CN101631765B - 用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法 - Google Patents

用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及其中R1是氢或氮保护基团的式(1)的吡咯烷-2-酮类或其盐，它们的制备方法以及它们在制备NEP-抑制剂、特别是在制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐中的应用。

Description

用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法
本发明涉及式(1)的吡咯烷-2-酮类或其盐，它们的制备方法以及它们在制备NEP-抑制剂、特别是在制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐中的应用，
其中R1是氢或氮保护基团，如本文所定义。
内源性心房钠尿肽类(ANP)，也被称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。天然ANF肽被代谢灭活，特别是通过已经公认相当于酶——中性肽链内切酶(NEP，EC 3.4.24.11)的降解酶被代谢灭活，该酶也负责例如脑啡肽的代谢灭活。
在本领域中，已知联芳基取代的膦酸衍生物可用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制ANF降解为较低活性的代谢物来延长和加强ANF在哺乳动物中的利尿、促尿钠排泄和血管扩张的性质。NEP抑制剂因而尤其可用于治疗对中性肽链内切酶(EC 3.4.24.11)的抑制有响应的情况和病症，特别是心血管病症如高血压、肾功能不全包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。
制备NEP-抑制剂的方法是已知的。
US 5 217 996描述了可用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如作为哺乳动物中ANF-降解酶抑制剂的联芳基取代的4-氨基-丁酰胺衍生物。作为优选的实施方案US 5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和其制备方法。
在G.M.Ksander等人，J.Med.Chem.1995，38，1689-1700，“Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors(二羧酸二肽中性肽链内切酶抑制剂)”中描述了若干二羧酸二肽中性肽链内切酶(NEP)抑制剂。其中，公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和其制备方法。
本发明的一个目的是在制备NEP抑制剂或其前药的方法中提供供选择的反应路线，本发明的目的特别是在制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法中提供供选择的反应路线。
US 5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制备。在所述化合物的制备中，N-叔丁氧基羰基-(4R)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在钯碳存在下被氢化。所述方法的一个主要缺点是该氢化步骤不是非常具有选择性且生成作为80∶20的非对映异构体混合物的N-叔丁氧基羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯。此外，N-叔丁氧基羰基-(4R)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2)-甲基-(2)-丁烯酸乙酯的制备方法需要D-酪氨酸作为原料，而D-酪氨酸是非天然氨基酸且不容易得到。
因此本发明的一个目的是提供用于制备化合物N-叔丁氧基羰基(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-丁酸乙酯或其盐的供选择的反应路线，优选地提供避免现有技术的方法中的上述缺点的反应路线。本发明的一个目的特别是提供避免上述氢化步骤的制备化合物N-叔丁氧基羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基-丁酸乙酯或其盐的方法。
更进一步的目的是提供具有高的非对映异构体比率的制备化合物N-叔丁氧基羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-丁酸乙酯或其盐的方法，其中优选式(3-a)的(2R，4S)-构型。特别是，非对映异构体比率预期在60∶40以上，优选在70∶30以上，特别优选在80∶20以上。更优选的非对映异构体比率在90∶10以上。非对映异构体比率可以高至99∶1，优选100∶0。优选的非对映异构体比率是指(3-a)对(3-b)的非对映异构体比率或其盐的非对映异构体比率，
其中R1是H，R2是叔丁氧基羰基且R3是乙基。将其中R1是H、R2是叔丁氧基羰基且R3是乙基的式(3)化合物
转化为NEP抑制剂或其前药、特别是转化为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的描述见于例如Journal of Medicinal Chemistry，1995，38，1689中。
提供供选择的方法也是一个目的，其中合成的化合物N-叔丁氧基羰基(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐，可以以纯品或甚至以结晶形式得到。
此外，本发明的一个目的是提供方法，其中可以使用容易得到的原料，例如，天然氨基酸或其衍生物，且避免使用非天然氨基酸作为原料。优选地本发明的一个目的是提供方法，其中原料可从手性库得到。
本发明目的可以通过提供特定内酰胺作为关键中间体来达到。由所述特定内酰胺起始，制备所需的NEP-抑制剂和其前药的有利的反应路线是可能的。
所以，本发明主题物质是式(1)的吡咯烷-2-酮或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，如下文所定义。式(1)的化合物或其盐，在下文被称为“关键内酰胺(1)”。
总体而言本发明包含以下节：
节A：关键内酰胺(1)本身
节B：关键内酰胺(1)在制备NEP-抑制剂中的应用
节C：关键内酰胺(1)的制备方法
节D：在以上各节之一中出现的新颖性和创造性的化合物
节E：实施例
本发明特别涉及各节中所描述的方法。本发明还独立地涉及相应节中的方法流程中所述的每个单个的步骤。所以本文所描述的由一系列步骤所组成的任何方法的各个和每个单个的步骤本身是本发明的优选的实施方案。因而，本发明还涉及所述方法(依据该方法在该方法的任何步骤中作为中间体得到的化合物被用作原料)的那些实施方案。
本发明还涉及新的已被专门开发来用于制备本发明化合物的原料、它们的应用及它们的制备方法。
需注意，除非另有说明，在本申请中通常地在一个节中所做的解释也可应用于其它节。例如，除非另有说明，如果节B、C、D和E中也有式(1)，则对节A中所给出的式(1)中基团R1的解释也适用于其它节。当涉及本发明中所述化合物时，应理解也涉及其盐。依据原料和方法的选择，各化合物可以以可能的异构体中一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。
节A：关键内酰胺(1)本身
本发明的主题物质是式(1)的内酰胺或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，如下文所定义。
就式(1)而言，可能是两个式(1-a)和(1-b)的对映异构体或其盐。
在本发明中优选式(1-a)的化合物(＝S-对映异构体)。在式(1)、(1-a)和(1-b)或其盐中，基团R1是氢或氮保护基团，如下文所定义，氮保护基团优选是新戊酰、吡咯烷基甲基、叔丁氧基羰基、苄基、硅烷基(如TES)、乙酰基、苄氧羰基(Cbz)和三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)；更优选地是新戊酰、吡咯烷基甲基、叔丁氧基羰基、苄基和硅烷基(如TES)。
通常，在本申请中所有的吡咯烷-2-酮类化合物或其盐通常以它们的酮式出现。然而，考虑到可能出现的酮-烯醇互变异构，本发明也涉及相应的烯醇形式的所述化合物或其盐，如以下所示，其中星号(＊)表示连接于分子其余部分的点。
就式(1)而言，相应的烯醇衍生物如式(1’)所示：
其中R1是氢或氮保护基团，如下文所定义，且R1’是氢或氧保护基团，如下文所定义。
以上适用于具有吡咯烷-2-酮结构的本发明所有相应的化合物，特别是式(1)、(2)、(4)、(5)、(12)和(13)的化合物或其盐，以及如式(1-a)、(2-a)、(4-a)、(5-a)、(12-a)和(13-a)所示的具有优选构型的化合物或其盐。
在本申请中术语“氮保护基团”通常包括能够可逆地保护氮官能团(优选氨基和/或酰胺官能团)的任何基团。术语“氧保护基团”通常包括能够可逆地保护氧官能团的任何基团。
优选地氮保护基团是氨基保护基团和/或酰胺保护基团。适合的氮保护基团常规地用于肽化学且描述于例如标准参考著作的相关章节如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum出版社，伦敦和纽约1973、T.W.Greene和P.G. M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)″，第3版，Wiley，纽约1999、″The Peptides(肽类)″；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，伦敦和纽约1981和“Methoden derorganischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4板，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974中。
优选的氮保护基团通常包括：
被三烷基硅烷基C1-C7-烷氧基(例如三甲基硅烷基乙氧基)、芳基、优选苯基、或杂环基团、优选吡咯烷基单、二或三取代的C1-C6-烷基、优选C1-C4-烷基、更优选C1-C2-烷基、最优选C1-烷基，其中芳环或杂环基团未被取代或被一个或多个、例如两个或三个例如选自以下的基团所取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；
芳基-C1-C2-烷氧基羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧基羰基，例如苄氧羰基)；C1-10链烯氧基羰基；C1-6烷基羰基(例如，乙酰基或新戊酰)；C6-10芳基羰基；C1-6烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)；C6-10芳基C1-6烷氧基羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或亚磺酰(sulfenyl)；琥珀酰亚胺基、硅烷基，例如三芳基硅烷基或三烷基硅烷基(例如，三乙基硅烷基)。
氮保护基团的实例是乙酰基、苄基、异丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲基氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基甲基(BOM)、新戊酰-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙基氧基羰基、三甲基硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1，1-二甲基苄基、(苯基)甲苯、吡啶基和新戊酰。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基硅烷基(TES)、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和新戊酰。
更优选的氮保护基团实例是新戊酰、吡咯烷基甲基、叔丁氧基羰基、苄基和硅烷基，特别是式SiR7R8R9的硅烷基，其中R7、R8和R9彼此独立地是烷基或芳基。R7、R8和R9优选的实例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
特别优选的氮保护基团是新戊酰和叔丁氧基羰基(BOC)。
优选的氧保护基团是式SiR7R8R9的硅烷基，其中R7、R8和R9彼此独立地是烷基或芳基。R7、R8和R9优选的实例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。特别地，R7、R8和R9是乙基或甲基。特别优选的氧保护基团是SiMe3和SiEt3。
作为基团或基团一部分的烷基是直链或支链的(分支一次或者如果需要且可能时，分支多次)碳链，且尤其是C1-C7-烷基、优选C1-C4-烷基。
术语“C1-C7-”定义为具有多至且包括最多7个、尤其多至且包括最多4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的且经由末端碳原子或非末端碳原子连接。
环烷基是例如C3-C7-环烷基，并且是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。
烷氧基是例如C1-C7-烷氧基，并且是例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基且还包括相应的戊基氧基、己基氧基和庚基氧基。优选C1-C4烷氧基。
烷酰基是例如C2-C8-烷酰基，并且是例如乙酰基[-C(＝O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰。优选C2-C5-烷酰基、尤其是乙酰基。
卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选地是氟、氯或溴。
卤代-烷基是例如卤代-C1-C7烷基且特别是卤代-C1-C4烷基如三氟甲基、1，1，2-三氟-2-氯乙基或氯代甲基。优选的卤代-C1-C7烷基是三氟甲基。
链烯基可以是含有双键且优选地包含2-12个C原子、尤其优选2-10个C原子的直链或支链的烷基。特别优选的是直链的C2-4链烯基。烷基的一些实例是乙基和以下基团的异构体：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基，其各自含有双键。尤其优选烯丙基。
亚烷基是源自C1-7烷基的二价基团且尤其是C2-C7-亚烷基或被一个或多个O、NR14或S所间隔的C2-C7-所亚烷基，其中R14是烷基，其各自可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：例如，C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
亚烯基是源自C2-7链烯基的二价基团且可以被一个或多个O、NR14或S所间隔，其中R14是烷基，且其未被取代或被一个或多个、例如多至三个独立地选自上述亚烷基中的取代基所取代。
作为基团或基团一部分的芳基是例如C6-10芳基，且优选地是6-10个碳原子的单环或多环、尤其是单环、二环或三环的芳基，优选苯基，且其未被取代或被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：例如，C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基。
芳氧基是指芳基-O-，其中芳基如以上定义。
未被取代的或被取代的杂环基是单环或多环、优选单环、二环或三环、最优选单环的不饱和、部分饱和、饱和或芳族的环系统，其优选地具有3至14(更优选5至14)个环原子且具有一个或多个、优选一至四个独立地选自氮、氧、硫、S(＝O)-或S-(＝O)2的杂原子，且未被取代或被一个或多个、例如多至三个优选地独立地选自优选的取代基的取代基所取代，所述优选的取代基选自：卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基如三氟-甲氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。当杂环基是芳香环系统，它也指杂芳基。
乙酰基是-C(＝O)C1-C7烷基，优选-C(＝O)Me。
硅烷基是-SiRR’R”，其中R、R’和R”彼此独立地是C1-7烷基、芳基或苯基-C1-4烷基。
磺酰基是(未被取代或被取代的)C1-C7-烷基-磺酰基，如甲基磺酰基、(未被取代或被取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基-甲磺酰或(未被取代或被取代的)苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在超过一个取代基，例如一个至三个取代基，则所述取代基独立地选自氰基、卤素、卤代-C1-C7烷基、卤代-C1-C7-烷基氧基-和C1-C7-烷基氧基。尤其优选的是C1-C7-烷基磺酰基如甲基磺酰基和(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基如苯基甲磺酰。
亚磺酰基是(未被取代或被取代的)C6-10芳基-C1-C7-烷基亚磺酰基或(未被取代或被取代的)C6-10芳基亚磺酰基，其中如果存在一个以上的取代基，例如一个至四个取代基，则所述取代基独立地选自硝基、卤素、卤代-C1-C7烷基和C1-C7-烷基氧基。
术语“皂化试剂”应理解为能水解酯而形成醇和羧酸盐的碱，例如，碱金属氢氧化物如KOH或NaOH。
术语“可以被皂化的基团”应理解为酯基团-CO2R，其中R是烷基、芳基或芳基烷基，其可以被水解，例如在碱性条件下(例如，碱金属碱如NaOH、LiOH或KOH)或在酸性条件下(例如，通过使用无机酸如HCl、H2SO4、HBr、H3PO4)而生成羧酸。作为延伸，术语“可以被皂化的基团”还可以包括酯基团-CO2R，其中R是芳基或芳基烷基，其可以通过使用氢化催化剂(例如Pd/C、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、PtO2)、在酸(例如，乙酸)或碱(例如，三乙胺)存在或在中性条件下进行反应生成羧酸。
术语“可以被脱羧的基团”应理解为基团-CO2R，其中R是氢、烷基、芳基或芳基烷基，其可以在反应条件如加热、任选地有溶剂存在、优选地通过煮沸起始而被氢置换。在冠醚存在的情况下，例如，18-冠-6，该定义的延伸可包括酯基团-CO2M，其中M是碱金属，例如Na或K。适合的溶剂是例如，甲苯邻/间/对二甲苯、苯、THF、1.4-二噁烷、DMF、水、叔丁基甲基醚。优选地使用高沸点溶剂，理想的溶剂是在大气压下沸点在50℃以上。更优选地，溶剂沸点在100℃以上。
术语“互变异构体”特别是指本发明化合物的吡咯烷-2-酮部分的烯醇互变异构体。
本文的术语“联苯”或“联苯的”如“联苯基镁卤化物”或“联苯化合物”，应被理解为意指4-联苯或4-联苯的，也被称为对联苯或对联苯的，例如4-联苯基溴化镁或4-溴联苯。
术语“PG”、“PG1”和“PG2”独立地指如本文所定义的氮保护基团。
在本申请的各式中C-sp3上的术语代表共价键，其中该键的立体化学没有确定。这意味着C-sp3上的术语包括各自手性中心的(S)构型以及(R)构型。另外，还包括混合物。
在本申请的各式中C-sp3上的术语表示绝对立体化学，(R)或(S)。
在本申请的各式中C-sp3上的术语表示绝对立体化学，(R)或(S)。
盐尤其是指可药用盐或通常是本文所提及的任何中间体的盐，在由于化学原因排除一些盐的情况中，本领域技术人员将容易地理解。在存在成盐基团如碱性或酸性基团的情况中可以形成盐，其可以以至少部分解离的形式存在，例如在pH4至10的水溶液中，或者其尤其是可以以固体，尤其是结晶形式被分离出来。
所述的盐例如以酸加成盐的形式形成，优选地用有机酸或无机酸由本文所述的具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的化合物或任何中间体来形成盐，尤其是可药用的盐。适合的无机酸是例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲或乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它的有机质子酸如抗坏血酸。
在存在负电荷基团如羧基或磺基时，还可以与碱形成盐，例如金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适合的有机胺形成的铵盐，所述有机胺如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪。
当在同一个分子中存在碱性基团和酸性基团时，本文所提及的任何中间体还可以形成内盐。
为分离或纯化本文所提及的任何中间体，还可以使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。
由于游离形式及其盐形式(包括例如在所述化合物或其盐的纯化或鉴定中可以用作中间体的那些盐)的化合物和中间体之间的密切关系，在适宜和方便时并且如果没有另外的明确说明，则在上下文中涉及任何“化合物”、“原料”和“中间体”时，应当被理解为也涉及其一种或多种盐或相应的游离化合物、中间体或原料与其一种或多种盐的混合物，其各自旨在也包括一种或多种这些物质的任何溶剂化物或盐。可以得到不同的结晶形式，于是也包括这些结晶形式。
当化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数形式时，其旨在表示一种(优选的)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，当使用单数或不定冠词时，并不是为了排除复数，而仅仅是优选地表示“一种”。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心。优选的绝对构型如本文所特别指出的。然而，任何可能的纯对映异构体、纯非对映异构体或其混合物，例如对映体的混合物，如外消旋物，均包括在本发明内。
依据本领域已知的有机化学的标准方法，可以将其中R1是氢的式(1)的关键内酰胺或其盐转化为其中R1是如以上所定义的氮保护基团的式(1)的关键内酰胺或其盐，特别是参考常规的氮保护基团方法，如J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)″，Plenum出版社，伦敦和纽约1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)″，第三版，Wiley，纽约1999及Richard C.Larock，“Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合的有机转化：官能团制备指南)”，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000中所述。
以上同样应用于式(1’)的关键内酰胺或其盐，其中R1’是氢。将R1’由氢转化为如以上所定义的氧保护基团，可以通过已知的的方法进行；这类方法的标准条件描述于例如以上提及的参考书中。
在第一个优选的实施方案中，R1’是氢且R1是硅烷基保护基团，其如下文所定义。在第二个优选的实施方案中，R1和R1’都是硅烷基保护基团，其如下文所定义。依据这两个实施方案的化合物的制备可以例如如US专利4604383中所描述的那样来完成。依据第二个优选的实施方案，提供了式(1”)的化合物或其盐，
其中R7、R8和R9彼此独立地是芳基或烷基、优选甲基或乙基。R7、R8和R9优选的实例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基。特别地，R7、R8和R9是乙基或甲基。特别优选的保护基团是SiMe3和SiEt3。
如上所述，优选的立体化学构型不依赖于所提供的化合物是酮式或烯醇衍生物。因而，在优选的实施方案中，式(1”)的化合物或其盐作为式(1”-a)的S-对映异构体来提供
其中R7、R8和R9如上文定义。
在优选的实施方案中式(1”)的化合物或其盐可以通过将式(1)的化合物或其盐(其中R1是氢)与化合物R7R8R9SiX反应来制备，其中R7、R8和R9如上文定义，且X是离去基团，优选地是氯、溴、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。优选地，化合物R7R8R9SiX是三甲基硅烷基氯化物或三乙基硅烷基氯化物。优选地，该反应在碱存在时进行。优选的碱是三乙胺、二乙胺、卢剔啶和其混合物。其它适合碱的实例是LDA和KHMDS。
式(1”)的硅烷基烯醇衍生物或其盐的形成可以在热力学控制下进行。所以，该反应可以进行完全。
节B：关键内酰胺在制备NEP抑制剂中的应用。
在NEP抑制剂或其前药的合成中使用式(1)的关键内酰胺或其盐是本发明的一个主题，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义。优选地所使用的关键内酰胺具有依据式(1-a)的S-构型。
在优选的实施方案中，NEP抑制剂前药是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，如式(18)所示，或其盐，
本发明的B节包括3个小节：
小节B-1：使化合物(1)反应得到甲基化的内酰胺(2)
小节B-2：使甲基化的内酰胺(2)反应得到中间体(3)
小节B-3：使中间体(3)反应得到NEP抑制剂或其前药，优选式(18)的NEP抑制剂的前药或其盐。
小节B-1：使化合物(1)反应得到甲基化的内酰胺(2)。
本发明的另一个主题是制备式(2)的化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，所述方法包括甲基化式(1)的化合物或其盐，优选甲基化式(1-a)的化合物或其盐。通常，以上所做出的有关关键内酰胺(1)的优选的实施方案的所有解释也应用于本节。
如上所述，式(2)的化合物或其盐显示为酮式。然而，本发明还包括相应的式(2’)的烯醇式，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R1’是氢或氧保护基团，其如以上定义。在优选的实施方案中，式(2’)化合物或其盐具有结构式(2’-a)。
通常，上述的甲基化反应在甲基化剂存在下进行。通常任何本领域已知的甲基化剂都适合。适合的甲基化剂的实例是碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、氟甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)、4-甲基磺酰基甲苯及其混合物。优选地，使用碘甲烷或硫酸二甲酯或其混合物。
该甲基化反应可以在宽的温度范围内进行，例如-100℃至+50℃。优选地，该反应在-80℃至+20℃进行，更优选地该反应在-10℃至+10℃进行，最优选地该反应在0℃进行。该反应可以在各种溶剂中进行，例如四氢呋喃(THF)、叔丁基甲基醚(TBME)、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、甲苯和其混合物。优选地使用THF或甲苯。
在优选的实施方案中该反应在碱存在下进行。该碱是例如RcRdNM，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或硅烷基，且M是碱金属如Na、Li或K。适合的碱的实例是双(三甲基硅烷基)氨基锂(LHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、正/仲/叔丁基锂、异丙基氯化镁、苯基锂和其混合物。供选择的适合的碱是二环己基氨基锂和四甲基哌啶锂。优选地使用LDA、KHMDS或其混合物。更优选地，所述碱是四甲基哌啶锂和双(三甲基硅烷基)氨基钾。
优选地也可以加入“反应增强剂”。通常，作为反应增强剂的化合物适用于改善所形成产物的溶解度或有助于碱的解聚，从而使其更易反应。适合的反应增强剂描述于FA Carey，RJ Sundberg，Organische Chemie(有机化学)，VCH，Weinheim，1995(英文原版的德文译本)的相关章节中。优选的反应增强剂的实例是六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)、四甲基乙二胺(TMEDA)、二甲亚砜(DMSO)或其混合物。冠醚或手性冠醚也适用于该目的。
在优选的实施方案中，该反应可以分两个步骤进行。首先将其中R1是氢的式(1)的化合物或其盐进行反应得到其中R1是如以上定义的氮保护基团的式(1)的化合物或其盐。第二，将其中R1是如以上定义的氮保护基团的式(1)的化合物或其盐进行反应得到其中R1是如以上定义的氮保护基团的式(2)的化合物或其盐。
或者，例如，在作为碱的仲-BuLi和作为甲基化剂的碘甲烷存在时，可以直接将其中R1是氢的式(1)的化合物或其盐进行反应得到式(2)的化合物或其盐，其中R1是氢。
其中R1是如以上定义的氮保护基团的式(2)的化合物或其盐可以被脱保护(即，除去保护基团以使R1是氢)或直接转化为式(3)的化合物或其盐，其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R3是氢或烷基(该反应在下文小节B-2中有详细阐述)。也可以将式(2)的脱保护化合物(即其中R1是氢)或其盐进行反应得到式(3)的化合物或其盐，其如下文详述，其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R3是氢或烷基。
上述的反应路线如反应方案1所示，其中“PG”是指氮保护基团，其如以上所定义，优选苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基硅烷基(TES)、三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧基羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和新戊酰，更优选苄基、三甲基硅烷基乙氧基甲基、吡咯烷基甲基和新戊酰，最优选新戊酰或叔丁氧基羰基(BOC)：
方案1
在另一个实施方案中，本发明涉及方案1中所述的全部的反应流程，且还涉及每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案1中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案1中所示的每个反应步骤所得到的产物。
如果一个实施方案需要除去如以上所定义的氮保护基团，通常可以通过使用已知的方法来除去。优选地，通过使用酸性或碱性条件除去如以上所定义的氮保护基团。酸性条件的实例是盐酸、三氟乙酸、硫酸。碱性条件的实例是氢氧化锂、乙醇钠。可以使用亲核物质如硼氢化钠。
在N-苄基作为氮保护基团的情况下，可以通过氢化或使用一些适合的氧化剂将其除去，例如硝酸高铈铵(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)。
在另一个优选的实施方案中，将其中R7、R8和R9如上文定义的式(1”)的化合物或其盐甲基化，得到式(2)的化合物或其盐，其中R1是氢，如方案2所示。式(1”)化合物或其盐可以由式(1)化合物或其盐制备，该制备依据本领域已知的方法，如例如标准参考著作如J.F.W.McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)″，Plenum出版社，伦敦和纽约1973及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)″，第三版，Wiley，纽约1999的相关章节中所述。
方案2
该甲基化反应在甲基化剂(例如，MeX)存在下进行。优选的甲基化剂如上文所述。此外，该反应优选地在氟化物源存在下进行。优选的氟化物源是碱金属或碱土金属氟化物盐(例如，LiF、CaF2、CsF、KF)或其他的氟化物盐，例如，四丁基氟化铵(TBAF)。氟化物源可以被催化地或化学计量地使用。优选地，使用氟化钾或TBAF，特别是以催化量。
在优选的实施方案中式(1”)化合物向式(2)化合物的转化可以通过一个两个步骤的方法完成，即将(1”)与甲基化剂反应，随后将得到的甲基化产物与氟化物源(例如，碱金属或碱土金属氟化物盐如LiF、CaF2、CsF和KF或其它的氟化物盐如TBAF)反应。
使用式(1”)的化合物或其盐作为原料的优势在于避免N-基团的单独保护，因为在以上所述的甲基化反应条件下N-硅烷基可以在原位被除去。
在方案1和2中所显示的以上反应的立体化学是令人感兴趣的。在优选的实施方案中，方案1中的式(1)化合物或其盐的特征在于构型是依据式(1-a)的构型(S-对映异构体)。类似地，在优选的实施方案中，方案2中的式(1”)化合物或其盐的特征在于构型是依据式(1”-a)的构型(S-对映异构体)。
如果将式(1-a)的化合物或其盐用作原料，可以得到两种式(2)的化合物或其盐，即依据两种式(2-a)和(2-b)非对映异构体或其盐：
其中R1是氢或上述的氮保护基团。同样地，如果将式(1”-a)的化合物或其盐用作原料，可以得到两种式(2)的化合物或其盐，即两种依据式(2-a)和(2-b)非对映异构体或其盐，其中R1是氢。在优选的实施方案中，在方案1中式(2)或(3)化合物或其盐分别具有式(2-a)或(3-a)的结构。在还优选的实施方案中，在方案2中式(1”)或(2)的化合物或其盐分别具有式(1”-a)或(2-a)的结构。
获得的非对映异构体比率取决于所选择所选择反应条件，特别是取决于氮保护基团和所使用的碱。在优选的实施方案中制备了式(2-a)的化合物。特别是，将式(1-a)的化合物用作原料且式(2-a)的化合物以60∶40以上、优选70∶30以上、特别优选80∶20以上的非对映异构体比率被制备。更优选的非对映异构体比率是90∶10以上。该非对映异构体比率可以高至99∶1，更优选100∶0。
已发现使用依据本发明的方法，烷基化式(1)化合物或其盐可以以高的非对映立体选择性完成。通过将式(1)化合物与如上所述的碱和甲基化剂反应，本发明的方法提供了以高非对映立体选择性得到式(2)化合物或其盐的方法。特别是，依据该实施方案，甲基化式(1-a)化合物提供了式(2)化合物，其中非对映异构体(2-a)对(2-b)的比率为至少80∶20，更优选至少85∶15，还更优选至少91∶9。在该优选的甲基化反应的一个实施方案中，所述碱是例如RcRdNM，其中Rc和Rd独立地选自烷基、环烷基、杂环基或硅烷基且M是碱金属如Na、Li或K。优选的碱是二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、四甲基哌啶锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钾；更优选的碱是四甲基哌啶锂和双(三甲基硅烷基)氨基钾。甲基化剂优选地是硫酸二甲酯、碘甲烷或溴甲烷，优选碘甲烷或硫酸二甲酯，更优选硫酸二甲酯。优选地，甲基化反应在-78℃至20℃的温度下进行，优选在-10℃至20℃，更优选在-10℃至0℃。令人惊奇地发现，所述甲基化反应以高非对映立体选择性进行且在0℃有高收率。所述甲基化反应通常在如上所述的溶剂中进行，优选四氢呋喃、甲苯或其混合物。
在进一步的实施方案中，式(1)或(1”)化合物、优选式(1-a)或(1’-a)或其盐与如上所述的碱和甲基化剂的甲基化反应，可以得到式(2”)化合物、优选式(2”-a)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
在更进一步的实施方案中，其中R1是氢或如以上所定义的氮保护基团的式(2”)化合物、优选式(2”-a)化合物或其盐还可以通过用如上所述的碱和甲基化剂处理其中R1是氢或氮保护基团的式(2)化合物、优选式(2-a)化合物或其盐来制备。
式(2-a)的化合物或其盐可以以结晶固体的形式得到。优选地，R1是新戊酰或叔丁氧基羰基，更优选地R1是新戊酰。任选地，式(2-a)的化合物或其盐可以通过结晶纯化。
在优选的实施方案中可以提高所需异构体的收率。在该实施方案中进行依据方案3的反应步骤。在依据方案3的一个实施方案中，当R1是PG其优选地是新戊酰或叔丁氧基羰基。
方案3
在另一个实施方案中，本发明涉及方案3中所述的全部的反应流程，且还涉及每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案3中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案3中所示的每个反应步骤所得到的产物。
在方案3中“PG”是指上文所定义的氮保护基团。R10是可以被适合地皂化和/或脱羧的任何基团。优选地，R10是-O-烷基或-O-芳基、特别是-O-Et、-O-苯基，或是-O-烷基芳基如-O-苄基；优选地R10是-O-Et或-O-苯基。对于方案3的每一个反应优选地使用以下反应条件：
(a)：用碱处理(例如，NaH、NaHMDS或KHMDS，优选NaH或NaHMDS)然后用另外的试剂处理，其在除去离去基团后提供-C(＝O)-基团，例如-C(＝O)OR基团，其中R是烷基或芳基或烷基芳基；优选地是烷基或芳基。这些另外的试剂优选地是式(RO)(R’O)CO的碳酸酯或XCOOR的化合物，其中R和R’彼此独立地是烷基、芳基或芳基烷基，优选地是烷基或芳基，且其中X是卤素，特别是氯；优选的式(RO)(R’O)CO或XCOOR的另外的试剂是(MeO)2CO、(EtO)2CO、(BnO)2CO、ClCO2Me、ClCO2Et、ClCO2Bn；最优选地另外的试剂是(MeO)2CO，(EtO)2CO，ClCO2Me或ClCO2Et；
(b)：用碱(优选地如步骤(a)中所述的碱)和如上所述的甲基化剂处理；
(c)：用皂化试剂(如碱)处理，例如，氢氧化钠，或在氢化条件下处理，例如，Pd/C和氢；优选地用皂化试剂处理。如果在该皂化反应条件下同时有氮的脱保护发生，则形成其中R1＝H的式(20-a)的化合物。如果需要，在步骤(d)之前，重新保护氮以致可以形成R1＝PG的化合物。可以用适合的如以上所定义的氮保护剂处理来进行重新保护，其中PG与最初所用的PG可以相同或不同；
(d)：在脱羧反应条件下处理，例如加热、优选地在溶剂存在的条件下、更优选地由煮沸起始；
(e)：用适合的氮脱保护剂、优选胺脱保护剂处理，例如用酸或碱处理，优选用对甲苯磺酸处理；或用适合的如以上所定义的氮保护剂、优选胺保护剂处理，以用保护基团PG保护N，所述保护基团PG与最初所使用的PG可以相同或不同。步骤(e)是任选的。
(f)：在脱羧反应条件下进行处理，例如，加热、优选在溶剂存在的条件下、更优选通过煮沸起始、任选地在碱存在的条件下，例如在Org.Lett.，2004，6(25)，4727对方案3中化合物3c的描述。
脱羧步骤(d)提供了以非对映选择性方式得到式(2)化合物或其盐的方法。在一个实施方案方案中，将其中R1是氢或氮保护基团、优选是新戊酰且R11是甲基的式(20-a)化合物脱羧得到式(2)化合物，其中R1是氢或氮保护基团、优选是新戊酰，其非对映体(2-a)对(2-b)的比率至少为55∶45。在另一个实施方案中，将其中R1是氢或氮保护基团、优选是氢且R11是甲基的式(20-a)化合物脱羧得到式(2)化合物，其中R1是氢或氮保护基团、优选是氢，其非对映体(2-a)对(2-b)的比率至少为29∶79。
脱羧步骤(f)还可以提供非对映立体选择性地得到式(2)化合物或其盐的方法，其中R1是氢或氮保护基团。
在优选的实施方案中，方案3中在步骤(d)、(e)或(f)中所得到的式(2)化合物具有式(2-a)的结构。在另一个优选的实施方案中对步骤(d)而言R是新戊酰或氢。在另一个优选的实施方案中R1是用于式(20-a)和/或(2)化合物的氮保护基团。
步骤(c)或(d)可以如Org.Biomol.Chem 2007，5，143和Org.Lett.2003，5，353中所描述的进行。
小节B-2：将式(2)的甲基化的内酰胺进行反应以得到式(3)的中间体
本发明的另一个主题是制备式(3)的化合物或其盐的方法，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R3是氢或烷基，该方法包括将式(2)的化合物或其盐与如下文所定义的开环剂反应
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义。在优选的实施方案中，R1和R2是氢且R3是乙基。
或者，在式(3)或其盐中，R1和R2可以与它们连接N原子一起形成环状环结构，优选形成五元环(且因而形成一个双功能的环状氮保护基团，其与所述N原子一起形成例如一个五元环琥珀酰亚胺或马来酰亚胺结构)。优选地通过如以上小节B-1中所述的反应得到式(2)的化合物或其盐。
在式(3)或其盐中，优选地R1是氢或如上文定义的氮保护基团且R2是氢。此外，R3优选地是氢或乙基。
通常，在上述的甲基化反应之后，可将式(2)化合物或其盐、优选式(2-a)化合物或其盐与开环剂反应，得到式(3)化合物或其盐。内酰胺开环反应可以在碱性、中性或酸性条件下发生。开环剂的实例是亲核的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)或中性化合物如过氧化氢类(如过氧化氢锂(lithium hydrogenperoxide))。另外的实例是路易斯酸或布郎斯台德酸，优选地存在水。优选的酸是无机酸如硫酸、高氯酸和盐酸。磺酸如对甲苯磺酸也是适合的，聚合物-结合的酸如也是适合的。尤其使用盐酸作为开环剂。
开环剂可以被催化地或化学计量地使用。优选地，开环剂以1至10当量的量使用。
式(3)的化合物可以以盐的形式存在，例如作为羧酸盐或作为酸加成盐。优选酸加成盐。通常，各种酸适合制备酸加成盐。优选的酸是无机酸，特别是硫酸、盐酸、氢溴酸或高氯酸。磺酸如对甲苯磺酸也适合。尤其使用盐酸。或者，式(3)的化合物也可以以游离碱(两性离子)的形式存在。
开环反应可以在一个宽的温度范围进行，例如，在-10℃至+150℃。优选地，该反应在+20℃至+125℃进行。该反应可以在多种溶剂中进行，例如，水或乙醇或这些的混合物。可以使用其它的溶剂如甲苯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或叔丁基甲基醚，优选地使用乙醇和/或水。
在优选的实施方案中进行该开环反应以得到具有式(3-a)构型的化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R3是氢或烷基。在优选的实施方案中，R1和R2是氢且R3是乙基。如果将式(2-a)的化合物或其盐用作原料，可以得到式(3-a)的化合物或其盐。
式(3-a)的化合物或其盐，是所谓的2R，4S-非对映异构体。或者，可以制备2R，4R-非对映异构体、2S，4S-非对映异构体和2S，4R-非对映异构体。
由化合物(2)或其盐形成化合物(3)或其盐的反应可以在多种实施方案中进行。例如，可以将其中R1是氢的式(2)的化合物或其盐用作原料。还可以将式(2)的化合物或其盐(其中R1是如以上所定义的氮保护基团，优选是新戊酰基团或BOC基团)用作原料。如果将式(2)的化合物或其盐(其中R1是氮保护基团，其如以上所定义)用作原料，则优选地在开环反应期间除去氮保护基团。这意味着优选地得到其中R1和R2是氢的式(3)的化合物或其盐。
如果需要，其中R1和R2是氢的式(3)化合物或其盐可以被再次转化为其中R1和/或R2彼此独立地是如以上定义的氮保护基团的式(3)化合物或其盐。如果式(3)的R3应当由氢原子转变为烷基时，可以是这种情况。在以下方案4中举例说明了优选的实施方案：
方案4
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案4中所描述的将如本文所定义的式(2-a)化合物转化为如本文所定义的式(3-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案4中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案4中所示的每个反应步骤所得到的产物。
在方案4中“PG1”是如以上所定义的氮保护基团，优选是新戊酰。“PG2”也是如以上所定义的氮保护基团，优选不同与PG1，特别是BOC。“Alk”是烷基，优选是乙基。术语“.HX”是指化合物优选地作为酸加成盐存在，尤其是以HCl的形式存在。
方案4中所示的反应不限制于公开的特定的立体化学。相反，它们可以用具有任何其它可能构型的化合物来进行。
通常，(a)至(j)的反应可以在多种条件下进行。方案4的反应(a)至(j)中每一个的优选的条件如下文所示：
(a)：用适合的氮脱保护剂、优选胺脱保护剂处理，例如用酸或碱处理，优选地用对甲苯磺酸处理；
(b)：用上述的开环剂处理，优选地用盐酸或乙酸和盐酸的混合液处理；
(c)：用适合的氮保护剂处理，优选胺保护剂，更优选地用二碳酸二叔丁酯处理；
(d)：用脂族醇处理，优选乙醇。任选地在亚硫酰二氯或酸如无机酸，例如HCl、H2SO4、H3PO4或HBr存在下；优选地任选地在亚硫酰二氯存在下进行。任选地，当PG1或PG2对酸敏感，该步骤可以包括在碱(例如，NaH、Cs2CO3)存在下用适合的烷基化试剂、例如卤代烷(如氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷，优选碘乙烷)进行处理。
(e)：在水存在下用酸或碱处理，优选在水中的盐酸。当PG1既不是对酸不稳定也不是对碱不稳定的N-保护基团，该步骤可以进一步包括用适合的氮脱保护剂、例如Pd/C和氢进行处理。优选在水存在下用酸或碱处理；
(f)：用适合的氮保护剂进行处理，优选胺保护剂，更优选用BOC处理；
(g)：用如以上所述的开环剂处理，优选氢氧化锂；
(h)：用醇溶液中的酸或碱处理，优选乙醇中的盐酸；
(i)：用醇溶液中的酸或碱处理，优选乙醇中的盐酸；
(j)：用如上所述的开环剂处理，优选氢氧化锂；任选地，当PG1是对碱不稳定的N-保护基团，该步骤可以进一步包括用适合的氮保护剂(其可以与最初所使用的PG1相同或不同)进一步处理；
(k)：用如以上所定义的适合的氮保护剂、优选胺保护剂处理，优选地在碱如三乙胺存在下进行；或用适合的氮脱保护剂、优选胺脱保护剂处理，例如用Pd/C和氢处理或用碱处理。步骤(k)是任选的。
保护基团在反应路线(a)/(f)和(e)/(c)中优选地改变，例如，从PG1至PG2。保护基团在反应路线(j)中优选地不改变。
在优选的实施方案中，对于方案4中所示的式(3-a)化合物，R1和R2是H。
优选地方案4的(d)、(h)和(i)应生成其中“Alk”是乙基的化合物。所述化合物优选地用在NEP抑制剂的制备中，如下文在小节B-3中所描述的。
在另一个方面，本发明涉及步骤(d)，优选地其中通过用亚硫酰二氯和脂族醇、优选乙醇进行处理，将式(3-a)化合物(其中R1和R3是H且R2是氮保护基团，优选地是对酸不稳定的氮保护基团如BOC)转化为式(3-a)化合物或其盐(其中R1和R2是H且R3是烷基，优选乙基)。在优选的实施方案中，依据该方法得到的式(3-a)化合物(其中R1和R2是H且R3是烷基)是(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯或其盐。
方案4包括式(2)和(3)化合物的优选的绝对构型。然而，本发明还涉及全部的反应流程和每个反应步骤，其中任何的化合物(产物或原料)是纯的非对映异构体，或其混合物，或对映异构体，或其混合物，例如，对映异构体的混合物如外消旋物。在优选的实施方案中，步骤(d)提供了制备式(3)化合物或其盐的方法，优选地其中R1和R2是H且R3是乙基，其(3-a)对(3-b)的非对映异构体比率至少为60∶40，优选地至少70∶30，更优选地至少80∶20，还更优选地至少90∶10，最优选地至少99∶1。
小节B-3：使中间体(3)反应得到NEP抑制剂或其前药，优选式(18)的NEP抑制剂前药。
式(3)的化合物或其盐、尤其是式(3-a)的化合物或其盐可以用在NEP抑制剂或其前药的制备中。
术语“NEP抑制剂”表示抑制酶——中性肽链内切酶(NEP，EC3.4.24.11)的化合物，且应理解其盐也包括在内。
术语“前药”表示以无活性(或低活性)形式施用的药理学物质。一旦被施用，前药会在体内被代谢为活性化合物。
因此，本发明方法的实施方案包含一个或多个另外的步骤，其中使式(1)的化合物进一步地反应以得到NEP抑制剂或其前药。
在本发明中术语“NEP抑制剂”或“NEP抑制剂前药”涉及所述物质本身或其盐，优选其可药用盐。实例是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐。优选钙盐。
优选地使式(1-a)的化合物或其盐进一步反应以得到NEP抑制剂或其前药。特别优选式(3-a)的化合物或其盐，其中R1和R2是氢且R3是乙基。
在优选的实施方案中使式(3-a)的化合物进一步反应以得到式(18)(在本领域被称为AHU 377)的NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。
因此，本发明的另一个目的是制备式(18)的化合物或其盐的方法。
其包括以下步骤：
a)提供式(1-a)的化合物或其盐，
b)甲基化式(1-a)的化合物或其盐，以得到式(2-a)的化合物或其盐，
c)将式(2-a)的化合物或其盐与开环剂反应，以得到式(3-a)的化合物或其盐，
d)使式(3-a)的化合物或其盐反应以得到式(18)的化合物或其盐，其中在以上各式中，R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R3是氢或烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括步骤(a)至(d)的以上方法且还涉及步骤(a)至(d)的每个反应。在另一个实施方案中，本发明还涉及依据步骤(a)至(d)的每个反应所得到的产物和依据(a)至(d)全部的反应流程所得到的产物。
由化合物(1-a)或其盐得到化合物(2-a)或其盐的反应，及由化合物(2-a)或其盐得到化合物(3-a)或其盐的反应，在上文分别描述于小节B-1和B-2中。
通常，本发明包含N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的任何可药用盐，其中优选钙盐。
任选地使NEP抑制剂前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐进一步反应以得到活性的NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐。
在本发明优选的实施方案中，N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的合成依据方案5来进行：
方案5
通常，反应(a)至(c)可在各种条件下进行。分别提供其相应的钠盐和钙盐的步骤(b)和(c)为任选的步骤。方案5的(a)至(c)中每个反应优选的条件如下所示：
(a)：用琥珀酐进行处理，优选在碱存在下处理。优选的碱是三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾；碱更优选地是三乙胺；
(b)：用钠碱进行处理，优选NaOH；
(c)：用钙盐进行处理，优选CaCl2。
在优选的实施方案中，依据方案5，用于合成N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的原料是酸加成盐HX的形式，优选HCl。在这个优选的实施方案中，依据方案5的步骤(a)需要碱，如三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，所述碱优选地是三乙胺。
节C：关键内酰胺(1)的制备方法
本发明包括七种用于制备关键内酰胺(1)或其盐的方法，如下文在小节C-1至C-7中所述。
小节C-1：方法1
在一个实施方案中，本发明的主题是制备式(1)的化合物或其盐的方法：
其中R1如上文定义，其包括下列步骤：
a)提供式(4)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R4是CO-活化基团，其如下文所定义，
b)将式(4)的化合物或其盐与联苯化合物反应以得到式(5)的化合物
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，和
c)还原，例如通过氢化或通过使用本领域已知的还原剂(例如，氢化物试剂如硼氢化钠)，优选地通过氢化式(5)的化合物或其盐以得到式(1)的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括步骤(a)至(c)的以上方法且还涉及步骤(a)至(c)的每个反应。在另一个实施方案中，本发明还涉及依据步骤(a)至(c)的每个反应所得到的产物和依据(a)至(c)全部的反应流程所得到的产物。
关于步骤(4)→(5)的说明：
式(4)的化合物或其盐易于从谷氨酸和/或焦谷氨酸或其衍生物得到，即从手性库得到。
在式(4)中R4是CO-活化基团。适合的CO-活化基团通常是可以作为离去基团的任何基团。可以作为CO-活化基团的基团实例是-NR2、-OR、-SR或卤素，其中R是氢或(任选地被取代的)烷基或(任选地被取代的)芳基。
优选地，下列基团适合在式(4)中作为CO-活化基团R4：
a)R4可以是氨基，特别是-NR12R13，其中R12和R13
-独立地选自烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基和芳基烷氧基；优选地R12是烷基(例如，甲基)且R13选自烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、芳氧基(例如，苯基氧基)和芳基烷氧基(例如，苄基氧基)；或
-一起是未被取代的或被取代的亚烷基或未被取代的或被取代的亚烯基；例如哌啶基、吗啉基、1-烷基哌嗪基(例如1-甲基哌嗪基)、2-、3-、4-烷基哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡咯烷基或咪唑基；或
-R12是烷基(例如，甲基)且R13是-X-R14，其中X是S且R14是烷基(例如，甲基或乙基)、芳基(例如，苯基)或芳基烷基(例如，苄基)；或
-R12是烷基(例如，甲基)且R13是-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自烷基(例如，甲基或乙基)、芳基(例如，苯基)或芳基烷基(例如，苄基)。
优选的R4是二烷基氨基，其可以是环状的(例如，吗啉基或咪唑基)或非环状的(例如，二甲基氨基)。环状的氨基基团优选包括5元或6元环，其带有或不带有另外的取代基，所述取代基特别是指一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基和芳基烷氧基的取代基。还适合的是烷基芳基氨基(例如，苯基甲基氨基)或二芳基氨基(例如，二苯基氨基)。还适合的是所谓的Weinreb衍生物(即甲基甲氧基胺的衍生物)，特别是-NR12R13，其中R12是甲基或甲氧基且R13独立地选自烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基或芳基烷氧基。还适合的是具有烷基/芳基和并列(coordinating)基团例如烷氧基、烷硫基的氨基。
b)R4可以是具有式-X-R的化合物，其中X是O或S且R是烷基或芳基。此外，R4可以是具有式-O-CO-R的化合物，其中R是烷基或芳基。
c)R4可以是卤素，优选氯。
d)R4可以是-O-R15，其中R15是-NR12R13，其如上文定义，或R15是未被取代的或被取代的杂环基。
优选地，CO-活化基团选自二甲基氨基、吗啉基、咪唑基、甲基甲氧基氨基、-O-甲基、-O-乙基、氯、溴、新戊酰和乙酰基。特别地，CO-活化基团是吗啉。
如果CO-活化基团选自以上式(4)中的a)或b)组，则R1基团优选地是如上文定义的氮保护基团，或作为选择地是氢。如果CO-活化基团选自以上式(4)中的c)组，则R1基团优选地是氢。
将式(4)的化合物或其盐与联苯化合物反应。
在优选的实施方案中联苯化合物可以被活化。用于活化的适合的方法是制备含有联苯配体的有机金属络合物。
优选的活化的联苯化合物是：联苯基镁卤化物或二(联苯基)镁(格氏试剂)。适合的卤化物通常是氯化物、溴化物和碘化物，其中尤其优选溴化物。
