JPH0841023A - Ａｈｐｂａ含有ジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）で表わされる化合物ならびに当該
化合物を含有するＨＩＶ感染予防・治療剤。 ［式中、Ｒ¹ は低級アルキル、炭素環基、ヘテロ環基、
但しこれらの環はＡ群に示される置換基で置換されてい
てもよい；Ｒ² は低級アルキル］ ［Ａ群］ＯＨ；ＳＨ；低級アルキル；低級アルコキシア
ルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシ；アルコキシ
カルボニル；アラルキルオキシカルボニル；アルキルチ
オ；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；酸素
原子 【効果】本発明の化合物は優れたＨＩＶプロテアーゼ作
用を有し、抗ＡＩＤＳ剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、すぐれたヒト後天性免
疫不全症症候群発症ウイルス（ＨＩＶ）由来のプロテア
ーゼ（以下、ＨＩＶプロテアーゼと称する。）阻害活性
を有する新規なＡＨＰＢＡ（３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタン酸）含有ジペプチド誘導体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】今日の知見によれば、ＡＩＤＳはレンチ
ウイルスの一員であるＨＩＶと称するレトロウイルスに
より引き起こされる病気である。ＷＨＯの見積りによれ
ば、世界中で約１０００万人がこの病気にかかってお
り、さらに増加の一途をたどっている。この病気は致死
的であり、治癒に至る有効な治療法は現在のところな
い。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスの
産生するプロテアーゼがウイルスの前駆体たん白をプロ
セシングすることによって、ウイルスの構成及び機能に
必要なウイルスたん白を生成することである。このプロ
セシングを阻害すれば、通常は感染性のウイルス産生を
防止することができる。例えば、 Proc. Natl. Acad. S
ci. 85, 4686 (1988) に記載されたKohl, N.E.らの論文
は、ＨＩＶでコードされたプロテアーゼが遺伝的に不活
性になると成熟した感染性ウイルス粒子は産生されない
ことを明らかにしている。このことは、ＨＩＶプロテア
ーゼを阻害することが、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療
およびＡＩＤＳの治療に有効であることを示すものであ
る。

【０００３】このような考えで、すでに数多くのＨＩＶ
プロテアーゼ阻害物質が合成または自然界から見出され
ており、in vitroで抗ＨＩＶ活性を示すものも報告され
ている［Lang M., Rosel J. Arch. Pharm. 326, 921 (1
993);Martin, J. A., Antiviral Ros., 17, 265 (199
2); Meek, T. D., J. of Enzyme Inhibition, ６, 65(1
992); 特開平 5−222020号、J. Med. Chem.1993,36,29
2) ］。しかし、生体内にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を
経口または非経口投与したとき、体内の感染細胞におけ
るウイルスの複製を抑制するのに十分な濃度を達成でき
るための血中レベルを維持することは困難であり、実際
に臨床試験段階にあるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は少な
い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＨＩＶプロ
テアーゼによって切断されないジペプチド等価体を含
み、ＨＩＶプロテアーゼに対して特異的で、すぐれた阻
害活性を有し、細胞実験において低濃度でも有効であ
り、さらに細胞実験における有効濃度に基づくとＨＩＶ
に対する生体内の活性を期待することができる血中濃度
を経口または非経口投与により達成する低分子のＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の新規なＡＨＰＢ
Ａ含有ジペプチド誘導体は、一般式

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アル
コキシアルキル基、飽和若しくは不飽和の単環若しくは
多環の炭素環基、又は飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環のヘテロ環基を示し（但し、これら各基の環上
に、下記Ａ群に示される置換基を有していてもよい）、
Ｒ² は低級アルキル基を示す。］で表わされる化合物、
その薬理上許容し得る塩及びそのエステル。

【０００８】［Ａ群］ＯＨ基、ＳＨ基、低級アルキル
基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキ
ルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、酸素原子（環を形成する硫黄原子を酸化している
場合又は環内の炭素原子と一緒になってカルボニル基を
形成する場合に限る）。

【０００９】本発明の新規なＨＩＶ感染予防もしくは感
染治療剤は、上記化合物を含有し、さらに本発明の新規
な抗ＡＩＤＳ薬は、上記化合物を含有する。

【００１０】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及
びＡ群の「低級アルキル基」としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロ
ピル（ｔｅｒｔ−アミル）、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチ
ル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖
又は分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数２乃至５
個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（特に、Ｒ²はｎ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−アミル基）であ
る。

【００１１】Ｒ¹ の「低級アルコキシアルキル基」と
は、前述のアルキル基に、メトキシ、エトキシのような
アルコキシ基が置換した基をいい、たとえば、メトキシ
メチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１
−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メト
キシプロピル、エトキシメチル、１−エトキシエチル、
２−エトキシエチル、１−エトキシプロピル、２−エト
キシプロピル、３−エトキシプロピル、２−メトキシ−
１−メチルエチル基のような基があげられ、好適には、
２−メトキシ−１−メチルエチル基である。

【００１２】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環の炭素環基」の「飽和の単環の炭素環基」として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのよ
うな３乃至８員環のシクロアルキル基であり、好適に
は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基
である。

【００１３】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環の炭素環基」の「不飽和の単環の炭素環基」と
は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタ
ンジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニ
ル、フェニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルの
ような４乃至８員環のシクロアルケニル基、シクロアル
カン−ジエニル基等であり、好適には、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル基）である。

【００１４】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環の炭素環基」の「飽和の多環の炭素環基」とは、
ノルボルニル、アダマンチルのような架橋を有するシク
ロアルキル基又はペンタレニル、インデニル、ナフチ
ル、アズレニル、フルオレニル若しくはアンスラセニル
の完全還元型の基であり、好適には、オクタヒドロイン
デニル、デカヒドロナフチル基である。

【００１５】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環の炭素環基」の「不飽和の多環の炭素環基」と
は、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズ
レニル基、フルオレニル基、アンスラセニル基又はペン
タレニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオ
レニル若しくはアンスラセニルの部分還元型の基であ
り、好適には、インデニル、インダニル、ナフチル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基である。

【００１６】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環のヘテロ環基」の「飽和の単環のヘテロ環基」と
は、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ｐ−ジオキ
サニル基、１，３−ジオキサニル、１，５−シクロオク
タン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル基又はフ
リル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、
チオピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
若しくはピラジニルのような芳香族複素環基に対応する
完全還元型の基であり、好適には、テトラヒドロピロリ
ル（ピロリジニル）、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオピラニル基である。

【００１７】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環のヘテロ環基」の「不飽和の単環のヘテロ環基」
とは、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、
ピラニル、 チオピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基又はこ
れらの芳香属複素環基に対応する部分還元型の基であ
り、好適には、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニ
ル基である。

【００１８】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環のヘテロ環基」の「飽和の多環のヘテロ環基」と
は、１，３，５−トリオキサ−ヘキサヒドロインダン−
７−イル基又はベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、
ベンゾチオフラニル、イソチオベンゾフラニル、フラノ
［２，３−ｂ］フラニル、フラノ［３，２−ｂ］フラニ
ル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−
ｂ］フラニル、クロメニル、チオクロメニル、キサンテ
ニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソイン
ドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリ
ジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフ
チリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾ
リル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル
のような基に対応する完全還元型の基であり、好適に
は、ヘキサヒドロフラノ［２，３−ｂ］フラニル、ヘキ
サヒドロフラノ［３，２−ｂ］フラニル、ヘキサヒドロ
チエノ［２，３−ｂ］フラニル、ヘキサヒドロチエノ
［３，２−ｂ］フラニル基である。

【００１９】Ｒ¹ の「飽和若しくは不飽和の単環若しく
は多環のヘテロ環基」の「不飽和の多環のヘテロ環基」
とは、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチ
オフラニル、イソチオベンゾフラニル、フラノ［２，３
−ｂ］フラニル、フラノ［２，３−ｂ］フラニル、チエ
ノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］フラ
ニル、クロメニル、チオクロメニル、チオキサンテニ
ル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインド
リル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジ
ニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリ
ル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルの
ような芳香族複素環基又はこれらの芳香族複素環基の対
応する部分還元型の基であり、好適には、３，４−ジヒ
ドロクロメニル、３，４−ジヒドロチオクロメニル基で
ある。

【００２０】Ａ群の「ヒドロキシアルキル基」として
は、前述の「低級アルキル基」に少なくとも一つの水酸
基が置換された基をいい、好適には、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル基である。

【００２１】Ａ群の「アルコキシ基」としては、前述の
「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基をいい、例
えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポ
キシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキ
シ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペン
トキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,
3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメ
チルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブ
トキシ、2,3-ジメチルブトキシのような炭素数１乃至６
個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、好適には炭素
数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。

【００２２】Ａ群の「アルコキシカルボニル基」として
は、前述の「アルコキシ基」がカルボニル基に結合した
基をいい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、s-ブトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、n-
ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2-
メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニ
ル、n-ヘキシルオキシカルボニル、4-メチルペントキシ
カルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、2-メチル
ペントキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニ
ル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,1-ジメチルブ
トキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、
1,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,3-ジメチルブトキ
シカルボニルのような炭素数２乃至７個の直鎖又は分枝
鎖アルコキシカルボニル基を示し、好適には炭素数２乃
至５個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であ
る。

【００２３】Ａ群の「アラルキルオキシカルボニル基」
としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、ナ
フチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ基等のアラ
ルキルオキシ基がカルボニル基に結合した基をいい、好
適には、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基である。

【００２４】Ａ群の「アルキルチオ基」としては、前述
の「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基をいい、
例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、
イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチ
ルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、
４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２
−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，
３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチ
オ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブ
チルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメ
チルブチルチオ、２−エチルブチルチオのような炭素数
１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を示し、好
適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ
基である。

【００２５】Ａ群の「アルキルスルフィニル基」として
は、前述の「低級アルキル基」がスルフィニル基（Ｓ
Ｏ）に結合した基をいい、例えば、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、
イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ
−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、イ
ソペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニ
ル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルス
ルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル、４−メチルペ
ンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニ
ル、２−メチルペンチルスルフィニル、１−メチルペン
チルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニ
ル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，１−ジ
メチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルス
ルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、
２，３−ジメチルブチルスルフィニル、２−エチルブチ
ルスルフィニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキルスルフィニル基を示し、好適には炭素数１
乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基であ
る。

【００２６】Ａ群の「アルキルスルホニル基」として
は、前述の「低級アルキル基」がスルホニル基（ＳＯ
₂ ）に結合した基をいい、例えば、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルス
ルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニ
ル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニ
ル、２−メチルブチルスルホニル、ネオペンチルスルホ
ニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルス
ルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチル
ペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、
１−メチルペンチルスルホニル、３，３−ジメチルブチ
ルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、
１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチル
ブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニ
ル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、２−エチルブ
チルスルホニルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキルスルホニル基を示し、好適には炭素数１乃
至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基である。

【００２７】Ｒ¹ の［Ａ群」から選択される置換基を有
する「飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環の炭素環
基、又は飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環のヘテ
ロ環基」のうち、後述する例示化合物の表中、５、６、
７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、
１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２７、２
８、２９、３７、３８、１０２、１０３、１０４、１０
５、１０７及び１０８のＲ¹ として挙げられたものが好
適であり、さらに好適には１，１−ジオキソテトラヒド
ロチオフラニル、２−メチルテトラヒドロフラニル、２
−メトキシテトラヒドロピラニル、２−オキソピロリジ
ニル基である。

【００２８】本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることが
できる場合があり、そのような塩としては、好適には塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化
水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマール酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレ
イン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

【００２９】本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭
素を有し、各々がＲ配置、Ｓ配置である立体異性体が存
在するが、その各々、或いはそれらの混合物のいずれも
本発明に含まれる。

【００３０】本発明の化合物のうち、好適なものとして
は、 ２）前述の一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が飽和若しくは
不飽和の単環若しくは多環の炭素環基、又は飽和若しく
は不飽和の単環若しくは多環のヘテロ環基であり（但
し、これら各基の環上に、下記Ｂ群に示される置換基を
有していてもよい）、Ｒ² がｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−アミル基である、化合物、その薬理上
許容し得る塩及びそのエステル。

【００３１】［Ｂ群］ＯＨ群、低級アルキル基、酸素原
子（環を形成する硫黄原子を酸化している場合又は環内
の炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する場合
に限る）；３）前述の一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ が下
記Ｃ群から選択される基であり、Ｒ² がｎ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル基である、化合物、
その薬理上許容し得る塩及びそのエステル。

【００３２】［Ｃ群］シクロペンチル、１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニル、３，４−ジヒドロクロメニル、
３，４−ジヒドロチオクロメニル、ヘキサヒドロフラノ
［３，２−ｂ］フラニル、ヘキサヒドロフラノ［２，３
−ｂ］フラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフ
ラニル、２−メチルテトラヒドロフラニル、２−メトキ
シテトラヒドロピラニル、３，４−ジヒドロピラニル、
インダニル、２−オキソピロリジニル；があげられる。

【００３３】本発明の代表化合物を下記表１乃至表１３
に挙げるが、本発明の化合物はこれらに限定されるもの
ではない。

【００３４】なお、表中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｂｏ
ｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｚはベンジルオ
キシカルボニル基を示す。

【００３５】

【化５】

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】

【００４０】

【表５】

【００４１】

【表６】

【００４２】

【表７】

【００４３】

【表８】

【００４４】

【表９】

【００４５】

【表１０】

【００４６】

【表１１】

【００４７】

【表１２】

【００４８】

【表１３】

【００４９】上記例示化合物のうち、好適な化合物とし
ては、１、３〜５、９〜１１、１３、１７、１８、２
０、２２、２４〜２６、３８〜４５、５１〜５５、６
０、６１、６６〜７１、７７、７９、８３〜８７、９
５、９６、１０１、１０２、１０４、１０７〜１１１、
１１２〜１２５までの化合物をあげることができる。

