EA026989B1 - Производные замещенной бисфенилбутановой кислоты в качестве ингибиторов nep с улучшенной in vivo эффективностью - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы Iили его фармацевтически приемлемой соли, где X определен в изобретении. Изобретение также относится к способу производства соединений по изобретению и их терапевтическому применению. Изобретение также относится к фармацевтической композиции соединений по изобретению и сочетанию фармакологически активных средств и соединения по изобретению.

Description

Изобретение относится к соединениям - ингибиторам нейтральной эндопептидазы (ΝΕΡ) (ЕС 3.4.24.11), их применению для ингибирования ΝΕΡ и способам лечения заболевания с помощью таких соединений.

Уровень техники

Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ΑΝΡ), называемые также предсердными натрийуретическими факторами (ΑΝΡ), обладают мочегонным, натрийуретическим и сосудорасширяющим действиями у млекопитающих. Природные ΑΝΡ-пептиды метаболически инактивируются, в частности, посредством разрушающего фермента, который был определен как соответствующий ферменту нейтральной эндопептидазе ЕС 3.4.24.11, также обеспечивающий, например, метаболическую инактивацию энкефалинов.

Нейтральная эндопептидаза (также известная как ΝΕΡ, эндопептидаза 24,11, ЕС 3.4.24.11; неприлизин, энкефалиназа; атриопептидаза; фибробласт металлоэластаза, нейтральная пептидаза щеточной каймы почек, мембранная металлопептидаза, ММЕ д.р. (Ното 8ар1еп8), антигенный маркер острого лимфобластного лейкоза (САЬЬА) или СЭ-антиген (СЭ10)) представляет собой цинксодержащую металлопротеазу, обнаруженную во многих органах и тканях, включая мозг, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферические сосуды. ΝΕΡ расщепляет ряд пептидных субстратов на аминостороне гидрофобных остатков [см. РНагтаеоР Ксу., Уо1. 45, р. 87 (1993)]. Субстраты для этого фермента включают, но ими не ограничиваются, предсердный натрийуретический пептид, мозговой натрийуретический пептид (ΒΝΡ), мет- и лей-энкефалин, брадикинин, нейрокинин А, эндотелии-1, ангиотензины, адреномедуллин, глюкагон-подобные пептиды, глюкагон, В-цепь инсулина, амилоид бета и субстанция Р. Некоторые из этих пептидов обладают мощным сосудорасширяющим и нейрогормонным действием, мочегонной и натрийуретической активностью или эффектами опосредованного поведения. ΑΝΡ является мощным сосудорасширяющим и натрийуретическим средством [см. 1. Нурейеиз, Уо1. 19, р. 1923 (2001)]. Инфузия ΑΝΡ здоровым пациентам приводила к воспроизводимому заметному повышению натрийуреза и диуреза, включая повышение фракционной экскреции натрия, скорости потока мочи и скорости клубочковой фильтрации [см. 1. С1ш. РНагтаеоР, УоР 27, р. 927 (1987)]. Тем не менее ΑΝΡ имеет короткий период полувыведения из кровотока, и было показано, что ΝΕΡ в мембранах коры почек является основным ферментом, ответственным за распад этого пептида [см. Ρерί^άеδ, Уо1. 9, р. 173 (1988)]. Таким образом, ингибиторы нейтральной эндопептидазы должны повысить уровни ΑΝΡ в плазме и, соответственно, как ожидается, индуцировать натрийуретические и мочегонные эффекты.

Кроме того, фермент ΝΕΡ играет важную роль в гомеостазе артериального давления и сердечнососудистом заболевании.

Ингибиторы ΝΕΡ были описаны в патенте США 5217996; АО 2010/136474; АО 2010/136493; АО 2011/061271; АО 2012/065953, АО 2012/082853 и АО 2012/065956. Несмотря на то что были описаны различные ингибиторы ΝΕΡ, в данной области существует потребность в ингибиторах ΝΕΡ с улучшенной ίη У1уо активностью.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка новых соединений с повышенной ίη У1уо активностью, которые применяются в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы, например, в качестве ингибиторов фермента, разрушающего ΑΝΡ, у млекопитающих, с тем, чтобы пролонгировать и усилить диуретические, натрийуретические и сосудорасширяющие свойства ΑΝΡ у млекопитающих, путем ингибирования их распада до менее активных метаболитов.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению используются, в частности, для лечения состояний и расстройств, восприимчивых к ингибированию нейтральной эндопептидазы.

Соединения по изобретению имеют неожиданно повышенную ίη У1уо активность ингибирования нейтральной эндопептидазы по сравнению с соединениями, описанными в АО 2010/136493.

Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам их применения, как описано в настоящем документе. Примеры соединений по изобретению включают соединения по любой из формул Ι-ΙΙΙ или их фармацевтически приемлемые соли и соединения примеров.

В варианте осуществления 1 изобретение, соответственно, относится к соединению формулы (I)

- 1 026989 в которой X представляет собой ОН, О-С_1-7алкил или О-С_6-1оарил; или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения по настоящему изобретению могут потенцировать биологические эффекты биоактивных пептидов путем ингибирования нейтральной эндопептидазы. Таким образом, в частности, соединения применяются в лечении целого ряда заболеваний, включая гипертензию, легочную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, резистентную гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, стенокардию, почечную недостаточность (диабетическую или недиабетическую), декомпенсированную почечную недостаточность (включая отек и задержку солей), диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, контраст-индуцированную нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулосклероз, протеинурию при первичном заболевании почек, почечную сосудистую гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ΕδΚΗ), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, гипертрофическую кардиомиопатию, диабетическую кардиомиопатию, суправентрикулярную и наджелудочковую аритмию, предсердное мерцание (АТ), фиброз миокарда, флаттер предсердий, пагубное ремоделирование сосудов, стабилизацию атеросклеротической бляшки, инфаркт миокарда (ΜΙ), почечный фиброз, поликистозное заболевание почек (ΡΚΌ), декомпенсированную почечная недостаточность (включая отек и удержания соли), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный), гиперкальциурию и асцит. Кроме того, благодаря своей способности усиливать действие ΑΝΡ соединения применяются в лечении глаукомы. В качестве дополнительного эффекта, помимо своей способности ингибировать нейтральную эндопептидазу, соединения по настоящему изобретению могут обладать активностью в других терапевтических областях, включая, например, лечение нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации). Также соединения по настоящему изобретению должны лечить астму, синдром обструктивного апноэ сна, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое состояние, такие как слабоумие и гериатрическая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные расстройства (в частности, диарея и синдром раздраженного кишечника), заживление ран (в частности, диабетические и венозные язвы и пролежни), септический шок, дисфункцию секреции желудочной кислоты, гиперренинемию, кистозный фиброз, рестеноз, диабет 2-го типа, метаболический синдром, диабетические осложнения, атеросклероз и сексуальную дисфункцию у мужчин и женщин.

В предпочтительном варианте осуществления соединения по изобретению применяются в лечении сердечно-сосудистых нарушений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушений или заболеваний, восприимчивых к ингибированию нейтральной эндопептидазы, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение субъекту эффективного количества соединения по любой из формул Ι-ΙΙΙ или его фармацевтически приемлемой соли, при котором расстройство или заболевание, восприимчивое к ингибированию нейтральной эндопептидазы, которым страдает субъект, вылечивается.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к сочетаниям, включающим соединение по любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтические сочетания одного или нескольких терапевтически активных средств.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли, при котором нейтральная эндопептидаза ингибируется.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы примера 2;

на фиг. 2 - дифференциальная сканирующая калориметрия (ΌδΟ) и термогравиметрический анализ (ТОА) примера 2.

Подробное описание изобретения

Определения.

Для толкования настоящего описания, если не указано иначе, будут использоваться следующие определения и, когда это уместно, термины, используемые в единственном числе, будут также включать множественное число и наоборот.

Используемый в настоящем документе термин алкил относится к полностью насыщенному разветвленному или неразветвленному (прямая цепь или линейная) углеводородному фрагменту, содержащему от 1 до 7 атомов углерода. Предпочтительно алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метил алкил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил,

- 2 026989 н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, нгептил. Термин С_1-7алкил относится к углеводороду, имеющему от одного до семи атомов углерода.

Термин арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, имеющим 6-10 атомов углерода в кольце. Термин арил также относятся к группе, в которой ароматическое кольцо конденсировано с циклоалкильным кольцом, где присоединенный радикал находится в ароматическом кольце или конденсированном циклоалкильном кольце. Типичными примерами арила являются фенил, нафтил, гексагидроиндил, инданил или тетрагидронафтил. Термин С_6-10арил относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Термин арил относится к замещенному и незамещенному арилу. Примерами заместителей являются галоген, С_1-7алкил, галоген-С_1-7алкил, С_1-7алкокси.

Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к насыщенным или ненасыщенным группам, но неароматическим моноциклическим бициклическим или трициклическим углеводородным группам, содержащим 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 или 3-7 атомов углерода. В отношении бициклических и трициклических циклоалкильных систем все кольца являются неароматическими. Примеры моноциклических углеводородных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Примеры бициклических углеводородных групп включают борнил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, бицикло[2.2.2]октил. Примеры трициклических углеводородных групп включают адамантил.

Используемый в настоящем документе термин алкокси относится к алкил-О-, где алкил определен в настоящем описании выше. Типичные примеры алкокси включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропилокси-, циклогексилокси- и тому подобное. Предпочтительно, алкоксигруппы имеют около 1-6, более предпочтительно приблизительно 1-4 атомов углерода. Термин С_1-7алкокси относится к алкокси группе, содержащей от одного до семи атомов углерода.

Соединения по изобретению.

Различные варианты осуществления изобретения описаны в настоящем документе. Следует учитывать, что компоненты, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными компонентами, чтобы обеспечить дополнительные варианты осуществления.

В варианте осуществления 2 некоторые соединения формулы I имеют (К) стереохимию и представлены соединениями формулы II

X представляет собой ОН, О-С1_-7алкил или О-С_6-1₀арил; или их фармацевтически приемлемыми солями.

В одном аспекте варианта осуществления 2 настоящее изобретение относится к соединениям формулы II, где X представляет собой О-С_1-7алкил или О-С_6-10арил, или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном аспекте этого варианта осуществления X представляет собой О-С_1-7алкил, предпочтительно этил.

В варианте осуществления 3 настоящее изобретение относится к соединениям формулы III

или их фармацевтически приемлемым солям.

- 3 026989

В варианте осуществления 4 настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или II, где X представляет собой -ОМе, ΟΕΐ или О-инданил; или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления отдельными соединениями по изобретению являются соединения, перечисленные в разделе примеров ниже, или их фармацевтически приемлемым солям.

В варианте осуществления 5 изобретение относится к кристаллической форме А примера 2.

В варианте осуществления 6 изобретение относится к кристаллической форме А примера 2, характеризуемой порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или больше значений 2Θ (СиКа λ=1,5418 А), выбранных из группы, состоящей из значений 6,8±0,2°, 8,5±0,2°, 13,7±0,2°, 15,8±0,2°, 17,0±0,2°, 17,6±0,2°, 20,0±0,2°, 25,3±0,2°, 25,8±0,2°, 26,6±0,2°, 27,8±0,2° и 28,1±0,2°, измеренных при температуре около 22°С и длине волны рентгеновского излучения, λ, 1,5418 А.

В варианте осуществления 7 изобретение относится к кристаллической форме А примера 2, характеризуемой порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пять или больше значений 2Θ (СиКа λ=1,5418 А), выбранных из группы, состоящей из 6,8±0,2°, 8,5±0,2°, 13,7±0,2°, 15,8±0,2°, 17,0±0,2°, 17,6±0,2°, 20,0±0,2°, 25,3±0,2°, 25,8±0,2°, 26,6±0,2°, 27,8±0,2° и 28,1±0,2°, измеренных при температуре около 22°С и длине волны рентгеновского излучения, λ, 1,5418 А.

