JP2708047B2 - スタウロスポリンのｎ−置換誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、メチルアミノ窒素原子の置換したスタウロ
スポリン（staurosporine）の誘導体に関し、より具体
的には、次の一般式（Ｉ） 〔Stau〕−Ｎ（CH₃）−Ｒ （Ｉ） （上式中、〔Stau〕は、 で示される部分式の残基を表し、そしてＲはハイドロカ
ルビル基R⁰またはアシル基Acを表し、好ましくはこれら
の基は最高30個の炭素原子を有する）で示されるスタウ
ロスポリンの誘導体、および塩形成特性を有する式
（Ｉ）の化合物の塩に関する。

また本発明は、前記に定義した化合物の製造方法、こ
れらの化合物を含有する医薬製剤およびそれらの製造方
法、これらの化合物および剤の療法的用途並びに対応す
る療法に関する。

〔従来の技術〕

本発明の化合物の原料物質である、次式（II） 〔Stau〕−NH−CH₃ （II） （上式中、残基〔Stau〕は前記に示した意味を有する）
で示されるスタウロスポリンは、ストレプトミセス・ス
タウロスポレウス（Streptomyces staurosporeus）の培
養物（AWAYA,TAKAHASHIおよびMURA,sp.nov.AM2282菌
株）から早くも1977年に単離され、そして抗菌活性につ
いて試験された〔Omura,S.;Iwai,Y.;Hirano,A.;Nakagaw
a,A.;Awaya,J.;Tsuchiya,H.;Takahashi,Y.;およびMasum
a,R.:J.Antibiot.30,275−281（1977）参照〕。また、
この試験を通じて、この化合物は酵母様微生物およびカ
ビ類に対して活性を示し（約３−25mcg/mlのMIC）、塩
酸塩の剤型で6.6mg/kg（マウス、腹腔内）のLD₅₀を有す
ることが発見された。最近になり、この化合物は強くプ
ロテインキナーゼＣ（ラットの脳由来）に対する阻害活
性を有することが、広範なスクリーニングにおいて証明
された〔Tamaoki,T.;Nomoto,H.;Takahashi,I.;Kato,Y.;
Morimoto,M.;およびTomita,F.:Biochem.and Biophys.Re
search Commun.135（No.2）,397−402（1986）参照〕。

ホスホリピッドおよびカルシウム依存性プロテインキ
ナーゼＣは、種々の形態で細胞内に存在し、そしてさま
ざまな重要な工程、例えばシグナル伝達、増殖および分
化、並びにまたホルモンおよび神経伝達物質の拡散に寄
与する。公知のごとく、この酵素は受容体を介してもた
らされる細胞膜のホスホリピッドの加水分解か、または
一定の発癌促進活性物質との直接的な相互作用のいずれ
かによって活性化される。受容体によりもたらされるシ
グナル伝達に対する細胞の感受性は、プロテインキナー
ゼＣの活性（シグナル伝達物質として）の調節により本
質的に影響され得る。プロテインキナーゼ活性の選択的
な調節が可能な物質は、腫瘍阻害剤、炎症阻害剤、免疫
持続剤および抗菌物質として使用することができ、そし
てさらに動脈硬化並びに心臓血管系および中枢神経系の
疾患を克復するための剤として興味がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

スタウロスポリンは、プロテインキナーゼＣに対して
強い阻害活性を有する（前記参照）とはいえ、またさら
に他のプロテインキナーゼをも強く阻害し、従って療法
上の使用に必要である選択性を示さない。今や、驚くべ
きことに、置換によりスタウロスポリンのメチルアミノ
基から水素原子を取り除いた場合、得られるＮ−置換誘
導体はプロテインキナーゼＣに対してスタウロスポリン
の阻害活性を選択的に維持するが、他のプロテインキナ
ーゼに対する活性を実質的に低減することが証明され
た。この明白な選択性の上昇により、今や本発明の化合
物は、前記に列挙する適応症の療法上の用途、特に細胞
増殖に作用する剤としての重要な要件に合致する。

プロテインキナーゼＣに対する阻害活性の測定のため
には、まず第１にプロテインキナーゼＣを豚の脳から抽
出した後、T.UchidaおよびC.R.FilburnによりJ.Biol.Ch
em.259,12311−12314（1984）に開示されている方法に
従って精製した。プロテインキナーゼの阻害活性の測定
については、Arch.Biochem.Biophys.239,102−111（198
5）のD.Fabro等の方法が適用される。プロテインキナー
ゼＣの明白な阻害は、約0.01μM/の濃度でもたらされ
る。

〔課題を解決するための手段〕

従って、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬として
許容し得る塩は、例えば医薬として、殊に腫瘍阻害剤、
炎症阻害剤、免疫持続剤および抗菌剤の用途に用いるこ
とができ、しかも動脈硬化、心臓血管系および中枢神経
系の疾患を克復するための剤として用いることもでき
る。また、本発明は医薬の製造に対して、例えば前記の
用途、人体そしてさらに動物体の治療および予防処置に
対する本発明の化合物の用途に関する。さらにまた、活
性成分の工業的製造も包含され得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物において、ハイドロカルビ
ル基（炭化水素基）R⁰は、好ましく最高で炭素原子の総
数を30個、殊に18個有する非環式の（脂肪族の）または
炭素環式−非環式の炭化水素基であって、そして飽和さ
れているかまたは飽和されていないか、置換されていな
いかまたは置換されていることができる。また、非環式
および／または環式部において１または２以上の炭素原
子に代わり、同一または相異るヘテロ原子、例えば酸
素、イオウおよび窒素を含むことができ、後者の場合に
はそれを複素環式基（ヘテロサイクリル基）または複素
環式−非環式基と称する。

飽和されていない基（不飽和基）は、１以上の、殊に
縮合したそして／または隔離した多重結合（二重結およ
び／または三重結合）を含有するものである。またさら
に、“環式基”の語は芳香族基、例えば最大数の非累積
二重結合を含有している、少なくとも１つは６員の炭素
環式環または５ないし８員の複素環式環の基を包含す
る。少なくとも１つの環が６員の芳香族環（いわゆるベ
ンゼン環）の形をとっている炭素環式基は、アリール基
と称される。

別に言及しない限り、“低級”として本明細書で称す
る有機基は、最高７個の、好ましく最高４個の炭素原子
を含有する。

非環式の置換されていない炭化水素基は、特に直鎖ま
たは分枝の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ジエニルまたは低級アルキニル基である。低級アルキル
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブチルまたはter
t.−ブチル、そしてさらにｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、およびｎ−ヘプチル
であり；低級アルケニルは、例えばアリル、プロペニ
ル、イソプロペニル、２−もしくは３−メタクリルおよ
び２−もしくは３−ブテニルであり；低級アルカジエル
は、例えば１−ペンタ−2,4−ジエニルであり；低級ア
ルキニルは、例えばプロパギルまたは２−プチニルであ
る。対応する不飽和基では、二重結合は、特に遊離結合
に対してα−位より高い位置に局在する。

炭素環式炭化水素基は、特にモノ−、ビ−もしくはポ
リ−シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロア
ルカジエニル基であるか、あるいは対応するアリール基
である。環炭素原子を最高14個、特に12個有し、そして
３−ないし８−員の、好ましくは５−ないし７−員の、
殊に６−員環を有する基が好ましく；またそれらは１以
上の、例えば２個の非環式基、例えば前記のものをそし
て特に低級アルキル基または他の炭素環式基を伴うこと
ができる。炭素環式−非環式基は、非環式基が最高７
個、好ましくは４個の炭素原子を有するもの、例えば、
特にメチル、エチルまたはビニルであり、そしてこれら
が１以上の炭素環式基、場合により上記で定義した芳香
族基であってもよい基を有するものである。特に、シク
ロアルキル−低級アルキルおよびアリール−低級アルキ
ル基、そしてさらに環および／または側鎖の末端炭素原
子に環を保持する側鎖において、不飽和であるそれらの
類似基が挙げられる。

特に、シクロアルキルは３〜10個の炭素原子を含有し
ており、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシク
ロオクチル、並びにビシクロ〔2,2,2〕オクチル、２−
ビシクロ〔2,2,2〕ヘプチルおよびアダマンチルであ
り、そしてこれはさらに１または２以上の、例えば低級
アルキル基、特にメチル基により置換されていてもよ
く；シクロアルケニル基は、例えば１−,2−、または３
−位に二重結合を有している既に記載した単環式シクロ
アルキル基の１つである。シクロアルキルまたはシクロ
アルキル低級アルケニルは、例えばシクロアルキルメチ
ル、シクロアルキル−１−エチル、シクロアルキル−２
−エチル、シクロアルキル−１−ビニル、シクロアルキ
ル−２−ビニル、シクロアルキル−１−プロピル、シク
ロアルキル−２−プロピル、シクロアルキル−３−プロ
ピル、シクロアルキル−１−アリル、シクロアルキル−
２−アリル、シクロアルキル−３−アリル基であり、前
記のシクロアルキル基の１つにより置換され、そして直
鎖の末端において置換されているものが好ましい。

アリール基は、特にフェニル基またさらにナフチル
基、例えば１−もしくは２−ナフチル基、ビフェニリル
基（例えば、特に４−ビフェニリルまたさらにアンスリ
ル、フルオレニルもしくはアズレニル基）、並びに１以
上の飽和環を有しているそれらの芳香族類似基である。
好ましいアリール低級アルキルおよびアリール低級アル
ケニル基は、例えばフェニル低級アルキルまたは末端フ
ェニル基を有しているフェニル低級アルケニル、例え
ば、ベンジル、フェネチル、１−,2−もしくは３−フェ
ニル基、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリチ
ルおよびシンナミル、そしてさらに１−もしくは２−ナ
フチルメチルである。低級アルキルのような非環式基を
有するアリール基としては、さまざまな位置にメチル基
を有する特にｏ−,m−およびｐ−トルイル並びにキシリ
ル基である。

複素環式−非環式基に含まれる複素環式基は、特に単
環式であり、またほかに芳香族性のビ−もしくはポリ−
環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサザ
−、トリアザ−もしくはテトラザ−環式基であり、そし
てさらに対応する部分的に飽和した、特に完全に飽和し
たそれらと同類の複素環式基であり、そして場合により
このような基はさらに非環式、炭素環式もしくは複素環
式基を結合しそして／または官能基によりモノ−、ジ−
もしくはポリ−置換されている。例えば前記の炭素環式
またはアリール基を有していてもよい。複素環式−非環
式基の非環式部は、例えば、対応する炭素環式−非環式
基で示した意味を有する。直接的な置換基R⁰とし複素環
式基がスタウロスポリンのメチルアミノ基に結合される
ならば、その時の置換基の遊離結合は複素環式基の炭素
原子の１で生じなければならない。かかる基は、特に窒
素、酸素またはイオウ原子を含有している置換されてい
ないかまたは置換されている単環式基、例えば２−アジ
リジニル、およびこれらと同類の芳香族基、例えばピリ
リル（pyrryl）（例えば２−ピリリル、３−ピリリ
ル）、ピリジル（例えば２−,3−、もしくは４−ピリジ
ル）、そしてさらにチエニル（例えば２−もしくは３−
チエニル）、またはフリル（例えば２−フリル）であ
り；窒素、酸素またはイオウ原子を有している類縁の二
環式基、例えばインドリル（例えば２−もしくは３−イ
ンドリル）、キノリル（例えば２−もしくは４−キノリ
ル）、イソキノリル（例えば３−もしくは５−イソキノ
リル）、ベンゾフラニル（例えば２−ベンゾフラニ
ル）、クロメニル（例えば３−クロメニル）、またはベ
ンゾチエニル（例えば２−もしくは３−ベンゾチエニ
ル）であり；ヘテロ原子を複数個有している好ましい単
環式および二環式基は、例えばイミダゾリル（例えば２
−イミダゾリル）、ピリミジニル（例えば２−もしくは
４−ピリミジニル）、オキサゾリル（例えば２−オキサ
ゾリル）、イソキサゾリル（例えば３−イソキサゾリ
ル）またはチアゾリル（例えば２−チアゾリル）、ある
いはベンズイミダゾリル（例えば２−ベンズイミダゾリ
ル）、ベンゾオキサゾリル（例えば２−ベンゾオキサゾ
リル）、あるいはキナゾリル（例えば２−キナゾリル）
である。またさらに、対応する部分的にまたは、特に安
全に飽和した類似の基、例えば２−テトラヒドロフリ
ル、２−もしくは３−ピロリジル、２−,3−もしくは４
−ピペリジル、そしてさらに２−もしくは３−モルホリ
ニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラ
ジニルおよびN,N′−ビス−低級アルキル−２−ピペラ
ジニル基が好ましい。これらの基は、またさらに１以上
の非環式、炭素環式または複素環式基、特に前記のもの
を有することができる。複素環式−非環式基は、特に、
最高７個の、好ましくは４個の炭素原子を有している非
環式基（例えば前記のもの）から誘導され、そして１ま
たは２以上の複素環式基（例えば前記のもの）を伴うこ
とができ、さらにその窒素原子の１つにより側鎖に結合
した環を有し得る。