活化的联苯化合物的另外的实例是联苯基锂、联苯基酮(biphenylcuprate)(低和较高价的铜)和联苯基锌。这些化合物可以单独使用或在另一种金属例如酮、锌、钯、铂、铁、铱或钌存在下使用。
通常，使用2.0至2.5当量的联苯基镁卤化物或二(联苯基)镁。在一个实施方案中用另外的格氏试剂(例如，氯化异丙基镁)或碱(例如，氢化钠)对N-H基团的最初的脱保护可以在加入活化的联苯化合物之前进行，以减少所需要的联苯基镁卤化物或二(联苯基)镁的量。在该实施方案中用量是0.7至1.5当量、优选1.0至1.25当量。
通常，有两种优选的实施方案进行上述的反应：
1)用其中R4(CO-活化基团)选自以上的a)或b)组的式(4)的化合物或其盐进行反应。在这种情况中，优选地使用一种活化的(例如，金属化的)联苯化合物，特别使用联苯基镁卤化物。
2)用其中R4(CO-活化基团)选自以上c)组的式(4)的化合物或其盐进行反应。在这种情况中，联苯优选地被用作联苯化合物。该反应优选地在适合的路易斯酸例如三氯化铝存在下进行。或者，可以用适合的官能团(例如对硅烷基)活化联苯化合物，使得可以在傅-克酰基化反应中使用较温和的条件。此外，参考了描述于J.Am.Chem.Soc.，第103卷，第20期，1981，6157中的傅-克方法。
因此，优选式(4)的R4是吗啉基且用在步骤b)中的联苯化合物是联苯基镁卤化物，或者，式(4)的R4是氯且用在步骤b)中的联苯化合物是联苯。
实施方案1)和2)在以下方案6中进行举例说明。
方案6
关于步骤(5)→(1)的说明
例如通过氢化或通过使用本领域已知的还原剂(例如，氢化试剂如硼氢化钠)还原式(5)的化合物或其盐的羰基，形成式(1)的化合物或其盐。优选地式(5)的化合物或其盐的还原通过氢化完成。依据反应条件，该反应可以直接或经由式(13)的相应的醇或其盐作为中间体进行，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
羰基的完全还原(即反应(5)→(1))可以使用氢化催化剂如披钯碳(下文称为Pd/C)来完成。该反应可以在酸存在或不存在下完成。优选的Pd/C选自10％Pd/C K-0218型(可购自Heraeus GmbH)、10％PD CP 4505 D/R型(可购自BASF)、5％Pd/C 39型、10％Pd/C 39型、10％Pd/C 39(7200)型、20％Pd/C 91型、10％Pd/C 338型、10％Pd/C 394型、10％Pd/C 394(6065)型、10％Pd/C 394(6249)型、10％Pd/C 395型、10％Pd/C 395(6002)型、10％Pd/C Mod(72595)型、15％Pd/C A101023型和15％Pd/C A502085型(其可购自Johnson Matthey)；更优选地是10％Pd/C 338型、10％Pd/CMod(72595)型、10％Pd/C 39型、10％Pd/C 394(6065)型和10％Pd/C 395型；最优选地是10％Pd/C 39型和10％Pd/C 394(6065)型。
在一个实施方案中，该氢化反应通常在0℃至60℃的温度下进行，优选在20℃至50℃的温度。所应用的氢的压力范围通常在1巴至30巴，优选2巴至25巴。反应时间范围通常在1小时至30小时，优选在5小时至20小时。
在另一个实施方案中，该氢化反应通常在0℃至100℃的温度下进行，优选20℃至80℃，更优选40℃至80℃，最优选50℃至80℃。
可以使用本领域通常已知的溶剂。优选的溶剂是例如乙酸异丙酯、甲基四氢呋喃、甲苯或一元醇。如甲醇或乙醇。更优选地，使用甲苯。所使用溶剂的量可以是使得底物浓度在0.1至1.5M、优选0.2至0.8M的量。
在本方法中通常所使用的氢化催化剂的量相对底物，可以是1至30湿重％、优选2至25湿重％、更优选5至20湿重％。
依据反应条件，该氢化反应可以停止在相应的二级醇(13)(作为非对映异构体的混合物)，然后可将其分离。羰基到醇的还原反应通常可以使用本领域已知的还原剂(例如，硼氢化钠)完成。通过本领域技术人员已知的方法，将OH转化为离去基团如卤素，接着用氢化试剂(例如用硼氢化钠或二异丁基氢化铝)进行处理，会生成式(1)的化合物。如果需要，通过使用例如对映选择性的/非对映立体选择性的氢化催化剂，例如在Angew.Chem.国际2001版，40，40-73中、尤其是如其中方案36中所述的，也可以得到作为单个的非对映异构体(R或S)的式(13)的醇中间体或其盐。
在反应(4)→(5)和(5)→(1)立体化学可能是重要的。在优选的实施方案中式(4)、(5)和(1)的化合物或其盐的构型依据式(4-a)、(5-a)和(1-a)
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R4是CO-活化基团，其如以上所定义。
如果制备了作为中间体的式(13)的二级醇或其盐，则其优选地具有如下式(13-a)中所示的构型
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文所定义。
小节C-2：方法2
在另一个实施方案中，本发明的主题是制备式(1)的化合物或其盐的方法：
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(7)的化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如上文定义，
b)将式(7)的化合物或其盐进行维悌希反应以得到式(8)的化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R5是氢或烷基，
c)还原式(8)的化合物或其盐以得到式(9)的化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R5是氢或烷基，
d)任选地除去氮保护基团，从而得到式(10)的化合物或其盐
其中R5是氢或烷基，和
e)在关环条件下使式(10)或(9)的化合物或其盐进行反应、优选使式(10)化合物进行反应，以得到式(1)的化合物或其盐，其中R1是氢或氮保护基团，R1优选地是氢。
本发明涉及包括步骤(a)至(e)的以上方法且还涉及步骤(a)至(e)的每个反应。而且，本发明还涉及依据步骤(a)至(e)的每个反应所得到的产物和依据(a)至(e)全部的反应流程所得到的产物。
任选地，当将式(10)的化合物或其盐在关环条件下进行反应得到式(1)的化合物或其盐(其中R1是氢)后，用如以上定义的适合的氮保护剂进行处理，可以得到其中R1是氮保护基团的式(1)化合物。
在优选的实施方案中，在式(7)中R1是氮保护基团(如上文在A节中所定义)且R2是氢。式(8)和(9)中同样适用。
将式(7)的化合物或其盐进行维悌希反应以得到式(8)的化合物或其盐。在维悌希反应反应中通常将式(7)的醛或其盐用磷叶立德(也称为正膦)处理以得到式(8)的烯烃或其盐。磷叶立德通常通过用碱处理鏻盐来制备，且鏻盐通常通过本领域技术人员熟知的方法由膦和卤代烷来制备。
在本申请中，优选地在维悌希反应中使用式(Ar)3P＝CH-CO2-R的化合物，其中Ar是芳基且R是烷基。特别地，在维悌希反应中使用Ph3P＝CH-CO2-C2H5。
本申请中，烯烃上的术语代表共价键，其包括各烯烃的(E)立体异构体以及(Z)立体异构体。此外，还包括(E)和(Z)立体异构体的混合物。
此外，在式(8)中基团R5是氢或烷基。优选地，R5是C1-C6烷基，更优选地是乙基。式(9)和(10)同样适用。
将式(8)的化合物或其盐的双键氢化得到式(9)的化合物或其盐。通常，该氢化反应可以通过已知的方法进行。优选地，该氢化反应在作为催化剂的Pd/C存在下进行。
该氢化反应通常在0℃至60℃的温度下进行，优选在20℃至50℃进行。所应用的氢的压力范围通常在1巴至30巴，优选2巴至25巴。反应时间范围通常在1小时至30小时，优选在5小时至20小时。
如果式(9)的基团R1或R2中至少有一个是如以上所定义的氮保护基团，则其可以通过本领域已知的方法、特别是如在上述参考书的相关章节中所述的方法在任选的反应步骤中被除去来得到式(10)的化合物。如果一个实施方案需要除去氮保护基团，所述除去通常通过使用已知的方法进行。优选地，通过使用SOCl2、盐酸、硫酸或三氟乙酸除去氮保护基团。在N-苄基作为氮保护基团的情况下，它可以通过氢化或一些适合的氧化剂例如硝酸高铈铵(CAN)或2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)来除去。
将式(10)的化合物或其盐在关环条件下进行反应以得到式(1)的化合物或其盐。适合的关环条件是使用碱的那些。所使用的优选的碱是烷基胺或碱金属醇盐。特别优选的是三乙胺或甲醇钠。
在以上的反应中立体化学可能是重要的。在优选的实施方案中使用具有如式(7-a)、(8-a)、(9-a)和(10-a)所示的构型的化合物或其盐，
其中在以上结构中R1、R2和R5如以上对式(7)至(10)所定义的。此外，优选地得到如上文定义的式(1-a)的化合物或其盐。
由式(7)的化合物或其盐起始，制备关键内酰胺(1)或其盐的优选的实施方案如以下方案7所示。
方案7
在方案7中“R1”是氮保护基团，优选是BOC。
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案7中所描述的将如本文所定义的式(7-a)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案7中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案7中所示的每个反应步骤所得到的产物。
小节C-3：方法3
作为还原在方法1中所形成的式(5)的芳基酮的一种可替代的选择，可以将联苯阴离子加到sp3杂化离去基团。
因此，本发明另一个主题是制备式(1)的化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义，
所述方法包括将式(11)的化合物或其盐与活化(例如，金属化)的联苯化合物、优选与联苯基镁卤化物进行反应，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R6是离去基团，如其下文所定义。
R1可以是如以上A节：关键内酰胺(1)本身或其盐中所述的氮保护基团。优选地，R1是氢。
通常，R6是一个适合的离去基团。适合的离去基团的实例是氨基、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、羧酸基(carboxylate)、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)，叠氮、硫氰酸基(thiocyanate)、硝基、氰基(cyanide)、甲苯磺酸基(tosylate)、三氟甲磺酸基(triflate)和甲磺酸基(mesylate)。优选地，R6是碘、甲苯磺酸基或甲磺酸基。
术语“活化的联苯化合物”是指以上在小节C-1中对方法1的解释。优选地活化的联苯化合物是联苯基镁卤化物、尤其是联苯基溴化镁。
该反应可以依据下列优选的实施方案进行，其中R1是氢：
由已知的焦谷氨醇(CAS# 17342-08-4)起始，依据已知的方法，例如在Richard C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations：A Guideto Functional Group Preparations(综合的有机转化：官能团制备指南)”，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000中所述的，特别是如其相关的章节中所述的，用离去基团代替该醇(例如，碘化物[CAS# 29266-73-7]、甲苯磺酸酯[CAS# 51693-17-5]或甲磺酸酯)，得到式(11)的化合物。接着任选地在催化量或化学计算量的另外的金属(例如，酮、锌、钯)存在下，加入联苯基镁卤化物、特别是联苯基溴化镁，得到式(1)的化合物。
在另一个实施方案中，式(11)化合物或其盐(其中R6是离去基团，优选地是卤素(如溴或碘)或甲苯磺酸基或甲磺酸基)与联苯基镁卤化物在Fe-或Mn-催化的交叉偶联反应条件下(例如通过使用FeCl3、Fe(acac)3或MnCl2)发生偶联反应，例如在Angew.Chem.Int.Ed.，2004，43 3955-3957、Org.Lett.，2004，6，1297-1299、Chem.Commun.，2004，2822-2823、J.Am.Chem.Soc.，2004，126，3686-3687、Synlett，2001，1901-1903或Synthesis，1998，1199-1205中所描述的。铁-催化的交叉偶联反应条件优选地通过使用FeCl3实现。
在另一个实施方案中，式(11)化合物或其盐(其中R6是离去基团、优选是卤素(如溴或碘)或甲苯磺酸基或甲磺酸基)与联苯基镁卤化物在金属盐添加剂(其以催化量或化学计算量应用)存在下发生偶联反应。可用的金属盐添加剂是例如铜(I)、铜(II)、锌(II)、银(I)、镉(II)、汞(II)、铝(III)、镓(III)、铟(III)、锡(IV)、钛(IV)或锆(IV)盐。这类盐的实例是相应的氯化物、溴化物、碘化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、C1-C7-链烷酸盐如醋酸盐和丙酸盐、C1-C7-醇盐如甲醇盐和乙醇盐、三氟醋酸盐、乙酰基丙酮酸盐、硝酸盐、氰化物、硫酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。优选的金属盐添加剂是铜盐如氰化铜，其优选地以化学计算量来使用。
通常，通过加入另外的碱(例如，异丙基氯化镁或NaH)除去NH的质子(如果R1是氢的话)，可以防止使用超过1当量的格氏试剂(或其他金属化的物质)。
该反应的立体化学可能是令人感兴趣的。优选地，使用具有式(11-a)构型的化合物或其盐，
其中R1和R6如上文对式(11)的化合物或其盐所定义的。此外，优选地得到式(1-a)的化合物或其盐。
当式(11)化合物、优选式(11-a)的R是氢时，除式(1)化合物、优选式(1-a)外，还可以形成式(19)、优选(19-a)的氮丙啶或其盐。
可以分离式(19)的化合物(如J.Org.Chem.，1988，53，4006中所述)或其盐，使得式(11)化合物向式(1)化合物的转化以分步的方式进行。或者，式(19)化合物可在原位产生。
小节C-4：方法4
关键内酰胺(1)或其盐的一个作为选择的制备方法是：将焦谷氨醇的伯醇氧化为醛，然后加入活化的(例如，金属化)联苯并除去仲醇(例如，通过氢化或还原)。将活化的(例如，金属化)联苯加成至式(12)的醛或其盐可以通过本领域已知的方法完成，例如，如J.Org.Chem.，1987，52，4352中所述的。此外，式(12)化合物或其盐的制备方法描述于例如Biochemistry，1985，24，3907中。
因此，本发明的另一个主题是制备式(1)的化合物或其盐的方法：
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(12)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义，
b)将化合物(12)或其盐与活化的(例如，金属化)联苯化合物进行反应以得到式(13)或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，以及
c)将式(13)的化合物或其盐还原以得到式(1)的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括步骤(a)至(c)的以上方法且还涉及步骤(a)至(c)的每个反应。在另一个实施方案中，本发明还涉及依据步骤(a)至(c)的每个反应所得到的产物和依据(a)至(c)全部的反应流程所得到的产物。
R1可以是如以上在A节：关键内酰胺(1)本身或其盐中所述的氮保护基团。优选地，R1是氢。
术语“活化的联苯化合物”是指以上在C-1小节中对方法1的解释。优选活化的联苯化合物是联苯基镁卤化物、尤其是联苯基溴化镁。
通常可以依据已知的方法还原式(13)的仲醇或其盐。在优选的实施方案中OH基团被转化为离去基团。优选的离去基团如C-4小节中所述。接着用还原剂进行处理会得到式(1)的化合物或其盐。适合的还原剂如例如以上C-1小节中所述。
在优选的实施方案中化合物(12)和(13)或其盐具有式(12-a)和(13-a)的构型：
其中R1是如以上对化合物(12)和(13)所定义。此外，优选地得到式(1-a)的化合物或其盐。
式(12)化合物的制备描述于文献中，例如Biochemistry，1985，24，3907。
在优选的实施方案中，由式(12)化合物得到式(13)化合物的反应类似于如JOC 1987，52，4352中所述的格氏加成。
小节C-5：方法5
关键内酰胺(1)的一个作为选择的制备方法是起始于1，5-二氢吡咯-2-酮或其盐、使用化学-和对映-选择性的氢化反应作为关键步骤的反应。
因此，本发明的另一个主题是制备式(1)的化合物或其盐的方法：
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(14)的化合物或其盐，
b)将式(14)的化合物或其盐与4-甲酰基联苯反应以得到式(15)的化合物或其盐，
c)将化合物(15)或其盐氢化以得到式(16)的化合物或其盐，
及
d)将式(16)的化合物或其盐还原以得到式(1)的化合物或其盐，其中在式(14)至(16)中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括步骤(a)至(d)的以上方法且还涉及步骤(a)至(d)的每个反应。在另一个实施方案中，本发明还涉及依据步骤(a)至(d)的每个反应所得到的产物和全部的反应流程所得到的产物。
R1可以是如以上在A节：关键内酰胺(1)本身或其盐中所述的氮保护基团。优选地，R1是氢。
式(14)的化合物或其盐与4-甲酰基联苯的反应优选在碱、特别是氢氧化钠存在下进行。
氢化化合物(15)或其盐以得到化合物(16)或其盐的反应优选地通过对映选择性的氢化反应进行，优选地如下文所述。
氢化化合物(16)或其盐以得到化合物(1)或其盐的反应优选地用披钯碳作为催化剂进行。或者，在还原条件下例如通过使用氢化物还原剂如NaBH4-NiCl2、NaBH4-BiCl3或NaBH4-InCl3，可以将式(16)化合物或其盐转化为式(1)化合物或其盐。
在优选的实施方案中化合物(16)或其盐具有式(16-a)的构型：
其中R1如以上式(16)中所定义。此外，优选地得到式(1-a)的化合物或其盐。
方法5的优选的实施方案在下文方案8中举例说明：
方案8
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案8中所描述的将如本文所定义的式(14)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案8中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案8中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案8中所示的每个反应步骤所得到的产物。
其中R1是氢的式(14)化合物或其盐商购可得，例如从供应商如J & WPharmaLab LLC获得。用如上文所定义的适合的氮保护剂处理其中R1是氢的式(14)化合物以用保护基团PG保护N的反应，可以依据以上所述的方法完成。
其中R1是氢或氮保护基团的式(14)化合物或其盐可以在碱如碱金属碱(例如，NaOH或KOH)存在下与联苯-4-甲醛反应转化为其中R1是氢或氮保护基团的式(15)化合物或其盐，例如，如J.Org.Chem.，2002，67(14)，4702、Synthesis，2004，(10)，1560和Synth.Commun.，2002，32(7)，1031中所述。
将其中R1是氢或氮保护基团的式(15)化合物或其盐化学选择性的和对映选择性地氢化为其中R1是氢或氮保护基团的式(16-a)或其盐的反应，可以通过使用例如用于烯酰胺底物的不对称氢化条件来完成，如描述于Tetrahedron Asymm.，1991，2(1)，51中的条件，特别是用于其中的式8a和8b化合物的条件，或如J Org Chem 1994，59(2)，297中所述的条件。
将其中R1是氢或氮保护基团的式(16-a)化合物或其盐还原为其中R1是氢或氮保护基团的式(1-a)化合物或其盐的反应，可以例如在氢化条件下进行，例如通过使用Pd/C(例如如Synthesis，1993，216中所述)，或通过使用还原剂进行，例如通过使用氢化物试剂如NaBH4，如例如J.Org.Chem，2006，71(5)，2173中所述，特别是如其中的化合物8至化合物15的转化中所述的来进行。
描述于方案8的方法的一个优选的实施方案涉及其中R1是氢的各化合物。描述于方案8的方法的一个进一步优选的实施方案涉及其中R1是氢的各化合物且其中用Pd/C和氢将化合物(16-a)还原至化合物(1-a)。
或者，可以将式(14)化合物或其盐转化为式(1)化合物、优选式(1-a)化合物或其盐，如下文方案9至12中详述。在描述于方案9至12的方法的一个优选的实施方案中，其中的各化合物的R1是氢。
方案9
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案9中所描述的将如本文所定义的式(14)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案9中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案9中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案9中所示的每个反应步骤所得到的产物。
方案9包括方案8的一个特定的实施方案，其中对如上文详述的式(15)化合物进行对映选择性氢化直接生成式(1-a)化合物。即，该实施方案涉及式(15)化合物或其盐的对映选择性氢化，其中不具有化学选择性且因而吡咯烷酮部分的内和外C＝C键均在对映选择性氢化条件下被还原。
方案10
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案10中所描述的将如本文所定义的式(14)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案10中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案10中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案10中所示的每个反应步骤所得到的产物。
方案10描述了一个作为选择的路线，其中对其中R1是氢或氮保护基团的式15化合物或其盐的还原是化学选择性的，且生成其中R1是氢或氮保护基团的式(16)化合物或其盐。该化学选择性氢化可以例如在使用DMF中的Na2(S2O4)和NaHCO3的条件下完成，如Monatshefte fuer Chemie 1995，126(3)，355、Monatshefte fuer Chemie 1986，117(2)，185和Liebigs Annalender Chemie，1986，1241中所述。或者，该反应可以通过使用Pd/C完成，例如，如Helv.Chim.Acta，1987，70(8)，2098中所述。对式(16)化合物或其盐进行外消旋拆分，例如，如在Helv Chim Acta 1987，70，2098中对式5化合物所述，和随后例如在方案8中所述的相同的反应条件下将得到的式(16-a)化合物还原，可以得到式(1-a)化合物或其盐。这两个最后的步骤，外消旋拆分和还原的顺序可以颠倒，即将式(16)化合物或其盐还原，例如以上在方案8中对式(16-a)化合物所述的相同的反应条件下还原，随后对式(1)化合物或其盐进行外消旋拆分，例如在以上对式(16)化合物所述的相同的反应条件下进行外消旋拆分。
方案11
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案11中所描述的将如本文所定义的式(14)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案11中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案11中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案11中所示的每个反应步骤所得到的产物。
将式(14)化合物或其盐转化为式(1-a)化合物或其盐的另一个作为选择的路线在方案11中详细描述。依据该路线将如上文定义的式(15)化合物或其盐还原直接得到如本文所定义的式(1)化合物或其盐。该还原反应可以例如在标准氢化条件如Pd/C和氢存在下完成。接着，进行如上文所述的外消旋拆分可以得到如本文所定义的式(1-a)化合物或其盐。
方案12
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案12中所描述的将如本文所定义的式(14)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案12中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案12中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案12中所示的每个反应步骤所得到的产物。
依据方案12，作为选择地可以将如本文所定义的式(15)化合物或其盐化学选择性地还原为其中R1是氢或氮保护基团的式(21)化合物或其盐。该还原可以依据例如在方案8中对式(16-a)的化合物的描述来实现。接着，在对映选择性氢化反应条件下，例如如J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，1998，1403中所述的、特别是如其中对化合物7a-d所述的那样，可以将如本文所定义的式(21)化合物或其盐转化为式(1-a)化合物或其盐。或者，将所述式(21)化合物或其盐进行标准的氢化，例如通过使用Pd/C和氢，可以得到式(1)化合物或其盐。进行以上所述的外消旋拆分可以得到如本文所定义的式(1-a)化合物或其盐。
小节C-6：方法6
用于制备关键内酰胺(1)或其盐的方法6还包括还原式(16)的化合物或其盐的反应步骤。然而，用于制备化合物(16)或其盐的该方法不同于方法5。
方法6包括由1，5-二氢吡咯-2-酮或其盐起始、任选地使用手性相转移催化剂以在式(16)化合物的手心中心建立所需构型的合成。接着进行还原，例如通过氢化，例如如以上方案8中对式(16-a)化合物所述的那样，生成了关键内酰胺(1)或其盐。
因此，本发明的另一个主题是制备式(16)的化合物或其盐的方法：
其包括将式(14)的化合物或其盐
与活化的4-甲基联苯反应以得到式(16)的化合物或其盐，该反应在碱存在下，优选地在碱和手性相转移催化剂存在下进行，其中在式(14)和(16)中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
R1可以是如以上在A节：关键内酰胺(1)本身或其盐中所述的氮保护基团。优选地，R1是氢。
优选地，使用手性相转移催化剂以制备化合物(16)或其盐，其具有如式(16-a)中所示的构型。优选地制备具有式(1-a)构型的关键内酰胺或其盐。
通常，已知的相转移催化剂是适合的。手性相转移催化剂的实例包括手性冠醚或更优选金鸡纳生物碱类。适合手性相转移催化剂的特定的实例在″Industrial Phase-Transfer Catalysis(工业相转移催化)″，第17期，第1至15页中给出，其由PTC Communications，Inc.，900 Briggs路，Suite 145，Mt.Laurel，NJ 08054 USA出版。
活化的4-甲基联苯是式Ph-Ph-CH2-X的化合物，其中X是离去基团。通常，适用以上在C-3小节中对离去基团的所给出的解释。优选地，X是卤素、尤其是溴。
在优选的实施方案中，该步骤所使用的碱是烷基锂碱如BuLi，或碱金属氢氧化物如KOH，或是LDA.；例如，如Synlett，2003，(2)，271、Synlett，2004，(2)，247和Perkin Transactions 1，1990，(8)，2350中所描述的。
在该路线的一个特定的实施方案中，式(16)或(1)化合物或其盐可以如C-5小节中详述的进行拆分来分别得到式(16-a)或(1-a)化合物或其盐。
方法6的一个优选的实施方案在下文方案13中举例说明：
方案13
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案13中所描述的将如本文所定义的式(14)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案13中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案13中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案13中所示的每个反应步骤所得到的产物。
方案13中所述的方法的一个优选的实施方案涉及其中R1是氢的各化合物。方案13中所述的方法的一个进一步优选的实施方案涉及其中R1是氢的各化合物且其中用Pd/C和氢将化合物(16-a)还原成化合物(1-a)。
该实施方案的第一个步骤(将式(14)化合物或其盐转化为式(16-a)化合物或其盐)的特别优选的碱和手性转移催化剂选自例如上文提及的碱和手性催化剂。接着可以将式(16-a)化合物或其盐还原得到式(1-a)化合物或其盐，例如在通过使用Pd/C或如在前述C-5小节中所描述的氢化条件下完成。
小节C-7：方法7
用于制备关键内酰胺(1)或其盐的方法7还包括将式(15)的化合物或其盐氢化以得到化合物(16)或其盐，并将式(16)的化合物或其盐还原以得到关键内酰胺(1)或其盐的反应步骤。然而，用于制备化合物(15)或其盐的该方法不同于方法5。
方法7由N-保护的琥珀酰亚胺或其盐起始，接着进行作为关键步骤的化学选择性和对映选择性氢化。
因此，本发明的另一个主题是制备式(15)的化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义，
所述方法包括将式(17)的化合物或其盐
与衍生于4-甲基联苯的有机金属试剂进行反应以得到式(15)的化合物或其盐。在依据该方法的优选的实施方案中，式(15)化合物具有以下立体化学
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
优选地R1是氢或如以上在节A：关键内酰胺(1)本身或其盐中所述的氮保护基团。特别地，R1是新戊酰或BOC。
衍生于4-甲基联苯的有机金属试剂优选地是式Ph-Ph-CH2-Y的化合物，优选地是4-联苯-CH2-Y，其中Y是亲核基团。式Ph-Ph-CH2-Y的、优选4-联苯-CH2-Y的优选的化合物是例如4-联苯基甲基镁卤化物(格氏试剂)。亲核基团Y优选地是基团MX，其中X是卤素且M是Mg或Zn。适合的卤化物通常是氯化物、溴化物和碘化物，其中尤其优选溴化物。
衍生于4-甲基联苯的有机金属试剂的另外的实例4-联苯基甲基锂、4-联苯基甲基铜(低和较高价的铜)和4-联苯基甲基锌。这些化合物可以单独地使用或在另一种金属存在下使用，例如，铜、锌、钯、铂、铁、铱或钌。
优选地，在上文中式Y是MgBr(4-联苯基甲基溴化镁)。
方法7的优选的实施方案在以下方案14中举例说明：
方案14
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案14中所描述的将如本文所定义的式(17)化合物转化为如本文所定义的式(1-a)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案14中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案14中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案14中所示的每个反应步骤所得到的产物。
在该实施方案中，式(15)化合物或其盐由式(17)化合物或其盐制备得到，该制备在格氏反应条件，例如在类似于Perkin Transactions 1，1993，(21)，2567中所描述的那些条件下进行。然后，经由例如如上文所述的对映选择性氢化，式(15)化合物或其盐可以被转化为式(16-a)化合物或其盐。可以进一步还原式(16-a)化合物或其盐得到式(1-a)化合物或其盐，例如在氢化条件下完成。在优选的实施方案中，式(16-a)化合物或其盐的还原通过使用Pd/C完成。或者，可以将如上文所述的由式(17)化合物制备得到的式(15)化合物转化为式(1)化合物、优选式(1-a)化合物，其如方案9至12中所述。
小节C-8：方法8
在本发明另一个的实施方案中，其中R1是氢或如上文所述的氮保护基团的式(21)化合物或其盐可以由其中R1是氢或氮保护基团的式(6)化合物或其盐制备得到，例如，如方案14中所述。
方案14
在另一个实施方案中，本发明涉及在方案14中所描述的将如本文所定义的式(6)化合物转化为如本文所定义的式(21)化合物的全部的反应流程，且其还涉及方案14中所示的每个反应步骤。在另一个实施方案中，本发明涉及依据方案14中所描述的全部的反应流程所得到的产物，且还涉及依据方案14中所显示的每个反应步骤所得到的产物。
在该实施方案中，其中R1是氢或氮保护基团的式(22)化合物或其盐由其中R1是氢或氮保护基团的式(6)化合物或其盐，例如通过使用如上文所述的衍生于4-甲基联苯的有机金属试剂制备得到。随后，在脱水条件下例如通过使用伯吉斯试剂，将式(22)化合物或其盐转化为其中R1如上文所述的式(21)化合物或其盐。或者，可以活化叔醇，例如通过甲磺酸酯化来活化，然后用碱例如NaOH处理，可以得到式(21)化合物或其盐。
在依据方案14中所描述方法的优选的实施方案中，式(21)化合物具有以下立体化学：
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
可以将式(21)化合物或其盐、优选式(21-a)化合物转化为式(1)化合物或其盐、优选式(1-a)或其盐，例如，如上文所述。
节D：在前述各节之一中出现的新颖性的和创造性的化合物
在上文所示的各方法中涉及一些新颖性的和创造性的化合物。所以，本发明另一个主题是以下所示的化合物。
式(2)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，其优选地具有式(2-a)的构型：
在式(2-a)的优选的实施方案中，R1是氢或选自新戊酰和叔丁基氧基羰基(BOC)的氮保护基团。
式(4)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R4是吗啉，其优选地具有式(4-a)的构型：
其中R1和R4如上文式(4)中所定义。
式(8)的化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R5是氢或烷基，其优选地具有式(8-a)的构型：
式(9)的化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，其如以上所定义，且R5是氢或烷基，其优选地具有式(9-a)的构型：
式(10)的化合物或其盐，
其中R5是氢或烷基，其优选地具有式(10-a)的构型：
式(13)的化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，其优选地具有式(13-a)的构型：
式(15)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
式(16)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，如以上所定义，其优选地具有式(16-a)的构型
式(20)化合物或其盐，
其优选地具有式(20-a)的构型
其中在上式中R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，R10是可以被皂化和/或脱羧的基团，其如本文所定义，且R11是氢或甲基。优选地，R10是-O-烷基、特别是-O-Et或-O-Me、优选-O-Et，或者是-O-芳基，特别地芳基是苯基。在另一个优选的实施方案中R10是-O-烷基芳基，例如-O-苄基。
式(21)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
式(22)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，其如上文定义。
结晶形式的式(5)的化合物或其盐，
其中，R1是氢或氮保护基团，其如以上所定义，其优选地具有式(5-a)的构型：
在优选的实施方案中式(5-a)的结晶化合物或其盐包括单斜晶系。更优选的本发明的结晶产物包含空间群P21。
在另一个的实施方案中，本发明涉及式(1)、(1-a)、(1-b)、(1’)、(1”)、(1’-a)、(1”-a)、(2)、(2-a)、(2-b)、(2’)、(2’-a)、(2”)、(2”-a)、(3)、(3-a)、(3-b)、(4)、(4-a)、(5)、(5-a)、(7)、(7-a)、(8)、(8-a)、(9)、(9-a)、(10)、(10-a)、(11)、(11-a)、(12)、(12-a)、(13)、(13-a)、(14)、(15)、(15-a)、(16)、(16-a)、(17)、(18)、(19)、(20)、(20-a)、(21)、(21-a)或(22)的化合物或其盐，其如上文或下文所定义；更优选地涉及式(1)、(1-a)、(1-b)、(1’)、(1”)、(1’-a)、(2)、(2-a)、(2-b)、(2’)、(2’a)、(3)、(3-a)、(4)、(4-a)、(5)、(5-a)、(7)、(7-a)、(8)、(8-a)、(9)、(9-a)、(10)、(10-a)、(13)、(13-a)、(15)、(16)、(16-a)、(20)、(20-a)、(21)或(22)的化合物或其盐，其如上文或下文所定义；特别地其中R1选自上文所述的优选的定义。
在另一个的实施方案中，本发明涉及结晶形式的式(1)、(2)、(3)或(10)的化合物、优选式(1-a)、(2-a)或(10-a)的化合物或其盐，其如上文或下文所定义。
在实施例中提供了本发明特定的实施方案，因而在本发明非常优选的实施方案中涉及上文所提及的化合物或其盐，其选自实施例中所给出的化合物，还涉及它们依据本发明的应用。
节E：实施例
下列实施例用于阐明本发明而非限制其范围，而在另一方面它们代表本发明的反应步骤、中间体和/或方法的优选的实施方案。
缩写：
δ        化学位移
μl       微升
Ac        乙酰基
Bn        苄基
Boc       叔丁氧基羰基
BOC2O     二碳酸二叔丁酯
Cbz       氨基甲酸苄酯
Cbz-Cl    氯甲酸苄酯
de        非对映体过量
DMAP      4-(二甲基氨基)吡啶
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMPU      1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO      二甲亚砜
ee      对映体过量
ES      电喷雾
ESI     电喷雾离子化
Et      乙基
EtOAc   乙酸乙酯
h       小时
HNMR    质子核磁共振
HOBt    1-羟基苯并三唑
HPLC    高效液相色谱法
i-Pr    异丙基
iPrOAc  乙酸异丙酯
IR      红外
KHMDS   双(三甲基硅烷基)氨基钾
L       升
LC-MS   液相色谱-质谱
LDA     二异丙基氨基锂
LHMDS   双(三甲基硅烷基)氨基锂
M       体积摩尔浓度
m/e     质荷比
Me      甲基
mg      毫克
min     分钟
mL      毫升
mmol(s) 毫摩尔
mol(s)  摩尔
MS      质谱法
NaHMDS  双(三甲基硅烷基)氨基钠
nm      纳米
NMR     核磁共振
Pd/C    披钯碳
Ph      苯基
Piv     新戊酰
Piv-Cl  新戊酰氯
ppm     百万分率
psi     磅/平方英寸
RT      室温
SEM     2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
SEM-Cl  (2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷
TES     三乙基硅烷基
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱法
TMEDA   N，N，N，N-四甲基乙二胺
tR      保留时间
Ts      甲苯磺酸盐/酯/甲苯磺酰基
在引述NMR数据时，使用以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint.，五重峰；m，多重峰。
实施例1-1：(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
方法1
在170ml二氯甲烷中、在大约-15℃向48g二环己基碳二亚胺、30g商购可得的L-焦谷氨酸和3.1g羟基苯并三唑的混合物中加入20.2g吗啉。使该混合液温至室温。过滤该混悬液并用290ml THF稀释。浓缩该混合液得到混悬液，将其过滤，得到41g(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮。
熔点(下文被称为“mpt”)：130-132℃。1H-NMR(DMSO)：1.87(1H)；2.19(1H)；2.28(1H)；3.35-3.65(8H)；4.51(1H)；7.70(1H)。MS(ESI，m/e)199[M+H]+；397[2M+H]+。
对映体过量(ee)：98.0％(4-a，R1＝H；R4＝吗啉)，通过GC测定。
方法2
将5g S-焦谷氨酸(38.737mmol)在50ml THF和250μl DMF中的混悬液冷却至0℃，并在5分钟内加入3.09ml(5.07g，42.611mmol)亚硫酰二氯。将该反应混合物在2小时内温至室温。将得到的澄清溶液再次冷却至0℃然后用7.25ml(7.25g，170.1mmol)吗啉处理。在2小时内将该反应混合物温至环境温度后，过滤该混悬液。将滤液减压浓缩，得到粗品残余物。对映体过量(ee)：98.0％(4-a，R1＝H；R4＝吗啉)，通过GC测定。
方法3
将反应器中装入30g L-焦谷氨酸和4.71g 1-羟基苯并三唑水合物。然后将所述固体混悬于190ml无水乙腈中，并将该混合物加热至45℃。接着，经滴液漏斗在20分钟内加入20.24ml吗啉，然后用5ml无水乙腈洗涤滴液漏斗。然后将得到的混合物加热至65℃并经滴液漏斗在1小时内加入29.32g N-N’-二异丙基碳二亚胺。完全加入后，用5ml无水乙腈洗涤滴液漏斗并将该反应混合物在65℃再搅拌30分钟。然后将得到的混悬液冷却至环境温度，过滤并将滤饼用3×30ml乙腈洗涤。将滤液在加热和减压下浓缩至其初始体积的约1/2，然后加入16mg(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮将残余物作为晶种。继续减压浓缩直至达到滤液初始体积的大约1/3。在进一步减压浓缩滤液并除去大约95ml馏出物的同时，加入210ml 2-甲基四氢呋喃。然后将该混悬液冷却至0℃并过滤分离固体。将滤饼用3×20ml冷却的2-甲基四氢呋喃洗涤并在55℃真空下干燥，得到42.54g(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮，其为细的白色结晶(经HPLC测定纯度为98.0％，ee(HPLC)＞99.6％[4-a，R1＝H；R4＝吗啉])。
实施例1-2：(R)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
在50℃向30g R-焦谷氨酸和4.71g羟基苯并三唑在200ml乙腈的混合液中加入20.24g吗啉。将该混合液加热至60℃并加入29.32g N，N’-二异丙基碳二亚胺。1小时后，将该混悬液冷却至室温并通过过滤除去沉淀。将母液减压蒸馏。蒸馏期间加入甲基四氢呋喃。将得到的混悬液冷却至0℃然后过滤。将滤饼用甲基四氢呋喃洗涤并减压干燥，得到(R)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)：1.88(1H)；2.11(1H)；2.32(1H)；3.46(4H)；3.59(4H)；4.54(1H，dd，J＝3.3，8.8)；7.72(1H)。MS(ESI，m/e)199[M+H]+；397[2M+H]+。IR(在CH2Cl2的溶液，v/cm-1)：3341；2860；1709；1694；1639；1462；1270；1255；1116；655。对映体过量(ee)：99.6％(4-b，R1＝H；R4＝吗啉)，通过GC测定。
实施例1-3：(R/S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
将143g焦谷氨酸甲酯(1mol)和139g吗啉(1.60mol)在900ml二甲苯中的混合液加热至140℃达20小时。将二甲苯蒸发至体积为500ml。从得到的混悬液中过滤出沉淀，用THF洗涤，在真空下干燥后，得到所需化合物。将滤液中的溶剂完全蒸发。以THF作为溶剂经800g硅胶过滤粗品产物[(R/S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮]，并蒸发至干燥，得到第二批所需化合物。该化合物直接用于下一步骤。HPLC分析显示该物质的对映异构体比率为：55.8∶44.2[分别为(4-a，R1＝H；R4＝吗啉)∶(4-b，R1＝H；R4＝吗啉)]。
实施例1-4：(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
将L-焦谷氨酸甲酯(23.91g，177mmol)、吗啉(21.8g，250mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.64mmol)在甲苯(130ml)中回流加热12小时。产物以油状物形式沉淀。将该油状物从甲苯分离，用二氯甲烷(100ml)稀释并依次地用0.1M HCl、0.1M NaOH和水(各50ml)洗涤。将二氯甲烷相浓缩得到混悬液，将其过滤得到粗品产物。在45℃将该粗品产物溶于THF(200ml)中并于冰浴中冷却后，(S)-(5-吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮作为白色结晶沉析出。对映体纯度(GC)88.7％(S)-对映异构体。
实施例1-5：(R/S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮
将14.5g焦谷氨酸甲酯(100mmol)和13.1g吗啉(150mmol)在80ml甲苯中的混合液加热至回流(110℃)达48小时。反应期间，所形成的甲醇从该反应混合液中被蒸馏出来。最后形成两个相。将上面的甲苯相倾出，并将下面的产物相用乙酸乙酯∶甲醇＝70∶30经硅胶(180g)过滤。将溶剂蒸发，得到油状产物。对映异构体比率为93∶7[分别为(4-a，R1＝H；R4＝吗啉)对(4-b，R1＝H；R4＝吗啉)]且GC纯度是96.4％面积％。
HPLC方法(实施例1)：
柱：Chirobiotic-T；100×4.6mm；5μm。流动相：A(含0.01M NH4OAc的MeOH+0.1％TFA)。等度洗脱：0分钟(100％)；10分钟(100％A；)。流速：1.0ml/分钟。波长：210nm。柱温：10℃。
保留时间：
4-a(R1＝H；R4＝吗啉)：2.3分钟
4-b(R1＝H；R4＝吗啉)：2.8分钟
GC方法(实施例1)：
柱：Fused-Silica-Capillary，CHIRALDEX G-BP；20m×0.25mm。预柱：钝化的熔融石英，1m×0.53mm。进样块温度：250℃。检测器温度：300℃。载气：氦，3.0ml/分钟，恒流。进样体积：2.0μl。分流比：20∶1。炉温：200℃(最初)等度洗脱50分钟。
保留时间：
4-a(R1＝H；R4＝吗啉)：27.5分钟
4-b(R1＝H；R4＝吗啉)：30.1分钟
实施例2-1：(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮
方法1
将39g实施例1的(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮混悬于300ml干燥、脱气的THF中。将该溶液冷却至大约-15℃。约经20分钟加入200ml在THF中的2.2M 4-联苯基溴化镁溶液。约经19小时使该混合液温至室温。通过加入冰冷的2M盐酸淬灭该混合液并分离有机层。部分浓缩生成沉淀，将其通过过滤收集，用水和甲苯洗涤，得到44g(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。mpt 163-203℃(分解)。1H-NMR(DMSO)：1.88(1H)；2.15(2H)；2.53(1H)；5.30(1H)；7.34-7.60(3H)；7.77(2H)；7.90(3H)；8.11(2H)。对映体过量(ee)：98.08％(5-a，R1＝H)，其通过HPLC测定。
所得结晶的X-射线结构在图4中显示。各结晶数据如下：
实验式：C17H15NO2；式量：265.30；温度100(2)K；波长：晶系：单斜晶系；空间群：P21
晶胞尺寸：a＝90°，b＝90.872(15)°，g＝90°；体积Z4；密度(计算值)1.325mg/m3；吸收系数：0.698mm-1；F(000)560。
X-射线衍射图中的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：3.8，5.6，8.3，10.1，13.4，14.2，14.6，17.6，18.9，19.8，20.4，20.7，21.1，22.7。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
方法2
将50g(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮混悬于450ml THF中。将该溶液然后冷却至大约-5℃。接着，经30分钟加入127ml异丙基氯化镁的THF(1.90M)溶液。将该混合液再搅拌30分钟然后加入300ml 4-联苯基溴化镁的THF溶液(1.01M)。将该混合液温至室温。继续搅拌10小时。然后在0℃将该混合液加入585ml盐酸(2M)中。然后将该混合液温至室温。接着，加入162ml氢氧化钠(2M)。将该混合液加热至60℃并在真空下除去挥发性溶剂。向残余物中加入250ml甲苯并将该混合液搅拌30分钟。将该混合液冷却至室温。通过过滤收集该固体并用150ml甲苯和150ml水洗涤，干燥后得到(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。对映体过量(ee)：99.8％(5-a，R1＝H)，其通过HPLC测定。
实施例2-2：(R)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮
将35.48g(R)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮混悬于302ml干燥、脱气的THF中。将该溶液冷却至-5℃。经30分钟加入92.3ml异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.9M)。接着经20分钟加入210ml 4-联苯基溴化镁的THF溶液(1.0M)。经19小时使该混合液温至室温。通过加入冰冷的2M盐酸使该混合液淬灭并减压除去有机溶剂。向得到的混悬液中，加入133ml甲苯并通过过滤收集沉淀，将其用水和甲苯洗涤。减压干燥滤饼，得到(R)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)：1.93(1H)；2.17(2H)；2.55(1H)；5.33(1H，dd，J＝4.5，9.6)；7.45(1H)；7.53(2H，t，J＝7.6)；7.77(2H，d，J＝7.1)；7.89(3H，t，J＝8.5)；8.11(2H，d，J＝8.5)。MS(ESI，m/e)266[M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)：3203；3103；2880；1699；1684；1604；1407；1238；980；769；733；698。对映体过量(ee)：99.0％(5-b，R1＝H)，其通过HPLC测定。
实施例2-3：(R)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮和(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮
向32g Mg屑中加入289g 4-溴联苯在1100ml THF中的溶液。最初的4-溴联苯加入的速率是使得反应混合液处于回流的速率。完全加入后，将该化合物再加热回流1.5小时。然后在＜-50℃将该格氏溶液加入至100g(R/S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-2-酮在1000l THF中的溶液中。移去冷却浴并将该反应混合物搅拌过夜。然后用H2O/NH4Cl和2M HCl将该反应混合物淬灭。该反应混合物的pH值为8。将该反应混合物浓缩至体积为360ml，并通过过滤除去沉淀。然后将沉淀在400ml甲苯中在70℃搅拌然后过滤，干燥后分别得到64∶38的(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮和(R)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮，其经HPLC测定。1H-NMR：(400MHz；CDCl3)：2.04-2.16(m，1H)，2.26-2.45(mm，2H)，2.54-2.67(m，1H)，5.08-5.13(m，1H)，7.32-7.94(m，9H)。
HPLC方法(实施例2)：
柱：Chiralpak AS-RH(DAICEL)；150×4.6mm；5μm。流动相A(水)；流动相B(乙腈)。等度洗脱：0分钟(50％B)；15分钟(50％B)。流速：0.8ml/分钟。波长：285nm。25℃。
保留时间：
5-a(R1＝H)：7.1分钟
5-b(R1＝H)：6.5分钟
实施例3-1：(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]
方法1
将200mg实施例2的(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮混悬于3ml THF中。加入20mg硫酸和5mg披钯碳10％m/m(W.C.Heraeus GmbH，K-0218型)，并该混合物在3巴氢气下搅拌大约20小时。将该混合液用50mg碳酸钠中和并通过过滤除去沉淀。将滤液浓缩至干燥，得到(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)：1.66(1H，m，4-CHH)；1.94(1H，m，4-CHH)；2.01(2H，m，3-CH2)；2.65(1H，dd，1-CHH)；2.84(1H，dd，1-CHH)；3.78(1H，m，5-CH)；7.30(2H，d，芳族的)；7.33(1H，m，芳族的)；7.43(2H，t，芳族的)；7.57(2H，d，芳族的)；7.63(2H，m，芳族的)；7.81(1H，s，NH)。m/z：252(MH+，100％)。
所得结晶的X-射线结构如图1所示。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式        C17H17NO
式量          251.32
晶系          单斜晶系
空间群       P21
晶胞参数     
             