В варианте осуществления 8 изобретение относится к кристаллической форме примера 2, имеющей спектр дифракции рентгеновских лучей, по существу, аналогичный спектру рентгеновской порошковой дифракции, показанному на фиг. 1.

Термин по существу, аналогичный, относящийся к положениям пиков дифракции рентгеновских лучей, означает, что он охватывает типичное положение пика и вариабельность интенсивности. Например, специалисту в данной области техники будет понятно, что положения пиков (2Θ) будут показывать некоторую межаппаратурную вариабельность, обычно до 0,2°. Иногда вариабельность может быть больше чем 0,2°, в зависимости от различий калибровки аппаратов. Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что относительные интенсивности пиков покажут межаппаратурную вариабельность, а также вариабельность, обусловленную степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, поверхностью полученного образца и других факторов, известных специалистам в данной области, и их следует воспринимать только как качественные показатели.

В варианте осуществления 9 изобретение относится к кристаллической форме А соединения по примеру 2, имеющего термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (И8С), по существу, аналогичную показанной на фиг. 2.

В варианте осуществления 10 изобретение относится к кристаллической форме А соединения по примеру 2, имеющего термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (И8С), по существу, аналогичную показанной на фиг. 2.

Следует отметить, что структура некоторых соединений по настоящему изобретению включает асимметричные атомы углерода. Соответственно следует понимать, что изомеры, возникающие вследствие такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Такие изомеры могут быть получены, по существу, в чистом виде обычными методами разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, описанные в настоящей заявке, также включают все их таутомеры.

Используемый в настоящем документе термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличающиеся расположением и конфигурацией атомов. Кроме того, используемый в настоящем документе термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к хиральному центру - атому углерода. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, в случае необходимости. Диастереоизомеры и диастереомеры используются взаимозаменяемо и представляют собой стереоизомеры, которые имеют по крайней мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг с другом. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с К-δ системой Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена либо как К, либо как δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначаются как (+) или (-), в зависимости от направления (право- или левостороннее), с которым они вращают плоскость поляризованного света при определенной длине волны соединения натрия И. Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или несколько асимметрических центров и осей, и, таким образом, возможно образование энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии, например, как (К)- или (δ)-. Настоящее изобретение предусматривает включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, оптически чистых форм и промежуточных сме- 4 026989 сей. Оптически активные (К)- и (8)-нзомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или при помощи разделения с использованием традиционных способов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также включены все таутомерные формы.

Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения(й) по изобретению, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (К)-, (§)- или (Реконфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (К)- или (8)-конфигурации, составляющим по меньшей мере 50%, энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 60%, энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 70%, энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 80%, энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 90%, энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 95% или энантиомерным избытком, составляющим по меньшей мере 99%. Заместители на атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, находиться в цис-(®)- или транс-(Е)-форме.

Соответственно, как используется в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподы), рацематов или их смесей.

С использованием различий физико-химических характеристик компонентов все полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Любые полученные рацематы конечных или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделением оптически активной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент, чтобы разделить соединения по настоящему изобретению, на их оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.

Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, соли аммония и соли металлов групп Ι-ΧΙΙ Периодической таблицы элементов. В некоторых вариантах осуществления солями являются соли натрия, аммония, кальция, магния, железа, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, кальция и магния.

Органические основания, из которых могут быть образованы соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холин, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из ис- 5 026989 ходного соединения, основного или кислотного фрагмента, обычными способами химического синтеза. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (например, Ыа, Са, Мд, К или гидроксид, карбонат, бикарбонат или тому подобное), или взаимодействием свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие взаимодействия обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в Кетшдоп'к Рйагтасеийса1 Баепсек, 20Πι ей., Маск РиЬйкПпд Сотрапу, Еак1оп, Ра., (1985); апй ίη НапйЬоок оГ РНагтасеийса1 8а11к: Ргорегкек, 8е1есйоп, апй Ике Ьу 81аН1 апй ХУегтшН (Уйеу-УСН, УешНеш, Оегтапу, 2002).

Любая формула, приведенная в настоящем изобретении, также представляет немеченые формы, а также изотопно-меченые формы соединений. Например, любой атом водорода, представленный, как Н в любой из формул по настоящему изобретению, означает все изотопные формы водорода (например, ¹Н, ²Н или Ό, ³Н); любой атом углерода, представленный как С в любой из формул по настоящему изобретению, представляет все изотопные формы углерода (например, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С); любой атом азота, представленный как Ν, означает все изотопные формы азота (например, ¹⁴Ν, ¹⁵Ν). Другие примеры изотопов, которые включены в объем настоящего изобретения, включают изотопы кислорода, серы, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как Р Р, Р, 8, С1, I. В объем настоящего изобретения включены различные изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, например, в которые присутствуют радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С. В одном варианте осуществления атомы в формулах по настоящему изобретению имеют природный изотопный состав. В другом варианте осуществления один или несколько атомов водорода могут быть обогащены ²Н; или/и один или несколько атомов углерода могут быть обогащены ¹¹С, ¹³С или ¹⁴С; или/и один или несколько атомов азота могут быть обогащены ¹⁴Ν. Такие изотопно-меченые соединения используют для изучения метаболизма (с помощью ¹⁴С), исследования кинетики реакций (с помощью, например, ²Н или ³Н), в методологиях детектирования и визуализации, таких как позитронная эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая исследование распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или лучевую терапию пациентов. В частности, ¹⁸Р или меченое им соединение может быть особенно предпочтительным для исследований с помощью РЕТ или 8РЕСТ. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению и их пролекарства обычно можно получить способами, представленными на схемах или в примерах и получениях, описанных ниже, путем замены не содержащего изотопа реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.

Кроме того, обогащение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. ²Н или Ό), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения ш νί\Ό или возможностью использования меньших доз, или улучшением терапевтического индекса. Следует понимать, что в этом контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы Ι-ΙΙΙ. Концентрацию такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определить с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин коэффициент изотопного обогащения, как используется в настоящем изобретении, означает отношение содержания изотопа к содержанию конкретного природного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению относится к дейтерию, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, равным по крайней мере 3500 (содержание дейтерия для каждого обозначенного атома дейтерия составляет 52,5%), по крайней мере 4000 (содержание дейтерия составляет 60%), по крайней мере 4500 (содержание дейтерия составляет 67,5%), по крайней мере 5000 (содержание дейтерия составляет 75%), по крайней мере 5500 (содержание дейтерия составляет 82,5%), по крайней мере 6000 (содержание дейтерия составляет 90%), по крайней мере 6333,3 (содержание дейтерия составляет 95%), по крайней мере 6466,7 (содержание дейтерия составляет 97%), по крайней мере 6600 (содержание дейтерия составляет 99%) или по крайней мере 6633,3 (содержание дейтерия составляет 99,5%).

Изотопно-обогащенные соединения формулы Ι-ΙΙΙ обычно можно получить обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или методами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах и получениях, путем использования соответствующего изотопно-обогащенного реагента вместо использовавшегося ранее изотопно-необогащенного реагента.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, в которых растворитель, используемый при кристаллизации, может быть изотопно-замещенным, например И₂О, й₆-ацетон, й₆-ДМСО.

Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения по любой из формул Ι-ΙΙΙ, которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений по любой из формул Ι-ΙΙΙ известными способами совместной кристаллизации. Такие способы включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединений по любой из формул Ι-ΙΙΙ с ве- 6 026989 ществами, образующими совместные кристаллы, в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные в νΟ 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам, содержащим соединение по любой из формул Ι-ΙΙΙ или его фармацевтически приемлемую соль.

Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, диспергирующую среду, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, вспомогательные вещества, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и аналогичные вещества и их сочетания, которые должны быть известны специалисту в данной области техники (см., например, публикацию Кет1п§1оп'5 РЬаттасеи11са1 8сюпсс5. 18ΐΠ Εά. Маск Ρτίηίίη§ Сотрапу, 1990, р. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.

Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию у субъекта, например уменьшение или ингибирование активности фермента или белка, или облегчение симптомов, облегчение состояния, замедление или задержка прогрессирования заболевания или профилактика заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления изобретения, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту, является эффективным для, (1) по меньшей мере, частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния, расстройства или заболевания или их симптома (ί), облегчаемого путем ингибирования нейтральной эндопептидазы или (ίί), связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, или (ίίί) характеризующегося аномальной активностью нейтральной эндопептидазы; или (2) для уменьшения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы; или (3) для уменьшения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы. В другом неограничивающем варианте осуществления изобретения, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал или среду, эффективно по меньшей мере для частичного уменьшения или ингибирования активности нейтральной эндопептидазы; или, по крайней мере, частичного уменьшения или ингибирования экспрессии нейтральной эндопептидазы.

Используемый в настоящем документе термин субъект относится к животному. Обычно животным является млекопитающее. Субъект также относится к, например, приматам (например, человеку), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.

При использовании в настоящем изобретении термин ингибировать или ингибирование означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания, или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса.

Используемый в настоящем изобретении термин лечить или лечение любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить или лечение означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления лечить или лечение означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то и другое. В еще одном варианте осуществления, лечить или лечение означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.

Как используется в настоящем документе, субъект нуждается в лечении, если такой субъект получит биологический, медицинский или относящийся к качеству жизни благоприятный эффект от такого лечения.

Термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в пунктах формулы изобретения) в единственном числе, включают единственное и множественное число, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.

Все способы, описанные в настоящем изобретении, можно выполнять в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, такой как) в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не ограничивает объем настоящего изобретения, определяемый формулой изобретения.

- 7 026989

Соединения по настоящему изобретению получают или в свободной форме, в виде их соли или в виде их пролекарственных производных.

Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения по настоящему изобретению, также могут образовывать внутренние соли, например, цвиттерионные молекулы.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые ίη νίνο превращаются в соединения по настоящему изобретению. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту, химически изменяется вследствие физиологического воздействия ίη νίνο, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение по настоящему изобретению. Способы получения и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неисключительные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию ТИе Ртасйсе οί Μοάίοίηαΐ СЬет1зйу, СИ. 31-32 (Εά. ХУсгтШН. Лсабспис Ргезз, 8ап Όιοβο, Са1тГ., 2001). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержат одну или несколько защитных групп, и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью.

Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализованную доставку к участку(ам) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарстваносители, например, можно использовать для улучшения одной или нескольких следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ь) групп карбоновой кислоты липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами).

Примерами пролекарств являются, например, сложные эфиры свободных карбоновых кислот. Подходящие пролекарства обычно представляют собой производные фармацевтически приемлемых сложных эфиров, конвертируемые путем сольволиза в физиологических условиях в исходную карбоновую кислоту, например низшие алкиловые сложные эфиры, ариловые сложные эфиры и т.п., обычно используемые в данной области техники.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или могут включать другие растворители, используемые для их кристаллизации.

Схема общего синтеза.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы способами, описанными в следующих схемах, примерах и с использованием методов, известных в данной области техники. Все соединения, описанные в настоящем документе, включены в изобретении в качестве соединений. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с по меньшей мере одним из способов, приведенных на схемах 1 и 2.

В объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретного конечного желаемого продукта соединений по настоящему изобретению, называется защитной группой, если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например, 1Р.У. МсОт1е, Рго1есРуе Сгоирз ίη Отдатс Сйет1з1ту, Р1епит Ргезз, Εοηάοη αηά Ыете ΥοιΊ< 1973, в Т.У. Сгееие αηά Р.С.М. ХУиК РгоЮсОуе Сгоирз ίη Отдатс 8уШЬе818, ΤΗίτά ебНюи УНеу, Ыете ΥοιΊ< 1999.

