BRPI0618131A2 - derivado de alquilcarbamoil naftalenilóxi-octenoilidroxiamida tendo atividade inibitória contra histona desacetilase e sua preparação - Google Patents

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BRPI0618131A2
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Hee Jung Jung
Jae Hak Kim
Won Jang Jeong
Joong Myung Cho
Seonggu Ro
Young Lan Hyun
Dongkyu Shin
Cheol Soon Lee
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Korea Res Inst Chem Tech
Crystalgenomics Inc
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Abstract

<b>DERIVADO DE ALQUILCARBAMOIL NAFTALENILóXIOCTENOILIDROXIAMIDA TENDO ATIVIDADE INIBITóRIA CONTRA HISTONA DESACETILASE E SUA PREPARAçãO<d> Esta invenção revela um derivado de alquilcarbamoil naftaleniloxi octenoilidroxiamida inédito da fórmula (I) usado para inibir a atividade enzimática de histona desacetilase, que leva à supresão efetiva da proliferação de célula cancerígena, um método para preparar o mesmo e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.

Description

"DERIVADO DE ALQUILCARBAMOIL NAFTALENILÓXI-OCTENOILIDROXIAMIDA TENDO ATIVIDADE INIBITÓRIA CONTRAHISTONA DESACETILASE E SUA PREPARAÇÃO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a um derivado dealquilcarbamoil naftaleniloxioctenoil hidroxiamida inédito,um método para preparar o mesmo e uma composição antican-cerigena compreendendo o mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Histonas associam a DNAs no núcleo de célulaseucarióticas como proteínas básicas e são submetidas aacetilação reversível no grupo amino do resíduo de lisina. Aacetilação reversível está envolvida na formação de croma-tina de uma estrutura de ordem maior, no ciclo de divisãocelular e por último na expressão de gene, e pode serregulada pelo equilíbrio dinâmico estabelecido entre asatividades antagonistas de histona acetil transferases(HATs) e histona desacetilases (HDACs): significa enzimasque neutralizam ou restauram as cargas positivas de resíduosde lisina (por exemplo, 4 resíduos de lisina em H4) poracetilação/desacetilação para regular o nível de transcriçãodo gene. HDACs exerce um papel importante na cancerização oudiferenciação celular e sua expressão é melhorada em condi-ções, tais como hipóxia, glicose diminuída, e cancerizaçãocelular, para inibir a expressão de inibidores deproliferação celular. Isto é, desacetilação de histona porHDAC causa proliferação celular, enquanto que hiperaceti-lação de histona facilita a inibição da proliferação celulare diferenciação celular. Desta forma, quando HDACs sãoinibidos, proliferação celular e angiogênese podem' sercontrolados.
Reportou-se que desacetilação de histona anormalcausa leucemia promielocitica aguda (APL) (Lin R. J. et. al.Oncogene 20: 7204, 2001; Zelent A. et. al. Oncogene 20:7186, 2001). Especificamente, anormalidade na regulação deatividade HDAC leva a supressão da transcrição da oncopro-teina e à formação de estruturas de cromatina anormais, que depois faz com que células normais a se tornem cancerosas.Desta maneira, HDAC tem sido um dos alvos para o estudo demedicamentos anticancerigenos, bem como inibidor de expressãode gene e existem tentativas de desenvolver inibidores deHDAC como medicamentos anticancerigenos.
Estudos recentes de medicamento anticancerigenopor meio de modelamento de cromatina mostraram queinibidores de HDAC, tais como ácido suberoilanilida hidroxâ-mico (SAHA) ou apicidina inibem a proliferação de célulascancerígenas e induzem a diferenciação celular (Munster P.N. et al., Câncer research 61: 8492, 2001; Han J. W. et. al.Câncer research 60: 6068, 2000).
Reportou-se que um outro inibidor HDAC, n-butiratoé usado para o tratamento de câncer no intestino grosso. Masele tem que ser usado usando em uma concentração alta tal naordem de milimolar (mM) que perturba as funções de outrasenzimas em células, cito esqueleto, membrana celular, etc.Reportou-se que tricostatina A (TSA) que melhora a diferen-ciação e suprime a proliferação de células de eritroleucemiade murino de Friend inibe HDAC (Yoshida M. et al., Câncerresearch 47: 3688, 1987; Yoshida M. & Beppu T. Exp Cell Res.177: 122, 1988; Yoshida M. et al., J de Biol. Chem. 265:17174, 1990).
Desta forma, existe uma necessidade de desenvolverum melhor inibidor de HDAC. Os presentes inventoresinesperadamente observaram que um derivado inédito dealquilcarbamoil naftaleniloxioctenoil hidroxiamida é umeficiente inibidor contra proliferação celular que pode servantajosamente usado para tratar câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃOÉ um objetivo da presente invenção fornecer umcomposto inédito que eficientemente inibe a atividade dehistonas desacetilases, suprimindo assim a proliferação decélulas tumorais, e um método para preparar o mesmo.
É um outro objetivo da presente invenção forneceruma composição farmacêutica compreendendo o compostoinventivo como um ingrediente ativo para prevenir ou tratarcânceres.
É ainda um outro objetivo da presente invençãofornecer uma composição farmacêutica compreendendo ocomposto inventivo como um ingrediente ativo para inibiçãoda atividade de histona desacetilase.
De acordo com um aspecto da presente invenção, éfornecido um derivado de alquilcarbamoil naftaleniloxiocte-noil hidroxiamida da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste:<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 é hidrogênio ou alquila C1-3;
R2 é alquila C1-6 opC1onalmente tendo um ou maissubstituintes seleC1onados do grupo que consiste em dialquilamino C1-3, oxopirrolidinila, pirrolidinila, piperidi-nila, morfolinila, alquipiperazinila C1-3, C1ano, hidróxi,imidazolila, metóxi, tetraidrof urano, C1cloalquenila C3-8, etiofenila; alquila C1-6 substituído com hidroxifenila,fluorfenila, dialquil C1-3 amino fenila, metoxifenila etrifluormetoxifenila; pirrolidina substituído com alquilaC1-3, C1cloalquila C3-s, C1cloalquil C3-8 alquila C1-3, benzilaou C1cloalquilcarbonila C3-8; piperidina substituído comC1cloalquila C3-8 ou alquila C1-6; furano; piridinasubstituído com (dialquil C1-3 amino) alquil C1-3 amino,metóxi, dialquil C1-3 amino, morfolino alquil C1-3 amino, oualquil C1-3 piperazinila; ou C1cloalquila C3-s; ou
Ri e R2 podem opC1onalmente formar um anelmorfolinila, piperidinila ou piperazinila juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados.
De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção, é forneC1do um método para preparar o composto dafórmula (1).
De acordo com ainda um outro aspecto da presenteinvenção, é fornecido uma composição anticancerigena e uminibidor de atividade de histona desacetilase compreendendoo composto da fórmula (1) ou um sal f armaceuticamenteaceitável deste como um ingrediente ativo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Exemplos representativos de compostos preferidoscomo os derivados de alquilcarbamoil naftaleniloxioctenoilhidroxiamida da fórmula (1) incluem:
(E)-N8-hidróxi-Nl,Nl-dimetil-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-Nl-(2-(dimetilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((nafta-len-l-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-Nl-(2-(dimetilamino)etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftaleno-l-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((nafta-len-l-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftaleno-l-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(pirrolidin-l-il)etil)octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(piperidin-l-il)etil)octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-Nl-(2-morfolino etil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N-hidróxi-8-(4-metilpiperazin-l-il)-7-((nafta-len-l-ilóxi) metil)-8-oxooctenoamida,
(E)-N8-hidróxi-Nl - (2- (4-metilpiperazin-l-il)etil)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-Ni-(cianometil)-N8-hidróxi-N1-metil-2-((nafta-len-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-((naf-talen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-N1-metil-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N1-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidróxi-2-((naf-talen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N-hidróxi-8-morfolino-7-((naftalen-1-ilóxi)me-til)-8-oxooctenoamida,
(E)-N8-hidróxi-N1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piri-din-3-il)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N1-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N1-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-N1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-((naf-talen-1-ilóxi) metil)octenodiamida,
(E)-N1-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-N1-(4-hidroxifenetil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-N1-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N8-hi-dróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,
(E)-N1-(2-(diisopropilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(l-metoxipropan-2-il)-2-((naf-talen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-Nl-(4-metoxibenzil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,
(E)-N1-(4-fluorfenetil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N1-(te-traidrofurano-2-il) metil)-2-octenodiamida,
(E)-N1-(2-cicloexeniletil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N1-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil)-2-octenodiamida,
(E)-N1-(furan-2-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-iló-xi ) metil ) -2-octenodiamida,
(E)-N1-(4-(dimetilamino)benzil)-N8-hidróxi-2-((naf-talen-1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-Nl-(2-metoxietil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,
(E)-Nl-cicloexil-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(tio-fen-2-ilmetil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-Nl-(4-metoxifenetil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(4-(trifluormetóxi)benzil)-2-octenodiamida,
(E)-Nl-(1- (cicloexilmetil)pirrolidin-3-il)-N8-hi-dróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-Nl-(l-ciclopentilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-Nl-(l-benzilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-N8-hidróxi-Nl-(l-isopropilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-Nl-(1-cicloexanocarbonil)pirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,
Ester t-butílico do ácido (E)-3-(8-(hidroxiamina)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-2-octenoamido) pirrolidin-1-carboxílico,
(E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(pir-rolidin-3-il)2-octenodiamida,
(E)-Nl-(1-cicloexilpirrolidin-3-i1)-N8-hidróxi-2-((naftalen-2-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-Nl-(l-ciclopropilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,
(E)-Nl-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,
(E)-Nl-(l-etilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naf-talen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida, e
(E)-Nl-(l-etilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naf-talen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida.
0 composto inventivo da fórmula (I) pode ser usadona forma de um sal de adição farmaceuticamente aceitávelformado com um ácido inorgânico ou ácido orgânico. Exemplosdo ácido incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico,fosfórico, nitrico, acético, glicólico, lático, pirúbico,malônico, succínico, glutárico, fumárico, málico, mandélico,tartárico, citrico, ascórbico, palmítico, maléico, hidróximaléico, benzóico, hidroxibenzóico, fenilacético, cinâmico,salicilico, metanossulfônico, benzenossulfônico, e toluenos-sulfônico.
E os derivados de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida inventivos da fórmula (1) podem serpreparados pelo método compreendendo as etapas de:
1) tratar um composto da fórmula (2) com ácidosulfúrico, e em seguida com clorocromato de piridinio (PCC)para obter um composto da fórmula (3);
2) deixar que o composto da fórmula (3) reajacom um acrilato de alquila na presença de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) para obter um composto dafórmula (4);
3) submeter o composto da fórmula (4) a umareação com tribromofosfina (PBr3) para obter um composto dafórmula (5);
4) levar o composto da fórmula (5) para reagircom 1-naftol para obter um composto da fórmula (6);
5) hidrolisar o composto da fórmula (6) napresença de um ácido inorgânico ou orgânico para obter umcomposto da fórmula (7);
6) acilar o composto da fórmula (7) com umaamina (R1R2NH ou R2NH2) para obter um composto da fórmula (8);
7) hidrolisar o composto da fórmula (8) napresença de uma base inorgânica para obter um composto dafórmula (9);8) acilar o composto de fórmula (9) comtetraidropiraniloxiamina (NH2OTHP) para obter um composto defórmula (10); e
9) remover o grupo tetraidropiranila do compostoda fórmula (10) por tratamento com ácido trifluoracético(TFA) .
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
R1 e R2 têm os mesmos significados definidos nafórmula (1) anterior, e Y é alquila C1-4.
0 método descrito anteriormente pode serrepresentado pelo esquema de reação 1:
Esquema de reação 1<formula>formula see original document page 13</formula>
em que:
R1 e R.2 têm os mesmos significados definidos nafórmula (1) anterior, e Y é alquila C1-4.
Na etapa 1) do esquema de reação 1, E-caprolactona(fórmula 2) é dissolvido em metanol e tratado com ácidosulfúrico concentrado para formar o éster metílico do ácido1, 6-hidróxi-hexanóico da fórmula 3, que é então adicionadoa uma solução de clorocromato de piridínio e reage por 2horas para obter éster metilico do ácido 6-oxoexanóico(fórmula 3).
Adequado para uso nesta etapa é um solvente, taiscomo diclorometano, tetraidrofurano, ou dicloroetano.
Na etapa 2), um composto hidróxi (fórmula 4) éobtido pela reação de Baylis-Hillman realizada entre uméster metilico do ácido 6-oxo-hexanóico (fórmula 3) e umacrilato de alquila C1-4 na presença de 1,4-diazabi-ciclo[2.2.2]oçtano (DABCO) a 0-25°C por 5-7 dias, acrilatode etila, acrilato de isobutila, ou acrilato t-butilaanteriores podem ser usados como o acrilato de alquila.
A etapa de reação 3) é realizada usando um agentede bromação em um solvente orgânico. Exemplos representa-tivos do solvente orgânico incluem éter etilico, dicloro-metano e hidrofurano, e exemplos representativos do agentede bromação incluem PBr3, CBr4 e ácido N-bromo succinico(NBS) .
Na etapa 4), o composto bromo (fórmula 5) reagecom 1-naftol para obter um composto de álcool (fórmula 6)usando acetona ou acetonitrila como um solvente na presençade carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, ou carbonatode sódio.
A etapa de hidrólise de éster 5) é realizada napresença de um ácido inorgânico ou orgânico em um solvente,tais como diclorometano, tetraidrofurano ou N,N'-dimetilformamida. Exemplos representativos do ácidoinorgânico incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácidofosfórico e exemplos representativos do ácido orgânicoincluem ácido trifluoracético (TFA).
A etapa de acilação 6) é realizada usando N-Metanossulfonilóxi-6-trifluormetilbenzotriazol (FMS), N-hidróxi-6-trifluorbenzotriazol (FOBT) ou cloridrato de 1—(3 —dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC · HCl) como umagente de acilação em um solvente aprótico, tais comodimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano oudiclorometano.A reação na etapa 7) é preferivelmente realizadausando um solvente aquoso alcoólico ou tetraidrofurano ehidróxido de litio (LiOH · H2O) ou hidróxido de sódio como abase inorgânica
A acilação na etapa 8) é realizada em um solventeorgânico na presença de N-hidróxi-6-trifluorbenzotriazol(FOBT) e cloridrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (EDCeHCl) . Exemplos representativos do solventeorgânico incluem N, N' -dimetilformamida, dimetilsulfóxido,tetraidrofurano e diclorometano.
A remoção do grupo tetraidropiranila do compostode fórmula (10) na etapa 9) é realizada em um solvente, taiscomo metanol, etanol, tetraidrofurano ou diclorometano.
0 material de partida (fórmula 2) para preparar osderivados de alquilcarbamoil naftaleniloxioctenoil hidroxia-mida da fórmula (1) é comercialmente disponível.
0 derivado de alquilcarbamoil naftaleniloxi-octenoil hidroxiamida inventivo da fórmula (1) eficiente-mente inibe a atividade de histona desacetilase, resultandona eficiente supressão da proliferação de célula cance-rígena .
Desta maneira, a presente invenção também forneceum inibidor de atividade histona desacetilase compreendendoo composto da fórmula (1) ou um sal f armaceuticamenteaceitável deste como um ingrediente ativo.
Adicionalmente, a presente invenção fornece umacomposição anticancerígena compreendendo o composto dafórmula (1) como um ingrediente ativo e um veículofarmaceuticamente aceitável.
A composição farmacêutica inventiva compreende ocomposto da fórmula (1) como um ingrediente ativo em umaquantidade que varia de 0,1 a 75% em peso, preferivelmente 1a 50% em peso, com base no peso total da composição.
A composição farmacêutica pode ser formulada paraadministração oral ou parenteral. A formulação paraadministração oral pode ter várias formas, tais comocomprimido, pílula, pó, sachê, cápsula macia e dura,solução, suspensão, emulsão, xarope, grânulo e similares,que podem conter aditivos convencionais, tais como umdiluente (por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina), um lubrificante (porexemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou seu sal de zinco,magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol). A forma decomprimido também pode compreender um aglutinante, tais comosilicato de magnésio alumínio, pasta de amido, gelatina,tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódioe/ou polivinilpirrolidona, e opcionalmente um desintegrante,tais como amido, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio,uma mistura efervescente, um absorvente, um corante, umaromatizante e um edulcorante. Para administração parente-ral, formulações injetáveis estéreis, tais como solução esuspensão isotônicas podem ser preferidas.
A composição pode ser esterilizada, adicionalmenteincluir conservantes, estabilizantes, agentes umectantes,agentes emulsificantes, agentes de ajuste da pressãoosmótíca, agentes de tamponamento e similares, e podem serformuladas por meio de um procedimento de mistura,granulação ou revestimento convencionais.
Uma dosagem diária típica do composto da fórmula(1) varia de cerca de 2,5 a 100 mg/kg, preferivelmente 5 a60 mg/kg para mamíferos incluindo um sujeito humano, e podeser administrada oral ou parenteralmente em uma dosagemúnica ou em dosagens divididas.
A presente invenção é adicionalmente descrita eilustrada nos exemplos fornecidos a seguir que, entretanto, não se destinam a limitar o escopo da presente invenção.
EXEMPLO
Exemplo de preparação 1: éster metílico do ácido 6-hidróxi-
hexaenóico
G-Caprolactona (12,50 g, 109,51 mM) foi dissolvido em metanol (125 mL) , uma solução de ácido sulfúrico (1 mL,
0.01 mM) foi lentamente adicionada a ele, e a mistura foiagitada a temperatura ambiente por 2 dias. Depois do términoda reação, metanol foi removido em uma pressão reduzida eágua gelada foi vertida nele. A mistura resultante foi
extraída com éter etílico e a camada orgânica isolada foilavada com bicarbonato de sódio saturado e água salgada emordem. 0 resíduo resultante foi submetido a cromatografia emcoluna (ácido etil acético/n-hexano= 1/2) para obter 10,18 gdo composto título (rendimento: 64%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,23 (m, 2H, CH2),1, 33-1, 42 (m, 4H, CH2CH2), 1, 44-1, 74 (t, 4H, CH2CH2), 3,66(s, 3H, OCH3).
Exemplo de preparação 2: éster metílico do ácido 6-oxo-hexaenóico (fórmula 3)
Clorocromato de piridinio (16,27 g, 75,48 mM) foidissolvido em diclorometano (140 mL) , éster metilico doácido 6-hidróxi-hexaenóico (10,03 g, 68,61 mM) obtido noexemplo de preparação 1 em diclorometano (20 mL) foi adicio-nado gota-a-gota a ele por 30 minutos, e a mistura foiagitada a 25~30°C por 2 horas. Depois do término da reação,a mistura de reação foi diluída com éter etílico, efiltrada. O filtrado foi destilado em uma pressão reduzida,concentrado e submetido a cromatografia em coluna (ácidoetil acético/n-hexano= 1/4), para obter 5,77 g do compostotítulo (rendimento: 59%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,66 (m, 4H, CH2CH2),2,33 (m, 2H, CH2) , 2,46 (m, 2H, CH2), 3,66 (s, 3H, OCH3), 9,74(S, 1H, CH).
Exemplo de preparação 3: Éster 9-metílico do éster 1-t-butí-lico do ácido 3-hidróxi-2-metileno-dinonanóico (fórmula 4)
Éster metilico do ácido 6-oxo-hexaenóico (20 g,168,72 mM) obtido no exemplo de preparação 2 foi dissolvidona mistura de água e dioxano (1:1) (100 mL) , éster t-butilacrílico (60,96 mL, 461,17 mM) foi adicionado a ele, e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) (15,56 g, 138,72 mM) namistura de água e dioxano (1:1) (63 mL) foramseqüencialmente adicionados a ele, e a mistura foi agitadapor 7 dias. Depois do término da reação, água gelada foivertida nele e a mistura foi extraída com éter etílico. Oextrato foi lavado com ácido clorídrico 2 N, bicarbonato desódio saturado e água salgada em ordem, seco, concentrado emuma pressão reduzida e submetido a cromatografia em coluna(ácido etil acético/n-hexano= 1/9), para obter 21,7 g docomposto titulo (rendimento: 57%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,46 (m, 2H, CH2), 1,47(S, 9H, 3CH3) , 1,62 (m, 4H, CH2CH2), 2,96 (m, 4H, CH2CH2),3,64 (s, 3H, OCH3), 5,67 (s, 1H, CH), 6,09 (s, 1H, CH).
Exemplo de preparação 4: Éster 8-metílico do éster 1-t-butilico do ácido 2-bromometil-2-diocteno (fórmula 5)
Éster 9-metílico de éster 1-t-butílico do ácido 3-hidróxi-2-metileno-dinonanóico (10,40 g, 38,20 mM) obtido noexemplo de preparação 3 foi dissolvido em éter etilico (100mL) e resfriado até 0°C . Então, PBr3 (3,93 mL, 42, 02 mM)foi lentamente adicionado a ele e agitado a temperaturaambiente por 1 hora. Depois do término da reação, a misturade reação foi resfriada até -10°C vertendo água gelada,então extraída com éter etilico. 0 extrato foi lavado comágua salgada, seco sobre MgSO4 e filtrado. 0 solvente foiremovido em uma pressão reduzida e submetido a cromatografiaem coluna de sílica gel (ácido etil acético/n-hexano = 1/9),para obter 6,30 g do composto título (rendimento: 49%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,50 (s, 9H, CH3), 1,65(m, 4H, CH2), 2,30 (m, 4H, CH2), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,27 (s,2H, CH2) , 6,82 (m, 1H, CH) .