既に記載したように、ハイドロカルビル基（複素環式
基を含んでいる）は、１または２以上の同一または相異
なる置換基（官能基）により置換されていてもよく；次
の置換基が特に適している：遊離、エーテル化およびエ
ステル化ヒドロキシ基；メルカプトそしてさらに低級ア
ルキルチオ基および場合により置換されていてもよいフ
ェニルチオ基；ハロゲン原子、例えば塩素、フッ素、さ
らに臭素およびヨウ素；ホルミル（アルデヒドである）
およびケト基の状態で存在し、そしてさらにそれぞれ対
応するアセタールおよびケタールの状態で存在するオキ
ソ基；アジドおよびニトロ基；一級、二級および好まし
くは三級アミノ基、または普通に保護されている一級ま
たは二級アミノ基、例えばアシルアミノ基およびジアシ
ルアミノ基、そしてさらに場合により機能的に変性され
ていてもよいスルファモイル基のようなスルホ基、また
は塩の状態のスルホ基。これらのいずれの官能基も遊離
結合を生ずる炭素原子に配置することができず、それら
は好ましくは２個以上の炭素原子によりその炭素原子か
ら隔離されている。またさらに、ハイドロカルビル基は
遊離および機能的に変性したカルボキシ基、例えば塩の
状態のカルボキシ基もしくはエステル化カルボキシ基、
カルバモイル、ウレイドまたはグアニジノ基を有するこ
とができ、そしてそれぞれ場合により１以上の炭化水素
基およびシアノ基を伴っていてもよい。

ハイドロカルビル基の置換基として存在するエーテル
化ヒドロキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはtert.−ブトキ
シ基のような低級アルコキシ基、そしてそれはさらに置
換されていてもよい。かかる置換されていてもよい低級
アルコキシ基は、例えばハロゲン原子により、特に2,2,
2−トリクロルエトキシ、２−クロルエトキシまたは２
−ヨードエトキシのように２−位において、モノ−、ジ
−もしくはポリ置換されているか、あるいは好ましくは
各々の場合にモノ置換されており、特に２−位におい
て、ヒドロキシまたは低級アルコキシ基、例えば２−メ
トキシエトキシのごとく置換されていてもよい。特に好
ましい形態のエーテル化ヒドロキシ基は、好ましくは直
鎖アルキル基中にオキサアルキル基が存在し、そして１
以上の炭素原子が、好ましくは他の酸素原子から数個の
炭素原子（特に２個）により隔離されている酸素原子に
より置換されており、そのためそれらは、場合により数
度繰り返えされていてもよい基−（−Ｏ−CH₂CH₂−）−
_ｎ（この式中、ｎは１〜14である）を形成する。また、
このようなエステル化ヒドロキシ基は、場合によりフェ
ノキシ基およびフェニル−低級アルコキシ基、例えばベ
ンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシおよびトリフェニ
ルメトキシ（トリチルオキシ）、そしてさらにヘテロシ
クリルオキシ基、例えば２−テトラヒドロピラニルオキ
シで置換されていてもよい。メチレンジオキシ基および
エチレンジオキシ基は、特殊のエーテル化ヒドロキシ基
と考えられており、殊にアリール基中の、通常２つの隣
接する炭素原子を架橋するような型を有し、そして後者
は同一の炭素原子に結合されており、オキソに対する保
護基と考えられている。また、本明細書においては、こ
こに列挙するようなシリル化ヒドロキシ基、例えばトリ
メチルシリルオキシおよびジメチル−tert.−ブチルシ
リルオキシのごときトリ−低級アルキルシリルオキシ、
またはフェニル−ジ−低級アルキルシリルオキシもしく
は低級アルキル−ジフェニルシリルオキシもエステル化
ヒドロキシ基として解されることがある。

ハイドロカルビル基の置換基として存在するエステル
化ヒドロキシ基は、後に定義するようなアシル基Acを有
し、特にそのものは最高12個の炭素原子を有している
か、またはさらにハイドロカルビル基に存在するカルボ
キシ基によりラクトン化されている。

ハイドロカルビル基の置換基として存在するエステル
化カルボキシ基は、カルボキシ基の水素原子が前述の炭
化水素基、好ましくは低級アルキルまたはフェニル低級
アルキル基の１つにより置換されたものであり；エステ
ル化カルボキシ基の例としては、アルコキシカルボニル
または場合によりフェニル部が置換されていてもよいフ
ェニル低級アルコキシカルボニル基、特にメトキシ−エ
トキシ−もしくはtert.−ブトキシ−ベンジルオキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基、そして
さらにラクトン化カルボキシ基を挙げることができる。

ハイドロカルビル基の置換基としての一級アミノ基−
NH₂は、また式−NH−Ac⁰（式中、Ac⁰は前記の意味を有
する）の対応するアシルアミノ基のように保護されてい
る状態で存在することもできる。二級アミノ基は、ハイ
ドロカルビル基、好ましくは前述のものの１つのような
置換されていないハイドロカルビル基、特に低級アルキ
ルの２つの水素原子の１つに代わって結合しており、そ
してまた後に定義される一価のアシル基Ac⁰を含有して
いるものに由来するアシルアミノ基のように保護されて
いる状態としても存在することができる。

アミノ保護基として働くアシル基Ac⁰は、好ましくは
カルボン酸の半誘導体から誘導され、そして好ましくは
低級アルコキシカルボニルまたは場合により、特に低級
アルキル、低級アルコキシ、ニトロおよび／もしくはハ
ロゲンにより置換されていてもよいアリール低級アルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert.−ブトキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロルエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニル−２
−プロポキシカルボニル、２−ｐ−トリル−２−プロポ
キシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロ
ポキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカル
ボニルである。

ハイドロカルビル基の置換基として存在する三級アミ
ノ基は、２つの相異なるまたは好ましくは同一のハイド
ロカルビル基（複素環式基を含む）、例えば上述した置
換されていないハイドロカルビル基、特に低級アルキル
を有する。

好ましいアミノ基は、次式 〔上式中、R¹およびR²は、相互に独立して水素、置換さ
れていない非環式のC₁−C₇の炭化水素（例えば、特にC₁
−C₇のアルキルもしくはC₁−C₄のアルケニル）または単
環式アリール、最高10個の炭素原子を有するアラルキル
またはアラルケニルを表し、それぞれ場合によりC₁−C₄
のアルキル、C₁−C₄のアルコキシ、ハロゲンおよび／も
しくはニトロにより置換されていてもよく、そして炭素
−炭素結合により、あるいは酸素もしくはイオウ原子ま
たは場合によりハイドロカルビル置換の窒素原子により
相互に結合される炭素を含有する基であることができ
る〕で示される基の１つである。上記の場合には、それ
らはアミノ基の窒素原子と一緒になり窒素含有の複素環
式環を形成する。特に好ましいアミノ基の例としては、
次の、ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノおよびピペラジノもしくは４−メ
チルピペラジノ、並びに場合により、特にフェニル部
が、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンお
よび／もしくはニトロにより置換されていてもよいジフ
ェニルアミノおよびジベンジルアミノを挙げることがで
き、特に好ましくは保護されているアミノ基の例として
は、次の、tert.−ブトキシカルボニルアミノのような
低級アルコキシカルボニルアミノ、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルアミノのようなフェニル−低級アル
コキシカルボニルアミノ、そしてさらに９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルアミノを挙げることができる。

説明したことに反しない限り、前述および後述の芳香
族炭素環式および複素環式基は、ジ−もしくはトリ−置
換、特にC₁−C₄のアルキル、C₁−C₄のアルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、またさらにカルボ
キシ、C₁−C₄のアルコキシカルボニル、メチレンジオキ
シ、および／またはシアノによりモノ−もしくはポリ−
置換されていることができる。置換基に関して前述およ
び後述で省略した細かなものが、好ましいものとして考
えられることもある。

本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は、例えば好
ましくはＲが非環式ハイドロカルビル基の次の意味を有
するハイドロカルビル基R⁰,C₁−C₂₀のアルキル基、ヒド
ロキシ基が１−位以外のいずれかの位置、好ましくは２
−位に存在するC₂−C₂₀ヒドロキシアルキル基、好まし
くは、シアノ基が１−もしくはω−位に存在するシアノ
〔C₁−C₂₀〕のアルキル基、あるいはカルボキシ基が好
ましくは１−もしくはω−位に存在し、場合により塩と
して、もしくはC₁−C₄のアルキルエステル（C₁−C₄のア
ルコキシカルボニル）もしくはベンジルエステル（ベン
ジルオキシカルボニル）基として存在していてもよいカ
ルボキシ〔C₁−C₂₀〕のアルキル基、および遊離の結合
が二重結合における同一の炭素原子上には存在しないC₃
−C₂₀のアルケニル基を表わし、そして記載した基のす
べては、C₃−C₅のアルキル基本骨格により間隔を有する
直鎖状の（分枝していない）アルキル鎖を有しており；
さらにまた、４〜20の鎖員数を有する直鎖状の（モノ−
またはジ−ないしヘキサ−）オキサアルキル基であっ
て、直鎖状のC₄−C₂₀のアルキル基のＣ−３上で１以上
の炭素原子が、少なくとも２個の炭素原子に相互に分離
されている酸素原子により置換されており、そして好ま
しくは3,6,9,12,15および18位において酸素原子により
置換されているものである。

また、本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ
が好ましくは次のカルボサイクリックまたは複素環式、
そしてまた炭素環式−非環式または複素環式−非環式の
意味を有するハイドロカルビル基R⁰のハイドロカルビル
基、二環式または単環式アリール基、フェニルそしてま
たは好ましくはナフチルであり、そしてこれらは次の１
以上の置換基を有することができるものであって、置換
基としては、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素および臭
素、C₁−C₄のアルキル基、特にメチル、C₁−C₄のアルコ
キシ基、特にメトキシ、メチレンジオキシ、ニトロ基お
よび／またはカルボキシ基であり、カルボキシ基は遊離
もしくは塩としてか、もしくはC₁−C₄のアルキルエステ
ル、特にメトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニ
ルとして存在することができる。好ましくは、アリール
基は、ほんの２個の、特に同一種の置換基を有するか、
またはただ１個の置換基を有していて、より特別には、
それらは置換されていないものである。好ましい複素環
式ハイドロカルビル基（複素環式基）は、例えば特に前
述したアリール基に類似するものであって、かつ１また
は２の炭素原子に代わりヘテロ原子として特に窒素を含
有するものであり、例えばピリジルまたはキノリル基、
またはキナゾリル基であり、その遊離結合は炭素原子に
配置されていて、さらにまた適宜に置換されていること
ができる。好ましい炭素環式−非環式および複素環式−
非環式ハイドロカルビル基は、２または３個、しかし好
ましくはただ１個の前記に定義される環式基、好ましく
は置換されていない前記に定義される環式基であり、そ
してC₁−C₃のアルキル基により結合されていて、好まし
くは炭素原子の１つ、好ましくは末端炭素原子にそれぞ
れ環式部が配置されており、置換されていないベンジル
がすべてのものの中で最も好ましい。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、R⁰がC₁−C₇のアル
キル、特にC₁−C₄のアルキル、ヒドロキシ−C₂−C₁₈の
アルキル、特にヒドロキシ−C₂−C₁₄のアルキル、シア
ノ−C₁−C₇のアルキル、特にシアノ−C₁−C₄のアルキ
ル、カルボキシ−C₁−C₇のアルキル、特にカルボキシ−
C₁−C₄のアルキル、C₁−C₇−アルコキシカルボニル−C₁
−C₇のアルキル、特にC₁−C₄−アルコキシカルボニル−
C₁−C₄のアルキル、ベンジルオキシカルボニル−C₁−C₇
のアルキル、特にベンジルオキシ−C₁−C₄のアルキル、
C₃−C₇のアルケニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、
キノリルまたはキナゾリル、またはフェニル−C₁−C₇の
アルキル、特にフェニル−C₁−C₃のアルキルを表し、そ
の上、それぞれの芳香族基は、またC₁−C₇のアルキル、
特にC₁−C₄のアルキル、C₁−C₇−アルコキシ、特にC₁−
C₄のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、また、カルボキシ、C₁−C₄のアルコキシ−カルボニ
ル、メチレンジオキシおよび／またはシアノにより置換
されていてもよく、相当する置換アルキル基のヒドロキ
シ基は、得に２−位に配置されており、相当する置換ア
ルキル基のシアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルもしくはフェニル基は、
特に１−もしくはω−位に配置されているものである。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、R⁰がC₁−C₄のアル
キル、例えばメチルもしくはエチルを表し、ヒドロキシ
−C₂−C₁₄のアルキル、例えば２−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシヘキシル、２−ヒドロキシデシルも
しくは２−ヒドロキシテトラデシルを表し、シアノ−C₁
−C₂のアルキル、例えば２−シアノエチルを表し、カル
ボキシC₁−C₄のアルキル、例えばカルボキシメチルを表
し、C₁−C₄のアルコキシカルボニル−C₁−C₄のアルキ
ル、例えばメトキシカルボニルメチルもしくはメトキシ
カルボニルエチルを表し、C₃−C₇のアルケニル、例えば
アリルを表し、またはフェニルを表し、そして相当する
置換アルキル基におけるヒドロキシ基は、好ましくは２
−位に配置されており、シアノ、カルボキシもしくはア
ルコキシカルボニル基は、特に１−もしくはω−位に配
置されているものである。