Соли соединений по настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить способами известными рег зе. Например, соли соединений по настоящему изобретению, содержащие кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например натриевой солью 2-этилгексановой кислоты, органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбона- 8 026989 ты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, получают обычным способом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как соли присоединения кислоты, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями или путем обработки ионообменниками.

Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами, и соли присоединения кислоты, например, путем обработки подходящим основным реагентом.

Смеси изомеров, получаемые в соответствии с настоящим изобретением, можно разделить методом, известным рег 8е, на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, а рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами.

Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить стандартным способами, например хроматографическими способами, способами распределения, (пере) кристаллизации и т.п.

Приведенное ниже, в целом, относится ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении.

Все вышеописанные стадии способа можно выполнить в условиях проведения реакций, известных рег 8е, включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих реагентов или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190°С, включая, например, от примерно -80 до примерно 150°С, например от -80 до 60°С, при комнатной температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, в случае необходимости, под давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.

На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, аналогично способам, описанным в разделе Дополнительные стадии способа.

Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любого конкретного взаимодействия, включают конкретно указанные растворители или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низших алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке, например, с помощью хроматографии или распределения.

Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы.

Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется в условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом по настоящему изобретению, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают ίη 811и.

- 9 026989

Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие вещества, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными, или их можно получить способами органического синтеза, известным рядовому специалисту в данной области техники (НоиЬеи-^еу1 4(1 Εά. 1952, Μοίΐιούδ о£ Отдаше 8уп1йе515, ТЫете, Уо1. 21).

Обычно соединения в соответствии с формулой III могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже.

Соединения по изобретению формулы III могут быть получены путем гидролиза промежуточного соединения А, где Р¹ является подходящей защитной группой, выбранной из, но ими не ограничиваясь, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксибензила или бензила.

Для гидролиза промежуточного соединения А могут примяться стандартные методы, используя основание, выбранное из, но ими не ограничиваясь, ΝαΟΗ, КОН или ЫОН, или кислоту, выбранную из, но ими не ограничиваясь, ТФУК или НС1. Когда Р¹ представляет собой бензил или метоксибензил, предпочтительным способом удаления защитной группы является гидрирование в присутствии катализатора, такого как, но им не ограничиваясь, палладий на угле в атмосфере водорода.

Промежуточное соединение А может быть получено в соответствии со схемой 1.

Схема 1

Промежуточное соединение 1а может быть преобразовано в промежуточное соединение 1Ь, используя С1С(О)С(О)ОК^а (где К^а представляет собой С_1-7алкил, галоген-С_1-7алкил или С_6-10арил) и основание, включающее, но ими не ограничиваясь, пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Промежуточное соединение 1Ь может быть преобразовано в промежуточное соединение 1с, используя гидрат гидразина. Промежуточное соединение 1с может быть преобразовано в промежуточное соединение А, используя карбонилдиимидазол или тому подобное.

Промежуточное соединение 1а может быть синтезировано способом, описанным на схеме 2.

- 10 026989

где ЬС представляет собой удаляемую группу, выбранную из, но ими не ограничиваясь, С1, Вг, I, ОМ5. ОТ5 или ОТТ, Р¹ является таким, как определено выше, а Р² представляет собой аминозащитную группу, например, выбранную из трет-бутила, бензила, трифенилфосфинила, трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, ацетила и трифторацетила, и К представляет собой С_1-7алкил или С_6-10арил.

На стадии (2а), для гомологизации по Арндту-Эйстерту могут быть использованы стандартные способы. Иллюстративный пример такого химического синтеза описан в Епапйо5е1есйуе 5уШйс515 оТ βат1по ас1Й5, 2'¹ Еййюп, 1о1т \УПеу апй §оп5, 1пс., N1 (2005), либо напрямую, либо по аналогии. Альтернативно, 4-(4-бромфенил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановая кислота является коммерчески доступной в энантиомерных чистых формах ((К) соответствует СА§ # 331763-75-8 и (§) соответствует СА§ # 270062-85-6) и, соответственно, может быть приобретена из различных коммерческих источников. Например, (К)-энантиомер может быть приобретен у фирмы НВССйет 1пс., номер в каталоге НВС2251.

На стадии (2Ь), могут быть использованы стандартные способы введения защитных групп/алкилирования карбоновой кислоты, например, с использованием ΤΜδΟΗΝ₂ (для метилового эфира) , Р¹ЬС или КЬС/основание (например, К2СО3, NаНСОз, С52СО3 или К3РО4), тионилхлорид (или оксалилхлорид)/КОН или Р¹ОН ДКК (или ЕИС^/ОМАР/КОН или Р¹ОН, ВОР/КОК (или КО№-1) , (КО)2СНNΜе₂, СОКОВИ/КОН (или Р¹ОН) , где Р¹ выбран из метила, этила, трет-бутила, аллила, бензила, 4-метоксибензила.

На стадии (2с) для реакции Сузуки могут быть использованы стандартные способы, например, с использованием соединений палладия (или никеля) [например, Рй(РР1₃)₄, РйС1₂(йррТ), Рй(ОЛс)₂/фосфин (например, РР1₃, йррТ. РСу₃, Р(1Ви)₃, ХР1ю5). Рй/С. Рй₂(йЬа)₃/фосфин (например, РР1₃, йррТ. РСу₃, Р(1Ви)₃, ХР1о5). №(СОИ)₂/фосфин (или йрре, йррЬ, РСу₃), №(йрр!)С1₂], основания (например, КЕ, С5Р, К₃РО₄, №-ьСО₃. К₂СО₃, С5₂СО₃, №ГОН. КОН, №О-1-Ви, КО-1-Ви) и (К²)п-Р1В (ОН)2 [или (К²)п-РЬВЕ3К].

На стадии (2й) могут применяться стандартные способы удаления защитных групп Р2, например основный гидролиз с использованием №ГОН. КОН или ЫОН, кислотный гидролиз с использованием НС1 или ТФУК, или гидрирование с использованием палладия на угле в атмосфере водорода.

Альтернативно, в соответствии со схемой 2 стадия (2с) может быть выполнена перед стадией (2Ь).

Альтернативно, промежуточное соединение 1а может быть получено в соответствии со способами синтеза, описанными в Тейайейгоп Ьейег5, 2008, Уо1. 49, №33, стр. 4977-4980, либо напрямую, либо аналогичным образом, и превращение полученной бороновой кислоты в замещенный бифенил способами, описанными в Огдашс Ьейег5, 2002, Уо1. 4, №22, рр. 3803-3805.

Альтернативно, промежуточное соединение 1а может быть получено в соответствии со способами синтеза, описанными в ТейаЬейгоп: Л5утте1гу. 2006, Уо1. 17, №2, рр. 205-209, либо напрямую, либо аналогичным образом.

Альтернативно, промежуточное соединение 1а может быть получено согласно реакции Манниха. Иллюстративные примеры этого химического синтеза описаны в Епапйо5е1есйуе 5уп1йе515 оТ β-атто ашй5, 2^пй Еййюп, 1оНп \УПеу апй 8оп5, 1пс., N1 (2005), либо напрямую, либо аналогичным образом.

Альтернативно, промежуточное соединение 1а может быть получено путем добавления енолята. Иллюстративные примеры этого химического синтеза описаны в Епапйо5е1есйуе 5уп1йе515 оТ β-атто ашй5, 2^пй Еййюп, 1оНп \УПеу апй 8оп5, 1пс., N1 (2005), либо напрямую, либо аналогичным образом.

Альтернативно, промежуточное соединение 1а может быть получено согласно аза-реакции Миха- 11 026989 эля. Иллюстративные примеры этого химического синтеза описаны в Епапйо5е1есйуе 5уп1Нс515 о£ βатпо ас1Й5, 2'¹ Ебйюи, 1оЬи \УПеу аиб §оп5, 1ис., N1 (2005), либо напрямую, либо аналогичным образом.

Альтернативно, промежуточное соединение 1а может быть получено в соответствии со способами синтеза, описанным в §уп1ей, 2006, №4, рр. 539-542, либо напрямую, либо аналогичным образом.

Кроме того, изобретение включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, используют в качестве исходного вещества, и выполняют остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются ίη δίΐιι в условиях проведения реакции, или в котором компоненты реакции используют в виде их солей или оптически чистых антиподов.

Соединения по изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция может быть получена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензий или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим обработкам, таким как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие вещества или буферные вещества, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные вещества и т.д.

Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент, а также

a) разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;

b) смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также

c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости

б) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или

е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. На таблетки можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие способами, известным в данной области техники.

Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в виде таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают любым способом, известным в данной области техники, получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты для получения фармацевтически привлекательных и обладающих приятным вкусом препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими вспомогательными веществами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них наносят покрытие известными способами для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно получают из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или добавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие или эмульгирующие вещества, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически значимые вещества. Указанные композиции получают обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытий, и они содержат примерно 0,1-75% или примерно 1-50% активного ингредиента.

- 12 026989

Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожного введения, включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с контролируемой и заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.

Композиции, подходящие для местного нанесения, например на кожу или глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для нанесения в виде аэрозоля и т.п. Такие системы для местного нанесения будут, в частности, подходящими для нанесения на кожу. Соответственно, они являются, в частности, подходящими для использования в препаратах для местного нанесения, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, вещества, усиливающие тоничность, буферные вещества и консерванты.

Используемый в настоящем изобретении термин местное нанесение может также относится к ингаляционному или назальному введению. Обычно они могут доставляться в виде сухого порошка (отдельно или в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, пульверизатора или небулайзера, с использованием или без использования подходящего газа-вытеснителя.

Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, включающим соединения по настоящему изобретению, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать распаду некоторых соединений.

Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно изготовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. Соответственно, безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, в отношении которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их можно было включить в подходящие наборы лекарственного препарата. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но ими не ограничиваются, герметично упаковывающие фольгу, пластмассы, контейнеры для однократных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые включают одно или несколько веществ, которые снижают скорость, с которой будет разлагаться соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Такие вещества, которые в настоящем изобретении называются стабилизаторами, включают, но ими не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные вещества, регулирующие рН, и солевые буферные вещества и т.п.

Соединения по любой из формул Ι-ΙΙΙ или их фармацевтически приемлемые соли в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают значимыми фармакологическими свойствами, например свойствами модулировать нейтральную эндопептидазу, например, как показывают исследования ίη νίίτο и ίη νίνο, описанные в следующих разделах, и поэтому применимы для терапии.

Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении заболеваний, выбранных из гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ΕδΡΌ), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофированной кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и наджелудочковой аритмии, предсердного мерцания (АР), фиброза миокарда, флаттера предсердий, пагубного ремоделирования сосудов, стабилизации атеросклеротической бляшки, инфаркта миокарда (ΜΙ), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек (ΡΚΌ), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного), гиперкальциурии, асцита, глаукомы, нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации), астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкоза, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, таких как депрессия, и психотического состояния, такого как слабоумие и гериатрическая спутанность сознания, ожирения и желудочно- 13 026989 кишечных расстройств (в частности, диарея и синдром раздраженного кишечника), заживления ран (в частности, диабетические и венозные язвы и пролежни), септического шока, дисфункций секреции желудочной кислоты, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и сексуальной дисфункции у мужчин и женщин. Таким образом, в дополнительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления проводят терапию заболевания, выбранного из числа тех, которые связаны с активностью нейтральной эндопептидазы. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, предпочтительно гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, диабета 2-го типа и диабетических осложнений и более предпочтительно сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертензия, почечной недостаточности, включая отек, и застойной сердечной недостаточности.

Таким образом, в дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли, в терапии. В другом варианте осуществления проводят терапию заболевания, выбранного из числа тех, которые можно лечить путем ингибирования активности нейтральной эндопептидазы.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, которое связано с активностью нейтральной эндопептидазы, включающему введение терапевтически приемлемого количества соединения по любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, предпочтительно гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, диабета 2го типа и диабетических осложнений и более предпочтительно сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертензия, почечной недостаточности, включая отек, и застойной сердечной недостаточности.

