JPH07103101B2 - ピログルタミン酸誘導体 - Google Patents
ピログルタミン酸誘導体Info
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- JPH07103101B2 JPH07103101B2 JP19074789A JP19074789A JPH07103101B2 JP H07103101 B2 JPH07103101 B2 JP H07103101B2 JP 19074789 A JP19074789 A JP 19074789A JP 19074789 A JP19074789 A JP 19074789A JP H07103101 B2 JPH07103101 B2 JP H07103101B2
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- formula
- benzyloxycarbonyl
- prolyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用なピログルタミン酸誘導体に
関するものである。
関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプチ
ターゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻害
活性を有し、健忘症治療剤として有用な一般式 （式中のＲは式 または で表されるアミノ基であり、 は酸素原子または硫黄原子を環内に含んでいてもよい５
〜６員環の飽和環状アミノ基であり、Ｙは水素原子また
は水酸基である）で表されるピログルタミン酸誘導体を
提供するものである。
ターゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻害
活性を有し、健忘症治療剤として有用な一般式 （式中のＲは式 または で表されるアミノ基であり、 は酸素原子または硫黄原子を環内に含んでいてもよい５
〜６員環の飽和環状アミノ基であり、Ｙは水素原子また
は水酸基である）で表されるピログルタミン酸誘導体を
提供するものである。
人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されてき
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。
これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡張
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。
PEPはプロリンを含む生理活性ペプチドや合成基質に作
用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する酵
素として知られている。この酵素は記憶と関係があると
されているバゾプレシン（Vasopressin）やサイロトロ
ピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,TR
H）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗健
忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結果、
PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが示唆
されている（生化学、55巻、８号、831ページ、1983
年）。
用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する酵
素として知られている。この酵素は記憶と関係があると
されているバゾプレシン（Vasopressin）やサイロトロ
ピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,TR
H）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗健
忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結果、
PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが示唆
されている（生化学、55巻、８号、831ページ、1983
年）。
従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている脳
循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこ
とから、新しい作用による健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。
循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこ
とから、新しい作用による健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。
本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症治
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のピログルタミ
ン酸誘導体が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成でき
ることを見出した。
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のピログルタミ
ン酸誘導体が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成でき
ることを見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピログルタミン酸
誘導体は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症
治療剤として有用である。
誘導体は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症
治療剤として有用である。
本発明の前記式（Ｉ）において で表される飽和環状アミノ基としては１−ピロリジニ
ル、３−チアゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、３−ヒドロ
キシピペリジノ、２−オキソ−１−ピロリジニル等のよ
うな５〜６員環の飽和環状アミノ基をあげることができ
る。
ル、３−チアゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、３−ヒドロ
キシピペリジノ、２−オキソ−１−ピロリジニル等のよ
うな５〜６員環の飽和環状アミノ基をあげることができ
る。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は新規な化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。例えば、
式 で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体と、一般式 Ｒ−Ｈ （III） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアミノ
類、すなわち、一般式 （式中の およびＹは前記と同じ意味をもつ）または、式 で表される環状アミンまたは、式 で表されるホモシステインチオラクトンとを塩基の存在
