JPH06329678A - 多環式化合物及びその製造方法 - Google Patents
多環式化合物及びその製造方法Info
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- JPH06329678A JPH06329678A JP6094090A JP9409094A JPH06329678A JP H06329678 A JPH06329678 A JP H06329678A JP 6094090 A JP6094090 A JP 6094090A JP 9409094 A JP9409094 A JP 9409094A JP H06329678 A JPH06329678 A JP H06329678A
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Abstract
オキシ−アルカノイル)−スタウロスポリン誘導体、そ
れを製造するための中間体および式Iで表される化合物
を含有する薬理組成物。 (式中、R1 は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は
オキソ;R2 は水素又はC1-4 アルキル、そしてR3 は
水素又はC1-4 アルキルである) 【効果】 式Iの化合物は高い度合の選択性でタンパク
質キナーゼCを阻害でき、腫瘍阻害活性として利用でき
る。
Description
導体、即ち、N−(テトラヒドロピラン−4−イルオキ
シ−アルカノイル)−スタウロスポリン誘導体、その製
造のための方法及び中間体、それらの化合物を含んで成
る薬理組成物、医薬品としてのその利用、並びにその中
間体の製造のための方法に関する。
あるスタウロスポリンは1977年に、ストレプトマイ
セス スタウロスポレウス(Streptomyces
staurosporeus)AWAYA,TAKA
HASHIとOMURA、種nov.AM22282の
培養物から既に単離されている(S,Omuraら、
J.Antibiot.30,275−281(197
7)を参照のこと)。現在まで、スタウロスポリンの絶
対配置ではなく、相対配置のみが知られている。絶対配
置は最近になってN.Funatoら、Tetrahe
dron Letter 35:8,1251−125
4(1994)により公開されており、そして構造体の
鏡像に関連しており、スタウロスポリンの相対配置を概
述する論文において現在利用されている。尚、Tetr
ahedron Lettersの論文の中では、「現
在まで一般に利用されているスタウロスポリンについて
の立体化学表示法は再考すべき」との文字通りの推奨が
されている。その絶対配置は現在まで知られていない
が、それは「スタウロスポリン誘導体」としての表示に
より、はっきりと規定(定義)されている。従って、従
来の文献との比較に基づく誤解を避けるため、オリジナ
ルの構造式を本明細書でも用いている。
に対する強力な阻害活性を示すが、しかしながらその他
のタンパク質キナーゼも同じくらいに高い度合いで阻害
するので、治療用途に必要とされる選択性を有していな
い。常用のアシル基、例えばベンゾイルにより置換され
たスタウロスポリン誘導体はもっと選択性ではあるが、
そのようなN−アシル化スタウロスポリン誘導体は一般
に比較的可溶性でなく、従って適当な薬理投与形態に製
剤化しにくいことがある。
導体であって、タンパク質キナーゼC(PKC)に対す
る、特にタンパク質キナーゼCの「慣用」のアイソタイ
プα,β−1,β−2及びγ、主としてPKC−α及び
PKC−γに対するスタウロスポリンの阻害活性を保持
しながら、その他のタンパク質キナーゼ及びタンパク質
キナーゼCのその他のアイソタイプに対して実質的に活
性が弱い誘導体を提供することにある。加えて、提供す
べき該スタウロスポリン誘導体は経口投与したときに活
性が高く、且ついかなる多大な困難性を伴うことなく適
当な薬理投与形態へと製剤化されるように十分に可溶性
であるべきである。
ラン−4−イルオキシ−アルカノイルオキシ)−スタウ
ロスポリン誘導体
オキソであり、R2 は水素又はC1-4 アルキルであり、
そしてR3 はC1-4 アルキル、又は好ましくは水素であ
る)、その製造のための方法及び中間体、そのような化
合物を含んで成る薬理組成物、医薬品としてのその利
用、並びに中間体の製造のための方法に関する。
体化学ではなく、相対立体化学のみを表示することを意
図している。前述した通り、絶対立体化学はおそらく次
式Iaにより示される。
(L)、好ましくは(D)である。低級アルコキシR1
はC1 −C7 アルコキシ、好ましくはC1-4 アルコキ
シ、特にメトキシである。C1-4 アルキルのR2 又はR
3 は好ましくはメチルである。
例えば、それらは高い度合いの選択性で酵素タンパク質
キナーゼCを阻害する。リン脂質−及びカルシウム−依
存性タンパク質キナーゼCは細胞の中で複数の形態で認
められ、そして様々な基礎的過程、例えばシグナル伝
達、増殖及び分化、更にはホルモン及び神経伝達物質の
放出に関与する。その酵素の活性化は細胞膜のリン脂質
のレセプター仲介加水分解により、又は一定の腫瘍促進
活性物質との直接的な相互作用により及ぼされる。細胞
のレセプター仲介シグナル伝達に対する感受性はタンパ
ク質キナーゼCの(シグナル伝達因子としての)活性を
改変することによりかなり影響を受けうる。タンパク質
キナーゼCの活性に影響を及ぼすことのできる化合物は
腫瘍阻止、抗炎症、免疫調節及び抗菌活性成分として利
用でき、そしてアテローム症、並びに心臓血管系及び中
枢神経系の障害に対する薬剤としての価値さえもあるこ
とがある。
nのJ.Biol.Chem.259,12311−4
(1984)に記載の手順に従って精製したブタ脳タン
パク質キナーゼCを、タンパク質キナーゼCに対する阻
害活性を決定するために用いた。タンパク質キナーゼC
に対する式Iの化合物の阻害活性をD.Fabbro
ら、Arch.Biochem.Biophys.23
9,102−111(1985)の手順に従って決定し
た。この試験において、式Iの化合物は約0.01〜
0.05mmol/lほどの低いIC50でタンパク質キナー
ゼCを阻害した。他方、式Iの化合物はその他の酵素、
例えばタンパク質キナーゼA及びチロシンタンパク質キ
ナーゼをはるかに高い濃度、例えば100倍以上の濃度
で阻害し、これは式Iの化合物の選択性を実証する。
質キナーゼCはタンパク質キナーゼの様々なサブタイプ
(アイソタイプ)の混合物である。ブタ脳タンパク質キ
ナーゼCの代りに上記の試験において純粋な組換アイソ
タイプを用いると、式Iの化合物は優先的に「慣用」の
アイソタイプのα,β−1,β−2及びαを阻害し、他
方、「非慣用」アイソタイプδ,ε及びη並びに「異
常」なアイソタイプζは極めて低い程度でしか阻害され
ず、そしてあるケースにおいては全く阻害されない。
ローン、発現及び精製した:
s)の助けによる様々なタンパク質の生産、並びにそれ
らのクローニング及びSf9昆虫細胞からの単離はM.
D.SummersとG.E.Smithの「A ma
nual method for baculovir
us vectors and insect cel
l culture prcedure」Texas
Agricul.Exptl.Station Bul
l.(1987),1555に記載の通りに実証した。
Sf9細胞の中でのPKC−α(ウシ)、PKC−β1
(ヒト)、PKC−β2(ヒト)及びPKC−γ(ヒト
/ウシハイブリド)の発現のための組換ウィルスの構築
及び単離はStabelらに記載の方法で行った〔S.