【００５０】更に好適な化合物としては、１、１０、１
１、１３、１７、１８、２０、２２、２４、２５、３８
〜４０、４１、４４、４９、５１、５３〜５５、６０、
６１、６６〜６８、７０、７７、７９、８４〜８７、９
５、９６、１０１、１０４、０８、１１１、１１２、１
１４、１１６、１１８、１１９、１２１、１２３、１２
５、の化合物を挙げることができる。

【００５１】最も好適な化合物として、１、１０、１
１、１３、１７、１８、２０、２４、２５、３４、３
８、３９、４０、４１、４４、５１、５３、５４、６
０、６１、６６、６７、７０、７６、７９、８７、１０
１、１０８、１１１、１１２、１１６、１１８、１２３
及び１２５の化合物をあげることができる。

【００５２】本発明のＡＨＰＢＡ含有ジペプチド誘導体
は、例えば以下に記載する方法によって製造することが
できる。

【００５３】

【化６】

【００５４】上記式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同意義を
示し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一であって低級アルキル、低級
アルコキシ若しくは水酸基で置換されていてもよいアリ
ールメチル基、又は、一方が水素原子、他方がアリール
メチル基以外のアミノ基の保護基を示す。

【００５５】Ｒ³ 及びＲ⁴ の「低級アルキル、低級アル
コキシ若しくは水酸基で置換されていてもよいアリール
メチル基」としては、ベンジル、４−メチルベンジル、
４−メトキシベンジル、４−エチルベンジル、４−エト
キシベンジル、４−ヒドロキシベンジル等があげられ
る。

【００５６】Ｒ³ 又はＲ⁴ の「アリールメチル基以外の
アミノ基の保護基」としては、通常使用するものであれ
ば限定はないが、好適には、前記「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような
アリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−ク
ロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル
基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイ
ルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−
アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニ
ル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルの
ようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシ
カルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボ
ニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイル
のようなアリール化アリールカルボニル基等の芳香族ア
シル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリ
ル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル
基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２
個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換さ
れていてもよいアラルキルオキシカルボニル基；トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロ
ピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプ
ロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフ
ェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェ
ニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリ
ルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低
級アルキルシリル基等のシリル基である。

【００５７】出発物質として使用される化合物（VI）
は、公知であるか又は公知の方法に従って合成できる。
化合物（VI）の４−クロロプロリンは、４−ヒドロキシ
プロリンを原料にして塩酸による方法、三塩化リンを用
いる方法、塩化チオニル又はオキシ塩化リン等の酸ハラ
イドを用いる方法、好ましくはA. K. Boseらの方法［ T
etrahedron Letters, 40, 3937(1973)に従って、Ｎ−ク
ロロコハク酸イミドとトリアルキルホスフェートを用い
る方法、J. G. Calzada S(Org. Syn.,６, 634)に従っ
て、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを作用させる
方法等が用いられる。

【００５８】出発物質として使用される化合物（Ｖ）
は、公知であるか、又は公知の方法に従って容易に合成
される。例えば、R. Horanz 等の方法（Synthesis, 70
3, 1989）及びM. T. Reets 等の方法（Tetraheron Let
t., 29, 3295, 1988）に従って合成される。

【００５９】これらは既知化合物又は既知の方法に従っ
て、容易に合成できる化合物であり、本明細書に詳述し
ていない変形法を使用することもできる。

【００６０】以下、各工程について詳述する。

【００６１】第１工程は、化合物（Ｖ）又はそのカルボ
ン酸の反応性誘導体と、アミノ化合物（VI）を反応させ
て、化合物（VII)を製造する工程である。

【００６２】反応は、通常のペプチド合成法に準じて行
われ、例えば、アジド法、活性エステル化法、混合酸無
水物法又は縮合法により行われる。

【００６３】アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体
をヒドラジドと、不活性溶剤中、室温付近で反応させる
ことによって製造されるアミノ酸ヒドラジンを、亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アミン
化合物と処理することにより行われる。

【００６４】使用される亜硝酸化合物としては、例え
ば、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又
は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキル化合物を挙
げることができる。

【００６５】使用される不活性溶剤としては、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類、Ｎ−メチルピロリドンのようなピロリドン類を挙げ
ることができる。

【００６６】本工程の２つの反応は、通常、１つの反応
液中で行われ、反応温度は、前段が−５０乃至０℃であ
り、後段が−１０乃至１０℃であり、反応時間は、前段
が５分乃至１時間であり、後段が１０時間乃至５日間で
ある。

【００６７】活性エステル化法は、溶剤中、アミノ酸を
活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した
後、アミン化合物と反応させることによって行われる。

【００６８】使用される溶剤としては、不活性であれば
特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げる
ことができる。

【００６９】使用される活性エステル化剤としては、例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ
化合物を挙げることができ、活性エステル化反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合
剤の存在下に好適に行われる。又、１，１′−オキザリ
ルジイミダゾール、２，２′−ジピリジルジサルファイ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルカーボネート、ジフ
ェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルシアノリン
酸（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−
ＣＩ），Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，
Ｎ′−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、
Ｎ，Ｎ′−ジフタールイミドオキザレート（ＤＰＯ）、
Ｎ，Ｎ′−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オ
キザレート（ＢＮＯ）、１，１′−ビス（ベンゾトリア
ゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１′−ビス
（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣ
ＴＯ）、１，１′−ビス（６−トリフルオロメチルベン
ゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）、ブロム−
トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−
ホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）の縮合剤の存在下縮合す
ることもできる。

【００７０】反応温度は、活性エステル化反応では、−
１０乃至２５℃であり、活性エステル化合物とアミンと
の反応では室温付近であり、反応時間は両反応共に３０
分乃至１０時間である。

【００７１】混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水
物を製造した後、アミンと反応させることにより行われ
る。

【００７２】混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶
剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド、ジエ
チルシアノリン酸（ＤＥＰＣ）のようなジ低級アルキル
シアノリン酸、又はジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰ
Ａ）とアミノ酸を反応させることにより達成される。

【００７３】反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンのような有機アミンの存在下に行わ
れ、反応温度は、−１０乃至２５℃であり、反応時間
は、３０分間乃至５時間である。

【００７４】混合酸無水物とアミンの反応は、好適には
不活性溶剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類）中、前記の有機アミンの
存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温であり、反応
時間は、１時間乃至２４時間である。

【００７５】縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのよ
うな縮合剤の存在下、直接反応させることによって行わ
れ、前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行
われる。

【００７６】第２工程は、化合物（VII)のアミノ基の保
護基を溶剤中で除去し、化合物（VIII）を製造する工程
である。

【００７７】アミノ基の保護基として、シリル基を使用
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、
弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で
処理することにより除去される。

【００７８】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。

【００７９】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常室温で１０乃至１８時間反応させる。

【００８０】アミノ基の保護基として、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基を使用
した場合には、不活性溶剤中、酸で処理することにより
除去される。

【００８１】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルア
ルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコール類、ジクロルメタン、クロロホルム、トリ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素が好適であ
る。

【００８２】使用される酸は、酸であれば特に限定はな
いが、好適には、塩酸のような無機酸、トリフルオロ酢
酸のような有機酸、トリフルオロボロン・エテレートの
ようなルイス酸である。

【００８３】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常、０乃至３０℃で、２０分間乃至１時間処理す
ることにより行われる。

【００８４】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチ
レン基である場合には、水性溶剤の存在下に、酸又は塩
基で処理することにより除去することができる。

【００８５】使用される酸としては、通常酸として使用
されるものであれば特に限定はないが、好適には、塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸のような無機酸が用いら
れ、使用される塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には、
ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド類、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メタ
ノールのようなアンモニア類が用いられる。

【００８６】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。

【００８７】使用される溶剤としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類等の有機溶剤又は水と上記有機溶剤との混合溶
剤が好適である。

【００８８】反応温度及び反応時間は、出発物質及び用
いる塩基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑
制するために、通常は０乃至１５０℃で、１乃至１０時
間実施される。

【００８９】アミノ基の保護基が、アラルキルオキシカ
ルボニル基である場合には、不活性溶剤中、接触還元触
媒の存在下に還元することにより除去される。

【００９０】使用される溶剤としては、通常の還元反応
に使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−
ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコール類である。

【００９１】使用される接触還元触媒としては、例え
ば、パラジウム炭素、パラジウム黒等を挙げることがで
きる。

【００９２】反応温度及び反応時間は、出発物質等によ
り異なり特に限定はないが、通常、常圧乃至１０気圧の
水素と室温付近で１時間乃至８時間反応することにより
行われる。

【００９３】アミノ基の保護基が、アリールメチル基の
場合には、通常、溶剤中、還元剤と接触させることによ
り除去され、好適には、触媒下に、常温にて接触還元を
行ない、除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法
が好適である。

【００９４】接触還元による除去において使用される溶
剤としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール
のようなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ギ酸、酢酸の
ような脂肪酸類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤
又は脂肪酸類とアルコール類の混合溶剤が好適である。

【００９５】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。

【００９６】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。

【００９７】反応温度及び反応時間は、出発物質及び触
媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００℃で、
５分乃至２４時間実施される。

【００９８】酸化による除去において使用される溶剤と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶剤である。

【００９９】このような有機溶剤として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。

【０１００】使用される酸化剤としては、通常、酸化に
使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には
過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリ
ウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられ
る。

【０１０１】反応温度及び反応時間は、出発物質及び触
媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０℃で、
１０分乃至２４時間実施される。

【０１０２】アミノ基の保護基がジアリールメチル基で
ある場合には、前記アリールメチル基の除去反応の条件
と同様にして処理することにより達成される。

【０１０３】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。

【０１０４】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニ
ッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便
で、副反応が少なく実施することができる。

【０１０５】第３工程は、アルコールＲ¹ ＯＨ（Ｒ¹ は
前述のものと同意義を示す）に、トリクロロメチルクロ
ロホルメートを反応させて得られる化合物、又はジ（２
−ピリジル）カルボネート、Ｎ，Ｎ−ジサクシニミジル
カルボネートのようなカルボネートを反応させて得られ
る化合物に、さらに、化合物（VIII）を反応させ、本発
明の化合物（Ｉ）を製造する工程であり、後者はA. K.
Ghosh らの方法［ Tetrahedron Letters, 32, 4251 (19
91); ibid., 33, 2781 (1992) ］に従って、行うことが
できる。

【０１０６】上記各工程の反応終了後、各目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合には濾過
により除去した後、水と混和しない有機溶剤を加え、水
洗後溶剤を留去することによって得られる。得られた目
的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又
はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

【０１０７】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れた、かつ特異的
に抗ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示し、また、優れた
ＨＩＶ感染細胞からのウイルス放出の抑制作用を示し
た。さらに本発明の化合物は、優れた経口吸収性を示
し、生物体内において、高い血中濃度を示した。さらに
また、毒性も低かった。

【０１０８】

【試験例１】ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定 大腸菌に発現させたＨＩＶプロテアーゼと合成した基質
を用い、本発明のペプチド誘導体のＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性を、Ｋｉ値を指標として次のようにして求め
た。

【０１０９】ａ）発現ベクターの作成 ＨＴＬＶ ＩＩＩＢプロウイルスの主要部分を含むＢＨ
１０クローン（Flossie Wong-Staal' 等、Nature、313
巻、277 −284 頁、1985年に記載）より、同ウイルスｇ
ａｇ領域中のＣｌａＩ部位及びｐｏｌ領域中のＥｃｏＲ
Ｉ部位にはさまれる領域を切り出し、得られたフラグメ
ントをｐＢＲ ３２２の同部位中にクローンした。

【０１１０】次いで、この挿入部位の５' 側上流に存在
するＢａｍＨＩ及びＣｌａＩ部位の間に、翻訳開始コド
ン（ＡＴＧ）を含む合成フラグメント GATCCTACCAAGTGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGAT GATGGTTCACTACCCACGCTCTCGCAGTCATAATTCGCCCCCTCTTAATCTAGC の塩基配列よりなるフラグメントを挿入し、更に同Ｂａ
ｍＨＩ部位にＴ７ Promoter 領域［（Bgl II〜BamHI フ
ラグメント）Barbara A. Moffatt等、J. Mol. Biol. 、
189 巻、113 −130 頁、1986年に記載］を挿入した。

【０１１１】得られたプラスミド中のＢｇｌ ＩＩ部位
（ｐｏｌ領域最上流域）を切断後、クレノウ（klenow）
フラグメントにて修復合成を行ない、次いで、Ｔ４ Ｄ
ＮＡリガーゼにて、再結合させ、ＨＩＶ ｇａｇ領域及
びｐｏｌ領域の一部分を含む発現ベクターｐＴ７ＨＩ
Ｖ．ＧＰ（−）を構築した。

【０１１２】ｂ）大腸菌での発現 Ｔ７ポリメラーゼ遺伝子を含む大腸菌ＢＬ−２１［（Ｄ
Ｅ−３）Barbara A. Moffatt等、J. Mol. Biol. 、189
巻、113 −130 頁、1986年に記載］に、ｐＴ７ＨＩＶ．
ＧＰ（−）を導入し、得られたトランスフォーマント
を、２００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＭ９ＣＡ−
１０％ＬＢ培地中で、６００ｎｍでの吸光度が２に達す
るまで、３７℃にて培養した。

【０１１３】０．４ｍＭのイソプロピルチオ−β−Ｄ−
ガラクトシドを加え、更に、３時間培養を継続した。

【０１１４】得られた菌体を集め、これをペレットとし
て−８０℃にて保存した。

【０１１５】尚、本発現ベクターより合成されるポリプ
ロテインは、菌体中において、自己消化により分解さ
れ、ＨＩＶプロテアーゼ自体が生成する。

【０１１６】ｃ）精製 ２リットルの培養液より得られた菌体を６０ｍｌのバッ
ファーＡ（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍＭ
ジチオスレイトール、０．７％リゾチーム、１０μｇ／
ｍｌアプロチニン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１
０μｇ／ｍｌベンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチル
スルホン酸、１０％グリセリン）に懸濁し、０℃にて１
０分間放置した後、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．１
％）を加え、更に０℃で１０分間放置した。