             
             α＝90°
             β＝94.280(18)°
             γ＝90°
晶胞体积     
Z＊          12
计算密度     1.261mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
方法2
将100g(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮混悬于860ml THF中。然后加入2.4g硫酸和10g披钯碳10％m/m(W.C.Heraeus GmbH，K-0218型)。然后将该混合液温至40℃并施加3巴的氢气压。10小时后，将该化合物冷却至室温，过滤并将滤饼用300ml THF洗涤。将100ml水加入至合并的滤液并加入21.9g氢氧化钠溶液(2M)。然后将该混合液温至60℃并在真空下除去挥发性溶剂。将得到的混悬液过滤并用200ml水洗涤滤饼。然后在65℃将该固体加入820ml乙酸异丙酯中并进行部分浓缩。然后将该混合液冷却至3℃并通过过滤收集固体，干燥后得到(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。
方法3
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(106mg)加入至甲苯(2ml)中并加入10％Pd/C(10.6mg，10湿重％负载，394(6249)型催化剂，JohnsonMatthey)。施加氢气压至30巴并将该混合液加热至70℃。16小时后，将该混合液冷却至室温。通过HPLC分析显示纯度94％。
方法4
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(106mg)加入至甲苯(2ml)中并加入10％Pd/C(10.6mg，10湿重％负载，338型催化剂，Johnson Matthey)。施加氢气压至30巴并将该混合液加热至70℃。16小时后，将该混合液冷却至室温。通过HPLC分析显示纯度98％。
方法5
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(106mg)加入至甲苯(2ml)中并加入10％Pd/C(10.6mg，10湿重％负载，Mod(72595)型催化剂，JohnsonMatthey)。施加氢气压至30巴并将该混合液加热至70℃。16小时后，将该混合液冷却至室温。通过HPLC分析显示纯度96％。
方法6
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(848mg)加入至甲苯(4ml)中并加入10％Pd/C(85mg，10湿重％负载，39型催化剂，Johnson Matthey)。施加氢气压至30巴并将该混合液加热至70℃。16小时后，将该混合液冷却至室温。通过HPLC分析显示纯度97％。
方法7
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(5.07g)加入至甲苯(24ml)中，并加入Pd/C(0.25g，5湿重％负载，39型催化剂，Johnson Matthey)。施加氢气压至30巴并将该混合液加热至70℃。16小时后，将该混合液冷却至室温。过滤催化剂。通过用庚烷沉淀得到产物。通过HPLC分析显示纯度97％。
方法8
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(848mg)加入至甲苯(4ml)中并加入10％Pd/C(85mg，5湿重％负载，394(6065)型催化剂，Johnson Matthey)。施加氢气压至30巴并将该混合液加热至70℃。16小时后，将该混合液冷却至室温。通过HPLC分析显示纯度97％。
方法9
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(848mg)加入至甲苯(4ml)中并加入10％Pd/C(42mg，5湿重％负载，394(6065)型催化剂，Johnson Matthey)。施加氢气压至30巴并将该混合液加热至70℃。16小时后，将该混合液冷却至室温。通过HPLC分析显示纯度97％。
实施例3-2：(R)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-b，R1＝H)]
将14g(R)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮混悬于80ml四氢呋喃中。接着加入331mg浓硫酸并用氩气清洁反应器。加入1.4g披钯碳10％m/m(W.C.Heraeus GmbH，K-0218型)并将该混合物30℃、在氢(3巴)气氛下搅拌20小时。过滤该黑色的悬浮液并将滤饼用四氢呋喃洗涤。加入50ml水后，用氢氧化钠溶液(2M)将该乳状液的pH调节至pH 5.5。减压除去有机溶剂并加入100ml乙酸异丙酯。然后分离水层并将剩余的有机层浓缩至其最初体积的一半。将该混悬液冷却至-5℃并过滤。将滤饼用冷却的乙酸异丙酯洗涤并减压干燥，得到无色结晶形式的(R)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。1H-NMR(CDCl3)：1.93(1H)；2.37(3H)；2.80(1H，dd，J＝8.5，13.5)；2.92(1H，dd，J＝5.4，13.5)；3.95(1H)；5.70(1H)；7.29(1H，d，J＝7.5)；7.38(1H)；7.47(2H)；7.59(4H)。MS(ESI，m/e)252[M+H]+；503[2M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)：3191；3055；2930；1692；1489；1272；762；692。
实施例3-3：(R/S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1，R1＝H)]
将26.5g(100mmol)(R/S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮、3.0g Pd/C(10％PD CP 4505D/R催化剂，BASF)、5g在300ml THF中的浓H2SO4和300ml MeOH的混合物在1大气压的压力下氢化并在50℃加热。10小时后，停止吸收氢气。过滤掉催化剂，用甲醇洗涤并将得到的滤液在真空下浓缩。将蒸发的残余物溶于甲苯中并将其用Na2CO3水溶液洗涤。部分的产物沉淀下来并将其过滤，在真空干燥(96.5％HPLC面积％)。用H2O洗涤甲苯相两次并完全地蒸发，得到另外的粗品产物。将该另外的粗品产物经硅胶色谱用甲苯/甲醇＝4∶1纯化，得到产物。将该产物在70ml甲苯中60℃下搅拌2小时。然后加入70ml庚烷并将沉淀物过滤。在真空下干燥沉淀，得到(R/S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(96.5％HPLC面积％)。1H NMR(DMSO)：1.69(1H)，1.96-2.05(2H)，2.67(1H)，2.84(1H)，3.80(1H)，7.31(2H)，7.44(2H)，7.57(2H)，7.63(2H)，7.74(1H)。
HPLC方法1(实施例3)：
柱：YMC-Pack ODS-AQ HP；150×3.0mm；3μm。流动相A(含10mM KH2PO4的水)；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(25％B)；7分钟(40％B)；10分钟(40％B)；12分钟(80％B)；20分钟(80％B)；20.1分钟(25％B)。流速：1.0ml/分钟。波长：210nm。温度：45℃。
保留时间：
13(R1＝H)：7.3分钟和7.4分钟
5(R1＝H)：8.9分钟
1(R1＝H)：10.9分钟
HPLC方法2(实施例3)：
柱：Chiralpak AS-RH(DAICEL)；150×4.6mm；5μm。流动相A(水)；流动相B(乙腈)。等度洗脱：0分钟(60％B)；15分钟(60％B)。流速：0.8ml/分钟。波长：254nm。温度25℃。
1-a(R1＝H)：9.9分钟
1-b(R1＝H)：8.3分钟
实施例4：(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)
方法1
将20g实施例3的(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)溶于200ml四氢呋喃中。将该混合液冷却至大约-78℃并加入55ml正丁基锂(1.6M)。大约0.5小时后，加入11.8ml新戊酰氯。1小时后，将该混合物用210ml氯化铵溶液淬灭并用70ml乙酸乙酯萃取。将该混合物浓缩至干燥，得到26.7g(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)。1H-NMR(CDCl3)：1.40(9H，s，C(CH3)3)；1.91(1H，m，4-CHH)；2.03(1H，m，4-CHH)；2.47(1H，m，3-CHH)；2.55(1H，m，3-CHH)；2.74(1H，dd，1-CHH)；3.18(1H，dd，1-CHH)；4.67(1H，m，5-CH)；7.34(2H，m，芳族的)；7.36(1H，m，芳族的)；7.46(2H，m，芳族的)；7.58(4H，m，芳族的)。m/z：336(MH+，100％)。
得到的结晶的X-射线结构如图9所示。用于该测定的单晶从作为溶剂的二异丙基醚中获得。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式     C22H25NO2
式量       335.43
晶系       单斜晶系
空间群     P21
晶胞参数   
           