アシル基Acは、場合により機能的に変性されていても
よいカルボン酸、有機スルホン酸または場合によりエス
テル化されていてもよいリン酸、例えばピロ−もしくは
オルト−リン酸であり、そして好ましくは最高30個の炭
素原子を有する。

場合により機能的に変性されていてもよいカルボン酸
に由来するアシル基（Ac¹という）は、特に部分式がＺ
−Ｃ（＝Ｗ）−（この式中、Ｗは酸素、イオウまたはイ
ミノを表すことができ、Ｚは水素、ハイドロカルビル
R⁰、ハイドロカルビルオキシR⁰O、アミノ基、特に式 の１つを表すことができるか、またはＷが酸素もしくは
イオウを表す場合には、またさらに塩素を表すことがで
きる）で示されるものの１つである。R⁰,R¹およびR²の
意味は、前述した一般的なおよび好ましい意味に合致
し、また後者の意味は、一般に本発明において好ましい
ものとして選ばれるものである。

有機スルホン酸由来のアシル基（Ac²という）は、特
に部分式がR⁰−SO₂−（この式中、R⁰は前述の一般的な
および好ましい意味を有するハイドロカルビル基を表
し、また一般に後者は本発明において好ましいものとし
て選ばれる）で示されるものの１つである。

場合により機能的に変性されていてもよいリン酸由来
のアシル基（Ac³という）は、特に部分式 （この式中、R¹およびR²は独立して前述の一般的なおよ
び好ましい意味を有し、好ましくは、R¹およびR²は同じ
意味を有する）で示されるものの１つである。

好ましいアシル基Ac¹は、カルボン酸のアシル基であ
って、部分式▲Ｒ⁰ _b▼−CO−〔この式中、▲Ｒ⁰ _b▼は水
素（従って、ホルミル基を形成する）を表すか、または
前述の一般的なおよび好ましい意味のハイドロカルビル
基R⁰の１つを有するもののいずれかを表す〕で示される
基により特徴付けられるアシル基である。従って、場合
によって置換されていてもよい非環式、炭素環式、炭素
環式−非環式、複素環式または複素環式−非環式モノカ
ルボン酸に由来するものである。かかるアシル基の好ま
しいハイドロカルビル基は、例えばC₁−C₁₉のアルキル
基、特にC₁−C₇のアルキル基もしくはC₁−C₄のアルキル
基であり、特に、５個以上の炭素原子を有するものは、
直鎖の基であり、そしてさらに次の置換基、場合により
塩の状態で、またはシアノ基もしくはC₁−C₄のアルキル
エステル基（C₁−C₄のアルコキシカルボニル基）の状態
で存在していてもよいカルボニル基を有することがで
き、そして好ましくはω−位で置換されており；先に定
義した式 のアミノ基、好ましくはR¹およびR²の１つはそれぞれ水
素を表し、この場合には、好ましくは１−位に置換され
ており；または１以上のハロゲン原子、特にフッ素もし
くは塩素、そしてこれらは、好ましくはカルボニル基に
隣接している。他の好ましいアシル基は、二環式である
か、または特に単環式であり、例えばアロイル基、特に
ベンゾイルであり、そしてこれらは、また１以上の次の
置換基、ハロゲン原子特に塩素もしくはフッ素、ニトロ
基、C₁−C₄のアルキル基、特にメチル、ヒドロキシ基お
よびエーテル化ヒドロキシ基、特にC₁−C₄のアルコキ
シ、例えばメトキシ、フェノキシおよびメチレンジオキ
シ、そしてまたカルボキシル基を有することができ、ま
たさらにこのカルボキシル基は、塩の状態でまたはシア
ノ基もしくはC₁−C₄のアルキルエステル（C₁−C₄のアル
コキシカルボニル基）の状態で存在することができる。
好ましくは、アロイル基は、ほんの２個の、しかし好ま
しくはただ１個の前記置換基を有する。またさらに、類
似するヘテロアロイル基、特にピリジン、フラン、チオ
フェンおよびイミダゾール、並びに縮合ベンゾ環（例え
ばキノリン、イソキノリン、ベンゾフランおよびベンズ
イミダゾール）を有するそれらの類似体に由来するもの
であり、そしてさらにまた場合により上記で示したよう
に置換されていてもよい。この種の好ましいアシル基
は、また単環式アリール−アルケニル、例えば対応する
アリール−C₂−C₅のアルケニル、例えばベンジルおよび
スチリル（フェナセチルおよびシンナモイルが対応す
る）に由来し、そしてこれらは、また上記に示されるよ
うに置換されることができる。これらのアシル基は、ス
タウロスポリンの基本構造物から対応するアシルアミド
を形成し、前述の意味のAc¹によるものが特に好まし
い。次のカルボン酸、低級アルカンカルボン酸のよう
な、最高20個の炭素原子を有している脂肪族カルボン
酸、例えばプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イ
ソ吉草酸、カプリン酸、トリメチル酢酸、エナント酸お
よびジエチル酢酸、そして特に酢酸、そしてさらにラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
並びにオレイン酸、エライジン酸、リノリン酸、および
リノレイン酸、またさらに対応するハロゲン化低級アル
カンカルボン酸、例えば塩化アセチル、トリフルオロ酢
酸、トリクロル酢酸、臭化酢酸またはα−臭化イソ酪
酸；あるいは、炭素環式または炭素環式−非環式モノカ
ルボン酸、例えばシクロプロパン−、シクロペンタン−
およびシクロヘキサン−カルボン酸、またはシクロペン
タン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロペンタンプロピ
オン酸、シクロヘキサンプロピオン酸；芳香族炭素環式
カルボン酸、例えば安息香酸、そしてこれらは上記に示
したようにモノ−もしくはポリ−置換されることができ
る；アリール−またはアリールオキシ−低級アルカンカ
ルボン酸および主鎖において飽和されていないそれらの
類似体、例えばフェニル酢酸およびフェノキシ酢酸、フ
ェニルプロピオン酸及びケイ皮酸、そしてそれぞれ安息
香酸について上記に示したように場合により置換されて
いてもよい；および複素環式酸、例えばフラン−２−カ
ルボン酸、５−tert.−ブチリル−フラン−２−カルボ
ン酸、チオフェン−２−カルボン酸、ニコチン酸、イソ
ニコチン酸、４−ピリジンプロピオン酸、およびピロー
ル−２−カルボン酸、ピロール−３−カルボン酸、そし
てこれらは低級アルキル基で場合により置換されていて
もよい；そしてさらに、対応するα−アミノ酸、特にＬ
−系の天然由来のα−アミノ酸、例えばグリシン、フェ
ニルグリシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、ロイシン、セリン、バリン、チロシン、アルギニ
ン、ヒスチジンおよびアスパラギン、好ましくはＮ−保
護の状態で、すなわち、アミノ基は、通常のアミノ保護
基、例えば、前述のものの１つにより置換されている状
態をいう；そしてさらに、また、ジカルボン酸、例えば
シュウ酸、グルタール酸、アジピン酸、エルカ酸、マレ
イン酸、フタロコハク酸、キノリンコハク酸、イソキノ
リンコハク酸、フェニルコハク酸、そしてそれぞれ場合
によりハロゲン、例えばフッ素、塩素もしくは臭素およ
び／もしくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シおよびニトロにより置換されていてもよく、並びに、
またグルタミン酸およびアスパラギン酸、そして後者の
２つの酸は好ましくは保護されたアミノ基を有してい
る、に由来するスタウロスポリンアミドを例として挙げ
ることができる。列挙したような、第二のカルボキシ基
は、遊離であるか、または機能的に変性されているかの
いずれか、例えばC₁−C₄のアルキルエステルまたは塩を
形成する塩基成分を有する塩、好ましくは生理学的に許
容されうる塩として存在することができる。特に、アル
カリ金属およびアルカリ土類金属塩のような金属または
アンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウムもしくはカルシウム塩またはアンモニアもしくは
適当な有機アミンによるアンモニウム塩が適している。

他の好ましいアシルAc¹は、カルボン酸のモノエステ
ルに由来し、部分式R⁰−Ｏ−CO−の特徴がある。従っ
て、このアシル基はスタウロスポリンの基本構造に対応
するＮ−ジ置換ウレタンを形成する。これらの誘導体に
おいて、特に好ましいハイドロカルビル基R⁰としては、
次の、例えば非環式ハイドロカルビル、特にC₁−C₂₀の
アルキル基、好ましくは直鎖状C₁−C₂₀のアルキル基で
あって、好ましくは機能的に変成されている形態、例え
ば塩、シアノ基もしくはC₁−C₄のアルキルエステル基の
状態で、そして好ましくはω−位に存在するカルボキシ
基により置換されていることができるか、または４〜20
の鎖員数を有している類似の直鎖状（モノ−ないしヘキ
サ−）オキサアルキル基であって、特に好ましいものと
して上記に特徴を表されているものが挙げられる。ま
た、この意味において好ましいR⁰としては、場合により
置換されていてもよいフェニルおよびベンジル基であ
り、例えば好ましいものとして上記に挙げられているも
のである。

さらに、好ましいアシル基Ac¹は、カルボン酸（また
はチオカルボン酸）のアミドに由来し、次式 （上式中、R¹およびR²は上記に示した意味を有し、そし
てＷはイオウおよび特に酸素を表す）で示されることを
特徴とする。このアシル基は、スタウロスポリンの基本
構造に対応する尿素またはチオ尿素を形成する。

このアシル基を有する本発明の好ましい化合物として
は、特にＷが酸素を表し、基R¹およびR²の１つが水素原
子を表し、かつ他方がC₁−C₇のアルキル基を表すもので
あって、この基はヒドロキシ、メルカプト、メチルチ
オ、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−メトキシ
フェニル、２−インドリル、２−イミダゾリルおよび特
にカルボキシ（遊離または機能的に変性されている状
態、例えばC₁−C₄のアルコキシカルボニル、カルバモイ
ルまたはアミジノとして）により置換されていてもよ
く、そしてこれらの置換基の１つが、好ましくは１−位
に配置されており、そして遊離結合が一般的なアミノ
酸、例えばβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、または特
に、ペプチド構築単位とて天然に生ずるＬ−系のα−ア
ミノ酸あるいはそれらの鏡像体であるものに注目され
る。また、Ｗがイオウを表し、基R¹およびR²の１つが水
素を表し、かつ他方がC₁−C₇のアルキルまたは特にC₁−
C₇のアルケニル基を表すものであって、それらの基にお
いては、例えばアリル基のように二重結合以外の炭素原
子に遊離結合を生ずるところの化合物に注目される。

またさらに、Ｒがクロロホルミルまたはチオクロロホ
ルムを表すものであって、特に変性されたカルボン酸ア
シルエステルの製造のために有利な中間体として特徴を
有する本発明による式（Ｉ）の化合物も注目される。

アシル基Ac²は、非環式、炭素環式もしくは複素環
式、またさらに炭素環式−非環式もしくは複素環式−非
環式スルホン酸に由来し、そしてR⁰が、上記の一般的な
および特定の、好ましい意味を有するハイドロカルビル
を表すものを示す部分式R⁰−SO₂−に対応する。基Ac²を
有する本発明の化合物で、R⁰がC₁−C₇のアルキル基、特
に直鎖、二環式もしくは特に単環式アリール基、例えば
フェニル、そしてこのものは好ましいアロイル基として
記載したものと同様に置換されていてもよい基に注目さ
れる。また、同様に構成した１個または２個の炭素原子
がヘテロ原子で置換されている二環式およびピリミジル
のような単環式芳香族複素環式基、例えば２−もしくは
４−ピリミジル、キノリルまたはイソキノリルにも注目
される。またさらに、この複素環式基は、置換基、特に
アロイルについて挙げた特定の基（この場合には、例え
ばヒドロキシ誘導体は、二重結合の互変異性的な消失の
結果としてのジヒドロオキソ誘導体である）を有するこ
とができる。