Stabel,M.LiyanageとD.Frith
の「Expression of protein k
inase C isozymes in insec
t cells and isolation of
recombinant proteins」Met
h.Neurosc.(1993)〕。Sf9細胞の中
でのPKCアイソタイプの生産はStabeら(前記参
照)に記載の方法で実施し、そして酵素の精製はMcG
lynnらの論文に記載の方法に従って行った(E.M
cGlynn,J.Liebetanz,S.Reut
ener,J.Wood,N.M,Lydon,H.H
ofstetter,M.Vanek,T.Meyer
とD.Fabbroの「Expression and
partial characterization
of rat protein kinase C−
δ and protein kinase C−ζ
in insect cells using rec
ombinant baculovirus」J.Ce
ll,Biochem.49,239−250(199
2))。組換PKC−δ(ラット)、PKC−ε(ラッ
ト)、PKC−ζ(ラット)及びPKC−η(マウス)
の作製、並びにそれらの発現及び精製については、それ
ぞれLiyanageら〔「Protein kina
se C groupB members PKC−
δ,−ε,−ζandPKC−λ:Compariso
n of properties of recomb
inant proteins in vitro a
nd in vivo」Biochem.J.283,
781−787(1992)」及びMcGlynnら
(上記参照)に従っており、転写ベクターpAc360
をPKC−ηの発現のために用いることを更に特徴とす
る〔V.LuckowとM.Summersの「Tre
ndsin the development of
baculovirus expression」Bi
otechnology6, 47−55(198
8)〕。
ープの活性の測定は脂質及びカルシウム(補助因子)抜
きで行った。補助因子抜きでリン酸化した硫酸プロタミ
ンを基質として用いた。酵素の活性はγ−〔32P〕−A
TPから硫酸プロタミンへの 32Pの転移を反映する。硫
酸プロタミンは4個のC末端アルギニン残変をそれぞれ
含んで成るポリペプチドの混合物である。リン酸の取込
みは下記の条件のもとで測定した:最終濃度で20mMの
トリス−HCL,pH7.4,10mMのMg〔N
O3 〕2 ,0.5mg/mlの硫酸プロタミン、10μMの
ATP(0.1μCiのγ−〔32P〕−APP;10C
i/mol :Amersham,Little Chal
font,United Kingdom)、様々な濃
度の阻害化合物、及び0.5〜2.5U(ユニット:ユ
ニットは、1分間におけるタンパク質のmg当りの、1nm
の32Pを前述のγ−〔32P〕−ATPからヒストンHI
〔Sigma,タイプV−S〕に転移させる酵素の量)
の酵素を含む反応混合物100μl。反応は酵素の添加
及び32℃にすることによって開始させた。反応時間は
20分とした。次に反応は50μlのアリコートをP8
1クロマトグラフィー紙(Whatman,Maids
tone,United Kingdom)に浸すこと
によって停止させた。J.J.WittとR.Rosk
oski「Rapid protein kinase
assay using phospho−cell
ulose−paper absorption」An
al.Biochem,66,253−258(197
5)に記載の洗浄工程により未結合のγ−〔32P〕−A
TP及びヌクレオチドフラグメントを除去した後、基質
のリン酸化をシンチレーション測定によって決定した。
この試験において、式Iの化合物はタンパク質キナーゼ
C(PKC)の様々なアイソタイプを、PKC−α及び
PKC−γの場合は約0.001〜0.1μmol /lほ
どの低いIC50で、PKC−β−1及びPKC−β−2
の場合は約0.01〜0.08μmol /l,PKC−
δ,PKC−ε及びPKC−ηの場合は0.03〜10
μmol /l、そしてPKC−ζの場合は4μmol /l以
上のIC50で阻害した。
活性に基づいて単に予測される通り、式Iの化合物は増
殖抑制特性を示し、これはヒトT24膀胱癌細胞の増殖に
対する式Iの化合物の阻害活性を決定している下記の別
の試験において直接実証されうる。それらの細胞を、多
湿インキュベーターの中で37℃で、大気中に5%の容
量のCO2 を伴って、5%(v/v)の仔牛血清の添加
されているイーグルの最少必須培地の中でインキュベー
トする。癌細胞(1,000〜1,500)を96穴マ
イクロタイタープレートの中に入れ、そして上述の条件
で一夜インキュベートする。試験化合物を系列希釈にお
いて1日目に加える。このプレートを上述の条件で5日
間インキュベートする。その間、コントロール培養物は
少なくとも4回細胞分裂する。インキュベーション後、
細胞を3.3%(w/v)の水性グルタルアルデヒド溶
液で固定し、水で洗い、そして0.05%(w/v)の
水性メチレンブルー溶液で染める。洗浄後、染色液を3
%(w/v)の水性塩酸で溶離させる。細胞の数に正比
例するウェル当りの吸光密度(OD)を吸光光度計(T
itertek multiskan)を用いて665
nmで測定する。IC 50は次式によりコンピューターシス
テムで計算する。
キュベーション期間の終了時においてコントロール培養
物中の細胞の数の50%のみであるような活性成分の濃
度として定義される。式Iの化合物の場合、このように
して得られたIC50値は約0.01〜0.9μmol /
l、特に約0.03〜0.9μmol /lである。
実証できうる:ヒト膀胱腫瘍T24細胞の移植してある雌
のバルブ/C無毛マウスを抗腫瘍活性を決定するために
用いた。経口フォーレン(forene)ナルコーシス
下にある動物に、約25mgの固形腫瘍を動物の左側腹部
上の皮膚の下に0日目に置き、そしてその小さな切創を
縫合クリップで閉じた。移植の6日後、マウスを6匹の
動物のグループにランダムに分け、そして処置を開始し
た。処置は、様々な投与量におけるジメチルスルホキシ
ド/ツイーン80/塩化ナトリウム溶液中の式Iの化合
物の毎日の経口又は腹膜腔内投与により15日間にわた
って実施した。腫瘍をノギスで週に2回測定し、そして
腫瘍の容積を計算した。この試験において、毎日3mg/
kgの式Iの化合物の経口又は腹膜腔内投与は未処置のコ
ントロール動物における10〜15%の腫瘍容積に至る
平均腫瘍容積低下をもたらした。
に腫瘍阻害活性成分として、例えば膀胱及び皮膚の腫瘍
の処置に利用できうる。式Iの化合物を他の化学治療剤
と組合せて癌の処置に利用したとき、それらは耐性(多
重薬剤耐性)の発生を阻止するか、又は他の化学治療剤
に対する既に現存している耐性をなくさせる。それらは
タンパク質キナーゼC調節因子について前述した他の用
途にとっても適切であり、そしてタンパク質キナーゼC
の阻害に応答性な障害の処置において特に利用されう
る。
例えば特にPDGFレセプターキナーゼを、0.08μ
mol /lのIC50ほどでも阻止する。
よく認められる成長因子であり、これは正常な増殖並び
に病理的な細胞増殖、例えば発癌現象、更には血管の平
滑筋細胞の障害、例えばアテローム症及び血栓症におい
て重要な役割を果たしている。
ターキナーゼの阻害はそのような点で、細胞増殖を調節
する観点と同様に見かけ上相乗的に働く。
チロシンキナーゼ活性の阻害を、E.Andrejau
skas−BuchdungerとU.Regenas
sのCancer Research 52,5353
−5358(1992)に記載のそれと類似の方法でバ
ルブ/c 3T3細胞のPDGFレセプター免疫複合体
において測定した。上記においてより詳しく説明した式
Iの化合物は0.08μmol /l以下の濃度でPDGF
−依存性無細胞レセプターリン酸化を阻害した。
シンキナーゼの阻害は、E.Andrejauskas
−BuchdungerとU.RegenassのCa
ncer Research 52,5353−535
8(1992)に記載と類似の方法で、ウェスタンブロ
ット分析により実証した。この試験において、バルブ/
c ネズミ細胞におけるリガンド刺激型PDGFレセプ