【０１１７】凍結融解を４回行ない、ＤＮａｓｅ Ｉ
（０．１ｍｇ）、１０ｍＭ塩化マグネシウムを加え、懸
濁液中のＤＮＡを分解した。

【０１１８】本懸濁液を遠心分離して得た上清を、ＤＥ
ＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ２５カラム（５ｃｍ内径×
２０ｃｍ）に付し、分画を行った。尚、同カラムは、バ
ッファーＢ［５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、１ｍ
Ｍジチオスレイトール、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、
５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０μｇ／ｍｌベンズ
アミド、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホン酸、１０％
グリセリン］にて平衡化して用いた。

【０１１９】活性の認められた素通り画分を集め、硫安
沈殿（６０％）を行ない、得られた沈殿を、２ｍｌのバ
ッファーＣ（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍ
Ｍジチオスレイトール、１ｍＭエレンジアミン四酢酸、
２００ｍＭ塩化ナトリウム）に溶解し、ＴＳＫ．Ｓ２０
００ＳＷゲルろ過カラム（７．５ｍｍ内径×６０ｃｍ、
東ソー株式会社）に付し、バッファーＣを用い、０．５
ｍｌ／分の流速にて分画した。

【０１２０】得られた活性画分を、分画分子量１万ダル
トンの限外濾過膜を用いて、２倍に濃縮し、酵素液とし
て−８０℃にて保存した。

【０１２１】ｄ）活性測定（Ｋｉ） １ｍＭは又は１．５ｍＭの基質（Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ
−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ₂ ）、各種濃度の被検化合物溶液１μｌ（２０％のジ
メチルスルホキシド水溶液に溶解したもの）、上記酵素
液３μｌ及び反応バッファー（５０ｍＭトリス塩酸（ｐ
Ｈ６．０）、０．２５Ｍ塩化ナトリウム、０．１ｍＭエ
チレンジアミン四酢酸、０．１ｍＭ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ
−１００）共存下、総量１０μｌにて、３７℃で３０分
間インキュベートした。

【０１２２】０．１％のトリフルオロ酢酸と１０％のア
セトニトリルを含む水溶液２５０μｌを加えて、反応を
停止させた後、この溶液をＳｅｐ−ｐａｋ ｌｉｇｈｔ
（ウォーターズ）に付し素通り画分を得た。

【０１２３】これを、ＨＰＬＣ（ＯＤＳ−１２０Ｔカラ
ム、４．６ｍｍ内径×２５ｃｍ、東ソー株式会社、溶
剤：９％アセトニトリル−０．０５％トリフルオロ酢酸
水溶液）を用いて、分解生成物（Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ
−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−ＯＨ）を定量した。

【０１２４】なお、Ｋｉ値は、常法のミカエリス−メン
テン法に従って算出した。

【０１２５】

【表１４】 ｅ）活性測定（ＩＣ₅₀） ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定は、Ｅ．Ｄ．Ｍａｔ
ａｙｏｓｈｉらの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，９５
４（１９９０））に基づいて行った。

【０１２６】すなわち、２０μＭの合成基質４−（４−
ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸（ＤＡＢＣＹ
Ｌ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−５−［（２−アミノエチル）アミ
ノ］ナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）（ＢＡ
ＣＨＥＭより購入）、ジメチルスルホキシドに溶解した
各濃度の阻害剤を含む５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ＝
５．５）−１Ｍ食塩水の反応液を調製した。これに部分
精製した組換えＨＩＶプロテアーゼを添付し、室温にて
反応を開始し、蛍光分光光度計にて反応生成物の測定を
行った。各濃度の阻害剤存在下における単位時間当たり
の反応生成量を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を決
定した。

【０１２７】

【表１５】 ─────────────────────── 実施例の化合物 ＩＣ₅₀（ｎＭ） ─────────────────────── ２ ２３ １２ ３６ １３ ２４ １７ １６ １９ ２０ ２３ ２１ ２５ ２５ ２６ ３０ ４０ ２３．５ ４６ ２７ ４９ １５．９ ───────────────────────

【０１２８】

【試験例２】ＨＩＶ感染ＣＥＭ細胞からのウイルス放出の抑制 （方法）ＨＩＶ（ＨＴＬＶＩＩＩＢ）持続感染細胞Ｍｏ
ｌｔ４細胞（Ｍｏｌｔ４／ＨＴＬＶＩＩＩＢ）をＲＰＭ
Ｉ１６４０培地（１０％非動化牛胎児血清を含む）を用
いて２回洗浄後、同培地に１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ
の濃度になるように植え込み、３７℃、５％炭酸ガス下
にこれを培養した。７２時間後にこの培養上清を遠心分
離によって得、ウイルスストックとした。ＣＥＭ細胞を
ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％非動化牛胎児血清を含
む）で２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整し、適当な濃
度に希釈したウイルスストックを添加した。さらに種々
の濃度の化合物を添加して、３７℃、５％炭酸ガス下に
これを培養した。７日後にこの培養上清を採取し、これ
に含まれるＨＩＶ抗原量をＥＩＡ法（ＨＩＶ抗原、ＥＩ
ＡＩＩ、アボット）により測定し、化合物の添加により
その放出が９０％抑制される濃度をＩＣ₉₀とした。

【０１２９】

【表１６】 ＨＴＬＶＩＩＩＢ感染ＣＥＭ細胞からのＨＩＶ放出抑制濃度（ＩＣ₉₀） 実施例２の化合物 ４．８μＭ 実施例１の化合物 ２μＭ 実施例１３の化合物 ２〜５μＭ 実施例１７の化合物 ２〜５μＭ 実施例１９の化合物 ２〜５μＭ 実施例２３の化合物 ２〜５μＭ 実施例２５の化合物 １〜２μＭ 実施例４０の化合物 ２μＭ

【０１３０】

【試験例３】本発明の化合物は、それらが生体内で上記
阻害作用を発揮すると期待される薬力学的性質を示す。
例えば、本発明の化合物１０ｍｇ／ｋｇをラットへ静脈
内投与した場合、投与１時間後の血中レベルは細胞試験
におけるＥＤ₉₀値とほぼ同じであるかまたはそれよりも
高い。前記化合物３０ｍｇ／ｋｇの十二指腸内投与また
は経口投与の場合も同様に、投与３０分後にラットの血
液中に検出される濃度は細胞試験におけるＥＤ₉₀値より
高く、好ましくは細胞試験におけるＥＤ₉₀値の約６倍と
なる。

【０１３１】血中レベルを測定するために、投与液を次
のように調製する。静脈内投与の場合、被験化合物１０
ｍｇをジメチルアセタミド（ＤＭＡ）０．３ｍｌに溶解
し、さらに、ＰＥＧ４００ ０．４ｍｌ、水０．３ｍｌ
を加えた溶液を調製する。十二指腸内投与及び経口投与
の場合、被験化合物３０ｍｇをＤＭＡ０．６ｍｌに溶解
し、さらにＰＥＧ４００ ０．８ｍｌ、水０．６ｍｌを
加えた溶液を調製する。これらの溶液をラットに投与し
た後、経時的に採血し、血液を遠心分離（３００ｒｐ
ｍ、１０分）して血漿を得る。この血漿２０μｌを次の
ようなカラムスイッチング法によるＨＰＬＣにて分析
し、血漿中濃度を決定する。カラムスイッチングＨＰＬ
Ｃ条件は、カラム１が、長さ３００ｍｍ直径４．６ｍｍ
のＴＳＫ Ｇｅｌ Ｇ−２０００ＳＷ（トーソー製）上
でアトニトリル／０．０５％リン酸（１：９Ｖ／Ｖ％）
を溶離液として用いる。カラム２は、長さ１５０ｍｍ直
径６ｍｍのＹＭＣ Ａ−３１２ ＯＤＳ（ＹＭＣ製）上
でカラム１と同じ溶離液を用いる。但し、被験化合物に
よりアセトニトリルの含有量を４０−７０％にする。

【０１３２】

【実施例１】 ３（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラニルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プ
ロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド １） ３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルサクシニミジル
カルボネート （Ｓ）−（３）−ヒドロキシテトラヒドロフラン 34 μ
l （0.5 ミリモル）をアセトニトリル ２ｍｌに溶解
し、ジサクシニミジルカーボジイミド 0.19 ｇ（ＤＳＣ
と略す； 0.75 ミリモル）とトリエチルアミン 0.21ml
（ 1.5ミリモル）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で
８時間攪拌した後、減圧濃縮した。残さを酢酸エチル
２０ｍｌに溶解し、５％NaHCO₃水溶液で３回そして飽
和食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥して、減圧で溶媒
を留去した。油状の残渣は、精製せずにこのまま用い
た。

【０１３３】２） ３（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒド
ロフラニルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロ
ロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド 168mg （0.44ミリモル）を塩化メチ
レン４ｍｌに溶かし、これに、３（Ｓ）−テトラヒドロ
フラニルサクシニミジルカーボネート 100mg（0.44ミリ
モル）を加えた。室温で３時間攪拌した後、減圧濃縮
し、酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％クエン酸、５％Na
HCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥
した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分取薄層クロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝８：１）
で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶性固体とし
て表記の化合物95mgを得た。融点 ７３−８６℃。

【０１３４】元素分析：C₂₄H₃₄N₃O₆Cl・1/2H₂O( 分子量
505.00) として:C,57.08;H,6.99;N,8.32;Cl,7.02 実測
値：C,57.33;H,6.96;N,8.36;Cl,7.31. Ｍａｓｓ：497
(M+2H).ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.33-7.16(m,5H),5.
04-5.00(m,1H),4.44-4.31(m,4H),4.06-4.01(m,1H), 3.8
4-3.50(m,5H),3.52(d,1H,J=10.6Hz),2.94 (dd,1H,J=13.
9,3.3Hz),2.74-2.60(m,2H),2.18-2.07(m,2H),2.05-1.95
(m,1H),1.35,1.32(ss,9H).

【０１３５】

【実施例２】 ３（Ｓ）−［３（ＲＳ）−テトラヒドロ
フラニルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド 170mg（0.44ミリモル）を塩化メチレ
ン３ｍｌに溶かし、これに、３（ＲＳ）−テトラヒドロ
フラニルサクシニミジルカーボネート 100mg（0.44ミリ
モル）を加えた。室温で８時間攪拌した後、塩化メチレ
ン１５ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水
で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、
油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝８：１）で精製した。ヘキサンで結晶
化し、白色結晶性固体として表記の化合物165mg を得
た。融点８５−９１℃。

【０１３６】元素分析：C₂₄H₃₄N₃O₆Cl・1/2H₂O( 分子量
505.00) として:C,57.08;H,6.99;N,8.32;Cl,7.02 実測
値：C,57.09;H,6.90;N,8.29;Cl,7.02. Ｍａｓｓ：495
(M⁺) ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.32-7.16(m,5H),5.02-5.00
(m,1H),4.44-4.31(m,4H),4.07-4.03(m,1H), 3.84-3.54
(m,5H), 2.94 (dd,1H,J=13.9,3.3Hz),2.72-2.61(m,2H),
2.18-1.96(m,3H), 1.35,1.32(ss,9H).

【０１３７】

【実施例３】 ３（Ｓ）−［（ＲＳ）−シクロペンチル
オキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン
ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド 95mg （0.25ミリモル）を塩化メチレ
ン２ｍｌに溶かし、これに、（ＲＳ）−シクロペンチル
サクシニミジルカーボネート150mg （0.25ミリモル）を
加えた。室温で10時間攪拌した後、酢酸エチル２０ｍｌ
を加え、５％クエン酸、５％NaHCO₃水溶液および飽和食
塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝８：１）で精製した。ヘキサンで
結晶化し、白色結晶性固体として表記の化合物37mgを得
た。

【０１３８】融点７０−７９℃。

【０１３９】元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₅Cl( 分子量494.02)
として:C,60.78;H,7.35;N,8.51;Cl,7.18 実測値：C,6
0.45;H,7.35;N,8.42;Cl,7.49. Ｍａｓｓ：495(M⁺) ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.32-7.16(m,5H), 4.44-4.3
1(m,4H),4.04-4.03(m,1H), 3.78 (q,1H,J=10.6Hz), 2.9
3(dd,1H,J=13.9,3.3Hz),2.74-2.61(m,2H),2.18-2.14(m,
1H),1.67-1.47(m,9H), 1.35,1.32(ss,9H).

【０１４０】

【実施例４】 ３（Ｓ）−［３（ＲＳ）−テトラヒドロ
フラニルメチルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド190mg （0.5 ミリモル）を塩化メチレ
ン３ｍｌに溶かし、これに、３（ＲＳ）−テトラヒドロ
フラニルメチルサクシニミジルカーボネート122mg （0.
5 ミリモル）を加えた。室温で６時間攪拌した後、酢酸
エチル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食
塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝８：１）で精製した。ヘキサンで
結晶化し、白色結晶性固体として表記の化合物188mg を
得た。

【０１４１】融点 ４７−６０℃。

【０１４２】元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₆Cl・1/2H₂O( 分子量
519.03) として:C,57.85;H,7.19;N,8.10;Cl,6.83 実測
値：C,57.87;H,7.38;N,8.13;Cl,7.07. Ｍａｓｓ：510
(M⁺),511(M+H). ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.33-7.16(m,5H), 4.44-4.3
4(m,4H),4.07-4.03(m,1H), 3.92-3.63(m,7H),3.53-3.45
(m,1H), 2.98-2.93(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.45-2.43
(m,1H),2.18-2.13(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.57-1.55
(m,1H), 1.35,1.32(ss,9H).