Exemplo de preparação 5: éster 8-metílico do éster 1-t-butílico do ácido 2-(naftalen-l-iloximetil)-2-diocteno
(fórmula 6)
Éster 8-metílico do éster 1-t-butílico do ácido 2-bromometil-2-diocteno (11,2 g 33,41 mM) obtido no exemplo depreparação 4 foi dissolvido em acetona(50 mL), carbonato depotássio (6,93 g 50,11 mM) e 1-naftol (5,30 g 36,75 mM)foram adicionados a ele, e a mistura foi fervida por 3horas. Depois do término da reação, o solvente foi entãoremovido em uma pressão reduzida a temperatura ambiente. 0resíduo resultante foi submetido a cromatografia em colunade sílica gel (ácido etil acético/n-hexano= 1/15) para obter11,5 g do composto título na forma de um sólido branco(rendimento: 8 6%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,45 (s, 9H, CH3), 1,65(m, 4 H, CH2), 2,30 (m, 4H, CH2), 3,62 (s, 3H, OCH3), 4,80 (s,2H, CH2), 6,64 (m, 1H, ArH), 6,98 (m, 1H, CH), 7,40 (m, 4H,ArH), 7,77 (m, 1H, ArH), 8,19 (m, 1H, ArH).
Exemplo de preparação 6: éster 8-metílico do ácido 2-(naftalen-l-iloximetil)-2-diocteno (fórmula 7)
Éster 8-metílico do éster 1-t-butílico do ácido 2-(naftalen-l-iloximetil)-2-diocteno (5,00 g, 12,55 mM) obtidono exemplo de preparação 5 foi dissolvido em diclorometano(60 mL), ácido trifluoracético (6,77 mL, 87,83 mM) foilentamente adicionado a ele a 0°C, e a mistura reagiu atemperatura ambiente por 7 horas. Depois do término dareação, o solvente foi então removido em uma pressãoreduzida a temperatura ambiente. 0 resíduo resultante foisubmetido a cromatografia em coluna de sílica gel (ácidoetil acético/n-hexano= 1/4) para obter 2,08 g do compostotítulo (rendimento: 48%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,46 (m, 2H, CH2), 1,59(m, 2H, CH2), 2,26 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH2), 2,43 (q, 2H, J= 14,9, 7,5 Hz, CH2), 3,62 (s, 3Η, OCH3), 4,94 (s, 2Η, CH2),6,89 (d, 1H, J = 7,3 Hz, CH), 7,27-7,47 (m, 5H, ArH), 7,80(dd, 1H, J = 7,1, 1,7 Hz, ArH), 8,20 (t, 1H, J = 7,1, 1,7Hz, ArH).
O composto amina (RiR2NH ou R2NH2) para preparar ocomposto da fórmula 8 é comercialmente disponível, ou podeser facilmente sintetizado pelo método convencional.
Pirrolidina e piperidina substituídas podem sersintetizadas da forma descrita no esquema de reação B.
Esquema de reação B
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que:
R é alquila C1-3, cicloalquila C3-8, cicloalquil C3-8alquila C1-3, benzila, ou cicloalquil C3-8 carbonila.
E procedimentos para preparo dos composto aminas1Η) , 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1Η) , 7,45 (m, 4H) , 7,79 (d, J =9,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 451,25.
Exemplo 30: (E)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-1-ilóxi)metil)-N1-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-2-octenodiamida(30-1): éster metílico do ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(3- (2-oxopirrolidin-1-il)propilamino) -6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 3-(2-oxopirrolidin-l-il)propilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 466 mg docomposto titulo (rendimento: 79%).
^1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,44 (m, 2H) , 1,63 (m,4H) , 1,95 (m, 2H) , 2,26 (m, 6H) , 3,21 (m, 6H), 3,56 (s, 3H) ,15 4, 93 (s, 2H) , 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz,1H) , 7,23 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H), 8,12 (m, 1H) .LC/MS (M+H) : 467, 25.
(30-2): Ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)propilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (30-1) como omaterial de partida, para obter 370 mg do composto titulo(rendimento: 88%).
(30-3) : (E) -2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (30-2) como omaterial de partida, para obter 316 mg do composto tituloDepois do término da reação, a mistura de reação foifiltrada através de uma almofada de celite para removerpaládio/carbono e o solvente foi removido em uma pressãoreduzida. Então, a mistura foi submetida a cromatografia emcoluna de silica gel para obter 2,64 g do composto titulo(rendimento: 99%).
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 1,36 (s, 9H), 1,84-2,36(m, 4H), 2,74 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,60 (br, 1H).
LC/MS (M+H): 201.
Exemplo de preparação III: l-R-piperidin-4-ilcarbamato de t-butila (fórmula 14)
(III-I) l-isopropilpiperidin-4-ilcarbamato de t-butila (14a)
Método A: piperidin-4-ilcarbamato de t-butila (3g, 15 mmol) obtido no exemplo de preparação II foi dissol-vido em metanol (30 mL) no vaso de reação de 100 mL, acetona(7,70 mL, 105 mmol) e ácido acético (0,45 mL, 7,5 mmol)foram adicionados a ele agitando ao mesmo tempo, 4 porçõesde NaCNBH3 (1,88 mg, 30 mmol) foram adicionadas gota-a-gotae reagiram por 18 horas. Depois do término da reação, águagelada foi vertida nele e então a mistura foi agitada eextraída com éter etílico. 0 extrato foi lavado combicarbonato de sódio e água salgada em ordem. A camadaorgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio anidro,filtrada, concentrada em uma pressão reduzida e entãosubmetida a cromatograf ia em coluna de silica gel para obter2,644 g do composto título na forma de um sólido branco(rendimento: 73,3%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6H),1,44 (s, 9Η) , 2,00 (m, 2Η) , 2,17 (m, 2Η) , 2,94 (m, 2Η) , 3,38(m, 3Η), 3,69 (m, 1Η), 4,92 (br, 1Η) .
LC/MS (Μ+Η): 243.(ΙΙΙ-2) 1-ciclopropllpiperidin-4-ilcarbamato de t-butila (14b)
O procedimento do exemplo de preparação (III-I)foi repetido exceto que foi usado bromociclopropano em vezde acetona como o substituinte amina para obter 0,72 g docomposto titulo na forma de um óleo amarelo pálido (rendi-mento : 60%) .
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,44 (m, 4H) , 1,31 (m,2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,58 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H), 2,29 (m, 2H) ,2,94 (m, 2H) , 3,49 (br, 1H), 4,42 (br, 1H) .
LC/MS (M+H): 241.(III-3) l-ciclopentilpiperidin-4-ilcarbamato de t-butila (14c)
O procedimento do exemplo de preparação (III-I)foi repetido exceto que foi usado bromociclopentano em vezde acetona como o substituinte amina para obter 1,16 g docomposto titulo na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 86%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,45 (s, 9H), 1,50-1,80(m, 8H), 1,81-2,18 (m, 6H), 2,50 (m, 1H), 2,94 (m, 2H) , 3,48(br, 1H), 4,41 (br, 1H).
LC/MS (M+H): 269.(III-4) l-metilpiperidin-4-ilcarbamato de t-butila (14d)
O procedimento do exemplo de preparação (III-I)foi repetido exceto que foi usado iodometano em vez deacetona como o substituinte amina para obter 1,43 g docomposto titulo na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 7 9,4%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,44 (s, 9Η) , 1,45 (m,2Η) , 1,92 (m, 2Η) , 2,07 (m, 2Η), 2,27 (s, 3Η), 2,74 (m, 2Η) ,3,44 (br, 1Η), 4,43 (br, 1H).
LC/MS (M+H): 215.
(III-5) l-etilpiperidin-4-ilcarbamato de t-butila (14e)
Método B: piperidin-4-ilcarbamato de t-butila (1,5g, 7,49 mmol) obtido no exemplo de preparação II foi dissol-vido em N,N-dimetilformamida (19 mL) no vaso de reação de 25mL, K2CO3 (2,07 g, 14,98 mmol, 2 eq.) e iodoetano (0,60 mL,7,49 mmol, 1 eq.) foi adicionado a ele agitando ao mesmotempo, aquecido de 0°C a temperatura ambiente e mantido por4 horas. Depois do término da reação, o solvente foidestilado em uma pressão reduzida e o remanescente foiextraído com éster etílico. A camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio saturado e água salgada em ordem, secasobre sulfato de magnésio anidro, concentrada em uma pressãoreduzida e então submetida a cromatografia em coluna desílica gel para obter 1,34 g do composto título na forma deum óleo amarelo pálido (rendimento: 78%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ,1,43 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,99 (m, 4H) , 2,40 (q, J = 7,2Hz, 2H) , 2,85 (m, 2H), 3,47 (br, 1H), 4,43 (br, 1H) .LC/MS (M+H): 229.
Exemplo de preparação IV: l-R-piperidin-4-amina (fórmula 15)(IV-I) 1- isopropilpiperidin-4-amina (15a)O composto (14a) obtido no exemplo de preparação(III-I) (1,5 g, 7,49 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL)no vaso de reação de 250 mL, ácido trifluoracético (4,06 mL,54,5 mmol, 5 eq.) foi adicionado gota-a-gota a ele agitandoao mesmo tempo, e mantido por 18 horas. Depois do término dareação, a mistura foi concentrada em uma pressão reduzida, eentão submetida a destilação azeotrópica com CHCI3 3 vezes.A mistura de reação foi baseificada com solução de KOHaquosa (20 mL) e extraída com CHCl3 3 vezes. 0 extrato foilavado com água salgada, seco, filtrado e destilado em umapressão reduzida, para obter 1,23 g do composto título na forma de um óleo amarelo (rendimento: 79,3%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ,1,38 (m, 2H) , 1,56 (br, 2H) , 1,80 (d, J = 11,8 Hz, 2H) , 2,17(m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,80 (m, 2H).LC/MS (M+H): 143.
(IV-2) l-ciclopropilpiperidin-4-amina (15b)O procedimento do exemplo de preparação (IV-I) foirepetido exceto que foi usado o composto obtido no exemplode preparação (III-2) como o material de partida, para obter286 mg do composto título na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 75%) .
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,44 (m, 4H) , 1,33 (m,2H) , 1,52 (m, 1H) , 1,76 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,66 (m, 1H) ,3,00 (m, 2H).
LC/MS (M+H): 141.
(IV-3) l-ciclopentilpiperidin-4-amina (15c)
O procedimento do exemplo de preparação (IV-I) foirepetido exceto que foi usado o composto obtido no exemplode preparação (III-3) como o material de partida, para obter689 mg do composto titulo na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 95%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 50-1, 80 (m, 8H), 1,81-2,18 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,74 (m, 2H).
LC/MS (M+H): 169.(IV-4) l-metilpiperidin-4-amina (15d)
O procedimento do exemplo de preparação (IV-I) foirepetido exceto que foi usado o composto obtido no exemplode preparação (III-4) como o material de partida, para obter820 mg do composto titulo na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 8 6%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,37 (m, 2H) , 1,78 (m,2H) , 1,99 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) , 2,70 (m, 1H), 2,81 (m, 2H) .LC/MS (M+H): 115.
(IV-5) l-etilpiperidin-4-amina (15e)O procedimento do exemplo de preparação (IV-I) foirepetido exceto que foi usado o composto obtido no exemplode preparação (III-5) como o material de partida, para obter672 mg do composto titulo na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 89%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,1,37 (m, 2H) , 1,81- 2,08 (m, 4H), 2,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,2,65 (m, 1H), 2,87 (m, 2H).
LC/MS (M+H): 129.Exemplo de preparação V: l-benzilpirrolidin-3-ilcarbamato det-butila (fórmula 17)
O material de partida (10 g, 57 mmol) foidissolvido em solução de hidróxido de sódio aquosa 3 M (21mL) e t-butanol (114 mL) no vaso de reação de 500 mL,dicarbonato de t-butila ((t-Boc)20; 13,07 g, 59,9 mmol) foiadicionado a ele agitando ao mesmo tempo, mantido por 12horas. Depois do término da reação, a mistura de reação foiextraída com acetato de etila 2 vezes. 0 extrato foi lavadocom solução de ácido clorídrico 0,1 Ne água salgada emordem. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfatode sódio anidro, filtrada, concentrada em uma pressãoreduzida e então submetida a cromatografia em coluna desílica gel para obter 15,25 g do composto título na forma deum sólido branco (rendimento: 97%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H) , 2,27 (m,2H) , 2,57 (m, 3H) , 2,75 (m, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 4,16 (br,1H), 4,85 (br, 1H), 7,30 (m, 5H).
LC/MS (M+H): 277.
Exemplo de preparação VI: pirrólidin-3-ilcarbamato de t-butila (fórmula 18)
O material de partida (15,75 g, 57,0 mmol) foidissolvido em metanol e tetrabutilfurano (4:1) (114 mL) novaso de reação de 100 mL, quantidades catalíticas de paládioativo 10%/carbono foram adicionadas a ele, e reagiram emhidrogênio por 12 horas. Depois do término da reação, amistura de redução foi filtrada através de uma almofada decelite para remover paládio/carbono e o solvente foiremovido deste em uma pressão reduzida. Então, a mistura foisubmetida a cromatografia em coluna de sílica gel para obter9,51 g do composto título (rendimento: 99%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,41 (s, 9H) , 2,26 (m,2Η), 2,55 (m, 3Η), 2,74 (m, 1Η), 4,84 (br, 1Η).LC/MS (Μ+Η): 187.
Exemplo de preparação VII: l-R-pirrolidin-3-ilcarbamato det-butila (fórmula 19)(VII-1) l-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila (19a)Método A: pirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila(1,24 g, 6,7 mmol) foi dissolvido em metanol (14 mL) no vasode reação de 250 mL, acetona (3,44 mL, 46,9 mmol) e ácidoacético (0,19 mL, 3,35 mmol) foram adicionados a eleagitando ao mesmo tempo, e 4 porções de NaCNBH3 (842 mg,13,4 mmol) foram adicionados a ele gota-a-gota e mantido por18 horas. Depois do término da reação, água gelada foivertida nele e então a mistura foi agitada e extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com bicarbonato desódio e água salgada em ordem. A camada orgânica resultantefoi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concen-trada em uma pressão reduzida e então submetida a cromato-grafia em coluna de sílica gel para obter 897 g do compostotítulo na forma de um sólido branco (rendimento: 58%) .1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 6,6 Hz,
6Hz) , 1,44 (s, 9H) , 2,12 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 3,27 (m,1H) , 3,39 (m, 3H) , 3,57 (m, 1H) , 4,38 (m, 1H), 5,41 (m, 1H) .
LC/MS (M+H): 229.(VII-2) l-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila (19b)
O procedimento do exemplo de preparação (VII-I)foi repetido exceto que foi usado bromociclopropano em vezde acetona como o substituinte amina para obter 7,17 g docomposto título na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 59%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,40 (m, 4Η) , 1,44 (s,9Η) , 1,60 (m, 2Η), 2,19 (m, 1Η), 2,57 (m, 2H), 2,81 (m, 2H) ,4,14 (br, 1H), 4,80 (br, 1H).
LC/MS (M+H): 227.
(VII-3) l-cicloexilpirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila (19c)
O procedimento do exemplo de preparação (VII-I)foi repetido exceto que foi usado cicloexanona em vez deacetona como o substituinte amina para obter 1,10 g docomposto titulo na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 77%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,23 (m, 2H) , 1,41 (m,2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,78 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 2,06 (m, 3H) ,2,44 (m, 1H) , 2,76 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H), 3,24 (m, 2H) , 3,49(m, 1H), 4,34 (m, 1H), 5,33 (m, 1H).
LC/MS (M+H): 269.
(VII-4) l-etilpirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila (19d)
Método Β: 0 material de partida (1,5 g, 8,05 mmol)foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (20 mL) a 0°C no vasode reação de 100 mL, K2CO3 (2,23 g, 16,1 mmol, 2 eq.) eiodoetano (0,64 mL, 8,05 mmol, 1 eq.) foram adicionados aele agitando ao mesmo tempo, aquecido de 0°C até temperaturaambiente, e mantido por 12 horas. Depois do término dareação, o solvente foi destilado em uma pressão reduzida e oremanescente foi extraído com éster etílico. 0 extrato foilavado com bicarbonato de sódio saturado e água salgada emordem. A camada orgânica resultante foi lavada com bicarbo-nato de sódio saturado e água salgada, seca sobre sulfato demagnésio anidro, concentrada em uma pressão reduzida e entãosubmetida a cromatografia em coluna de silica gel para obter1,13 g do composto titulo na forma de um óleo amarelo pálido(rendimento: 66%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ,1,44 (s, 9H) , 1,69 (m, 1H) , 2,27 (m, 2H) , 2,48 (q, J = 7,0Hz, 2H) , 2,57 (m, 1H) , 2,81 (m, 1H) , 4,16 (br, 1H) , 4,86(br, 1H) .
LC/MS (M+H): 215.
(VII-5) 1-(cicloexanocarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila (19e)
Método C: O material de partida (1 g, 5,4 mmol)foi dissolvido em diclorometano (14 mL) a 0°C no vaso dereação de 50 mL, trietil amina (0,83 mL, 5,94 mmol, 1,1 eq.)e cloreto de cicloexilcarbonila (0,79 mL, 5,94 mmol, 1,1foram adicionados a ele agitando ao mesmo tempo, aquecido de0°C até temperatura ambiente, e mantido por 4 horas. Depoisdo término da reação, o solvente foi destilado em uma pressãoreduzida e o remanescente foi extraído com diclorometano. 0extrato foi lavado com bicarbonato de sódio e água salgadaem ordem. A camada orgânica resultante foi lavada combicarbonato de sódio saturado e água salgada, seca sobresulfato de magnésio anidro, concentrada em uma pressãoreduzida e então submetida a cromatografia em coluna desilica gel para obter 1,57 g do composto título na forma deum óleo amarelo pálido (rendimento: 98%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,26 (m, 4H) , 1,46 (s,9H) , 1,79 (m, 6H) , 1,98 (m, 1H) , 2, 08-2, 49 (m, 2H) , 3,39 (m,1Η) , 3,59 (m, 2Η) , 3,73 (m, 1Η) , 4,22 (m, 1Η), 4,63 (m, 1Η) .LC/MS (Μ+Η): 297.
Exemplo de preparação VIII: I-R- pirrolidina-3-amina(fórmula 20)
(VIII-I) 1- isopropil pirrolidina-3-amina (20a)
O composto (14a) obtido no exemplo de preparação(VII-I) (0,90 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em diclorometano(10 mL) no vaso de reação de 50 mL, ácido trifluoracético(1,45 mL, 1,95 mmol, 5 eq.) foi lentamente adicionado a elegota-a-gota agitando ao mesmo tempo, depois de reagir por 18horas. Depois do término da reação, a mistura foi destiladae concentrada em uma pressão reduzida, e então submetida adestilação azeotrópica com CHCI3 3 vezes. A mistura dereação foi baseificada com solução de hidróxido de potássioaquosa 2 N (20 mL) e extraída com CHCl3 3 vezes. 0 extratofoi lavado com água salgada, seco, filtrado e destilado emuma pressão reduzida, para obter 433 mg do composto títulona forma de um óleo amarelo (rendimento: 8 6%) .
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,38 (d, J = 6,6 Hz,6Hz) , 2,11 (m, 1H) , 2,47 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,29 (m,4H) , 3, 57 (m, 1H) .
LC/MS (M+H): 129.
(VIII-2) 1-ciclopropil pirrolidina-3-amina (20b)
O procedimento do exemplo de preparação (VIII-I)foi repetido exceto que foi usado o composto obtido noexemplo de preparação (VII-2) como o material de partida,para obter 477 mg do composto título na forma de um óleoamarelo pálido (rendimento: 79%).1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,41 (m, 4Η) , 1,55 (m,2Η) , 2,16 (m, 1Η) , 2,40 (m, 1Η) , 2,68 (m, 1Η), 2,80 (m, 1Η) ,2,93 (m, 1Η), 3,47 (m, 1Η).
LC/MS(Μ+Η): 127.
(VIII-3) 1-cicloexil pirrolidina-3-amina (20c)
O procedimento do exemplo de preparação (VIII-I)foi repetido exceto que foi usado o composto obtido noexemplo de preparação (VII-3) como o material de partida,para obter 513 mg do composto titulo na forma de um óleoamarelo pálido (rendimento: 74%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,19 (m, 4H) , 1,39-1,62(m, 4H) , 1,72 (m, 1H) , 1,93 (m, 3H) , 2,14 (m, 1H) , 2,31 (m,1H) , 2, 58-2, 78 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H), 3,47 (m, 1H) .LC/MS (M+H): 169.(VIII-4) 1-etil pirrolidina-3-amina (20d)
O procedimento do exemplo de preparação (VIII-I)foi repetido exceto que foi usado o composto obtido noexemplo de preparação (VII-4) como o material de partida,para obter 477 mg do composto titulo na forma de um óleoamarelo pálido (rendimento: 79%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,1,51 (m, 2H), 2,31 (m, 2H) , 2,47 (m, 3H), 2,73 (m, 1H) , 3,54(m, 1H).
LC/MS (M+H): 115.(VIII-5) (3-amino pirrolidin-l-il)(cicloexil)metanona (20e)
O procedimento do exemplo de preparação (VIII-I)foi repetido exceto que foi usado o composto obtido noexemplo de preparação (VII-5) como o material de partida,para obter 1,51 g do composto titulo na forma de um óleoamarelo pálido (rendimento: 99%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,26 (m, 4H) , 1,79 (m,6H) , 1,98 (m, 1H), 2, 08-2, 49 (m, 2H), 3,39 (m, 1H) , 3,59 (m,2H), 3,73 (m, 1H).
LC/MS (M+H): 197.
Exemplo 1: (E)-N8-hidróxi-Nl,Nl-dimetil-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)octenodiamida (fórmula 1)(l-l):Éster metilico do ácido (E)-8-(dimetilamino)-7-( (naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno (fórmula 8)
Éster 8-metílico do ácido 2- (Naftalen-l-iloxime-til)-2-diocteno (423 mg, 1,24 mM) obtido no exemplo depreparação 6 foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL) eresfriado até 0°C, seguido pela adição de trietilamina (520um, 3,72 mM) e N-Metanossulfonilóxi-6-trifluorbenzotriazol(418 mg, 1,49 mM) , e agitação a 0°C por 30 minutos. Umcloridrato de dimetilamina (111 mg, 1,36 mM) foi lentamenteadicionado a ele, e agitado a temperatura ambiente por 1hora. Depois do término da reação, água gelada foi vertidanele e a mistura foi extraída com acetato de etila. 0extrato foi sucessivamente lavado com ácido clorídrico 1 N,bicarbonato de sódio e água salgada, seco sobre sulfato demagnésio anidro, e filtrado. O solvente foi removido em umapressão reduzida e resíduo resultante foi submetido acromatografia em coluna de sílica gel (ácido etil acético/n-hexano= 2/1), para obter 437 mg do composto título (rendi-mento : 95%) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (m, 2H, CH2), 1,59(m, 2Η, CH2), 2,43 (q, 4H5 J = 14,9, 7,5 Hz, CH2), 3,02 (s,6H5 N(CH3)2), 3,63 (s, 3H, OCH3), 4,95 (s, 2H, CH2), 5,84 (t,1H, J = 14,8, 6,5 Hz, CH), 6,85 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH),7,36-7,47 (m, 4H, ArH), 7,79 (t, 1H, J = 9.05 1,4 Hz, ArH),8,10 (t, 1H, J = 8,8, 7,5 Hz, ArH).