リン酸に由来するアシル基Ac³は、例えばピロリン酸
または、特に正リン酸に由来するアシル基であって、機
能的に変性されている状態、例えば塩、ハイドロカルビ
ルエステルまたはアミドの形態であることができる。Ｒ
がAc³を表す本発明による式（Ｉ）の化合物では、特にA
c³が、次の部分式 （上式中、R¹およびR²は、上記の一般式および特定の好
ましい意味を有し、そして好ましくは同一のかつ水素ま
たは置換されていないC₁−C₇のアルキル基、特にこれら
の直鎖状の基、例えば、特にメチルまたはエチルを表
し、あるいは他方、場合により、特にC₁−C₄のアルキ
ル、C₁−C₄のアルコキシ、ハロゲン原子および／または
ニトロにより置換されていてもよいフェニル基を表す）
で示されるものが注目される。

特に好ましくは、Ｒが部分式、Ｚ−Ｃ（＝Ｗ）−（こ
の式中、Ｗは、酸素またはイオウであり、ＺはC₁−C₇の
アルキルであって、さらにハロゲン、カルボキシまたは
C₁−C₄のアルコキシカルボニルにより置換されていても
よい基を表す）で示されるアシル基を表す式（Ｉ）のこ
れらの化合物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式、Ｚ−Ｃ（＝Ｗ）−（こ
の式中、Ｗは、酸素またはイオウであり、Ｚはフェニ
ル、またはピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベ
ンズイミダゾリルをも表し、これらはそれぞれ置換され
ていないか、またはC₁−C₄のアルキル、C₁−C₄のアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシ、C₁−C₄のアルコキシカルボニル、メチレンジオキ
シおよび／またはシアノにより置換されている）で示さ
れるアシル基を表す式（Ｉ）のこれらの化合物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式、▲Ｒ⁰ _b▼−CO−（この
式中、▲Ｒ⁰ _b▼は、C₁−C₇のアルキル、特にメチルまた
はtert.−ブチルのようなC₁−C₄のアルキルを表するも
のであって、さらにフッ素もしくは塩素のようなハロゲ
ン、により、またはカルボキシまたはメトキシカルボニ
ルのようなC₁−C₄のアルコキシカルボニルにより置換さ
れていることができる基、例えばトリフルオロ−もしく
はトリクロルメチルおよび２−カルボキシ−もしくは２
−メトキシ−カルボニルエチルを表す）で示されるアシ
ル基を表す式（Ｉ）のこれらの化合物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式、▲Ｒ⁰ _b▼−CO−（この
式中、▲Ｒ⁰ _b▼は、フェニルであって、さらにフェニル
は置換されていないか、またはC₁−C₄のアルキル、C₁−
C₄のアルコキシ、フッ素もしくは塩素のようなハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシまたはC₁
−C₄のアルコキシカルボニルにより置換されていること
ができるものである）で示されるアシル基を表す式
（Ｉ）のこれらの化合物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式、R⁰−SO₂−（この式
中、R⁰は、C₁−C₇のアルキル、特にC₁−C₄のアルキルで
表す）で示されるアシル基を表す式（Ｉ）のこれらの化
合物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式、R⁰−SO₂−（この式
中、R⁰は、フェニル、さらにピリジル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
ラニルまたはベンズイミダゾリルを表すものであって、
これらのそれぞれが置換されていないか、またはC₁−C₄
のアルキル、C₁−C₄のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
トリフルオロメチル、カルボキシ、C₁−C₄のアルコキシ
カルボニル、メチレンジオキシおよび／またはシアノに
より置換されている基である）で示されるアシル基を表
す式（Ｉ）のこれらの化合物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式、R⁰−SO₂−（この式
中、R⁰は、フェニル、あるいはそれぞれC₁−C₄のアルキ
ルもしくはハロゲンにより置換されているフェニルまた
は５−イソキノリルのようなイソキノリルを表す）で示
されるアシル基を表す式（Ｉ）のこれらの化合物であ
る。

特に好ましくは、Ｒが部分式、R⁰−Ｏ−CO−（この式
中、R⁰はC₁−C₇のアルキル、特にC₁−C₄のアルキルで表
す）で示されるアシル基を表す式（Ｉ）のこれらの化合
物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式、R⁰−Ｏ−CO−（この式
中、R⁰は、フェニル、さらにピリジル、フリル、チエニ
ル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
ラニルまたはベンズイミダゾリルを表すものであって、
これらのそれぞれが置換されていないか、またはC₁−C₄
のアルキル、C₁−C₄のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
トリフルオロメチル、カルボキシ、C₁−C₄のアルコキシ
カルボニル、メチレンジオキシおよび／またはシアノに
より置換されている基を表す）で示されるアシル基を表
す式（Ｉ）のこれらの化合物である。

特に好ましくは、Ｒが部分式R⁰−Ｏ−CO−（この式
中、R⁰は置換されていないフェニル基を表す）で示され
るアシル基を表す式（Ｉ）の化合物である。

特に好ましくは、Ｒが、次の部分式４ （上式中、Ｗは、イオウまたは特に酸素を表し、R¹は水
素およびR²はC₁−C₇のアルキル、特にC₁−C₄のアルキ
ル、C₃−C₇のアルケニルまたはフェニル、またさらにピ
リジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンズイミダゾリ
ルをも表すものであって、これらはそれぞれは置換され
ていないか、またはC₁−C₄のアルキル、C₁−C₄のアルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボ
キシ、C₁−C₄のアルコキシカルボニル、メチレンジオキ
シおよび／またはシアノにより置換されている基を表
す）で示されるアシル基を表す式（Ｉ）のこれらの化合
物である。

特に好ましくは、Ｒがα−アミノ酸、特にＬ−系の天
然起源のα−アミノ酸に由来する式（Ｉ）のこれらの化
合物である。

特に好ましくは、Ｒが、グリシン、フェニルグリシ
ン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、ロイシ
ン、セリン、バリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジ
ンおよびアスパラギンから選ばれるα−アミノ酸に由来
する式（Ｉ）のこれらの化合物である。

特に好ましくは、Ｒが、グリシン、アラニン、フェニ
ルアラニン、セリン、アルギニンおよびヒスチジンから
選ばれるα−アミノ酸に由来する式（Ｉ）のこれらの化
合物である。

本発明の化合物は、それらの特性に応じ、例えばそれ
らが塩形成基を有する場合には、塩の状態で、特に医薬
として許容されうる、いわゆる生理学上寛容されうる塩
であることができる。また、単離または精製の目的にお
いては、医薬として許容されない塩をも使用することが
できる。単に、医薬として許容されうる塩が、療法上使
用することができるだけであるが、これらが好ましい。

従って、例えば、特にアシル基Acにおいて、例えば遊
離スルホ、ホスホリルまたはカルボキシ基のような遊離
酸基を有している化合物は、塩の状態で、好ましくは塩
形成塩基成分を有する生理学上寛容されうる塩として存
在することができる。この点で、特に、アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属塩のような金属塩またはアンモニ
ウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウム塩、あるいはアンモニアまたは適当な有
機アミン、特に三級モノアミンおよび複素環式塩基、例
えばトリエチルアミン、トリ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン、Ｎ−エチルピペリジン、またはN,N′−
ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩が考慮されるべ
き事柄に入る。このような酸性基が、ハイドロカルビル
基R⁰において生ずるならば、スタウロスポリン基本構造
のアミノ窒素原子または存在しうる他のアミノ基との分
子内塩を形成することもできる。

また、塩基性の本発明の化合物は、付加塩の形で、特
に無機酸および有機酸との酸付加塩として存在すること
もでき、また四級アンモニウム塩の状態でも存在するこ
とができる。従って、例えば、Ac基中にアミノ基のよう
な塩基性基を置換基として有する式（Ｉ）の化合物は、
一般的な酸との酸付加塩を形成する。特に、次式（I
A） （上式中、〔Stau〕およびR⁰は前記に示した意味を有
し、▲Ｒ⁰ _q▼は、水素または好ましくは置換されていな
い直鎖、C₁−C₄のアルキル基、例えば、特にエチルとま
たとりわけメチルまたはベンジルを表し、かつX^-は、無
機もしくは有機酸の陰イオンまたは基R⁰中に存在するカ
ルボキシ基の陰イオンを表す）で示される付加塩に特に
注目がされ、生理学上寛容されうる塩が好ましい。式
（I A）の四級塩は、ハイドロカルビル基R⁰における第
１炭素原子がメチレンとして存在するものが好ましい。

なかんずく、例えば次の一般的な酸、ハロゲン化水素
酸、例えば塩化水素および塩化臭素酸、硫酸、リン酸、
硝酸、過塩素酸、または脂肪族、脂環式もしくは複素環
式カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、シュウ酸、ピルビン酸、フェニル酢
酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アンスラニル酸、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノ安息
香酸、エンボニック酸、メタンスルホン酸、エチルスル
ホン酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、エチレンジスル
ホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、またはスルファニリン酸、
そしてさらにメチオニン、トリプトファン、リジンまた
はアルギニン、並びにアスコルビン酸による陰イオンX^-
の製剤が適する。四級アンモニウム塩におけるX^-の好ま
しいものは、ハロゲン化水素酸のような強い無機酸、特
に臭素化物およびヨウ素化物、または有機スルホン酸、
例えばメタンスルホン酸塩（メシレート）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（トシレート）、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホン酸塩（プロシレート）およびｐ−ニトロベンゼン
スルホン酸塩である。

特に好ましい式（Ｉ）および式（I A）の化合物は、
実施例（例）記載されるものである。

本発明による式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、
それ自体既知の有機化学における常法により製造され、
特に次のごとく 次式（II） 〔Stau〕−NH−CH₃ （II） （上式中、〔Stau〕は前記に示した意味を有する）で示
されるスタウロスポリン、またはそれらの酸付加塩を、 ａ）次式（III） Ｒ−Ｙ （III） （上式中、Ｒは、前記に示した意味を有し、Ｙは反応性
活性ヒドロキシ基、または他の末端において基Ｒの水素
原子と置換している付加的な単結合を表す）で示される
試薬とを反応せしめるか、または ｂ）次式（IV） （上式中、▲Ｒ⁰ _a▼は、R⁰（機能化した炭素原子が隣接
炭素および／または水素原子に単結合により結合されて
いるものである）の一般的な構造に対応する脂肪族性の
二価のハイドロカルビル基を表す）で示されるカルボニ
ル試薬と反応せしめ、そして還元剤と同時にまたは継続
して反応せしめ、Ｒが部分式Ｈ−▲Ｒ⁰ _a▼−（この式
中、▲Ｒ⁰ _a▼は、前記の意味を有する）で示される式
（Ｉ）の化合物を製造し、そしてさらに、 所望により得られる式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別
異の化合物に転化しそして／または遊離の状態で得られ
る式（Ｉ）の化合物を、それらの塩に転化し、そして／
または塩の状態で得られる式（Ｉ）の化合物を、その遊
離型か、または別異の塩に転化した。

本発明によるタイプａ）の試薬（式（III）の試薬を
いう）とスタウロスポリンの反応は、アミノの置換に関
する有機化学において一般に慣用されている既知の反応
条件下で実施され、一般に反応混合物の凝固点と沸点の
間の温度、例えば約−10〜約＋160゜、特に約＋20〜約
＋50゜の温度範囲内で、大気圧または加圧下で、撹拌ま
たは振盪しながら不均一相（例えば懸濁液）として、ま
たは均一液相、例えば過剰な液体試薬中か、または特
に、溶媒、特に有機溶媒の存在下で、そして場合により
酸捕捉性無機または有機試薬を存在させることもでき
る。好ましい溶媒は、例えば低極性の非プロトン性有機
溶媒、例えばそれぞれペンタン、ヘキサン、ヘプタンお
よびシクロヘキサン、またはベンゼン、トルエンおよび
キシレンを含んでなるタイプの脂肪族および芳香族炭化
水素、並びにクロロホルムおよび塩化メタンのようなハ
ロゲン化物、特に塩化物、および特に、脂肪族および環
状エーテルのような極性非プロトン性溶媒、例えばそれ
ぞれジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンおよび
ジイソプロピルエーテル、またはジオキサンおよびテト
ラヒドロフラン、低級脂肪族エステルおよびアミド、例
えばそれぞれ酢酸エチルおよびホルムアミド、アセトア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびジメチルホル
ムアミド、そしてさらにアセトニトリル、ジメチルスル
ホキシドおよびヘキサメチルホスホラストリアミドであ
り；また一定の条件下では、水または低級アルカノール
のようなプロトン性有機溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールおよびtert.−ブチル
アルコール、並びにグリコールまたはジグリコールモノ
エーテル、例えば２−メトキシエタノールが溶媒として
有利である。本発明の反応においては、加圧により、例
えば沸点および反応温度を高めるために、密閉容器中で
反応を行うことにより反応速度を高めることがしばしば
有利になる。また溶媒は、例えば成分の溶解性を高める
ために、適宜組み合わせて使用することもできる。