Фармацевтическая композиция или сочетание по настоящему изобретению может содержать в единичной дозе приблизительно 1-1000 мг активного ингредиента(ов) для субъекта массой 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их сочетания зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания, подвергающегося лечению, или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с обычной квалификацией может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, лечения или ингибирования прогрессирования расстройства или заболевания.

Вышеуказанные параметры дозирования могут быть продемонстрированы в ίη νίίτο и ίη νίνο исследованиях с использованием преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться ίη νίίτο в виде растворов, например водных растворов, и ίη νίνο, или энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например в виде суспензии, или в виде водного раствора. Доза ίη νίίτο может изменяться в пределах примерно от 10^-3 до 10^-9 молярных концентраций. В зависимости от способа введения терапевтически эффективное количество ίη νίνο может изменяться в пределах приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.

Активность соединения по изобретению может быть оценена следующими ίη νίίτο и ίη νίνο способами и/или следующим ίη νίίτο и ίη νίνο способами, хорошо известных в данной области техники. См. Όοοτίη§ К., Мебег С., Ηίηηοηϋοτ^βτ М., \νοο1ο1<ο Т, Мауг Ь.М., Ηαδδίορβη и. (2009), Α Βυοτβδοοηοο й£ейше-Ьакеб аккау ίοτ ргоЮаке шЫЫЮг ргой1шд οη йишаи каШктеш 7, Βίοιηοΐ. Зетееи, бан.: 14(1):1-9.

В частности, ίη νίίτο ингибирование рекомбинантной человеческой нейтральной эндопептидазы может быть определено следующим образом.

Рекомбинантную человеческую нейтральную эндопептидазу (экспрессированную в клетках насекомых и очищенную с использованием стандартных методов, конечная концентрация 7 пМ) предварительно инкубируют с исследуемыми соединениями при различных концентрациях в течение 1 ч при комнатной температуре в 10 мМ натрий-фосфатном буфере при рН 7,4, содержащем 150 мМ ЫаС1 и 0,05% (мас./об.) СНАР8. Ферментативную реакцию инициируют добавлением синтетического пептидного субстрата Сук(РТ14)-Аг§-Аг§-Теи-Тгр-ОН в конечной концентрации 0,7 мкМ. Гидролиз субстрата приводит к увеличению времени жизни флуоресценции (РЬТ) РТ14, измеренной с помощью ридера РЬТ, описанного ^οе^^ид е1 а1. (2009), как указано выше. Эффект соединения в отношении ферментативной

- 14 026989 активности определяли через 1 ч (Т = 60 мин) инкубации при комнатной температуре. Значения 1С₅₀, соответствующее концентрации ингибитора, показывающей 50% снижение значений РЬТ, измеренных при отсутствии ингибитора, вычисляют из графика зависимости ингибирования, выраженного в процентах, от концентрации ингибитора, с использованием программного обеспечения, позволяющего выполнить нелинейный регрессионный анализ.

По данным исследования (описанного выше) соединения по настоящему изобретению демонстрируют эффективность ингибирования, приведенную в табл. 1 ниже.

Таблица 1. Ингибирующая активность соединений

Соединения: Пример #	Ю50 по отношению к человеческой ΝΕΡ (нМ)
Пример 1	0, 06

В частности, ингибирование ίη νίνο рекомбинантной человеческой нейтральной эндопептидазы может быть определено следующим образом.

Модель потенциирования ΑΝΡ.

Натрийуретические пептиды выводятся из организма двумя основными способами: 1) связывание с очищающими рецепторами натрийуретического пептида с последующим эндоцитозом и лизосомальным гидролизом и 2) гидролиз посредством мембраносзвязанной цинксодержащей металлопротеазы ΝΕΡ, которую идентифицировали в различных тканях, таких как почки, легкие, кишечник, головной мозг и нейтрофилы (Мааск Т. (2006) ТИе Ьгоай котео81айс го1е οί па1г1игсПс рерййек. Агд. Итак. Εηάοοτίηοΐ. Ме1аЬ.; 50:198-207; ОМюапу к, МсЕпгое О.А., Κοίι Ο.Υ., е1 а1. (1992) С1еагапсе гесерЮг апй пеи1га1 еп^рерОйаке-теШаЮй ιικΤώο1ίδΐη οί а1па1 пайгигейс ίасΐο^. Ат. к Ркукюк; 263:Р546-53.). У интактных животных очищающий рецептор преобладает в расщеплении натрийуретических пептидов (Мааск 2006, указанная выше). В противоположность этому в условиях, когда очищающие рецепторы насыщены высоким циркулирующими в крови уровнями натрийуретических пептидов (например, застойная сердечная недостаточность), роль ΝΕΡ в инактивации натрийуретических пептидов становится значительной (Мааск 2006, указанная выше, ОМюапу е1 а1. 1992, указанная выше).

Последнее наблюдение было использовано для оценки периферических эффектов ингибиторов ΝΕΡ. При инфузии экзогенного ΑΝΡ для насыщения очищающего рецептора у интактных находящихся в сознании крыс были выявлены ΑΝΡ-метаболизирующие эффекты ΝΕΡ (Ои, 1екк1е е1 а1. (2010), РИагта^ΙύικίΚκ апй рЬа^тасοйуηат^ск οί ЬС2696, а ηονе1 йиа1-асйпд апдю1епкш гесерЮг-пергПукт иййЫЮг (ΑΚΝί), ίοιιπκι1 οί С1ййса1 Ρ1ι;·ιπη;κο1ο8\\ 50(4), 401-414; ОМюапу е1 а1. 1992 указанная выше, Тгарат Α.Ι, Вей М.Е., Βтδеο СУ. е1 а1. (2004) СО8 35601 апй йк οπ·ι11\· асйге ргойгид СО8 37808 ак йгр1е шЫЫΐοτδ οί еηйοΐЬе1^η-сοηνе^йηд еп/уте-1. пеи1га1 еηйοрерййаке 24.11, апй аηд^οΐеηк^η-сοηνе^йηд еп/уте. Е Сагйюуакс. ΡΙκίΓπκκοί; 44 (8ирр1. 1):8211-5). Таким образом, потенциирование ΑΝΡ в плазме было использовано в качестве индекса степени и длительности ингибирования периферической ΝΕΡ посредством перорально введенных соединений.

Взрослых крыс-самцов линии Уй1аг Нап (УН) (вес тела: 470±50 г, значит, ±§Ό; возраст: 8,7-10,5 месяцев) приобретали у компании СИаг1ек К|уег ЬаЬк. Их содержали с 12-часовым циклом свет/темнота (свет: 6 утра до 6 вечера) при заданных температуре 22,22°С (72°Р) и относительной влажности 55%. Крыс обеспечивали, без ограничения, нормальным кормом (Наг1ап Тек1ай 8604) и водой, однако до и во время эксперимента частично лишали корма. В этом случае вечером перед экспериментом (около 5 ч вечера) весь корм для крыс, за исключением двух гранул, удаляли. Утром в день эксперимента, удаляли весь оставшийся корм. Однако в большинстве случаев обе гранулы съедались крысами в течение ночи. В конце эксперимента корм возвращали.

Крысам хирургически устанавливали катетеры для осуществления сбора артериальных образцов крови и внутривенного (ΐ.ν.) введения ΑΝΡ. Крыс анестезировали и поддерживали хирургический уровень анестезии с помощью изофлурана (2% в 100% кислорода). Для предотвращения раздражения роговицы на каждый глаз наносили офтальмологический лубрикант. Для обезболивания вводили мелоксикам (0,2 мг/кг подкожно). В первый день после операции для обезболивания, при необходимости, вводили вторую инъекцию мелоксикама. Кроме того, для предотвращения инфекции до операции вводили дозу пенициллина О (50000 ЕД/кг внутримышечно).

В стерильных хирургических условиях отделяли бедренную артерию и вену и вставляли катетеры. Катетеры состояли из ТΥОΟN (ПВХ) трубки типа МАт^ге длиной ~55 см (0,020, 0,060 наружный диаметр), соединенного циклогексаноном с трубкой из полиуретана длиной 4,5 см (0,012 внутренний диаметр, 0,025 наружний диаметр, Мюго-КепаШапе 1уре МРЕ-025, Вташйее Зшепййс, 1пс., Вташйее, МΑ) . Катетеры подкожно тунелировали и выводили в центре грудоспинной/брюшной области. Внешняя часть катетеров проходила внутри подкожно закрепляемой системы с шарнирно вращающимся поводком, которая обеспечивала животным неограниченную подвижность в специальной клетке из оргстекла с перфорированным твердым настилом. Катетеры промывали стерильным 0,9% физиологическим раствором и заполняли 200 ЕД/мл гепарина в стерильном 0,9% физиологическом растворе после завершения операции.

- 15 026989

Крыс оставляли выздоравливать в течение, по крайней мере, недели, затем исследовали, при этом они находятся в сознании и не имели ограничений подвижности. Крысам внутривенно вливали (450 нг/кг/мин) крысиный ΑΝΡ (ΑΝΡ (1-28), Ргойис! #14-5-41, Лтспсап Рерййе Сотрапу, Шс., 8иииууа1е, СА). Через 1 ч после вливания ΑΝΡ крысам вводили перорально через зонд 1 мл/кг носитель (0,5% метилцеллюлоза+0,1% Т\уееп 80) или определенную дозу ингибитора ΝΕΡ. Вливание ΑΝΡ продолжали в течение еще 8 ч. Образцы артериальной крови (0,20 мл) отбирали из канюли бедренных артерий в разное время (исходный момент или время 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 8 ч) в пробирку, содержащую 0,004 мл смеси ЭДТК/ингибитор протеазы (Р^. Образцы крови центрифугировали при 4°С и 20000 д для отделения плазмы. Образцы плазмы разделяли на аликвоты и замораживали (-70°С) для последующего анализа уровней ΑΝΡ (ΡΑΝΡ) в плазме. Средневзвешенные по времени, 0-8 час, значения концентраций ΡΑΝΡ, выраженные в процентах от исходных (время 0) значений ΡΑΝΡ, использовали для получения зависимости доза-реакция.

Смесь сбора крови состояла из широкого спектра серина и ингибиторов цистеиновых протеаз и ЭДТК. Это сочетание определяли (в ίη νίίτο экспериментах с добавлением ΑΝΡ к цельной крови) для предотвращения снижения уровня ΑΝΡ в полученной плазме при инкубировании при 37°С. Она также предотвращает свертываемость крови.

Для приготовления смеси ЭДТКП были использованы следующие ингредиенты.

1. Таблетки ΕΌΤΑ-Ггее Сотр1е1е ΡI Сосйай ТаЬ1еЧ (Коске, каталожный номер 11 873 580 001).

2. Κ3ΕΌΤΑ из Уаси1ашег В1оой Со11есЧои ТиЬек КЗЭДТК (продукт # 366450; ^аνеηйе^ сопуеп1юпа1 с1о§иге; ~ объем образца: 7 мл; жидкая добавка: раствор К3ЭДТК 15%, 0,081 мл, 12, 15 мг).

Смесь получали следующим образом.

1. Растворяют 2 полноразмерные таблетки, содержащие ΡΣ, в 0,94 мл воды МйНроге (конечный объем 1,0 мл = 100х концентрированный раствор). Таблетки будут растворяться в течение ~1 мин при перемешивании со встряхиванием.

2. Добавляют 1,0 мл ЭДТК к вышеуказанному раствору ΡΣ. Тщательно перемешивают со встряхиванием. Раствор должен быть прозрачным.

3. Разделяют смесь на аликвоты и замораживают при -70°С (стабилен в течение по крайней мере 12 недель в замороженном виде).