(1-2):Ácido (E)-8-(dimetilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno (fórmula 9)
Éster metílico do ácido (E)-8-(dimetilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno (437 mg, 1,18 mM)obtido no exemplo (1-1) foi dissolvido em solução de etanoaquosa 30% (4 mL), à qual um sódio e litio monoidratado (248mg, 5,90 mM) e tetraidrofurano (4 mL) foram adicionados. Amistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 10minutos e a 50°C por 3 horas. Depois do término da reação, amistura de reação foi resfriada até temperatura ambientevertendo água gelada e o solvente foi removido em umapressão reduzida. A solução de reação foi resfriada até 5°Ce ácido clorídrico 2 N foi adicionado a ela para ajustar seupH para 4. A mistura resultante foi filtrada e seca sobresulfato de magnésio anidro, para obter 413 mg do compostotítulo na forma de um sólido branco (rendimento: 99%).
(1-3): (E)-N8-hidróxi-N1,N1-dimetil-2-((naftalen-l-ilóxi ) metil ) octenodiamida (fórmula 1)
Ácido (E)-8-(dimetilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno (413 mg, 1,16 mM) obtido no exemplo(1-2) foi dissolvido em dimetilformamida (4 mL) e resfriadoaté 0°C, ao qual trietilamina (240 ]iLr 1,74 mM) e N-metanossulfonilóxi-6-trifluorbenzotriazol (391 mg, 1,39 mM)foram adicionados, seguido por agitação por 20 minutos. Eentão, N-t-butildimetilsililoxiamina (256 mg, 1,74 mM) foiadicionado a ele e agitado a temperatura ambiente por 1hora. Depois do término da reação, água gelada foi vertidanele e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi sucessivamente lavado com bicarbonato de sódio,seco sobre sulfato de sódio anidro, e filtrado. O solventefoi removido e resíduo resultante foi submetido acromatografia em coluna de sílica gel, para obter 280 mg docomposto título na forma de um sólido branco (rendimento:65%) .
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,46 (m, 2H, CH2), 1,59(m, 2H, CH2), 2,43 (q, 4H, J = 14,9, 7,4 Hz, CH2), 3,02 (s,6H, N(CH3)2), 4,94 (s, 2H, CH2), 5,84 (t, 1H, J = 14,8, 6,5Hz, CH), 6,85 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 7, 36-7, 47 (m, 4H5ArH), 7,79 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 8,10 (d, 1H, J = 7,4Hz, ArH) .
Exemplo 2: (E) -Nl-(2-(dimetilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida(2-1).-Ester metílico do ácido (E)-8-(2-(dimetilamino)
tilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado 2-(dimetilamino)etilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 428 mg docomposto título (rendimento: 86%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,51 (m, 2H, CH2), 1,63(m, 2H, CH2), 2,03 (s, 6H5 N(CH3)2), 2,23 (m, 4H, CH2CH2),2,38 (m, 2H, CH2), 2,37 (q, 1H, J = I 1,1, 5,7 Hz, CH2),3,62 (s, 3Η5 OCH3), 4,92 (s, 2Η, CH2), 6,85 (t, 1Η, J =15,3, 7,6 Hz, CH), 6,91 (d, 1Η, J = 7,0 Hz, ArH), 7,44 (m,4H, ArH), 7,78 (dd, IH7 J = 6,8, 1,8 Hz, ArH), 8,20 (t, 1H,J = 9,3, 7,5 Hz, ArH).
(2-2): Ácido (E)-8-(2-(dimetilamino)etilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (2-1) comoo material de partida, para obter 335 mg do composto titulo (rendimento: 81%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,52 (m, 2H, CH2), 1,64(m, 2H, CH2), 2,20 (m, 2H, CH2), 2,27 (s, 6H, N(CH3)2), 2,38(m, 2H, CH2), 2,55 (m, 2H, CH2), 3,42 (m, 2H, CH2), 4,97 (s,2H, CH2), 6,67 (s, 1H, CH), 6,99 (t, 1H, J = 7,0, 1,8 Hz, ArH), 7,41 (m, 4H, ArH), 7,77 (d, 1H, J = 7,0, 1,8 Hz, ArH),8,14 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH).
(2-3): (E)-Nl-(2-(dimetilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-ilóxi) metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetido exceto que foi usado o composto obtido no exemplo (2-2) comoo material de partida, para obter 134 mg do composto titulo(rendimento: 8 8%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,58 (m, 4H, CH2CH2),2,40 (m, 2H, CH2), 2,82 (s, 6H, N(CH3)2), 3,30 (m, 4H, CH2CH2), 3,62 (m, 2H, CH2), 5,01 (s, 2H, CH2), 6,70 (t, 1H, J= 15,2, 7,4 Hz, CH), 7,04 (d, 1H, J = 1,2 Hz, ArH), 7,44 (m,4H, ArH), 7,81 (m, 1H, ArH), 8,19 (m, ArH).
Exemplo 3: (E)-Nl-(2-(dimetilamino)etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida(3-1): Éster metílico do ácido (E)-8-((2-(dimetilamino)til) (metil)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado (2-(dimetilamino)etil)(metil)amina emvez de cloridrato de dimetilamina como a amina para obter351 mg do composto titulo (rendimento: 77%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,6 (m, 4H, CH2CH2), 2,2(m, 8H, CH2CH2CH2CH2), 3,05 (s, 3H, NCH3), 3,55 (m, 2H, CH2),3, 70 (s, 3H, OCH3), 5,00 (s, 2H, Ph CH2), 5,80 (s, 1H, CH),6,89 (d, 1H, J = 1,4 Hz, ArH), 7,48 (m, 4H, ArH), 7,80 (dd,1H, J = 6,0, 2,0 Hz, ArH), 8,20 (m, 1H, ArH).
(3-2): Ácido (E)- 8-((2-(dimetilamino)etil) (metil)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (3-1) comoo material de partida, para obter 224 mg do composto titulo(rendimento: 92%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,6 (m, 4H5 CH2CH2),2, 4 (m, 6H, CH2CH2CH2), 2,50 (m, 4H, CH2CH2), 2,80 (m, 2H,CH2), 3,01 (s, 3H, NCH3), 3,29 (m, 1H, CH), 3,65 (m, 1H,CH), 4,95 (s, 2H, PhCH2), 6,00 (m, 1H, CH), 7,00 (t, 1H, J =16,6, 9,4 Hz, ArH), 7,46 (m, 4H, ArH), 7,82 (m, 1H, ArH),8, 18 (m, 1H, ArH) .
(3-3): (E)-Nl-(2-(dimetilamino)etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftaleno-l-ilóxi)metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (3-2) comoo material de partida, para obter 155 mg do composto titulo(rendimento: 68%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,48 (m, 2H, CH2), 1,58(m, 2H, CH2), 2,4 (m, 6H, CH2CH2CH2), 2,49 (m, 4H, CH2CH2),2,81 (m, 2H, CH2), 3,02 (s, 3H, NCH3), 3,28 (m, 1H, CH),3,64 (m, 1H, CH), 4,95 (s, 2H, PhCH2), 6,02 (m, 1H, CH),7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 7,44 (m, 4H, ArH), 7,80 (m,1H, ArH), 8,17 (m, 1H, ArH).
Exemplo 4: (E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)meti!)octenodiamida(4-1): éster metilico do ácido (E)-8-(2-(dietilamino)tilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil) -8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado 2-(dietilamino)etilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 164 mg docomposto titulo (rendimento: 37%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,24 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,60 (m, 4H, CH2CH2), 2,14 (t, 2H, J = 14,2, 7,4 Hz, CH2),2,40 (m, 2H, CH2), 3,14 (m, 6H, CH2CH2CH2CH2), 3,50 (s, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 5,02 (s, 2H, CH2), 6,73 (t, 1H, J =14,6, 7,2 Hz, CH), 7,01 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 7,40 (m,4H5 ArH), 7,76 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 8,18 (dd, 1H, J =7,4, 2,8 Hz, ArH).
(4-2): Ácido (E)-8-(2-(dietilamino)etilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (4-1) comoo material de partida, para obter 130 mg do composto titulo(rendimento: 81%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,24 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,60 (m, 4H, CH2CH2), 2,12 (m, 2H, JCH2), 2,36 (m, 2H, CH2),3,14 (m, 6H, CH2CH2CH2), 3,50 (s, 2H, CH2), 5,01 (s, 2H,CH2), 6,72 (d, 1H, J = 7,4 Hz, CH), 7,02 (d, 1H, J = 7,4 Hz,ArH), 7,40 (m, 4H, ArH), 7,80 (dd, 1H, J = 7,6, 1,8 Hz,ArH), 8,16 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH).
(4-3): (E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)octenodiamidaÁcido (E)-8-(2-(dietilamino)etilamino)-7-((nafta-
len-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno (311 mg, 0,71 mM) obtidono exemplo (4-2) foi dissolvido em dimetilformamida (3 mL),a qual trietilamina (150 mg, 1,07 mM) foi adicionado,seguido por resfriamento até 0°C. N-hidróxi-6-triflúor-6-trifluorbenzotriazol (159 mg, 0,78 mM) , cloridrato de 1— (3 —dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (177 mg, 0,92 mM) etetraidropiranil oxiamina (125 mg, 1,07 mM) foramadicionados a ele, e a mistura foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas. Depois do término da reação, águagelada foi vertida nele e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato desódio saturado e água salgada em ordem, seca sobre sulfatode magnésio anidro, e concentrada em uma pressão reduzida. 0resíduo resultante foi submetido a cromatografia em colunade sílica gel, para obter 320 mg do composto título(rendimento: 87%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 0,80 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,80 (m, 12H, CH2CH2CH2CH2), 2,10 (s, 1H, CH2), 2,35 (m, 6H,CH3CH3), 2,58 (m, 2Η, CH2), 3,40 (m, 2Η, CH2), 3,60 (m, 1Η,CH), 3,94 (m, 1Η, CH), 4,96 (s, 2Η, CH2), 6,80 (d, 1H, J =7,4 Hz, CH), 6,98 (d, 1H, J = 6,8 Hz, ArH), 7,42 (m, 4H,ArH), 7,80 (m, 1H, ArH), 8,21 (dd, 1H, J = 12,6, 6,4 Hz, ArH).
(4-4) : (E) -Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil) octenodiamida
(E)-N1-(2-(dietilamino)etil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil) -N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)octenodiamida (320 mg,0,62 mM) obtido no exemplo (4-4) foi dissolvido emdiclorometano (10 mL) , ao qual ácido trifluoracético (0,46mL, 6,20 mM) foi adicionado lentamente a 0°C, depois dereagir a temperatura ambiente por 18 horas. Depois dotérmino da reação, o solvente foi então removido em umapressão reduzida a temperatura ambiente. O resíduoresultante foi submetido a cromatografia em coluna de sílicagel (álcool metilico/diclorometano= 1/9) para obter 261 mgdo composto título (rendimento: 95%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,24 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,60 (m, 4H, CH2CH2), 2,14 (t, 2H, J = 13,8, 7,0 Hz, CH2),20 2, 40 (q, 2H, J = 14,4, 7,0 Hz, CH2), 3,12 (m, 6H, CH2CH2CH2),3,51 (s, 2H, CH2), 5,02 (s, 2H, CH2), 6,73 (t, 1H, J = 14,8,7,4 Hz, CH), 7,02 (d, 1H, J = 6,4 Hz, ArH), 7,41 (m, 4H,ArH), 7,80 (dd, 1H, J = 5,6, 2,0 Hz, ArH), 8,18 (dd, 1H, J =7,0, 3,8 Hz, ArH).
Exemplo 5: (E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida(5-1): éster metílico do ácido (E)-8-((2-(dietilamino)etil) (metil)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil) -8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado (2-(dietilamino)etil) (metil)amina emvez de cloridrato de dimetilamina como a amina para obter483 mg do composto titulo (rendimento: 71%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,11 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,40 (m, 2H, CH2), 1,65 (m, 2H, CH2), 2,28 (m, 8H, CH2CH2CH3CH3), 2,90 (s, 2H, CH2), 3,00 (s, 3H, NCH3), 3,57 (s,2H, CH2), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,93 (s, 2H, CH2), 6,85 (d, 1H,J= 7,8 Hz, CH), 6,99 (m, 1H, ArH), 7,41 (m, 4H, ArH), 7,75(m, 1H, ArH), 8,14 (m, 1H, NH), 8,17 (m, 1H, ArH).
(5-2): Ácido (E)-8-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (5-1) comoo material de partida, para obter 300 mg do composto titulo(rendimento: 65%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,05 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,38 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2), 2,17 (m, 4H, CH2CH2),2, 99 (m, 6H, CH3CH3), 3,16 (s, 3H, NCH3), 3,60 (m, 2H, CH2),4,87 (s, 2H, CH2), 5,86 (d, 1H, J = 7,4 Hz, CH), 6,82 (d,1H, J = 7,4 Hz, ArH), 7,28 (m, 4H, ArH), 7,64 (t, 1H, J =9,4, 6,1 Hz, ArH), 7,92 (d, 1H, J = 9,7 Hz, ArH).
(5-3): (E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (5-2) comoo material de partida, para obter 320 mg do composto titulo(rendimento: 87%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,00 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,54 (m, 4H, CH2CH2), 1,73 (m, 8H, CH2CH2CH2CH2), 2,14 (d, 2H,J = 7,0 Hz, CH2), 2,36 (d, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 2,58 (d,2H, J = 6,8 Hz, CH2), 3,07 (m, 6H, CH3CH3), 3,32 (s, 3H,NCH3), 3,55 (m, 2H, CH2), 3,98 (m, 1H, CH), 5,05 (s, 2H,CH2), 5,94 (m, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 7,48(m, 4H, ArH), 7,82 (t, 1H, J = 9,1, 2,0 Hz, ArH), 8,11 (dd,1H, J = 7,4, 2,3 Hz, ArH).
(5-4): (E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-(naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (5-3) comoo material de partida, para obter 285 mg do composto titulo(rendimento: 93%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,10 (m, 6H, CH2CH2CH2),1,13 (m, 2H, CH2), 1,58 (m, 2H, CH2), 2,02 (t, 2H, J = 14,1,7,0 Hz, CH2), 2,28 (d, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 3,07 (m, 6H,CH3CH3), 3,21 (s, 3H, NCH3), 3,64 (m, 2H, CH2), 4,96 (s, 2H,CH2), 5,93 (s, IH., CH), 6,90 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH), 7,36(m, 4H, ArH), 7,71 (dd, 1H, J = 8,0, 3,7 Hz, ArH), 7,98 (d,1H, J = 9,4 Hz, ArH); MS (LC, 70 eV) m/z 456 (M+l), 382.
Exemplo 6: (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(pirrolidin-l-il)etil)octenodiamida(6-1): éster metilico do ácido (E)-7-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-8-(2-(pirrolidin-l-il)tilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado 2-(pirrolidin-l-il)etilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 74 mg docomposto titulo (rendimento: 29%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,50 (d, 2H, J = 7,4 Hz,CH2), 1,62 (d, 2H, J = 7,4 Hz, CH2), 1,89 (m, 4H, CH2), 2,09(m, 2H, CH2), 2,35 (m, 2H, CH2), 3,13 (m, 5H, CHCH2CH2), 3,32(s, 1H, CH), 3,58 (t, 2H, J = 12,1, 6,1 Hz, CH2), 3,96 (s,3H, OCH3), 4,96 (s, 2H, CH2), 6,80 (d, 1H, J = 7,4 Hz, CH),6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 7,45 (m, 4H, ArH), 7,80 (m,1H, ArH), 8,21 (m, 1H, ArH).
(6-2): Ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(2-(pirrolidin-l-il)tilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (6-1) comoo material de partida, para obter 69 mg do composto titulo(rendimento: 96%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,50 (d, 2H, J = 7,2Hz, CH2), 1,60 (d, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 1,88 (m, 4H, CH2),2,08 (m, 2H, CH2), 2,34 (m, 2H, CH2), 3,14 (m, 5H, CHCH2CH2),3,34 (s, 1H, CH-), 3,58 (t, 2H, J = 12,1, 6,1 Hz, 0 CH2),4, 96 (s, 2H, CH2), 6,80 (d, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 6,98 (d,1H, J = 7,2 Hz, ArH), 7,45 (m, 4H, ArH), 7,80 (m, 1H, ArH),8,21 (m, 1H, ArH).
(6-3): (E)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)octenodiamida
O procedimento do exemplo (6-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (4-3) comoo material de partida, para obter 87 mg do composto titulo(rendimento: 85%).1H NMR (200 MHz, MeOH-Cl4) δ 1,50 (m, 8Η,CH2CH2CH2CH2), 1,80 (m, 4Η, CH2CH2), 2,01 (m, 2Η, CH2), 2,40(m, 4Η, CH2CH2), 2,59 (m, 5Η, CHCH2CH2), 2,78 (m, 2Η, CH2),3,50 (m, 3Η, CHCH2), 3,90 (s, 1Η, CH), 4,96 (s, 2Η, CH2),6,80 (d, 1Η, J = 7,2 Hz, CH), 6,98 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH),7,45 (m, 4H, ArH), 7,80 (m, 1H, ArH), 8,21 (m, 1H, ArH).
(6-4): (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(pirrolidin-l-il)etil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (6-3) comoo material de partida, para obter 72 mg do composto titulo(rendimento: 84%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,51 (d, 2H, J = 7,0Hz, CH2), 1,62 (d, 2H, J = 7,9 Hz, CH2), 1,89 (m, 4H,CH2CH2), 2,09 (m, 2H, CH2), 2,35 (m, 2H, CH2), 3,13 (m, 5H,CHCH2CH2), 3,32 (s, 1H, CH), 3,58 (t, 2H, J = 12,1, 6,1 Hz,CH2), 5,01 (s, 2H, CH2), 6,70 (s, 1H, CH), 7,00 (d, 1H, J =7,2 Hz, ArH), 7,45 (m, 4H, ArH), 7,80 (t, 1H, J = 8,4, 1,8Hz, ArH), 8,12 (t, 1H, J = 9,4, 7,5 Hz, ArH); MS (LC, 70 eV)m/z 440 (M+l), 425, 328, 313, 242, 210, 192.
Exemplo 7: (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(piperidin-l-il)etil)octenodiamida
(7-1): éster metilico do ácido (E)-7-( (naftalen-l-ilóxi) metil) -8-oxo-8-(2-(piperidin-l-il) tilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado 2-(piperidin-l-il)etilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 290 mg docomposto titulo (rendimento: 94%).1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,10 (m, 2Η, CH2), 1,21(m, 2Η, CH2), 1,60 (m, 4Η, CH2), 2,01 (m, 2Η, CH2), 2,21 (m,5Η, CHCH2CH2), 2,38 (m, 5Η, CHCH2CH2), 3,41 (t, 2Η, J = 11,4,5,8 Hz, CH), 3,65 (s, 3Η, OCH2), 4,95 (s, 2Η, CH2), 6,81 (d,1Η, J = 7,8 Hz, CH), 6,95 (d, 1Η, J = 7,0 Hz, ArH), 7,10(brs, 1H, NH), 7,45 (m, 4H, ArH), 7,80 (q, 1H, J = 5,8, 2,4Hz, ArH), 8,21 (dd, 1H, J = 7,0, 3,4 Hz, ArH).
(7-2): Ácido (E)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(2-(piperidin-1-il)tilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (7-1) comoo material de partida, para obter 256 mg do composto titulo(rendimento: 94%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,44 (m, 4H, CH2CH2),1,64 (m, 2H, CH2), 2,12 (m, 2H, CH2), 2,26 (m, 2H, CH2), 3,08(m, IOH, CH2CH2CH2CH2CH2), 3,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH), 4,91(s, 2H, CH2), 6,61 (s, 1H, CH), 6,91 (d, 1H, J = 6,2 Hz,ArH), 7,31 (m, 4H, ArH), 7,68 (dd, 1H, J = 6,8, 3,4 Hz,ArH), 8,00 (dd, 1H, J = 7,0, 3,4 Hz, ArH).
(7-3) : (E)-2-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-N1-(2-(piperidin-1-il) etil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (7-2) comoo material de partida, para obter 288 mg do composto titulo(rendimento: 91%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,42 (m, 2H, CH2), 1,45(m, 4H, CH2CH2), 1,60 (m, 8H, CH2CH2CH2CH2), 2,09 (s, 2H,CH2), 2,29 (m, 10H, CH2CH2CH2CH2CH2), 3,21 (m, 2H, CH2), 3,47(m, 2Η, CH2), 3,89 (t, 1Η, J = 7,2 Hz, CH), 4,90 (s, 2Η,CH2), 6,50 (s, IH, CH), 6,90 (d, 1Η, J = 7,2 Hz, ArH), 7,33(na, 4H, ArH), 7,70 (t, 1H, J = 9,0, 1,4 Hz, ArH), 8,02 (d,1H, J = 8,2 Hz, ArH).
(7-4): (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(piperidin-l-il)etil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (7-3) comoo material de partida, para obter 213 mg do composto titulo(rendimento: 94%) .
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,41 (m, 4H, CH2CH2),1,65 (m, 4H, CH2CH2), 2,10 (t, 2H, J = 14,3, 7,0 Hz, CH2),2,41 (d, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 2,89 (m, 2H, CH2), 3,22 (t,2H, J = 11,8, 5,9 Hz, CH), 3,32 (m, 2H, CH2), 3,52 (d, 2H, J= 11,8 Hz, CH2), 3,65 (t, J=I 1,8, 5,8 Hz, 2H, CH2), 5,04(s, 2H, CH2), 6,70 (s, 1H, CH), 7,05 (t, 1H, J = 7,3, 1,0Hz, ArH), 7,45 (m, 4H, ArH), 7,83 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH),8,13 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH).