好ましい酸捕捉剤は、原則として塩基性化合物、例え
ば、一方では有機の窒素含有塩基、例えばトリメチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルア
ニリン、Ｎ−エチルピペリジンおよびN,N′−ジメチル
ピペラジンを包含するタイプの三級アミン、またはピリ
ジン、コリジン、キノリンおよび４−ジメチルアミノピ
リジンを包含するタイプの芳香族複素環塩基であり、他
方、塩基の反応性を有する無機化合物、特にアルカリ金
属水酸化物、炭酸塩および水素化炭酸塩、そしてまたは
カルボン酸塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはカリウム
である。

最後に、この機能は、しばしば同時に有利な溶媒でも
ある例えばカルボン酸アミド、特に前記したもののよう
な低級脂肪族のカルボン酸アミド、およびＮ−メチルピ
ロリドンのような環状アミド、並びにウレタンおよび尿
素のようなカルボン酸のアミド誘導体のごとき中性の反
応性を有する窒素含有化合物により達成することもでき
る。

交換反応が、殆んど同一の原理に基づき、かつ、その
反応が一様に塩基系で行われるとしても、最高の結果を
得るには、反応体、特に式（III）の試薬の個々の特性
を考慮に入れることが実施においては必要である。

前記の定義によれば、基Ｒは、前述の一般的および好
ましい意味を有するハイドロカルビル基R⁰であることが
できる。特に、Ｙが、反応性エステル化ヒドロキシ基
（前述の反応性に活性化したヒドロキシ基の特殊な状
態）を表す場合とは、ハロゲン化水素酸のような強無機
酸（例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素
酸）、リン酸および、特に硫酸のような酸素含有鉱酸、
または脂肪族もしくは芳香族スルホン酸のような強有機
酸（例えば、それぞれメタン−およびエタンスルホン
酸、またはベンゼン−、ｐ−トルエン、ｐ−ニトロベン
ゼン−、およびｐ−クロルベンゼンスルホン酸）により
エステル化されているものをいう。R⁰が脂肪族性である
場合には、すなわちいわゆるその遊離結合が、炭素また
は水素原子に隣接する単結合により結合されているだけ
の炭素原子に由来する場合、このときは前述のエステル
化ヒドロキシ基の中から自由に選択できるが、しかしな
がら、その遊離結合が芳香族炭素環式または複素環式環
の環員である炭素原子に由来するといえるように、R⁰が
芳香族性であるならば、ハロゲン化水素酸、特に臭素化
物およびヨウ素化物が好ましい。

Ｙが、ハイドロカルビル基に対して付加的な単結合を
表す（それらの水素原子が置換されている）式（III）
の試薬は、特に、例えばアルケン、特に２−メチルプロ
ペンのように、特異な構造特性によりさらに活性化され
ているか、または特にアクリロニトリルのように置換に
より活性化されているものである。また、Ｙの定義の中
には、他の末端がハイドロカルビル基R⁰の炭素原子には
直接結合していないが、置換として生ずるヘテロ原子に
結合する、例えばこれらの基の水素原子と置き代ってい
る酸素（ヒドロキシ基の酸素原子である）または窒素原
子（アミノ基の窒素原子である）に結合する単結合をも
包含し；特に好ましくは、α−エポキシド（オキシラ
ン）またはα−イミン（アジリジン）基を含有する式R⁰
Yの試薬であり、そして２−ヒドロキシアルキルまたは
２−アミノアルキル基を有するR⁰基の有利な原料として
ふるまう。これらの試薬を用いる反応は、好ましくは加
熱された温度において、低級アルカノールの存在下で、
例えば約＋100゜〜約150℃において、場合により加圧さ
れていてもよく（反応混合物の沸点を高めるため）、ま
たは塩基性条件下および先に過剰の試薬を用いて実施さ
れる。

先に示した定義によれば、基Ｒは、アシル基Acを表
し、従ってAcおよびＹの双方が既に記載した一般的およ
び好ましい意味を有する式AcYの例えばAc¹,Ac²およびAc
³に対するアシル化剤の主成分を形成することができ
る、好ましくは、Ｙはハロゲン、特に塩素、臭素または
ヨウ素を表す。

カルボン酸の前記アシル基Ac¹に由来するアシル化剤
としては、Ｙは、例えば反応性に活性化したヒドロキシ
基を表すことができる。これらの基は、トリフルオロ酢
酸およびギ酸のように特異な構造特性の結果として、十
分な反応性を有する場合には、式R⁰−COOHのカルボン酸
の遊離のカルボキシ基としてそのまま存在するが、特
に、活性化試薬、例えば、特にジシクロヘキシルカルボ
ジイミドまたはジ−（２−イミダゾリル）−カルボジイ
ミドおよび他の種類の化合物のようなカルボジイミドに
より活性化されたものとして存在し、そして場合により
活性エステル形成助剤、例えば置換フェノール、並びに
特に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシマレイン酸イミドお
よびＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを存在させてもよ
い。

いずれかの種類のアシル基例えばAc¹,Ac²およびAc³に
おける有利な活性ヒドロキシ基は、アシル基と混成酸を
形成する前記にハイドロカルビル基R⁰に関連して定義し
たような、強酸によりエステル化される反応性ヒドロキ
シ基である。これらのもので、特に注目に値するのは、
ハロゲン化水素酸、特に臭素化水素酸、より特別には塩
化水素酸による混成無水物であり、例えば、次式Ｚ−Ｃ
（＝Ｗ）−Hal,R⁰−SO₂−Halおよび （上式中、Halは、臭素または好ましくは塩素を表し、
Z,W,R⁰,R¹およびR²は前記に示した意味を有する）で示
される酸臭素化物または酸塩化物であり、具体的なもの
としては、ホスゲンおよびチオホスゲンを挙げることが
できる。

また、カルボン酸（機能的に変性されているカルボン
酸を含有する）の反応性エステル化ヒドロキシ基のアシ
ル基Ac¹としては、相異なるカルボン酸、特にギ酸、ク
ロル酢酸または好ましくはトリフルオロ酢酸のような強
カルボン酸の基によりエステル化して、混成酸の主成分
を形成するか、または他方、同一のアシル基によりエス
テル化して、式Ac¹−Ｏ−Ac¹、特に式R⁰−CO−Ｏ−CO−
R⁰またはR⁰−Ｏ−CO−Ｏ−CO−Ｏ−R⁰（またはこれらの
イオウ類縁体）を形成する対称的なカルボン酸のいずれ
かであることができる。

前述のアシル化剤によるアシル化は、好ましくは酸捕
捉剤、例えば前記に列挙したものの１つの存在下で実施
されるものであって、好ましくは当量または少し過剰
（通常２倍当量を越えない）で実施される。

Ｙが、基Acに対して付加的な結合を表す式AcYのアシ
ル化剤は、カルボン酸のアシル基Ac¹、特にカルボニル
基に隣接する原子において水素原子を有する（隣接する
炭素または窒素原子をいう）ものから誘導され；これら
はケテンおよびイソシアネートの範疇に属し、そしてそ
れぞれ次式▲Ｒ⁰ _a▼＝Ｃ＝ＯおよびR¹−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（こ
の式中、▲Ｒ⁰ _a▼は、基▲Ｒ⁰ _a▼に対応する脂肪族性の
二価のハイドロカルビル基の前記に定義した意味を有
し、R¹は、水素を除く前記の一般的なそして、特に好ま
しい意味を有する）で示されるものに相当する。また、
次式R¹−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（この式中、R¹は、水素を除く前記
の一般的なそして、特に好ましい意味を有する）で示さ
れる類縁のイオウ含有イソチオシアネートアシル化剤を
も挙げられる。これらの試薬によるアシル化は、それら
の特性に応じ、酸捕捉剤を存在させることなく実施する
こともできるが、厳密な湿気および／またはプロトン性
溶媒の排除が勧められる。

変法ｂ）は、一般に“還元的アルキル化”として知ら
れており、しばしば使用されている。前記に定義した式
▲Ｒ⁰ _a▼＝Ｏ（IV）のカルボニ試薬は、特にアルデヒ
ド、さらに環状ケトンを包むケトンを包含し、しかもこ
れらのカルボニル基は脂環式ケトンであり；これらの試
薬は、好ましくは置換されていないハイドロカルビル
基、または少なくとも還元に抵抗性を有する置換基を有
するものである。好ましい還元剤は、アルカリ金属アル
ミニウム水素化物および特にアルカリ金属ホウ素水素化
物のような複合金属水素化物、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナト
リウム、および１以上の水素原子がアルコキシ基または
シアノによって置換されたそれらの誘導体、例えば水素
化ホウ素メトキシナトリウム、水素化ホウ素tri−（ter
t.ブトキシ）リチウムまたは水素化ジ−（２−メトキシ
エチル）−ジナトリウムリチウムあるいは水素化ホウ素
シアン、並びにジボランである。これらの還元剤は、好
ましくはアルキル化の第２段階（すなわち、まず第１に
カルボニル試薬の添加後をいう）においてのみ添加され
る。他のよく使用される還元剤は、元素状の水素であっ
て、触媒的水素添加の一般的な条件下で、カルボニル成
分と同時に、約＋20〜約＋100℃の温度において、そし
て必要により150atm.までの過剰な加圧下で使用され
る。一般に使用される前記触媒は、ラニーニッケルであ
り、他方好ましくは不活性担体上、例えば炭酸カルシウ
ム塩、硫酸バリウムまたは酸化アルミ上のパラジウムま
たは白金である。他の還元的アルキル化の変法は、還元
剤としてギ酸を使用し、特にホルムアルデヒドを用いる
メチル化に適している。

本発明によれば、所望により得られる式（Ｉ）の化合
物が別異の式（Ｉ）の化合物に転化されることができ、
従って、特に基Ｒ中に存在する官能基を別異の官能基に
転化し、例えば機能的に変性した、特に保護したヒドロ
キシ、カルボキシまたはアミノ基が、その遊離型に転化
されるか、あるいは反応性塩素原子（例えば、クロロホ
ルミル基におけるもの）が、基R⁰−Ｏ−またはR¹−Ｎ
（−R²）−に交換される。機能的に変性した基の遊離化
は、例えばエステル化カルボキシ基の遊離のカルボキシ
基への転化であって、一般に通常の加水分解が、特に塩
基（例えば、特にアルカリ金属水酸化物、炭酸塩または
水素化炭酸塩）の作用の下で実施されるか、あるいは他
方、三級アルコール（例えば、tert.−ブチルアルコー
ル）のような適当なエステルにあっては、アシドリシ
ス、例えばフッ化水素またはトリフルオロ酢酸により加
水分解が実施される。また、ベンジルアルコールとのエ
ステルは、通常の加水分解により脱離することができ
る。すなわち、エステル化は、カルボキシ基を保護する
最も普通の方法の一つであり、前記の転化は、またカル
ボキシ保護基を脱離する効果的な方法である。

ヒドロキシ基の一時的な保護に使用される基、および
それらの脱離方法もまた一般的、例えばペプチド合成か
ら既知である。とりわけ、ヒドロキシ基は、カルボン酸
との、例えば低級アルカン酸との、またはカルボン酸の
モノエステル（例えば、一方においてはギ酸または酢酸
エステル、他方においてはtert.−ブトキシ炭酸エステ
ルまたはベンジルオキシ炭酸エステル）とのエステルの
形で保護されておるか、あるいはセタールの形（例え
ば、特に２−テトラヒドロピラニルエーテル）で保護さ
れている。前者の保護基は、通常はエステル化カルボニ
ル基に類推して脱離され、後者の双方とも、特にアシド
リシスにより脱離される。

一級および二級アミノ基の一時的な保護に用いること
ができる保護基は、ペプチド合成において詳細に検討さ
れていて、かつ最も広範に使用されている保護基に相当
する。これらの脱離は、一般にそれらの特性にもよる
が、一般的に既知の加水分解（特にアルカリ加水分
解）、アシドリシスまたは水素添加分解の条件下で行わ
れる。

機能的に変性されている基の脱離に慣用される一般の
条件は、特に、基Ｒとスタウロスポリンのメチルアミノ
基間の結合にも、またその基本構造のいずれにも害を及
ぼさないような条件が選ばれ；そして一般にこれらの構
造上の特徴は、優れた安定性が知られているので、特別
な配慮をすることなく、通常の反応条件を用いることが
できる。

所望により実施することができる本発明に従う反応性
塩素原子の次の転化は、クロロホルミル基（Cl−CO−）
のハイドロカルボニルオキシカルボニル基（R⁰−Ｏ−CO
−）またはアミノカルボニル（カルバモイル）基〔R¹−
Ｎ（−R²）−CO−〕への転化において生ずる。この転化
は、それ自体公知である条件下で、好ましくは有機塩基
（例えば、前述の三級アミンの１つ）の存在下において
Ｎ−クロロホルミルスタウロスポリンと式R⁰−OHのアル
コールまたは式R¹−NH−R²のアミン（アンモニアを含
む）との反応により実施される。一般的な反応条件は、
反応性エステル化ヒドロキシ基を有する試薬との（特に
酸塩化物との）反応について先に詳細に記載した条件に
類似する。