           
           α＝90°
           β＝94.429(15)°
             γ＝90°
晶胞体积     
Z＊        4
计算密度     1.198mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
方法2
在室温下将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(100g，398mmol)和三乙胺(166ml，1.2mol)加入甲苯(1L)中。将该混合液加热至60℃。经2小时加入新戊酰氯(73.5ml，597mmol)。再经过1小时后，加入柠檬酸溶液(237g在1L中)且将各相分离。用甲苯(0.5L)洗涤水相。合并有机部分，用水(0.5L)洗涤然后干燥(MgSO4)。将该混合液在真空下浓缩。将残余物混悬于庚烷(550ml)中并加热至回流。然后将该混合液冷却至室温。1小时后，将该混合液冷却至0℃，然后过滤，得到(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)。
实施例5-1：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)
方法1
在大约0℃将0.37ml正丁基锂(1.6M)加入88μl二异丙胺在1ml四氢呋喃中的溶液中。大约15分钟后，加入溶于2ml四氢呋喃中的200mg实施例4的(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)。大约15分钟后，加入59μl硫酸二甲酯。在约0℃约2小时后，将该混合物用氯化铵溶液稀释，用乙酸乙酯萃取并浓缩至干燥(196mg)。依据HNMR分析，非对映异构体的比率是83∶17[(3R，5S)∶(3S，5S)]。将该物质经色谱纯化，得到43mg(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。1H-NMR(DMSO)：(2-a，R1＝新戊酰)1.07(3H，d，1-CH3)；1.29(9H，s，C(CH3)3)；1.63(1H，m，4-CHH)；2.03(1H，m，4-CHH)；2.81(2H，m，3-CH，1-CHH)；2.94(1H，dd，1-CHH)；4.45(1H，m，5-CH)；7.34(3H，m，芳族的)；7.44(2H，m，芳族的)；7.61(4H，m，芳族的)。m/z：350(MH+，100％)。(2-b，R1＝新戊酰)的光谱数据如实施例5-2。
优选的非对映异构体的X-射线结构(式(2-a)化合物)如图2所示。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式      C23H27NO2
式量        349.46
晶系        单斜晶系
空间群      P21
晶胞参数    
            