Exemplo 8: (E)-N8-hidróxi-Nl-(2-morfolinoetil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)octenodiamida
(8-1): éster metilico do ácido (E)-8-(2-morfolinoetilamino)-7- ((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado 2-morfolinoetilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 266 mg docomposto titulo (rendimento: 91%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,45 (m, 2H, CH2), 1,64(m, 2H, CH2), 2,20 (m, 4H, CH2CH2), 2,25 (m, 4H, CH2CH2),2,40 (m, 2Η, CH2), 3,07 (t, 2Η, J = 8,6, 4,2 Hz, CH), 3,42(t, 2Η, J = 10,6, 5,4 Hz, CH2), 3,61 (s, 3Η5 OCH3), 4,89 (s,2Η, CH2), 6,90 (s, 1Η, CH), 6,94 (d, 1Η, J = 7,8 Hz, ArH),7,45 (m, 4H5 ArH), 7,82 (dd, 1H, J = 7,8, 2,4 Hz, ArH), 8,19(dd, 1H, J = 7,8, 2,8 Hz, ArH).
(8-2): Ácido (E)-8-(2-morfolinoetilamina)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (8-1) comoo material de partida, para obter 250 mg do composto titulo(rendimento: 96%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,50 (m, 2H, CH2), 1,62(m, 2H, CH2), 2,24 (m, 4H, CH2CH2), 2,38 (m, 4H5 CH2CH2),2,58 (m, 2H, CH2), 3,32 (q, 2H, J = 3,1, 1,5 Hz, CH), 3,43(m, 4H, CH2CH2), 4,96 (s, 2H, CH2), 6,71 (s, 1H, CH), 7,01(d, 1H, J = 7,3 Hz, ArH), 7,43 (m, 4H, ArH), 7,80 (t, 1H, J= 7,1, 5,5 Hz, ArH), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz, ArH); MS (LC570 eV) m/z 416 (M+l), 403, 346, 313, 298, 204, 102.
(8-3) : (E)-N8-hidróxi-Nl - (2-morfolinoetil)-2-((naftalen-1-ilóxi)etil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (8-2) comoo material de partida, para obter 155 mg do composto titulo(rendimento: 90%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,48 (m, 2H, CH2), 1,59(m, 2H, CH2), 2,25 (m, 4H, CH2CH2), 2,38 (m, 4H, CH2CH2),2,56 (m, 2H, CH2), 3,30 (d, 2H, J = 7,5 Hz, CH), 3,42 (m,4 H, CH2CH2), 5,01 (s, 2H, CH2), 6,78 (s, 1H, CH), 7,00 (d,1Η, J = 7,4 Hz, ArH), 7,45 (m, 4Η, ArH), 7,78 (d, 1H, J =7,4 Hz, ArH), 8,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz, ArH); MS (LC, 70 eV)m/z 416 (M+l), 403, 346, 313, 298, 204, 102.
Exemplo 9: (E)-N-hidróxi-8-(4-metilpiperazin-l-il)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxooctenoamida
(9-1): éster metílico do ácido (E)-8-(4-m etilpiperazin-1-il)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado 4-metilpiperazin- 1-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 175 mg docomposto titulo (rendimento: 41%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (m, 2H, CH2), 1,53(m, 2H, CH2), 2,17 (m, 4H, CH2CH2), 2,34 (m, 8H,Ch2CH2CH2CH2CH2CH2), 3,64 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3),4, 98 (s, 2H, CH2), 5,78 (t, 1H, J = 15,0, 7,5 Hz, CH), 6,84(d, 1H, J = 7,5 Hz, ArH), 7,44 (m, 4H, ArH), 7,79 (t, 1H, J= 8,7, 1,2 Hz, ArH), 8,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH).(9-2): Ácido (E)-8-(4-metilpiperazin-l-il)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (9-1) comoo material de partida, para obter 168 mg do composto titulo(rendimento: 100%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,55 (m, 2H, CH2), 1,68(m, 2H, CH2), 2,32 (m, HH, CHCH2CH2CH2CH2CH2CH2) , 3,31 (m, 1H,CH), 3,66 (s, 3H, NCH3), 5,09 (s, 2H, CH2), 5,92 (s, 1H,CH), 6,97 (dd, 1H, J = 6,5, 6,5 Hz, ArH), 7,46 (m, 4H, ArH),7,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH), 8,16 (d, 1H, J = 7,8 Hz,ArH) .
(9-3) : (E)-8-(4-metilpiperazin-l-il)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil) -8-oxo-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-6-octenoamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (9-2) comoo material de partida, para obter 317 mg do composto titulo(rendimento: 83%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,54 (m, 4H, CH2CH2),1,72 (m, 4H, CH2CH2), 2,17 (m, 8H, CH2CH2CH2CH2), 2,37 (m, 6H,CH2CH2CH2), 3,32 (q, 2H, J = 3,2, 1,6 Hz, CH2), 3,57 (s, 3H,NCH3), 3,92 (m, 1H, CH), 5,08 (s, 2H, CH2), 5,86 (s, 1H,CH), 6,96 (d, 1H, J = 7,3 Hz, ArH), 7,45 (m, 4H, ArH), 7,80(d, 1H, J = 7,3 Hz, ArH), 8,14 (d, 1H, J = 7,3 Hz, ArH).
(9-4): (E)-N-hidróxi-8-(4-m etilpiperazin-l-il)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxooctenoamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (9-3) comoo material de partida, para obter 287 mg do composto titulo(rendimento: 92%).1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,52 (m, 2H, CH2), 1,57
(m, 2H, CH2), 2,13 (t, 2H, J = 14,3, 7,1 Hz, CH2), 2,37 (q,2H, J = 14,4, 7,1 Hz, CH2), 2,61 (m, 4H, CH2CH2), 3,32 (m,2H, CH2), 3,76 (m, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, NCH3), 5,10 (s, 2H,CH2), 5,96 (s, 1H, CH), 6,97 (d, 1H, J = 7,3 Hz, ArH), 7,47(m, 4H, ArH), 7,83 (t, 1H, J = 9,1, 4,0 Hz, ArH), 8,13 (t,1H, J = 9,2, 5,1 Hz, ArH); MS (LC, 70 eV) m/z 426 (M+l) ,407, 325, 293, 281, 265, 149, 102.
Exemplo 10: (E)-N8-hidróxi-Nl-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida(10-1): éster metílico do ácido (E)-8-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)m etil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 225 mg docomposto titulo (rendimento: 48%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,53 (m, 2H, CH2), 1,66(m, 4H5 CH2CH2), 1,92 (m, 4H, CH2CH2), 2,31 (m, 8H5CH2CH2CH2CH2), 2,42 (s, 3H, NCH3), 3,40 (q, 2H, J = 10,5, 5,4Hz, CH2), 3,63 (s, 3H, OCH3), 4,87 (s, 2H, CH2), 6,95 (dd,1H, J = 15,6, 7,8 Hz, CH), 7,05 (s, 1H, ArH), 7,45 (m, 4H,ArH), 7,80 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz, ArH), 8,19 (t, 1H, J =9,6, 7,8 Hz, ArH).
(10-2): Ácido (E)-8-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (10-1) como omaterial de partida, para obter 157 mg do composto titulo(rendimento: 76%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,24 (s, 1H, CH), 1,54(m, 4H, CH2CH2), 2,20 (m, 4H5 CH2CH2), 2,29 (m, 4H, CH2CH2),2,51 (m, 4H, CH2CH2), 3, 05 5 (m, 1H, CH), 3,24 (s, 3H5 NCH3),3,34 (m, 2H, CH2), 4,94 (s, 2H, CH2), 6,69 (s, 1H, CH), 7,01(dd, 1H, J = 7,2, 1,0 Hz, ArH), 7,42 (m, 4H5 ArH), 7,75 (d,1H, J = 7,2 Hz, ArH), 8,08 (d, 1H, J = 1,7 Hz, ArH).
(10-3) : (E) -Nl-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil) -N8- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) -2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (10-2)como o material de partida, para obter 137 mg do compostotitulo (rendimento: 54%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,54 (m, 4H5 CH2CH2),1,64 (m, 6H, CHCH2CH2), 2,11 (m, 5H, CHCH2CH2), 2,41 (m, 8H,CH2CH2CH2CH2), 3,27 (s, 3H, NCH3), 3,34 (m, 3H, CHCH2), 3,50(m, 2H, CH2), 3,85 (t, 1H, J = 7,2, 1,8 Hz, CH), 4,96 (s,2H, CH2), 6,70 (s, 1H, CH), 7,01 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH),7,43 (m, 4H, ArH), 7,79 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz, ArH), 8,10(t, 1H, J = 8,9, 7,2 Hz, ArH).
(10-4): (E)-N8-hidróxi-Nl-(2-(4-m etilpiperazin-l-il)etil) -
2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (10-3)como o material de partida, para obter 118 mg do compostotitulo (rendimento: 76%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,53 (d, 2H, J = 7,7Hz, CH2), 1,65 (d, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 2,10 (t, 2H, J =14,3, 7,0 Hz, CH2), 2,39 (t, 2H, J = 14,2, 7,3 Hz, CH2),2,72 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH2), 2,95 (d, 2H, J = 5,4 Hz,CH2), 3,12 (m, 6H, CH2CH2CH2), 3,32 (s, 3H, NCH3), 3,56 (t,2H, J = 11,2, 5,6 Hz, CH2), 5,02 (s, 2H, CH2), 6,75 (t, 1H,J = 15,0, 7,2 Hz, CH), 7,05 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH), 7,46(m, 4H, ArH), 7,82 (d, 1H, J = 7,5 Hz, ArH), 8,14 (d, 1H, J= 8,5 Hz, ArH).
Exemplo 11: (E)-Nl-(cianometil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-
( (naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida(11-1): éster metilico do ácido (E)-8-( (cianometil)(cianometil)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido exceto que foi usado cianometilaminas em vez da amina cloridrato dedimetilamina para obter 299 mg do composto titulo (rendi-mento : 7 6%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,35 (m, 2H, CH2), 1,60(m, 2H, CH2), 2,31 (m, 4H, CH2CH2), 3,11 (s, 3H, NCH3), 3,67 (s, 3H, OCH3), 4,38 (s, 2H, CH2), 4,97 (s, 2H, CH2), 5,98 (s,1H, CH), 6,85 (d, 1H, J = 4,6 Hz, ArH), 7,37 (t, 1H, J =10,6, 5,2 Hz, ArH), 7,47 (m, 3H, ArH), 7,79 (dd, 1H, J =6,2, 1,4 Hz, ArH), 8,06 (d, 1H, J = 4,6 Hz, ArH).
(11-2): Ácido (E)-8-((cianometil)(cianometil)amino)-7- ((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetidoexceto que foi usado o composto obtido no exemplo (11-1)como o material de partida, para obter 250 mg do compostotitulo (rendimento: 84%). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,37 (m, 2H, CH2), 1,61(m, 2H, CH2), 2,31 (m, 4H, CH2CH2), 3,31 (s, 3H, NCH3), 4,16(d, 2H, J = 8,5 Hz, CH2), 5,01 (s, 2H, CH2), 6,21 (m, IH7CH), 6,98 (d, 1H, J = 7,0 Hz, ArH), 7,44 (m, 4H, ArH), 7,81(t, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz, ArH), 8,13 (d, 1H, J = 13,6 Hz, ArH).
(11-3): (E)-Nl-(cianometil)-Nl-metil-2-((naftalen-l-ilóxi ) metil ) -N 8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (11-2) como omaterial de partida, para obter 222 mg do composto titulo(rendimento: 64%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,48 (m, 4H, CH2CH2),1,71 (m, 4H, CH2CH2), 1,92 (m, 4H, CH2CH2), 2,32 (m, 4H,CH2CH2), 3,21 (s, 3H, NCH3), 3,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz, CH2),4,39 (s, 2H, CH2), 5,06 (s, 2H, CH2), 6,18 (m, 1H, CH), 7,20(d, 1H, J = 7,0 Hz, ArH), 7,64 (m, 4H, ArH), 8,09 (dd, 1H, J= 14,8, 7,2 Hz, ArH), 8,13 (m, 1H, ArH).
(11-4): (E)-Nl-(cianometil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (11-3) como omaterial de partida, para obter 170 mg do composto titulo(rendimento: 75%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,34 (d, 2H, J = 7,7Hz, CH2), 1,50 (d, 2H, J = 6,7 Hz, CH2), 1,89 (d, 2H, J =7,2 Hz, CH2), 2,25 (q, 2H, J = 16,2, 7,9 Hz, CH2), 3,20 (s,3H, NCH3), 3,91 (d, 2H, J = 7,6 Hz, CH2), 4,98 (s, 2H, CH2),o 5,98 (d, 1H, J = 14,7 Hz, CH), 6,86 (d, 1H, J = 6,7 Hz,ArH), 7,35 (m, 4H, ArH), 7,56 (t, 1H, J = 9,1, 3,4 Hz, ArH),7, 98 (m, 1H, ArH).
Exemplo 12: (E)-N8-hidróxi-Nl-(2-hidroxietil)-Nl-metil-2-( (naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida(12-1): éster metilico do ácido (E)-8-((2-hidroxietil)(metil) amino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 2-hidroxietilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 366 mg do compostotitulo (rendimento: 93%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,51 (m, 2H, CH2), 1,68(m, 2H, CH2), 2,29 (m, 4H, CH2CH2), 3,08 (s, 3H, NCH3), 3,66(m, 4H, CH2CH2), 3,81 (S, 3H, 5 OCH3), 4,96 (s, 2H, CH2),6,86 (d, 1H, J = 7,0 Hz, CH), 7,26 (s, 1H, ArH), 7,44 (m,4H, ArH), 7,77 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH), 8,15 (d, 1H, J =7,2 Hz, ArH).
(12-2): Ácido (E)-8-((2-hidroxietil) (metil)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
0 procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (12-1) como omaterial de partida, para obter 320 mg do composto titulo(rendimento: 88%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,30 (m, 4H, CH2CH2),2,08 (m, 4H, CH2CH2), 3,07 (s, 3H, NCH3), 3,09 (m, 4H,CH2CH2), 4,74 (s, 2H, CH2), 6,77 (t, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz,CH), 6,95 (s, 1H, ArH), 7,20 (m, 4H, ArH), 7,56 (t, 1H, J =7,0, 1,9 Hz, ArH), 7,90 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH).
(12-3) : (E)-N8-hidróxi-Nl-(2-hidroxietil)-Nl-metil-2-((naftalen-l-ilóxi)m etil)octenodiamida
0 procedimento do exemplo (1-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (12-2) como omaterial de partida, para obter 262 mg do composto titulo(rendimento: 90%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,32 (m, 4H, CH2CH2),2,06 (m, 4H, CH2CH2), 3,08 (s, 3H, NCH3), 3,13 (m, 4H,CH2CH2), 4,92 (s, 2H, CH2), 6,78 (t, 1H, J = 7,4, 1,8 Hz,CH), 6,92 (s, 1Η, ArH), 7,28 (m, 4Η, ArH), 7,56 (d, 1Η, J =7,4 Hz, ArH), 7,88 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH); MS (LC, 70 eV)m/z 448 (M+l), 305, 204.
Exemplo 13: (E)-N8-hidróxi-Nl-metil-Nl-(l-metilpirrolidin-3-
il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida(13-1): éster metilico do ácido (E)-8-(metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-metilpirrolidin-3-ilamina em vez de clori-drato de dimetilamina como a amina para obter 355 mg docomposto titulo (rendimento: 91%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,42 (m, 4H, CH2CH2),1,80 (m, 4H, CH2CH2), 2,20 (m, 4H, CH2CH2), 2,98 (s, 3H,NCH3), 3,61 (s, 3H, NCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,82 (s, 2H,CH2), 4,96 (s, 2H, CH2), 5,81 (m, 1H, . CH) , 6,82 (m, 1H,ArH) 3 7, 45 (m, 4H5 ArH) , 7,80 (m, 1H, ArH), 8,15 (m, 1H, ArH).(13-2): Ácido (E)-8-(metil(l-metilpirrolidin-3-il)amino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (13-1) como omaterial de partida, para obter 320 mg do composto titulo(rendimento: 86%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,42 (m, 4H5 CH2CH2),1,76 (m, 4H, CH2CH2), 2,22 (m, 4H5 CH2CH2), 2,88 (s, 3H,NCH3), 3,58 (s, 3H5 NCH3), 4,80 (s5 2H, CH2), 4,99 (s, 2H,CH2), 5,84 (m, 1H, CH), 6,80 (m, 1H, ArH), 7,44 (m, 4H5ArH), 7,80 (m, 1H, ArH), 8,12 (m, 1H, ArH).
(13-3) : (E)-N8-hidróxi-Nl-metil-Nl-(l-metilpirrolidin-3-il) -2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (13-2) como omaterial de partida, para obter 188 mg do composto titulo(rendimento: 41%) .
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,42 (m, 4H5 CH2CH2),1,80 (m, 4H, CH2CH2), 2,20 (m, 4H5 CH2CH2), 2,98 (s, 3H5NCH3), 3,60 (s, 3H5 NCH3), 3,80 (s, 3H, OCH2), 5,00 (s, 2H,CH2), 4,96 (s, 2H, CH2), 5,82 (m, 1H, CH), 5 6, 84 (m, 1H,ArH), 7,44 (m, 4H5 ArH) , 7,78 (m, 1H, ArH), 8,14 (m, 1H, ArH).
Exemplo 14: (E)-Nl-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida
(14-1): éster metilico do ácido (E)-7-(3-(dimetilamino)propilcarbamoil)-8-(naftalen-l-ilóxi)octano
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 3-(dimetilamino)propilamina em vez de clori-drato de dimetilamina como a amina para obter 4 67 mg docomposto titulo (rendimento: 73%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,45 (m, 2H, CH2), 1,64(m, 4H, CH2CH2), 2,01 (s, 6H, N(CH3)2), 2,25 (m, 6H,CH2CH2CH2), 3,40 (m, 2H, CH2), 3,60 (s, 3H, OCH3), 4,96 (s,2H, CH2), 6,81 (t, 1H, J = 15,4, 7,8 Hz, CH), 6,94 (t, 1H, J= 7,4, 6,2 Hz, ArH), 7,43 (m, 4H, ArH), 7,79 (m, 1H, ArH),8,19 (dd, 1H, J =6,8, 3,6 Hz, ArH).
(14-2): Ácido (E)-7-(3-(dimetilamino)propilcarbamoil)-8-(naftalen-l-ilóxi)octano
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (14-1) como omaterial de partida, para obter 154 mg do composto titulo(rendimento: 83%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,30 (m, 2H, CH2), 1,64(d, 2H, J = 6,9 Hz, CH2), 1,94 (m, 2H, CH2), 2,27 (t, 2H, J= 14,2, 7,0 Hz, CH2), 2,39 (d, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 2,74(s, 6H, N(CH3)2), 3,03 (t, 2H, J = 15,0, 7,2 Hz, CH2), 3,33(m, 2H, CH2), 5,05 (s, 2H, CH2), 6,66 (s, 1H, CH), 7,03 (dd,1H, J = 7,2, 1,2 Hz, ArH), 7,46 (m, 4H, ArH), 7,80 (d, 1H, J= 6,9 Hz, ArH), 8,14 (d, 1H, J = 7,0 Hz, ArH).
(14-3): (E)-Nl-(3-(dimetilamino)propil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (14-2) como omaterial de partida, para obter 160 mg do composto titulo(rendimento: 89%) .
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,59 (m, 13H5CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2), 1,90 (s, 6H, N (CH3) 2), 2,23 (m, 6H,CH2CH2CH2), 3,41 (q, 2H, J = 11,8, 6,2 Hz, CH2), 3,61 (m, 1H,CH), 3,91 (m, 1H, CH), 4,87 (s, 2H, CH2), 6,82 (d, 1H, J =7, 4 Hz, CH), 6,89 (d, 1H, J = 6,8 Hz, ArH), 7,44 (m, 4H,ArH), 7,79 (dd, 1H, J = 5,2, 3,2 Hz, ArH), 8,16 (t, 1H, J =9,4, 6,4 Hz, ArH).
(14-4): (E)-Nl-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (14-3) como omaterial de partida, para obter 142 mg do composto titulo(rendimento: 92%).1H NMR (300 MHz, MeOH-Ci4) δ 1,52 (t, 2Η, J = 7,5,4,1 Hz, CH2), 1,64 (d, 2Η, J = 7,1 Hz, CH2), 1,92 (t, 2Η, J= 13,8, 7,5 Hz, CH2), 2,10 (t, 1H, J = 14,2, 7,0 Hz, CH2),2,37 (d, 2H, J = 7,2 Hz, CH2), 2,72 (s, 6H, N(CH3)2), 3,01(t, 2H, J =14,8, 7,3 Hz, CH2), 3,35 (m, 3H, CHCH2), 5,03(s, 2H, CH2), 6,62 (t, 1H, J = 15,0, 7,5 Hz, CH), 7,02 (d,1H, J = 7,1 Hz, ArH), 7,46 (m, 4H, ArH), 7,80 (dd, 1H, J =6,2, 1,9 Hz, ArH), 8,14 (t, 1H, J = 8,9, 6,9 Hz, ArH); MS(LC, 70 eV) m/z 429 (M+l), 413, 301, 256, 224.
Exemplo 15: (E)-N-hidróxi-8-morfolino-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxooctenoamida
(15-1): éster metílico do ácido (E)-8-morfolino-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxoocteno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado morf olinoamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 416 mg do compostotitulo (rendimento: 67%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,45 (m, 2H, CH2), 1,63(m, 2H, CH2), 2,25 (m, 4H, CH2CH2), 3,60 (m, 8H,CH2CH2CH2CH2), 3,71 (s, 3H, OCH3), 5,01 (s, 2H, CH2), 5,82 (t,1H, J = 15,0, 7,8 Hz, CH), 6,84 (dd, 1H, J = 7,2, 1,2 Hz,ArH), 7,46 (m, 4H, ArH), 7,79 (m, 1H, ArH), 8,13 (dd, 1H, J=4,0, 3,2 Hz, ArH).