下で反応させることにより製造することができる。
り、以下のようにして製造することができる。例えば、
式 で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体と、一般式 Ｒ−Ｈ （III） （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるアミノ
類、すなわち、一般式 （式中の およびＹは前記と同じ意味をもつ）または、式 で表される環状アミンまたは、式 で表されるホモシステインチオラクトンとを塩基の存在
下で反応させることにより製造することができる。
また、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
に、ペプチド合成で広く用いられているベンジルオキシ
カルボニル基の導入試薬を用いて、常法に従い反応させ
ることにより製造することができる。
に、ペプチド合成で広く用いられているベンジルオキシ
カルボニル基の導入試薬を用いて、常法に従い反応させ
ることにより製造することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式 または で表される化合物は、一般式（II）で表されるカルボン
酸と一般式（IV）または式（VI）で表されるアミン類と
を塩基の存在下、縮合剤を用いて反応させることによ
り、製造することができる。
酸と一般式（IV）または式（VI）で表されるアミン類と
を塩基の存在下、縮合剤を用いて反応させることによ
り、製造することができる。
本発明の製造方法において、出発原料として用いられ
る、式（II）〜（VII）の化合物は市販品として入手で
きるか、あるいは文献記載の方法により容易に製造する
ことができる。
る、式（II）〜（VII）の化合物は市販品として入手で
きるか、あるいは文献記載の方法により容易に製造する
ことができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物の反
応性官能的誘導体と一般式（III）の化合物で製造する
場合、塩基の存在下で反応を行うが、このような塩基と
して、例えばピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基をあげることができる。また、式
（II）の化合物の反応性官能的誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等を
あげることができる。
応性官能的誘導体と一般式（III）の化合物で製造する
場合、塩基の存在下で反応を行うが、このような塩基と
して、例えばピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩
基、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基をあげることができる。また、式
（II）の化合物の反応性官能的誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル等を
あげることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の第二の製造方法におい
て、式（VII）の化合物に反応させるベンジルオキシカ
ルボニル基の導入試薬としては、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド、ベンジルＮ−スクシニミジルカーボネ
ート、ベンジルＮ−ｐ−ニトロフェニルカーボネート等
をあげることができる。
て、式（VII）の化合物に反応させるベンジルオキシカ
ルボニル基の導入試薬としては、ベンジルオキシカルボ
ニルクロライド、ベンジルＮ−スクシニミジルカーボネ
ート、ベンジルＮ−ｐ−ニトロフェニルカーボネート等
をあげることができる。
また、本発明の一般式（Ia）または（Ib）の化合物を製
造するにあたり、式（II）のカルボン酸と一般式（IV）
あるいは式（VI）で表される化合物とを反応させる場合
は縮合剤および塩基の存在下に反応を行うが、このよう
な縮合剤としては、ペプチド合成において一般に用いら
れる縮合剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどが用いられ、塩基としては、トリエチルアミ
ンなどが用いられる。
造するにあたり、式（II）のカルボン酸と一般式（IV）
あるいは式（VI）で表される化合物とを反応させる場合
は縮合剤および塩基の存在下に反応を行うが、このよう
な縮合剤としては、ペプチド合成において一般に用いら
れる縮合剤、例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどが用いられ、塩基としては、トリエチルアミ
ンなどが用いられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を好適に実施
するには、例えば、式（II）の化合物の反応性官能的誘
導体と、これと等モルの一般式（III）の化合物を不活
性有機溶媒、例えば、塩化メチレンなどに溶解し、等モ
ルの塩基、例えば、水素化ナトリウムなどを加えて氷冷
〜室温下、１〜20時間攪拌し、常法に従って処理、精製
して目的物を得る。
するには、例えば、式（II）の化合物の反応性官能的誘
導体と、これと等モルの一般式（III）の化合物を不活
性有機溶媒、例えば、塩化メチレンなどに溶解し、等モ
ルの塩基、例えば、水素化ナトリウムなどを加えて氷冷
〜室温下、１〜20時間攪拌し、常法に従って処理、精製
して目的物を得る。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は５−オキソピロリジン
−２−カルボン酸部分を含め１〜２個の不斉炭素を有す
るが、本発明においては、それぞれの不斉炭素上の置換
基の配置がＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物で
あってもよい。それぞれの光学活性化合物は光学活性な
化合物を出発原料として用い、立体保持的に縮合するこ
とによって得ることができる。
−２−カルボン酸部分を含め１〜２個の不斉炭素を有す
るが、本発明においては、それぞれの不斉炭素上の置換
基の配置がＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物で
あってもよい。それぞれの光学活性化合物は光学活性な
化合物を出発原料として用い、立体保持的に縮合するこ
とによって得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を健忘症治療剤として使
用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別、症
状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人一日当た
り経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合１〜50
0mgの範囲で使用される。
用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別、症
状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人一日当た
り経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合１〜50
0mgの範囲で使用される。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−カルボベン
ゾオキシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリル−β−ナフチル
アミド（以下Z-Gly-Pro-β‐NAという）を基質とした牛
脳由来プロリルエンドペプチターゼに対する阻害活性測
定試験において、概ね６×10-4〜３×10-7モル濃度で50
％阻害活性を示す。
ゾオキシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリル−β−ナフチル
アミド（以下Z-Gly-Pro-β‐NAという）を基質とした牛
脳由来プロリルエンドペプチターゼに対する阻害活性測
定試験において、概ね６×10-4〜３×10-7モル濃度で50
％阻害活性を示す。
好ましくは、Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５
−オキソ−Ｌ−プロリル）チアゾリジンまたはＮ−（１
−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プロリ
ル）ピロリジンであり、それらのIC50値はそれぞれ3.2
×10-7、5.1×10-7モルである。このように、本発明の
前記一般式（Ｉ）の化合物は強いPEP阻害活性を示し、
しかも毒性も低いので、安全で優れた健忘症治療剤とし
て有用な化合物である。
−オキソ−Ｌ−プロリル）チアゾリジンまたはＮ−（１
−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プロリ
ル）ピロリジンであり、それらのIC50値はそれぞれ3.2
×10-7、5.1×10-7モルである。このように、本発明の
前記一般式（Ｉ）の化合物は強いPEP阻害活性を示し、
しかも毒性も低いので、安全で優れた健忘症治療剤とし
て有用な化合物である。
本発明をさらに詳細に説明するために以下の実施例をあ
げる。なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正
である。
げる。なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正
である。
実施例１ Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）チアゾリジン（化合物Ａ） カルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸0.41gとチア
ゾリジン0.14mlを乾燥アセトニトリル3mlに溶解し、氷
冷下攪拌しながら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１水和物0.35gを加えた。さらに、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド0.35.を加えた後、14時間、室温で
攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、氷冷し、析
出した結晶をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に
酢酸エチルを加え、1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
−プロリル）チアゾリジン（化合物Ａ） カルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸0.41gとチア
ゾリジン0.14mlを乾燥アセトニトリル3mlに溶解し、氷
冷下攪拌しながら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１水和物0.35gを加えた。さらに、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド0.35.を加えた後、14時間、室温で
攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、氷冷し、析
出した結晶をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に
酢酸エチルを加え、1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム）で精製して、白色粉末状結晶のＮ−
（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プ
ロリル）チアゾリジンを得た。
媒：クロロホルム）で精製して、白色粉末状結晶のＮ−
（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プ
ロリル）チアゾリジンを得た。
融 点:81〜82℃ IR（KBr）：νco 1780,1700,1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.95〜2.1（m,1H）,2.2〜2.35（m,1H）,2.45〜2.6
（m,1H）,2.75〜3.1（br−m,3H）,3.6〜3.9（br−m,2
H）,4.4〜4.6（m,2H）,4.75〜4.9（m,1H）,5.15〜5.35
（m,2H）,7.30〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C16H18N2O4Sとして） Ｃ％ H％ N％ 計算値 57.34 5.48 8.42 実測値 57.47 5.43 8.38 実施例２ チアゾリジンの代わりに対応する化合物を用いて、実施
例１と同様の方法により下記の化合物を得た。
（m,1H）,2.75〜3.1（br−m,3H）,3.6〜3.9（br−m,2
H）,4.4〜4.6（m,2H）,4.75〜4.9（m,1H）,5.15〜5.35
（m,2H）,7.30〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C16H18N2O4Sとして） Ｃ％ H％ N％ 計算値 57.34 5.48 8.42 実測値 57.47 5.43 8.38 実施例２ チアゾリジンの代わりに対応する化合物を用いて、実施
例１と同様の方法により下記の化合物を得た。
Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）ピロリジン（化合物Ｂ） 融 点:102〜103℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1650 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.70〜2.05（br−m,5H）,2.15〜2.35（m,1H）,2.40
〜2.55（m,1H）,2.75〜2.95（m,1H）,3.30〜3.55（br−
m,4H）,4.78（dd,1H）,5.23（dd,2H）,7.30〜7.40（m,5
H） 元素分析値： （C17H20N2O4として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 64.60 6.46 9.03 実測値 64.54 6.37 8.86 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）ピペリジン（化合物Ｃ） 融 点:143.5〜145.5℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.45〜1.70（br−m,6H）,1.85〜1.95（m,1H）,2.20
〜2.35（m,1H）,2.40〜2.55（m,1H）,2.65〜2.85（m,1