            
            α＝90°
            β＝91.47(3)°
            γ＝90°
晶胞体积    
Z＊         2
计算密度    1.185mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
方法2
将10g(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)溶于150ml甲苯中。将该混合液冷却至大约0℃并加入71.5ml双(三甲基硅烷基)氨基钾溶液(0.5M在甲苯中)。15分钟后，加入11ml硫酸二甲酯并将该混合液再搅拌1小时。用氯化铵溶液将该反应淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相浓缩至干燥，得到15.3g粗品(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮。依据HNMR分析，在粗品中，非对映异构体的比率是83∶17[(3R，5S)∶(3S，5S)]。(2-a，R1＝新戊酰)的光谱数据如实施例5-1，方法1中所示。(2-b，R1＝新戊酰)的光谱数据如实施例5-2中所示。
方法3
将65μl(60mg，0.323mmol)二环己胺溶于1ml无水THF中，然后将该溶液冷却至0℃。加入在己烷中的197μl丁基锂(1.59M)后，将该溶液在0℃搅拌15分钟。然后滴加100mg(2.84mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)在1ml THF中的溶液并在0℃再搅拌15分钟。然后在20分钟内加入20μl(47mg，0.328mmol)碘甲烷。将得到的混合液在0℃搅拌2小时。通过加入2ml饱和的NH4Cl溶液、2ml水和20ml乙酸异丙酯将该混合液淬灭。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC显示得到两种甲基化的非对映异构化合物2-a(R1＝Piv)和2-b(R1＝Piv)。经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)的比率为85∶15。
方法4
将65μl(60mg，0.323mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶溶于1ml无水THF中，然后将该溶液冷却至0℃。加入在己烷中的197μl丁基锂(1.59M)后将该溶液在0℃搅拌15分钟。然后滴加100mg(2.84mmol)(S)-5-联苯4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)在1ml THF中的溶液，并将该混合液在0℃再搅拌15分钟。然后在20分钟内加入20μl(47mg，0.328mmol)碘甲烷。将得到的混合物在0℃搅拌2.5小时。通过加入2ml饱和的NH4Cl溶液、2ml水和20ml乙酸异丙酯将该混合液淬灭。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC显示得到两种甲基化的非对映异构的化合物2-a(R1＝Piv)和2-b(R1＝Piv)；(3R，5S)对(3S，5S)比率为88∶12。
方法5
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)(10g，29.8mmol)溶于甲苯(50ml)中并将其冷却至0℃。经30分钟的时间加入0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(77.5ml，38.7mmol)。然后经0.5小时加入硫酸二甲酯(4.2ml，44.7mmol)。15分钟后，加入1M HCl (50ml)并使该混合液温至室温。将各相分离并将有机相用1M NaOH(50ml)洗涤然后用水(50ml)洗涤。在真空下从有机相中除去溶剂，得到包含产物的残余物。残余物包含(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)。通过HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)的比率为86∶14。
将残余物在甲醇(50ml)中回流加热。然后加入水(5ml)并将该混合液冷却至室温。1小时后将该混合液冷却至0℃并将其再搅拌1小时。通过过滤收集固体，用MeOH/H2O(5ml，9∶1)洗涤，然后在真空下干燥，得到进一步纯化的产物。经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)的比率为84∶16。
方法6
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(25ml)中并将其冷却至-10℃。经30分钟的时间加入0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(38.8ml，19.4mmol)。然后经40分钟加入硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)。30分钟后，加入饱和的NH4Cl溶液(25ml)和水(25ml)。分离各相并将水相用甲苯(25ml)洗涤。干燥合并的有机相(MgSO4)。在真空下从有机相中除去溶剂，得到包含产物的残余物：经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)比率为：92∶8。
方法7
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(10g，29.8mmol)溶于甲苯(50ml)中并将其冷却至0℃。经30分钟的时间加入0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(77.5ml，38.7mmol)。然后经0.5小时加入硫酸二甲酯(4.2ml，44.7mmol)。15分钟后，加入吗啉(2.6ml，29.8mmol)。0.5小时后，加入1M HCl(50ml)并使该混合液温至室温。将各相分离，并将有机相用1M NaOH(50ml)洗涤然后用水(50ml)洗涤。在真空下从有机相中除去溶剂，得到包含产物的残余物：经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)比率为86∶14。
将残余物在甲醇(50ml)中回流加热。然后加入水(5ml)并将该混合液冷却至室温。1小时后将该混合液冷却至0℃并将其再搅拌1小时。通过过滤收集固体，用MeOH/H2O(5ml，9∶1)洗涤然后在真空下干燥，得到包含产物的进一步纯化的固体：经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)比率为86∶14。
方法8
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(25ml)中并冷却至-10℃。经30分钟的时间加入0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(19.4ml，38.8mmol)。然后经20分钟加入溶于THF(6ml)的硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)。30分钟后，加入吗啉(2.0ml，22.4mmol)。1小时后，加入1M HCl(50ml)并使该混合液温至室温。将各相分离并将有机相用水(3×50ml)洗涤。分离各相。在真空下从有机相中除去溶剂，得到包含产物的残余物：经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)比率为85∶15。
方法9
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(15ml)中并将其冷却至约0℃。经30分钟的时间加入0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(19.4ml，38.8mmol)。然后在0℃经30分钟将该混合液转移至硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)的甲苯(2ml)溶液中。30分钟后，加入吗啉(2.0ml，22.4mmol)。1小时后，加入1M HCl(50ml)并使该混合液温至室温。将各相分离并将有机相用水(3×50ml)洗涤。分离各相并在真空下从有机相中除去溶剂，得到包含产物的残余物：经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)比率为91∶9。
方法10
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(5g，14.9mmol)溶于甲苯(10ml)中并将其冷却至0℃。将该溶液转移至保持在0℃的包含0.5M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(19.4ml，38.8mmol)的容器中。然后在0℃将该混合液经30分钟转移至硫酸二甲酯(2.1ml，22.4mmol)的甲苯(2ml)溶液中。30分钟后，加入吗啉(2.0ml，22.4mmol)。1小时后，加入1M HCl(50ml)并使该混合液温至室温。将各相分离并将有机相用水(3×50ml)洗涤。分离各相，然后在真空下从有机相中除去溶剂，得到包含产物的残余物：经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)比率为91∶9。
方法11
将(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)(10g，29.8mmol)溶于甲苯(50ml)中并将其冷却至0℃。经大约30分钟的时间加入0.66M双(三甲基硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(58.6ml，38.7mmol)。然后经0.5小时加入硫酸二甲酯(4.2ml，44.7mmol)。大约15分钟后，加入吗啉(3.9ml，44.7mmol)。0.5小时后，加入1M HCl(50ml)并使该混合液温至室温。将各相分离并将有机相用1M NaOH(50ml)洗涤然后用水(50ml)洗涤。然后在真空下从有机相中除去溶剂，得到包含产物的残余物：经HPLC测定(3R，5S)对(3S，5S)比率为87∶13。
实施例5-2：(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)
在实施例5-1，方法1中给出的反应(1)至(2)期间制备。经色谱法用7∶1庚烷/乙酸乙酯洗脱而分离[Rf(2-a＝0.33)；(2-b＝0.26)]。1H-NMR(DMSO)：1.10(3H，d，CH3)；1.29(9H，s，C(CH3)3)；1.46(1H，m，4-CHH)；2.15(1H，m，4-CHH)；2.57(2H，m，3-CH，1-CHH)；3.19(1H，m，1-CHH)；4.31(1H，m，5-CH)；7.29-7.63(9H，4×m，芳族的)。m/z：350(MH+，100％)；320(11)；266(10)。
另一个的非对映异构体(式(2-b)化合物)的X-射线结构如图3所示。X-射线还显示了一些由于样品是非对映异构体的混合物而共结晶的化合物(2-a)。然而纯化合物可以经柱色谱得到。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式    C23H27NO2
式量      349.46
晶系      单斜晶系
空间群    P21
晶胞参数   
           
           
          α＝90°
          β＝97.788(9)°
          γ＝90°
晶胞体积  
Z＊       2
计算密度  1.205mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
实施例5-3：(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮
将10g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Piv)加入中THF(100ml)中。将该混合液冷却至-30℃。加入二异丙基氨基锂(17.16ml，2M)并将该混合液搅拌1小时。加入碘甲烷(5.4ml)并将该混合液搅拌3小时。加入氨基乙基乙醇胺(6.1ml)并将该混合液温至40℃，并将其搅拌15分钟。然后加入硫酸(12g)。将该混合液在真空下浓缩并将残余物溶于甲苯中。将各相分离。将有机相在真空下浓缩并将其溶于回流的甲醇(300ml)中。冷却后，通过过滤收集沉淀，得到(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)：1.04(3H)，1.15(3H)，1.28(9H)，1.72(1H)，1.38(1H)，2.59(1H)，3.14(1H)，4.37(1H)，7.31(3H)，7.45(2H)，7.62(4H)。
实施例5-4：(R)-5-联苯-4-基甲基-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮
将6g(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮加入THF(6ml)中。加入氢氧化锂(15.6ml，3mol L-1)，随后加入四丁基溴化铵(0.15g)。然后在0℃将该混合液加入过氧化氢(4.54g)和THF(12ml)的混合液中。2.5小时后，加入亚硫酸氢钠溶液(12g，38-40％)。在真空下除去THF。加入甲苯(70ml)并且分离各相。将有机相用水(15ml)洗涤。将各相分离。将有机相在真空下浓缩然后加入庚烷(60ml)加入并将该混合液冷却至0℃。通过过滤收集沉淀并在真空下干燥，得到(R)-5-联苯-4-基甲基-3，3-二甲基吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)：0.96(3H)，0.97(3H)，1.52(1H)，1.78(1H)，2.61(1H)，2.93(1H)，3.75(1H)，7.32(3H)，7.45(2H)，7.58(2H)，7.63(2H)，7.70(1H)。
HPLC方法(实施例5-1至5-4)：
柱：Gemini C6苯基(Phenomenex)；150×3.0mm；3μm。流动相A(0.01M(NH4)H2PO4 pH 6.6)；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(40％A；60％B)；15分钟(40％A；60％B)；20分钟(20％A；80％B)；23分钟(20％A；80％B)；23.1分钟(40％A；60％B)；26分钟(40％A；60％B)。流速：0.8ml/分钟。波长：254nm。
保留时间：
1-a(R1＝H)：                1.7分钟
2-a(R1＝H)：                2.0分钟
实施例5-4：                 2.3分钟
1-a(R1＝Piv)：              6.4分钟
2-b(R1＝Piv)＝(3S，5S)：    8.2分钟
2-a(R1＝Piv)＝(3R，5S)：    8.6分钟
实施例5-3：                 10.4分钟
非对映异构体(3R，5S)∶(3S，5S)[-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a)]比率是由2-a(R1＝Piv)[8.6分钟]和2-b(R1＝Piv)[8.2分钟]的峰的峰面积来确定的。
实施例6：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)
将2g实施例5的(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮和2g对甲苯磺酸在40ml甲苯中在回流下加热约1小时。然后，将该溶液冷却至室温并用10ml稀碳酸钠水溶液将其中和。分离有机相，用水洗涤并浓缩至干燥。使残余物从乙酸异丙酯/庚烷中结晶，得到1.2g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)。1H-NMR(CDCl3)：1.90(3H，s，CH3)；1.83(1H，m，4-CHH)；2.12(1H，m，4-CHH)；2.42(1H，m，3-H)；2.82(2H，m，1-CH2)；3.87(1H，m，5-CH)；7.10(1H，s，NH)；7.26(2H，d，芳族的)；7.34(1H，t，芳族的)；7.43(2H，m，芳族的)；7.54(2H，m，芳族的)；7.58(2H，m，芳族的)。m/z：266(MH+，100％)。
所得到的结晶的X-射线结构如图7所示。用于该测定的单晶从作为溶剂的乙酸异丙酯中获得。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式      C18H19NO
式量        265.34
晶系        单斜晶系
空间群      P21
晶胞参数    
            
            
            α＝90°
            β＝92.986(12)°
            γ＝90°
晶胞体积    
Z＊         4
计算密度    1.232mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
实施例7：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸盐酸盐(3-a，R1＝R2＝R3＝H)
将5g实施例6的(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮与乙酸和浓盐酸的混合液(50ml比例1∶1)混合，并将其回流下搅拌大约20小时。然后将该溶液在真空下浓缩并使残余物从乙酸/乙酸乙酯中结晶，得到4.7g(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸盐酸盐(3-a，R1＝R2＝R3＝H)。1H-NMR(DMSO)：1.10(3H，s，CH3)；1.58(1H，m，3-CHH)；1.88(1H，m，CHH)；2.64(1H，m，4-CH)；2.88(1H，dd，5-CHH)；3.01(1H，dd，5-CHH)；3.45(1H，m，2-CH)；7.38(3H，m，芳族的)；7.47(2H，m，芳族的)；7.66(4H，m，芳族的)；8.07(2H，s，NH)；12.25(1H，s，CO2H)。m/z：284(MH+，100％)；267(25)；249(47)；221(13)；193(24)。
所得结晶的X-射线结构如图5所示。用于该测定的单晶从作为溶剂的乙腈/甲醇中获得。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式      C18H22ClNO2
式量        319.82
晶系        单斜晶系
空间群      C2
晶胞参数    
            
            
            α＝90°
            β＝94.431(8)°
            γ＝90°
晶胞体积    
Z＊         4
计算密度    1.305mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
实施例8：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)
将3.2g(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸盐酸盐(3-a，R1＝R2＝R3＝H)与3.2g二碳酸二叔丁基酯、5g碳酸钾和50ml水/异丙醇1∶1的混合液混合，并在室温下搅拌1小时。然后，将该混合液用稀磷酸酸化，用乙酸异丙酯萃取，用水洗涤，浓缩并从乙酸异丙酯/庚烷中结晶，得到2.8g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)。Mpt 146-147℃；δH(500MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.38(1H，m，3-HA)，1.77(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.70(2H，d，J 7.0，5-H)，3.69(1H，m，4-H)，6.74(1H，d，J9.0，NH)，7.27(2H，d，J 8.0，Ar-邻位-H(Ph))，7.36(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-对位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-间位-H)，7.57(2H，d，J 8.0，Ar-间位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-邻位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)18.1(1-CH3)，28.3[(CH3)3]，35.9(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，50.0(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.8(Ar-CH)，137.7(Ar-本位-C(Ph))，138.3(Ar-对位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-本位-C)，155.2(NCO)，177.2(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，6％)，384([MH]+，31)，328(100)，284(19)；实测值：[MH]+，384.21691.C23H30NO4计算值MH384.21693。
实施例9-1：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
方法1
在70℃将150g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)溶于1500ml乙醇中。然后经大约1小时加入43ml亚硫酰二氯。然后将该混合液再搅拌2小时。将该混合液浓缩至干燥然后混悬于3400ml庚烷中。通过过滤收集沉淀，得到133g(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。1H-NMR(DMSO)：1.05(3H，t，1-CH3)；1.08(3H，t，CH2CH3)；1.61(1H，m，3-CHH)；1.85(1H，m，3-CHH)；2.74(1H，m，2-CH)；2.81(1H，dd，5-CHH)；3.08(1H，dd，5-CHH)；3.36(1H，m，4-CH)；3.95(2H，q，CH2CH3)；7.31(1H，m，芳族的)；7.35(2H，m，芳族的)；7.43(2H，m，芳族的)；7.62(4H，m，芳族的)；8.30(3H，s，NH3 +)。m/z 312(MH+，100％)
方法2
在室温下将150g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入1500ml乙醇中。然后将该混合液温至内部温度60-70℃。然后经1小时的时间将42.8ml亚硫酰二氯加入该反应混合物中。然后将该混合液再搅拌2小时。通过减压蒸馏除去810ml溶剂。然后加入1460ml庚烷。然后通过减压蒸馏除去1310ml溶剂。然后加入1460ml庚烷分。然后通过减压蒸馏除去520ml溶剂。然后加入1460ml庚烷。然后经1小时的时间将该混合液冷却至室温。然后将该混合液在室温下搅拌2小时。然后通过过滤收集固体。然后用庚烷(600ml)洗涤所述固体并干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。光谱数据如实施例9-1方法1中所给出的。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：5.7，6.2，7.7，11.3，12.5，17.1，22.4，22.9。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
所得结晶的X-射线结构如图6a和图6b所示。用于该测定的单晶从作为溶剂的乙腈中获得。
结晶数据[在293(2)K记录]
实验式      C20H26ClNO2
式量        347.87
晶系        单斜晶系
空间群      C2
晶胞参数    
            
            
            α＝90°
            β＝99.167(13)°
            γ＝90°
晶胞体积    
Z＊         8
计算密度    1.192mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
实施例9-2：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)依据实施例9-1制备且依据以下方法结晶：
方法1
在室温下将500mg(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入3ml甲苯中。然后将该混合液加热至75℃并在该温度下搅拌直至所述物质溶解。然后将该混合液冷却至室温并搅拌16小时。通过过滤收集沉淀。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：16.9，18.2，22.2，22.7，24.0。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
方法2
在室温下将500mg(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入3ml二甲苯中。然后将该混合液加热至80℃并在该温度下搅拌直至所述物质溶解。然后将该混合液冷却至室温并搅拌16小时。通过过滤收集沉淀。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：16.9，18.2，22.2，22.7，23.9。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
方法3
在室温下将500mg(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml乙酰乙酸乙酯中。然后将该混合液加热至80℃并在该温度下搅拌直至所述物质溶解。然后将该混合液冷却至室温并搅拌16小时。通过过滤收集沉淀。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：7.7，17.2，18.5，22.4，22.9，24.0。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
方法4
在室温下将500mg(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml乙酸乙酯中。然后将该混合液加热至回流。然后将该混合液冷却至室温并搅拌16小时。通过过滤收集沉淀。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：7.5，17.0，18.3，22.2，22.8，24.0。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
方法5
在室温下将500mg(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml二甲苯中。然后将该混合液加热至外部油浴温度为120℃并在该温度下搅拌直至所述物质溶解。然后将该混合液冷却至室温并搅拌4小时。然后将该混合液冷却至0℃并搅拌1小时。然后将该混合液在室温下搅拌约72小时。通过过滤收集沉淀。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：7.6，17.1，18.3，19.7，22.4，22.8，24.0。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
方法6
在室温下将500mg(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml二甲苯中。然后将该混合液加热至外部油浴温度为120℃，并在该温度下搅拌直至所述物质溶解。然后经若干小时的时间将该混合液缓慢冷却至室温。然后将该混合液在室温下搅拌16小时。通过过滤收集沉淀。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：7.5，17.0，18.3，22.3，22.7，24.0。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
方法7
在室温下将500mg(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入5ml乙酰乙酸乙酯中。然后将该混合液加热至外部油浴温度120℃并在该温度下搅拌直至所述物质溶解。然后将该混合液冷却至室温并搅拌16小时。通过过滤收集沉淀。
X-射线衍射图中显著的反射显示以下晶面间距(所示的平均2θ[°]具有±0.2的误差限)：2θ[°]：7.5，16.1，16.9，18.2，20.2，22.2，22.7，23.9。采用应用Cu-Kα辐射的Bruker D8高级衍射仪采集数据。
实施例10：(S)-5-((S，R)-联苯-4-基-羟基甲基)吡咯烷-2-酮(13，R1＝H)
将2g(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮溶于40ml THF中。加入200mg披钯碳并将该混合液在氢气氛下搅拌14小时。通过过滤除去催化剂并将氯浓缩至干燥，得到所需化合物(13)，其为醇非对映异构体的混合物。1H NMR(CDCl3)：1.71-2.35(4H)；3.66-3.87(1H)；4.45(约0.7H)和4.60(约0.3H)；5.70(约0.3H)和6.24(约0.7H)；6.85-7.66(9H)。然后通过使用例如以上在实施例3中所用的相同条件将得到的醇转化为(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮。基于在4.45ppm(0.7H)和4.60(0.3H)的信号的积分，计算非对映异构体比率为70∶30(1H NMR)。
实施例11：(2-a，R1＝新戊酰)至(3-a，R1＝R2＝R3＝H)
方法1
将在2.5ml水中的0.5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、2.5ml浓盐酸和2ml乙酸乙酯在约80℃加热约15小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸盐酸盐(3-a，R1＝R2＝R3＝H，盐酸盐)。光谱数据如在实施例7中所示。
方法2
将在5ml氢溴酸(48％)中的0.5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮和4ml乙酸乙酯在约80℃加热约15小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸氢溴酸盐(3-a，R1＝R2＝R3＝H，氢溴酸盐)。MS(ES+)：284([MH]+，100％)，267(17)，249(18)，221(3)，194(3)，193(25)，167(4)。
实施例12：(2-a，R1＝新戊酰)至(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
方法1
将0.5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和0.5ml浓盐酸在约80-120℃加热约24小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(盐酸盐)。光谱数据如实施例9中所示。
方法2
将0.5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和0.3ml浓硫酸在约80-120℃加热约24小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(硫酸氢盐)。光谱数据如实施例44中所示。
方法3
将0.5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和0.3ml高氯酸在约80-120℃加热约24小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(高氯酸盐)。1H NMR(CDCl3)：1.17(3H)，1.20(3H)，1.98(2H)，2.76(1H)，2.96(1H)，3.29(1H)，3.82(1H)，3.96(2H)，7.32-7.59(13H)，8.21(3H)。
方法4
将0.5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、5ml乙醇和1.1g对甲苯磺酸在约80-120℃加热约24小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(对甲苯磺酸盐)。1H NMR(CDCl3)：1.08(3H)，1.16(3H)，1.87(1H)，1.95(1H)，2.38(3H)，2.77(1H)，2.92(1H)，3.15(1H)，3.69(1H)，4.07(2H)，7.16-7.77(13H)，9.89(3H)。
实施例13：(2-a，R1＝H)至(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
方法1
将1g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)、10ml乙醇和1.4ml浓盐酸在约80-120℃加热约24小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(盐酸盐)。光谱数据如实施例9中所示。
方法2
将1g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)、10ml乙醇和0.4ml浓硫酸在约80-120℃加热约24小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(硫酸氢盐)。光谱数据如实施例44中所示。
方法3
将1g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)、10ml乙醇和1.4g对甲苯磺酸在约80-120℃加热约24小时。将该混合液蒸发至干燥，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯(对甲苯磺酸盐)。光谱数据如实施例12中所示。
实施例14：(2-a，R1＝H)至(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)
将5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)在50ml乙酸乙酯中的溶液与6.6g二碳酸二叔丁基酯、3.5g三乙胺和1g二甲基-氨基吡啶混合。1小时后在50℃将该溶液与水混合。各层分离后将有机相在真空下浓缩并用庚烷稀释。收集得到的结晶固体并在真空下干燥，得到约5.5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)。
可以经柱色谱用乙酸乙酯/庚烷(6∶1)洗脱纯化该物质。
1H-NMR(DMSO)：0.95(3H，d，1-CH3)；1.42(9H，s，C(CH3)3)；1.56(1H，m，4-CHH)；1.90(1H，m，4-CHH)；2.50-2.57(2H，m，3-CH2)；2.78(1H，dd，1-CHH)；2.99(1H，dd，1-CHH)；4.14(1H，m，5-CH)；7.25-7.31(3H，m，芳族的)；7.39(2H，m，芳族的)；7.58(4H，m，芳族的)。
实施例15：(2-a，R1＝BOC)至[(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸](3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)
将5g(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)溶于50ml THF和2M氢氧化锂溶液(比率1∶1)的混合液中。1小时后在室温下，加入磷酸以中和过量的氢氧化锂。将该浆液在真空下浓缩以除去大部分溶剂，并用乙酸异丙酯萃取。然后将有机相用水洗涤，在真空下部分浓缩，在加入庚烷后使之结晶。收集得到的结晶固体并在真空下干燥，得到约3.6g[(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸](3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)。Mpt 146-147℃；δH(500MHz；DMSO)1.07(3H，d，J 7.0，1-CH3)，1.34(9H，s，(CH3)3)，1.38(1H，m，3-HA)，1.77(1H，m，3-HB)，2.43(1H，m，2-H)，2.70(2H，d，J 7.0，5-H)，3.69(1H，m，4-H)，6.74(1H，d，J 9.0，NH)，7.27(2H，d，J 8.0，Ar-邻位-H(Ph))，7.36(1H，t，J 7.0，Ar-(Ph)-对位-H)，7.46(2H，t，J 7.5，Ar-(Ph)-间位-H)，7.57(2H，d，J8.0，Ar-间位-H(Ph)，7.64(2H，d，J 7.5，Ar-(Ph)-邻位-H)，12.01(1H，s，CO2H)；δC(500MHz，DMSO)18.1(1-CH3)，28.3[(CH3)3]，35.9(2-C)，37.9(3-C)，40.7(5-C)，50.0(4-C)，77.4[(C(CH3)3]，126.3，126.5，127.2，128.9，129.8(Ar-CH)，137.7(Ar-本位-C(Ph))，138.3(Ar-对位-C(Ph))，140.1(Ar-(Ph)-本位-C)，155.2(NCO)，177.2(CO2H)；m/z(+ESI)406([MNa]+，6％)，384([MH]+，31)，328(100)，284(19)；实测值：[MH]+，384.21691.C23H30NO4计算值MH 384.21693。
实施例16：(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)
方法1
将520mg二碳酸二叔丁基酯和12mg 4-(二甲基氨基)吡啶加入500mg(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)在3ml乙腈中的混悬液中。约20小时后，将该混合液浓缩至干燥。将该混合液在乙酸乙酯和硫酸氢钾水溶液之间分配，分离有机层并蒸发至干燥，得到630mg(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)。1H-NMR(CDCl3)：1.62(9H，s，C(CH3)3)；1.88(1H，m，4-CHH)；2.03(1H，m，4-CHH)；2.34-2.43(2H，m，3-CH2)；2.80(1H，dd，1-CHH)；3.21(1H，dd，1-CHH)；4.42(1H，m，5-CH)；7.28(2H，m，芳族的)；7.76(1H，m，芳族的)；7.46(2H，m，芳族的)；7.59(4H，m，芳族的)。m/z：352(MH+，14％)；337(16)；296(100)；293(13)；252(25)。
所得结晶的X-射线结构如图10所示。用于该测定的单晶从作为溶剂的乙醚中获得。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式      C22H25NO3
式量        351.43
晶系        单斜晶系
空间群      P21
晶胞参数    
            