【０１４３】

【実施例５】 ３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド 100mg（0.26ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、ジーｔｅｒｔ−ブチルカー
ボネート62mg（0.28ミリモル）を加えた。室温で３時間
攪拌した後、酢酸エチル１５ｍｌを加え、５％クエン
酸、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分
取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝ ８：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結
晶性固体として表記の化合物57mgを得た。

【０１４４】融点 ６７−７６℃。

【０１４５】元素分析：C₂₄H₃₆N₃O₅Cl・1/2H₂O( 分子量
491.02) として:C,58.70;H,7.60;N,8.56;Cl,7.22 実測
値：C,58.58;H,7.60;N,8.55;Cl,7.31. Ｍａｓｓ：482
(M⁺),483(M+H) ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.32-7.14(m,5H),6.34(b,1
H), 4.93 (d,1H,J=8.6Hz),4.54-4.49(m,2H),4.34-4.17
(m,2H),4.08-4.04(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.67(d,1H,J
=6.6Hz),2.78-2.57(m,4H),1.40,1.34(ss,9H), 1.30,1.2
4(ss,9H).

【０１４６】

【実施例６】 ３（Ｓ）−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−（２Ｓ）−メトキシカルボニルピロリジニル
−４（Ｓ）−ピロリジニルオキシカルボニル］アミノ−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド0.23g （0.6 ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２（Ｓ）−メトキシカルボニル−４（Ｓ）−
ピロリジニルサクシニミジルカーボネート0.23g （0.6
ミリモル）を加えた。室温で７時間攪拌した後、トリエ
チルアミン84μl(0.60ミリモル）を加えて反応温度を４
０℃に上げ、さらに３時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍ
ｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、
無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残
渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白
色結晶性固体として表記の化合物141mg を得た。

【０１４７】融点９４−１００℃。

【０１４８】元素分析：C₃₁H₄₅N₄O₉Cl・1/2H₂O( 分子量
662.17) として:C,56.23;H,7.02;N,8.46;Cl,5.35 実測
値：C,56.07;H,6.83;N,8.48;Cl,5.70. Ｍａｓｓ：645
(M⁺).ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.33-7.17(m,5H),4.97
(b,1H), 4.44-4.34(m,4H),4.21(t,1H,J=7.9),4.10-4.02
(m,1H),3.76-3.73(m,3H),3.55(m,2H),3.01-2.94(m,1H),
2.78-2.63(m,2H),2.17-1.99(m,4H),1.44,1.40(ss,9H),
1.35,1.32(ss,9H).

【０１４９】

【実施例７】 ３（Ｓ）−［（２Ｓ）−メトキシカルボ
ニル−４（Ｓ）−ピロリジニルオキシカルボニル］アミ
ノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ド ３（Ｓ）−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２
Ｓ）−メトキシカルボニル−４（Ｓ）−オキシカルボニ
ル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタ
ノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブ
チルアミド100mg４ＮＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ２ｍｌを
加え、室温で１時間攪拌した後、減圧で留去し、油状の
残渣にベンゼン１０ｍｌを加え再び減圧濃縮した。この
操作を３回繰り返し、白色結晶性固体として表記の化合
物65mgを得た。

【０１５０】融点９５−１００℃。

【０１５１】元素分析：C₂₆H₃₇N₄O₇Cl・1/2H₂O( 分子量
562.05) として:C,55.56;H,6.82;N,9.97;Cl,6.32 実測
値：C,55.64;H,6.63;N,10.01;Cl,6.65. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.34-7.16(m,5H),6.57(b,1
H),6.27-6.21(m,1H),5.87(b,1H),5.21-5.07(m,1H), 4.5
4-4.41(m,2H),4.39-4.11(m,4H),3.89-3.70(m,3H),3.51-
3.35(m,2H),2.75-2.09(m,7H), 1.32,1.31(ss,9H).

【０１５２】

【実施例８】 ３（Ｓ）−［１−ベンジルオキシカルボ
ニル−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−４（Ｒ）−ピロ
リジニルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド0.19g （0.5 ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、１−ベンジルオキシカルボ
ニル−２（Ｓ）−メトキシカルボニル−４（Ｒ）−ピロ
リジニルサクシニミジルカーボネート0.23g （0.55ミリ
モル）を加えた。室温で５時間攪拌した後、酢酸エチル
２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で
洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油
状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール＝８：１）で精製した。ヘキサンで結晶化
し、白色結晶性固体として表記の化合物0.24g を得た。

【０１５３】融点８６−９４℃。

【０１５４】元素分析：C₃₄H₄₃N₄O₉Cl・1/2H₂O( 分子量
696.18) として:C,58.65;H,6.37;N,8.05;Cl,5.09 実測
値：C,58.80;H,6.28;N,8.11;Cl,5.11. Ｍａｓｓ：687
(M⁺),688(M+H). ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.43-7.16(m,10H),5.21-4.9
3(m,3H), 4.49-4.29 (m,5H),4.03-3.99(m,1H),3.75-3.7
1(m,3H),3.63-3.58(m,3H), 2.92(dd,1H,J=13.9,3.3Hz),
2.72-2.63(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.26-2.09(m,2H),
1.35,1.32(ss,9H).

【０１５５】

【実施例９】 ３（Ｓ）−［１−ブトキシカルボニル−
４（ＲＳ）−ピペリジニルオキシカルボニル］アミノ−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド0.56g （1.46ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、１−ブトキシカルボニル−
４（ＲＳ）−ピペリジニルサクシニミジルカーボネート
0.5g （1.46ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌
した後、酢酸エチル３０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液
および飽和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒
を減圧で留去し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフ
ィー（塩化メチレン／メタノール＝１０：１）で精製し
た。ヘキサンで結晶化し、白色結晶性固体として表記の
化合物0.59g を得た。

【０１５６】融点９６−１０１℃。

【０１５７】元素分析：C₃₀H₄₅N₄O₇Cl・1/3H₂O( 分子量
615.15) として:C,58.57;H,7.48;N,9.11;Cl,5.76 実測
値：C,58.38;H,7.18;N,9.13;Cl,5.97. Ｍａｓｓ：608
(M⁺). ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.33-7.16(m,5H),4.62--4.5
8(m,1H), 4.47-4.32 (m,4H),4.07-4.03(m,1H),3.82-3.7
4(m,1H),3.63-3.49(m,2H), 2.98(dd,1H,J=13.9,3.3Hz),
2.80-2.61(m,2H),2.20-2.12(m,1H),1.83-1.52(m,2H),1.
44(s,9H), 1.32,1.29(ss,9H),0.92-0.87(m,4H).

【０１５８】

【実施例１０】 ３（Ｓ）−［１−メチル−４（ＲＳ）
−ピペリジニルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−[ １−ブトキシカルボニル−４（ＲＳ）−ピ
ペリジニルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド200mg （0.33ミリモ
ル）に４Ｎ ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ５ｍｌを加え、室
温で１時間攪拌した後、減圧で留去し、酢酸エチル１０
ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液で洗浄した。溶媒を減圧
留去し、残渣に９０％蟻酸99.6ml(1.95 ミリモル) と３
７％ホルマリン64.3ｍｌ（0.72ミリモル）を加え、３０
分間１１０℃に加熱攪拌した。反応混合物を冷却し、５
Ｎ-NaHCO₃ 水溶液で塩基性にして酢酸エチル２０ｍｌで
抽出した。無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧で留去し、
油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝３：１）で精製した。ヘキサンで結晶
化し、白色結晶性固体として表記の化合物62mgを得た。

【０１５９】融点８４−９０℃。

【０１６０】元素分析：C₂₆H₃₉N₄O₅Cl・1/2H₂O( 分子量
532.07) として:C,58.69;H,7.58;N,10.53;Cl,6.66 実
測値：C,58.79;H,7.53;N,10.22;Cl,6.54. Ｍａｓｓ：
523(M⁺). ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.33-7.13(m,5H),4.49-4.31
(m,5H), 4.19-4.03 (m,1H), 3.80-3.67(m,2H), 2.95(d
d,1H,J=13.9,3.3Hz),2.80-2.57(m,5H),2.27-2.10(m,5
H),1.90-1.83(m,1H),1.71-1.68(m,2H), 1.65-1.53(m,1
H),1.32-1.29(ss,9H).

【０１６１】

【実施例１１】 ３（Ｓ）−［１−ブトキシカルボニル
−３（ＲＳ）−ピペリジニルオキシカルボニル］アミノ
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド0.22g （0.58ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、１−ブトキシカルボニル−
４（ＲＳ）−ピペリジニルサクシニミジルカーボネート
0.2g （0.58ミリモル）を加えた。室温で５時間攪拌
し、トリエチルアミン81ml（0.58ミリモル）を加えてさ
らに２時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％
NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾
燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０：
１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶性固体
として２種の表記の化合物Ａ91mg(tlc上Rf値の大きいも
の）とＢ117mg(tlc 上Rf値の小さいもの）を得た。 化合物Ａ：融点 ８９−９４℃。 元素分析：C₃₀H₄₅N₄O₇Cl・1/2H₂O( 分子量618.16) とし
て:C,58.27;H,7.50;N,9.06;Cl,5.74 実測値：C,58.34;
H,7.35;N,8.99;Cl,5.74. Ｍａｓｓ：609(M⁺). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.32-7.13(m,5H),6.52-6.30
(b,1H),5.33-5.32(b,1H),4.65-4.48(m,3H),4.34-4.16
(m,4H),3.77-3.26(m,6H),3.28-2.71(m,3H),2.58-2.57
(m,1H),1.74-1.60(m,2H),1.45,1.44(ss,9H), 1.33,1.31
(ss,9H). 化合物Ｂ：融点 ９３−９７℃。

【０１６２】元素分析：C₃₀H₄₅N₄O₇Cl・1/2H₂O( 分子量
618.16) として:C,58.27;H,7.50;N,9.06;Cl5.74 実測
値：C,58.23;H,7.51;N,9.14;Cl5.84. Ｍａｓｓ：609
(M⁺). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.33-7.14(m,5H),6.30(s,1
H),5.05(d,1H,J=8.3Hz),4.62-4.49(m,3H),4.37-4.23(m,
1H),4.28-4.12(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.88-3.82(m,1
H),3.66-3.55(m,2H),3.43-3.40(m,1H),3.32-3.22(m,2
H),2.83-2.57(m,4H),1.86-1.70(m,2H), 1.39,1.32(ss,9
H), 1.31,1.30(ss,9H).

【０１６３】

【実施例１２】 ３（Ｓ）−［３（ＲＳ）−テトラヒド
ロチオフラニルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド159mg （0.42ミリモル）を塩化メチレ
ン１０ｍｌに溶かし、これに、３（ＲＳ）−テトラヒド
ロチオフラニルサクシニミジルカーボネート102mg （0.
42ミリモル）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、５
％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水MgSO₄ で
乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分取薄層
クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１
０：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶性
固体として表記の化合物206mg を得た。

【０１６４】融点７９．２−８２．４℃。

【０１６５】元素分析：C₂₄H₃₄N₃O₅ClS ・1/2H₂O( 分子
量530.08) として:C,54.38; H,6.66;N,7.92;Cl,6.69;S,
6.05 実測値：C,54.69;H,6.34;N,7.73;Cl,6.42;S,7.08 Ｍａ
ｓｓ：512(M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.32-7.20(m,5H),6.28(br.
s,1H),5.31(br.s,1H),5.14(br.s,1H),4．58-4.49(m,2
H),4.32-4.03(m,3H),3.89-3.64(m,3H),3.08-2.62(m,7
H),2.28-2.03(m,1H),1.98-1.78(m,1H),1.31(s,9H).

【０１６６】

【実施例１３】 ３（Ｓ）−［３（ＲＳ）−１、１−ジ
オキソテトラヒドロチオフェン−３−イルオキシカルボ
ニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−
ブチルアミド 実施例12で得られた化合物277mg(0.54ミリモル) をアセ
トン１５ｍｌ、水５ｍｌの混液に溶解し、氷冷下４−メ
チルモルホリン−Ｎ−オキシド127mg(1.08ミリモル) 、
四酸化オスミウム1mg を加え、そのまま３０分攪拌した
後、室温で１５時間攪拌した。反応液に５％NaHCO₃水溶
液を加え３０分間攪拌した後、有機層を分離して無水Mg
SO₄ で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、塩化
メチレン／メタノール１０：１）で精製して、白色結晶
性固体として表記の化合物156mg を得た。

【０１６７】融点 １０９．１−１１０℃。

【０１６８】元素分析：C₂₄H₃₄N₃O₇ClS ・1/2H₂O( 分子
量552.19) として:C,52.20;H,6.39;N,7.61; Cl,6.42;S,
5.80 実測値：C,51.90;H,6.30;N,7.25;Cl,6.04;S,5.2
5. Ｍａｓｓ：544(M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.36-7.22(m,5H),6.18(br.
s,1H),5.38-5.27(m,1H),4.56-4.45(m,2H),4.33-4.07(m,
4H),3.81-3.66(m,2H),3.28-3.04(m,4H),2.77-2.61(m,3
H),2.43-2.01(m,2H),1.33-1.23(m,9H).

【０１６９】

【実施例１４】 ３（Ｓ）−［シクロブチルオキシカル
ボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド １） シクロブチルサクシニミジルカルボネート シクロブタノール ２５０ｍｇ（３．４７ミリモル）を
塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、ジサクシニミジルカ
ーボジイミド ８９７ｍｇ（ＤＳＣと略す； ３．５０
ミリモル）とトリエチルアミン ０．７３ｍｌ（３. ５
ミリモル）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で ８時
間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル ２０
ｍｌに溶解し、５％NaHCO₃水溶液で３回そして飽和食塩
水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥して、減圧で溶媒を留去
した。油状の残渣は、精製せずにこのまま用いた。

【０１７０】２） ３（Ｓ）−［シクロブチルオキシカ
ルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド ５３７ｍｇ（１．４１ミリモル）を
塩化メチレン３０ｍｌに溶かし、これに、シクロブチル
サクシニミジルカーボネート ３４１ｍｇ（１．６０ミ
リモル）を加えた。室温で４時間攪拌した後、減圧濃縮
し、酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％クエン酸、５％Na
HCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥
した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分取薄層クロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝８：１）
で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶性固体とし
て表記の化合物３１９ｍｇを得た。

【０１７１】融点 ８２．２−８４．６℃。

【０１７２】元素分析：C₂₄H₃₄N₃O₅Cl・H₂O(分子量497.
23) として:C,60.05;H,7.14;N,8.75;Cl,7.39 実測値：
C,58.70;H,7.30;N,8.30;Cl,7.49. Ｍａｓｓ：480(M+
H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.33-7.12(m,5H),6.30(1H，
br.s) ，5.00(1H,d,J=8.6Hz),4.88-4.79(m,1H),4.58-4.
48(m,2H), 4.33-4.01(m,3H),3.87ー3.80(m,1H),3.63(d,1
H,J=6.6Hz),2.82-2.57(m,4H),2.28-2.19(m,2H),2.04-1.
90(m,2H),1.80-1.48(m,2H),1.33-1.26(m,9H).