В день эксперимента пробирку со смесью ЭДТКП размораживали и хранили на льду для использования в течение эксперимента. Аналогично пробирки для сбора крови, содержащие эту смесь, хранили на льду до момента сбора крови для снижения распада ΡΣ.

Концентрации ΡΑΝΡ измеряли с помощью коммерчески доступного набора для иммуноферментного анализа (натрийуретический фактор (1-28) (человеческий) набор ΕΜ. 8-1131; Ρеη^и8и1а ЬаЬогаЮпек, Нс., 8аи Саг1о8, СΑ). Замороженные образцы плазмы размораживали на льду и 10 мкл плазмы разводили 1:10 в 1х аналитическом буфере, поставляемом в наборе. Затем анализировали десять мкл разбавленного образца. Инструкции производителя соответствовали протоколу анализа (общий объем в лунке увеличивали до 50 мкл с помощью 1х аналитического буфера). Абсорбцию считывали (Мо1еси1аг Ое\асе5 8ресЧаМах Багай|дт Ми1Ч-Мойе ОеЮсйоп Б1а1Гогт) при 450 нм в течение 10 мин после завершения анализа. Линейная область стандартных кривых, используемых для экстраполяции концентрации ΑΝΡ образцов, соответствует приблизительно 8-500 пг/лунка. Значения Κ'.'₅₀ для стандартных кривых составляли 24,5±3,6 пг/лунка (среднее значение ± погрешность).

Исследование ίη νί\Ό (как описано выше) соединения по настоящему изобретению показало более высокую эффективность ίη νί\Ό по сравнению с соединением примера 5-46, описанным в АО 2010/136493, в соответствии с данными табл. 2, представленной ниже

Более высокая эффективность ίη νί\Ό в примере 1 по сравнению с примером 5-46, описанным в АО 2010/136493 (РСТ/ЕР2010/057247).

- 16 026989

Таблица 2

Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами или до или после его введения. Соединение по настоящему изобретению можно вводить раздельно, таким же или другим способом введения или вместе в одной и той же фармацевтической композиции в качестве других средств.

В одном варианте осуществления изобретение относится к продукту, содержащему соединение по любой из формул Σ-Ш, или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы.

Продукты, предлагаемые в виде комбинированного препарата, содержат композиции, содержащие соединение в соответствии с любой из формул Σ-Ш, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое терапевтическое(ие) средство(а), совместно в одной и той же фармацевтической композиции, или соединения по любой из формул Т-Ш, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а), в отдельных формах, например в форме набора.

В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно любой из формул ЫН, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Фармацевтическая композиция необязательно может содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, описанное выше.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или большее количество отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы ЫШ или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления набор включает приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т.п.

Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для введения различных лекарственных форм, например перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами, или для предохранения отдельных композиций друг от друга. Чтобы содействовать соблюдению пациентом режима лечения, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает инструкции по введению.

В комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или получены одним и тем же или разными производителями. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве: (ί) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ίί) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (ίίί) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.

Соответственно, изобретение относится к применению соединения по любой из формул ЫШ или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где лекарственное средство получено для введения с другим терапевтическим средством. Изобретение также предусматривает использование другого терапевтического агента для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где лекарственное средство вводят с соединением по любой из формул ЫШ или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение также относится к соединению в соответствии с любой из формул ЫН, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где соединение по любой из формул ЫШ или его фармацевтически приемлемую соль получают для введения с другим терапевтическим средством. Изобрете- 17 026989 ние также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где другое терапевтическое средство получают для введения с соединением по любой из формул Ι-ΙΙΙ или его фармацевтически приемлемой солью. Изобретение также относится к соединению в соответствии с любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в способе лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где соединение согласно любой из формул Ι-ΙΙΙ или его фармацевтически приемлемую соль вводят с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где другое терапевтическое средство вводят с соединением по любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой солью.

Изобретение также относится к применению соединения согласно любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, при котором пациенту предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) вводили другое терапевтическое средство. Изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, при котором пациенту предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) вводили соединение в соответствии с любой из формул Ι-ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из ингибитора НМОСо-А редуктазы, блокатора рецептора ангиотензина (ΑΚΒ, антагонист рецепторов ангиотензина II), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокатора кальциевых каналов (ССВ), антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, миметика АроА-Ι, антидиабетического средства, средства, снижающего ожирение, блокаторов рецепторов альдостерона, блокаторов рецепторов эндотелина, ингибитора синтазы альдостерона (ΑδΙ), ингибитора СЕТР и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа.

Термин в сочетании со вторым средством или препаратом включает совместное введение соединения по настоящему изобретению (например, соединения по любой из формул Ι-ΙΙΙ или соединения, описанного в настоящем документе иным образом) вместе со вторым средством или препаратом, введение сначала соединения по настоящему изобретению, а затем второго средства или препарата, и введение сначала второго средства или препарата, а затем соединения по изобретению.

Термин второе средство включает любое средство, которое известно в данной области техники для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе, например расстройства или заболевания, восприимчивого к ингибированию нейтральной эндопептидазы, такого как, например, гипертензия, легочная гипертензия, легочная артериальная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, резистентная гипертензия, заболевание периферических сосудов, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, стенокардия, почечная недостаточность (диабетическая или недиабетическая), декомпенсированная почечная недостаточность (включая отек и задержку солей), диабетическая нефропатия, недиабетическая нефропатия, контраст-индуцированная нефропатия, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермия, гломерулосклероз, протеинурия при первичное заболевание почек, почечная сосудистая гипертензия, диабетическая ретинопатия и терминальная стадия почечной недостаточности (ΕδΚΌ), эндотелиальная дисфункция, диастолическая дисфункция, гипертрофированная кардиомиопатия, диабетическая кардиомиопатия, суправентрикулярная и наджелудочковая аритмия, предсердное мерцание (ΑΡ), фиброз миокарда, флаттер предсердий, пагубное ремоделирование сосудов, стабилизация атеросклеротической бляшки, инфаркт миокарда (ΜΙ), почечный фиброз, поликистозное заболевание почек (ΡΚΌ), декомпенсированная почечная недостаточность (включая отек и задержку солей), циклический отек, болезнь Меньера, гиперальдостеронизм (первичный и вторичный), гиперкальциурия, асцит, глаукома, нарушения менструального цикла, преждевременные роды, преэклампсия, эндометриоз и репродуктивные расстройства (в частности, мужское и женское бесплодие, синдром поликистозных яичников, неудачная имплантация), астма, синдром обструктивного апноэ сна, воспаление, лейкоз, боль, эпилепсия, аффективные расстройства, такие как депрессия, и психотическое состояние, такое как слабоумие и гериатрическая спутанность сознания, ожирение и желудочно-кишечные расстройства (в частности, диарея и синдром раздраженного кишечника), заживление ран (в частности, диабетические и венозные язвы и пролежни), септический шок, модуляция секреции желудочной кислоты, лечение гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и сексуальной дисфункции у мужчин и женщин.

Примеры вторых средств включают ингибиторы НМО-Со-Α редуктазы, антагонисты рецепторов ангиотензина ΙΙ, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов (ССВ), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, имитаторы АроА-Ι, антидиабетические средства, средства, снижающие ожирение, блокаторы рецепторов альдостерона, блокаторы рецепторов эндотелина, ингибиторы альдостеронсинтазы (ΑδΙ), ингибиторы СЕТР и ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (ΡΌΕ5).

Термин ингибитор НМО-Со-Α редуктазы (также называющиеся ингибиторами бета-гидроксибета-метилглутарил-кофермент-А-редуктазы) включает активные вещества, которые могут быть исполь- 18 026989 зованы для снижения уровней содержания липидов, включая холестерин в крови. Примеры включают аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин ингибитор АСЕ (также называющиеся ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента) включает молекулы, которые препятствуют ферментативному превращению ангиотензина Ι в ангиотензин ΙΙ. Такие соединения могут быть использованы для регулирования кровяного давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры включают алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фосиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, мовелтоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин антагонист эндотелина включает босентан (см. ЕР 526708), тезосентан (см. \УО 96/19459) или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин ингибитор ренина включает дитекирен (химическое название: [18[1К*,2К*,4К*(1К*,2К*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-Ь-пролил-Ь-фенилаланил-^[2-гидрокси-5метил-1-(2-метилпропил)-4-[[[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-М-альфа-метил-Ь-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [Κ-(Κ*,δ*)]-Ν-(4морфолинилкарбонил)-Ь-фенилаланил-Н-[1 -(циклогексилметил)-2-гидрокси-3 -(1 -метилэтокси)-3 оксопропил]-8-метил-Ь-цистеинамид); алискирен (химическое название: (28,48,58,78)-5-амино-^(2карбамоил-2,2-диметилэтил)-4-гидрокси-7-{[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]метил}-8-метил-2(пропан-2-ил)нонанамид) и занкирен (химическое название: [1δ-[1Κ*[Κ*(Κ*)],2δ*,3Κ*]]-Ν-[1(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-альфа-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3-фенилпропил]амино]-4-триазолпропанамид) или их гидрохлориды, или 8ΡΡ630, 8ΡΡ635 и 8ΡΡ800, разработанные фирмой 8рссбс1. или КО 66-1132 и КО 66-1168 формулы (А) и (В)

или их фармацевтически приемлемые соли.

Термин алискирен, если он специально не определен, означает и свободное основание и его соль, предпочтительно его фармацевтически приемлемую соль, наиболее предпочтительно его гемифумарат.

Антагонист ангиотензинового рецептора ΙΙ или его фармацевтически приемлемая соль означает активный ингредиент, который связывается с подтипом АТ1 рецептора ангиотензина ΙΙ, но не приводят к активации рецептора. Вследствие ингибирования рецептора АТ1 эти антагонисты можно, например, использовать в качестве гипотензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.

Класс антагонистов рецептора АТ₁ включает соединения, обладающие различной структурой, в частности предпочтительными являются непептидные соединения. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей валсартан, лосартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, саприсартан, тазосартан, телмисартан, соединение, обозначаемое как Е-1477, следующей формулы:

соединение, обозначаемое как 8С-52458, следующей формулы:

и соединение, обозначаемое как ΖΌ-8731, следующей формулы:

- 19 026989

или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными антагонистами рецептора АТ₁ являются такие средства, которые являются коммерчески доступными, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.

Термин блокатор кальциевых каналов (ССВ) включает дигидропиридины (ΌΗΡ) и соединения, не представляющие собой ΌΗΡ (например, ССВ типа дилтиазема и типа верапамила). Примеры включают амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин и предпочтительно, если он является представителем соединений, не представляющих собой ΌΗΡ, выбранным из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил или их фармацевтически приемлемые соли. ССВ можно использовать в качестве гипотензивных, противостенокардических или противоаритмических лекарственных средств.

Термин диуретик включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон).

Термин миметик АроА-Ι включает пептиды Ό4Ρ (например, формулы Ό-ψ-Ρ-Κ-Α-Ρ-Υ-Ό-Κ-ν-ΑΕ-Κ-Ρ-Κ-Ε-Α-Ρ).

Термин противодиабетическое средство включает средства, усиливающие секрецию инсулина, которые стимулируют секрецию инсулина β-клетками панкреатических островков. Примеры включают производные бигуанида (например, метформин), сульфонилмочевины (СМ) (например, толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, 4-хлор-Ы-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид), глибенкламид (глибурид), гликлазид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, глибонурид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид и толилцикламид) или их фармацевтически приемлемые соли. Другие примеры включают производные фенилаланина (например, натеглинид [Ы-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)Ό-фенилаланин] (см. ЕР 196222 и ЕР 526171) формулы

н-о репаглинид [^)-2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил}бензойная кислота] (см. ЕР 589874, ЕР 147850 А2, в частности, в примере 11 на стр. 61; в ЕР 207331А1); дигидрат (2δ)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)пропионата кальция (например, митиглинид (см. ЕР 507534)) и глимепирид (см. ЕР 31058). Другие примеры включают ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, агонисты ΟΡΡ-1 и ΟΡΡ-1.