            
            α＝90°
            β＝96.278(9)°
            γ＝90°
晶胞体积    
Z＊         2
计算密度    1.244mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
方法2
将8.6g(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(34.22mmol)溶于135ml二氯甲烷中。加入4.2g DMAP(34.22mmol)。将该混合液用10ml二氯甲烷进一步稀释。然后加入14.9g BOC2O(68.44mmol)并再加入10ml二氯甲烷。然后将该反应混合物回流搅拌7.5小时。然后再加入3.7gBOC2O。在总共回流反应24小时后，将溶剂完全蒸发。然后将蒸发残余物经460g硅胶(甲苯∶乙酸乙酯4∶1洗脱)过滤。将各产物级分在真空下浓缩，得到粗品产物，将其从二氯甲烷/庚烷1∶6中重结晶，得到(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)。
方法3
在室温下将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(100g，398mmol)加入甲苯(1L)中。然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(4.9g，29.8mmol)，接着加入三乙胺(72ml，517mmol)。然后将该混合液加热至65℃。然后经0.5小时加入二碳酸二叔丁酯(104g，478mmol)。0.5小时后，将该混合液在真空下浓缩。然后将残余物溶于甲醇(1L)中并温至60℃。除去400ml溶剂。然后加入水(100ml)并将该混合液冷却至室温。2小时后，将该混合液进一步冷却至0℃。1小时后，过滤该混合液，并用甲醇-水(5∶1，30ml×3)混合液洗涤固体。在真空下干燥该固体，得到(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)。
实施例17：(S)-5-联苯-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝甲基吡咯烷)
将500mg(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)、329μl吡咯烷和415μl甲醛在3.5ml乙醇中的混合液回流加热3小时。再加入164μl吡咯烷和148μl甲醛并将该混合物回流约24小时。将该混合液浓缩至干燥并经色谱法纯化，得到533mg(S)-5-联苯-4-基甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝甲基吡咯烷)。1H NMR(DMSO)：1.69(4H，m，2 xNCH2CH2)；1.68-2.15(4H，m，3-CH2，4-CH2)；2.50(4H，2 x NCH2)；2.66(1H，dd，1-CHH)；3.12(1H，dd，1-CHH)；3.94(1H，d，NCHHN)；4.21(1H，d，NCHHN)；7.29(2H，d，芳族的)；7.33(1H，t，芳族的)；7.44(2H，t，芳族的)；7.59(2H，d，芳族的)；7.64(2H，d，芳族的)。m/z：335(MH+，100％)。
实施例18：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)
方法1
在0℃将46μl二异丙胺溶于2ml四氢呋喃中。加入0.2ml正丁基锂(1.6M在己烷中)并将该混合液搅拌约15分钟。然后将该混合液冷却至-78℃。加入溶于1ml四氢呋喃中的100mg原料(1-a，R1＝BOC)。15分钟后，加入71μl碘甲烷并将该混合液在-78℃再拌5小时。通过加入氯化铵溶液将该反应淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机相并浓缩至干燥，得到分别为57∶43的(3R，5S)∶(3S，5S)非对映异构体的混合物。比率经HPLC分析测定。
主要非对映异构体(2-a，R1＝Boc)的光谱数据与实施例14(2-a，R1＝Boc)中所提供的数据一致。
方法2
将459μl(331mg，3.27mmol)二异丙胺溶于5ml无水THF中并将其冷却至0℃。加入1.97ml在己烷中的丁基锂(1.59M)后，将该溶液在0℃搅拌15分钟。接着将该反应混合物冷却至-78℃并经15分钟加入1g(2.84mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)和1.03ml(1.09g，8.52mmol)1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)在5ml THF中的溶液。搅拌15分钟后，经10分钟加入708μl(1.61g，11.38mmol)碘甲烷。将得到的混合物在-78℃搅拌3小时。通过加入1ml吗啉、接着加入1ml饱和的NH4Cl溶液和15ml乙酸异丙酯将该反应淬灭。分离有机相并用水(3×10ml)洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC显示得到两种甲基化的非对映异构化合物[(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-a，R1＝BOC)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2-b，R1＝BOC)]。HNMR显示两种非对映异构体的比率是50∶50。(非对映异构体混合物的光谱数据)。NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.50(m，4H)；7.37(m，2H)；7.27(m，1H)；7.18(m，2H)；4.29-4.12(m，1H)；3.45(m，1H)；3.10(m，1H)；2.73-2.34(m，2H)；2.17-1.97(m，1H)；1.54，1.51(2xs，9H)；1.13，1.09(2xd比例约是1∶1，J＝7.2，7.0，3H)。MS(ESI，m/e)366[M+H]+
方法3
将100mg(0.284mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)溶于2ml THF中并将该溶液冷却至-78℃。接着，经5分钟加入312μl在THF中的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M)。搅拌15分钟后，加入71μl(161mg，1.136mmol)碘甲烷。将得到的混合物搅拌5小时然后用吗啉和水淬灭。依据HPLC分析确定非对映异构体的比率为67∶32。
HPLC方法(1)：
柱：CC 125/3 Nucleosil 10-3。流动相A(水)；流动相B(乙腈)。梯度：0分钟(90％A；10％B)；20分钟(10％A；90％B)；25分钟(0％A；100％B)；25.1分钟(90％A；10％B)。流速：1.0ml/分钟。波长：254nm。
保留时间：
1-a，R1＝Boc：                14.9分钟
2-a，R1＝Boc和2-b，R1＝Boc：  15.9分钟
在这些HPLC条件下，未观察到2-a，R1＝Boc和2-b，R1＝Boc的分离。因此，在HPLC分析前用三氟乙酸处理从这些反应中得到的残余物来除去Boc保护基团。
保留时间：
1-a，R1＝H：    12.1分钟
1-b，R1＝H：    12.3分钟
HPLC方法(2)：
柱：Chiralpak AD-RH，150×2.6mm，5.0μm。流动相A(水)；流动相B(乙腈)。等度洗脱：0分钟(80％B)；15分钟(80％B)。流速：0.5ml/分钟。波长：210nm。
保留时间：
2-a，R1＝Boc：    6.3分钟
2-b，R1＝Boc：    6.9分钟
实施例19：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝甲基吡咯烷)
方法1
在0℃将93μl二异丙胺溶于2ml四氢呋喃中。加入0.4ml正丁基锂(1.6M在己烷中)并将该混合液搅拌约30分钟。加入溶于1ml四氢呋喃的200mg原料(1-a，R1＝甲基吡咯烷)。30分钟后，加入41μl碘甲烷并将该混合液在0℃再搅拌2小时。通过加入氯化铵溶液将该反应淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机相并浓缩至干燥，得到188mg粗品产物。
依据NMR分析2-a R1＝甲基吡咯烷∶2-b R1＝甲吡咯烷的非对映异构比率为85∶15(在3.06和3.40ppm的信号的积分)。
1H-NMR(DMSO，主要的异构体)：0.99(3H，d，1-CH3)；1.55(1H，m，4-CHH)；1.69(4H，m，2 x NCH2CH2)；2.00(1H，m，4-CHH)；2.20(1H，m，3-CH)；2.50(4H，2 x NCH2)；2.69(1H，dd，1-CHH)；3.06(1H，dd，1-CHH)；3.90(1H，m，5-CH)；3.93(1H，m，NCHHN)；4.22(1H，m，NCHHN)；7.30(2H，d，芳族的)；7.34(1H，t，芳族的)；7.44(2H，t，芳族的)；7.60(2H，d，芳族的)；7.65(2H，d，芳族的)。m/z：349(MH+，100％)。
方法2
将(1-a，R1＝甲基吡咯烷)(200mg，0.6mmol)溶于THF(3.4ml)中。将该混合液冷却至0℃。加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(0.66ml，1M在THF中)并将该混合液搅拌1小时。加入碘甲烷(40.9μl，0.65mmol)并将得到混合液在0℃搅拌4小时。通过加入饱和的氯化铵溶液(2ml)、水(1ml)和乙酸乙酯(1ml)将该反应淬灭。将各相分离。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩(222mg粗品)。依据NMR分析，2-a R1＝甲基吡咯烷∶2-b R1＝甲基吡咯烷比率为66∶34。
实施例20：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝甲基吡咯烷)
将(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)(1g，3.8mmol)加入乙醇(7ml)中。加入吡咯烷(312μl，3.8mmol)和含水甲醛(393μl，5.3mmol)。将该混合液回流加热3小时。接着将该混合液冷却至室温并在真空下浓缩，得到(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝甲基吡咯烷)。光谱数据如实施例19中所示。
实施例21：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3 甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Piv)
在室温下将(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)(500mg，1.9mmol)溶于THF(5ml)中。将该混合液冷却至-78℃然后加入丁基锂(1.3ml，1.6M)。0.5小时后，加入新戊酰氯(278μl，2.3mmol)并将该混合液温至室温。0.5小时后，用乙酸乙酯稀释该混合液，并通过加入饱和的氯化铵溶液接着加入水淬灭反应。将各相分离。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。经柱色谱用乙酸乙酯/庚烷(1∶6)洗脱纯化粗品物质，得到(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Piv)。光谱数据如在实施例5-1，方法1中所示。
实施例22：((S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)乙腈(1-a，R1＝氰基甲基)
将1.5g(5.97mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1，R1＝H)溶于15ml无水THF中并冷却至-78℃。加入4.13ml在己烷中的丁基锂(1.59M)后将该黄色溶液在-78℃搅拌30分钟。接着，加入475μl(855mg，7.16mmol)溴乙腈并将该混合液过夜温至室温。然后通过加入10ml饱和的NH4Cl溶液接着加入6ml水将该反应淬灭，并用2×40ml乙酸乙酯萃取该混合液。将合并的有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)纯化，得到灰白色固体状((S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)乙腈(1-a，R1＝氰基甲基)。NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.65(m，4H)；7.47(t，J＝7.4，2H)；7.40(m，3H)；4.57(d，J＝17.7，1H)；4.44(d，J＝17.7，1H)；3.91(m，1H)；3.19(dd，J＝3.9，13.8，1H)；2.70(dd，J＝9.2，13.8，1H)；2.18(m，2H)；1.95(m，1H)；1.77(m，1H)。MS(ESI，m/e)291[M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)：3025；2985；2257；1697；1688；1486；1421；1323；1271；1182；760；699。
实施例23：(S)-1-乙酰基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Ac)
将(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)(5g，19.9mmol)溶于THF(50ml)中。将该混合液冷却至-78℃并加入丁基锂(14ml，1.6M)。0.5小时后，加入乙酰氯(1.7ml，24mmol)并使该混合液温至室温。1小时后，用饱和的氯化铵(40ml)将该混合液淬灭并加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(S)-1-乙酰基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Ac)。1H NMR(CDCl3)：1.84(1H)，1.93(1H)，2.30(1H)，2.32(1H)，2.50(3H)，2.72(1H)，3.09(1H)，4.56(1H)，7.20(2H)，7.28(1H)，7.37(2H)，7.49(4H)。
实施例24：(S)-5-联苯-4-基甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝TES)
将一个干燥的烧瓶中装入1.256g(5mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)和15ml无水THF。向得到的澄清溶液中，加入2.02g(20mmol)三乙胺，接着加入904mg(6mmol)三乙基氯硅烷(TES-Cl)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时然后加入5ml饱和的NaHCO3溶液、10ml水和10ml乙酸异丙酯淬灭。将各层分离并用10ml乙酸异丙酯萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。得到的残余物经柱色谱(二氯甲烷+1％v/v三乙胺)纯化，得到黄色油状物形式的(S)-5-联苯-4-基甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝TES)。NMR(300MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.63(m，4H)；7.55(m，2H)；7.32(m，3H)；3.80(m，1H)；2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，2.10-1.70(m，4H)，1.02-0.80(m，15H)。MS(ESI，m/e)366[M+H]+；731[2M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)：3426；3047；2957；1698；1672；1487；1378；1242；1114；1008。
实施例25：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝TES)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝TES)
将109mg(0.2981mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝TES)溶于1.5ml甲苯中并将该溶液冷却至0℃。缓缓加入628μl在甲苯中的双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.57M)，将该溶液在0℃搅拌15分钟。接着，经5分钟将113μl(150mg，1.19mmol)硫酸二甲酯加入该混悬液中。然后在0℃将该混合液搅拌1小时。通过加入2ml饱和的NH4Cl溶液、2ml水接着加入20ml乙酸异丙酯将该反应淬灭。将有机相用水(3×10ml)洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC显示转化为两种甲基化的非对映异构化合物[(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝TES)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-三乙基硅烷基-吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝TES)]。
实施例26：(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(1-a，R1＝Cbz)
将1g(4mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)溶于10ml无水THF中并冷却至-78℃。加入2.76ml在己烷中的丁基锂(1.59M)后，将该黄色溶液在-78℃搅拌30分钟。接着，加入676μl(820mg，4.8mmol)氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)并在-78℃继续搅拌2小时。然后通过加入12ml饱和的NH4Cl溶液接着加入10ml水将该反应淬灭，然后用2×40ml乙酸异丙酯萃取。将各层分离并将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物(1.73g)经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝99.5∶0.5)纯化，得到灰白色固体状(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(1-a，R1＝Cbz)。NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)：7.66(m，2H)；7.60(m，2H)；7.51-7.34(m，8H)；7.26(d，J＝8.2，2H)；5.28(s，2H)；4.37(m，1H)；3.05(dd，J＝3.3，13.1，1H)；2.88(dd，J＝9.0，13.1，1H)；2.45(m，1H)；2.28(m，1H)；2.01(m，1H)；1.77(m，1H)。MS(ESI，m/e)386[M+H]+，788[2M+NH4 +]。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)：3092；2957；1756；1705；1488；1396；1304；1287；1231；1139；1043；952；750。
实施例27：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(2-a，R1＝Cbz)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(2-b，R1＝Cbz)
方法1
将119mg(0.309mmol)(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(1a，R1＝Cbz)溶于1.5ml甲苯中并将该溶液冷却至-78℃。加入665μl在甲苯中的双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.57M)后将该溶液在-75℃搅拌20分钟。接着，经5分钟将117μl(155mg，1.23mmol)硫酸二甲酯加入该橙色溶液中。将得到的混合物在-78℃搅拌3小时然后经1小时温至0℃。然后通过加入2ml饱和的NH4Cl溶液、2ml水接着加入20ml乙酸异丙酯将该反应淬灭。将有机相用水(3×10ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC和LC-MS显示得到两种甲基化的非对映异构化合物[(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(2-a，R1＝Cbz)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(2-b，R1＝Cbz)]，它们彼此是不可分离的。MS(ESI)：399[MH]+，816[2M+NH4]+。
方法2
将53μl(38mg，0.379mmol)二异丙胺溶于1ml无水THF并将其冷却至0℃。加入226μl在己烷中的丁基锂(1.59M)后，将该溶液在0℃搅拌10分钟。接着，经10分钟加入(S)-2-联苯-4-基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(1-a，R1＝Cbz)在1ml THF中的溶液，接着经5分钟加入24μl(54mg，0.379mmol)碘甲烷。将得到的混合物在0℃搅拌2小时。然后，通过加入2ml饱和的NH4Cl溶液、1ml水和5ml乙酸乙酯将该反应淬灭。分离有机相然后用水(3×5ml)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经HPLC和LC-MS显示得到两种甲基化的非对映异构化合物[(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(2-a，R1＝Cbz)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸苄酯(2-b，R1＝Cbz)]，它们彼此是不可分离的。
实施例28：(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)
将804mg(3.2mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)溶于16ml无水THF中并冷却至-78℃。加入2.21ml在己烷中的丁基锂(1.59M)后，将该黄色溶液在-78℃搅拌30分钟。接着，加入680μl(640mg＝3.84mmol)(2-氯甲氧基乙基)-三甲硅烷(SEM-Cl)并在-20℃继续搅拌5小时。然后使该混合液过夜温至室温。然后通过加入10ml饱和的NH4Cl溶液接着加入10ml水将该反应淬灭并用2×40ml乙酸异丙酯萃取。将各层分离并将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用柱色谱(二氯甲烷∶三乙胺＝99.5∶0.5→二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝98.5∶1∶0.5)纯化得到的残余物(1.33g)，得到黄色油状(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)。NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.58(m，4H)；7.47(m，2H)；7.37(m，1H)；7.30(m，2H)；5.04(d，J＝10.6，1H)；4.70(d，J＝10.6，1H)；4.03(m，1H)；3.59(m，2H)；3.24(dd，J＝4.2，13.4，1H)；2.67(dd，J＝9.1，13.4，1H)；2.33(t，J＝8.2，2H)；2.10(m，1H)；1.81(m，1H)；1.00(m，2H)；0.06(s，9H)。MS(ESI，m/e)382[M+H]+；763[2M+H]+。IR(在CH2Cl2中的溶液，v/cm-1)：3057；2951；1702；1487；1414；1249；1073；859；836；759；697。
实施例29：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝SEM)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝SEM)
将118mg(0.309mmol)(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)溶于1.5ml甲苯中并用冰浴将该溶液冷却至0℃。缓缓加入664μl在甲苯中的双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.57M)后，将该溶液在0℃搅拌15分钟。接着，经5分钟将114μl(151mg，1.2mmol)硫酸二甲酯加入该橙色溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌2小时。然后，通过加入2ml饱和的NH4Cl溶液、2ml水和20ml乙酸异丙酯将该反应淬灭。分离有机相，用水(3×10ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物(100mg)经HPLC显示得到两种甲基化的非对映异构化合物[(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝SEM)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝SEM)]和25％未变化的原料(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝SEM)。NMR分析显示非对映异构体比率为80∶20。(混合物的光谱数据)NMR(300MHz，CDCl3，δ/ppm)：7.58(m，4H)；7.47(m，2H)；7.35(m，1H)；7.25(m，2H)；5.00(m，1H)；4.63(m，1H)；3.96(m，1H)；3.55(m，2H)；3.15(m，1H)；2.60(m，1H)；2.30(m，1H)；2.05(m，1H)；1.65(m，1H)；1.16，1.13(2xd比率为2∶8，J＝7.2，7.0，3H)；0.90(m，2H)；0.06(s，9H)。MS(ESI，m/e)395[M+H]+，791[2M+H]+。
实施例30：(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]
将11g Mg屑(452mmol)放入反应器中。加入溶于380ml THF中的93.2g 4-溴联苯(400mmol)溶液。在加入以上溶液总体积的5％和10mg I2后相应的格氏试剂开始形成。将4-溴联苯的THF溶液以使得内部温度(IT)可保持在50-55℃的速率加入(添加时间：1小时)。全部添加后，该反应混合物加热至回流达1.5小时。然后将该混合液冷却至室温，接着加入800ml THF，随后加入22g 1，4-二噁烷。然后将该混合液在冰浴中冷却并加入18.0g CuCN(200mmol)。然后将该反应混合物冷却至-40℃然后经40分钟加入27g(100mmol)甲苯-4-磺酸-(S)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲酯在270mlTHF中的溶液。甲苯磺酸酯溶液完全加入后，将该混合液加热0.5小时至内部温度35℃。将该反应混合物在该温度搅拌过夜。然后，将该反应混合物冷却至20℃并加入200ml 25％NH3(水溶液)，随后加入900ml NH4Cl29％(水溶液)。将各相分离并将水相用250ml THF重复萃取。用200ml15％NaCl溶液将合并的有机相洗涤两次并在真空下浓缩，得到74.5g粗品产物。将该粗品产物经硅胶(洗脱液：甲苯∶甲醇93∶7)纯化两次，得到(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]。光谱数据如实施例3中所示。
实施例31：(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]
将(S)-5-碘甲基吡咯烷-2-酮(225mg)加入无水氯化铁(III)(9.5ml，0.1M在THF中)的溶液中。然后将该混合液冷却至0℃。经0.5小时滴加联苯基溴化镁(5ml，0.5M在THF中)和TMEDA(180μl)。将该混合液再搅拌10分钟。加入水(2ml)。将该混合液用二氯甲烷(3×5ml)萃取。用2MHCl(2×5ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，然后在真空下浓缩。经柱色谱纯化，得到(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]。光谱数据如实施例3所示。
实施例32：(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]
将8.9g(S)-5-联苯-4-基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1-a，R1＝BOC)(25.3mmol)溶于90ml二氯甲烷中。然后加入5ml CF3COOH。将该混合液在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物浓缩。然后将庚烷加入残余物中。使产物结晶。将得到的产物溶于甲苯然后将其用NaHCO3(水溶液)溶液洗涤。将有机层蒸发，得到(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]。光谱数据如实施例3所示。
实施例33：(S)-1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Bn)
将6.1g(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)](24mmol)溶于100ml THF中。然后加入4.5g苄基溴。将该混合液在冰浴中冷却并加入1.2g NaH。移去冰浴并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入50ml H2O。加入甲苯并将各相分离。用H2O洗涤合并的有机相并将溶剂减压蒸发。将粗品产物经硅胶(150g)柱色谱纯化，得到(S)-1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Bn)。1H NMR(400MHz，DMSO)：1.79(1H)，1.93(1H)，2.31(2H)，2.61(1H)，3.03(1H)，3.69(1H)，4.02(1H)，5.10(1H)，7.12(2H)，7.26(2H)，7.33(4H)，7.42(2H)，7.49(2H)，7.56(2H)。
实施例34：(3R，5S)-1-苄基-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Bn)
方法1
在氩气下，将15ml 1M LiN(TMS)2加入20ml THF中。将该溶液冷却至-78℃。然后经10分钟在-78℃加入3.6g(S)-1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝Bn)在20ml THF中的溶液。用3ml THF清洗加样漏斗。将该混合液加热至0℃并在该温度搅拌10分钟。然后将该反应混合物冷却至-78℃并经5分钟加入1.87g碘甲烷在0.5ml THF中的溶液。用0.5ml THF清洗加样漏斗。将该反应混合物在-78℃搅拌18小时。然后通过加入18ml饱和的NH4Cl(水溶液)溶液将其淬灭。然后加入36ml甲苯，随后加入9ml H2O。将各相分离。用10ml甲苯将水相再萃取并将合并的有机相用25ml H2O洗涤两次。将溶剂减压蒸发，得到粗品产物。NMR分析显示了77∶33的非对映异构体混合物(2-a，R1＝Bn/2-b，R1＝Bn)。经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷(4∶6))纯化，得到(3R，5S)-1-苄基-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝Bn)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.20(3H)，1.59(1H)，2.07(1H)，2.40(1H)，2.66(1H)，2.99(1H)，3.63(1H)，4.02(1H)，5.11(1H)，7.14(2H)，7.24(2H)，7.33(4H)，7.43(2H)，7.50(2H)，7.56(2H)。
方法2
依据方法1中所给出的操作进行该反应，并做以下变化：在加入碘甲烷和用THF清洗漏斗后，将该混合液在-78℃搅拌4小时，其位于方法1中所示的18小时处。使用在方法1中所使用的相同的条件，将该反应淬灭并进行后处理。在该条件下，基于NMR分析，得知非对映异构体的比率为88∶12(2-a，R1＝Bn/2-b，R1＝Bn)。
实施例35：(E/Z)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊-2-烯酸乙酯(8-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et)
向159g(2-联苯-4-基-1-甲酰-乙基)氨基甲酸叔丁酯(7-a，R1＝Boc，R1＝H)的乙酸异丙酯(3.2L)的溶液中加入(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(199g)。将该混合液搅拌2小时。向该混合液中加入柠檬酸(79g)的水(400ml)溶液。1小时后，将各相分离并将有机相浓缩至干燥。粗品混合物经色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到(E/Z)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊-2-烯酸乙酯(8-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et)，其为顺和反异构体的混合物。1H NMR(DMSO)主要(反式双键异构体)：1.19(3H，t，CH3)；1.30(9H，s，C(CH3)3)；2.74(1H，m，5-CHH)；2.90(1H，dd，5-CHH)；4.11(2H，m，CH2CH3)；4.41(1H，m，4-CH)；5.85(1H，d，2-CH)；6.89(1H，dd，3-CH)；7.32(3H，m，芳族的)；7.43(2H，m，芳族的)；7.57(2H，m，芳族的)；7.62(2H，m，芳族的)。m/z：413(MNH4 +，100％)，396(MH+，17)；340(60)；296(96)；250(11)。
实施例36：(S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊酸乙酯[9-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et]
将115g(E/Z)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊-2-烯酸乙酯(8-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et)溶于乙酸异丙酯(1.2L)中。加入披钯碳(10％负载；11.5g)并将氢气加至容器中。约1小时后，用氩气净化容器并通过过滤除去催化剂。将该溶液浓缩至干燥，得到(S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊酸乙酯[9-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et]。1H-NMR(DMSO)：1.14(3H，t，CH3)；1.31(9H，s，C(CH3)3)；1.56(1H，m，3-CHH)；1.71(1H，m，3-CHH)；2.28(2H，m，2-CH2)；2.69(2H，m，5-CH2)；3.62(1H，m，4-CH)；4.01(2H，q，CH2CH3)；6.75(1H，d，NH)；7.25(2H，d，芳族的)；7.33(1H，t，芳族的)；7.43(2H，t，芳族的)；7.55(2H，t，芳族的)；7.62(2H，t，芳族的)。m/z：398(MH+，100％)；342(52)；298(59)。
实施例37：(S)-4-氨基-5-联苯-4-基-戊酸乙酯盐酸盐[10-a，R5＝Et]
在70℃经45分钟向(S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基戊酸乙酯[9-a，R1＝BOC，R2＝H，R5＝Et](115g)的乙醇(1.1L)溶液中加入亚硫酰二氯(32ml)。再经过1.5小时后，将该溶液浓缩至干燥。将该粗品物质混悬于乙酸乙酯中并过滤，得到(S)-4-氨基-5-联苯-4-基-戊酸乙酯盐酸盐[10-a，R5＝Et]。1H NMR(DMSO)：1.08(3H，d，CH3)；1.73(2H，m，3-CH2)；2.35-2.52(2H，m，2-CH2)；2.79(1H，dd，5-CHH)；2.97(1H，dd，CHH)；3.38(1H，m，4-CH)；3.97(2H，q，CH2CH3)；7.30(3H，m，芳族的)；7.40(2H，m，芳族的)；7.58(4H，m，芳族的)；8.15(3H，s，NH3 +)。m/z：298(MH+，100％)；281(4)；235(3)。
所得结晶的X-射线结构如图11所示。用于该测定的单晶从作为溶剂的甲醇中获得。
结晶数据[在100(2)K记录]
实验式     C19H24ClNO2
式量       333.84
晶系       正交晶系
空间群     P212121
晶胞参数   
           