【０１７３】

【実施例１５】 ３（Ｓ）−［テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ラン−４−イルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール２２３ｍｇ
（２．１９ミリモル）をアセトニトリル１０ｍｌに溶か
し、ＤＳＣ６４１ｍｇ（２．５ミリモル）とトリエチル
アミン０．９ｍｌ（６．５ミリモル）を加えて一夜室温
で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−ア
ミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルア
ミド４０２ｍｇ（１．０５ミリモル）を塩化メチレン１
０ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル
２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で
洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油
状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン
／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化
し、白色結晶性固体として表記の化合物３７１ｍｇを得
た。

【０１７４】融点８９．９−９４．０℃。

【０１７５】元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₆Cl・1/2H₂O (分子量
518.24) として:C,57.94;H,7.00;N,8.11;Cl,6.84. 実測
値：C,58.04;H,7.08;N,7.79;Cl,6.45 Ｍａｓｓ：510
(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.39-7.13(m,5H),6.28(br.
s,1H), 5.06(d,1H,J=7.9H z), 4.80-4.64 (m,1H),4.63-4.48(m,2H), 4.38-4.08(m,
4H), 3.94-3.41(m,5H),2.81-2.56(m,4H), 1.86-1.71(m,
2H), 1.70-1.45(m,2H), 1.37-1.23(m,9H).

【０１７６】

【実施例１６】 ３（Ｓ）−［テトラヒドロ−2,2,5,5
−テトラメチル−３( ２Ｈ）−フラン−４−イルオキシ
カルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド テトラヒドロ−2,2,5,5 −テトラメチル−３( ２Ｈ) −
フラン−４−オール１２７ｍｇ（０．８８ミリモル）を
アセトニトリル１０ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２５３ｍｇ
（０．９９ミリモル）とトリエチルアミン０．４２ｍｌ
（３．０２ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−
クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド３７６ｍｇ
（０．９８ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし
て室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加
え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分
取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶
性固体として表記の化合物２１１ｍｇを得た。

【０１７７】融点８４．８−８７．９℃。

【０１７８】元素分析：C₂₈H₄₂N₃O₆Cl・3H₂O (分子量60
5.33) として:C,55.56;H,6.99;N,6.94;Cl,5.86. 実測
値：C,55.48;H,7.08;N,6.93;Cl,5.85 Ｍａｓｓ：552
(M+H)⁺.ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.33-7.12(m,5H),6.
26(br.s,1H), 5.16-5.08(m,1H),4.94-4.79(m,1H),4.58-
4.04(m,5H),3.87-3.63(m,2H),2.84-2.53(m,4H),2.26-2.
11(m,1H), 1.97-1.83(m,1H), 1.31-1.14(m,21H).

【０１７９】

【実施例１７】 ３（Ｓ）−［1,2,3,4 −テトラヒドロ
−１−ナフチルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド 1,2,3,4 −テトラヒドロ−１−ナフト−ル０．１４０ｍ
ｌ（０．９５ミリモル）をアセトニトリル１０ｍｌに溶
かし、ＤＳＣ２５６ｍｇ（１．００ミリモル）とトリエ
チルアミン０．４２ｍｌ（３．０２ミリモル）を加えて
一夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド１９８ｍｇ（０．５２ミリモル）を塩化
メチレン１０ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。
酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽
和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサ
ンで結晶化し、白色結晶性固体として表記の化合物１５
９ｍｇを得た。

【０１８０】融点８４．７−９３．６℃。

【０１８１】元素分析：C₃₀H₃₈N₃O₅Cl (分子量556.103)
として:C,64.80;H,6.89;N,7.56;Cl,6.38. 実測値：C,
64.10;H,6.90;N,7.28;Cl,6.01 Ｍａｓｓ：555(M-H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.33-7.08(m,9H),6.31(br.
s,1H), 5.76-5.67(m,1H),5.11-5.04 (m,1H),4.62-4.48
(m,2H), 4.35-4.04(m,2H), 3.92-3.83(m,1H), 3.70-3.6
1(m,1H), 2.88-2.55(m,7H), 2.01-1.69(m,4H),1.38-1.2
2(m,9H).

【０１８２】

【実施例１８】 ３（Ｓ）−［インダン−２−イルオキ
シカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド ２−インダノ−ル１３７ｍｇ（１．０２ミリモル）をア
セトニトリル１０ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２５３ｍｇ
（０．９９ミリモル）とトリエチルアミン０．４２ｍｌ
（３．０２ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−
クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１９３ｍｇ
（０．５１ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし
て室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加
え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分
取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶
性固体として表記の化合物２０３ｍｇを得た。

【０１８３】融点５３．３−５５．０℃。

【０１８４】元素分析：C₂₉H₃₆N₃O₅Cl・H₂O ( 分子量56
0.09) として:C,62.19;H,6.84;N,7.50;Cl,6.33. 実測
値：C,64.14;H,6.74;N,6.76;Cl,6.05 Ｍａｓｓ：542
(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.32-7.11(m,9H),6.30(br.
s,1H), 5.38-5.31(m,1H),5.00(d,1H,J=8.6Hz),4.77-4.4
8(m,2H), 4.36-4.01(m,3H), 3.89-3.81(m,1H), 3.62(d,
1H,J=6.6Hz), 3.28-3.13(m,3H), 3.06-2.57(m,5H),1.35
-1.22(m,9H).

【０１８５】

【実施例１９】 ３（Ｓ）−［テトラヒドロチオピラン
−４−イルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロ
ロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド テトラヒドロチオピラン−４−オール７１ｍｇ（０．６
０ミリモル）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かし、ＤＳ
Ｃ１８６ｍｇ（０．７３ミリモル）とトリエチルアミン
０．２５ｍｌ（１．８０ミリモル）を加えて一夜室温で
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミ
ノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ド１９８ｍｇ（０．５２ミリモル）を塩化メチレン１０
ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２
０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗
浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状
の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化
し、白色結晶性固体として表記の化合物１８２ｍｇを得
た。

【０１８６】融点８４．４−８８．９℃。

【０１８７】元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₅ClS ( 分子量525.
206)として:C,57.08;H,6.90;N,7.99;Cl,6.74;S,6.09
実測値：C,56.96;H,6.84;N,7.67;Cl,6.40;S,5.96 Ｍａｓｓ：525(M)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.32-7.12(m,5H),6.27(br.
s,1H), 5.05(d,1H,J=8.6Hz), 4.57-4.45(m,2H),4.33-4.
05(m,4H), 3.89-3.79(m,1H), 3.66(d,1H,J=6.6Hz),2.78
-2.42(m,8H), 2.13-1.63(m,4H), 1.30(s,9H).

【０１８８】

【実施例２０】 ３（Ｓ）−［３（ＲＳ）−１、１−ジ
オキソテトラヒドロチオピラン−４−イルオキシカルボ
ニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブ
タノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−
ブチルアミド 実施例１９で得られた化合物３２ｍｇ(0.061ミリモル)
をアセトン１. ５ｍｌ、水０. ５ｍｌの混液に溶解し、
氷冷下４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド12.3mg(0.1
0 ミリモル) 、四酸化オスミウム1mg を加え、そのまま
３０分攪拌した後、室温で１５時間攪拌した。反応液に
５％NaHCO₃水溶液を加え３０分間攪拌した後、有機層を
分離して無水MgSO₄ で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル５ｇ、塩化メチレン／メタノール１０：１）で精製し
て、白色結晶性固体として表記の化合物１９ｍｇを得
た。 融点 １１２．５−１１６℃。

【０１８９】元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₇ClS ( 分子量557.
196)として:C,53.84;H,6.51;N,7.54;Cl,6.28;S,5.74
実測値：C,53.91;H,6.69;N,7.75;Cl,6.45;S,5.89. Ｍａｓｓ：558(M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.33-7.22(m,5H),6.16(br.
s,1H), 5.14(d,1H,J=9.2Hz),4.56-4.45(m,2H),4.32-4.0
8(m,4H),3.83-3.72(m,1H),3.67(d,1H,J=7.3Hz),3.23-3.
12(m,1H), 3.03-2.76(m,3H),2.72-2.61(m,4H),2.28-2.0
8(4H,m),1.32(s,9H).

【０１９０】

【実施例２１】 ３（Ｓ）−［trans −２−メチル−１
−シクロペンタニルオキシカルボニル］アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド trans −２−メチルシクロペンタノール100mg （１ミリ
モル）をアセトニトリル２ｍｌに溶かし、ＤＳＣ384mg
（１．５ミリモル）とピリジン304mg （３ミリモル）を
加えて一夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド115mg （0.3 ミリモル）をＤＭＦ３
ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２
０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗
浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状
の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化
し、白色結晶性固体として表記の化合物85mgを得た。

【０１９１】融点７６−７８℃。

【０１９２】元素分析：C₂₆H₃₈N₄O₅Cl (分子量508.06)
として:C,61.47;H,7.54;N,8.27;Cl,6.98 実測値：C,6
1.27;H,7.88;N,8.09;Cl,6.63. Ｍａｓｓ：508(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.27-7.13(m,5H),6.38(br.
s, 1H), 5.09(d,1H,J=7.9Hz), 4.54-4.31 (m,2H),4.28-
4.19(m,2H), 4.18-4.00(m,1H), 3.96-3.60(m,3H),2.80-
2.60(m,3H), 1.90-1.70(m,3H), 1.61-1.50(m,2H), 1.30
(s,9H), 1.20-1.14(m,1H),0.96-0.80(m,4H).

【０１９３】

【実施例２２】 ３（Ｓ）−［４（ＲＳ）−ピロリジニ
ルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド １）３（Ｓ）−［１−ベンジルオキシカルボニル−４
（ＲＳ）−ピロリジニルオキシカルボニル］アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド115mg （0.3 ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４（ＲＳ）−ピロリジニルサクシニミジルカーボ
ネート159mg （0.5 ミリモル）を加えた。室温で５時間
攪拌した後、酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水
溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。
溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分取薄層クロマトグ
ラフィー（塩化メチレン／メタノール＝10：１）で精製
した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶性固体として表記
の化合物168mg を得た。

【０１９４】元素分析：C₃₂H₄₂N₄O₇Cl (分子量629.16)
として:C,61.09;H,6.57;N,8.91;Cl,5.64 実測値：C,6
1.17;H,6.85;N,8.43;Cl,5.42. Ｍａｓｓ：629(M+H)⁺. ２）３（Ｓ）−［１−ピロリジニルオキシカルボニル］
アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイ
ル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチル
アミド 上記化合物130mg （0.22ミリモル）を4.4 ％蟻酸メタノ
ール溶液１０ｍｌに溶かし、パラジウム黒50mgを加え
た。室温で６時間攪拌した後触媒をろ去し、１Ｎ塩酸0.
5 ｍｌを加えて減圧で濃縮した。固体の残渣をエーテル
中で粉末とし、白色粉末性固体として標記の化合物111m
g を得た。

【０１９５】融点１８５−１９１℃。

【０１９６】元素分析：C₂₄H₃₅N₄O₅Cl・HCl ・H₂O ( 分
子量549.5)として:C,52.46;H,6.79;N,10.20;Cl,12.90
実測値：C,52.38;H,6.79;N,9.98;Cl,13.68. Ｍａｓ
ｓ：494(M+H)⁺(フリー体として). ＮＭＲ：δ(D₂O,270MHz):7.42-7.27(m,5H),5.12-5.09
(m,1H), 4.60-4.55 (m,2H),4.49-4.45(m,1H),4.34-4.30
(m,1H),4.17-4.04(m,1H), 3.92-3.82(m,1H),3.47-3.23
(m,4H),3.06-3.00(m,1H),2.86-2.79(m,2H), 2.74-2.55
(m,1H), 2.30-2.05(m,3H), 1.35,1.31(ss,9H).

【０１９７】

【実施例２３】 ３（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロ
フラニルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
プロリン ｔｅｒｔ−アミルアミド ３（Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン０．１２ｍ
ｌ（１．９７ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶か
し、ＤＳＣ５６４ｍｇ（２．２ミリモル）とトリエチル
アミン０．４２ｍｌ（３．０ミリモル）を加えて一夜室
温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイ
ル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−アミル
アミド１９８ｍｇ（０．５０ミリモル）を塩化メチレン
１０ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチ
ル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水
で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、
油状の残渣を分層クロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化
し、白色結晶性固体として表記の化合物１８８ｍｇを得
た。

【０１９８】融点７０．７−７５．０℃ 元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₆Cl・1H₂O( 分子量528.005)とし
て:C,56.87;H,6.87;N,7.96;Cl,6.71 実測値：C,57.05;
H,6.99;N,7.79;Cl,6.10. Ｍａｓｓ：510(M⁺). ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ，２７０ＭＨｚ）：７．３３−
７．１８（ｍ，５Ｈ），６．１４−６．０４（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．０
５（ｍ，４Ｈ）， ３．９５−３．６４（ｍ，７Ｈ），
２．７７−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１７−１．８１
（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．
２９−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８８−０．７８
（ｍ，３Ｈ）．

【０１９９】

【実施例２４】 ３（Ｓ）−［インダン−１（Ｓ）−
イルオキシカルボニル］ア ミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロ
リン ｔｅｒｔ−ブチルアミド （Ｓ）−１−インダノ−ル１３６ｍｇ（１．０１ミリモ
ル）を塩化メチレン５ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２５３ｍｇ
（０．９９ミリモル）とトリエチルアミン０．２３ｍｌ
（１．６５ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−
クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１２６ｍｇ
（０．３３ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし
て室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加
え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分
取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶
性固体として表記の化合物１７６ｍｇを得た。

【０２００】融点６９．７−７３．２℃。

【０２０１】元素分析：C₂₉H₃₆N₃O₅Cl・1H₂O (分子量56
0.09) として:C,62.19;H,6.84;N,7.50;Cl,6.33. 実測
値：C,62.23;H,6.85;N,7.26;Cl,5.95 Ｍａｓｓ：542
(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.32-7.12(m,9H),6.31(br.
s,1H), 5.09(d,1H,J=8.6Hz), 4.61-4.51(m,1H),4.37-4.
03(m,3H), 3.93-3.82(m,1H),3.67(d,1H,J=7.3Hz),3.13-
2.99(m,1H), 2.89-2.29(m,7H),2.17-1.90(m,2H),1.38-
1.23(m,9H).