ΌΡΡ-ΐν обеспечивает инактивацию ΟΡΡ-1. Более конкретно, ΌΡΡ-ΐν обеспечивает выработку антагониста рецептора ΟΡΡ-1 и тем самым уменьшает длительность физиологической реакции на ΟΡΡ-1. ΟΡΡ-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает непосредственное благоприятное воздействие на удаление глюкозы.

Ингибитор ΌΡΡ-ΐν может быть пептидным или, предпочтительно, непептидным. Ингибиторы ΌΡΡIV в каждом случае, в общем и в частности, описаны, например, в \УО 98/19998, ΌΕ 19616486 А1, \УО 00/34241 и \УО 95/15309 в каждом случае, в частности, в пунктах формулы изобретения, относящихся к соединениям, и объектах конечных продуктов рабочих примеров, таким образом фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены в настоящее изобретение посредством ссылки на эти публикации. Предпочтительными являются соединения, которые, в частности, описаны в примере 3 в \УО 98/19998 и в примере 1 в \УО 00/34241 соответственно. Другими примерами ингибитора ϋΡΡ-Γν, имеющегося в настоящее время в продаже, являются саксаглиптин, ситаглиптин, видаглиптин и линаглуптин.

ΟΡΡ-1 является инсулинотропным белком, который описан, например, в публикации ^.Ε. δαίιιηίάΐ е! а1. Б1аЬе1о1о§1а, 28, 1985, 704-707 и в υδ 5705483.

Термин агонисты ΟΡΡ-1 включает варианты и аналоги ΟΡΡ-1(7-36)ΝΗ₂, которые описаны, в частности, в υδ 5120712, υδ 5118666, υδ 5512549, \УО 91/11457 и в публикации С. Огккоу е1 а1. 1. ΒίοΙ. Скет. 264 (1989), 12826. Другие примеры включают ΟΡΡ-1(7-37), в котором концевая функциональная карбоксиамидная группа соединения в Агд³⁶ заменена на О1у в положении 37 молекулы ΟΡΡ-1(7-36)ΝΗ₂, и его варианты и аналоги, включая ΟΡΝ⁹-ΟΡΡ-1(7-37), Ό-ΟΡΝ⁹-ΟΡΡ-1(7-37) , ацетил-ΡΥδ⁹ -ΟΡΡ-1(7-37),

- 20 026989

ЬУ§¹⁸-СЬР-1(7-37) и, в особенности, СЬР-1(7-37)ОН, УАЬ⁸-СЬР-1(7-37), СЬ¥⁸-СЬР-1(7-37), ТНК⁸-СЬР1(7-37) , МЕТ⁸-СЬР-1(7-37) и 4-имидазопропионил-СЬР-1. Особое предпочтение также отдается аналогу агониста СЬР - эксендину-4, описанному в публикации Сгещ е1 а1. О1аЬе1о1од1а 1999, 42, 45-50.

В определение противодиабетического средства также включены средства, повышающие восприимчивость к инсулину, которые восстанавливают нарушенную способность инсулинового рецептора снижать резистентность к инсулину и поэтому повышают чувствительность к инсулину. Примеры включают обладающие гипогликемической способностью производные тиазолидиндиона (например, глитазон, (§)-((3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил)метил-тиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксаолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-{ [4-(2-(1индолил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (ΌΚΡ2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксаолил)этокси)]бензил}тиазолидин-2,4-дион (ВМ-13,1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (ΑΥ-31637), бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан (ΥΜ268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил4-оксаолил)-2-гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2, 4-дион (ΑΌ-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (ΌΝ-108) 5-{ [4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(метил2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон), 5-{ [4-(2-(5-этил-2пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-{ [4-((3,4-дигидро-6-гидрокси2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (троглитазон), 5[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (МСС555), 5-{ [2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метил}тиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси^-(4трифторметил-бензил)бензамид (ККР297)).

Другие противодиабетические средства включают модуляторы путей передачи сигналов для инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатаз (РТРакек), противодиабетические не низкомолекулярные соединения - миметики и ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатаминотрансферазы (СРАТ); соединения, оказывающие влияния на нарушенную регуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы (С6Ра§е), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы (Р-1,6-Вра§е), ингибиторы гликогенфосфорилазы (СР), антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируват-карбоксикиназы (РЕРСК); ингибиторы пируватдегидрогеназыкиназы (РОНК); ингибиторы освобождения желудка; инсулин; ингибиторы С8К-3; агонисты ретиноидного рецептора X (КХК); агонисты бета-3АК; агонисты разобщающих белков (ИСР); агонисты РРАКу неглитазонового типа; двойные агонисты РРАКа/РРАКу; противодиабетические соединения, содержащие ванадий; инкретиновые гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1) и агонисты СЬР-1; антагонисты имидазолинового рецептора бета-клеток; миглитол; и а₂-адренергические антагонисты и их фармацевтически приемлемые соли.

Термин средство, уменьшающее ожирение включает ингибиторы липазы (например, орлистат) и средства подавления аппетита (например, сибутрамин и фентермин).

Под ингибитором альдостеронсинтазы или его фармацевтически приемлемой солью понимается активный ингредиент, который обладает свойством ингибировать продукцию альдостерона. Альдостеронсинтаза (С.УР11В2) является ферментом митохондриальным цитохром Р450, катализирующего последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, то есть преобразование 11дезоксикортикостерона в альдостерон. Ингибирование продукции альдостерона с помощью так называемых ингибиторов альдостеронсинтазы, как известно, является эффективным методом лечения гипокалиемии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, предсердного мерцания или декомпенсированной почечной недостаточности. Такое ингибирование альдостеронсинтазы легко определяется специалистами в этой области техники с помощью стандартных исследований (например, США 2007/0049616).

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает как стероидные, так и нестероидные ингибиторы альдостеронсинтазы, причем последние являются наиболее предпочтительными.

Предпочтение отдается коммерчески доступным ингибиторам альдостеронсинтазы или ингибиторам альдостеронсинтазы, которые были одобрены органами здравоохранения.

Класс ингибиторов альдостеронсинтазы включает соединения, имеющие различные структурные особенности. Например, можно указать соединения, которые выбирают из группы, состоящей из нестероидных ингибиторов ароматазы анастрозола, фадрозола (включая (+)-энантиомер), а также стероидный ингибитор ароматазы экземестан, или, в каждом случае, если это целесообразно, их фармацевтически приемлемой соли.

Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором альдостеронсинтаза является (+)энантиомер гидрохлорида фадрозола (патенты США 4617307 и 4889861) формулы

- 21 026989

или, если применимо, его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным стероидным антагонистом альдостеронового рецептора является эплеренон (см. ЕР 122232 А) формулы

или спиронолактон; или, в каждом случае, если применимо, его фармацевтически приемлемая соль.

Ингибиторами альдостеронсинтазы, используемыми в указанном сочетании, являются соединения и их аналоги, в общем и конкретно, описанные, например, в И8 2007/0049616, в частности, в пунктах формулы изобретения, относящихся к соединениям, и объектам конечных продуктов рабочих примеров, содержание конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения, таким образом, включены в настоящее описание в качестве ссылки на эту публикацию. Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают, без ограничения, 4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло [ 1,2-с]имидазол-5-ил)-3 -метилбензонитрил; (4-метоксибензил)метиламид-5-(2-хлор-4-цианофенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновую кислоту; 4'-фтор-6-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; бутиловый эфир 5-(4-циано-2-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; 4-(6,7дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метоксибензонитрил; 4-фторбензиловый эфир 5-(2-хлор-4цианофенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; метиловый эфир 5-(4циано-2-трифторметоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-карбоновой кислоты; 2изопропоксиэтиловый эфир 5-(4-циано-2-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5карбоновой кислоты; 4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метилбензонитрил; 4-(6,7дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-3-фторбензонитрил; 4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)-2-метоксибензонитрил; 3-фтор-4-(7-метилен-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-с]имидазол-5-ил)бензонитрил; цис-3-фтор-4-[7-(4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил]бензонитрил; 4'-фтор-6-(9-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил; 4'-фтор-6(9-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,5-а]азепин-5-ил)бифенил-3-карбонитрил или, в каждом случае, его (К)- или (З)-энантиомер; или, если это целесообразно, его фармацевтически приемлемую соль.

Термин ингибиторы альдостеронсинтазы также включает соединения и аналоги, описанные в νθ 2008/076860, νθ 2008/076336, νθ 2008/076862, νθ 2008/027284, νθ 2004/046145, νθ 2004/014914, νθ 2001/076574.

Кроме того, ингибиторы альдостеронсинтазы также включают соединения и аналоги, описанные в патентных заявках США И8 2007/0225232, И8 2007/0208035, И8 2008/0318978, И8 2008/0076794, И8 2009/0012068, И8 20090048241 и в заявках РСТ νθ 2006/005726, νθ 2006/128853, νθ 2006128851, νθ 2006/128852, νθ 2007065942, νθ 2007/116099, νθ 2007/116908, νθ 2008/119744 и в европейской патентной заявке ЕР 1886695. Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают, без ограничения, 8-(4-фторфенил)-5,6-дигидро-8Нимидазо[5,1-с1[1,4]оксазин; 4-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)-2-фторбензонитрил; 4(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)-2,6-дифторбензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)-2-метоксибензонитрил; 3-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)фталонитрил; 4-(8-(4-цианофенил)5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)бензонитрил; 4-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-8-ил)нафталин-1-карбонитрил; 8[4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил] -5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1 -с] [ 1,4]оксазин, разработанные фирмой §реейе1 или, в каждом случае, его (К)- или (З)-энантиомер; или, если это целесообразно, его фармацевтически приемлемую соль.

Ингибиторы альдостеронсинтазы, используемые в указанном сочетании, представляют собой соединения и их аналоги, в общем и конкретно, описанные, например, в νθ 2009/156462 и νθ 2010/130796, в частности, в пунктах формулы изобретения, относящихся к соединениям, и конечных продуктах рабочих примеров, содержании конечных продуктов, фармацевтических препаратах и пунктах формулы изобретения.

Предпочтительные ингибиторы альдостеронсинтазы, подходящие для сочетания в настоящем изо- 22 026989 бретении, включают 3-(6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрилгидрохлорид, 1-(4-метансульфонилбензил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол, 2-(5-бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор1-метил-1Н-индол, этиловый эфир 5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновой кислоты, Ν-[5-(6хлор-3 -циано-1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил]этансульфонамид, 5-(6-хлор-3 -циано-1 -метил1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты, ^метил^-[5-(1-метил1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид, 6-хлор-1-метил-2-{5-[(2-пирролидин-1-илэтиламино)метил]пиридин-3-ил}-1Н-индоле-3-карбонитрил, 6-хлор-2-[5-(4-метансульфонилпиперазин-1илметил)пиридин-3 -ил] -1 -метил-1Н-индоле-3 -карбонитрил, 6-хлор-1 -метил-2-{5-[( 1 -метилпиперидин-4иламино)метил]пиридин-3 -ил}-1Н-индоле-3 -карбонитрил, [5-(6-хлор-3 -циано-1 -метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-илметил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, ^[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3 -илметил] этансульфонамид, С, С, С-трифтор^-[5 -(1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 илметил]метансульфонамид, ^[5-(3-хлор-4-цианофенил)пиридин-3ил]-4-трифторметилбензолсульфонамид, N-[5 -(3 -хлор-4-цианофенил)пиридин-3 -ил]-1-фенилметансульфонамид, Ν-(5-(3 хлор-4-цианофенил)пиридин-3 -ил)бутан-1 -сульфонамид, N-(1 -(5-(4-циано-3 -метоксифенил)пиридин-3 ил)этил)этансульфонамид, ^((5-(3-хлор-4-цианофенил)пиридин3ил)(циклопропил)метил)этансульфонамид, ^(циклопропил(5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3ил)метил)этансульфонамид, ^(циклопропил(5-нафтален-1-ил-пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид, [5(6-хлор-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-3-илметил]амид этансульфоновой кислоты и {[5-(3-хлор-4-цианофенил)пиридин-3-ил]циклопропил-метил}этиламид этансульфоновой кислоты.