(15-2): Ácido (E)-8-morfolino-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxoocteno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (15-1) como omaterial de partida, para obter 85 mg do composto titulo(rendimento: 89%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,45 (m, 2H, CH2), 1,63(m, 2H, CH2), 2,24 (m, 4H, CH2CH2), 3,58 (m, 8H,CH2CH2CH2CH2), 5,02 (s, 2H, CH2), 5,86 (t, 1H, J = 15,2, 7,6Hz, CH), 6,82 (dd, 1H, J = 7,4, 1,2 Hz, ArH), 7,45 (m, 4H,ArH), 7,80 (d, 1H, J = 7,4 Hz, ArH), 8,13 (t, 1H, J = 7,4,3,4 Hz, ArH).
(15-3) : (E)-8-morfolino-7- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)octenoamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (15-2) como omaterial de partida, para obter 92 mg do composto titulo(rendimento: 88%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,54 (m, 5H, CHCH2CH2), 1,68 (m, 4H, CH2CH2), 2,18 (m, 2H, CH2), 2,40 (m,2H, CH2), 3,25 (m, 5H, CHCH2CH2), 3,59 (m, 6H, CH2CH2CH2),3,99 (m, 1H, CH), 5,08 (s, 2H, CH2), 5,90 (t, 1H, J = 15,0,7,6 Hz, CH), 6,97 (t, 1H, J = 7,0, 5,8 Hz, ArH), 7,48 (m,4H, ArH)', 7,91 (dd, 1H, J = 12,6, 3,0 Hz, ArH), 8,13 (t, 1H,J = 7,0, 4,0 Hz, ArH).
(15-4): (E)-N-hidróxi-8-morfolino-7-((naftalen-l-ilóxi ) metil)-8-oxooctenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (15-3) como omaterial de partida, para obter 64 mg do composto titulo(rendimento: 72%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,53 (s, 2H, CH2), 1,68(m, 2H, CH2), 2,13 (t, 2H, J = 14,1, 7,0 Hz, CH2), 2,35 (q,2Η, J = 14,6, 7,3 Hz, CH2), 3,33 (m, 2Η, CH2), 3,53 (m, 6Η,CH2CH2CH2), 5,06 (s, 2Η, ArH), 5,86 (t, 1Η, J = 14,9, 5 7,4Hz, CH), 6,97 (t, 1Η, J = 7,2, 2,4 Hz, ArH), 7,45 (m, 4Η,ArH), 7,80 (dd, 1Η, J = 5,6, 2,6 Hz, ArH), 8,13 (dd, 1Η, J =6,2, 2,6 Hz, ArH); MS (LC, 70 eV) m/z 413 (M+l) , 380, 309,293, 265, 236, 149, 121.
Exemplo 16: (E)-N8-hidróxi-Nl-(6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida(16-1): éster metílico do ácido (E)-8-( 6-(4-metilpiperazin-l-il) piridin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamina emvez de cloridrato de dimetilamina como a amina para obter216 mg do composto titulo (rendimento: 37%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,47 (m, 2H) , 1,67 ( ,2H) , 1,88 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 2,93 (s, 3H), 3,34 (m, 4H) ,3,61 (s, 3H) , 3,79 (br, 4H) , 4,34 (t, 1H) , 4,58 (d, 1H) ,6,91 (d, 1H) , 7,42 (m, 3H) , 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H) , 7,91(m, 2H) , 8,06 (s, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 8,39 (s, 1H) ; MS (LC,70 eV) m/z 517 (M+l).
(16-2): Ácido (E)-8-( 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (16-1) como omaterial de partida, para obter 249 mg do composto titulo(rendimento: 94%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,45 (m, 2H) , 1,67 (m,2Η) , 2,30 (t, 2Η) , 2,94 (s, 3Η) , 3,33 (πι, 4Η) 3 3, 83 (br,4Η) , 4,45 (t, 1Η) , 4,56 (d, 1Η) , 7,03 (d, 1Η), 7,41 (m, 4Η) ,7,76 (m, 2Η) , 7,92 (d, 1Η) , 8,12 (m, 2Η) , 8,49 (s, 1Η) ; MS(LC, 70 eV) m/z 503 (Μ+ 1).
(16-3): (E)-N8-hidróxi-Nl-(6-(4-m etilpiperazin-1-
il)piridin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (16-2) como omaterial de partida, para obter 132 mg do composto titulo(rendimento: 72%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,45 (m, 2H) , 1,67 (m,2H) , 2,1 1 (t, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 3,33 (m, 4H) , 3,83 (br,4H) , 4,45 (t, 1H), 4,56 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H), 7,41 (m, 4H) ,7,76 (m, 2H) , 7,92 (d, 1H) , 8,12 (m, 2H) , 8,49 (s, 1H) ; MS(LC, 70 eV) m/z 518 (Μ+ 1).
Exemplo 17: (E)-Nl-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il) -
N8-hidróxi-2 - ( (naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida(17-1): éster metilico do ácido (E)-7-( 6-(2-morfolinoetila-mino) piridin-3-ilcarbamoil)-8 - (naftalen-l-ilóxi)-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetido exceto
que foi usado 6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-ila em vezde cloridrato de dimetilamina amina como a amina para obter350 mg do composto titulo (rendimento: 64%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,45 (m, 2H) , 1,63 (m,2H) , 1,91 (m, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 2,88 (m, 6H), 3,52 (t, 2H) ,3,69 (s, 3H), 3,81 (m, 4H) , 4,34 (t, 1H), 4,78 (d, 1H) , 6,60(d, 1H) , 7,42 (m, 6H) , 7,66 (d, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 8,12 (m,1H) , 8,24 (s, 1H) ; MS (LC, 70 eV) m/z 547 (M+l).(17-2): Ácido (E)-7-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-ilcarbamoil)-8-(naftalen-l-ilóxi)-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (17-1) como o material de partida, para obter 207 mg do composto titulo(rendimento: 87%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,45 (m, 2H) , 1,63 (m,2H) , 1,91 (m, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,88 (m, 6H), 3,52 (t, 2H) ,3,81 (m, 4H) , 4,34 (t, 1H) , 4,78 (d, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 7,42 (m, 6H) , 7,66 (d, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 8,12 (m, 1H), 8,24 (s,1H); MS (LC, 70 eV) m/z 533 (M+l).
(17-3) : (E)-Nl-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il) -N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetido exceto que foi usado o composto obtido no exemplo (17-2) como omaterial de partida, para obter 171 mg do composto titulo(rendimento: 48%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (m, 2H) , 1,54 (m,2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,96 (t, 2H), 3,35 (m, 6H) , 3,69 (m, 2H) , 3, 85 (m, 4H) , 4,38 (t, 1H) , 4,52 (d, 1H), 6,87 (d, 1H) , 7,45(m, 6H) , 7,82 (m, 2H) , 8,03 (m, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 0 10,07(s, 1H), 10,39 (s, 1H); MS (LC, 70 eV) m/z 548 (M+l).
Exemplo 18: (E)-Nl-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida (18-1): éster metilico do ácido (E)-7-(6-(dimetilamino)
piridin-3-ilcarbamoil)-8- (naftalen-l-ilóxi)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque não foi usado cloridrato de dimetilamina, mas 6-(dimetilamino)piridin-3-ilamina como a amina para obter 256mg do composto titulo (rendimento: 63%) .
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,64 (m, 4H) , 2,36 (m,4H) , 3,07 (s, 6H) , 3,68 (s, 3H) , 5,06 (s, 2H) , 6,52 (d, 1H) ,6, 98 (m, 2H) , 7,44 (t, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,87 (m, 2H) , 8,11(d, 1H), 8,27 (m, 1H); MS (LC, 70 eV) m/z 462 (M+l).(18-2): Ácido (E)-7-(6-(dimetilamino)piridin-3-ilcarbamoil) -8-(naftalen-l-ilóxi)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (18-1) como omaterial de partida, para obter 190 mg do composto titulo(rendimento: 76%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,61 (m, 4H) , 2,28 (t,2H) , 2,44 (q, 2H), 3,08 (s, 6H) , 5,12 (s, 2H), 6,71 (m, 2H) ,7, 05 (d, 1H) , 7,44 (m, 4H) , 7,79 (m, 2H) , 8,23 (m, 2H) ; MS(LC, 70 eV) m/z 448 (M+l).
(18-3) : (E) -Nl-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (18-2) como omaterial de partida, para obter 90 mg do composto titulo(rendimento: 46%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,66 (m, 4H) , 2,11 (t,2H) , 2,43 (q, 2H) , 3,06 (s, 6H) , 5,10 (s, 2H), 6,68 (m, 2H) ,7, 07 (d, 1H), 7,44 (m, 4H) , 7,78 (m, 2H) , 8,20 (m, 2H) ; MS(LC, 70 eV) m/z 463 (M+l).
Exemplo 19: (E)-Nl-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida(19-1): éster metílico do ácido (E)-8-(6-(2-(dimetilamino) etilamino) piridin-3-ilamino) -7- ( (naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilaminaem vez de cloridrato de dimetilamina como a amina para obter307 mg do composto titulo (rendimento: 31%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,65 (m, 4H) , 2,08 (m,2H) , 2,31 (s, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H), 3,35 (q, 2H) ,3, 67 (s, 3H) , 5,06 (s, 2H) , 6,44 (d, 1H), 7,03 (m, 2H) , 7,45(t, 1H) , 7,53 (m, 3H) , 7,75 (dd, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 8,06(d, 1H) , 8,24 (m, 2H) ; MS (LC, 70 eV) m/z 505 (Μ+ 1).(19-2): Ácido (E)-8-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-ilamino)-7-( (naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (19-1) como omaterial de partida, para obter 226 mg do composto titulo(rendimento: 75%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,64 (m, 4H) , 2,27 (t,2H), 2,47 (m, 2H) , 2,91 (s, 6H) , 3,28 (q, 2H), 3,65 (t, 2H),5,11 (s, 2H) , 6,66 (d, 1H) , 6,72 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,44(m, 4H) , 7,67 (dd, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 8,15 (dd, 1H), 8,29(m, 1H); MS (LC, 70 eV) m/z 491 (Μ+ 1).
(19-3) : (E)-Nl-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-il) -N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (1-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (19-2) como omaterial de partida, para obter 11 mg do composto titulo(rendimento: 5%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,64 (m, 4H) , 2,11 (t,2H) , 2,50 (s, 6H) , 2,52 (m, 2H) , 2,83 (t, 2H), 4,11 (t, 2H) ,5,13 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,58(dd, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 8,06 (dd, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,74(d, 1H); MS (LC, 70 eV) m/z 506 (M+l).
Exemplo 20: (E)-N8-hidróxi-Nl-(6-metoxipiridin-3-il) -2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida(20-1): éster metilico do ácido 7-(6-metóxi-piridin-3-ilcarbamoil)-8-(naftalen-l-ilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado (6-metoxipiridin-3-il)amina em vez de clori-drato de dimetilamina como a amina para obter 1,67 mg docomposto titulo (rendimento: 42%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1, 54-1, 73 (m, 4H) , 2,29-2,37 (m, 4H) , 3,63 (S, 3H) , 3,85 (S, 3H) , 6,65 (m, 1H) ,6, 82-6, 98 (m, 2H) , 7, 39-7, 52 (m, 4H) , 7,81-7,91 (m, 3H) ,8,10 (m, 1H), 9,29 (S, 1H).(20-2) : Ácido 7-(6-metóxi-piridin-3-ilcarbamoil)-8-(naftalen-l-ilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (20-1) como omaterial de partida, para obter 670 mg do composto titulo(rendimento: 40%).(20-3) : (E)-N8-hidróxi-Nl-( 6-metoxipiridin-3-il)-2-
((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamidaO procedimento do exemplo (1-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (20-2) como omaterial de partida, para obter 482 mg do composto titulo(rendimento: 69%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1, 45-1, 59 (m, 4H) , 1,97(m, 2H) , 2,40 (m, 2H), 3,80 (S, 3H) , 4,17 (S, 2H), 6,15 (S,1H) , 6,55 (m, 2H) , 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13(d, J = 7,7Hz, 1H) , 7,24-7,41 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,91(m, 1H) , 8,10 (S, 1H), 8,38 (S, 1H), 9,84 (S, 1H) , 10,37 (S,1H) .
Exemplo 21: (E)-Nl-(3-(lH-imidazol-1-il)propil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-il)metil)octenodiamida
(21-1): éster metilico do ácido (E)-8-(3-(lH-imidazol-1-il)propilamino)-7-((naftalen-l-il)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 3-(lH-imidazol-l-il)propilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 449 mg docomposto titulo (rendimento: 77%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1, 53-1, 84 (m, 4H) , 2,05(m, 2H) , 2,39 (m, 4H) , 3,42 (q, J = 6,3Hz, 2H) , 3,72 (s,3H) , 3,98 (t, J=I, 0Hz, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 6,72 (t, J = 6,0Hz, 1H) , 6, 88-7, 07 (m, 4H) , 7, 36-7, 65(m, 4H) , 7,90(d, J =6,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H). LC/MS (M+H): 450,23.(21-2): Ácido (E)-8-(3-(ΙΗ-imidazol-l-il)propilamino)-7-((naftalen-l-il)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (21-1) como omaterial de partida, para obter 350 mg do composto titulo(rendimento: 85%).
(21-3): (E)-Nl-(3-(ΙΗ-imidazol-l-il)propil)-2-((naftalen-1-il)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (21-2) como omaterial de partida, para obter 220 mg do composto titulo(rendimento: 63%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 40-1, 75 (m, HH), 1,81(t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,19 (q, J= 6,1 Hz, 2H) , 3,38 (d, J = 11,8 Hz, 1H) , 3,76 (t, J = 6,9Hz, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 6,46 (m, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 6,83 (m,2H) 7,32 (m, 5H), 7,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,7Hz, 1H), 9,33 (br, 1H). LC/MS (M+H): 535,28.
(21-4): (E)-Nl-(3-(lH-imidazol-1-il)propil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (21-3) como omaterial de partida, para obter 63 mg do composto titulo(rendimento: 37%) .
Purificação por HPLC: 46 mg (pureza: 97%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,52 (m, 2H) , 1,68 (m,2H) , 2,03 (t, J = 6,6Hz, 2H), 2,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,35(q, J = 7,2Hz, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 6,57 (t, J = 6,3 Hz, 2H) ,7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,43(m, 4H) , 7,78 (d, J = 7,8Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H), 8,13 (d, J=5,1 Hz, 1H). LC/MS (M+H): 451,23.Exemplo 22: (E)-N8-hidróxi-Nl-(4-hidroxifenetil) -2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida(22-1): éster metilico do ácido (E)-8-(4-hidroxifenetilamino)
-7-((naftalen-1-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 4-hidroxifenetilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 4 61 mg do compostotitulo (rendimento: 95%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1, 50-1, 80 (m, 4H) , 2,38(m, 4H) , 2,82 (t, J = 6,9Hz, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 3,72 (s,3H), 4,92 (s, 2H), 6,44 (br, 1H), 6,53-6,59 (t, J = 5,4 Hz,1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (m, 4H), 7,37 (m, 4H),7,90 (d, J = 9, IHz, 1H) , 8,12 (d, J = 9,7 Hz, 1H) . LC/MS(M+H): 412,20.
(22-2): Ácido (E)-8-(4-hidroxifenetilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (22-1) como omaterial de partida, para obter 439 mg do composto titulo(rendimento: 92%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,52 (m, 2H, CH2), 1,64(m, 2H, CH2), 2,20 (m, 2H, CH2), 2,27 (s, 6H, N(CH3)2), 2,38(m, 2H, CH2), 2,55 (m, 2H, CH2), 3,42 (m, 2H, CH2), 4,97 (s,2H, CH2), 6,67 (s, 1H, CH), 6,99 (t, 1H, J = 7,0, 1,8 Hz,ArH), 7,41 (m, 4H, ArH), 7,77 (d, 1H, J = 7,0, 1,8 Hz, ArH),8,14 (d, 1H, J = 7,2 Hz, ArH).
(22-3): (E)-Nl-(4-hidroxifenetil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (22-2) como omaterial de partida, para obter 394 mg do composto titulo(rendimento: 75%).1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,42-1, 85 (m, 12Η) , 2,04(m, 2Η) , 2,22 (m, 2Η) , 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2Η) , 3,50 (m,3Η) , 3,92 (m, 1Η) , 4,79 (s, 2Η) , 4,92 (m, 1Η), 6,38 (t, J =5,4 Hz, 1Η)3 6,67 (m, 3Η), 6,86 (m, 3Η) 7,18 (br, 1Η), 7,44(m, 4Η) , 7,77 (m, 1Η) , 8,00 (m, 1Η) , 8,93 (br, 1Η) . LC/MS(Μ+Η): 497,26.
(22-4): (E)-N8-hidróxi-Nl-(4-hidroxifenetil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (22-3) como omaterial de partida, para obter 121 mg do composto titulo(rendimento: 78%).
Purificação por HPLC: 61 mg (pureza: 95%)
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1, 48-1, 72 (m, 4H) , 2,08(t, J = 7, 2Hz, 2H) , 2,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,73 (t, J =7,2Hz, 2H), 3,45 (t, 7,0 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,53 (t, J =7,4 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8. 2Hz,3H) , 7,43 (m, 4H) , 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,10 (d, J =9,2 Hz, 1H). LC/MS (M+H): 413,20.
Exemplo 23: (E)-Nl-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida(23-1): éster metilico do ácido (E)-8-(3-(dimetilamino)-2, 2-dimetilpropilamino) -7- ( (naftalen-l-ilóxi)metil) -8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 3-(dimetilamino)-2, 2-dimetilpropilamina em vezde cloridrato de dimetilamina como a amina para obter 454 mgdo composto titulo (rendimento: 75%) .
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,87 (s, 6H) , 1,45-1,73(m, 4Η) , 1,85 (s, 6Η), 2,11 (s, 2Η) , 2,27 (m, 2Η), 3,25 (d,J = 4,4 Hz, 2Η) , 3,60 (s, 3Η) , 4,87 (s, 2Η) , 6,92 (m, 2Η) ,7,42 (m, 4Η), 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1Η), 8,19 (d, J = 9,0 Hz,1Η). 0 LC/MS (Μ+Η): 405,27.
(23-2): Ácido (E)-8-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (23-1) como omaterial de partida, para obter 339 mg do composto titulo(rendimento: 93%).
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,6 (m, 4H, CH2CH2),2,4 (m, 6H, o CH2CH2CH2), 2,50 (m, 4H, CH2CH2), 2,80 (m, 2H,CH2), 3,01 (s, 3H, NCH3), 3,29 (m, 1H, CH), 3,65 (m, 1H,CH), 4,95 (s, 2H, PhCH2), 6,00 (m, 1H, CH), 7,00 (t, 1H, J =16,6, 9,4 Hz, ArH), 7,46 (m, 4H, ArH), 7,82 (m, 1H, ArH),8,18 (m, 1H, ArH).
(23-3): (E)-Nl-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N8- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-
octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido exceto
que foi usado o composto obtido no exemplo (23-2) como omaterial de partida, para obter 304 mg do composto titulo(rendimento: 52%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,88 (s, 6H) , 1,49-1,82(m, 10H) , 1,86 (s, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,13 (s, 2H) , 2,31 (q,J = 7,4 Hz, 2H) , 3,27 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,58 (m, 1H) ,3,93 (m, 1H) , 4,88 (s, 2H) , 4,90 (m, 1H) , 6,95 (t, J = 7,4Hz, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 7,0 Hz, 1Η) , 8,48 (br, 1Η) , 8,62 (br, 1H) . LC/MS (M+H) :490, 32 .
(23-4) : (E)-Nl-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (23-3) como omaterial de partida, para obter 144 mg do composto titulo(rendimento: 74%) .
Purificação por HPLC: 101 mg (pureza: 92%)1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 0,98(s, 6H) , 1,54 (m,2H) , 1,6 6 (m, 2H) , 2,12 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,40 (s, 6H) ,2,46 (m, 4H) , 3,26 (s, 2H) , 5, 04 (s, 2H) , 6,71 (t, J = 8,2Hz, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,45 (m, 4H) , 7,80 (d, J = 7,8 Hz,1H) , 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H. LC/MS (M+H): 406,26.Exemplo 24: (E)-Nl-(2-diisopropilamino)etil)-N8-hidróxi-2-
( (naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida(24-1): éster metilico do ácido (E)-8-(2-(diisopropilamino)etilamino)-8-oxo-7- (naftalen-l-ilóxi)metil)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 2-(diisopropilamino)etilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 420 mg docomposto titulo (rendimento: 89%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,87 (d, J = 7,0 Hz,12H) , 1,51 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 2,26 (m, 4H), 2,57 (t, J =6,0 Hz, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 3,31 (q, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,61(s, 3H) , 4,90 (s, 1H) , 6,90 (m, 3H), 7,44 (m, 4H), 7,77 (d,J = 7,2 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H) . LC/MS (M+H):419,28.(24-2): Ácido (E)-8-(2-(diisopropilamino)etilamino)-8-oxo-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (24-1) como omaterial de partida, para obter 420 mg do composto titulo(rendimento: 78%).
(24-3): (E)-Nl-(2-(diisopropilamino)etil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (24-2) como omaterial de partida, para obter 319 mg do composto titulo(rendimento: 50%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,95 (br, 9H) , 1,50-1,95(m, 10H) , 2,10 (m, 2H) , 2,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,67 (m,2H) , 2,96 (s, 2H), 3,46 (m, 2Ή) , 3,57 (m, 2H), 3,97 (m, 1H) ,4,93 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,49 (m, 4H), 7,78(d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H).LC/MS (M+H) : 504, 34 .
(24-4): (E)-Nl-(2-(diisopropilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (24-3) como omaterial de partida, para obter 145 mg do composto titulo(rendimento: 85%) .
Purificação por HPLC: 59 mg (pureza: 92%)
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,32 (t, J = 6,2 Hz,9H) , 1, 46-1, 78 (m, 4H) , 2,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,41 (q, J= 6,8 Hz, 2H) , 3,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,63 (t, J = 7,0Hz, 1Η) , 3,74 (m, 2Η) , 5,05 (s, 2Η) , 6,76 (t, J = 6,6 Hz,1Η) , 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 1Η) , 7,45 (m, 4Η) , 7,80 (d, J =7,6 Hz, 1Η) , 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1Η) . LC/MS (Μ+Η): 420, 28.