ター自己リン酸化の阻害は抗ホスホチロシン抗体によっ
て測定した。式Iの化合物はPDGFレセプターのチロ
シンキナーゼ活性を0.005〜0.08μmol /lの
濃度において阻害した。これらの化合物はPDGF−依
存性細胞系、即ち、バルブ/c 3T3ネズミ繊維芽細
胞も、1.0μmol /l以下の濃度で阻害した。
腫瘍阻止活性成分としてのみ利用できるだけでなく、非
悪性増殖障害、例えばアテローム症、血栓症、乾癬、破
皮症及び線維症に対する薬剤としても利用できうる。そ
れらはタンパク質キナーゼC調節因子について前述した
その他の用途にとっても適切であり、そして特にPDG
Fレセプターキナーゼの阻害に応答性な障害の処置にお
いて利用できうる。
ソ、R2 が水素又はC1-4 アルキル、そしてR3 が水素
である化合物が好ましい。
チル、そしてR3 が水素である式Iの化合物が特に好ま
しい。
る上述の式Iの化合物がより特に好ましい。
N−〔0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラ
クトイル〕−スタウロスポリンがもっと特に好ましい。
本発明にかかわる方法は、式IIのアミンを
り表わされるヒドロキシ基は必要ならば容易に除去可能
なヒドロキシ保護基により保護されている)式III のカ
ルボン酸
又はその反応性カルボン酸誘導体によりアシル化し、次
いで式Iの所望の最終生成物に存在すべきでない保護基
を除去し、そして所望するならば、得られる異性体の混
合物を分けること、を含んで成る。
詳しく説明する:保護基並びにそれらの導入及び除去方
法は例えば「Protective Groups i
nOrganic Chemistry」Plenum
Press,London,New York 19
73,及び「Mefhoden der organi
schen Chemie」Houben−Weil,
第4版,Vol.15/1,Georg−Thieme
−Verlag,Stuttgart 1974,及び
Theodora W.Greene,「Protec
tive Groups in Organic Sy
nthesis」John Wiley Sons,N
ew York 1981に記載されている。保護基の
特徴はそれらが容易に除去できうること、即ち、所望さ
れない二次反応が生ずることなく、例えば可溶媒分解、
還元、光分解又は生理学的条件によっても除去できうる
ことにある。
ば未置換又は置換化、例えばハロゲン置換化低級アルカ
ノイル、例えば2,2ージクロロアセチル、又は炭酸半
エステルのアシル基、特にfert−ブトキシカルボニ
ル、未置換又は置換化ベンジルオキシカルボニル、例え
ば4−ニトロベンジルオキシカルボニル、又はジフェニ
ルメトキシカルボニル、又は2−ハロー低級アルコキシ
カルボニル、例えば2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル、及びトリチルもしくはホルミル、又は有機シ
リルもしくはスタンニル基、そして更には容易に除去可
能なエーテル化性基、例えばfert−低級アルキル、
例えばfert−ブチル、2−オキサ−もしくは2−チ
アー脂肪族もしくは−還式脂肪族炭化水素基、特に1−
低級アルコキシ−低級アルキルもしくは1−低級アルキ
ルチオ−低級アルキル、例えばメトキシメチル、1−メ
トキシエチル、1−エトキシエチル、メチルチオメチ
ル、1−メチルチオエチルもしくは1−エチルチオエチ
ル、又は2−オキサ−もしくは2−チアーシクロアルキ
ルであって5もしくは6個の還原子を有するもの、例え
ばテトラヒドロフリルもしくは2−テトラヒドロピラニ
ル、又は関連のチア類似体、そして更には未置換又は置
換化1−フェニル−低級アルキル、例えば未置換又は置
換化ベンジルもしくはジフェニルメチルである(ここで
フェニル基にとっての適切な置換基は例えばハロゲン、
例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキシ及び/も
しくはニトロである)。
い保護基の除去は周知の方法、例えば溶媒加水分解、特
に加水分解、アルコール分解もしくは酸分解、又は還
元、特に水添分解もしくは化学的還元によって実施され
る。未置換もしくは置換化1−フェニル−低級アルキ
ル、例えばベンジルにより保護されているヒドロキシは
好ましくは触媒水素化により、例えばパラジウム−炭素
触媒の存在下で遊離される。2,2−ジクロロアセチル
により保護されたヒドロキシ基は例えば塩基加水分解に
より遊離され、そしてfert−低級アルキル又は2−
オキサーもしくは2−チアー脂肪族もしくは一還式脂肪
族炭化水素基によりエーテル化されているヒドロキシ基
は酸分解により、例えば鉱酸もしくは強カルボン酸、例
えばトリフルオロ酢酸による処理によって遊離される。
有機シリル基、例えばトリメチルシリルによりエーテル
化されているヒドロキシはフッ化物アニオン、例えばテ
トラブチルアンモニウムフルオリドを生じせしめるフッ
化水素酸塩により遊離もされうる。
性(活性化)エステル、反応性無水物、又は反応性還式
アミドである。
は、特に、そのビニルエステル型のそのエステル化性基
の連結炭素原子で不飽和のエステルであって、例えば、
ビニルエステル(例えば、対応するエステルと酢酸ビニ
ルとのエステル転移により得られうる;活性化ビニルエ
ステル法)、カルバモイルビニルエステル(例えば、そ
の対応する酸をイソキサゾリウム試薬により処理するこ
とにより得られうる;1,2−オキサゾリウム又はWo
odward法)、又は1−低級アルコキシビニルエス
テル(例えば、その対応する酸を低級アルコキシアセチ
レンにより処理することにより得られる;エトキシ−ア
セチレン法)、又はアミジノ型のエステル、例えば、
N,N′−ジ置換アミジノエステル(例えば、その対応
する酸を、好適なN,N′−ジ置換カルボジイミド、例
えば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドもし
くはN−エチル−N′(3−ジメチルアミノプロピル)
−カルボジイミド塩酸塩により処理することにより得ら
れる;カルボジイミド法)、又はN,N−ジ置換アミジ
ノエステル(例えば、その対応する酸を、好適なN,N
−ジ置換シアナミドにより処理することにより得られ
る;シアナミド法)、
換基により適宜置換されたフェニルエステル(例えば、
その対応する酸を、好適に置換されたフェノール、例え
ば、4−ニトロフェノール、4−メチルスルホニルフェ
ノール、2,4,5−トリクロロフェノール、2,3,
4,5,6−ペンタクロロフェノール又は4−フェニル
ジアゾフェノールにより、縮合剤、例えば、N,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在中で、処理する
ことにより得られる;活性化アリールエステル法)、シ
アノメチルエステル(例えば、その対応する酸を、塩基
の存在中で、クロロアセトニトリルにより処理すること
により得られる;シアノメチルエステル法)、チオエス
テル、特に、置換されていないか又は置換された、例え
ば、ニトロ−置換されたフェニルチオエステル(例え
ば、その対応する酸を、置換されていないか又は置換さ
れた、例えば、ニトロ−置換されたチオフェノールによ
り処理することにより、とりわけその無水物又はカルボ
ジイミド法により得られる;活性化チオールエステル
法)、又は特に、アミノ若しくはアミド・エルテル(例
えば、その対応する酸を、N−ヒドロキシアミノ若しく
はN−ヒドロキシアミド化合物、例えば、N−ヒドロキ
シスクシニミド、N−ヒドロキシピペリジン、N−ヒド
ロキシフタリミド又は、1−ヒドロキシ−ベンゾチアゾ
ールにより処理することにより、例えば、無水物又はカ
ルボジイミド法により得られる;活性化N−ヒドロキシ
エステル法)又はシリルエステル(例えば対応の酸をシ
リル化剤、例えばヘキサメチルジシラザンにより処理す
ることにより得られるもの;これはアミノ基とではな
く、ヒドロキシ基と容易に反応する)である。
又は好ましくは混合された無水物であって、例えば、無
機酸の無水物、例えば、酸ハライド、特に、酸クロライ
ド(例えば、その対応する酸を、塩化チオニル、5塩化
リン又はオギザリル・クロライドにより処理することに
より得られる;酸クロライド法)、アジド(例えば、そ