H）,3.25〜3.5（br−m,3H）,3.60〜3.70（m,1H）,4.99
（dd,1H）,5.25（dd,2H）,7.30〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C18H22N2O4として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 65.37 6.79 8.60 実測値 65.44 6.71 8.48 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）モルホリン（化合物Ｄ） 融 点:159〜161℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.00（m,1H）,2.20〜2.35（m,1H）,2.40〜2.6
0（m,1H）,2.70〜2.85（m,1H）,3.40〜3.70（br−m,8
H）,4.97（dd,1H）,5.26（dd,2H）,7.30〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C17H20N2O5として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 61.35 6.12 8.50 実測値 61.44 6.07 8.43 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）チオモルホリン（化合物Ｅ） 融 点:180〜181℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.00（m,1H）,2.20〜2.85（br−m,7H）,3.50
〜3.85（br−m,4H）,4.96（dd,1H）,5.26（dd,2H）,7.3
0〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C17H20N2O4Sとして） Ｃ％ H％ N％ 計算値 58.27 5.94 8.12 実測値 58.60 5.79 8.04 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）ホモシステインチオラクトン（化合物Ｆ） 融 点:146〜147℃ IR（KBr）：νco 1730,1710,1680,1650 cm-1 MS ： MH+,363 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.00（m,1H）,2.15〜2.55（br−m,2H）,2.65
〜2.85（m,2H）,3.15〜3.40（m,2H）,4.30〜4.65（br−
m,2H）,5.20〜5.35（m,2H）,7.30〜7.40（m,5H） Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）−３−ヒドロキシピペリジン（化合物Ｇ） 融 点:134.5〜137℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1650,1630 cm-1 MS ： MH+,347 NMR（CDCl3） δ:1.30〜2.15（br−m,5H）,2.15〜2.40（m,1H）,2.40
〜2.55（m,1H）,2.65〜2.85（m,1H）,3.10〜4.15（br−
m,5H）,4.95〜5.40（br−m,3H）,7.30〜7.45（m,5H） 元素分析値： （C18H22N2O5として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 62.17 6.49 8.20 実測値 62.42 6.40 8.09 実施例３ Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）−４−ヒドロキシピペリジン（化合物Ｈ） カルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸1.0gの乾燥ベ
ンゼン溶液10mlに塩化チオニル0.5mlを加えた。さら
に、数滴の乾燥ジメチルホルムアミドを加えて、50℃で
３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去してカルボベンゾ
キシ−Ｌ−ピログルタミン酸クロライドを得た。別に、
４−ヒドロキシピペリジン0.39gの乾燥塩化メチレン5ml
溶液にトリエチルアミン0.53mlを加え、室温で１時間攪
拌しておいた。その溶液に先のカルボベンゾキシ−Ｌ−
ピログルタミン酸クロリドを少量の塩化メチレンに解か
して、氷冷下に加え、１時間室温で攪拌した。減圧下に
溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて固化させた。
さらに酢酸エチルで洗浄後、クロロホルムとエーテルの
混合溶媒でトリエチルアミンの塩酸塩を再結晶によりろ
去した。ろ液の溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝30/1）で精製し、白色粉末状結晶のＮ−
（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プ
ロリル）−４−ヒドロキシピペリジンを得た。
−プロリル）ピロリジン（化合物Ｂ） 融 点:102〜103℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1650 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.70〜2.05（br−m,5H）,2.15〜2.35（m,1H）,2.40
〜2.55（m,1H）,2.75〜2.95（m,1H）,3.30〜3.55（br−
m,4H）,4.78（dd,1H）,5.23（dd,2H）,7.30〜7.40（m,5
H） 元素分析値： （C17H20N2O4として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 64.60 6.46 9.03 実測値 64.54 6.37 8.86 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）ピペリジン（化合物Ｃ） 融 点:143.5〜145.5℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.45〜1.70（br−m,6H）,1.85〜1.95（m,1H）,2.20
〜2.35（m,1H）,2.40〜2.55（m,1H）,2.65〜2.85（m,1
H）,3.25〜3.5（br−m,3H）,3.60〜3.70（m,1H）,4.99
（dd,1H）,5.25（dd,2H）,7.30〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C18H22N2O4として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 65.37 6.79 8.60 実測値 65.44 6.71 8.48 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）モルホリン（化合物Ｄ） 融 点:159〜161℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.00（m,1H）,2.20〜2.35（m,1H）,2.40〜2.6
0（m,1H）,2.70〜2.85（m,1H）,3.40〜3.70（br−m,8