Exemplo 25: (E)-N8-hidróxi-Nl-(l-metoxipropan-2-il) -2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
(25-1): éster metilico do ácido (E)-8-(l-metoxipropan-2-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-metoxipropan-2-ilamina em vez de cloridratode dimetilamina como a amina para obter 413 mg do compostotitulo (rendimento: 83%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ,1,50 (m, 2H), 1,63 (m, 2H) , 2,29 (m, 4H), 3,15 (s, 3H) , 3,31(d, J = 4,0 Hz, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 4,24 (m, 1H) , 4,93 (s,2H) , 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,83 (m, 1H), 8,19(m, 1H). LC/MS (M+H): 414,22.
(25-2): Ácido (E)-8-(l-metoxipropan-2-ilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (25-1) como omaterial de partida, para obter 346 mg do composto titulo(rendimento: 81%) .
(25-3): (E)-Nl-(l-metoxipropan-2-il)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil) -N8- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) -2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (25-2) como omaterial de partida, para obter 289 mg do composto titulo(rendimento: 75%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3Η) ,1,41-1,89 (m, 10Η), 2,09 (m, 2H), 2,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ,3,17 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,93(m, 1H) , 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 6,6 Hz, 1H) ,6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,8 0(d, J = 7,8 Hz,1H) , 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . LC/MS (M+H) : 499, 27.
(25-4) : (E)-N8-hidróxi-Nl- (l-metoxipropan-2-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido exceto
que foi usado o composto obtido no exemplo (25-3) como omaterial de partida, para obter 125 mg do composto titulo(rendimento: 88%).
Purificação por HPLC: 63 mg (pureza: 97%)
1H NMR (200 MHz, DMSO-d4) δ 1,07 (d, J = 7,0 Hz,3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ,2,29 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 4,09 (m, 1H) , 4,96(s, 2H), 6,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H) ,7,47 (m, 4H) , 7,86 (m, 2H) , 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,70(br, 4H), 10,35 (br, 1H). LC/MS (M+H): 415,22.
Exemplo 26: (E)-N8-hidróxi-Nl-( 4-metoxibenzil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida(26-1): éster metilico do ácido (E)-8-( 4-metoxibenzilamino)-7-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 4-metoxibenzilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 4 61 mg do compostotitulo (rendimento: 98%).1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,49 (m, 2Η) , 1,59 (m,2Η) , 2,29 (m, 4Η), 3,62 (s, 3Η), 3,77 (s, 3Η), 4,44 (d, J =5,8 Hz, 2Η) , 4,94 (s, 2Η) , 6,75 (m, 3Η) , 6,88 (d, J = 7,4Hz, 2Η) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2Η), 7,44 (m, 4Η) , 7,78 (d, J= 7,4 Hz, 1Η) , 7,99 (d, J = 7,4 Hz, 1Η) . LC/MS (Μ+Η) :462,22.
(26-2): Ácido (E)-8-(4-metoxibenzilamino)-7-((naftalen-1-
ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (26-1) como omaterial de partida, para obter 454 mg do composto titulo(rendimento: 8 6%).
(26-3) : (E)-Nl-(4-metoxibenzil)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (26-2) como omaterial de partida, para obter 378 mg do composto titulo(rendimento: 85%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 52-1, 95 (m, 10H) , 2,07(m, 2H) , 2,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,91 (m,1H), 4,43 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,90 (m, 1H), 4,92 (s, 2H),6,79 (m, 3H), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz,2H) , 7,47 (m, 4H) , 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,98 (d, J =7,8 Hz, 1H), 8,65 (br, [0519] 1H).LC/MS (M+H): 547,27.(26-4): (E)-N8-hidróxi-Nl-(4-metoxibenzil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (26-3) como omaterial de partida, para obter 142 mg do composto titulo(rendimento: 80%).
Purificação por HPLC: 81 mg (pureza: 92%)1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,52 (m, 2H) , 1,58 (m,
2H) , 2,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,34 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ,3,37 (s, 3H) , 3,74 (s, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 6,59 (t, J = 7,4Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ,7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz,1H), 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H). LC/MS (M+H): 463,22.
Exemplo 27: (E)-Nl-(4-fluorfenetil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-
1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida(27-1): éster metilico do ácido (E)-8- ( 4-fluorfenetilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetido exceto
que foi usado 4-fluorfenetilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 4 63 mg do compostotitulo (rendimento: 93%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,52 (m, 2H) , 1,62 (m,2H) , 2,28 (m, 4H) , 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,54 (q, J =5,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 6,66 (br, 1H), 6,70(m, 2H) , 6,86 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 7,48 (m, 4H) , 7,80 (d,J = 7,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H) . LC/MS (M+H):464,21.
(27-2): Ácido (E)-8-(4-fluorfenetilamino)-7-((naftalen-1-
ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (27-1) como omaterial de partida, para obter 434 mg do composto titulo(rendimento: 86%).
(27-3): (E)-Nl-(4-fluorfenetilamino)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (27-2) como omaterial de partida, para obter 362 mg do composto titulo(rendimento: 651%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,48-1,89 (m, 10H), 2,16(m, 2H) , 2,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ,3,53 (q, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H) , 4,81(s, 2H) , 4,90 (m, 1H) , 6,49 (m, 1H) , 6,70 (m, 2H) , 6,85 (m,2H), 6,96 (m, 2H) , 7,42 (m, 4H) , 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ,7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,56 (br, 1H) . LC/MS (M+H):549,27.
(27-4): (E)-Nl-(4-fluorfenetil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (27-3) como omaterial de partida, para obter 83 mg do composto titulo(rendimento: 7 6%) .
Purificação por HPLC: 36 mg (pureza: 92%)
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,49 (m, 2H) , 1,69 (m,2H), 2,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,2, 80 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,48 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,55(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,86 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ,7,14 (m, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,10(d, J = 8,0 Hz, 1H). LC/MS (M+H): 465,21.Exemplo 28: (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-
(tetraidropiran-2-il)metil)-2-octenodiamida(28-1): éster metílico do ácido (E)-7-(((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-OXO-8-((tetraidropiran-2-il)metilamino)-6-octeno O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado tetraidropiran-2-il)metilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 42 6 mg docomposto titulo (rendimento: 87%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 45-1, 99 (m, 8H) , 2,28 (m, 4H) , 3,26 (m, 1H) , 3,78 (m, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,97 (m,1H) , 4,93 (s, 2H), 6,79 (m, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 7,47 (m, 4H) ,7,78 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). LC/MS (M+H): 426,22.
(28-2): Ácido (E)-7-(((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-((tetraidropiran-2-il)metilamino)-6-octeno O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (28-1) como omaterial de partida, para obter 370 mg do composto titulo(rendimento: 90%).
(28-3): (E)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H- piran-2-ilóxi)-Nl-(tetraidropiran-2-il)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (28-2) como omaterial de partida, para obter 323 mg do composto titulo(rendimento: 65%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 42-1, 95 (m, 14H) , 2,08(m, 2H) , 2,25 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 3,28 (m, 1H) , 3,59 (m,3H), 3,89 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,77 (m, 2H) ,6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,40 (m, 4H), 7,77 (m, 1H), 8,14(m, 1Η), 8,68 (br, 1Η). LC/MS (M+H): 511,27.
(28-4) : (E)-N8-hidróxi-2 - ( (naftalen-l-ilóxi)metil) -Nl-(tetraidropiran-2-il) metil)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (28-3) como omaterial de partida, para obter 85 mg do composto titulo(rendimento: 85%) .
Purificação por HPLC: 32 mg (pureza: 95%)1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,60 (m, 6H) , 1,81 (m,2H), 2,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,37 (q, J = 7,4 Hz, 2H) ,3,35 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 6,65(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H) ,7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H) . LC/MS(M+H) : 427, 22 .
Exemplo 29: (E)-N1-(2-cicloexeniletil)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida(29-1): éster metilico do ácido (E)-8-(2-cicloexeniletilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 2-cícloexeniletilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 449 mg do compostotitulo (rendimento: 89%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,25 (m, 2H) , 1,30-1,71(m, 8H) , 1,79 (m, 2H) , 2,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,28 (m,4H), 3,39 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,86 (s, 2H),5,28 (br, 1H), 6,41 (br, 1H) , 6,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,46(m, 4H) , 7,79 (m, 1H) , 8,14 (m, 1H) . LC/MS (M+H): 450,26.(29-2): Ácido (E)-8-(2-cicloexeniletilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (29-1) como omaterial de partida, para obter 401 mg do composto titulo(rendimento: 95%).
(29-3): (E)-Nl-(2-cicloexeniletil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil) -N8- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) -2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-43) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (29-2) como omaterial de partida, para obter 370 mg do composto titulo(rendimento: 82%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,27 (m, 2H) , 1,35-2,02(m, 16H), 2,10 (m, 4H), 2,30 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,40 (q, J= 5,8 Hz, 2H) , 3,63 (m, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 4,87 (s, 2H) ,4,92 (m, 1H), 5,18 (br, 1H), 6,44 (br, 1H), 6,90 (t, J = 7,6Hz, 2H) , 7,44 (m, 4H) , 7,80 (m, 1H) , 8,15 (m, 1H) , 8,80 (br,1H) .
LC/MS (M+H): 535,31.
(29-4): (E)-Nl-(2-cicloexeniletil)-N8-hidróxi-2-((naftalen- 1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (29-3) como omaterial de partida, para obter 112 mg do composto titulo(rendimento: 91%).
Purificação por HPLC: 62 mg (pureza: 92%)
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1, 36-1, 82 (m, 10H) ,1,91 (m, 2H) , 2,09 (m, 4H) , 2,36 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,34(m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 5,34 (br, 1H) , 6,63 (t, J = 7,8 Hz,1Η) , 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1Η) , 7,45 (m, 4H) , 7,79 (d, J =9,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 451,25.
Exemplo 30: (E)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-1-ilóxi)metil)-N1-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-2-octenodiamida(30-1): éster metílico do ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(3- (2-oxopirrolidin-1-il)propilamino) -6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 3-(2-oxopirrolidin-l-il)propilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 466 mg docomposto titulo (rendimento: 79%).
^1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,44 (m, 2H) , 1,63 (m,4H) , 1,95 (m, 2H) , 2,26 (m, 6H) , 3,21 (m, 6H), 3,56 (s, 3H) ,15 4, 93 (s, 2H) , 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz,1H) , 7,23 (m, 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H), 8,12 (m, 1H) .LC/MS (M+H) : 467, 25.
(30-2): Ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)propilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (30-1) como omaterial de partida, para obter 370 mg do composto titulo(rendimento: 88%).
(30-3) : (E) -2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (30-2) como omaterial de partida, para obter 316 mg do composto titulo(rendimento: 80%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 42-1, 90 (m, 12Η) , 2,04(m, 4Η) , 2,39 (m, 4Η) , 3,27 (m, 6Η) , 3,59 (m, 1Η) , 3,95 (m,1H) , 4,94 (m, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 6,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H) ,6,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (br, 4H), 7,45 (m, 4H) , 7,78(d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,25 (br, 1H) .(30-4) : (E)-N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (30-3) como omaterial de partida, para obter 166 mg do composto titulo(rendimento: 82%).
Purificação por HPLC: 49 mg (pureza: 97%)1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,53 (m, 2H) , 1,74 (m,4H) , 2,06 (m, 4H) , 2,36 (m, 4H) , 3,33 (m, 6H), 4,86 (s, 2H) ,6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7,43 (m,4H) , 7,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H) .LC/MS (M+H) : 468, 24 .
Exemplo 31; (E)-N1-(furan-2-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
(31-1): éster metilico do ácido (E)-8-(furan-2-ilamino)-7-( (naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado f uran-2-ilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 421 mg do compostotitulo (rendimento: 83%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,48 (m, 2H) , 1,60 (m,2H) , 2,27 (m, 4H) , 3,61 (s, 3H) , 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H),4,93 (s, 2Η), 6,20 (dd, J = 10,6 Hz, 3,2 Hz, 2Η) , 6,90 (m,3Η) , 7,45 (m, 4Η) , 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1Η) , 8,07 (d, J =7, 6 Hz, IH) .
LC/MS (Μ+Η) : 408, 17 .
(31-2): Ácido (E)-8-(furan-2-ilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (31-1) como omaterial de partida, para obter 353 mg do composto titulo(rendimento: 90%).
(31-3) : (E)-Nl-(furan-2-il)-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil) -N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (31-2) como omaterial de partida, para obter 306 mg do composto titulo(rendimento: 55%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 55-1, 98 (m, 10H) , 2,17(m, 2H) , 2,41 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,66 (m, 1H) , 3,97 (m,1H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,90 (s, 2H),6,31 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,89(d, J = 6, 8 Hz, IH), 7,17 (d, J = 6,6 Hz, IH), 8,45 (br, IH).LC/MS (M+H): 493,23
(31-4): (E)-Nl-(furan-2-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (31-3) como omaterial de partida, para obter 156 mg do composto titulo(rendimento: 7 9%).Purificação por HPLC: 68 mg (pureza: 92%)1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ 1,50 (m, 2H), 1,62 (m,2H), 2,08 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,37 (q, J = 7,4 Hz, 2H),4,47 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H), 6,24 (dd, J = 14,6 Hz, 3,0 Hz,2H , 6,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H),7,43 (m, 4H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
LC/MS (M+H) : 409, 17.
Exemplo 32: (E)-Nl-(4-(dimetilamino)benzil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
(32-1): éster metilico do ácido (E)-8-(4-(dimetilamino)benzilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 4-(dimetilamino)benzilamina em vez de clori-drato de dimetilamina como a amina para obter 547 mg docomposto titulo (rendimento: 72%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 45-1, 75 (m, 4H), 2,31(m, 4H), 2,93 (s, 6H), 3,64 (s, 3H), 4,44 (d, J = 5,4 Hz,2H), 4,96 (s, 2H), 6,62 (m, 3H), 6,91 (m, 2H), 7,14 (d, J =8, 4 Hz, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,05(d, J= 7,8 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 475.
(32-2): Ácido (E)-8-(4-(dimetilamino)benzilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (32-1) como omaterial de partida, para obter 397 mg do composto titulo(rendimento: 99%).(32-3): (E)-Nl-(4-dimetilamino)benzil)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (32-2) como omaterial de partida, para obter 380 mg do composto titulo(rendimento: 96%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 50-1, 92 (m, 10H) , 2,05(m, 2H) , 2,30 (q, J= 7,4 Hz, 2H) , 2,92 (s, 2H) , 2,96 (m,1H) , 3,57 (m, 1H), 3,92 (m, 1H) , 4,41 (d, J = 5,2 Hz, 2H) ,10 4,81 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 6,60 (m, 3H), 6,89 (m, 2H) , 7,12(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,41 (m, 4H) , 7,78 (d, J = 8,0 Hz,1H) , 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,37 (br, 1H) . LC/MS (M+H) :560 .
(32-4): (E)-Nl-(4-(dimetilamino)benzil)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (32-3) como omaterial de partida, para obter 305 mg do composto titulo(rendimento: 92%) .Purificação por HPLC: 287 mg (pureza: 98%)
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,44 (m, 2H) , 1,59 (m,2H) , 2,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,3,04 (s, 6H) , 4,38 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 6,54 (t, J = 7,5Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,0 7, 33 (m, 6H) , 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1Hz, 1H). LC/MS (M+H): 476,25.
Exemplo 33: (E)-N8-hidróxi-Nl-(2-metoxietil)-2-((naftalen-l-
ilóxi ) metil ) -2-octenodiamida(33-1): éster metílico do ácido (E)-8-(2-metoxietilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno0 procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 2-metoxietilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 399 mg do compostotitulo (rendimento: 85%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 44-1, 79 (m, 4H) , 2,31(m, 4H) , 3,19 (s, 1H) , 3,49 (m, 4H) , 3,64 (s, 3H), 4,95 (s,2H) , 6,92 (m, 3H) , 7,48 (m, 4H) , 7,81 (m, 1H), 7,81 (m, 1H) ,8,20 (m, 1H). LC/MS (M+H): 400,20.
(33-2): Ácido (E)-8-(2-metoxietilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (33-1) como omaterial de partida, para obter 339 mg do composto titulo(rendimento: 95%).
(33-3): (E)-Nl-(2-metoxietil)-2- ( (naftalen-l-ilóxi)meti!)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (33-2) como omaterial de partida, para obter 313 mg do composto titulo(rendimento: 70%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,41-1,97 (m, 10H) , 2,07(m, 2H) , 2,30 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,17(s, 3H) , 3,46 (m,5H) , 3,92 (m, 1H) , 4,90 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 6,85 (m, 3H) ,7,46 (m, 4H), 7,81 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,67 (m, 1H).LC/MS (M+H): 485,26.(33-4): (E)-N8-hidróxi-Nl-(2-metoxietil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (33-3) como omaterial de partida, para obter 87 mg do composto titulo(rendimento: 68%) .
Purificação por HPLC: 42 mg (pureza: 98%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,44 (m, 2H) , 1,57 (m,2H) , 2,02 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ,3,19 (s, 3H) , 3,40 (s, 4H) , 4,95 (s, 2H) , 6,57 (t, J = 7,5Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,73 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H) . LC/MS (M+H):401,20.
Exemplo 34: (E)-Nl-cicloexil-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida(34-1): éster metilico do ácido (E)-8-(cicloexilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado cicloexilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 423 mg do compostotitulo (rendimento: 94%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,13 (m, 2H) , 1,33 (m,2H) , 1, 42-1, 79 (m, 8H), 1,88 (m, 2H), 2,29 (m, 4H) , 3,62 (s,3H) , 3,82 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 6,34 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ,6,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,47 (m,4H) , 7,81 (m, 1H), 8,15 (m, 1H) . LC/MS (M+H): 424, 24.
(34-2): Ácido (E)-8-(cicloexilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (34-1) como omaterial de partida, para obter 397 mg do composto titulo(rendimento: 67%).
(34-3): (E)-Nl-cicloexil-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (34-2) como omaterial de partida, para obter 257 mg do composto titulo(rendimento: 95%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,14 (m, 2H) , 1,34 (m,2H), 1,40-2,00 (m, 16H), 2,08 (m, 2H), 2,30 (q, J = 7,2 Hz,2H) , 3,62 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,93 (s, 2H) ,6,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,96 (d,J = 8,6 Hz, 1H) , 7,48 (m, 4H) , 7,81 (m, 1H) , 8,16 (m, 1H) ,8,81 (br, 1H).
LC/MS (M+H): 509,29.
(34-4): (E)-Nl-cicloexil-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi ) metil ) -2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (34-3) como omaterial de partida, para obter 122 mg do composto titulo(rendimento: 83%).
Purificação por HPLC: 78 mg (pureza: 93%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,11-1,39 (m, 5H) ,1, 40-1, 71 (m, 7H) , 1,79 (m, 2H) , 2,03 (t, J = 6,9 Hz, 2H) ,2,29 (m, 2H) , 3,69 (m, 1H) , 4,96 (s, 1H) , 6,47 (t, J = 7,2Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H) , 7,75 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H).Exemplo 35: (E)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(tiofen-2-ilmetil)-2-octenodiamida
(35-1): éster metllico do ácido (E)-7-((naftalen-1-ilóxi ) metil )-8-OXO-8-(tiofen-2-ilmetilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado tiofen-2-ilmetilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 438 mg do compostotitulo (rendimento: 100%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 43-1,75 (m, 4H) , 2,29(m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 4,68 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,90 (s,2H) , 6,93 (m, 5H) , 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,46 (m, 4H) ,7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H) . LC/MS(M+H): 438,17.
(35-2): Ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(tiofen-2-ilmetilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (35-1) como omaterial de partida, para obter 438 mg do composto titulo(rendimento: 92%).
(35-3): (E)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-N-1-(tiofen-2-ilmetil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (35-2) como omaterial de partida, para obter 390 mg do composto titulo(rendimento: 66%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 46-1, 94 (m, 10H) , 2,10(m, 2H), 2,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H) , 3,93 (m,1H), 4,70 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,90 (m, 5H), 4,95 (s, 1H),6,91 (m, 5Η), 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1Η), 7,47 (m, 4H), 7,80(d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 8,41 (br,1H). LC/MS (M+H): 523,22.
(35-4) : (E)-N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(tiofen-2-ilmetil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (35-3) como omaterial de partida, para obter 168 mg do composto titulo(rendimento: 87%).
Purificação por HPLC: 55 mg (pureza: 95%)
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,34 (m, 2H) , 1,58 (m,2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,96 (s, 2H) ,6,55 (m, 1H) , 6,86 (m, 3H) , 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,36(m, 4H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H) .
LC/MS (M+H): 439,16.
Exemplo 36: (E)-N8-hidróxi-Nl-(4-metoxifenetil)-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida(36-1): éster metilico do ácido (E)-8-(4-metoxifenetilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 4-metoxifenetilamina em vez de cloridrato dedimetilamina como a amina para obter 47 6 mg do compostotitulo (rendimento: 100%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 45-1, 73 (m, 4H) , 2,30(m, 4H) , 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 6,6 Hz, 2H) ,3,63 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 4,84 (s, 2H) , 6,46 (m, 1H) , 6,56(d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,88 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,7,50 (m, 4H) , 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz,1Η).
LC/MS (M+H): 476,24.
(36-2): Ácido (E)-8-(4-metoxifenetilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (36-1) como omaterial de partida, para obter 476 mg do composto titulo(rendimento: 90%).
(36-3): (E)-Nl-(4-metoxifenetil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (36-2) como omaterial de partida, para obter 121 mg do composto titulo(rendimento: 93%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1, 50-1, 90 (m, 10H) , 2,19(m, 2H) , 2,30 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,67 (m, 3H), 3,81 (s,3H) , 3,92 (m, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 4,92 (m, 1H), 6, 61 (m, 1H) ,6,87 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,46 (m, 4H), 7,82 (d, 5 J = 8,0Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,39 (br, 1H) .LC/MS (M+H): 561,29.
(36-4) : (E)-N8-hidróxi-Nl- ( 4-metoxifenetil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (36-3) como omaterial de partida, para obter 155 mg do composto titulo(rendimento: 84%).