所望により実施される、塩の形成およびそれらの塩か
ら式（Ｉ）の化合物の塩基の状態への遊離化は、一般に
それ自体公知である常法において成し遂げられる。例え
ば、式（Ｉ）のカルボキシを有するアシル誘導体は、特
に水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のようなアルカリの
反応性を示す化合物である対応する塩基で処理すること
により、塩基との対応する塩、特にアルカリ金属塩に転
化され；この塩は、酸性化、例えば無機酸、特にハロゲ
ン化水素酸により遊離のカルボキシ化合物に転化されう
る。それぞれ式（Ｉ）および式（I A）の三級アミンお
よび四級アミンのような塩基の反応性を有している最終
生成物は、酸により、例えば先に記載したものの１つの
ような塩を形成するのに適する酸と処理することによ
り、それらの塩に転化することができ；逆に、塩基の反
応性を有する試薬、例えば無機水酸化物、炭酸塩および
重炭酸塩、または有機塩基およびイオン交換物質で処理
することにより、これらの塩基性の基礎となる式（Ｉ）
の三級アミンの状態を遊離にする。

また、本発明の好ましい化合物は、例えば中和点もし
くは等電点までへの通常の酸もしくは塩基滴定により内
部塩を形成することができ、または、例えば基▲Ｒ⁰ _q▼
に対応する四級化試薬、例えばハロゲン化水素酸、硫酸
もしくは強有機スルホン酸のような強酸との対応するヒ
ドロキシ化合物の反応性エステルで処理することによ
り、式（I A）の四級アンモニウム塩を形成することが
できる。

例えば、ピクリン酸塩のような、これらのまたは新規
化合物の塩は、また遊離化合物を塩に転化することによ
り得られる化合物の精製に用いることができ、単離した
後に、再びその塩から遊離化合物を回収することができ
る。遊離型とそれらの塩の形態における化合物間の密接
な関連性のために、前記および下記の遊離化合物は、適
当な場合には、対応する塩（四級塩を包含する）をも包
含せしめる。

一定のカルボニル官能基は、例えばＯのＳへの交換を
引き起こす適当な試薬により、対応するチオ型に転化す
ることができる。例えば、ラーベッソン（Lawesson）試
薬〔2,4−ビス−（４−メトキシフェニル）−2,4−ジチ
オ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン〕により、例えば
カルボニル官能基としてカルボキサミド、ケトンまたは
ラクトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩
における酸素原子をイオウ原子に交換することができ
る。

また、本発明は、本発明の方法のいずれかの工程にお
いて中間体として得られる化合物が、出発物質として使
用され、そして残りの工程が実施されるか、または出発
物質が誘導体、例えば塩の形成において使用されるとこ
ろの方法によるこれらの形成物にも関し、あるいは前記
反応条件下で形成されるものにも関する。

既知の出発物質または既知の方法により得られる出発
物質、好ましくは特に有用であるとして初期に記載した
化合物をもたらすものが、本発明の方法において使用さ
れる。

前記新規化合物の前述した薬理学上の特性の観点よ
り、また本発明は、本発明の活性成分それ自体として、
場合により補助薬との合同、または他の活性成分、例え
ば抗菌剤もしくは化学療法剤との組み合せで、細胞増殖
が重要なものである前述した疾患の処置のための予防薬
のみならずまた治療薬としての用途を包含する。医薬と
して用いる場合には、本発明の活性成分は、好ましくは
一般的な担体または補助剤と共に医薬製剤の調製品とし
て、予防上または治療上効果的な量が投与される。例え
ば、投与動物の種、体重、年令および個々の状態、投与
方法、および特に特有の症候群に応じて、約１〜1000mg
の１日投与量（急性の症例にあっては過剰に用いること
ができる）が、体重約70kgの温血動物に投与される。従
って、本発明は、また対応する治療的な処置方法をも包
含する。

またさらに、本発明は、活性成分として本発明の化合
物を含有する医薬製剤およびこれらの製剤の製造に関す
る。

例えば、本発明の医薬製剤は、温血動物に対する経口
的または直腸投与のような腸内投与剤および非経口的投
与剤である。特に経口投与剤、例えば糖衣錠、錠剤また
はカプセルに対応する剤型の単位量は、好ましくは約５
〜500mg、特に約10〜100mgの活性成分を医薬として許容
されうる担体または補助剤と共に含有する。

好ましい担体は、糖類のような稀釈剤、例えばラクト
ース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース調製品および／またはリン酸カルシウ
ム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カル
シウム、またさらに結合剤、例えば澱粉糊（例えば、コ
ーン、小麦、米または馬鈴薯澱粉を用いる）、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、並びに／また
は、所望により崩壊剤、例えば前記の澱粉、そしてさら
にカルボメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、
寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのよう
なそれらの塩である。補助剤は、特に流動調整および滑
沢剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸またはステア
リン酸マグネシウムもしくはカルシウムのようなそれら
の塩、および／またはポリエチレングリコールである。
糖衣錠のコアは、所望により胃液に抵抗性のある適当な
コーティング剤を付与することができ、濃厚糖液をそれ
自体、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン
を含有することができる濃厚糖液、あるいは適当な有機
溶媒もしくは混合溶媒のラッカー溶液、または胃液に抵
抗性であるコーティング剤を製造するには、適当なセル
ロース調製品、例えばアセチルセルロースフタレートま
たはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
溶液が用いられる。着色料または染料は、例えば活性成
分の相違する量の間で同一性の確認または識別の目的で
錠剤または糖衣コーティング剤に添加することができ
る。

他の経口投与できる医薬製剤は、ゼラチンで調製され
る乾燥物充填カプセル、そしてまたゼラチン、およびグ
リセロールもしくはソルビトールのような可塑剤で調製
される軟質封鎖カプセルである。乾燥物充填カプセル
は、例えばラクトースのような希釈剤、澱粉のような結
合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤、そして所望により安定剤と
の混合物の顆粒剤に活性成分を含有できる。軟質カプセ
ルでの活性成分は、好ましくは適当な液体、例えば脂肪
油、パラフィン油または液状ポリエチレングリコールに
溶解または懸濁せしめ、またさらに安定剤を加えること
もできる。

好ましい直腸投与医薬製剤は、例えば坐薬原料と活性
成分との組み合せから成る坐薬類である。好ましい坐薬
原料は、例えば天然もしくは合成トリグリセライド、パ
ラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級
アルカノールである。そしてまたは、坐薬原料と活性成
分との配合剤を含有するゼラチン直腸用カプセルを使用
することもでき；これらに好ましい原料は、液状トリグ
リセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭
化水素である。

好ましい非経口投与剤には、特に水可溶性状態、例え
ば水可溶性塩または粘性上昇物質、例えばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／また
はデキストラン、そして所望により安定剤を含有する水
性注射用懸濁液中の活性成分の水溶液がある。また、活
性成分は、凍結乾燥状態で、場合により補助剤を伴なっ
ていてもよく、そして非経口投与前に適当な溶媒の添加
により溶解することもできる。

本発明の医薬製剤は、それ自体公知の方法、例えば常
法の混合、顆粒化、糖剤化、可溶化または凍結乾燥方法
により製造することができる。例えば、経口剤としての
医薬製剤は、活性成分を固形の担体と組み合せ、場合に
より得られる混合物を顆粒化してもよく、そして混合物
または顆粒を加工し、さらに所望によりまたは必要によ
り、適当な補助剤を添加した後、錠剤または糖衣錠に加
工することにより得ることができる。

〔実施例〕

以下の例は、前述の発明を例証するものであるが、い
かなる場合にもそれらの範囲を限定するものではない。
温度は摂氏度（℃）である。

完全な構造のスタウロスポリン（〔Stau〕−NH−CH₃ から誘導される生成物の命名は、前記のメチルアミノ基
の窒素原子におけるＮ−に結合される置換基によって示
される。

例1:N−メトキシカルボニルメチル−スタウロスポリン ブロモ酢酸メチルエステル0.056ml（0.6mmol）を、室
温下でスタウロスポリン233mg（0.5mmol）、N,N−ジイ
ソプロピル−エチルアミン0.1ml（0.59mmol）およびジ
メチルホルムアミド2mlの混合液に添加した。反応混合
物を室温で48時間、密封フラスコ中で撹拌し、生成物を
水1mlを添加することにより沈澱せしめ、次いでメタノ
ールから再結晶した。

融点:210゜（分解、170゜から褐色） 例2:N−カルボキシメチル−スタウロスポリン Ｎ−メトキシカルボニルメチル−スタウロスポリン
（例１）269mg（0.5mmol）を、メタノール15mlおよび2N
水酸化ナトリウム溶液中で18時間、還流下で沸騰せしめ
た。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸0.1mlで中和
し、次いで水15mlを加えることにより生成物を沈澱せし
めた。

融点：＞230゜（分解、約220゜から褐色） 例3:N−（１−メトキシカルボニルエチル）スタウロス
ポリン α−ブロモプロピオン酸メチルエステル0.085ml（0.7
5mmol）を、室温下でスタウロスポリン233mg（0.5mmo
l）、N,N−ジイソプロピル−エチルアミン0.12ml（0.71
mmol）およびジメチルホルムアミド2mlの混合物に添加
した。反応混合物を密封フラスコ中、室温で20時間撹拌
した。さらにα−ブロモプロピオン酸メチルエステル0.
044ml（0.038mmol）を添加した後、反応混合物80゜でさ
らに20時間加熱し、次いで室温まで冷却し、これに水2m
lを加えて生成物を沈澱せしめた。粗生成物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／エ
タノール9:1）で精製した。

融点：〜150゜（分解） 例4:N−ベンジル−スタウロスポリン ベンジルブロミド0.048ml（0.38mmol）を、室温下で
スタウロスポリン116.5mg（0.25mmol）、N,N−ジイソプ
ロピル−エチルアミン0.06ml（0.35mmol）およびジメチ
ルホルムアミド1mlの混合物に添加し、この反応混合物
を密封フラスコ中、室温で６時間撹拌した。反応混合物
に水1mlを加えて生成物を沈澱せしめ、濾取次いでメタ
ノールから再結晶した。

融点：〜170゜（分解） 例5:N−アリル−スタウロスポリン アリルブロミド0.032ml（0.38mmol）を、室温でスタ
ウロスポリン116.5mg（0.25mmol）、N,N−ジイソプロピ
ル−エチルアミン0.06ml（0.35mmol）およびジメチルホ
ルムアミド1mlの混合物に添加し、そして反応混合物を
密封フラスコ中、室温で６時間撹拌した。生成物を水1m
lを加えて沈澱せしめた後、濾過した。シリカゲル上の
クロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／エタノー
ル9:1）により精製した。

融点:160゜（分解） 例6:N,N−ジメチル−スタウロスポリンヨウ化物（Ｎ−
メチル−スタウロスポリンヨウドメトキシド） ヨウ化メチル0.046ml（0.75mmol）を、室温でスタウ
ロスポリン233mg（0.5mmol）、N,N−ジイソプロピル−
エチルアミンおよびジメチルホルムアミド2mlの混合物
に添加し、この反応混合物を密封フラスコ中、室温で撹
拌した。さらにヨウ化メチル0.023ml（0.038mmol）およ
びN,N−ジイソプロピル−エチルアミン0.06ml（0.038mm
ol）を添加した後、反応混合物をさらに室温で４時間撹
拌し、次いで水2mlを加えた後濾過した。固体の粗生成
物を温メタノールに懸濁し、冷却した後、再び濾過しそ
して乾燥した。

融点:260゜（分解） 例7:N−エチル−スタウロスポリン ヨウ化メチル0.029ml（0.38mmol）を、室温でスタウ
ロスポリン116.6mg（0.25mmol）、N,N−ジイソプロピル
エチルアミン0.06ml（0.35mmol）およびジメチルホルム
アミド2mlの混合物に添加し、この反応混合物を密封フ
ラスコ中、室温で24時間撹拌した。生成物を水2mlを加
えて沈澱せしめ、次いで濾取した。

融点:170゜（分解） 例8:N,N−エチル−メチル−スタウロスポリンヨウ化物
（Ｎ−エチルスタウロスポリンヨウドメトキシド） ヨウ化メチル0.018ml（0.3mmol）を、室温でＮ−エチ
ル−スタウロスポリン（例７）115mg（0.2mmol）および
ジメチルホルムアミド2mlの混合物に添加した。室温で1
6時間そして50゜で16時間撹拌した後、さらにヨウ化メ
チル0.018ml（0.3mmol）を添加し、そして反応混合物を
80゜で６時間撹拌した。水2mlを用いる沈澱により粗生
成物を得た後、ジメチルホルムアミド／クロロホルムか
ら再結晶した。