【０２０２】

【実施例２５】 ３（Ｓ）−［チオクマン−４−イルオ
キシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン
ｔｅｒｔ−ブチルアミド チオクマン−４−オール１７１ｍｇ（１．０３ミリモ
ル）をアセトニトリル５ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２６１ｍ
ｇ（１．０２ミリモル）とトリエチルアミン０．２３ｍ
ｌ（１．６５ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１
９２ｍｇ（０．５０ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌ
に溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍ
ｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、
無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残
渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白
色結晶性固体として表記の化合物１５９ｍｇを得た。

【０２０３】融点６８．４−７２．１℃。

【０２０４】元素分析：C₂₉H₃₆N₃O₅ClS ・1/2H₂O( 分子
量583.148)として:C,59.73;H,6.22;N,7.20;Cl,6.08;S,
5.47 実測値：C,59.88;H,6.14;N,7.58;Cl,5.15;S,6.7
7. Ｍａｓｓ：573(M⁺). ＮＭＲ：δ(CDCl,270MHz):7.40-7.02(m,9H),6.32(br.s,
1H),5.88-5.67(m,1H),5.39-5.11(m,1H), 4.38-4.07(m,3
H),3.93-3.62(m,2H),2.97-2.56(m,6H),2.97-2.56(m,6
H),2.27-1.92(m,2H),1.40-1.25(m,9H).

【０２０５】

【実施例２６】 ３（Ｓ）−［２−メチルテトラヒドロ
フラン−３−イルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−
クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２−メチルテトラヒドロフラン−３−オール５５ｍｇ
（０．５４ミリモル）をアセトニトリル５ｍｌに溶か
し、ＤＳＣ１６６ｍｇ（０．６５ミリモル）とトリエチ
ルアミン０．２３ｍｌ（１．６５ミリモル）を加えて一
夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド１９２ｍｇ（０．５１ミリモル）を塩化
メチレン１０ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。
酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽
和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサ
ンで結晶化し、白色結晶性固体として表記の化合物２３
１ｍｇを得た。

【０２０６】融点５８．６−６０．９℃。

【０２０７】元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₆Cl・1/2H₂O (分子量
519.04) として:C,57.85;H,6.99;N,8.08;Cl,6.83. 実測
値：C,58.19;H,6.74;N,7.76;Cl,6.65 Ｍａｓｓ：510
(M⁺). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.35-7.13(m,5H),6.30(br.
s,1H), 5.21(br.s,1H), 4.81-4.66(m,1H),4.36-3.70(m,
7H), 2.79-2.56(m,4H), 2.28-1.61(m,4H), 1.38-1.25
(m,12H).

【０２０８】

【実施例２７】 ３（Ｓ）−［１−メトキシインダン−
２−イルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド １−メトキシ−２−インダノール（１．０３ミリモル）
をアセトニトリル５ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２５６ｍｇ
（１．００ミリモル）とトリエチルアミン０．２３ｍｌ
（１．６５ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−
クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１９２ｍｇ
（０．５３ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし
て室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加
え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分
取薄層ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝
10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶性
固体として表記の化合物２２０ｍｇを得た。

【０２０９】融点７６．６−７８．１℃。

【０２１０】元素分析：C₃₀H₃₈N₃O₆Cl (分子量571.25)
として:C,62.98;H,6.70;N,7.35;Cl,6.20. 実測値：C,6
3.17;H,6.86;N,6.96;Cl,6.02 Ｍａｓｓ：572(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.41-7.12(m,9H),6.26(br.
s,1H), 5.35-5.06(m,2H),4.79-4.48(m,3H),4.39-4.07
(m,2H), 3.59-3.30(m,7H),2.88-2.53(m,5H), 1.38-1.20
(m,9H)．

【０２１１】

【実施例２８】 ３（Ｓ）−［１、１−ジオキソチオク
マン−４−イルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド 実施例２５で得られた化合物７６ｍｇ( ０．１３３ミリ
モル) をアセトン１.ｍｌ、水０. ５ｍｌの混液に溶解
し、氷冷下４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド２３mg
( ０．１９６ミリモル) 、四酸化オスミウム1mg を加
え、そのまま３０分攪拌した後、室温で１６時間攪拌し
た。反応液に５％NaHCO₃水溶液を加え３０分間攪拌した
後、有機層を分離して無水MgSO₄ で乾燥した。溶媒を減
圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル５ｇ、塩化メチレン／メタノール１０：
１）で精製して、白色結晶性固体として表記の化合物３
８ｍｇを得た。

【０２１２】融点 １１２．５−１１６℃。

【０２１３】元素分析：C₂₉H₃₆N₃O₇ClS ・1/2H₂O( 分子
量615.146)として:C,56.62;H,5.90;N,6.83; Cl,5.76;S,
5.21 実測値：C,56.31;H,6.29;N,6.29;Cl,5.43;S,5.2
7. Ｍａｓｓ：606(M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.79-7.70(m,1H),7.60-7.42
(m,2H), 7.34-7.12(m,6H), 6.29(br.s,1H),5.21-5.02
(m,1H), 4.59-4.47(m,2H), 4.36-4.09(m,4H),3.91-3.80
(m,1H), 3.73-3.61(m,2H),2.79-2.50(m,6H),1.39-1.23
(m,9H).

【０２１４】

【実施例２９】 ３（Ｓ）−［ブチロラクトン−２−イ
ルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド 150mg（0.39ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、２−ブチロラクトンサクシ
ニミジルカーボネート240mg （1 ミリモル）を加えた。
室温で15時間攪拌した後、酢酸エチル２０ｍｌを加え、
５％クエン酸、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗
浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状
の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝９：１）で精製した。ヘキサンで結晶化
し、白色結晶性固体として表記の化合物51mgを得た。

【０２１５】融点９３−９５℃。

【０２１６】元素分析：C₂₄H₃₂N₃O₇Cl・2/3H₂O (分子量
521.99) として:C,55.22;H,6.44;N,8.05;Cl,6.79 実測
値：C,55.27;H,6.45;N,7.59;Cl,6.45. Ｍａｓｓ：510
(M+H). ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.33-7.17(m,5H),5.16-5.10
(m,1H),4.47-4.34(m,5H),4.32-4.23(m,1H),4.07-4.02
(m,1H),3.75-3.71(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.75-2.69
(m,2H),2.56-2.53(m,1H),2.22-2.10(m,2H),1.36,1.32(s
s,9H).

【０２１７】

【実施例３０】 ３（Ｓ）−［１，４：３，６−ジアン
ハイドロ−Ｄ−マンニトイルカルボニル］アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド 150mg（0.39ミリモル）を塩化メチレ
ン５ｍｌに溶かし、これに、１，４：３，６−ジアンハ
イドロ−Ｄ−マンニトイルサクシニミジルカーボネート
280mg （1 ミリモル）を加えた。室温で15時間攪拌した
後、酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％クエン酸、５％Na
HCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥
した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分取薄層クロ
マトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９：１）
で精製した。エーテルで結晶化し、白色結晶性固体とし
て表記の化合物68mgを得た。融点１０４−１０６℃。

【０２１８】元素分析：C₂₆H₃₆N₃O₈Cl・2/3H₂O (分子量
566.04) として:C,55.17;H,6.65;N,7.42;Cl,6.26 実測
値：C,55.06;H,6.61;N,7.45;Cl,6.11. Ｍａｓｓ：554
(M+H). ＮＭＲ：δ(CD₃OD,270MHz):7.32-7.16(m,5H),4.90-4.88
(m,1H),4.63(t,5H,J=5.3Hz),4.49-4.31(m,5H),4.22-4.1
7(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.93-3.66(m,4H),3.50(t,1H,
J=8.6Hz),2.89 (dd,1H,J=13.9,3.3Hz),2.74-2.63(m,2
H),2.18-2.13(m,1H),1.35,1.32(ss,9H).

【０２１９】

【実施例３１】 ３（Ｓ）−［テトラヒドロチオフェン
−３−イルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロ
ロ］プロリン ｔｅｒｔ−アミルアミド テトラヒドロチオフェン−３−オール ２７１ｍｇ
（２．５６ミリモル）をアセトニトリル１０ｍｌに溶か
し、ＤＳＣ６６２ｍｇ（２．５８ミリモル）とトリエチ
ルアミン０．４２ｍｌ（３．０ミリモル）を加えて一夜
室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）
−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−アミ
ルアミド２０３ｍｇ（０．５１ミリモル）を塩化メチレ
ン１０ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エ
チル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩
水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、油状の残渣を分層クロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶
化し、白色結晶性固体として表記の化合物２４２ｍｇを
得た。

【０２２０】融点７３．５−７５．３℃ 元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₅ClS ・2H₂O( 分子量562.127)とし
て:C,53.42;H,6.46;N,7.48;Cl,6.31;S,5.70 実測値：
C,53.98;H,6.19;N,7.79;Cl,6.10;S,5.50 Ｍａｓｓ：526(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ，２７０ＭＨｚ）：７．３８−
７．１０（ｍ，５Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
５．４１−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０７
（ｍ，１Ｈ）， ４．５４−４．２８（ｍ，４Ｈ），
３．８９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．５１
（ｍ，１０Ｈ），１．７８−１．４９（ｍ，２Ｈ），
１．３８−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９０−０．７８
（ｍ，３Ｈ）．

【０２２１】

【実施例３２】 ３（Ｓ）−［１、１−ジオキソテト
ラヒドロチオフェン−４− イルオキシカルボニル］アミ
ノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−アミルアミ
ド 実施例３１で得られた化合物１０７ｍｇ( ０．２０ミリ
モル) をアセトン１.ｍｌ、水０. ５ｍｌの混液に溶解
し、氷冷下４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド４７mg
( ０．４０ミリモル) 、四酸化オスミウム1mg を加え、
そのまま３０分攪拌した後、室温で１５時間攪拌した。
反応液に５％NaHCO₃水溶液を加え３０分間攪拌した後、
有機層を分離して無水MgSO₄ で乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル５ｇ、塩化メチレン／メタノール１０：
１）で精製して、白色結晶性固体として表記の化合物３
１ｍｇを得た。

【０２２２】融点 ７１．２−７３．８℃。

【０２２３】元素分析：C₂₅H₃₆N₃O₇ClS ( 分子量558.
094)として:C,53.80;H,6.50;N,7.53;Cl,6.35;S,5.75
実測値：C,53.55;H,6.48;N,7.26;Cl,6.45;S,5.68. Ｍａｓｓ：558(M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.31-7.16(m,5H),6.16-6.01
(m,1H), 5.78-5.53(m,1H),5.41-5.08(m,2H),4.57-4.06
(m,4H), 3.88-3.63(m,2H), 3.17-2.26(m,10H),1.76-1.5
3(m,2H), 1.37-1.18(m,6H),0.92-0.76(m,3H).

【０２２４】

【実施例３３】 ３（Ｓ）−［テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ラン−４−イルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−アミルアミド テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール２４０ｍｇ
（２．３５ミリモル）をアセトニトリル１０ｍｌに溶か
し、ＤＳＣ６５１ｍｇ（２．５４ミリモル）とトリエチ
ルアミン０．９ｍｌ（６．５ミリモル）を加えて一夜室
温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイ
ル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−アミル
アミド４００ｍｇ（１．０５ミリモル）を塩化メチレン
１０ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチ
ル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水
で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、
油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレ
ン／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶
化し、白色結晶性固体として表記の化合物４３６ｍｇを
得た。

【０２２５】融点６１．５−７２．９℃。

【０２２６】元素分析：C₂₆H₃₈N₃O₆Cl・1H₂O (分子量54
2.07) として:C,57.61;H,7.06;N,7.75;Cl,6.54. 実測
値：C,57.86;H,7.21;N,7.91;Cl,6.54 Ｍａｓｓ：５２４(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.33-7.12(m,5H),6.13(br.
s,1H), 5.07(d,1H,J=7.9Hz), 4.79-4.63 (m,1H),4.59-
4.47(m,2H), 4.35-4.03(m,2H), 3.99-3.40(m,6H),2.77-
2.52(m,4H), 1.93-1.70(m,2H), 1.30-1.16(m,6H), 0.86
-0.77(m,3H).

【０２２７】

【実施例３４】 ３（Ｓ）−［インダン−１（Ｒ）−イ
ルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド （Ｒ）−１−インダノ−ル１３４ｍｇ（１．０ミリモ
ル）をアセトニトリル５ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２６３ｍ
ｇ（１．０３ミリモル）とトリエチルアミン０．２３ｍ
ｌ（１．６５ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド２
０１ｍｇ（０．５３ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌ
に溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍ
ｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、
無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残
渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白
色結晶性固体として表記の化合物１３７ｍｇを得た。

【０２２８】融点７０．６−７２．９℃。

【０２２９】元素分析：C₂₉H₃₆N₃O₅Cl・1/2H₂O (分子量
551.08) として:C,63.20;H,6.58;N,7.63;Cl,6.43. 実
測値：C,63.24;H,6.83;N,7.34;Cl,6.12 Ｍａｓｓ：542(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.32-7.12(m,9H),6.28(br.
s,1H), 5.06(d,1H,J=8.6Hz), 4.60-4.48(m,1H),4.35-4.
08(m,3H), 3.91-3.84(m,1H),3.71-3.63(m,1H), 3.12-2.
95(m,1H), 2.88-2.30(m,7H),2.88-1.83(m,2H),1.38-1.2
4(m,9H).