Purificação por HPLC: 50 mg (pureza: 95%)
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,44 (m, 2H) , 1,57 (m,2Η) , 2,03 (t, J = 6,9 Hz, 2Η) , 2,28 (q, J = 6,9 Hz, 2Η) ,2,70 (t, J = 6,9 Hz, 2Η), 3,4 l(t, J = 7,2 Hz, 2Η) , 3,61 (s,3Η) , 4,91 (s, 2Η) , 6,50 (t, J = 7,2 Hz, 1Η) , 6,61 (d, J =8,1 Hz, 2Η) , 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1Η) , 6,98 (d, J = 8,1 Hz,2Η) , 7,39 (m, 4Η) , 7,74 (d, OJ = 7,8 Hz, 1Η), 8,05 (d, J =7,8 Hz, IH).
LC/MS (Μ+Η): 478,23.
Exemplo 37: (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil) -Nl-(4-(trifluormetóxi)benzil)-2-octenodiamida (37-1): éster metílico do ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-ΟΧΟ-8-(4-trifluormetóxi) benzilamino)-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 4-(trifluormetóxi)benzilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 515 mg do composto titulo (rendimento: 57%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,52-1,71 (m, 6H) , 2,32(m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,96 (s,2H) , 6,82 (br, 1H) , 6,94 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H) ,7,38 (m, 2H) , 7,48 (m, 2H) , 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 516,19.
(37-2): Ácido (E)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(4-trifluormetóxi)benzilamino)-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (37-1) como omaterial de partida, para obter 293 mg do composto titulo(rendimento: 95%).
(37-3) : (E)-2-( (naftalen-l-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-N-I-(4 - (trifluormetóxi)benzi1)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (37-2) como omaterial de partida, para obter 291 mg do composto titulo(rendimento: 60%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,86 (m, 2H) , 1,28 (m,2H), 1, 44- 1, 79 (m, 8H), 2,34 (m, 2H), 3,64 (br, 1H), 3,92(br, 1H), 4,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,98 (s,2H), 6,92 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 2H),7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29(br, 1H). LC/MS (M+H): 601,24.
(37-4) : (E)-N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(4-(trifluormetóxi)benzil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (37-3) como omaterial de partida, para obter 74 mg do composto titulo(rendimento: 52%).
Purificação por HPLC: 15 mg (pureza: 95%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,30 (m, 2H) , 1,57 (m,2H), 1,63 (m, 2H), 2,07 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,38 (q, J =7,4 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,47 (s, 2H) , 6,61(t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07(d, J = 8,2 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 517,19.
Exemplo 38: (E)-Nl-(1-(cicloexilmetil)pirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida(38-1): éster metílico do ácido (E)-8-(1-(cicloexilmetil)pirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado 1-(cicloexilmetil)pirrolidin-3-ilamina em vezde cloridrato de dimetilamina como a amina para obter 506 mgdo composto titulo (rendimento: 26%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,86 (m, 4H) , 1,05-1,33(m, 8H) , 1, 42-1, 87 (m, 4H) , 2,09 (m, 2H), 2,17-2,34 (m, 4H) ,2,57 (m, 2H) , 2,84 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 4,53 (br, 1H) ,4,93 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,84 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,78(m, 1H) , 8, 15 (m, 1H) .
LC/MS (M+H): 507,31.(38-2): Ácido (E)-8-(1-(cicloexilmetil)pirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (38-1) como omaterial de partida, para obter 135 mg do composto titulo(rendimento: 89%).(38-3) : (E)-Nl-(1-(cicloexilmetil)pirrolidin-3-il)-2-
( (naf talen-l-ilóxi ) metil) -N8- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) -2-
octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (38-2) como omaterial de partida, para obter 117 mg do composto titulo(rendimento: 53%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,83 (m, 4H) , 1,07 (m,2H) , 1,28 (m, 4H) , 1,42 (m, 1H) , 1,57-1, 78 (m, 12H) , 2,17(m, 2Η) , 2,31 (m, 6Η), 2,61-2,89 (m, 3Η), 3,60 (m, 1Η) , 3,92(m, 1Η) , 4,57 (m, 1Η) , 4,93 (s, 2Η) , 6,82 (t, J = 7,4 Hz,1Η) , 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1Η) , 7,46 (m, 4Η) , 7,78 (d, J =7,2 Hz, 1Η) , 8,16 (d, J = 7,4 Hz, 1Η) , 8,43 (br, 1Η) .
LC/MS (Μ+Η): 592,37.
(38-4) : (E)-Nl-(1-(cicloexilme til)pirrolidin-3-il·)-Ν8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida
0 procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (38-3) como omaterial de partida, para obter 58 mg do composto titulo(rendimento: 77%) .
Purificação por HPLC: 24 mg (pureza: 95%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,92 (m, 2H) , 1,15 (m,4H) , 1,46 (m, 2H) , 1, 50-1, 70 (m, 8H), 2,04 (m, 3H) , 2,36 (q,J = 7,2 Hz, 2H) , 2,50 (m, 1H) , 2,96 (m, 3H) , 3,56 (m, 1H) ,3,79 (m, 1H) , 4,34 (br, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,53 (t, J = 7,0Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H) , 7,73 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 508,31.Exemplo 39: (E)-Nl-(l-ciclopentilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-
2-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida(39-1): éster metilico do ácido (E)-8-(1-ciclopentilpiperidin-4-ilamino)-7- ( (naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-ciclopentilpiperidin-4-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 4 92 mg docomposto titulo (rendimento: 55%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0, 83-1, 04 (m, 4H) , 1,28(m, 6Η) , 1, 42-1, 70 (m, 8Η), 1, 92-2, 59 (m, 6Η), 2,85 (m, 1Η) ,3,62 (s, 3Η) , 3,94 (m, 1Η) , 4,92 (s, 2Η) , 6,39 (d, J = 7,8Hz, 1Η) , 6,84 (m, 2Η), 7,48 (m, 4Η), 7,79 (m, 1Η), 8,17 (m,1Η). LC/MS (Μ+Η): 493,30.
(39-2): Ácido (E)-8-(l-ciclopentilpiperidin-4-ilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno0 procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (39-1) como omaterial de partida, para obter 274 mg do composto titulo(rendimento: 96%).
(39-3): (E)-Nl-(l-ciclopentilpiperidin-4-il)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (39-2) como omaterial de partida, para obter 257 mg do composto titulo(rendimento: 48%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,82 (m, 2H) , 1,25-1,77(m, 22H) , 1, 93-2, 37 (m, 6H) , 2,49 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) ,3, 61 (br, 1H) , 3,91 (br, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 6,52 (br, 1H) ,6,89 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,79 (m, 1H), 8,16 (m, 1H) , 8,52(br, 1H).
LC/MS (M+H) : 578, 35 .
(39-4) : (E)-Nl-(l-ciclopentilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (39-3) como omaterial de partida, para obter 122 mg do composto titulo(rendimento: 70%).
Purificação por HPLC: 42 mg (pureza: 95%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,46 (m, 2H) , 1,54-1,78(m, 12H) , 1,99- 2,11 (m, 6H) , 2,32 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,98(t, J = 12,6 Hz, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,57 (d, J = 12,4 Hz,2H) , 3,94 (m, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 6,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H),6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz,1H) , 7,82 (s, 1H) , 0 8, 07 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . LC/MS (M+H) :494,29.
Exemplo 40: (E)-N1-(1-benzilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida(40-1): éster metilico do ácido (E)-8-(l-benzilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-benzilpirrolidin-3-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 501 mg docomposto titulo (rendimento: 70%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,84 (m, 2H) , 1,29 (m,2H), 1,62 (m, 4H), 2,30 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,48 (m,3H),3, 63 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,86 (m, 5 2H), 7,14 (m, 2H),7,18 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,19(d, J = 7,4 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 501,27.(40-2): Ácido (E)-8-(1-benzilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (40-1) como omaterial de partida, para obter 352 mg do composto titulo(rendimento: 55%).
(40-3): (E)-Nl-(l-benzilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (40-2) como omaterial de partida, para obter 188 mg do composto titulo(rendimento: 67%) .
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,86 (m,2H), 1,28 (m,2H) , 1, 42-1, 77 (m, 8H) , 2, 08-2, 37 (m, 6H) , 2,54 (m, 2H) ,10 2, 75 (m, 1H) , 3,48 (m, 3H) , 3,91 (br, 1H) , 4,53 (br, 1H) ,4,85 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 6,94 (m, 3H), 7,16 (m, 4H) , 7,40(m, 4H) , 7,84 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H) ,8,60 (br, 1H).
LC/MS (M+H): 586,32.(40-4): (E)-Nl-(l-benzilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-
((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (40-3) como omaterial de partida, para obter 64 mg do composto titulo(rendimento: 68%).
Purificação por HPLC: 23 mg (pureza: 95%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,30 (m, 2H) , 1,52 (m,2H) , 1,64 (m, 2H) , 2,07 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,39 (q, J =7,2 Hz, 2H) , 4,32 (m, 3H) , 4,94 (m, 3H), 5,47 (s, 2H) , 6,57(t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,0 2 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7, 36-7, 44 (m,8H) , 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 8,08 (d, J =6,4 Hz, 1H), 8,75 (br, 1H). LC/MS (M+H): 502,26.Exemplo 41: (E)-N8-hidróxi-Nl-(l-isopropilpirrolidin-3-il) -2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida(41-1): éster metílico do ácido (E)-8-(1-isopropilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-isopropilpirrolidin-3-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 452 mg docomposto titulo (rendimento: 41%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,84 (m, 2H) , 1,0 2 (m,4H) , 1,26 (m, 3H) , 1,61 (m, 4H) , 2,18 (m, 2H), 2,30 (m, 5H) ,2, 70 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 4,95 (s, 2H) , 6,86(m, 3H) , 7,46 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,6 Hz, 1H) .
LC/MS (M+H) : 453, 27 .(41-2): Ácido (E)-8-(l-isopropilpirrolidin-3-ilamino)-7-
((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (41-1) como omaterial de partida, para obter 184 mg do composto titulo(rendimento: 83%).
(41-3) : (E)-Nl-(l-isopropilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil) -N8- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) -2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (41-2) como omaterial de partida, para obter 122 mg do composto titulo(rendimento: 69%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,83 (m, 4H) , 1,05 (m,6H) , 1,25 (m, 4H), 1,59 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 2,34 (m, 4H) ,2,76 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,62 (m, 1H), 3,92 (m, 1H) , 4,94(s, 2Η) , 6,79 (t, J = 7,8 Hz, 1Η), 6,94 (d, J = 7,4 Hz, 1Η) ,7,14 (m, 1Η) , 7,44 (m, 4H) , 7,77 (m, 1H), 8,16 (m, 1H).LC/MS (M+H): 538,32.
(41-4): (E)-N8-hidróxi-Nl-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (41-3) como omaterial de partida, para obter 101 mg do composto titulo(rendimento: 82%) .
Purificação por HPLC: 39 mg (pureza: 96%)
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,26 (m, 6H) , 1,47 (q,J=7,2Hz, 2H) , 1,62 (q, J=7,2Hz, 2H) , 2,04 (t, J = 7,0 Hz,3H), 2,34 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,25-3,53 (m, 4H), 3,69 (m,1H) , 4,43 (m, 1H) , 4,97 (m, 2H) , 6,58 (m, 1H), 6,95 (d, J =7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 4H) , 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,06(d, J = 8,0 Hz, 1H). LC/MS (M+H): 454,26.
Exemplo 42: (E)-Nl-(1-(cicloexanocarbonil)pirrolidin-3-il) -N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida(42-1): éster metilico do ácido (E)-8-(1-(cicloexanocarbonil) pirrolidin-3-ilamino) -7- ( (naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetidoexceto que foi usado 1-(cicloexanocarbonil)pirrolidin-3-ilamina em vez de cloridrato de dimetilamina como a aminapara obter 520 mg do composto titulo (rendimento: 66%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,17-1,76 (m, 14H) , 2,16-2,35 (m, 7H) , 3,46 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H), 3,83 (m, 2H) , 4,54(m, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 6,60 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 7,47 (m,4Η) , 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1Η), 8,12 (d, J = 6,8 Hz, 1H) .LC/MS (M+H): 521,29.
(42-2): Ácido (E)-8-(1-(cicloexanocarbonil)pirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido exceto
que foi usado o composto obtido no exemplo (42-1) como omaterial de partida, para obter 342 mg do composto titulo(rendimento: 78%).
(42-3) : (E)-Nl-(1-(cicloexanocarbonil)pirrolidin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N8- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) -2-
octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (42-2) como omaterial de partida, para obter 262 mg do composto titulo(rendimento: 40%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (m, 4H) , 1,42-1,77(m, 16H), 2,11 (m, 4H) , 2,32 (m, 3H), 3,37 (m, 2H) , 3,44 (m,1H), 3,60 (m, 2H) , 3,86 (m, 1H) , 4,53 (q, J = 5,6 Hz, 1H) ,4,93 (s, 2H) , 6,89 (m, 3H) , 7,45 (m, 4H) , 7,80 (d, J = 7,4Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,41 (br, 1H) .
LC/MS (M+H): 606,35.
(42-4) : (E) -Nl-(1-(cicloexanocarbonil)pirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (42-3) como omaterial de partida, para obter 154 mg do composto titulo(rendimento: 80%).
Purificação por HPLC: 67 mg (pureza: 96%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,18-1,69 (m, 14Η),2,03 (m, 4Η), 2,32 (q, J = 7,0 Hz, 3Η), 3,49 (m, 2Η), 3,80(m, 1Η), 3,93 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,48 (t,J = 7,8 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H),7, 73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 522,29.
Exemplo 43 : éster t-butílico do ácido (E)-3-(8-(hidroxiamino)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-2-octenoamido)pirrolidin-l-carboxilico
(43-1): éster t-butllico do ácido (E)-3-(8-metóxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-2-octenoamido)pirrolidin-l-carboxilico
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado éster t-butilico do ácido 3-aminopirrolidin-1-carboxí Iico em vez de cloridrato de dimetilamina como aamina para obter 510 mg do composto titulo (rendimento: 83%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,33 (m, 2H), 1,39 (s,9H), 1,60 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 3,36 (m, 4H),3, 62 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 6,66 (br, 1H), 6,90 (m, 2H),7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,10(m, 1H).
LC/MS (M+H): 511,27.
(43-2): Ácido (E)-8-(1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (43-1) como omaterial de partida, para obter 423 mg do composto titulo(rendimento: 77%).
(43-3): éster t-butílico do ácido (E)-3-(2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-8-(tetraidro-2H-piran-2-iloxiamino)-2-octenoamido)pirrolidin-l-carboxilico
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (43-2) como omaterial de partida, para obter 320 mg do composto titulo(rendimento: 72%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,25 (m, 2H) , 1,39 (s,9H) , 1,45 (m, 2H) , 1, 50- 1, 77 (m, 6H) , 1,92 (m, 1H) , 2,04(m, 4H), 2,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,36 (m, 4H), 3,60 (br,1H) , 3,92 (br, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 6,74 (br, 1H) , 6,83 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H) , 7,80(m, 1H) , 8,10 (m, 1H) , 8,71 (br, 1H) .
LC/MS (M+H): 596,33.
(43-4): éster t-butilico do ácido (E)-3-(8-(hidroxiamino)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-2-octenoamido)pirrolidin-l-carboxilico
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (43-3) como omaterial de partida, para obter 255 mg do composto titulo(rendimento: 95%).
Purificação por HPLC: 5 mg (pureza: 96%)
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,29 (m, 2H) , 1,42 (s,9H) , 1,62 (m, 2H), 1, 89-2, 09 (m, 4H), 2,33 (m, 2H) , 3,20 (m,2H) , 3,57 (m, 2H) , 4,41 (t, J = 5,4 5 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H) ,6,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,40 (m,4H) , 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H) .LC/MS (M+H): 512,27.
Exemplo 44: (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-N1-(pirrolidin-3-il)2-octenodiamida(44-1): éster t-butllico do ácido (E)-3-(8-metóxi-2-( (naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-2-octenoamido)pirrolidin-l-carboxílico
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado éster t-butilico do ácido 3-aminopirrolidin-1-carboxíIico em vez de cloridrato de dimetilamina como aaraina para obter 510 mg do composto titulo (rendimento: 83%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,33 (m, 2H) , 1,39 (s,9H) , 1,60 (m, 2H), 2,15 (m, 2H) , 2,31 (m, 4H), 3,36 (m, 4H) ,3,62 (s, 3H) , 4,93 (s, 2H) , 6,66 (br, 1H) , 6,90 (m, 2H) ,7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,80 (m. 1H) , 8,10(m, 1H) .
LC/MS (M+H) : 511,27 .
(44-2): Ácido (E)-8-(1-(t-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (44-1) como omaterial de partida, para obter 423 mg do composto titulo(rendimento: 77%).
(44-3): éster t-butilico do ácido (E)-3-(2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-8-(tetraidro-2H-piran-2-iloxiamino)-2-octenoamido)pirrolidin-l-carboxilico
0 procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (44-2) como omaterial de partida, para obter 320 mg do composto titulo(rendimento: 72%).- 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,25 (m, 2Η) , 1,39 (s,- 9Η) , 1,45 (m, 2Η) , 1, 50- 1, 77 (m, 6Η) , 1,92 (m, 1Η) , 2,04(m, 4Η) , 2,30 (q, J = 7,2 Hz, 2Η), 3,36 (m, 0 4Η) , 3,60 (br,- 1Η) , 3,92 (br, 1Η), 4,92 (s, 2Η) , 6,74 (br, 1Η), 6,83 (t, J= 7,6 Hz, 1Η) , 6,92 (d, J = 7,4 Hz, 1Η), 7,46 (m, 4Η) , 7,80(m, 1Η), 8,10 (m, 1Η), 8,71 (br, 1Η).
LC/MS (Μ+Η): 596,33.(44-4): éster t-butílico do ácido (E)-3-(8-(hidroxiamino)-2-( (naf talen-l-ilóxi) metil) -8-oxo-2-octenoamido) pirrolidin-1-carboxíIico
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (44-3) como omaterial de partida, para obter 255 mg do composto titulo(rendimento: 95%) .
Purificação por HPLC: 5 mg (pureza: 96%)
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,29 (m, 2H) , 1,42 (s,9H) , 1,62 (m, 2H) , 1, 89-2, 09 (m, 4H), 2,33 (m, 2H) , 3,20 (m,2H) , 3,57 (m, 2H) , 4,41 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H),6,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,40 (m,4H) , 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H) .LC/MS (M+H): 512,27.
(44-5) : (E)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil) -Nl-(pirrolidin-3-il)2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (44-4) como omaterial de partida, para obter 172 mg do composto titulo(rendimento: 92%).
Purificação por HPLC: 58 mg (pureza: 96%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,46 (m, 2Η) , 1,58 (m,2Η), 2,04 (t, J = 7,0 Hz, 2Η) , 2,34 (m, 4Η), 3,22 (m, 2Η),3,44 (m, 2Η), 4,43 (m, 1Η), 4,97 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,95(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ,8, 08 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) .
LC/MS (M+H): 412,22.Exemplo 45: (E)-Nl-(l-cicloexilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-
2-((naftalen-2-ilóxi)metil)-2-octenodiamida(45-1): éster metílico do ácido (E)-8-(1-cicloexilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-2-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-cicloexilpirrolidin-3-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 4 92 mg docomposto titulo (rendimento: 54%).
1H NMR (200 'MHzf CDCl3) δ 1, 08-1, 42 (m, 4H) , 1,51-1,78 (m, 10H) , 1,94 (m, 2H) , 2,29 (m, 6H) , 2,64 (d, J = 5.4Hz, 2H) , 2,82 (m, 1H), 3,63 (s, 3H) , 4,53 (m, 1H) , 4,93 (s,2H) , 6,90 (m, 2H) , 7,48 (m, 4H) , 7,78 (m, 1H) , 8,17 (d, J =7,2 Hz, 1H).
LC/MS (M+H): 493,30.(45-2): Ácido (E)-8-(l-cicloexilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-2-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octenoO procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (45-1) como omaterial de partida, para obter 269 mg do composto titulo(rendimento: 100%).
(45-3): (E)-Nl-(l-cicloexilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-2-ilóxi)metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (45-2) como omaterial de partida, para obter 269 mg do composto titulo(rendimento: 43%) .
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,83 (m 4H) , 1,13-1,42(m, 6H) , 1, 56-1, 89 (m, 12H) , 2,16 (m, 6H) , 2,32 (m, 2H) ,2,77 (m, 1H) , 3,62 (br, 1H) , 3,94 (br, 1H) , 4,61 (m, 1H) ,4,80 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 6,82 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,91(d, J=O 7,6 Hz, 2H) , 7,44 (m, 4H), 7,82 (m, 1H) , 8,16 (m,1H) .
LC/MS (M+H): 578,35.
(45-4): (E)-Nl-(l-cicloexilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-2-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (45-3) como omaterial de partida, para obter 140 mg do composto titulo(rendimento: 88%).
Purificação por HPLC: 16 mg (pureza: 97%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1, 24-1, 34 (m, 8H) ,1,47-1,65 (m, 6H), 1,77 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,05 (t, J =7,2 Hz, 2H) , 2,11 (s, 2H) , 2,34 (m, 2H) , 2,76 (br, 1H) , 4,41(m, 1H) , 4,99 (s, 2H), 6,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 6,98 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 7,39 (m, 4H) , 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,07(d, J = 8,2 Hz, 1H) .LC/MS (M+H): 494,29.
Exemplo 46: (E)-Nl-(l-ciclopropilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida(46-1): éster metilico do ácido (E)-8-(1-ciclopropilpirro-lidin-3-ilamino)-7-((naftalen-2-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-ciclopropilpirrolidin-3-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 450 mg docomposto titulo (rendimento: 78%).
^1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,15 (m, 2H) , 0,28 (m,2H), 1,28-1,93 (m, 8H), 2,29 (m, 6H), 2,80 (m, 2H), 3,62 (s,3H) , 4,92 (s, 2H) , 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,82 (m, 1H) ,7,47 (m, 4H), 7,82 (m, 1H), 8,15 (m, 1H).
LC/MS (M+H) : 451, 25.