融点:265゜（分解） 例9:N−（２−ヒドロキシヘキシル）−スタウロスポリ
ン 無水エタノール3.5ml中、スタウロスポリン116.5mg
（0.25mmol）および１−ヘキセンオキシド0.054ml（0.4
5mmol）の懸濁液を、カリウス（Carius）チューブ中で1
10℃、36時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈
し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルで
クロマト処理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール
9:1）。さらにエーテル／石油エーテルから再結晶して
融点110゜（分解）を有する生成物を得た。

例10:N−（２−ヒドロキシテトラデシル）−スタウロス
ポリン 無水エタノール3.5ml中、スタウロスポリン116.5mg
（0.25mmol）および１−テトラデシルオキシド0.075ml
（0.30mmol）の懸濁液を、カリウス・チューブ中で110
゜、68時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈
し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した後、蒸発により濃縮し、シリカゲ
ルでクロマト処理した（溶離液：塩化メチレン／エタノ
ール9:1）。エーテル／石油エーテルからの再結晶で、
融点120゜（分解）を有する生成物を得た。

例11:N−（２−ヒドロキシデシル）−スタウロスポリン 無水エタノール3.5ml中、スタウロスポリン116.5mg
（0.25mmol）および１−デシルオキシド0.055ml（0.30m
mol）の懸濁液を、カリウス・チューブ中で110℃、43時
間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈した後、塩
化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲルでクロマ
ト処理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール9:
1）。エーテル／石油エーテルからの再結晶で、融点140
゜を有する生成物を得た。

例12:N−（２−シアノエチル）−スタウロスポリン アクリロニトリル2.5ml（38mmol）中のスタウロスポ
リン116.5mg（0.25mmol）懸濁液を、カリウス・チュー
ブ中で140゜、70時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を蒸発により濃縮し、次いでシリカゲルでクロマト処
理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール9:1）。ク
ロロホルム／メタノールからの再結晶で、融点〜210゜
を有する生成物を得た。

例13:N−アセチル−スタウロスポリン 無水酢酸0.03ml（0.3mmol）を、室温でクロロホルム2
ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mmol）およびN,N
−ジイソプロピルエチルアミン0.065ml（0.38mmol）溶
液に添加し、全量を密封フラスコ中で２時間撹拌した。
反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸
発により濃縮した。生成物を、クロロホルム／メタノー
ルから再結晶した。融点:240゜ 例14:N−（３−カルボキシプロピオニル）−スタウロス
ポリン 無水コハク酸40mg（0.4mmol）を、室温でクロロホル
ム2ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mmol）および
N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.065ml（0.38mmol）
溶液に添加し、そして全量を密封フラスコ中で28時間撹
拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、0.1N塩酸
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸
発により濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマト処
理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール9:1）。融
点:140゜ 例15:N−（５−イソキノリンスルホニル）−スタウロス
ポリン ５−イソキノリンスルホニルクロライド105mg（0.4mm
ol）を、室温でクロロホルム2ml中のスタウロスポリン1
16.5mg（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチル
アミン0.118ml（0.69mmol）溶液に添加し、そして全量
を密封フラスコ中で29時間撹拌した。反応混合物をクロ
ロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮し
た。生成物を、クロロホルム／メタノールで再結晶し
た。融点:240゜（分解） 例16:N−メチルスルホニル−スタウロスポリン メタンスルホニルクロライド0.023ml（0.38mmol）
を、室温でクロロホルム2ml中のスタウロスポリン116.5
mg（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン0.065ml（0.38mmol）溶液に添加し、全量を密封フラ
スコ中で24時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで
希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次いで蒸発により濃縮した。粗生成物を、シリカ
ゲルでクロマト処理し（溶離液：塩化メチレン／エタノ
ール9:1）、そしてクロロホルム／メタノールから再結
晶した。融点:230゜ 例17:N−（ｐ−トシル）−スタウロスポリン ｐ−トルエンスルホニルクロライド57mg（0.38mmol）
を、室温クロロホルム2ml中のスタウロスポリン116.5mg
（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン
0.065ml（0.38mmol）溶液に添加し、全量を密封フラス
コ中で68時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希
釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮した。粗生成物
を、シリカゲルでクロマト処理し（溶離液：塩化メチレ
ン／エタノール9:1）、そしてクロロホルム／メタノー
ルから再結晶した。融点:245゜ 例18:N−ベンゾイル−スタウロスポリン ベンゾイルクロライド0.035ml（0.3mmol）を、室温で
クロロホルム2ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mm
ol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.065ml
（0.38mmol）溶液に添加し、全量を10分間撹拌した。反
応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発
により濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処
理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール9:1）。融
点:235〜247゜（褐色に変化） 例19:N−トリフルオロアセチル−スタウロスポリン 無水トリフルオロ酢酸0.5ml（3.57mmol）を、クロロ
ホルム2ml中のスタウロスポリン233mg（0.5mmol）およ
びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.6mmol）
溶液に添加し、全量を15分間室温で撹拌した。反応混合
物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発により
濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処理した
（溶離液：塩化メチレン／エタノール20:1）。融点：＞
220゜ 例20:N−フェノキシカルボニル−スタウロスポリン クロルギ酸フェニルエステル0.35ml（0.28mmol）を、
クロロホルム2ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mm
ol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.065ml
（0.38mmol）溶液に添加し、全量を密封フラスコ中で30
分間、室温で撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希
釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮した。残渣を温メ
タノールで粉砕化し、冷却した後、濾過そして乾燥し
た。融点：＞210゜（分解） 例21:N−メトキシカルボニル−スタウロスポリン クロルギ酸メチルエステル0.25ml（0.32mmol）を、ク
ロロホルム2ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mmo
l）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.065ml
（0.38mmol）溶液に添加し、全量を密封フラスコ中で１
時間、室温で撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希
釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮した。生成物を、
メタノールから再結晶した。融点：＞220゜（分解） 例22:N−アリルアミノチオカルボニル−スタウロスポリ
ン（Ｎ−アリルチオカルバモイル−スタウロスポリン） アリルイソチオシアネート0.029ml（0.3mmol）をクロ
ロホルム2.5ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mmo
l）溶液に添加し、全量を密封フラスコ中、室温で12時
間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、次いで粗
生成物をクロロホルム／メタノールから再結晶した。融
点:220゜ 例23:N−メチルアミノチオカルボニル−スタウロスポリ
ン（Ｎ−メチルチオカルバモイル−スタウロスポリン） メチルイソチオシアネート0.022mg（0.3mmol）を、ク
ロロホルム2.5ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mm
ol）溶液に添加し、全量を密封フラスコ中、室温で12時
間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、次いで粗
生成物をクロロホルム／メタノールから再結晶した。融
点:235〜238゜ 例24:N−フェニルカルバモイル−スタウロスポリン フェニルイソシアネート0.033ml（0.3mmol）を、クロ
ロホルム2.5ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mmo
l）溶液に添加し、全量を室温で15分間撹拌した。反応
混合物を蒸発により濃縮し、次いで粗生成物をクロロホ
ルム／メタノールから再結晶した。融点:225〜229゜
（褐色） 例25:N−トリクロルアセチル−スタウロスポリン トリクロルアセチルクロライド0.04ml（0.35mmol）
を、クロロホルム1ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.
25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1ml
（0.58mmol）溶液に添加し、全量を１時間、室温で撹拌
した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次
いで蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロ
マト処理した（溶離液：酢酸エチル）。IR:1682cm
^-1（強）、FAB−MS:611。

例26:N−（３−クロルベンゾイル）−スタウロスポリン ３−クロルベンゾイルクロライド0.038ml（0.38mmo
l）を、クロロホルム2ml中のスタウロスポリン116.5mg
（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン
0.065ml（0.38mmol）溶液に添加し、全量を１時間、室
温で撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重
炭酸ナトリウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生
成物を、シリカゲルでクロマト処理した（溶離液：塩化
メチレン／エタノール95:5）。融点:240゜（分解） 例27:N−（２−クロルベンゾイル）−スタウロスポリン ２−クロルベンゾイルクロライド0.038ml（0.38mmo
l）を、室温でクロロホルム2ml中のスタウロスポリン11
6.5mg（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン0.065ml（0.38mmol）溶液に添加し、全量を１時間
撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸
ナトリウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発
により濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処
理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融
点:255゜（分解） 例28:N−（３−ニトロベンゾイル）−スタウロスポリン ３−ニトロベンゾイルクロライド55.5mg（0.30mmol）
を、室温でクロロホルム2ml中のスタウロスポリン116.5
mg（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン0.065ml（0.38mmol）溶液に添加し、全量を１時間撹
拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナ
トリウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発に
より濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処理
した（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融
点:230゜ 例29:N−（４−メトキシベンゾイル）−スタウロスポリ
ン トルエン中、58％の４−メトキシベンゾイルクロライ
ド溶液を、室温でクロロホルム2ml中のスタウロスポリ
ン116.5mg（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン0.065ml（0.38mmol）溶液に添加し、全量を１
時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重
炭酸ナトリウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで
蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマト
処理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。
融点:220゜ 例30:N−（４−フルオロベンゾイル）−スタウロスポリ
ン ４−フルオロベンゾイルクロライド0.036ml（0.30mmo
l）を、室温でクロロホルム2ml中のスタウロスポリン11
6.5mg（0.25mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルア
ミン0.065ml（0.38mmol）溶液に添加し、全量を１時間
撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸
ナトリウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発
により濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処
理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融
点:225゜（分解） 例31:N−（４−クロルベンゾイル）−スタウロスポリン ４−クロルベンゾイルクロライド0.077ml（0.6mmol）
を、室温でクロロホルム4ml中のスタウロスポリン233mg
（0.5mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.
13ml（0.76mmol）溶液に添加し、全量を１時間撹拌し
た。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリ
ウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発により
濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処理した
（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融点:220
゜（分解） 例32:N−（３−フルオロベンゾイル）−スタウロスポリ
ン ３−フルオロベンゾイルクロライド0.072ml（0.6mmo
l）を、室温でクロロホルム4ml中のスタウロスポリン23
3mg（0.5mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン0.13ml（0.76mmol）溶液に添加し、全量を１時間撹拌
した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナト
リウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発によ
り濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処理し
た（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融点:2
40゜（分解） 例33:N−（４−ニトロベンゾイル）−スタウロスポリン ４−ニトロベンゾイルクロライド0.11ml（0.6mmol）
を、室温でクロロホルム4ml中のスタウロスポリン233mg
（0.5mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.
13ml（0.76mmol）溶液に添加し、全量を１時間撹拌し
た。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリ
ウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発により
濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処理した
（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融点:255
゜（分解） 例34:N−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−スタ
ウロスポリン ４−メトキシカルボニルベンゾイルクロライド237mg
（1.2mmol）を、室温でクロロホルム8ml中のスタウロス
ポリン466mg（1mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン0.26ml（1.52mmol）溶液に添加し、全量を１時
間、室温で撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
次いで蒸発により濃縮した。粗生成物を、シリカゲルで
クロマト処理した（溶離液：塩化メチレン／エタノール
95:5）。融点:240゜（分解） 例35:N−チオベンゾイル−スタウロスポリン トルエン2ml中のＮ−ベンゾイル−スタウロスポリン
（例18）180mg（0.31mmol）およびラウエッソン（Lawes
son's）試薬132mg（0.326mmol）の混合物を、室温で48
時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発に
より濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処理
した（溶離液：酢酸エチル）。FD−MS:586,H−NMR（300
MHz,CDCl₃中）:2.99s（3H）;2.62s（3H）;2.56s（3
H）。

例36:N−tert.−ブトキシカルボニル−スタウロスポリ
ン テトラヒドロフラン1ml中のジ−tert.−ブチルジカー
ボネート65mg（0.297mmol）を、室温でテトラヒドロフ
ラン2ml中のスタウロスポリン116.5mg（0.25mmol）溶液
に添加し、全量を９時間撹拌した。反応混合物を、蒸発
により濃縮し、次いでシリカゲルでクロマト処理した
（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融点:160
゜ 例37:N−（４−カルボキシベンゾイル）−スタウロスポ
リンナトリウム塩 Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−スタウ
ロスポリン（例34）314mg（0.5mmol）、エタノール10ml
および2N水酸化ナトリウム溶液0.3mlの混合物を、24時
間、還流下に加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過
し、水10mlで希釈し、次いで酢酸0.1mlで中和した。こ
の工程中に標題の化合物が酸の形で沈澱した（融点:275
゜）。この酸をメタノール10ml中で懸濁し、0.1N水酸化
ナトリウム溶液の当量（5ml）を加えてナトリウム塩を
製造した。得られた溶液を、蒸発により濃縮し、次いで
残渣をメタノール／エーテルから再結晶した。