【０２３０】

【実施例３５】 ３（Ｓ）−［クマン−４−イルオキシ
カルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリンｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド ４−クマノール １５１ｍｇ（１．０１ミリモル）をア
セトニトリル５ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２６３ｍｇ（１．
０３ミリモル）とトリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．
６５ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロ
ロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１９６ｍｇ
（０．５１ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし
て室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加
え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分
取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶
性固体として表記の化合物２６０ｍｇを得た。融点６
２．１−６４．０℃. 元素分析：C₂₉H₃₆N₃O₆Cl ( 分子量558.07) として:C,6
2.41;H,6.50;N,7.53;Cl,6.35 実測値：C,62.71;H,6.4
3;N,7.38;Cl,6.15 Ｍａｓｓ：557(M⁺). ＮＭＲ：δ(CDCl,270MHz):7.34-7.16(m,6H),7.04-6.82
(m,3H),6.28(br.s,1H),5.75-5.62(m,1H),5.15(br.d,1
H，Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ４．６０−４．４７（ｍ，１
Ｈ），４．３７−４．０５（ｍ，６Ｈ），３．９１−
３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１
Ｈ），２．７８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２２−
１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，９Ｈ）．

【０２３１】

【実施例３６】 ３（Ｓ）−［クマン−４−イルオキ
シカルボニル］アミノ−２ （Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリンｔｅ
ｒｔ−アミルアミド ４−クマノール １５７ｍｇ（１．０５ミリモル）をア
セトニトリル５ｍｌに溶かし、ＤＳＣ２７１ｍｇ（１．
０６ミリモル）とトリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．
６５ミリモル）を加えて一夜室温で攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロ
ロ］プロリン ｔｅｒｔ−アミルアミド２３２ｍｇ
（０．５９ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし
て室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加
え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水Na
₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣を分
取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、白色結晶
性固体として表記の化合物１８７ｍｇを得た。

【０２３２】融点６４．５−６５．２℃。

【０２３３】元素分析：C₃₀H₃₆N₃O₆Cl ( 分子量572.1
0) として:C,62.98;H,6.70;N,7.35;Cl,6.20 実測値：
C,62.98;H,7.01;N,7.47;Cl,6.22 Ｍａｓｓ：572(M⁺). ＮＭＲ：δ(CDCl,270MHz):7.04-6.83(m,6H),6.74-6.52
(m,3H),5.84(br.s,1H),5.48-5.33(m,1H),4.86(br.d,1
H，J=8.6Hz), 4.31-4.17(m,1H),4.08-3.73(m,6H),3.62-
3.51(m,1H),3.42-3.31(m,1H),2.44-2.12(m,4H),1.92-1.
55(m,2H) ，1.46-1.28(m,2H),1.04-0．88(m,6H),0.60-
0.49(m,3H).

【０２３４】

【実施例３７】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［６（Ｒ）メト
キシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５（Ｓ）−イ
ルオキシカルボニル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル ［４（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ−ブチルアミド 予めArun K. Ghosh 等の方法（Tetrahedron Lett. 199
2, 33, 2781-2784)で調製した６（Ｒ）−メトキシ−
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５（Ｓ）−イルオキ
シカルボニルサクシンイミジルカーボネートの塩化メチ
レン溶液（２ｍｌ）に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル［４（Ｓ）−
クロロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ５８
０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍ
ｌ）及びトリエチルアミン１８０ｍｇ（１．７８ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）を室温にて加えた。
室温で２４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え反応を停止した。その混合液を塩化メチレン
で希釈したのちに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた油状の残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／８）にて精製し、白色結晶性固体として表記
の化合物を３４３ｍｇ（収率５５％）を得た。

【０２３５】融点 １０２−１０７℃。

【０２３６】Ｍａｓｓ：538 (M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃) 7.35-7.13(m,5H), 6.31(s,1H), 5.9
0(dd,1H,J₁=10.5,J₂=2.1Hz), 5.63(dd,1H,J₁=10.5,J₂=
1.8Hz), 5.28(d,1H,J=8.7Hz), 5.14(s,1H), 4.88-4.49
(m,3H), 4.48-4.00(m,6H), 3.90-3.41(m,1H), 3.36(s,3
H), 2.76-2.56(m,4H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ） 3339, 2967, 2936, 1760, 1710, 1687,
1648, 1534, 1454, 1391, 1367, 1229, 1128, 1102, 1
059, 968, 937, 888, 820, 753, 701 cm^-1

【０２３７】

【実施例３８】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［２（Ｓ）メト
キシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５（Ｒ）−イ
ルオキシカルボニル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル ［４（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ−ブチ ルアミド 実施例３７と同様の方法で予め調製した２（Ｓ）−メト
キシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５（Ｒ）−イ
ルオキシカルボニルサクシンイミジルカーボネートの塩
化メチレン溶液（３ｍｌ）に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル［４
（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ド ７０９ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液（５ｍｌ）及びトリエチルアミン２３９ｍｇ（２．３
６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）を室温にて
加えた。室温で２０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え反応を停止しした。その混合液を塩
化メチレンで希釈したのちに、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた油状
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル）にて精製し、白色結晶性固体として表記の化合物
を８１３ｍｇ（収率９９％）を得た。

【０２３８】融点 ８８−９０℃。

【０２３９】Ｍａｓｓ：538 (M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃):7.37-7.13(m,5H), 6.33(s,1H), 5.8
7(dd,1H,J₁=10.5,J₂=2.0Hz), 5.50(dd,1H,J₁=10.5,J₂=
1.5Hz),5.33-4.82(m,3H), 4.58-4.49(m,2H), 4.34-4.02
(m,5H), 3.84-3.71(m,2H), 3.50(s,3H), 2.76-2.57(m,4
H), 1.30(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ） 3335, 2968, 2935, 1762, 1710, 1687,
1651, 1531, 1455, 1392, 1367, 1250, 1230, 1206, 1
128, 1101, 1057, 967, 937, 888, 820, 752, 702 cm^-1

【０２４０】

【実施例３９】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［２（Ｒ）メト
キシ−テトラヒドロピラン−３（Ｓ）−イルオキシカル
ボニル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノ
イル ［４（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−
ブチルアミド 実施例３７と同様の方法で予め調製した２（Ｒ）−メト
キシテトラヒドロピラン−３（Ｓ）−イルオキシカルボ
ニルサクシンイミジルカーボネートの塩化メチレン溶液
（３ｍｌ）に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル ［４（Ｓ）−クロ
ロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド４５９ｍｇ
（１．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）及
びトリエチルアミン１８２ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を室温にて加えた。室温で
１９時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え反応を停止しした。その混合液を塩化メチレンで希
釈したのちに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた油状の残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製
し、白色結晶性固体として表記の化合物を２６１ｍｇ
（収率５０％）を得た。

【０２４１】融点 ８９−９３℃。

【０２４２】元素分析：C₂₆H₃₈N₃O₇Cl・1/2H₂O (分子量
549.064)として：C,56.88;H,7.16;N,7.65;Cl,6.46 ．実
測値：C,56.63;H,7.27;N,7.53;Cl,6.72 ． Ｍａｓｓ：540(M+H)． ＮＭＲ：δ(CDCl₃): 7.32-7.00(m,5H),6.30(s,1H), 5.2
2(d,1H,J=8.6Hz), 4.69-4.49(m,3H), 4.33-4.07(m,3H),
3.90-3.81(m,1H), 3.73-3.61(m,2H), 3.52-3.37(m,3
H), 3.34(s,3H), 3.29-2.4(m,4H), 1.87-1.36(m,3H),
1.29(s,9H) ． ＩＲ（ＫＢｒ）:3338, 2965, 2880, 1707, 1690, 1648,
1535, 1455, 1392, 1366, 1320, 1265, 1225, 1156, 1
126, 1086, 1058, 1031, 969, 752, 701 cm^-1

【０２４３】

【実施例４０】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［５，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−５（Ｓ）−イルオキシカルボニ
ル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
［４（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド 実施例３７と同様の方法で予め調製した５，６−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−５（Ｓ）−イルオキシカルボニルサ
クシンイミジルカーボネートの塩化メチレン溶液（０．
５ｍｌ）に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル ［４（Ｓ）−クロロ］
Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド５．３ｍｇ
（０．１７１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）
及びトリエチルアミン３９．１ｍｇ（０．３８６ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）を室温にて加えた。
室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え反応を停止しした。その混合液を塩化メチレン
で希釈したのちに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた油状の残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて
精製し、白色結晶性固体として表記の化合物を１６．１
ｍｇ（収率４３％）を得た。

【０２４４】Ｍａｓｓ：508(M+H).

【０２４５】

【実施例４１】 ３（Ｓ）−［ブチロラクタム−３
（Ｓ）−オキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］
プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３−ヒドロキシ−ブチロラクタム61mg（０．６０ミリモ
ル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、トリクロロメチ
ルクロロホルメート0.07ｍｌ（０．５８ミリモル）続い
てトリエチルアミン０．２８ｍｌ（２．０ミリモル）を
加えて一夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド２０１mg（０．５３ミリモル）を塩
化メチレン１０ｍｌに溶かして１６時間攪拌した。酢酸
エチル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食
塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで
結晶化し、白色結晶性固体として表記の化合物130mg を
得た。

【０２４６】融点８０．６−８５．１℃。

【０２４７】元素分析：C₂₄H₃₃N₄O₆Cl・2H₂O (分子量54
5.03) として:C,56.63;H,6.54;N,11.01;Cl,6.97. 実測
値：C,56.47;H,6.72;N,10.69;Cl,7.17. Ｍａｓｓ：509(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.37-7.29(m,5H),6.82(d,1
H,J=7.7Hz), 6.23-6.11(m,3H), 4.74-4.70 (m,1H),4.53
-4.27(m,5H), 3.95-3.81(m,2H), 3.72 (d,1H,J=6.8Hz),
2.89-2.55(m,5H),1.31(s,9H).

【０２４８】

【実施例４２】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［４（Ｓ），５
（Ｓ）−Ｏ−メトキシメチレン−２−（Ｓ）−メトキシ
−テトラヒドロピラン−３（Ｓ）−イルオキシカルボニ
ル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル
［４（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド 実施例３７と同様の方法で予め調製した４（Ｓ），５
（Ｓ）−Ｏ−メトキシメチレン−２−（Ｓ）−メトキシ
−テトラヒドロピラン−３（Ｓ）−イルオキシカルボニ
ルサクシンイミジルカーボネートの塩化メチレン溶液
（１．５ｍｌ）に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル ［４（Ｓ）−ク
ロロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１１２ｍ
ｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５
ｍｌ）及びトリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３１
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）を室温に
て加えた。室温で４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え反応を停止した。その混合液を塩化
メチレンで希釈したのちに、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた油状の
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）にて精製し、白色結晶性固体として表記の化合物を
７０．８ｍｇ（収率５８％）を得た。

【０２４９】Ｍａｓｓ：652(M+K)．KIを添加 ＮＭＲ：δ(CDCl₃):7.39-7.15(m,5H), 6.30(s,1H), 5.7
9(s,1H), 5.40(d,1H,J=9.0Hz), 4.73-3.68(m,13H), 2.8
6-2.56(m,4H), 1.30(s,9H).

【０２５０】

【実施例４３】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［ピペリジン−
４（ＲＳ）−イルオキシカルボニル］アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブタノイル ［４（Ｓ）−クロ
ロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド 実施例３７と同様の方法で予め調製したピペリジン−４
（ＲＳ）−イルオキシカルボニルサクシンイミジルカー
ボネートの塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、（２
Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタノイル ［４（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド ７０．０ｍｇ（０．１８３ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）及びトリエチルア
ミン４１．３ｍｇ（０．４０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液（０．５ｍｌ）を室温にて加えた。室温で２時間
攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応
を停止しした。その混合液を塩化メチレンで希釈したの
ちに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し。溶媒
を減圧留去し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、白色結
晶性固体として表記の化合物を３０．４ｍｇ（収率３０
％）を得た。

【０２５１】融点 ６０−６５℃。

【０２５２】Ｍａｓｓ：509(M+H). ＮＭＲ：δ(CDCl₃):7.53-7.00(m,5H), 6.25(s,1H), 5.1
1(d,1H,J=8.7Hz), 4.89-4.08(m,13H), 4.00-3.29(m,13
H),2.86-2.62(m,2H), 1.31(s,9H). ＩＲ（ＫＢｒ）:3469, 3378, 2952, 2881, 1761, 1736,
1655, 1535, 1429, 1369, 1266, 1211, 1120, 1081, 1
047, 1010, 995, 976, 922, 815, 738, 649 cm^-1

【０２５３】

【実施例４４】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−［テトラヒドロ
ピラン−３（Ｓ）−イルオキシカルボニル］アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル ［４（Ｓ）−
クロロ］Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド 実施例３７と同様の方法で予め調製したテトラヒドロピ
ラン−３（Ｓ）−イルオキシカルボニルサクシンイミジ
ルカーボネートの塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル［４（Ｓ）−クロロ］Ｌ−プロリン
ｔｅｒｔ−ブチルアミド ３５．８ｍｇ（０．０９３７
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）及びトリエチ
ルアミン３３．０ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液（０．５ｍｌ）を室温にて加えた。室温で２
６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え反応を停止しした。その混合液を塩化メチレンで希釈
したのちに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた油状の残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
２／８）にて精製し、白色結晶性固体として表記の化合
物を８．６ｍｇ（収率３２％）を得た。

【０２５４】Ｍａｓｓ：510(M⁺).