           
           α＝90°
           β＝90°
          γ＝90°
晶胞体积  
Z＊       8
计算密度  1.268mg m-3
＊(晶胞中不对称单元的数目)
实施例38：(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]
向(S)-4-氨基-5-联苯-4-基-戊酸乙酯盐酸盐[10-a，R5＝Et](86g)在乙酸异丙酯(1L)中的混合液中加入三乙胺(43g)。然后在约55℃将该混合液搅拌1小时然后过滤。将滤液回流加热24小时。向该混合液中加入饱和的氯化铵溶液并将各相分离。将有机层浓缩至干燥并从乙酸异丙酯中结晶，得到(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮[关键内酰胺(1-a，R1＝H)]。光谱数据与以上所提供的数据一致。
实施例39：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-(2-溴乙氧基羰基)-丙酰基氨基]-2-甲基戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸2-溴乙酯，R2＝H，R3＝Et)
在室温下将(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝4-氧代-戊酸，R2＝H，R3＝Et)(5.5g)溶于甲苯(33ml)中。加入二甲基甲酰胺(0.1ml)。然后加入亚硫酰二氯(2.4ml)。将该溶液冷却至0℃并加入2-溴乙醇(0.94ml)。将该混合液在0℃搅拌2小时然后在室温下再搅拌1小时。加入另一批2-溴乙醇(0.94ml)并将该混合液在室温下搅拌0.5小时。然后加入另一批2-溴乙醇(0.94ml)并将得到的混合液在室温下搅拌16小时。将该混合液在真空下浓缩，得到粗品产物。经色谱法(庚烷/EtOAc(2∶1))纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-(2-溴乙氧基羰基)丙酰基氨基]-2-甲基戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸2-溴乙酯，R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)：1.07(3H)，1.14(3H)，1.41(1H)，1.79(1H)，2.37(2H)，2.48(1H)，2.50(2H)，2.71(2H)，3.66(2H)，3.94(1H)，3.99(2H)，4.33(2H)，7.25(2H)，7.35(1H)，7.46(2H)，7.57(2H)，7.64(2H)，7.78(1H)。
实施例40：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯
将(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-[3-(2-溴乙氧基羰基)丙酰基氨基]-2-甲基戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸2-溴乙酯，R2＝H，R3＝Et)(6g，11.6mmol)溶于DMF(30ml)中。加入碳酸铯(8.2g，23.2mmol)并将该混合物在50℃搅拌2小时。然后加入水(150ml)随后加入乙酸乙酯(150ml)。接着，将各相分离。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。该混合液经色谱法(庚烷/EtOAc(2∶1))纯化，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯。1H NMR(DMSO)：1.05(3H)，1.14(3H)，1.94(1H)，2.20(1H)，2.39(1H)。2.51(4H)，2.98(1H)，3.12(1H)，4.01(2H)，4.29(1H)，7.18(2H)，7.32(1H)，7.43(2H)，7.56(2H)，7.62(2H)。
实施例41：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸，R2＝H，R3＝H)
将(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯(590mg)加入1M NaOH(2.75ml)、THF(9ml)和乙醇(9ml)的混合液中。将该混合液搅拌16小时。用水(20ml)稀释该混合液并用乙酸异丙酯萃取。将水相用1M HCl(5ml)酸化并用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸(3-a，R1＝4-氧代-戊酸，R2＝H，R3＝H)。1H NMR(DMSO)：1.05(2H)，1.35(1H)，1.79(1H)，2.29(2H)，2.39(3H)，2.70(2H)，3.97(1H)，7.25(2H)，7.34(1H)，7.44(2H)，7.56(2H)，7.63(2H)，7.74(1H)，12.01(2H)。
实施例42：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝BOC，R2＝H，R3＝Et)
将50g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入二甲基甲酰胺(80ml)中。然后加入碳酸铯(69g)。然后加入碘乙烷(13.6g)并将该混合液在室温下搅拌过夜。将水(200ml)加入该混合液中然后将该混合液用乙酸异丙酯萃取(2×200ml)。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝BOC，R2＝H，R3＝Et)(56g)。1H NMR(DMSO)：1.12(3H)，1.19(3H)，1.36(9H)，1.53(1H)，1.84(1H)，2.55(1H)，2.75(2H)，3.74(1H)，4.05(2H)，6.04(1H)，7.23(2H)，7.30(1H)，7.41(2H)，7.50(2H)，7.57(2H)。m/z(ES+)：412([MH]+，100％)，356(63)，312(73)。
实施例43：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯氢溴酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
将10g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入乙醇(100ml)中。将该混合液加热至65℃。然后经0.5小时加入3ml亚硫酰二溴。然后将该混合液再搅拌1小时。除去乙醇并加入庚烷。使用庚烷进行进一步共沸蒸馏以除去任何残余的乙醇。在真空下除去溶剂，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯氢溴酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)：1.11(6H)，1.61(1H)，1.87(1H)，2.73(1H)，2.84(1H)，3.04(1H)，3.42(1H)，4.01(2H)，7.36(3H)，7.47(2H)，7.65(4H)，8.03(3H)。m/z(ES+)312([MH]+，100％)。
实施例44：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯硫酸氢盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)
将10g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入乙醇(100ml)中。将该混合液加热至65℃。然后经0.5小时加入2ml浓硫酸。然后将该混合液搅拌过夜。除去乙醇并加入庚烷。使用庚烷进行进一步共沸蒸馏以除去任何残余的乙醇。在真空下除去溶剂，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯硫酸氢盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)：1.12(6H)，1.56(1H)，1.87(1H)，2.67(1H)，2.78(1H)，2.98(1H)，3.76(2H)，7.34(3H)，7.47(2H)，7.64(4H)，8.57(3H)。m/z(ES+)312([MH]+，100.
实施例45：(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸盐酸盐(3-a，R1＝R2＝R3＝H)
将37％盐酸(85ml)、乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)的混合液加热至外部油浴温度为130℃。然后经45分钟将在乙酸乙酯(100ml)中的50g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(3-a，R1＝BOC，R2＝R3＝H)加入该混合液中。将该混合液再搅拌1小时。然后将该混合液冷却至0℃并通过过滤收集固体，得到(2R，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸盐酸盐(3-a，R1＝R2＝R3＝H)。光谱数据如实施例7中所给出的。
实施例46：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝Piv，R2＝H，R3＝Et)
将在乙酸异丙酯(50ml)中的10g(2S，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et)加入新戊酰氯(4.1ml)在乙酸异丙酯(50ml)中的混合液中。然后将该混合液在室温下搅拌40分钟。然后经1小时的时间加入在乙酸异丙酯(30ml)中的三乙胺(10.3ml)。将得到的混合物搅拌16小时。加入溶于水(30ml)中的柠檬酸(7.5g)并将各相分离。将有机相用水(30ml)洗涤两次并在真空下浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(3-a，R1＝Piv，R2＝H，R3＝Et)。1H NMR(DMSO)：1.05(9H)，1.09(3H)，1.15(3H)，1.54(1H)，1.78(1H)，2.48(1H)，2.72(2H)，3.97(1H)，4.00(2H)，7.15(1H)，7.25(2H)，7.34(1H)，7.45(2H)，7.55(2H)，7.62(2H)。
实施例47：(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)
向(2S，4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐(3-b，R1＝R2＝H，R3＝Et)[9∶1非对映异构体混合物[(2S，4S)∶(2R，4S)]](840mg)在乙酸异丙酯(10ml)中的混合液中加入三乙胺(418mg)。然后将该混合液在55℃搅拌1小时然后过滤。将滤液回流加热24小时。向该混合液中加入饱和的氯化铵溶液并将各相分离。将有机层浓缩至干燥。将残余物经色谱法(先用IPA/庚烷2∶1的混合液，然后用IPA/庚烷1∶1的混合液洗脱)纯化，得到(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)和(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)。非对映异构体比率由1H NMR确定为9∶1[(3S，5S)∶(3R，5S)]。(2-b，R1＝H)的1H NMR(CDCl3)：1.15(3H)，1.38(1H)，2.42(2H)，2.63(1H)，2.82(1H)，3.75(1H)，5.51(1H)，7.17(2H)，7.28(1H)，7.37(2H)，7.49(4H)。(2-a，R1＝H)的光谱数据如在实施例6中所示。
实施例48：(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)
将146mg(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)[9∶1非对映异构体混合物[(2S，4S)∶(2R，4S)]]加入10ml THF中。将该混合液冷却至-78℃并加入381μl丁基锂(1.59M在己烷中)。然后加入81μl新戊酰氯。4小时后，将该混合液温至室温。然后通过加入饱和的氯化铵溶液和乙酸异丙酯将该混合液淬灭。将各相分离并干燥(MgSO4)有机相，然后在真空下浓缩。将残余物经柱色谱(用乙酸异丙酯/己烷3∶1至1∶0洗脱)纯化，得到(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)和(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)。由1H NMR确定非对映异构体比率为4∶1[(3S，5S)∶(3R，5S)]。(2-b，R1＝Piv)的1H NMR(CDCl3)：1.09，1.14(3H)，1.30(9H)，1.34(1H)，2.01-2.66(3H)，3.03，3.27(1H)，4.31，4.50(1H)，7.21-7.53(9H)。非对映异构体比率通过1H NMR谱中在[3.03ppm(2-a，R1＝Piv)和3.27ppm(2-b，R1＝Piv)]的信号对或[4.31ppm(2-b，R1＝Piv)和4.50ppm(2-a，R1＝Piv)]的信号对的积分来确定的。(2-a，R1＝Piv)的光谱数据如在实施例5中所示。
实施例49：1-苄基-5-联苯-4-基甲基-5-羟基-吡咯烷-2-酮
将9.5g N-苄基琥珀酰亚胺加入中120ml THF中然后将该混合液冷却至-78℃。然后加入4-甲基联苯基氯化镁的THF(1.3当量)溶液。然后将得到的混合液在-78℃搅拌2小时。然后将该混合液温至10℃并加入100ml饱和的氯化铵溶液。将各相分离并用甲苯萃取水相。将合并的有机相用水洗涤然后用盐水洗涤，然后在真空下浓缩。使该粗品物质从甲苯中结晶，得到1-苄基-5-联苯-4-基甲基-5-羟基-吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)：1.72(1H)，1.91(1H)，2.27(2H)，2.72(1H)，2.97(2H)，4.40(1H)，4.55(1H)，7.21-7.66(14H)。
实施例50：1-苄基-5-[1-联苯-4基-亚-(E/Z)-甲基]-吡咯烷-2-酮
在室温下将5.5g 1-苄基-5-联苯-4-基甲基-5-羟基-吡咯烷-2-酮加入二氯甲烷(55ml)中。然后加入22ml三氟乙酸并将得到的混合液搅拌过夜。然后将该混合液过滤并在真空下浓缩，将甲苯(100ml)和饱和的碳酸氢钠(50ml)加入残余物中。将各相分离并将有机相在真空下浓缩。将残余物加入30ml甲醇中并加热至回流。然后将该混合液冷却至室温，过滤并在真空下干燥，得到1-苄基-5-[1-联苯-4基-亚-(E/Z)-甲基]-吡咯烷-2-酮。1HNMR(DMSO)：(E-异构体)：2.67(2H)，3.07(2H)，4.80(2H)，5.83(1H)，7.26-7.36(8H)，7.44(2H)，7.59(2H)，7.63(2H)。m/e(ES+)：340([MH]+，100％)，262(28)，249(63)。
实施例51：(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，5-二氢吡咯-2-酮
将1.68g(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1，R1＝新戊酰)加入10ml甲苯中。然后将该混合液冷却至-15℃。然后加入5.5ml双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M在THF中)。1小时后，加入1.3g苯基溴化硒在10ml甲苯中的混合液。再经过30分钟，加入100ml水。将各相分离并将有机相在真空下浓缩。将残余物溶于25ml乙酸乙酯中然后在室温下加入5.1ml过氧化氢(37％)。1小时后，将各相分离并将有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该混合液在真空下浓缩并经柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯5∶1洗脱，得到(R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，5-二氢吡咯-2-酮。1H NMR(CDCl3)：1.28(9H)，2.70(1H)，3.30(1H)，4.97(1H)，5.89(1H)，7.06(2H)，7.19(2H)，7.31(2H)，7.41(4H)。
实施例52：(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)和(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)
在-10℃将在7.5ml甲苯中的2.0g(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)加入26.2ml双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.5M在甲苯中)中。1小时后，加入568μl氯甲酸乙酯并将该混合液在-5至0℃搅拌1.5小时。然后加入733μl硫酸二甲酯并将该混合液在室温下搅拌1.5小时。然后同10ml水和20ml乙酸乙酯一起加入8ml饱和的氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取水相然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。依据HNMR分析非对映异构体比率为62∶38。将残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶12)洗脱，得到(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)和(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)。合并包含两种非对映异构体的各级分。依据HNMR分析非对映异构体的比率为62∶38。1H NMR(CDCl3)主要非对映异构体：1.11(3H)，1.17(9H)，1.23(3H)，1.62(1H)，2.26(2H)，2.95(1H)，4.07(2H)，4.30(1H)，7.03-7.37(9H)。1H NMR(CDCl3)较少的非对映异构体：0.99(3H)，1.16(9H)，1.25(3H)，1.51(1H)，2.20(2H)，3.13(1H)，3.91(2H)，4.34(1H)，7.03-7.37(9H)。非对映异构体混合物的数据。
实施例53：(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸-1-叔丁酯-3-乙酯(R1＝Boc；R10＝OEt；R11＝Me)和(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸-1-叔丁酯-3-乙酯(R1＝Boc；R10＝OEt；R11＝Me)
在-10℃将在7.5ml甲苯中的2.0g(S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝新戊酰)加入25ml双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.5M在甲苯中)中。1小时后，加入542μl氯甲酸乙酯并将该混合液在-5至0℃搅拌1.5小时。然后加入733μl硫酸二甲酯并将该混合液在室温下搅拌1.5小时。然后同10ml水和20ml乙酸乙酯一起加入8ml饱和的氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取水相然后用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。依据HNMR分析非对映异构体比率为55∶45。将残余物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶6)洗脱。得到各非对映异构体的纯的样品，用于分析。1H NMR(CDCl3)主要非对映异构体(Rf 0.13)：1.28(3H)，1.41(2H)，1.54(9H)，1.72(1H)，2.43(1H)，2.59(1H)，3.28(1H)，4.16(1H)，4.19(2H)，7.22(3H)，7.37(2H)，7.47(4H)。1H NMR(CDCl3)较少的非对映异构体(Rf 0.17)：1.15(3H)，1.36(3H)，1.54(9H)，1.58(1H)，2.36(1H)，2.59(1H)，3.41(1H)，4.04(2H)，4.31(1H)，7.16(2H)，7.25(1H)，7.34(2H)，7.46(4H)。
实施例54：(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)
在0℃将252mg(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯(R1＝Piv；R10＝OEt；R11＝Me)[62∶38 C3-异构体的混合物]加入1ml乙腈中。加入0.3ml 3M氢氧化钠溶液并将该混合液在室温下搅拌20小时。加入各50μl的另外两批3M氢氧化钠。继续再搅拌2小时。将该混合液在真空下浓缩。将2.5ml水加入残余物中然后用1ml甲苯萃取两次。将5ml乙酸乙酯加入水相中，然后将其却至0℃。加入500μl 2M盐酸并将各相分离。然后用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相合并，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)。依据HNMR分析C3-立体异构体的混合物为66∶34。未识别主要异构体。1H NMR(DMSO)[立体异构体的混合物]：1.21(3H)，1.59，1.84，2.20，2.29(共2H)，2.66(1H)，2.93(1H)，3.81(1H)，7.31(3H)，7.44(2H)，7.60(4H)，8.10，8.15(共1H)，12.58(1H)。
实施例55：(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)
将44mg(3R/S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)[66∶34的C3-立体异构体的混合物]加入10ml甲苯中。加入119μl三乙胺并将得到的混合液温至60℃。加入52μl新戊酰氯并将该混合液搅拌4小时。然后将该混合液冷却至室温。加入在水(5ml)中的250mg柠檬酸并将各相分离。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)和(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)。依据HNMR分析C3非对映异构体的比率为65∶35。未识别主要异构体。1H NMR(CDCl3)[立体异构体的混合物]：1.19(9H)，1.21(3H)，1.73-1.91(1H)，2.23(1H)，2.50(2H)，3.12-3.33(1H)，4.45-4.60(1H)，7.19(1H)，7.27(2H)，7.37(2H)，7.46(4H)。
实施例56：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)
将63mg(3R/S，5R)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝Piv；R10＝OH；R11＝Me)[C3异构体的比率为65∶35]加入25ml甲苯中。将得到的混合物加热至回流并搅拌16小时。然后将该混合液冷却至室温，并依次用10ml碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到作为55∶45的非对映异构体的混合物的(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝新戊酰)，其分别依据1H NMR谱可知。
实施例57：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)
将15mg(3R/S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸(R1＝H；R10＝OH；R11＝Me)[66∶34的C3-立体异构体的混合物]加入25ml甲苯中。将得到的混合物加热至回流并搅拌16小时。然后将该混合液冷却至室温并依次用10ml碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到作为29∶79的非对映异构体的混合物的(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝H)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-b，R1＝H)，其分别依据1H NMR谱可知。
实施例58：1-苄基-5-[1-联苯-4-基-亚-(E/Z)-甲基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮
将3.55g N-苄基马来酰亚胺加入35ml THF中然后将该混合液冷却至0℃。然后经30分钟加入4-甲基联苯基氯化镁的THF(5.6g，0.69M)溶液。然后将得到的混合液在室温下搅拌1.5小时。然后加入饱和的氯化铵溶液(50ml)并将该混合液搅拌20分钟。将各相分离并用甲苯萃取水相。将合并的有机相用水洗涤然后用盐水洗涤，然后在真空下浓缩。然后将残余物溶于二氯甲烷(35ml)中。然后经5分钟加入三氟乙酸，并将该混合液在室温下搅拌3小时。然后在真空下浓缩混合液。加入甲苯(50ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)并将各相分离。用水洗涤有机相，然后在真空下浓缩。将甲醇(2ml)加入残余物中并加热至回流，趁热过滤。将滤液在真空下浓缩，得到1-苄基-5-[1-联苯-4-基-亚-(E/Z)-甲基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮。1HNMR(DMSO)：4.96(2H)，6.50(1H)，6.70(1H)，7.26-7.76(15H)。
实施例59：1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮
在室温下将300mg 1-苄基-5-[1-联苯-4基-亚-(E/Z)-甲基]-吡咯烷-2-酮加入乙醇(3ml)中。加入50％水润湿的10％Pd/C(30mg)，并向容器中施加氢气。将得到的混合物在室温下搅拌72小时。通过过滤除去催化剂并在真空下浓缩滤液，得到1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮。1H NMR(DMSO)：1.74(1H)，1.86(1H)，2.16(2H)，2.63(1H)，3.02(1H)，3.63(1H)，4.21(1H)，4.82(1H)，7.23(2H)，7.30(3H)，7.35(3H)，7.45(2H)，7.57(2H)，7.64(2H)。
实施例60：1-苄基-5-联苯-4-基甲基-吡咯烷-2-酮
在室温下将50mg 1-苄基-5-[1-联苯-4-基-亚-(E/Z)-甲基]-1，5-二氢-吡咯-2-酮加入甲醇(1.5ml)中。加入50％水润湿的10％Pd/C(15mg)，并向容器中施加氢气。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤除去催化剂并在真空下浓缩滤液，得到1-苄基-5-联苯4-基甲基-吡咯烷-2-酮。光谱数据如实施例59中所示。
实施例61：(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)
将250mg(S)-5-联苯-4-基甲基吡咯烷-2-酮(1-a，R1＝H)加入THF(4ml)中。然后将得到的混合液冷却至-78℃。然后加入1.68ml仲丁基锂(1.3M在环己烷中)并将得到混合液搅拌0.5小时。然后加入68μl碘甲烷并将该混合液在-78℃搅拌2小时。加入饱和的氯化铵溶液(5ml)、水(3ml)和乙酸乙酯(5ml)并将该混合液温至室温。将各相分离。将有机相用盐水溶液洗涤，分离，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(3R，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)和(3S，5S)-5-联苯-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(2-a，R1＝新戊酰)，经1H NMR测定其为(2-a)对(2-b)比率为20∶80的混合物。(2-a，R1＝H)的光谱数据如在实施例6中所示。(2-b，R1＝H)的光谱数据如在实施例47中所示。