の対応する酸エステルから、その対応するヒドラジドを
介して、亜硝酸によりそれらを処理することにより得る
ことができる;アジド法)、炭酸セミエステルとの無水
物、例えば、対応のエステル、例えば炭酸低級アルキル
セミエステル(例えば、その対応する酸を、ハロギ酸低
級アルキルエステル、例えばクロロギ酸低級アルキルエ
ステルにより又は1−低級アルコキシ−カルボニル−2
−低級アルコキシ−1,2−ジヒドロキノリン、例えば
1−低級アルコキシカルボニル−2−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリンにより処理することにより得られ
る;混合0−アルキル炭酸無水物法)、又はジハロゲン
化、特にジクロロ化されたリン酸との無水物(例えば、
その対応する酸を、オキシ塩化燐により処理することに
より得られる;オキシ塩化燐法)、又は有機酸による無
水物、例えば、有機カルボン酸による混合無水物(例え
ば、その対応する酸を、置換されていないか又は置換さ
れた低級アルカン−若しくはフェニル−低級アルカン−
カルボン酸ハライド、例えば、フェニル酢酸クロライ
ド、ピヴァル酸クロライド又はトリフルオロ酢酸クロラ
イドにより処理することにより得られる;混合カルボン
酸無水物法)又は有機スルホン酸による混合無水物(例
えば、その対応する酸の塩、例えば、アルカリ金属塩
を、好適な有機スルホン酸ハライド、例えば、低級アル
カン−若しくはアリール−例えば、メタン−若しくはp
−トルエン−スルホン酸クロライドにより処理すること
により得られる;混合スルホン酸無水物法)並びに対称
無水物(例えば、その対応する酸をカルボジイミド又は
1−ジエチルアミノプロピンの存在中で縮合することに
より得られる;対称無水物法)である。
5−員環のジアザ環をもつアミド、例えば、イミダゾー
ル、例えば(例えば、その対応する酸をN,N′−カル
ボニルジイミダゾールにより処理することにより得られ
る;イミダゾール法)イミダゾール、又はピラゾール、
例えば、3,5−ジメチルピラゾール(例えば、その酸
ヒドラジドを介して、アセチルアセトンによる処理によ
り得られる;ピラゾリド法)をもつアミドである。
誘導体は、その場で形成されることもできる。例えば、
N,N′−ジ置換アミジノエステルは、式Vの出発物質
とアシル化剤として使用された酸との混合物を、好適な
N,N′−ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N′−
シクロヘキシルカルボジイミドの存在中で、反応させる
ことによりその場で形成されることができる。さらに、
アシル化剤として使用された酸のアミノ又はアミド・エ
ステルは、その対応する酸とアミノ出発物質との混合物
をN,N′−ジ置換カルボジイミド、例えば、N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在中で、又はN
−ヒドロキシアミン又はN−ヒドロキシアミド、例え
ば、N−ヒドロキシスクシンイミドの存在中で、適切に
は、好適な塩基、例えば、4−ジメチルアミノ−ピリジ
ンの存在中で反応させることにより、アシル化されるべ
き式Vの出発物質の存在中で形成されることができる。
でき、反応条件は特に式III のアシル化剤のカルボキシ
基を活性化させるか及びどのようにして活性化させるか
に依存して、一般に適当な溶媒もしくは希釈剤又はそれ
らの混合物の存在下で、そして必要ならば、例えば反応
に関与するカルボキシ基が無水物の形態にあるときには
縮合剤の存在下で、冷却又は加熱しながら、例えば約−
30℃〜約+150℃、特に0℃〜+100℃、好まし
くは室温(約+20℃)〜+70℃の温度範囲におい
て、開放又は密閉反応槽の中で、及び/又は不活性ガ
ス、例えば窒素の雰囲気中で行われる。慣用の縮合剤は
例えばカルボジイミド、例えばN,N′−ジエチル−、
N,N′−ジプロピル−又はN,N′−ジシクロヘキシ
ル−カルボジイミド、適当なカルボニル化合物、例えば
カルボニルイミダゾール、又は1,2−オキサゾリウム
化合物、例えば2−エチル−5−フェニル−1,2−オ
キサゾリウム−3′−スルホネート及び2−fert−
ブチル−5−メチル−イソキサゾリウムパーコレート、
又は適当なアシルアミノ化合物、例えば、2−エトキシ
−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン
である。水溶性カルボジイミド、例えばN−エチル−
N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミ
ドが有利である。慣用の酸結合縮合剤は例えばアルカリ
金属炭酸塩又は炭酸水素、例えば炭酸ナトリウムもしく
はカリウム又は炭酸水素(常用には硫酸塩と一緒)、又
は有機塩基、例えば慣用の立体障害型トリー低級アルキ
ルアミン、例えばN′N−ジイソプロピル−N−エチル
アミンである。
結晶、クロマトグラフィー等によって個々の異性体に分
けることができる。
の方法に従って調製されうる。R1が水素である式IIの
出発材料、即ちスタウロスポリンは市販されており、そ
しストレプトマイシス スタウロスポレウスの発酵によ
って調製できうる。この株は日本国特許出願公告第57
−53,076号(1982年11月11日公開)に関
連して日本発酵研究所に番号FERM P−3725の
もとで寄託されている〔S.Omuraら、J.Ant
ibiot,30,275−281(1977)を参照
のこと〕。R1 が水素以外である式IIのスタウロスポリ
ン誘導体は例えばI.Takahashiら、J.Ph
armacol.Exp.Ther.255(3)(1
990)1218−1221及びWO−A−8907−
105−A(出願人、協和発酵工業(株)、日本国優先
権 1988年4月2日の第024,571号)に記載
されている。R1 がヒドロキシ又はオキソである式Iの
化合物はR1 が水素である式Iの化合物の合成における
二次産物としても得られる。
酸はテトラヒドロピラン−4−オールを式IVの酸
は前記した通りである)と反応させることにより得られ
る。求核性脱離基Xは特に、ヒドロキシであって適当な
鉱酸、例えば適当なハロゲン化水素酸、又は適当なスル
ホン酸、例えば4−トルエンスルホン酸、好ましくは塩
素によりエステル化されたものである。テトラヒドロピ
ラン−4−オルをまず適当な不活性非プロトン溶媒、例
えばアクリルエーテル又は環状エーテル、例えばジオキ
サンの中で、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムと反
応させる。得られる懸濁物を、適当な非プロトン溶媒、
例えばアクリル又は環状エーテル、例えばジオキサン中
の式IVの化合物の溶液に滴下する。反応は0℃〜150
℃、好ましくは20℃〜100℃、例えば使用した溶媒
の還流温度で行う。
の中間体としての、式III の新規な化合物及びその塩に
関連する。式III の化合物は驚くべきことに水及び有機
溶媒の中で可溶性である。22℃での水溶解度は100
g〜500g/lである。従って、式III の化合物の対
応のアシル基が、他のN−アシル−スタウロスポリン誘
導体、例えばN−ベンゾイル−スタウロスポリンの溶解
度に比して、水及びその他の溶媒中での式Iの化合物の
実質的に高められた溶解度、例えば10倍以上に高めら
れた溶解度に大きく寄与している可能性がある。
が水素又はメチルである式III の化合物、特に実施例に
記載の式III の化合物及びそれらの塩が好ましい。
モニウム塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカ
ルシウム塩、又はアンモニウムとの、又は適当な有機ア
ミン、例えば第三モノアミン、例えばトリエチルアミン
又はトリ−(2−ヒドロキシエチル)−アミン、又は複
素環式塩基、例えばN−エチル−ピペリジン又はN,
N′−ジメチル−ピペラジンとのアンモニウム塩であ
る。
めの上記の方法にも関連する。
手段を含む上記の方法は、何らかのことわりのない限
り、周知の方法で、例えば、好適な不活性溶媒又は希釈
剤の存在下又は非存在下で、必要ならば縮合剤又は触媒
の存在下で、低温又は高温で、例えば約−20℃〜約1
50℃、特に約0℃〜約+70℃、好ましくは約+10
℃〜約+50℃の温度範囲で、主として室温で、適当な
槽の中で、そして必要ならば不活性ガス、例えば窒素の