Термин блокатор эндотелинового рецептора включает босентан.

Термин ингибитор СЕТР относится к соединению, которое ингибирует белок переноса холестерилового эфира (СЕТР), опосредующий перенос различных сложных эфиров холестерина и триглицеридов от ЛВП (липопротеины высокой плотности) к ЛНП (липопротеины низкой плотности) и ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности). Такое ингибирование активности СЕТР специалист в данной области техники легко определит с помощью стандартных методов исследования (см., например, патент США 6140343). Примеры включают соединения, описанные в патентах США 6140343 и 6197786 (например, этиловый эфир [2К,4§]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (торцетрапиб); соединения, описанные в патенте США 6723752 (например, (2К)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол); соединения, описанные в заявке на патент США 10/807838; производные полипептидов, описанные в патенте США 5512548; производные розенолактона и фосфатсодержащие аналоги сложного эфира холестерина, описанные в публикации ΐ. Ап11Ыо1.. 49(8): 815-816 (1996) и Вюотд. Меб. СЬет. Ьей.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы СЕТР также включают описанные в \УО 2000/017165, \νϋ 2005/095409 и \νϋ 2005/097806.

Инигибиторы СЕТР (белок переноса холестерилового эфира), используемыми в указанном сочетании, представляют собой соединения и их аналоги, в общем и конкретно, описанные, например, в \νϋ 2008/009435, νϋ 2009/059943 и νϋ 2009/071509, в частности, в пунктах формулы изобретения, относящихся к соединениям и конечным продуктам рабочих примеров, объектам конечных продуктов, фармацевтических препаратов и к пунктам формулы изобретения.

Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа являются силденафил, аванафил, иоденафил, мороденафил, тадалафил, варденафил и уденафил.

Второе средство, представляющее особый интерес, включает антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, антагонисты рецепторов ангиотензина ΙΙ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, противодиабетические средства, такие как ингибиторы ΌΡΡίν, ингибиторы альдостеронсинтазы и/или ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа.

В одном варианте осуществления изобретение относится к сочетанию, в частности фармацевтическому сочетанию, содержащему терапевтически эффективное количество соединения, соответствующие формуле Ι, ΙΙ или ΙΙΙ, его фармацевтически приемлемую соль, и одно или несколько терапевтически активных веществ, выбранных из: ингибиторов НМО-Со-А редуктазы, антагонистов рецепторов ангиотензина ΙΙ, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), блокаторов кальциевых каналов (ССВ), антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, диуретиков, имитаторов АроА-Ι, антидиабетических средств, средств снижающих ожирение, блокаторов рецепторов альдостерона, блокаторов рецепторов эндотелина, ингибиторов альдостеронсинтазы (Α8Ι), инигибиторов СЕТР (белок переноса холестерилового эфира) и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования активности нейтральной эндопептидазы у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле Ι, ΙΙ или ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания у субъекта, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле Ι, ΙΙ или ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли.

- 23 026989

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания у субъекта, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где расстройство или заболевание выбрано из гипертонии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ΕδΚΌ), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофированной кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и наджелудочковой аритмии, предсердного мерцания (АР), фиброза миокарда, флаттера предсердий, пагубного ремоделирования сосудов, стабилизации атеросклеротической бляшки, инфаркта миокарда (М!), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек (ΡΚΌ), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного), гиперкальциурии, асцита, глаукомы, нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации), астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкоза, боли, эпилепсии, аффективного расстройства, такого как депрессия, и психотического состояния, такого как слабоумие и гериатрическая спутанность сознания, ожирения и желудочнокишечных расстройств (в частности, диарея и синдром раздраженного кишечника), заживления ран (в частности, диабетические и венозные язвы и пролежни), септическог шока, дисфункции секреции желудочной кислоты, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, диабетический осложнений, атеросклероза и сексуальной дисфункции у мужчин и женщин. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания у субъекта, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, где расстройство или заболевание выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, застойной сердечной недостаточности и легочной артериальной гипертензии.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с определением формулы I, II или III, или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле I, II или III или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения расстройства или заболевания у субъекта, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле I, II или III, в производстве лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания у субъекта, характеризующегося активностью нейтральной эндопептидазы, где указанное расстройство или заболевание, в частности, выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ΕδΚΌ), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофированной кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и наджелудочковой аритмии, предсердного мерцания (АР), фиброза миокарда, флаттера предсердий, пагубного ремоделирования сосудов, стабилизации атеросклеротической бляшки, инфаркта миокарда (М!), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек (ΡΚΌ), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного), гиперкальциурии, асцита, глаукомы, нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации), астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкоза, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, таких как депрессия, и психотического состояния, такого как слабоумие и гериатрическая спутанность сознания, ожирения и желудочно-кишечных расстройств (в частности, диарея и синдром раздраженного кишечника), заживления ран (в частности, диабетические и венозные язвы и пролежни), септического шока, дисфункции секреции желудочной кислоты, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и сексуальной дисфункции у мужчин и

- 24 026989 женщин. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле Ι, ΙΙ или ΙΙΙ, в производстве лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания у субъекта, характеризующегося активностью нейтральной эндопептидазы, где указанное расстройство или заболевание, в частности, выбранно из гипертензии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, застойной сердечной недостаточности и легочной артериальной гипертензии.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения, соответствующего формуле Ι, ΙΙ или ΙΙΙ, или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения расстройства или заболевания у субъекта, характеризующегося активностью нейтральной эндопептидазы, где расстройство или заболевание выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности (диабетической или недиабетической), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), диабетической нефропати, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, почечной сосудистой гипертензии, диабетическойю ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ΕδΡΌ), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофированной кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и наджелудочковой аритмии, предсердного мерцания (АР), фиброза миокарда, флаттера предсердий, пагубного ремоделирования сосудов, стабилизации атеросклеротической бляшки, инфаркта миокарда (ΜΙ), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек (ΡΚΌ), декомпенсированной почечной недостаточности (включая отек и задержку солей), циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма (первичного и вторичного), гиперкальциурии, асцита, глаукомы, нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств (в частности, мужского и женского бесплодия, синдрома поликистозных яичников, неудачной имплантации), астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкоза, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, таких как депрессия, и психотического состояния, такого как слабоумие и гериатрическая спутанность сознания, ожирения и желудочнокишечных расстройств (в частности, диарея и синдром раздраженного кишечника), заживления ран (в частности, диабетические и венозные язвы и пролежни), септического шока, дисфункции секреции желудочной кислоты, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза, сексуальной дисфункции у мужчин и женщин, и более конкретно, заболевание или расстройство выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, застойной сердечной недостаточности и легочной артериальной гипертензии.

Примеры осуществления настоящего изобретения.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие его объем. Температуры приведены в градусах по Цельсию. Если не указано иное, все упаривания выполняются при пониженном давлении, обычно между приблизительно 15 и 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например, с помощью микроанализа и спектроскопических методов, например МС, ИК, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники.

Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие вещества, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными или их можно получить способами органического синтеза, известными рядовому специалисту в данной области техники (НоиЬеп-^еу1 4ΐ1ι Ε6. 1952, Μοίΐιοάδ о£ Отдатс δуηίЬеδ^δ, Т1йете, Уо1ите 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получить способами органического синтеза, известными рядовому специалисту в данной области техники, как показано в представленных ниже примерах.

- 25 026989

Примеры осуществления настоящего изобретения. Аббревиатуры.

ушир.: уширенный	уш.с: уширеннный синглет
АЦН: ацетонитрил	д: дублет
дд: двойной дублет	РАМР: предсердные натрийуретические пептиды в плазме
ЭДТК: этилендиаминтетрауксусная кислота	ИФА: иммуноферментный анализ
ЕЗ: электрораспыление	ЗЕМ: стандартная ошибка среднего
д: дублет	дд: дублет дублетов
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ-ВУ (время удерживания)	ЖХ и ЖХМС: жидкостная хроматография и жидкостная хромато-масс- спектрометрия
Ч: час(ы)	час: часы
МС: масс-спектрометрия	м: мультиплет
мин: минуты	т/ζ: отношение массы к заряду

УФ; ультрафиолетовая часть спектра	МеОН: метанол
М и мМ: моль и миллимоль(и)	мг: миллиграмм
ПВХ: поливинилхлорид	ЯМР: ядерный магнитный резонанс
кв; квартет	т; триплет
с: сингет	м: мультиплет
ТФУК: трифторуксусная кислота	ТГФ: тетрагидрофуран
мкл, мл и л: микролитры,	УФ: ультрафиолетовая
миллилитры и литры	часть спектра

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие его объем. Температуры приведены в градусах по Цельсию. Если не указано иное, все упаривания выполняются при пониженном давлении, обычно между приблизительно 15 и 100 мм рт.ст. (=20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например, с помощью микроанализа и спектроскопических методов, например МС, ИК, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники.

Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие вещества, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными или их можно получить способами органического синтеза, известными рядовому специалисту в данной области техники (НоиЬеи-^еу1 4ΐ1ι Еб. 1952, Мебюбз о£ Огдатс §уи1Ье515, ТЫете, Уо1ите 21). Кроме того, соединения по настоящему изобретению, можно получить способами органического синтеза, известными рядовому специалисту в данной области техники, как показано в представленных ниже примерах.

Аналитические ЖХМС и ВЭЖХ-УФ методы.

ЖХМС метод 1.

Масс-спектрометр: ЛдбеШ: 1100 зепез \\6Н §1ид1е Циаб, Эиа1 Мобе тазз зрес1готе1ег/ЛР1 2000, Тпр1е Циаб, ΕδΙ.

Колонка: Мегсигу Μδ δуие^д^ 2 мкм Мах-РР 20x4,0 мм.

Поток: 2,0 мл/мин.

Подвижная фаза: А - 0,1% муравьиная кислота в воде; В - ацетонитрил.

- 26 026989

Градиент
Температура: 30°С
Время	ЗА	%в
0	70	30
0,5	70	30
1,5	5	95
2,4	5	95
2,5	70	30
3,0	70	30

ВЭЖХ-УФ метод 2.

Колонка: ΖοΦίΐ.χ ЕсПрзе ΧΌΒ, С18, 4,6x150 мм, 5 мкм, 1 мл/мин. А - 0,01% ТФУК в воде;

В - ацетонитрил:метанол (1:1).

Градиент
	Температура:	4 0&С
	Поток: 1,0-1,5	мл/мин
Время	ЗА	%в
0	70	30
1	30	70
6	0	100
8	0	100
10	70	30
12	70	30

СВЭЖХ МС метод 3.

Масс-смектрометр АсцЩу ИРЬС χνίΐΗ ЛссцЩу §ш§1е ЦиаД С8Н С18 1,7 мкМ 2,1x50 мм,

А: вода 0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ΝΗ-Ас;

В: ацетонитрил 0,04% муравьиная кислота+3,75 мМ НН₄Ас, 2-98% в течение 2 мин, 1 мл/мин.

ВЭЖХ-УФ метод 4.

АИайтз С18 4,6x150 мм,

А: вода 0,1% ТФУК;

В: АЦН 0,05% ТФУК, 0-95% в течение 20 мин, 1 мл/мин.