FAB−MS:637（Ｍ＋Ｍ）＋;659（Ｍ＋Na）＋ 例38:N−（3,5−ジニトロベンゾイル）−スタウロスポ
リン 3,5−ジニトロベンゾイルクロライド138mg（0.6mmo
l）を、室温でクロロホルム4ml中のスタウロスポリン23
3mg（0.5mmol）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン0.13ml（0.76mmol）溶液に添加し、全量を１時間撹拌
した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナト
リウム溶液、1N塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発によ
り濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでクロマト処理し
た（溶離液：塩化メチレン／エタノール95:5）。融点：
〜250゜（分解） 例39:N−〔（tert.−ブトキシカルボニルアミノ）−ア
セチル〕−スタウロスポリン BOC−グリシン（Fluka AG）264mg（1.5mmol）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド340mg（1.65mmol）
を、乾燥クロロホルム40ml中のスタウロスポリン699mg
（1.5mmol）に添加し、全量を室温で1.5時間撹拌した。
次に、反応混合物を、クロロホルムで希釈し、重炭酸ナ
トリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥し。蒸発により濃縮し
た。残渣を、小量の塩化メチレンで懸濁し、そして濾過
した（ジシクロヘキシル尿素の除去）。濾液を蒸発によ
り濃縮乾固した。融点:190゜ 例40:N−（２−アミノアセチル）−スタウロスポリン 塩化水素酸で飽和した酢酸エチル溶液1mlを、酢酸エ
チル1ml中のＮ−〔（tert.−ブトキシオキシカルボニル
アミノ）−アセチル〕−スタウロスポリン（例39）187m
g（0.3mmol）溶液に、室温で添加した。直ちに、沈澱が
生じた。この懸濁液を、引き続き10時間撹拌し、次いで
生成物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。融点:280゜
（分解） 例41:N−（２−ヒドロキシプロピル）−スタウロスポリ
ン ジオキサン1ml中のスタウロスポリン23.3mg（50μmo
l）、ホウ酸塩緩衝液（pH10.0）0.5ml（0.05M）および
プロピレンオキシド100μ（1.5mmol）の混合物を13日
間撹拌した。この混合物を、塩化メタンで２度抽出し、
次いでNa₂SO₄上で乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し
た。生成物を、さらに流速5ml/分の、塩化メタン/2−プ
ロパノール（98:2,v/v）で飽和した水、および295nmに
おける検出を用いるセミ−分取用HPLC（Lichrosorb Si
60,5μm,8×250μｍ）で精製した。ここでは、20回の注
入を行った。生成物の保持時間は、15.4分である。構造
は、EL−MSおよび¹H−NMR（360MHz）で確認した。

例42:N−フェニル−スタウロスポリン ジオキサン0.5ml中のスタウロスポリン2.4mg（51μmo
l）溶液および1Nフェニルジアゾニウム塩酸塩溶液（Org
anikum,13版、Deutscher Verlagder Wissenschaften,Be
rlin 1974,583頁）50μを、１時間撹拌し、次いで2N
NaHCO₃ 1ml、塩化メチレン50mlおよびメタノール5mlの
混合液中に注ぎ込んだ。有機相を、Na₂SO₄上で乾燥し、
溶媒を留去した後、生成物を例41の条件下のセミ−分取
用HPLCで生成した。生成物の保持時間は、5.1分であ
る。構造は、EL−MSおよび¹H−NMR（360MHz）により確
認した。

例43:前記の例のいずれかに記載した類似の方法で、次
の化合物を生成することができる： Ｎ−アラニル−スタウロスポリン、 Ｎ−アルギニル−スタウロスポリン、 Ｎ−フェニルアラニル−スタウロスポリン Ｎ−ヒスチジル−スタウロスポリン Ｎ−セリル−スタウロスポリン。

例44:活性成分、例えばＮ−メトキシカルボニルメチル
−スタウロスポリン20mgを含有する錠剤は、常法によ
り、次の組成のものを調製した。

組 成： 活性成分 20mg 小麦澱粉 60mg ラクトース 50mg コロイド状シリカ 5mg タルク 9mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 145mg 調 製： 活性成分を小麦澱粉の一部、ラクトースおよびコロイ
ド状シリカと混合し、この混合物を篩分けした。別の小
麦澱粉の一部を、湯浴上で５倍量の水を用いて糊にし、
そしてこの糊を粉状の混合物と微塑性の塊が得られるま
で混練した。

この塑性の塊を、約3mmのメッシュ幅を有する篩を通
して通過せしめ、乾燥そして得られた乾燥顆粒を再び篩
で篩分けした。

さらに、残りの小麦澱粉、タルクおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、この混合物をブレーギング・ノ
ッチを用いて、それぞれの重さが145mgとなるように圧
縮して錠剤とした。

例45:活性成分、例えばＮ−メトキシカルボニルメチル
−スタウロスポリン1mgを含有する錠剤は、常法により
次の塑性のものを調製した。

組 成： 活性成分 1mg 小麦澱粉 60mg ラクトース 50mg コロイド状シリカ 5mg タルク 9mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 126mg 調 製： 活性成分を小麦澱粉の一部、ラクトースおよびコロイ
ド状シリカと混合し、この混合物を篩を通して篩分けし
た。別の小麦澱粉の一部を、湯浴上で５倍量の水を用い
て糊にし、前記の粉状の混合物とこの糊とを微塑性の塊
が得られるまで混練した。

この塑性の塊を、約3mmメッシュ幅を有する篩を通し
て通過せしめ、乾燥そして得られた乾燥顆粒を再度篩を
通して通過せしめた。さらに、小麦澱粉の残り、タルク
およびステアリン酸マグネシウムを混ぜ、次いでこの混
合物をブレーキング・ノッチを用いて、それぞれの重さ
が126mgとなるように圧縮して錠剤とした。

例46:活性成分、例えばＮ−メトキシカルボニルメチル
−スタウロスポリン10mgを含有するカプセルは、常法に
より次の塑性のものを調製した。

組 成： 活性成分 2500mg タルク 200mg コロイド状シリカ 50mg 調 製： 活性成分を、まず最初にタルクおよびコロイド状シリ
カと混合し、次いでこの混合物を0.5mmメッシュ幅を有
する篩を通して通過せしめ、好ましいサイズの硬質ゼラ
チンカプセルに、それぞれ11gずつ導入した。

例47:またさらに、例44〜例46に記載した化合物に代
え、例１〜例43に記載の化合物を他の活性成分として含
有する医薬製剤を調製することも可能である。

試験結果 本発明の化合物のプロテインキナーゼＣに対する阻害
の強さを示す指標として、IC₅₀の測定結果を第１表に示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207:00 273:00 309:00）

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】スタウロスポリンのＮ−置換誘導体であっ
   て、次の一般式（Ｉ） 〔Stau〕−Ｎ（CH₃）−Ｒ （Ｉ） （上式中、〔Stau〕は、 で示される部分式の残基を表し、Ｒは、C₁−C₇のアルキ
   ル、ヒドロキシ−C₂−C₁₈のアルキル、シアノ−C₁−C₇
   のアルキル、カルボキシ−C₁−C₇のアルキル、C₁−C₇−
   アルコキシカルボニル−C₁−C₇のアルキル、ベンジルオ
   キシカルボニル−C₁−C₇のアルキル、C₃−C₇のアルケニ
   ル、フェニル、ナフチルまたはフェニル−C₁−C₇−アル
   キル、そしてそれぞれの芳香族基は、C₁−C₇のアルキ
   ル、C₁−C₇のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフル
   オロメチル、カルボキシ、C₁−C₄のアルコキシカルボニ
   ル、メチレンジオキシおよび／またはシアノにより置換
   されていてもよい基R⁰、あるいはアシル基Acを表し、そ
   してこれらの基は、最高30個の炭素原子を有する）で示
   される化合物、および塩形成特性を有する式（Ｉ）の化
   合物の塩。
2. 【請求項２】Ｒが、部分式Ｚ−Ｃ（＝Ｗ）−のアシル基
   を表すものであって、かつ、前記部分式中、Ｗは、酸素
   またはイオウであって、かつＺは、ハロゲン、カルボキ
   シもしくはC₁−C₄のアルコキシカルボニルにより置換さ
   れていてもよいC₁−C₇のアルキルを表すか、あるいはフ
   ェニル又はイソキノリルであり、それぞれが置換されて
   いないか、またはC₁−C₄のアルキル、C₁−C₄のアルコキ
   シ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキ
   シ、C₁−C₄のアルコキシカルボニル、メチレンジオキシ
   ドおよび／もしくはシアノにより置換されていてもよ
   い、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒが、部分式▲Ｒ⁰ _b▼−CO−のアシル基を
   表すものであって、かつ、前記部分式中、▲Ｒ⁰ _b▼は、
   C₁−C₇のアルキルを表すものであって、これらの基は、
   さらにハロゲン、カルボキシまたはC₁−C₄のアルコキシ
   カルボニルにより置換されていてもよく、あるいは置換
   されていないか、またはC₁−C₄のアルキル、C₁−C₄のア
   ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カ
   ルボキシまたはC₁−C₄のアルコキシカルボニルにより置
   換されていてもよいフェニルを表す、請求項１記載の化
   合物。
4. 【請求項４】Ｒが、部分式R⁰−SO₂−のアシル基を表す
   ものであって、かつ、前記部分式中、R⁰は、C₁−C₇のア
   ルキルを表すか、あるいはフェニル又はイソキノリルで
   あり、それぞれが置換されていないか、またはC₁−C₄の
   アルキル、C₁−C₄のアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ト
   リフルオロメチル、カルボキシ、C₁−C₄のアルコキシカ
   ルボニル、メチレンジオキシおよび／もしくはシアノに
   より置換されている基を表す、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒが、部分式R⁰−Ｏ−COのアシル基を表す
   ものであって、かつ、前記部分式中、R⁰は、C₁−C₇のア
   ルキルを表すか、あるいはフェニルであり、それは置換
   されていないか、またはC₁−C₄のアルキル、C₁−C₄のア
   ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カ
   ルボキシ、C₁−C₄のアルコキシカルボニル、メチレンジ
   オキシおよび／もしくはシアノにより置換されている基
   を表す、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒが、部分式 を表すものであって、かつ、前記部分式中、Ｗは、イオ
   ウまたは酸素を表し、R¹は、水素であり、そしてR²は、
   C₁−C₇のアルキル、C₃−C₇のアルケニルを表すか、ある
   いはフェニルを表す、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒが、グリシン、フェニルグリシン、アラ
   ニン、フェニルアラニン、プロリン、ロイシン、セリ
   ン、バリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジンおよび
   アスパラギンから選ばれるα−アミノ酸に由来する基で
   ある、請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】請求項１記載の式（Ｉ）のＮ−ベンゾイル
   −スタウロスポリン。
9. 【請求項９】Ｎ−（３−ニトロベンゾイル）−スタウロ
   スポリン、 Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）−スタウロスポリン、 Ｎ−tert.−ブトキシカルボニル−スタウロスポリン、 Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）−スタウロスポリン
   ナトリウム塩、 Ｎ−（3,5−ジニトロベンゾイル）−スタウロスポリ
   ン、 Ｎ−〔（tert.−ブトキシカルボニルアミノ）−アセチ
   ル〕−スタウロスポリン、 Ｎ−（２−アミノアセチル）−スタウロスポリン、 Ｎ−エチル−スタウロスポリン、 Ｎ−カルボキシメチル−スタウロスポリンおよび Ｎ−フェニルカルバモイル−スタウロスポリン を含んでなる群から選ばれる化合物。
10. 【請求項１０】医薬として許容されうる塩としての請求
    項１〜５、７および９に記載のいずれか１項に記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】請求項１に記載の化合物またはそれらの
    塩の製造方法であって、次式（II） 〔Stau〕−NH−CH₃ （II） （上式中、〔Stau〕は、請求項１に示した意味を有す
    る）で示されるスタウロスポリンまたはその酸付加塩
    を、 ａ）次式（III） Ｒ−Ｙ （III） （上式中、Ｒは請求項１に示した意味を有し、Ｙは、反
    応性の活性ヒドロキシ基、または他の末端において基Ｒ
    の水素原子と置換している付加的な単結合を表す）で示
    される試薬とを反応させるか、または ｂ）次式（IV） （上式中、▲Ｒ⁰ _a▼は、請求項１に示したハイドロカル
    ビル基R⁰の一般的な構造に対応する脂肪族基の二価のハ
    イドロカルビル基を表す）で示されるカルボニル試薬と
    反応させ、そして還元剤と同時にまたは継続して反応さ
    せて、Ｒが部分式Ｈ−▲Ｒ⁰ _a▼−（この式中、▲Ｒ⁰ _a▼
    は前記の意味を有する）で示される式（Ｉ）の化合物を
    製造し、そしてさらに、 所望により得られる式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別
    異の化合物に転化しそして／または遊離型で得られる式
    （Ｉ）の化合物を、それらの塩に転化しそして／または
    塩の形態で得られる式（Ｉ）の化合物を、その遊離型
    か、または別異の塩に転化することを特徴とする前記方
    法。