雰囲気中で実施する。
ならば、例えばもし容易に加水分解可能な基が存在して
いるならば、極めて温和な反応条件、例えば短い反応時
間、低濃度での温和な酸性又は塩基性試薬の利用、理論
的比率、並びに適切な触媒、溶媒、温度条件及び/又は
圧力条件の選択が利用される。本発明は更に、特に上記
の障害のケースにおけるヒト又は動物の身体の治療処置
における好ましくは薬理組成物の形態における式Iの化
合物の利用に関連する。本発明は更にかかる処置を必要
とする温血動物におけるタンパク質キナーゼCを阻害す
る方法に関連し、この方法はその温血動物に、タンパク
質キナーゼCを阻害するうえで有効な投与量において式
Iの化合物を投与することを含んで成る。該活性成分の
投与量はとりわけ障害の種類、処置すべき種のタイプ及
びサイズ、生体の耐久性及び投与の方法に依存する。例
えば、体重約70kgの温血動物は毎日1mg〜1,500
mg、主として100mg〜1,000mg、好ましくは20
0mg〜800mg、例えば500mgの式Iの化合物を受容
する。その一日の総投与量は日に2又は3回の投与に分
けることが好ましい。経口投与についての投与量は非経
口投与に図するものよりほぼ2から3倍高く、即ち、こ
れは表示の投与量の上限域に近づく傾向にある。
のいづれかの予防又は処置において有効な量の該活性成
分を、局所的、腸内的、例えば経口、経腸又は非経口投
与にとって適当であり、且つ無機又は有機系の固体又は
液体でありうる薬理学的に許容されている担体と一緒に
含んで成る薬理組成物に関連もする。経口投与にとって
は、特に該活性成分と、希釈剤、例えばラクトース、デ
キストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロール及びもしくはグリセロール、並びに/又
は潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はそ
れらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカ
ルシウム、並びに/又はポリエチレングリコールと一緒
に含んで成る錠剤又はゼラチンカプセルが利用される。
錠剤は更に結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシ
リケート、デンプン、例えばトウモロコシ、コムギ、又
はコメのデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及び/もしくはポリ
ビニルピロリドン、並びに所望するならば、崩壊剤、例
えばデンプン、寒天、アルギン酸、又はそれらの塩、例
えばアルギン酸ナトリウム、及び/又は発泡剤混合物又
は吸収剤、色素、風味料及び甘味料も含んで成りうる。
本発明の薬理活性化合物を非経口投与組成物の形態又は
点滴溶液の形態において利用することも可能である。か
かる溶液は好ましくは等張水性溶液又は懸濁物であり、
例えば該活性成分を単独で、又は担体、例えばマンニト
ールを一緒に含んで成る凍結乾燥組成物の場合、使用前
に用意されうる。該薬理組成物は滅菌されているもの、
並びに/又は補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及
び/もしくは乳濁剤、溶解剤、浸透圧を調節する塩及び
/もしくは緩衝剤を含んで成りうるものであってよい。
所望するならその他の薬理活性物質、例えば抗生物質を
含みうる本薬理組成物は周知の方法、例えば慣用の混
合、顆粒、糖衣化、溶解又は凍結乾燥プロセスにより製
造でき、そして約0.01%〜90%、凍結乾燥品の場
合100%まで、特に約0.1%〜約50%、特に1%
〜30%の活性成分を含んで成り、局所的に塗布すべき
組成物にとっては1%以下の活性成分濃度が特に適切で
ある。
なく例示するものである。Rf値はシリカゲルの薄層プ
レート(Merck,Darmastadt,ドイツ)
で決定した。使用した溶離混合物中の溶離液の比は容量
(v/v)部で表示しており、そして温度はセッ氏で示
している。溶媒又は溶媒混合物(施光性の場合)中の化
合物の濃度Cはパーセンテーゼ(重量/容量)で表示し
ている。
ドロキシベンゾトリアゾール及び1.61g(7.8mm
ol)のN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
1.13g(6.5mmol)の0−テトラヒドロピラン−
4−イル−D−乳酸(75mlの無水N,N′−ジメチル
ホルムアミド中)の溶液に加え、そして得られる無色透
明な溶液を0℃で3時間攪拌した。次に2.33g
(5.01mmol)のスタウロスポリンを加え、そして得
られる無色の懸濁物を0℃で1時間、そして室温で20
時間攪拌した。次に、使用したスタウロスポリンが完全
に反応することを確実にするため、全体で25mlの無水
N,N′−ジメチルホルムアミド中の0.38g(2.
18mmol)の0−テトラヒドロピラン−4−イル−乳
酸、0.39g(2.60mmol)の1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール及び0.54g(2.60mmol)のN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの活性エステル
溶液を再び加え、そしてそのバッチを0℃で1時間、次
いで室温で更に18時間攪拌した。得られる黄色の懸濁
物を300mlの水に注ぎ入れ、そして室温で1時間攪拌
し、次いで沈殿した結晶を吸引濾過し、そして水で洗っ
た。水性相は捨てた。濾過物質を130mlの塩化メチレ
ンの中に懸濁し、次いで室温で1.5時間攪拌した。沈
殿N,N′−ジシクロヘキシルウレアを吸引濾過し、次
いで塩化メチレンで洗い、そしてその濾液を30℃で高
真空でのエバポレーションにより乾くまで濃縮した。そ
の残渣(黄色結晶)をクロロホルム中の300gのシリ
カゲル(タイプSi60,Merck9385,0.0
40〜0.063mm)でのカラムクロマトグラフィー
(25mlの分画)により精製した。画分220〜305
を合わせ、そして30℃で真空でのエバポレーションに
より乾くまで濃縮した。その残渣(黄色結晶)を酢酸エ
チルから2回再結晶化させてN〔0−(テトラヒドロピ
ラン−4−イル)−D−ラクトイル〕−スタウロスポリ
ンを得た。薄い黄色味を帯びた結晶;m.p.222−
223℃(220℃より焼結);0.19mol の水含
有;〔α〕D 20=+166.9±2.0°(c=0.4
98;メタノール)。
%の水素化ナトリウム4.8g(120mmol)を65℃
において、100mlの無水1,4−ジオキサン中の3.
06g(2.85ml,d=1.074;29.96mmo
l)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(Fl
uka,proct.)の溶液に加えた。得られる灰色
の懸濁物を還流のもとで2時間攪拌し、再び65℃に冷
やし、次いで60mlの無水1,4−ジオキサン中の3.
25g(2.59ml,d=1.25;29.95mmol)
のS(−)−2−クロロプロピオン酸(Fluka,p
uriss.)の溶液を8分かけて滴下した。得られる
茶色の懸濁物を100mlの無水1,4−ジオキサンで希
釈し、そしてそのバッチを還流のもとで3時間攪拌しな
がら熱した。攪拌を室温で更に14時間続けた。次に4
0mlの水を得られる茶色の懸濁物に2分かけて滴下し、
そして得られた黄色溶液を高真空のもとでのエバポレー
ションにより乾くまで濃縮した。その残渣を200mlの
水に含ませ、そしてその水性溶液を250mlの酢酸エチ
ルで1回、そして150mlのそれで1回抽出した。その
酢酸エチル抽出物を次に100mlの水で1回洗った。全
ての水性相を合わせ、次いで4Nの塩酸で酸性化した
(pH1)。得られる溶液を塩化ナトリウムで飽和にし、
そして300mlづつの酢酸エチルで2回抽出した。次に
有機相を150mlづつの飽和塩化ナトリウム溶液で3回
洗った。全ての酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾かし、濾過し、そして30℃での高真空での
エバポレーションにより乾くまで濃縮した。残渣(黄色
い油)をバルブ管蒸留により精製した(b.p.は0.