【０２５５】

【実施例４５】 ３（Ｓ）−［trans-１、２−ジチアン
−４−ヒドロキシ−５−オキシカルボニル］アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド trans-１、２−ジチアン−４、５−ジオール １５１ｍ
ｇ（０．９９ミリモル）をアセトニトリル５ｍｌに溶か
し、ＤＳＣ２５４ｍｇ（０．９９ミリモル）とトリエチ
ルアミン０．２３ｍｌ（１．６５ミリモル）を加えて一
夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ
−ブチルアミド１９２ｍｇ（０．５０ミリモル）を塩化
メチレン１０ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。
酢酸エチル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽
和食塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩
化メチレン／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサ
ンで結晶化し、白色結晶性固体として表記の化合物５１
ｍｇを得た。

【０２５６】融点９３．１−９５．７℃。

【０２５７】元素分析：C₂₄H₃₄N₃O₆ClS₂・2H₂O( 分子量
596.163)として:C,48.35;H,5.75;N,7.05;Cl,6.95;S,12.
75 実測値：C,48.78;H,6.05;N,6.87;Cl,6.92;S,12.40.
Ｍａｓｓ：560(M⁺). ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ，２７０ＭＨｚ）：７．４１−
７．１８（ｍ，５Ｈ），６．２８−６．１２（ｍ，１
Ｈ），５．２５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１−
４．５５（ｍ，１Ｈ）， ４．４７−３．６２（ｍ，７
Ｈ），３．２７−２．４９（ｍ，１０Ｈ），１．４２−
１．２２（ｍ，９Ｈ）．

【０２５８】

【実施例４６】 ３（Ｓ）−［１−ヒドロキシシクロ
ペンタン−３−イルオキシ カルボニル］アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド １、３−シクロペンタンジオール １９０ｍｌ（２．０
４ミリモル）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かし、ＤＳ
Ｃ５６３ｍｇ（２．２０ミリモル）とトリエチルアミン
０．４６ｍｌ（３．３０ミリモル）を加えて一夜室温で
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３（Ｓ）−アミ
ノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−
［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ド３９１ｍｇ（１．０２ミリモル）を塩化メチレン２０
ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２
０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗
浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状
の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／
メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化
し、白色結晶性固体として表記の化合物５１ｍｇを得
た。

【０２５９】融点９６．４−９８．２℃。

【０２６０】元素分析：C₂₅H₃₇N₃O₆Cl ( 分子量510.23
7)として:C,58.76;H,7.30;N,8.22;Cl,6.94 実測値：C,
58.60;H,7.10;N,8.43;Cl,7.20. Ｍａｓｓ：510(M⁺). ＮＭＲ：δ(CDCl,270MHz):7.33-7.12(m,5H),6.28(br.s,
1H),5.22-4.96(m,2H),4.59-3.98(m,7H), 3.91-3.60(m,3
H),2.80-2.53(m,4H),2.17-1.71(m,6H),1.38-1.23(m,9
H).

【０２６１】

【実施例４７】 ３（Ｓ）−［１，５−ジチアシクロオ
クタン−３（ＲＳ）−イルオキシカルボニル］アミノ−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド １，５−ジチアシクロオクタン−３−オール164mg （１
ミリモル）をアセトニトリル２ｍｌに溶かし、ＤＳＣ38
4mg （１．５ミリモル）とピリジン304mg （３ミリモ
ル）を加えて一夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣と３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリ
ン ｔｅｒｔ−ブチルアミド115mg （0.3 ミリモル）を
ＤＭＦ３ｍｌに溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸
エチル２０ｍｌを加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食
塩水で洗浄、無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去
し、油状の残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メ
チレン／メタノール＝10：１）で精製した。ヘキサンで
結晶化し、白色結晶性固体として表記の化合物59mgを得
た。

【０２６２】融点９１−９３℃。

【０２６３】元素分析：C₂₆H₃₈N₃O₅ClS₂・1/2H₂O (分子
量581.19) として:C,53.73;H,6.76;N,7.23;Cl,6.10; S,
11.03. 実測値：C,54.05;H,6.64;N,7.10;Cl,6.5.56;S,
10.92.Ｍａｓｓ：571(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.34-7.12(m,5H),6.9(br.s,
1H), 5.14(d,1H,J=8.7Hz), 4.91-4.81 (m,1H),4.54-4.4
7(m,2H), 4.36-4.00(m,1H), 3.82 (dd,1H,J=7.2,11Hz),
3.67(d,1H,J=6.7Hz), 3.09-2.93(m,2H), 2.87(d,1H,J=
5.4Hz), 2.78-2.45(m,6H), 2.24-2.17(m,2H), 1.33, 1.
30(ss,9H), 1.27-1.22(m,1H), 0.91-0.86(m,1H).

【０２６４】

【実施例４８】 ３（Ｓ）−［１−メトキシ−２（Ｒ
Ｓ）−プロピルオキシカルボニル］アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−ク
ロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド １−メトキシ−２−プロパノール90mg（１ミリモル）を
アセトニトリル２ｍｌに溶かし、ＤＳＣ384mg （１．５
ミリモル）とピリジン304mg （３ミリモル）を加えて一
夜室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣と３
（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリンｔｅｒｔ−
ブチルアミド115mg （0.3 ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに
溶かして室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル２０ｍｌ
を加え、５％NaHCO₃水溶液および飽和食塩水で洗浄、無
水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧で留去し、油状の残渣
を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール＝10：１）で精製した。ヘキサンで結晶化し、無色
プリズム状結晶として表記の化合物45mgを得た。

【０２６５】融点６２−６４℃。

【０２６６】元素分析：C₂₄H₃₆N₃O₆Cl・H₂O ( 分子量51
6.04) として:C,55.86;H,7.42;N,8.14;Cl,6.87 実測
値：C,56.02;H,6.93;N,7.96;Cl,6.68. Ｍａｓｓ：498
(M+H)⁺. ＮＭＲ：δ(CDCl₃,270MHz):7.31-7.13(m,5H),6.35-6.25
(m,1H), 5.27-5.10(m,1H), 4.89-4.83 (m,1H),4.57-4.4
9(m,2H), 4.33-4.25(m,1H), 4.24-4.18(m,1H), 4.13-4.
01(m,1H), 3.95-3.81 (m,1H), 3.65-3.61(m,1H), 3.37-
3.32(m,2H), 3.30-3.26(m,2H), 2.82-2.40(m,4H), 1.3
3,1.32,1.30(sss,9H), 1.21(d,1H,J=6.5Hz),1.09(d,1H,
J=6.5Hz), 0.88(m,1H).

【０２６７】

【参考例１】（４Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−クロロ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド （４Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド１．０ｇ
（３．５０ミリモル）、四塩化炭素３０ｍｌ及びトリフ
ェニルホスフィン１．５６ｇ（５．９５ミリモル）を加
え、加熱還流を２時間行う。不溶物は濾過し、多量のエ
ーテルで洗浄する。濾液は減圧濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィーにかけ酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４より精製し、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結
晶させると目的化合物９５０ｍｇが無色結晶として得ら
れた。

【０２６８】融点：１４９−１５０℃ 元素分析値 C₁₄H₂₅N₂O₃Cl（分子量３０４．８２）とし
て 理論値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，８．２７；Ｎ，９．１
９；Ｃl,１１．６３ 実測値：Ｃ，５５．３１；Ｈ，８．３０；Ｎ，８．９
７；Ｃl,１１．６４

【０２６９】

【参考例２】３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロ
リン ｔｅｒｔ−ブチルアミド （１）３（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル−［４
（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド （４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４
−クロロ−Ｌ−プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド１
２．２ｇ（０．０４ｍｏｌ）を４規定塩酸−ジオキサン
溶液５０ｍｌでｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を
除去して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−［Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸１５．
０ｇ（０．０４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）５０ｍｌに溶かして、氷冷した。シアノリ
ン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）８．４８ｍｌ（５２．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン１１．２ｍｌ
（０．０８ｍｏｌ）を滴下し、１日撹拌した。

【０２７０】反応混合液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加え、５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウムでそ
れぞれ洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ溶出液酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：１より精製し、目的の化合物
２０．０ｇを無色粉末として得た。

【０２７１】融点：６４−６７℃ 元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₃ Ｏ₃ Ｃｌ・１／３Ｈ₂ Ｏ（分
子量５６８．１４）として 理論値：Ｃ，６９．７６；Ｈ，７．２２；Ｎ，７．４
０；Ｃｌ，６．２４ 実測値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，７．２８；Ｎ，７．３
３；Ｃｌ，６．０９ ２）３（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノイル−［４（Ｓ）−クロロ］プロリン ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド ３（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−［４（Ｓ）−クロ
ロ］プロリンｔｅｒｔ−ブチルアミド２０．０ｇ（３
５．６ｍｍｏｌ）を４．５％ギ酸−メタノール溶液２０
０ｍｌに溶かし、パラジウム黒３ｇを加え、室温で３時
間撹拌後、４０℃で２時間撹拌した。触媒を濾去後、有
機溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒を硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、ベンゼンを加え、溶
かし、ｎ−ヘキサンにより目的化合物１３．１ｇを白色
粉末として得た。

【０２７２】融点：１２６−１３０℃ 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₃ Ｏ₃ Ｃｌ（分子量３８１．９
０）として 理論値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，７．３９；Ｎ，１１．０
０；Ｃl,９．２８ 実測値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，７．１９；Ｎ，１０．９
８；Ｃl,９．４１

【０２７３】

【製剤例】

【０２７４】

【製剤例１】（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例化合物１、150 mgのラクト−ス、50 mg
のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを充
填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾
燥した。

【０２７５】

【製剤例２】（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例化合物１の混合物を調製し、正置換
ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含
有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。

【０２７６】

【製剤例３】（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例化合物１、0.2 mgのコロ
イド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウム、2
75 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.
8 mg のラクト−スを用いて製造した。

【０２７７】尚、所望により、剤皮を塗布した。

【０２７８】

【製剤例４】（注射剤） 1.5 重量% の実施例化合物１を、10容量% のプロピレン
グリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に
した後、滅菌して製造した。

【０２７９】

【製剤例５】（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例化合物１、100 mg
のナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安息
香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局
方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造し
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図２】実施例２に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図３】実施例３に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図４】実施例４に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図５】実施例５に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図６】実施例６に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図７】実施例７に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図８】実施例８に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図９】実施例９に記載した化合物のプロトンＮＭＲチ
ャート

【図１０】実施例10に記載した化合物のプロトンＮＭＲ
チャート

【図１１】実施例11に記載した化合物ＡのプロトンＮＭ
Ｒチャート

【図１２】実施例11に記載した化合物ＢのプロトンＮＭ
Ｒチャート

【図１３】実施例12に記載した化合物のプロトンＮＭＲ
チャート

【図１４】実施例13に記載した化合物のプロトンＮＭＲ
チャート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２０７ 493/04 １０１ Ｃ Ｄ １０６ Ｂ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:14 207:16） (Ｃ０７Ｄ 405/12 207:16 307:06） (Ｃ０７Ｄ 405/12 207:16 309:04） (Ｃ０７Ｄ 405/12 207:16） (Ｃ０７Ｄ 405/12 207:16 311:04） (Ｃ０７Ｄ 409/12 207:16 333:08） (Ｃ０７Ｄ 409/12 207:16 333:48） (Ｃ０７Ｄ 409/12 207:16 335:02） (Ｃ０７Ｄ 409/12 207:16 335:06） (Ｃ０７Ｄ 409/12 207:16 339:00） (72)発明者 小沢 雄次 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 駒井 知明 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 中川 明彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、低級アルコキシアルキ
   ル基、飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環の炭素環
   基、又は飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環のヘテ
   ロ環基を示し（但し、これら各基の環上に、下記Ａ群に
   示される置換基を有していてもよい）、Ｒ² は低級アル
   キル基を示す。］で表わされる化合物、その薬理上許容
   し得る塩及びそのエステル。 ［Ａ群］ＯＨ基、ＳＨ基、低級アルキル基、ヒドロキシ
   アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、
   アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アル
   キルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、酸素原子
   （環を形成する硫黄原子を酸化している場合又は環内の
   炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する場合に
   限る）。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ｒ¹ は飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環
   の炭素環基、又は飽和若しくは不飽和の単環若しくは多
   環のヘテロ環基を示し（但し、これら各基の環上に、下
   記Ｂ群に示される置換基を有していてもよい）、Ｒ² は
   ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−アミル基
   を示す。］で表わされる化合物、その薬理上許容し得る
   塩及びそのエステル。 ［Ｂ群］ＯＨ群、低級アルキル基、酸素原子（環を形成
   する硫黄原子を酸化している場合又は環内の炭素原子と
   一緒になってカルボニル基を形成する場合に限る）
3. 【請求項３】一般式（Ｉ） 【化３】 ［式中、Ｒ¹ は下記Ｃ群から選択される基を示し、Ｒ²
   はｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−アミル
   基を示す。］で表わされる化合物、その薬理上許容し得
   る塩及びそのエステル。 ［Ｃ群］シクロペンチル、１，２，３，４−テトラヒド
   ロナフチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオ
   フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピ
   ラニル、３，４−ジヒドロクロメニル、３，４−ジヒド
   ロチオクロメニル、ヘキサヒドロフラノ［３，２−ｂ］
   フラニル、ヘキサヒドロフラノ［２，３−ｂ］フラニ
   ル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフラニル、２−
   メチルテトラヒドロフラニル、２−メトキシテトラヒド
   ロピラニル、３，４−ジヒドロピラニル、インダニル、
   ２−オキソピロリジニル。
4. 【請求項４】請求項１記載の化合物を含有するＨＩＶ感
   染予防もしくは感染治療剤。
5. 【請求項５】請求項１記載の化合物を含有する抗ＡＩＤ
   Ｓ薬。