(К)-стереохимия в примере 1 установлена на основе известной абсолютной стереохимии синтетического промежуточного соединения [(К)-этил 3-амино-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)бутаноат гидрохлорид], как описано в \УО 2010/136493 (РСТ/ЕР2010/057247), которое используется в качестве исходного вещества в синтезе, описанном ниже. В \УО 2010/136493 описан синтез (К)-этил 3-амино-4(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)бутаноат гидрохлорида, начиная с Вос-(К)-3-амино-4-(4бромфенил)бутановой кислоты, которая была приобретена у НВССИет, 1пс. (каталог #: НВС2251) в виде энантиомерно чистого соединения. В условиях реакции рацемизация хирального центра не ожидается.

Пример 1. Синтез (К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамидо)бутановой кислоты

А. (К)-этил 3-(2-этокси-2-оксоацетамидо)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)бутаноат.

К раствору (К)-этил 3-амино-4- (5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)бутаноат гидрохлорида (полученному способом, описанным в \УО 2010/136493 (РСТ/ЕР2010/057247) Промежуточное соединение 26) (6 г, 16 ммоль) и пиридина (1,95 мл, 24 ммоль) в дихлорметане при 0°С добавляли раствор этил 2хлор-2-оксоацетата в дихлорметане (общий объем реакционной смеси составлял 120 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч.

Реакционную смесь экстрагировали водой и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали с помо- 27 026989 щью хроматографии на силикагеле (40% этилацетат/гексаны) с получением 5,69 г (82%) (К)-4-(5'-фтор2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутановой кислоты. ЖХМС метод 1 время удерживания 1,68 мин Ε8+ М+Н( + ) 432,2; ЖХ-УФ метод 2 время удерживания 5,48 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 7,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,89-7,06 (м, 3Н), 4,50-4,51 (м, 1Н), 4,34 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,17-4,20 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,91-3,10 (м, 2Н), 2,58 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,38 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н)

В. (К)-этил 4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-3 -(2-гидразинил-2-оксоацетамидо)бутаноат.

К раствору(К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамидо)бутановой кислоты (5,9 г, 13,6 ммоль) в этаноле (85 мл) добавляли гидрат гидразина (0,8 мл, 16,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный осадок белого цвета собирали фильтрованием и промывали ΕΐΟΗ/Εΐ₂Ο и сушили с получением (К)-этил4-(5'фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-гидразинил-2-оксоацетамидо)бутаноата 4,7 г (82%). ЖХМС метод 1 время удерживания 1,45 мин Ε8+ М+Н(+) 418,2; ЖХ-УФ метод 2 время удерживания 4,66 мин; 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-й) δ м.д. 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,00-7,03 (м, 3Н), 4,50 (т, 1Н), 4,10 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,92 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,62 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н)

С. (К)-этил 4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамидо)бутаноат.

К раствору (К)-этил4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(2-гидразинил-2-оксоацетамидо)бутаноата (4,7 г, 11 ммоль) в ТГФ (115 мл) добавляли карбонил диимидазол (2,4 г, 14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем концентрировали до масла желтого цвета, затем очищали хроматографией на силикагеле (40-45% этилацетат/гексан) с получением (К)-этил4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо) бутаноата 4,25 г (84%). ЖХМС метод 1 время удерживания 1,57 мин Ε8+ М+Н(+) 443,8; ЖХУФ метод 2 время удерживания 7,44 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й) δ м.д. 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03-7,05 (м, 3Н), 4,67 (т, 1Н), 4,12 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 2,96 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,66 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н)

Ό. (К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутановая кислота.

К раствору (К)-этил4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутаноата (4,25 г, 9,5 ммоль) в ТГФ (80 мл) и МеОН (20 мл) добавляли раствор ЫОН-Н₂О (2,0 г, 47 ммоль) в Н₂О (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток растворяли в минимальном количестве воды и промывали БьО. Водный слой подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества (3,5 г, 88%). ЖХМС метод 1 время удерживания 1,24 мин Ε8+ М+Н(+) 416,4; ЖХ-УФ метод 2 время удерживания 6,93 мин; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й) δ м.д. 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03-7,05

- 28 026989 (м, 3Н), 4,63-4,67 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,97 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,65 (д, 1=7,2 Гц, 2Н).

Пример 2. (К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамидо)бутановая кислота. Кристаллическая форма А.

113,1 мг (К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2карбоксамидо)бутановой кислоты в аморфной форме (партия, полученная как в примере 1) растворяли в 5,3 мл смеси этанол:вода (1:2 об./об.) в 20 мл стеклянном сосуде. Образец перемешивали, и первоначально непрозрачный раствор становился прозрачным при перемешивании в течение ~15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 440 об/мин. В этот момент наблюдали осадок белого цвета. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 8 ч и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали 2 мл смеси этанол:вода (1:2 об./об.). Промытый осадок сушили в печи при 40°С при около 0,85 бар в течение 24 ч. Получали 73,2 мг (64,7% выход) твердого вещества слегка бежевого цвета.

Аналогичную кристаллическую форму А(К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутановой кислоты получали из по крайней мере шести дополнительных систем растворителя: через четыре цикла нагревание-охлаждение (5-55°С) из смеси этилацетат:гептан 1:9 (об./об.), 1:4 (об./об.) или 1:1 (об./об.) и из смеси этанол:гептан 1:4 (об./об.) или 1:1 (об./об.).

Форма А.

а) Рентгеновская порошковая дифрактометрия.

Порошковую рентгеновскую дифрактограмму получали с помощью дифрактометра Вгикег™ Ό8 САЭЭБ О|5соуег с СиКа анодом (СиКа излучение (λ = 1,5418 А).

Дифракционная рентгенограмма, определенная таким образом, показана на фиг. 1 и представлена в табл. 3 ниже профилем наиболее важных линий.

Таблица 3

Ь) Элементарный анализ.

Содержание воды (титрование по методу Карла Фишера): 0,16-0,3% м/м (мас./мас.)

- 29 026989

Таблица 4

Экспериментальные данные соответствуют оценкам для свободной кислоты (К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутановой кислоты.

с) Дифференциальная сканирующая калориметрия (Όδί.’). Дифференциальную сканирующую калориметрию Όδί’) и термогравиметрический анализ следов формы А выполняли с помощью оборудования ТА ^Ргитейб! 02000 Όδί’) и 05000 (ΤΟΑ) с использованием алюминиевого тигля (ΤΙ20608); скорость нагрева 10°С/мин, диапазон температур: 25-300°С. Эндотерма плавления: Т_{начальная} = 168,16°С, ΔΗ = 90,77 Дж/г; незначительное снижение начальной массы 0,77% до начала плавления.

ΌδΟ

Точно взвешивали 0,5-1,0 мг испытуемого вещества в закрытом тигле для образцов. Пустой тигль для образцов использовали в качестве эталона. Если в документе не указано иное, ^δС-термограмму получали следующим образом: температуру аппарата доводили до примерно -40°С и нагревали до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин в струе азота 50 мл/мин. Калибровку прибора осуществляли по температуре и энтальпии индия по крайней мере 99,9999% чистоты. Точность измеренной температуры образца этим методом составляет в пределах около ± 1°С, и теплота плавления может быть измерена с относительной погрешностью около ±5%.

ΤΟΑ.

Точно взвешивали 0,5-1,0 мг испытуемого вещества в закрытом тигле для образцов. ΤΟΑтермограмму получали следующим образом: образец загружали в печь, температуру доводили до 30°С и нагревали до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин в струе азота при 25 мл/мин.

Прибор откалибровывали по температуре никеля и алюминия и откалибровали по весу со стандартом 100 мг.

Таким образом, соединения по изобретению используются в качестве ингибиторов активности нейтральной эндопептидазы и, следовательно, используются при лечении заболеваний и состояний, связанных с активностью нейтральной эндопептидазы, например заболеваний, описанных в настоящем документе. Кроме того, соединения по изобретению обладают неожиданно улучшенной ίη νί\Ό эффективностью.

Следует понимать, что настоящее изобретение было описано только с помощью примеров и могут быть осуществлены модификации, оставаясь в пределах объема и сущности изобретения.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (Ι) в которой X представляет собой ОН, О-С_!-7алкил или О-С_6-!0арил; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. 2. Соединение по п.1 формулы ΙΙ

   - 30 026989 в которой X представляет собой ОН, О-С_1-7алкил или О-С_6-10арил; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу ΙΙΙ или его фармацевтически приемлемую соль.
4. 4. Кристаллическая форма А (К)-4-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(5-оксо-4,5-дигидро1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамидо)бутановой кислоты, характеризуемой порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей четыре или больше значений 2Θ (СиКа λ=1,5418 А), выбранных из группы, состоящей из 6,8±0,2°, 8,5±0,2°, 13,7±0,2°, 15,8±0,2°, 17,0±0,2°, 17,6±0,2°, 20,0±0,2°, 25,3±0,2°, 25,8±0,2°, 26,6±0,2°, 27,8±0,2° и 28,1±0,2°, измеренных при температуре около 22°С и длине волны рентгеновского излучения, λ, 1,5418 А.
5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
6. 6. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтически активных средств, выбранных из ингибитора НМО-Со-А редуктазы, блокатора рецепторов ангиотензина, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокатора кальциевых каналов, антагониста эндотелина, ингибитора ренина, диуретика, миметика АроА-1, антидиабетического средства, средства, снижающего ожирение, блокатора рецепторов альдостерона, блокатора рецепторов эндотелина, ингибитора альдостеронсинтазы, ингибитора СЕТР и ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа (РЭЕ5).
7. 7. Способ ингибирования активности нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
8. 8. Способ лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. 9. Способ по п.8, где расстройство или заболевание выбрано из гипертензии, резистентной гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, декомпенсированной почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контрастиндуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (Е8РЭ), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофированной кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и наджелудочковой аритмии, предсердного мерцания (АР), фиброза миокарда, флаттера предсердий, пагубного ремоделирования сосудов, стабилизации атеросклеротической бляшки, инфаркта миокарда (ΜΙ), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек (РКЭ), декомпенсированной почечной недостаточности, циклического отека, болезни Меньера, гиперальдосте- 31 026989 ронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкоза, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, депрессии, психотического состояния, слабоумия, гериатрической спутанности сознания, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, заживления ран, септического шока, дисфункции секреции желудочной кислоты, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и сексуальной дисфункции у мужчин и женщин.
10. 10. Способ по п.8 или 9, где расстройство или заболевание выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, застойной сердечной недостаточности или легочной артериальной гипертензии.
11. 11. Лекарственное средство для лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы, представляющее собой соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль.
12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройства или заболевания, связанного с активностью нейтральной эндопептидазы у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
13. 13. Применение по п.12, где расстройство или заболевание выбрано из гипертензии, резистентной гипертензии, легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, заболевания периферических сосудов, сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, стенокардии, почечной недостаточности, декомпенсированной почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, почечной сосудистой гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ΕδΚΌ), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, гипертрофированной кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, суправентрикулярной и наджелудочковой аритмии, предсердного мерцания (АР), фиброза миокарда, флаттера предсердий, пагубного ремоделирования сосудов, стабилизации атеросклеротической бляшки, инфаркта миокарда (ΜΙ), почечного фиброза, поликистозного заболевания почек (ΡΚΌ), декомпенсированной почечной недостаточности, циклического отека, болезни Меньера, гиперальдостеронизма, гиперкальциурии, асцита, глаукомы, нарушений менструального цикла, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и репродуктивных расстройств, астмы, синдрома обструктивного апноэ сна, воспаления, лейкоза, боли, эпилепсии, аффективных расстройств, депрессии, психотического состояния, слабоумия, гериатрической спутанности сознания, ожирения, желудочно-кишечных расстройств, заживления ран, септического шока, дисфункции секреции желудочной кислоты, гиперренинемии, кистозного фиброза, рестеноза, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, диабетических осложнений, атеросклероза и сексуальной дисфункции у мужчин и женщин.
14. 14. Применение по п.12 или 13, где расстройство или заболевание выбрано из гипертензии, легочной гипертензии, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии, заболевания периферических сосудов, застойной сердечной недостаточности или легочной артериальной гипертензии.