6mmHgで約160℃)。薄い黄色味を帯びた油状の0−
(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−乳酸が得られ
た;〔α〕D 20=+46.7±0.9°(c=1.05
8:クロロホルム)。油は酢酸エチル/ヘキサン1:1
から、68.7〜69.5°の融点を有する無色結晶の
形態で結晶化した;〔α〕D 20=+48.8±0.8°
(c=1;クロロホルム)。
の母液から、塩化メチレン/メタノール(98:2;1
0mlの画分)中の90gのシリカゲル(タイプSi6
0,Merck9385,0.040−0.063mm)
での0.4barでのフラッシュクロマトグラフィーに
より、画分23〜27の高真空でのエバポレーションに
よる乾くまでの濃縮を経て、黄色結晶のN−〔0−(テ
トラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル〕−7
−オキソ−スタウロスポリンが単離された。m.p.2
06−208℃(再結晶なし)、(+)FAB,MS:
(M+H)+ =637,〔α〕D 20=138.7±1
0.8°(c=0.185;メタノール:クロロホルム
=1:1)。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び11.7g(6
1.0mmol)のN−エチル−N′−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)を0℃
でアルゴンのもとで、400mlの無水N,N′−ジメチ
ルホルムアミド中の8.16g(46.9mmol)の0−
テトラヒドロピラン−4−イル−D−乳酸の溶液に加
え、次いで得られる無色透明な溶液を0℃で3時間攪拌
した。次に17.50g(37.5mmol)のスタウロス
ポリンを加え、そして得られる黄色溶液を0℃で2時
間、そして室温で19時間攪拌した。その黄色溶液を次
に高真空でのエバポレーションにより乾くまで濃縮し
た。その残渣を250mlの水と一緒に攪拌し、そのバッ
チを吸引濾過し、そして得られるベージュ色の結晶を水
で洗った。その結晶を塩化メチレン/メタノール(9
8:2;25mlの画分)中での500gのシリカゲル
(タイプSi60,Merck9385,0.040−
0.063mm)での0.4barでのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。画分70〜140を合わ
せ、そして30℃での高真空でのエバポレーションによ
り濃縮した。その残渣を400mlの酢酸エチルから結晶
化させ、そして薄層クロマトグラフィーによりほとんど
純粋であるとされたN−〔0−(テトラヒドロピラン−
4−イル)−D−ラクトイル〕−スタウロスポリンがベ
ージュ色の結晶状で得られた。上記のフラッシュクロマ
トグラフィーの画分45〜69と141〜170を同じ
ように合わせ、そして高真空でのエバポレーションによ
り濃縮した。このようにして得られた黄色結晶及び第一
再結晶の母液由来の黄色結晶を再び先記したのと同じ条
件のもとでの500gのシリカゲルSi60のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけた。エバポレーションによ
る濃縮後、第二フラッシュクロマトグラフィー操作のT
LC−純粋画分を最初に得られたベージュ色の結晶と合
わせ、そして800mlの酢酸エチルから再び再結晶化さ
せ、ベージュ色の結晶状のN−〔0−(テトラヒドロピ
ラン−4−イル)−D−ラクトイル〕−スタウロスポリ
ンを得た。m.p.220−222℃(214℃より焼
結);0.42mol の水含有;〔α〕D 20=±166.
6±25°(c=0.404;メタノール)。
無水N,N′−ジメチルホルムアミド中の310mg
(1.78mmol)の0−テトラヒドロピラン−4−イル
−乳酸、347mg(2.31mmol)の1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、443mg(2.31mmol)のN−エ
チル−N′−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カ
ルボジイミド塩酸塩(EDC)及び664mg(1.42
mmol)のスタウロスポリンから、0℃で5時間及び室温
で16時間にわたるアルゴン下での反応、並びにその後
の同様のフラッシュクロマトグラフィーを経て、N−
〔0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−L−ラクト
イル〕−スタウロスポリンがベージュの結晶状で得られ
た:m.p.302−304℃(280℃より焼結;酢
酸エチルより);〔α〕D 20=+145.6±1.8°
(c=0.544;クロロホルム)。
1,4−ジオキサン中の1.021g(0.951ml,
d=1.074;10mmol)のテトラヒドロ−2H−ピ
ラン−4−オール(Fluka,pract.),1.
60gの水素化ナトリウム(油中60%強、Fluk
a,pract.)及び1.08g(0.863ml,d
=1.258;10mmol)のR(+)−2−クロロプロ
ピオン酸(Fluka,pract.)から、エバポレ
ーションによる酢酸エチル抽出物の濃縮及び得られる残
渣のバルブ管蒸留(b.p.は0.8mmHgで約160
℃)を経て、無色の油状の0−(テトラヒドロピラン−
4−イル)−L−乳酸が得られ、これは放置すると、無
色な結晶へと固形化、33.7〜67.6℃で融触し、
そしてまだ0.13mol (1.30%)の水を含んでい
た;〔α〕D 20=−46.7±1.0°(c=1.03
5;クロロホルム)。
無水N,N′−ジメチルホルムアミド中の200mg
(1.25mmol)の0−テトラヒドロピラン−4−イル
−グリコール酸、244mg(1.62mmol)の1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、311mg(1.62mmol)
のN−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)
−カルボジイミド塩酸塩(EDC)及び466mg(1.
0mmol)のスタウロスポリンから、0℃で2時間及び室
温で18時間の反応、フラッシュクロマトグラフィー
(実施例3と類似だが、20mlつづの画分とし、生成物
は画分15−20の中にある)、並びに酢酸エチル/ヘ
キサン(1:1)からの精製した生成物の再結晶を経
て、ベージュ色結晶状のN−〔2−(テトラヒドロピラ
ン−4−イルオキシ)−アセチル〕−スタウロスポリン
が得られた。m.p.222−224℃(215℃より
焼結);0.29mol の水含有;〔α〕D 20=+80.
0±2.0°(c=0.510;クロロホルム);Rf
=0.26(塩化メチレン:エタノール=95:5);
Rf=0.48(アセトン);Rf=0.64(塩化メ
チレン:メタノール=9:1)。
%の水素化ナトリウム3.20g(80mmol)を65℃
において、70mlの無水1,4−ジオキサン中の2.0
42g(1.902ml,d=1.074;20.0mmo
l)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(Fl
uka,proct.)の溶液に加えた。得られる灰色
の懸濁物を還流のもとで3時間攪拌し、再び65℃に冷
やし、次いで40mlの無水1,4−ジオキサン中の1.
89g(20.0mmol)のクロロ酢酸(Fluka,p
uriss.)の溶液を20分かけて滴下した。得られ
る灰−茶色の懸濁物を再び還流するように熱し、次いで
その温度で3時間攪拌した。室温で更に14時間攪拌
後、10mlの水を5分かけて滴下し、そして得られた黄
色溶液を高真空のもとでのエバポレーションにより乾く
まで濃縮した。その残渣を20mlの水に含ませ、そして
その水性溶液を20mlづつの酢酸エチルで2回抽出し
た。その酢酸エチル抽出物を次に10mlの水で1回洗っ
た。その水性相を合わせ、次いで4Nの塩酸で酸性化し
た(pH1)。得られる溶液を塩化ナトリウムで飽和に
し、そして50mlづつの酢酸エチルで2回抽出した。そ
の酢酸エチル相を20mlづつの飽和塩化ナトリウム溶液
で2回洗った。全ての酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾かし、濾過し、そして30℃での高真
空でのエバポレーションにより乾くまで濃縮した。残渣
(黄色い油)をバルブ管蒸留により精製した。(b.
p.は0.4mmHgで約130℃)。無色の油状の0−
(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−グリコール酸
が得られた。それは放置する無色結晶へと固形化し、6
3.9〜70.6℃(60.2℃より焼結)で融解し、
そして0.08mol (0.91%)の水を含んでいた。
グラフィーの画分9〜11より、酢酸エチル/ヘキサン
1:1からの再結晶を経て、二次産物として、N−〔2
−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−アセチ
ル〕−7−オキソ−スタウロスポリンが得られた;黄色
結晶;m.p.190.7〜192.4℃(187℃よ
り焼結);0.35mol の水含有;〔α〕D 20=+15
7.4±2.0°(c=0.491;クロロホルム);
Rf=0.35(塩化メチレン:エタノール=95:
5);Rf=0.63(アセトン);Rf=0.73
(塩化メチレン:メタノール=9:1)。
グラフィーの画分26〜36より、二次産物として、溶
液中で不安定なN−〔2−(テトラヒドロピラン−4−
イルオキシ)−アセチル〕−7−ヒドロキシ−スタウロ
スポリン(立体異性体の混合物)が得られた;ベージュ
色結晶;m.p.235〜237℃(227℃より焼
結;酢酸エチル/ヘキサン1:1より);0.69mol
の水含有;〔α〕D 20=+209.6±2.0°(c=
0.125;クロロホルム);Rf=0.24(塩化メ
チレン:エタノール=95:5);Rf=0.55(ア
セトン);Rf=0.55(塩化メチレン:メタノール
=9:1)。
無水N,N′−ジメチルホルムアミド中の1.327g
(7.05mmol)の2−メチル−2−(テトラヒドロピ
ラン−4−イルオキシ)−プロピオン酸、1.376g
(9.16mmol)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、1.757g(9.16mmol)のN−エチル−N′
−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩
酸塩(EDC)及び2.63g(5.64mmol)のスタ
ウロスポリンから、アルゴン下で室温で24時間の反
応、塩化メチレン/アセトン(9:1;画分1〜10
0)及び塩化メチレン/アセトン(1:1;画分100
〜200)中の500gのシリカゲル(タイプSi6
0,Merck9385,0.040〜0.063mm)
での0.4bar(20mlの画分)でのフラッシュクロ
マトグラフィーを経て、N−〔2−メチル−2−(テト
ラヒドロピラン−4−イルオキシ)−プロピオニル〕−
スタウロスポリンが得られた。更なる精製のため、画分
134〜170を合わせ、次いで30℃での真空でのエ
バポレーションにより乾くまで濃縮した。得られる残渣
を再び塩化メチレン/メタノール(98:2;25ml画
分)中の100gのシリカゲル(タイプSi60,Me
rck9385,0.040〜0.063mm)での0.
4barでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。画分21〜28を合わせ、次いで30℃での高真
空でのエバポレーションにより濃縮した。13mlの酢酸
エチル/シクロヘキサン(1:4)からの残渣の再結晶
はN−〔2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−
イルオキシ)−プロピオニル〕−スタウロスポリンをも
たらした。淡いベージュ色の結晶;m.p.209〜2
11℃(204℃より焼結);0.38mol (1.07
%)の水含有;〔α〕D 20=+154.7±2.0°
(c=0.497;クロロホルム)。
3.48g(20mmol)の0−(テトラヒドロピラン−
4−イル)−D−乳酸の溶液を0〜9℃にて、15分か
けて、アルゴン下で、20mlの無水テトラヒドロフラン
中の20ml(40mmol)のリチウムジイソプロピルアミ
ド溶液(テトラヒドロフラン/シクロヘキサン中の2モ
ラー溶液)に滴下した。次に、得られる赤色溶液を0℃
で1時間攪拌し、次いで−75℃に冷やした。次に10
mlの無水テトラヒドロフラン中の2.84g(1.25
ml,d=2.280;20mmol)のヨウ化メチルの溶液
を2分かけて滴下し、その間に温度は−61℃にまで上
昇し、そして溶液の色は黄色に変った。その黄色溶液を
更に14時間、室温に徐々に温めながら攪拌し、次いで
得られる黄色懸濁物を100mlの氷冷水に注ぎ、そして
このバッチを100mlづつの酢酸エチルで2回抽出し
た。その酢酸エチル相を次に50mlの水で1回洗った。
その水性相を合わせ、4Nの塩酸で酸性化し、そして1
00mlづつの酢酸エチルで2回抽出した。その酢酸エチ
ル相を50mlづつの水で2回洗い、合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾かし、そして30℃での高真空でのエバポレー
ションにより乾くまで濃縮した。その粗精製物を30ml
の酢酸エチルに溶かし、次いでその得られる溶液に2.
73mlのジシクロヘキシルアミン(Fluka,pur
iss)を室温で加えた。ゆっくり沈殿させた結晶を吸
引濾過し、少量の酢酸エチルで洗い、そして30mlづつ
の酢酸エチルから更に2回再結晶させて無色結晶状の2
−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキ
シ)−プロピオン酸が得られた;m.p.131.7〜
137.8℃(128℃より焼結)。
か、又は下記のように反応させて遊離の2−メチル−2
−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−プロピオ
ン酸を生成してよい。3.8g(0.01mol )のジシ
クロヘキシルアンモニウム塩を50mlの水に溶かした。
その溶液を4Nの塩酸でpH1に調整した。沈殿したジシ
クロヘキシルアンモニウムクロリドを吸引濾過し、そし
て少量の水で洗った。その水性相を50mlづつの水で2
回洗い、合わせ、硫酸ナトリウムで乾かし、そして30
℃で真空でのエバポレーションにより乾くまで濃縮し
た。その残渣をシクロヘキサンから再結晶させて、無色
結晶状のm.p.90.2〜93.8℃(79.5℃よ
り焼結)の2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4
−イルオキシ)−プロピオン酸を得た。
ラン−4−イルオキシ)−プロピオン酸が、H.Gil
manとG.R.WilderのJ.Am.Chem
Soc.77,6644(1955)に記載の方法に従
い、下記のようにして得ることができる:
0.79;826mmol)の無水アセトン(Fluka,
puriss.)に5.10g(50mmol)のテトラヒ
ドロ−2H−ピラン−4−オール(Fluka,pra
ct.)を溶かした。8.11g(5.45ml,d=
1.49;68mmol)のクロロホルム(Fluka,p
uriss.)及び9.60g(240mmol)の水酸化
ナトリウム(Merck,p.a.)を室温でこの溶液
に攪拌しながら徐々に加え、10分間でその反応混合物
の温度は23℃から58℃(還流)の温度にまで上昇し
た。58℃で30分後、得られる無色の懸濁物を自発的
に再びゆっくりと冷えた。それを再び還流し、そしてそ
の温度で更に5時間攪拌した。再度冷却後、そのバッチ
を30℃での高真空でのエバポレーションにより乾くま
で濃縮した。その残渣を50mlの水に含ませ、4Nの塩
酸で酸性化し(pH1)、そして100mlづつの酢酸エチ
ルで2回抽出した。この抽出物を50mlづつの飽和塩化
ナトリウム溶液で2回洗った。その酢酸エチル相を合わ
せ、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、そして再びエバ
ポレーションにより濃縮した。その残渣を塩化メチレン
/メタノール/水70:30:5(20mlの画分)中で
の500gのシリカゲル(タイプSi60,Merck
9385,0.040〜0.063mm)でのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。画分47〜80を合わ
せ、そして30℃での高真空でのエバポレーションによ
り濃縮した。その残渣(3.10g;グリース状結晶)
を30mlのジエチルエーテルに懸濁した。その懸濁物を
室温で1/2時間攪拌した。得られる結晶を吸引濾過
し、そしてエーテルで洗った。その濾過物質を15mlの
水と20mlの酢酸エチルとの混合物に含ませ、そのpHを
4Nの塩酸で1に合わせ、そしてその酢酸エチル相を分
離させた。その酢酸エチル相を全部で20mlの水で洗っ
た後、全ての酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾かし、濾過し、そして30℃での高真空でのエバポレ
ーションにより濃縮した。その残渣(0.41g)を1
0mlの酢酸エチルに溶かし、そしてその溶液に0.43
7mlのジシクロヘキシルアミン(Fluka,puri
ss.)を加えて、無色結晶状の2−メチル−2−(テ
トラヒドロピラン−4−イルオキシ)−プロピオン酸の
ジシクロヘキシルアンモニウム塩が得られた。これは1
36.6〜138.8℃(130℃より焼結)で融解
し、そして上記と同様に反応して遊離の2−メチル−2
−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−プロピオ
ン酸を生成しうる。
ラン−4−イルオキシ)プロピオン酸のジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩は下記の方法に従って得ることもでき
る:
l)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(Fl
uka,pract.)を350mlの無水1,4−ジオ
キサン(Fluka,puriss.)に溶かした。得
られる溶液を65℃に熱した。次に、12.0g(30
0mmol)の水素化ナトリウム(油中で60%強;Flu
ka,pract.)を65℃で加えた。得られる灰色
の懸濁物を還流のもとで3時間攪拌し、その後再び65
℃に冷やし、次いで150mlの無水ジオキサン中の1
6.70g(100mmol)のα−ブロモイソ酪酸(Fl
uka,pract.)を25分かけて滴下した。得ら
れる懸濁物を還流のもとで更に3時間、次いで室温で1
7時間攪拌した。次に25mlの水を慎重に滴下し、そし
てその黄色の懸濁物を高真空のもとでのエバポレーショ
ンにより乾くまで濃縮した。その残渣を50mlの水に含
ませ、そして100mlづつの酢酸エチルで2回抽出し
た。次にその抽出物を50mlの水で洗った。その水性相
を合わせ、4Nの塩酸でpH1に合わせ、飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、そして50mlづつの酢酸エチルで2回抽出
した。その抽出物を50mlづつの飽和塩化ナトリウム溶
液で2回抽出した。全ての酢酸エチル相を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾かし、濾過し、そして高真空でのエバポ
レーションにより濃縮した。その残渣(5.22g、黄
色油)を塩化メチレン/メタノール(9:1;画分1〜
50)、塩化メチレン/メタノール(4:1;画分51
〜150)及び塩化メチレン/メタノール(7:3;画
分151〜225)中での500gのシリカゲル(タイ
プSi60,Merck9385;0.040〜0.0
63mm)での0.4barでのフラッシュクロマトグラ
フィー(全て25mlの画分)により精製した。画分16