H）,4.97（dd,1H）,5.26（dd,2H）,7.30〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C17H20N2O5として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 61.35 6.12 8.50 実測値 61.44 6.07 8.43 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）チオモルホリン（化合物Ｅ） 融 点:180〜181℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1640 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.00（m,1H）,2.20〜2.85（br−m,7H）,3.50
〜3.85（br−m,4H）,4.96（dd,1H）,5.26（dd,2H）,7.3
0〜7.40（m,5H） 元素分析値： （C17H20N2O4Sとして） Ｃ％ H％ N％ 計算値 58.27 5.94 8.12 実測値 58.60 5.79 8.04 Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）ホモシステインチオラクトン（化合物Ｆ） 融 点:146〜147℃ IR（KBr）：νco 1730,1710,1680,1650 cm-1 MS ： MH+,363 NMR（CDCl3） δ:1.85〜2.00（m,1H）,2.15〜2.55（br−m,2H）,2.65
〜2.85（m,2H）,3.15〜3.40（m,2H）,4.30〜4.65（br−
m,2H）,5.20〜5.35（m,2H）,7.30〜7.40（m,5H） Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）−３−ヒドロキシピペリジン（化合物Ｇ） 融 点:134.5〜137℃ IR（KBr）：νco 1790,1700,1650,1630 cm-1 MS ： MH+,347 NMR（CDCl3） δ:1.30〜2.15（br−m,5H）,2.15〜2.40（m,1H）,2.40
〜2.55（m,1H）,2.65〜2.85（m,1H）,3.10〜4.15（br−
m,5H）,4.95〜5.40（br−m,3H）,7.30〜7.45（m,5H） 元素分析値： （C18H22N2O5として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 62.17 6.49 8.20 実測値 62.42 6.40 8.09 実施例３ Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）−４−ヒドロキシピペリジン（化合物Ｈ） カルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸1.0gの乾燥ベ
ンゼン溶液10mlに塩化チオニル0.5mlを加えた。さら
に、数滴の乾燥ジメチルホルムアミドを加えて、50℃で
３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去してカルボベンゾ
キシ−Ｌ−ピログルタミン酸クロライドを得た。別に、
４−ヒドロキシピペリジン0.39gの乾燥塩化メチレン5ml
溶液にトリエチルアミン0.53mlを加え、室温で１時間攪
拌しておいた。その溶液に先のカルボベンゾキシ−Ｌ−
ピログルタミン酸クロリドを少量の塩化メチレンに解か
して、氷冷下に加え、１時間室温で攪拌した。減圧下に
溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて固化させた。
さらに酢酸エチルで洗浄後、クロロホルムとエーテルの
混合溶媒でトリエチルアミンの塩酸塩を再結晶によりろ
去した。ろ液の溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
エタノール＝30/1）で精製し、白色粉末状結晶のＮ−
（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ−プ
ロリル）−４−ヒドロキシピペリジンを得た。
融 点:121〜122℃ IR（KBr）：νco 1790,1690,1640 cm-1 MS ： MH+,347 NMR（CDCl3） δ:1.3〜1.6（m,3H）,1.70〜2.0（m,3H）,2.2〜2.35
（m,1H）,2.40〜2.55（m,1H）,2.65〜2.85（m,1H）,3.0
〜4.2（m,5H）,5.0（dd,1H）,5.24（dd,2H）,7.30〜7.4
5（m,5H） 元素分析値： （C18H22N2O5として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 62.02 6.48 8.05 実測値 62.42 6.40 8.09 実施例４ Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）−２−ピロリドン（化合物Ｉ） α−ピロリドン0.32gを乾燥ジメチルホルムアミド10ml
に溶解し、氷冷下、等モル量の水素化ナトリウムを加え
て、室温で１時間攪拌した。さらに、少量の乾燥ジメチ
ルホルムアミドに溶かした実施例３記載の方法により合
成した容量のカルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸
クロライドを氷冷下に加え、室温で17時間攪拌した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒
を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ベンゼン／クロロホルム＝1/5）で精製
し、タール状のＮ−（１−ベンジルオキシカルボニル−
５−オキソ−Ｌ−プロリル）−２−ピロリドンを得た。
（m,1H）,2.40〜2.55（m,1H）,2.65〜2.85（m,1H）,3.0
〜4.2（m,5H）,5.0（dd,1H）,5.24（dd,2H）,7.30〜7.4
5（m,5H） 元素分析値： （C18H22N2O5として） Ｃ％ H％ N％ 計算値 62.02 6.48 8.05 実測値 62.42 6.40 8.09 実施例４ Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−Ｌ
−プロリル）−２−ピロリドン（化合物Ｉ） α−ピロリドン0.32gを乾燥ジメチルホルムアミド10ml
に溶解し、氷冷下、等モル量の水素化ナトリウムを加え
て、室温で１時間攪拌した。さらに、少量の乾燥ジメチ
ルホルムアミドに溶かした実施例３記載の方法により合
成した容量のカルボベンゾキシ−Ｌ−ピログルタミン酸
クロライドを氷冷下に加え、室温で17時間攪拌した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒
を減圧下に留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ベンゼン／クロロホルム＝1/5）で精製
し、タール状のＮ−（１−ベンジルオキシカルボニル−
５−オキソ−Ｌ−プロリル）−２−ピロリドンを得た。
IR（KBr）：νco 1790,1740,1720 1690 cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.9〜2.1（m,3H）,2.4〜2.7（m,5H）,3.65〜3.85
（m,2H）,5.25（dd,2H）,5.72〜5.75（m,1H）,7.30〜7.