Claims (68)

1.式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团。
2.依据权利要求1的化合物或其互变异构体或它们的盐，其特征在于其构型是依据式(1-a)的构型
其中R1是氢或氮保护基团。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。
4.依据权利要求1或2的化合物，其中R1是选自新戊酰、吡咯烷基甲基、叔丁氧基羰基、苄基、硅烷基、乙酰基、苄氧羰基(Cbz)和三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM)的氮保护基团。
5.依据权利要求1或2的化合物，其特征在于所述化合物是式(1’)的烯醇-互变异构体：
其中R1是氢或氮保护基团且R1’是氢。
6.式(1’)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团且R1’是氢或氧保护基团。
7.依据权利要求6的化合物，其具有如式(1”)所示的结构：
其中R7、R8和R9彼此独立地是C6-C10芳基或C1-C7烷基。
8.制备式(2)的化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，所述方法包括甲基化式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团。
9.依据权利要求8的方法，其特征在于式(1)化合物构型是依据式(1-a)的构型
其中R1是氢或氮保护基团。
10.依据权利要求8或9的方法，其包括用碱和甲基化试剂处理式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
11.依据权利要求8或9的方法，其包括：
a)首先用碱，然后用其中Y是卤素或-OR’且其中R和R’独立地选自C1-C7烷基、C6-C10芳基和C6-C10芳基-C1-C7烷基的式YCO2R化合物处理式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，以得到式(20)化合物或其盐，
其中R1是氢或氮保护基团，R11是氢，且R10是OR，其中R是C1-C7烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C7烷基；
b)将得到的式(20)化合物与碱和甲基化试剂反应，以得到其中R1是氢或氮保护基团，R11是甲基，且R10是OR，其中R是C1-C7烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C7烷基的式(20)化合物或其盐；
c)任选地，用皂化试剂处理其中R1是氢或氮保护基团、R11是甲基且R10是OR、其中R是C1-C7烷基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C7烷基的式(20)化合物，以得到其中R1是氢或氮保护基团、R11是甲基且R10是OH的式(20)化合物或其盐，
d)在脱羧条件下处理在步骤(b)或(c)中得到的化合物得到式(2)化合物。
12.依据权利要求11的方法，其特征在于式(20)化合物的构型是依据式(20-a)的构型：
13.依据权利要求8或9的方法，其中制备了具有依据式(2-a)的构型的化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团。
14.依据权利要求9的方法，其中将式(1-a)的化合物或其互变异构体或它们的盐用作原料，并以60∶40以上的非对映异构体比率制备式(2-a)的化合物或其互变异构体或它们的盐。
15.依据权利要求10的方法，其中式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的特征在于具有依据式(1-a)的构型，且其中以至少80∶20的非对映异构体(2-a)对(2-b)的比率制备式(2)化合物
16.依据权利要求11的方法，其中式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的特征在于具有依据式(1-a)的构型，且其中以至少55∶45的非对映异构体(2-a)对(2-b)的比率制备式(2)化合物
17.依据权利要求8或9的方法，其中将所获得的式(2)化合物或其互变异构体或盐
与开环剂进一步反应，得到式(3)的化合物或其盐，
其中在以上各式中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，且R3是氢或C1-C7烷基。
18.依据权利要求17的方法，其特征在于获得了具有依据式(3-a)的构型的化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，且R3是氢或C1-C7烷基。
19.依据权利要求17或18的方法，其中式(2)化合物是依据权利要求8的方法而制备的。
20.依据权利要求17或18的方法，其中R1和R2是氢且R3是乙基。
21.依据权利要求20的方法，其中用琥珀酐处理所获得的其中R1和R2是氢且R3是乙基的式(3-a)化合物或其盐
从而进一步反应获得式(18)化合物或其盐，
其中式(1)化合物的构型如式(1-a)所示：
且其中式(2)化合物的构型如式(2-a)所示：
其中在上式(1-a)和(2-a)中R1是氢或氮保护基团。
22.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(4)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团且R4是CO-活化基团，
b)将式(4)化合物或其盐或互变异构体与联苯化合物反应以得到式(5)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团，以及
c)还原式(5)化合物或其互变异构体或它们的盐以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
23.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括还原其中R1是氢或氮保护基团的式(5)化合物或其互变异构体或它们的盐
以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
24.依据权利要求23的方法，其中还原反应包括用氢和催化剂处理。
25.依据权利要求24的方法，其中催化剂是Pd/C。
26.依据权利要求25的方法，其中Pd/C催化剂选自10％Pd/CK-0218型、10％PD CP4505D/R型、5％Pd/C39型、10％Pd/C39型、10％Pd/C39(7200)型、20％Pd/C91型、10％Pd/C338型、10％Pd/C394型、10％Pd/C394(6065)型、10％Pd/C394(6249)型、10％Pd/C395型、10％Pd/C395(6002)型、10％Pd/C Mod(72595)型、15％Pd/C A101023型和15％Pd/C A502085型。
27.依据权利要求22的方法，其中CO-活化基团选自二甲基氨基、吗啉基、咪唑基、甲基甲氧基氨基、-O-甲基、-O-乙基、氯、溴、新戊酰和乙酰基。
28.依据权利要求27的方法，其中式(4)的R4是吗啉基且在步骤b)中所使用的联苯化合物是联苯基镁卤化物，或者，式(4)的R4是氯且在步骤b)中所使用的联苯化合物是联苯。
29.依据权利要求22至28中任意一项的方法，其中式(4)、(5)和(1)的化合物或其互变异构体或它们的盐的构型是依据式(4-a)、(5-a)和(1-a)或其互变异构体的构型：
其中R1是氢或氮保护基团且R4是CO-活化基团。
30.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(7)化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，
b)将式(7)化合物或其盐与其中Ar是芳基且R5是氢或C1-C7烷基的式(Ar)3P＝CH-CO2-R5的磷叶立德进行维悌希反应以得到式(8)化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，且R5是氢或C1-C7烷基，
c)还原式(8)化合物或其盐以得到式(9)化合物或其盐，
其中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，且R5是氢或C1-C7烷基，
d)任选地除去氮保护基团，由此得到依据式(10)的化合物或其盐，
其中R5是氢或C1-C7烷基，以及
e)在关环条件下使其中R5是氢或C1-C7烷基的式(10)化合物或其盐进行反应，以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，其中R1是氢或氮保护基团。
31.依据权利要求30的方法，其中各化合物或其互变异构体或它们的盐的构型是依据式(1-a)或其互变异构体及(7-a)至(10-a)的构型：
其中在上式中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团且R5是氢或C1-C7烷基。
32.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括将其中R1是氢或氮保护基团且R6是离去基团的式(11)化合物或其互变异构体或它们的盐
与活化的联苯化合物反应。
33.依据权利要求32的方法，其中所述联苯化合物是联苯基镁卤化物。
34.依据权利要求32或33的方法，其中式(11)化合物与活化的联苯化合物的反应在Fe-或Mn-催化的交叉偶联反应条件下进行。
35.依据权利要求32至33中任意一项的方法，其中式(11)化合物与活化的联苯化合物的反应在Fe-或Mn-催化的交叉偶联反应条件下、通过使用FeCl3、Fe(acac)3或MnCl2来进行。
36.依据权利要求32或33的方法，其中式(11)化合物与活化的联苯化合物的反应在金属盐添加剂存在下进行。
37.依据权利要求32或33的方法，其中使用具有依据式(11-a)构型的式(11)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团且R6是离去基团。
38.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(12)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团，
b)将化合物(12)或其互变异构体或它们的盐与活化的联苯化合物反应以得到式(13)的化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团，以及
c)还原式(13)化合物或其互变异构体或它们的盐，以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
39.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括还原其中R1是氢或氮保护基团的式(13)化合物或其互变异构体或它们的盐，
以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
40.依据权利要求38或39的方法，其中式(12)和(13)的化合物或其互变异构体或它们的盐具有依据式(12-a)和(13-a)或其互变异构体的构型，
其中在以上各式中R1是氢或氮保护基团。
41.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(14)化合物或其盐，
b)将式(14)化合物或其盐与4-甲酰基联苯反应以得到式(15)化合物或其盐，
c)氢化化合物(15)或其盐以得到式(16)化合物或其盐，
以及
d)还原式(16)化合物或其盐以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中在式(14)至(16)中R1是氢或氮保护基团。
42.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括还原其中R1是氢或氮保护基团的式(16)化合物或其盐，
以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
43.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括氢化其中R1是氢或氮保护基团的式(15)化合物或其盐，
以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
44.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括氢化其中R1是氢或氮保护基团的式(21)化合物或其盐，
以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐。
45.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(14)化合物或其盐，
b)将式(14)化合物或其盐与4-甲酰基联苯反应以得到式(15)化合物或其盐，
c)还原化合物(15)或其盐以得到式(21)化合物或其互变异构体或它们的盐，
以及
d)氢化式(21)化合物或其盐以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中在式(14)、(15)和(16)中R1是氢或氮保护基团。
46.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(14)化合物或其盐，
b)将式(14)化合物或其盐与4-甲酰基联苯反应以得到式(15)化合物或其盐，
c)氢化化合物(15)或其盐以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中在式(14)和(15)中R1是氢或氮保护基团。
47.依据权利要求41、43、44和45中任意一项的方法，其中氢化反应在对映选择性氢化反应条件下进行。
48.依据权利要求41或42的方法，其中式(1)和(16)的化合物或其互变异构体或它们的盐具有依据式(1-a)和(16-a)或其互变异构体的构型，
其中在以上各式中R1是氢或氮保护基团。
49.依据权利要求42的方法，其中式(16)化合物或其盐通过以下步骤制备，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述步骤包括将其中R1是氢或氮保护基团的式(14)化合物或其盐
在碱存在下或者在碱和手性相转移催化剂存在下，与具有式4-联苯-CH2-X的4-甲基联苯化合物反应以得到式(16)化合物或其盐，其中X是离去基团。
50.依据权利要求49的方法，其中化合物(16)或其盐的构型是依据式(16-a)的构型，
其中R1是氢或氮保护基团。
51.依据权利要求43的方法，其中式(15)化合物或其盐通过以下步骤制备，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述步骤包括将其中R1是氢或氮保护基团的式(17)的化合物或其盐
与衍生于4-甲基联苯的有机金属试剂反应，以得到式(15)化合物或其盐。
52.其中R1是氢或氮保护基团的式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐在合成NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐、或其前药N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐中的应用
53.依据权利要求52的应用，其中所述化合物或其互变异构体或它们的盐具有依据式(1-a)的构型，
其中R1是氢或氮保护基团。
54.式(2)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团。
55.具有依据式(2-a)的构型的依据权利要求54的化合物，或其互变异构体或它们的盐
56.依据权利要求55的化合物，其中在式(2-a)中R1是氢或选自新戊酰和叔丁基氧基羰基(BOC)的氮保护基团。
57.式(20)化合物或其盐，
其中在以上式中R1是氢或氮保护基团，R10是可以被皂化和/或脱羧的基团，且R11是氢或甲基。
58.具有依据式(20-a)的构型的依据权利要求57的化合物，
其中在以上式中R1是氢或氮保护基团，R10是可以被皂化和/或脱羧的基团，且R11是氢或甲基。
59.式(21)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团。
60.用于制备式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括以下步骤：
a)提供式(6)化合物或其盐，
b)将式(6)化合物或其盐与衍生于4-甲基联苯的有机金属试剂反应，以得到式(22)化合物或其盐，
c)使式(22)化合物或其盐脱水，以得到式(21)化合物或其互变异构体或它们的盐，
d)氢化化合物(21)或其盐，以得到式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中在式(6)、(22)和(21)中R1是氢或氮保护基团。
61.用于制备式(21)化合物或其盐的方法，
其中R1是氢或氮保护基团，
所述方法包括使其中R1是氢或氮保护基团的式(22)化合物或其盐脱水，
以得到式(21)化合物或其互变异构体或它们的盐。
62.依据权利要求60的方法，其中氢化反应在对映选择性氢化反应条件下进行。
63.依据权利要求60或62的方法，其中式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐具有依据式(1-a)或其互变异构体的构型，
其中在上式中R1是氢或氮保护基团。
64.根据权利要求17的方法，其中使所获得的式(3)化合物或其盐
进一步反应，获得式(18)化合物或其盐，
其中在以上各式中R1和R2彼此独立地是氢或氮保护基团，且R3是氢或C1-C7烷基。
65.依据权利要求64的方法，其中式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐依据在权利要求23、24、31、33、39、40、42、43、44、45、46、47或62中任意一项所定义的方法来制备。
66.依据权利要求65的方法，其中：
-式(1)化合物或其互变异构体或它们的盐依据在权利要求23、24、31、33、39、40、42、43、44、45、46、47或62中任意一项所定义的方法来制备，且
-式(2)化合物或其互变异构体或它们的盐依据权利要求8来制备。
67.依据权利要求64至66中任意一项的方法，其中式(1)、(2)和(3)的化合物或其互变异构体或它们的盐的构型是依据式(1-a)、(2-a)和(3-a)或其互变异构体的构型：
68.结晶形式的式(2)化合物或其互变异构体或它们的盐，
其中R1是氢或氮保护基团，
其中式(2)化合物选自下组：
(i)结晶形式的(3R，5S)-5-联苯基-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮，其中所述晶系是单斜晶系，其空间群为P21；晶胞参数为α＝90°、β＝91.47(3)°且γ＝90°；
(ii)结晶形式的(3S，5S)-5-联苯基-4-基甲基-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-酮，其中所述晶系是单斜晶系，其空间群为P21；晶胞参数为α＝90°、β＝97.788(9)°且γ＝90°；和
(iii)结晶形式的(3R，5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮，其中所述晶系是单斜晶系，其空间群为P21；晶胞参数为 α＝90°、β＝92.986(12)°且γ＝90°。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107980038A (zh) * 2015-07-02 2018-05-01 诺华股份有限公司 沙库巴曲钙盐
CN110878039A (zh) * 2019-12-18 2020-03-13 株洲千金药业股份有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2121578T (lt) * 2007-01-12 2016-11-25 Novartis Ag 5-bifenil-4-amino-2-metilpentano rūgšties gavimo būdas
AU2012202949B2 (en) * 2008-01-17 2015-01-22 Novartis Ag Process and intermediates for the preparation of 5-biphenyl-4-yl-2-methylpentanoic acid derivatives
PE20091364A1 (es) * 2008-01-17 2009-10-13 Novartis Ag Proceso para la preparacion de inhibidores de nep
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
PT2526088E (pt) * 2010-01-22 2015-11-03 Novartis Ag Intermediários dos inibidores da endopeptidase neutra e método de preparação dos mesmos
EP2609071B1 (en) 2010-08-23 2016-09-21 Novartis AG New process for the preparation of intermediates useful for the manufacture of nep inhibitors
KR101476937B1 (ko) 2010-08-23 2014-12-24 노파르티스 아게 Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법
US8877815B2 (en) * 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8586536B2 (en) 2010-12-15 2013-11-19 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
AU2011343903B2 (en) 2010-12-15 2016-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
RU2604522C2 (ru) 2011-02-17 2016-12-10 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
ES2642883T3 (es) 2011-05-31 2017-11-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
US8513244B2 (en) 2011-05-31 2013-08-20 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TWI562986B (en) * 2012-02-15 2016-12-21 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds
ES2609810T3 (es) 2012-05-31 2017-04-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico
MX356260B (es) 2012-06-08 2018-05-21 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de la neprilisina.
CN104470521B (zh) 2012-06-08 2017-04-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
LT2882716T (lt) 2012-08-08 2017-02-10 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilizino inhibitoriai
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
AU2014216417B2 (en) 2013-02-14 2016-05-12 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy
SI2964616T1 (sl) 2013-03-05 2017-08-31 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Zaviralci neprilizina
CN104230865B (zh) * 2013-06-13 2018-01-09 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
AU2015211041B2 (en) 2014-01-30 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
KR20160113291A (ko) 2014-01-30 2016-09-28 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프리리신 저해제
PL3218351T3 (pl) 2014-11-14 2019-12-31 Zentiva K.S. Sposób wytwarzania, wyodrębniania i oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci AHU-377
CN107074744B (zh) * 2014-12-03 2019-06-18 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
CN104557600B (zh) * 2015-01-26 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 沙库比曲的制备方法
AU2016219362B2 (en) 2015-02-11 2019-11-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc (2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
TW201632493A (zh) 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
EP3259255B1 (en) 2015-02-19 2020-10-21 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
WO2016135751A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Mylan Laboratories Limited Novel process for the preparation of sacubitril and its intermediates
CN106187808A (zh) * 2015-05-08 2016-12-07 苏州鹏旭医药科技有限公司 Ahu-377的制备方法、ahu-377中间体及ahu-377中间体的制备方法
CN104829514B (zh) * 2015-05-12 2017-10-03 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN104926707B (zh) * 2015-05-12 2017-10-27 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN104860894B (zh) * 2015-06-10 2017-05-17 北京博全健医药科技有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
WO2016203500A2 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Actavis Group Ptc Ehf. Preparation of sacubitril or salt thereof and novel intermediates in the preparation of sacubitril
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CN105061263B (zh) * 2015-08-11 2017-03-15 苏州楚凯药业有限公司 一种nep抑制剂中间体的制备方法
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
WO2017033128A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Novartis Ag Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors
CN105130869B (zh) * 2015-09-07 2017-12-26 曾伟 一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
CN105348209B (zh) 2015-12-09 2017-12-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
CN105523964B (zh) * 2015-12-09 2017-05-24 苏州楚凯药业有限公司 一种抗心衰药物中间体的制备方法
JP7001597B2 (ja) * 2015-12-10 2022-01-19 ノバルティス アーゲー 新規なプロセスおよび中間体
WO2017097275A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Zentiva, K.S. Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
CN106977415B (zh) * 2016-01-15 2021-03-26 广东东阳光药业有限公司 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
CN105566194A (zh) * 2016-02-01 2016-05-11 张伯引 一种Sacubitril中间体的制备方法
WO2017148357A1 (zh) * 2016-02-29 2017-09-08 广东东阳光药业有限公司 一种沙库必曲的中间体及其制备方法
SG11201807591VA (en) 2016-03-08 2018-10-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Crystalline(2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof
WO2017191620A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited A crystalline form of a salt of sacubitril and a process of its preparation
CN105924355B (zh) * 2016-05-11 2018-08-17 浙江宏元药业有限公司 沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法
WO2018007919A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Novartis Ag New process for early sacubitril intermediates
CN107602399B (zh) * 2016-07-11 2020-09-25 江西东邦药业有限公司 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法
JP6945619B2 (ja) * 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
CN106496055A (zh) * 2016-10-09 2017-03-15 杭州科巢生物科技有限公司 一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法
EP3522886A4 (en) * 2016-10-10 2020-02-19 Laurus Labs Limited STABLE AMORPHE FORM OF THE SACUBITRIL VALSARTAN TRINATRIUM COMPLEX AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2018116203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Novartis Ag New process for early sacubitril intermediates
CN107311909A (zh) * 2017-06-22 2017-11-03 东南大学 一种lcz696杂质对照品的制备方法
CN109206419B (zh) * 2017-06-29 2023-07-14 上海迪赛诺化学制药有限公司 沙库比曲中间体及其制备方法和应用
WO2019110371A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Basf Se Organic sulfonic acid salts of amino acid esters and process for their preparation
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN110407733A (zh) * 2018-04-26 2019-11-05 鲁南制药集团股份有限公司 一种沙库巴曲杂质化合物
CN110551151A (zh) * 2018-05-30 2019-12-10 微宏动力系统（湖州）有限公司 一种磷酸酯或亚磷酸酯的制备方法、电解液及二次电池
CN108727213B (zh) * 2018-06-29 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种沙库必曲的制备方法
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CN109456212A (zh) * 2018-12-03 2019-03-12 康化（上海）新药研发有限公司 一种沙库比曲中间体的合成方法
CN109400504A (zh) * 2018-12-11 2019-03-01 重庆三圣实业股份有限公司 Lcz696中间体非对映异构体的分离纯化方法
CN113286780A (zh) * 2019-01-08 2021-08-20 巴斯夫欧洲公司 制备氨基酸酯的有机硫酸盐的方法
CN109912486B (zh) * 2019-04-25 2022-09-27 东北制药集团股份有限公司 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法
JP7064527B2 (ja) * 2020-05-01 2022-05-10 ノバルティス アーゲー サクビトリルカルシウム塩
BR112023000293A2 (pt) 2020-07-09 2023-03-21 Advansix Resins & Chemicals Llc Tensoativos de aminoácidos ramificados
EP4178537A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 AdvanSix Resins & Chemicals LLC Branched amino acid surfactants for use in healthcare products
BR112023000467A2 (pt) 2020-07-13 2023-01-31 Advansix Resins & Chemicals Llc Tensoativos de aminoácidos ramificados para tintas, tintas para pintura e adesivos
CN115677521B (zh) * 2022-11-16 2024-02-02 迪嘉药业集团股份有限公司 一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5250522A (en) * 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
CN1216522A (zh) * 1996-02-19 1999-05-12 日本烟草产业株式会社 糖尿病治疗剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5015793B2 (zh) 1972-06-07 1975-06-07
DE3164237D1 (en) 1980-12-23 1984-07-19 Air Ind Thermo-electrical plants
FR2597100A1 (fr) 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
PH24872A (en) 1986-08-25 1990-12-26 Schering Corp (5r,6s,8r)-6-(-1-hydroxyethyl)-2-(3r-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid
JPH07103101B2 (ja) 1989-07-24 1995-11-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピログルタミン酸誘導体
PH30484A (en) 1990-02-19 1997-05-28 Ciba Geigy Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof
US5273990A (en) 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
DE69324106T2 (de) 1992-11-17 1999-12-09 Sankyo Co Krystallines Carbapenemderivat
ZA938438B (en) * 1992-11-17 1994-06-20 Sankyo Co Crystalline carbapenem derivative
US5550119A (en) 1995-03-02 1996-08-27 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors
CA2344412A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compound, their production and use
RU2334513C3 (ru) 2002-01-17 2017-10-24 Новартис Аг Фармацевтические композиции, включающие валсартан и ингибиторы нейтральной эндопептидазы (nep)
AU2003236180A1 (en) 2002-03-29 2003-10-13 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxymorpholinone derivative and medicinal use thereof
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
DE602005003572T2 (de) 2004-05-07 2008-04-17 Umicore Ag & Co. Kg Ferrocenylliganden für homogene, enantioselektive hydrierungskatalysatoren
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
MY146830A (en) 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1903027A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
LT2121578T (lt) * 2007-01-12 2016-11-25 Novartis Ag 5-bifenil-4-amino-2-metilpentano rūgšties gavimo būdas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5250522A (en) * 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
CN1216522A (zh) * 1996-02-19 1999-05-12 日本烟草产业株式会社 糖尿病治疗剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors;Gary M. Ksander等;《J. Med. Chem.》;19951231;第38卷(第10期);1689-1700 *
Gary M. Ksander等.Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors.《J. Med. Chem.》.1995,第38卷(第10期),1689-1700.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107980038A (zh) * 2015-07-02 2018-05-01 诺华股份有限公司 沙库巴曲钙盐
CN107980038B (zh) * 2015-07-02 2021-04-27 诺华股份有限公司 沙库巴曲钙盐
CN110878039A (zh) * 2019-12-18 2020-03-13 株洲千金药业股份有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2530900C2 (ru) 2014-10-20
EP2121578A2 (en) 2009-11-25
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US8716495B2 (en) 2014-05-06
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US20140249320A1 (en) 2014-09-04
MY151993A (en) 2014-07-31
US8115016B2 (en) 2012-02-14
KR20140085576A (ko) 2014-07-07
MX2009007474A (es) 2009-10-08
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AU2008204546B2 (en) 2012-03-15
TN2009000296A1 (en) 2010-12-31
MA31284B1 (fr) 2010-04-01
TWI413638B (zh) 2013-11-01
AU2008204546A1 (en) 2008-07-17
ZA200904311B (en) 2010-04-28
IL199492A (en) 2015-06-30
ECSP099508A (es) 2009-08-28
JO3142B1 (ar) 2017-09-20
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HUE030695T2 (en) 2017-05-29
SI2121578T1 (sl) 2016-12-30

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