〜200を合わせ、そして高真空でのエバポレーション
により濃縮した。その残渣を25mlのジエチルエーテル
で室温で1/4時間攪拌した。得られる結晶を吸引濾過
し、そしてジエチルエーテルで洗った。無色の結晶を1
0mlの水に含ませ、4Nの塩酸でpH1に合わせ、そして
20mlづつの酢酸エチルで2回抽出した。その酢酸エチ
ル相を10mlづつの水で2回洗い、次いで合わせ、硫酸
ナトリウムで乾かし、濾過し、そして高真空でのエバポ
レーションにより濃縮した。その残渣を10mlの酢酸エ
チルに溶かし、そして0.317mlのジシクロヘキシル
アミンを加えて、136.5〜138.8℃(130℃
より焼結)で融解する無色の結晶状の2−メチル−2−
(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−プロピオン
酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩を得た。
記載の式Iの化合物のいづれか20mgをそれぞれが含ん
で成る錠剤を下記の組成により慣用の方法で調製した:
部、ラクトース及びコロイド状シリカと混合し、そして
その混合物を篩にかけた。残りのコムギデンプンの一部
を湯浴上で5倍量の水でペースト状にし、そしてその粉
末混合物をそのペーストとややプラスチック状の塊がで
きるまでこねた。
イズを有する篩に通し、そして得られる乾燥顆粒を再び
篩に通した。残りのコムギ粉、タルク及びステアリン酸
マグネシウムを混ぜ合わせ、そしてその混合物を、それ
ぞれ145mgの重量及び破断ノッチを有する錠剤となる
ように圧搾した。
ラン−4−イル)−D−ラクトイル〕−スタウロスポリ
ンのインビボ抗腫瘍活性 該物質を下記のように製剤化した:125mgの活性成分
を0.25mlのジメチルスルホキシドに溶かし、そして
50μlのツイーン80と混合した。0.9%の塩化ナ
トリウム溶液4.7mlを次に加え、そしてこの混合物を
徹底的に混合した。
雌のバルブ/c無毛マウスを抗腫瘍活性を決定するため
に用いた。経口フォーレンナルコーシス下にある動物
に、約25mgの固形腫瘍を動物の左側腹部上の皮膚の下
に0日目に置き、そしてその小さな切創を縫合クリップ
で閉じた。移植の6日後、マウスを6匹の動物のグルー
プにランダムに分け、そして処置を開始した。処置は、
様々な投与量におけるジメチルスルホキシド/ツイーン
80/塩化ナトリウム溶液中の式Iの化合物の毎日の経
口又は腹膜腔内投与により15日間にわたって実施し
た。腫瘍のノギスで週に2回測定し、そして腫瘍の容積
を計算した。その結果を表の中にまとめ、ここで「do
se」は毎日の投与量、「admin.」は投与方法、
「exper」は実験、そして「T/C %」は処置マ
ウス(T)と未処置のコントロールマウス(C)との値
の%商である。商が小さいほど、投与がより有効であ
る。
ラン−4−イル)−D−ラクトイル〕−スタウロスポリ
ンの最大寛容投与量(MTD)の決定 3匹の雌のバルブ/cマウスを投与当りジメチルスルホ
キシド/ツイーン80/塩化ナトリウム溶液中のN−
〔0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクト
イル〕−スタウロスポリンによるi.p.又はp.o.
処置した(製剤化については実施例10を参照のこ
と)。その投与量は動物が7日以内に死なない限り増や
していった。 MTD(p.o.):62.5mg/kg MTD(i.p.):31.25mg/kg
質キナーゼCの様々なアイソタイプの活性の阻害化合物 A:N−〔0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D
−ラクトイル〕−スタウロスポリン B:N−〔0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D
−ラクトイル〕−7−オキソ−スタウロスポリン C:N−〔0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−L
−ラクトイル〕−スタウロスポリン D:N−〔2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキ
シ)−アセチル〕−スタウロスポリン E:N−〔2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキ
シ)−アセチル〕−7−オキソ−スタウロスポリン F:N−〔2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキ
シ)−アセチル〕−7−ヒドロキシ−スタウロスポリン G:N−〔2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4
−イルオキシ)−プロピオニル〕−スタウロスポリン
い、上記の化合物について下記のIC 50値〔μmol /
l〕が得られた。
対する式Iの化合物の阻害活性 本明細書に記載の関連の生物学試験に従い、下記のIC
50値(μmol /l〕が先の実施例に挙げた化合物A〜G
について得られた:
刺激型レセプターチロシンキナーゼ活性の阻害 本明細書に記載の関連の生物学的試験に従い、下記のI
C50値〔μmol /l〕が先の実施例に挙げた化合物Aと
Cについて得られた:化合物 A <0.08 C <0.08
Claims (11)
- 【請求項1】 式IのN−(テトラヒドロピラン−4−
イルオキシ−アルカノイル)−スタウロスポリン誘導体 【化1】 (式中、表示の配置は相対立体化学のみを表わすことを
意図しており、ここでその絶対立体化学はスタウロスポ
リンのそれに相当し、そしてここでR1 は水素、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ又はオキソであり、 R2 は水素又はC1-4 アルキルであり、そしてR3 は水
素又はC1-4 アルキルである)。 - 【請求項2】 R3 が水素である。請求項1に記載の式
Iの化合物。 - 【請求項3】 R1 が水素、ヒドロキシ又はオキソであ
り、R2 が水素又はC1-4 アルキルであり、そしてR3
が水素又はC1-4 アルキルである、請求項1に記載の式
Iの化合物。 - 【請求項4】 R1 が水素又はオキソであり、R2 が水
素又はC1-4 アルキルであり、そしてR3 が水素であ
る、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 【請求項5】 R1 が水素又はオキソであり、R2 が水
素又はメチルであり、そしてR3 が水素である、請求項
1に記載の式Iの化合物。 - 【請求項6】 R2 がR3 とは異なるときに、C−R2
原子において(D)−配置を有している、請求項1〜5
のいづれか1項に記載の式Iの化合物。 - 【請求項7】 請求項1にかかわる、N−〔0−(テト
ラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル〕−スタ
ウロスポリン。 - 【請求項8】 請求項1にかかわる、N−〔2−(テト
ラヒドロピラン−4−イルオキシ)−アセチル〕−スタ
ウロスポリン。 - 【請求項9】 N−〔0−(テトラヒドロピラン−4−
イル)−D−ラクトイル〕−7−オキソ−スタウロスポ
リン、 N−〔0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−L−ラ
クトイル〕−スタウロスポリン、 N−〔2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−
アセチル〕−7−オキソ−スタウロスポリン、 N−〔2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−
アセチル〕−7−ヒドロキシ−スタウロスポリン及び N−〔2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イ
ルオキシ)−プロピオニル〕−スタウロスポリン、より
選ばれる、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 【請求項10】 タンパク質キナーゼCを阻害するうえ
で有効な量における請求項1に記載の式Iの化合物を、
薬理担体と一緒に含んで成る、タンパク質キナーゼCの
阻害のための薬理組成物。 - 【請求項11】 式III のテトラヒドロピラン−4−イ
ルオキシ−アルカノン酸 【化2】 (式中、R2 は水素又はC1-4 アルキルであり、そして
R3 は水素又はC1-4 アルキルである)。
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