40（m,5H） 実施例５ PEP阻害活性測定実験 Z-Gly-Pro-β‐NAを基質として用い、牛脳由来PEPに対
する阻害活性を測定した。
（m,2H）,5.25（dd,2H）,5.72〜5.75（m,1H）,7.30〜7.
40（m,5H） 実施例５ PEP阻害活性測定実験 Z-Gly-Pro-β‐NAを基質として用い、牛脳由来PEPに対
する阻害活性を測定した。
（測定方法） 10mMのEDTAと10mMの２−メルカプトエタノールを含む20
mMトリス塩酸緩衝液（20mM-Tris HCl Buffer,pH＝7.0）
0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μｌおよび各濃度（０、1
0-9〜10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μｌを加
え、37℃で５分間プレインキュベーション（Preincubat
ion）した。次いでこれに100μｌの40％ジオキサンに溶
かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3125m
M）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベーショ
ンを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル酢酸
で反応を停止させ、3000r.p.m.で10分間遠心分離を行
い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸を
加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの吸光
度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試算
し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を求
めた。
mMトリス塩酸緩衝液（20mM-Tris HCl Buffer,pH＝7.0）
0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μｌおよび各濃度（０、1
0-9〜10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μｌを加
え、37℃で５分間プレインキュベーション（Preincubat
ion）した。次いでこれに100μｌの40％ジオキサンに溶
かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3125m
M）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベーショ
ンを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル酢酸
で反応を停止させ、3000r.p.m.で10分間遠心分離を行
い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸を
加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの吸光
度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試算
し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を求
めた。
酵素活性単位（μmol/min/ml）＝ ΔOD×0.42×希釈率 （結果） 化合物 IC50値 化合物 Ａ 0.32μM 化合物 Ｂ 0.51μM 化合物 Ｃ 170 μM 化合物 Ｄ 100 μM 化合物 Ｅ 81 μM 化合物 Ｆ 580 μM 化合物 Ｉ 220 μM
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ 38/00 Ｃ０７Ｋ 5/078 8318−4Ｈ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中のＲは式 または で表されるアミノ基であり、 は酸素原子または硫黄原子を環内に含んでいてもよい５
〜６員環の飽和環状アミノ基であり、Ｙは水素原子また
は水酸基である）で表されるピログルタミン酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19074789A JPH07103101B2 (ja) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | ピログルタミン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19074789A JPH07103101B2 (ja) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | ピログルタミン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0356461A JPH0356461A (ja) | 1991-03-12 |
| JPH07103101B2 true JPH07103101B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=16263075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19074789A Expired - Lifetime JPH07103101B2 (ja) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | ピログルタミン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07103101B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA200508439B (en) | 2003-05-05 | 2007-03-28 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| ZA200603165B (en) | 2003-11-03 | 2007-07-25 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| EP1713780B1 (en) | 2004-02-05 | 2012-01-18 | Probiodrug AG | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| AR064842A1 (es) | 2007-01-12 | 2009-04-29 | Mazzucco Gavieiro Maria Belen | Pirrolidin-2-onas, y su uso en la preparacion de inhibidores de nep |
| KR101476937B1 (ko) | 2010-08-23 | 2014-12-24 | 노파르티스 아게 | Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법 |
-
1989
- 1989-07-24 JP JP19074789A patent/JPH07103101B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0356461A (ja) | 1991-03-12 |
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