(46-2): Ácido (E)-8-(1-ciclopropilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-2-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (46-1) como omaterial de partida, para obter 355 mg do composto titulo(rendimento: 98%).(46-3): (E)-Nl-(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (46-2) como omaterial de partida, para obter 334 mg do composto titulo(rendimento: 61%).
^1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,16 (m, 2H) , 0,31 (m,2H) , 1, 47-1, 83 (m, 12H) , 2,15 (m, 2H) , 2,17 (s, 2H) , 2,30(m, 2H) , 2,37 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 3,62 (br, 1H) , 3,91(br, 1H) , 4,90 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 6,80 (t, J = 7,8 Hz,1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,80 (m, 1H),8,14 (m, 1H), 8,44 (br, 1H).LC/MS (M+H): 536,30.(46-4): (E)-Nl-(l-ciclopropilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido exceto que foi usado o composto obtido no exemplo (4 6-3) como omaterial de partida, para obter 154 mg do composto titulo(rendimento: 89%).
Purificação por HPLC: 65 mg (pureza: 95%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,42 (m, 4H) , 1,44 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,59 (m, 3H) , 1,82 (br, 1H) , 2,02 (t, J =7,2 Hz, 1H) , 2,09 (s, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,32 (q, J = 7,2Hz, 2H) , 2,71 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,53 (t,J = 7,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,36 (m, 4H) ,7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Exemplo 47: (E)-Nl-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida(47-1): éster metilico do ácido (E)-8-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-ciclopropilpiperidin-4-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 4 64 mg docomposto titulo (rendimento: 47%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,33-0,40 (m, 4H), 1,24- 1, 73 (m, 9H), 1,88 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,29 (m, 6H) , 3,62(s, 3H) , 3,92 (m, 1H) , 4,91 (s, 2H) , 6,35 (d, J = 8,0 Hz,1H) , 6,90 (m, 2H) , 7,48 (m, 4H), 7,80 (m, 1H), 8,12 (m, 1H).LC/MS (M+H) : 465, 27.(47-2): Ácido (E)-8-(l-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxo-6-octeno0 procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (47-1) como omaterial de partida, para obter 221 mg do composto titulo(rendimento: 100%).
(47-3) : (E) -Nl-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil) -N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (47-2) como omaterial de partida, para obter 221 mg do composto titulo(rendimento: 51%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,38 (m, 4H) , 1,28-1,94(m, 18H), 2,10 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 3,64 (m, 1H) , 3,95 (m,1H) , 4,88 (m, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 6,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,6,92 (m, 2H) , 7,48 (m, 4H) , 7,84 (m, 1H), 8,14 (m, 1H) , 8,42(br, 1H).
LC/MS (M+H): 550,32.
(47-4) : (E)-Nl-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (47-3) como omaterial de partida, para obter 150 mg do composto titulo(rendimento: 90%).
Purificação por HPLC: 107 mg (pureza: 95%)1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 0,89 (m, 4H) , 1,25 (m,4H) , 1,46 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 2,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ,2,10 (m, 2H) , 2,33 (q, J = 7,4, 2H) , 2,73 (m, 1H), 3,59 (m,2Η) , 3,99 (m, 1Η) , 4,98 (s, 2Η) , 6,49 (m, 1Η) , 6,94 (d, J =7,2 Hz, 1Η) , 7,36 (m, 4Η) , 7,73 (d, J = 7. 8Hz, 1Η) , 8,06(d, J = 7,8 Hz, IH) .
LC/MS (Μ+Η): 466,26.
Exemplo 48: (E)-Nl-(l-etilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-
((naftalen-l-ilóxi)m etil)-2-octenodiamida(48-1): éster metilico do ácido (E)-8-(l-etilpiperidin-4-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-etilpiperidin-4-ilamina em vez de cloridratode dimetilamina como a amina para obter 452 mg do compostotitulo (rendimento: 62%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,02 (t, J = 7,4, 3H) ,1, 26-1, 74 (m, 8H) , 1,92- 2,17 (m, 4H) , 2,32 (m, 4H) , 2,72(m, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 4,92 (s, 2H) , 6,38 (d, J = 8,0 Hz,1H) , 6,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ,7,48 (m, 4H) , 7,82 (m, 1H) , 8,14 (m, 1H) .
LC/MS (M+H): 453,27.
(48-2): Ácido (E)-8-(l-etilpiperidin-4-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil) -8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (48-1) como omaterial de partida, para obter 279 mg do composto titulo(rendimento: 100%) .(4 8-3): (E)-Nl-(l-etilpiperidin-4-il)-2-((naftalen-l-ilóxi) metil) -N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (4 8-2) como omaterial de partida, para obter 279 mg do composto titulo(rendimento: 80%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,84 (m, 2H) , 1,05 (t, J= 7,4 Hz, 3H) , 1,27 (m, 2H) , 1, 44-1, 79 (m, 10H) , 1,94-2,26(m, 4H) , 2,35 (m, 4H) , 2,90 (m, 2H) , 3,62 (m, 1H) , 3,93 (m,1H), 4,94 (s, 2H) , 4,97 (m, 1H) , 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ,6,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,48 (m,4H) , 7,82 (m, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 8,43 (br, 1H) .LC/MS (M+H): 538,32.(48-4): (E)-Nl-(l-etilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-
((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamidaO procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (48-3) como omaterial de partida, para obter 146 mg do composto titulo(rendimento: 94%).
Purificação por HPLC: 114 mg (pureza: 95%)1H NMR (SOO MHz, MeOH-d„) δ 1,24 (t, J = 7,2 Hz,3H), 1,45-1,81 (m, 7H), 1,93-2,10 (m, 5H), 2,32 (q, J = 7,2Hz, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 3,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,51 (m,1H) , 4,97 (s, 2H) , 6,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,94 (d, J =7,0 Hz, 1H) , 7,38 (m, 4H) , 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,05(d, J = 7, 8 Hz, 1H) .
LC/MS (M+H): 454,26.
Exemplo 49: (E)-Nl-(l-etilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
(49-1): éster metilico do ácido (E)-8-(l-etilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-1) foi repetido excetoque foi usado l-etilpirrolidin-3-ilamina em vez decloridrato de dimetilamina como a amina para obter 438 mg docomposto título (rendimento: 52%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0,99 (t, J= 7,2 Hz, 3H),1, 26-1, 73 (m, 6H), 2,16-2,47 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m,1H), 3,63 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H),6,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,79 (m, 1H), 8,16(m, 1H). 5 LC/MS (M+H): 469,30.
(49-2): Ácido (E)-8-(l-etilpirrolidin-3-ilamino)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxo-6-octeno
O procedimento do exemplo (1-2) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (4 9-1) como omaterial de partida, para obter 224 mg do composto título(rendimento: 100%) .
(4 9-3): (E)-Nl-(l-etilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi ) metil ) -N8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-3) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (4 9-2) como omaterial de partida, para obter 224 mg do composto título(rendimento: 69%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) Ô 0,82 (m, 2H), 1,06 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,41-2,20 (m, 8H), 2,31 (m,4H), 2,51 (m, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,61 (br,1H), 3,92 (br, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,79 (t, J =7, 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,82(m, 1H), 8,20 (m, 1H).
LC/MS (M+H): 524,30.
(49-4): (E)-Nl-(l-etilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida
O procedimento do exemplo (4-4) foi repetido excetoque foi usado o composto obtido no exemplo (4 9-3) como omaterial de partida, para obter 184 mg do composto titulo(rendimento: 91%).
Purificação por HPLC: 128 mg (pureza: 96%)
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1,22 (m, 4H) , 1,46-1,62(m, 6H) , 1,79 (m, 1H) , 2,03 (m, 3H) , 2,33 (m, 6H) , 4,97 (s,2H) , 6,54 (m, 1H) , 6,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,38 (m, 4H) ,7, 73 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
LC/MS (M+H) : 440, 25.
Deve-se entender que os exemplos, embora indiquemmodalidades preferidas da invenção, são dados somente atitulo de ilustração. A partir dos exemplos anteriores mversado na tecnologia pode avaliar as característicasessenciais desta invenção e, sem fugir do espírito e escopodesta, pode fazer várias alterações e modificações dainvenção para adaptá-la aos vários usos e condições.
Exemplo teste 1
Atividade HDAC foi analisada usando sistema deensaios BIOMOL Quantizyme™ que compreende duas etapas de 1)reação enzimática entre HDAC e um substrato e 2) deter-minação do nível de atividade inibitória HDAC. Na etapa 1),42 yL de uma solução tampão (Tris-HCl 25 mM [pH 8,0], NaCl137 mM, KCl 2,7 mM, MgCl2 1 mM) e 5 µL de substrato Fluor deLys™ 250 μΜ foram adicionados a cada poço de uma placa de96 poços, à qual 2,5 yL de um composto de teste (compostosdo exemplo 1 a 49) foram adicionados. 0,5 µL de extratonuclear HeLa (10 μΜ) (uma fonte de enzimas HDAC) foi entãoadicionado a este para uma concentração final de 100 nM. Areação enzimática foi realizada por 1 hora. Subseqüente-mente, na etapa 2), tricostatina A 2 μΜ foi adicionada a umde revelador Flour de Lys™, em seguida deixando que amistura reagisse a temperatura ambiente por 15 minutos. Aluz excitada a 355 nm e emitida a 460 nm a partir dofluoróforo foi medida com um leitor de placa fluorométrico.A intensidade da fluorescência aumenta, uma vez que aatividade enzimática é maior. A atividade inibitória HDAC decada um dos compostos de teste foi determinada e comparada àde controle. E ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA)(Biomol) foi usado no mesmo nivel com os compostos de testecomo um controle comparativo.
As concentrações inibitórias de HDAC (IC50) doscompostos de acordo com a presente invenção são apresentadasna tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>
Da forma apresentada na tabela 1, cada um dosderivados inventivos de alquilcarbamoil naftaleniloxio-ctenoil hidroxiamida da fórmula (1) tem uma atividadeinibitória acentuadamente maior contra HDAC que SAHA que éconhecido como um inibidor MAC.
Exemplo teste 2
As atividades inibitórias dos compostos sintetiza-dos nos exemplos contra proliferação de células cancerígenasforam examinadas por análise SRB (Sulforrodamina B) usandoadenocarcinoma cervical Hela (banco de linha celular coreano,KCLB 10002) e células cancerígenas HCT116 de cólon (banco delinha celular coreano, KCLB 10247) da forma a seguir:
Células cancerígenas foram inoculadas em umamicroplaca de 96 poços em uma concentração de 1 χ IO3 ~ 3 χ10^3 células/poço e incubadas na condição de 37°C, 5% de CO2por 24 horas. Depois que a incubação foi completa, 0, 2, 1,5, 25, ou 100 μΜ de cada um dos compostos dos exemplos foramadicionados à placa, e então o reativo foi incubadonovamente. Depois que o substrato foi corado, a atividadeanticancerígena foi determinada comparando a quantidade deproteína nas células tratadas com composto dos exemplos coma de proteína em células não tratadas.
Especificamente, depois que a incubação foi fina-lizada, o meio de cultura foi removido de cada poço, e ascélulas foram lavadas 3 vezes com PBS (pH 7,4) . Então, umasolução de ácido tricloroacético 50% (TCA) foi adicionada acada poço em uma quantidade de 50 pL/poço a 4 0C por 1 horapara fixá-las. Então, a microplaca foi lavada 5 times comágua destilada e seca a temperatura ambiente.
50 uL de uma solução corante preparada dissolvendoSRB 0,4% em ácido acético 1% foram adicionados aos poços e amicroplaca foi mantida a temperatura ambiente por 1 hora. Aplaca de poços foi então lavada 5 vezes com ácido acético 1%para remover SRB não ligado e seca a temperatura ambiente.
As células coradas foram tratadas com 150 yL/poçode solução Tris-HCl 10 mM (pH 10,5) para eluir SRB dascélulas, e a absorbância de cada poço a 520 nm foi medida.
O valor ED50 que representa a inibição do cresci-mento de célula cancerígena em até 50% foi calculado apartir da absorbância medida e os resultados estãoapresentados na tabela 2.
Quando células cancerígenas foram tratadas com uminibidor HDAC, desacetilação de histona seria inibida,levando a um aumento na quantidade de acetil-histona. Nesteteste, a quantidade maior de acetil-histona nas célulascancerígenas foi determinada usando Western blotting, depoisdo tratamento com cada um dos compostos dos exemplos.
Células Hela foram inoculadas em uma microplaca de6 poços em uma concentração de l,5x IO8 células/poço eincubadas durante toda a noite na condição de 37°C, 5% deCO2, 10 μΜ de cada composto dos exemplos, e ácido suberoila-nilida hidroxâmico (SAHA) como um controle foi adicionado àplaca e a placa foi incubada novamente por 24 horas.
As células foram coletadas na presença do compostode teste e foram submetidas a fracionamento para separar onúcleo das células. As células intumesceram naturalmente emuma solução hipotônica, foram lisadas por várias voltas deciclos de congelamento-descongelamento e então centrifugadasa 1.300 rpm por 5 minutos para coletar o núcleo. O núcleofoi lisado em uma solução de tampão de Iise (HEPES 20 mM (pH7,9), glicerol 25%, KCl 420 mM, MgCl21,5 mM, EDTA 0,2 mM)para obter um extrato de proteína.
O extrato de proteína resultante foi submetido aSDS-PAGE para separar as proteínas pelo tamanho etransferidas na membrana de nitrocelulose de acordo com ométodo convencional.
A quantidade de histona H4 acetilada foi medidausando anticorpo anti-acetil histona H4 (Upstate, USA) e aatividade inibitória HDAC dos compostos inventivos foiavaliada comparando o grau de aumento de histona H4 aceti-lada relativa ao controle (SAHA).
Os resultados estão apresentados na tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
Da forma apresentada na tabela 2, os derivadosinventivos de alquilcarbamoil naftaleniloxioctenoil hidróxi-amida da fórmula (1) tem uma atividade inibitória contraHDAC acentuadamente melhor, que leva a supressão efetiva daproliferação de célula cancerígena.

Claims (15)

1. Derivado de alquilcarbamoilnaftaleniloxioctenoil hidroxiamida da fórmula (1):<formula>formula see original document page 2</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Rl é hidrogênio ou alquila Cl-3;R2 é alquila C1-6 opcionalmente tendo um ou maissubstituintes selecionados do grupo que consiste em dialquilamino Cl-3, oxopirrolidinila, pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, alquipiperazinila Cl-3, ciano,hidróxi, imidazolila, metóxi, tetraidrofurano,cicloalquenila C3-8, e tiofenila; alquila Cl-6 substituídocom hidroxifenila, fluorfenila, dialquil Cl-3 ãmino fenila,metoxifenila e trifluormetoxifenila; pirrolidina substituídocom alquila Cl-3, cicloalquila C3-8, cicloalquila C3-8alquila Cl-3, benzila ou cicloalquilcarbonila C3-8;piperidina substituído com cicloalquila C3-8 ou alquila Cl--6; furano; piridina substituído com (dialquila Cl-3 amino)alquil amino Cl-3, metóxi, di alquil Cl-3 amino, morfolinoAlquila Cl-3amino, ou alquila Cl-3piperazinila; ou C3-8cicloalquila; ouRl e R2 podem opcionalmente formar um anel demorfolinila, piperidininla ou piperazinila juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles são ligados.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo queconsiste em:(E)-N8-hidróxi-N 1 ,N l-dimetil-2-((naftalen-1-ilóxi)metil) octenodiamida,(E)-Nl-(2-(dimetilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida,(E)-Nl-(2-(dimetilamino) etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftaleno-l-ilóxi) metil)octenodiamida,(E)-Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida,(E) -Nl-(2-(dietilamino)etil)-N8-hidróxi-Nl-metil-{i-2-((naftaleno- 1 -ilóxi)metil)octenodiamida,(E) -N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(pirrolidin-l-il)etil)octenodiamida,(E) -N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(2-(piperidin-l-il)etil)octenodiamida,(E) -N8-hidróxi-Nl-(2-morfolinoetil)-2-((naftalen--l-ilóxi) metil)octenodiamida,(E)-N-hidróxi-8-(4-metilpiperazin-l-il)-7-((naftalen-l-ilóxi) metil)-8-oxooctenoamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(2-(4-metilpiperazin- 1il)etil)-2-((naftalén-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-Nl-(cianometil)-N8-hidróxi-Nl-metil-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(2-hidroxietil)-Nl-metil-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-metil-Nl-(l-metilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-Nl-(3-(dimetilamino)propil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-N-hidróxi-8-morfolino-7-((naftalen-l-ilóxi)metil)-8-oxooctenoamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(6-(4-metilpiperazin- 1il) piridin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-Nl-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2- ( (naf tal,en-l-ilóxi) metil) octenodiamida,(E) -Nl-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi--2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-Nl-(6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen- 1 -ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(6-metoxipiridin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)octenodiamida,(E)-Nl-(3 -(1 H-imidazol-l-il)propil)-N8-hidróxi--2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(4-hidroxifenetil)-2-((naftalen--l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,(E)-Nl-(3 - (dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E) -Nl-(2-(diisopropilamino)etil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(l-metoxipropan-2-il)-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(4-metoxibenzil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,(E)-Nl-(4-fluorfenetil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(tetraidrofurano-2-il)metil)-2-octenodiamida,(E)-Nl-(2-cicloexeniletil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-2-((naftalen- 1 -ilóxi)metil)-Nl-(3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil)-2-octenodiamida,(E) -Nl-(furan-2-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil) -2-octenodiamida,(E) -Nl-(4-(dimetilamino)benzil)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl- (2-metoxietil)-2-((naftalen-1-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,(E)-Nl-cicloexil-N8-hidróxi-2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(tiofen-2-ilmetil)-2-octenodiamida,(E) -N8-hidróxi-Nl-(4-metoxifenetil)-2-((naftalen-l-ilóxi) metil) -2-octenodiamida,(E) -N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(4-(trifluorometoxi)benzil)-2-octenodiamida,(E)-Nl-( 1 -(cicloexilmetil)pirrolidin-3 -il)-N8-hidróxi-2-( (naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E) -Nl-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-Nl-(l-benzilpirrolidin-3 -il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-1- ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N8-hidróxi-Nl-(l-isopropilpirrolidin-3-il)-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N1-(1-(cicloexanecarbonil)pirrolidin-3 -il) -N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida,Éster t-butilico do ácido (E)-3-(8-(hidroxiamino)-- 2-((naftalen-1-ilóxi)metil)-8-oxo-2-octenoamido) pirrolidin-- 1-carboxilico,(E) -N8-hidróxi-2- ( (naftalen-l-ilóxi)metil)-Nl-(Pirrolidin-3-il)2-octenodiamida,(E)-N1-( 1 -cicloexilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-- 2-((naftalen-2-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N1-(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-- 2-((naftalen-1- ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N1-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida,(E)-N1-(1-etilpiperidin-4-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi)metil)-2-octenodiamida, e(E)-Nl-(1-etilpirrolidin-3-il)-N8-hidróxi-2-((naftalen-l-ilóxi) metil)-2-octenodiamida.
3. Método para preparar o composto da fórmula (1),CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:- 1) tratar um composto da fórmula (2) com ácidosulfúrico, e em seguida com clorocromato de piridinio (PCC)para obter um composto da fórmula (3);- 2) deixar que o composto da fórmula (3) reaja comcom um acrilato de alquila na presença de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) para obter um composto dafórmula (4);-3) submeter o composto da fórmula (4) a uma reaçãocom tribromofosfina (PBr3) para obter um composto da fórmula(5) ;-4) levar o composto da fórmula (5) para reagir com-1-naftol para obter um composto da fórmula (6);-5) hidrolisar o composto da fórmula (6) napresença de um ácido inorgânio ou orgânico para obter umcomposto da fórmula (7);-6) acilar o composto da fórmula (7) com um amina(RiR2NH ou R2NH2) para obter um composto da fórmula (8) ;-7) hidrolisar o composto da fórmula (8) napresença de uma base inorgânica para obter um composto dafórmula (9);-8) acilaro composto da fórmula (9) comtetraidropiraniloxiamina (NH2OTHP) para obter um composto dafórmula (10); e-9) remover o grupo tetraidropiranila do compostoda fórmula (10) por tratamento com ácido trifluoracético(TFA).<formula>formula see original document page 126</formula><formula>formula see original document page 127</formula><formula>formula see original document page 128</formula>em que:R1 e R2 têm os mesmos significados definidos nafórmula (1) anterior, e Y é alquila Cl-4.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que o acrilato de alquila naetapa 2) é selecionado do grupo que consiste em acrilato deetila, acrilato de isobutila e acrilato de t-butila.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de reação 4) érealizada em acetona ou acetonitrila na presença decarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, ou carbonato desódio.
6. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de hidrólise 5) érealizada no diclorometano, tetraidrofurano ou N,N'dimetilformamida.
7. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido inorgânico usado naetapa 5) é selecionado do grupo que consiste em ácidoclorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e o ácidoorgânico é ácido trifluoracético (TFA).
8. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de acilação 6) érealizada usando um agente de acilação em um solventeaprótico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente aprótico éselecionado do grupo que consiste em dimetilformamida,dimetilsulfóxido, tetraidrofurano e diclorometano, e oagente de acilação é selecionado do grupo que consiste em N-metanosulfoniloxi-6-trifluorometilbenzotriazol (FMS), N-hidróxi-6-trifluorobenzotriazol (FOBT) e cloridrato de 1—(3 —dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimide(EDC · HCl).
10. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de hidrólise 7) érealizada em álcool aquoso ou tetraidrofurano.
11. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a base inorgânica é hidróxidode litio (LiOH · H2O) ou hidróxido de sódio.
12. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de acilação 8) érealizada na presença de N-hidróxi-6-triflúor benzotriazol(FOBT) e cloridrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimide (EDC · HCl).
13. Método, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que etapa 9) é realizada emmetanol, etanol, tetraidrofurano ou diclorometano.
14. Composição anticancerigena, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o derivado de a Iqui lcarbamoilnaftaleniloxioctenoil hidroxiamida da fórmula (1) de acordocom a reivindicação 1 como um ingrediente ativo e um veiculofarmaceuticamente aceitável.
15. Inibidor para histona desacetilase, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o derivado dealquilcarbamoil naftaleniloxioctenoil hidroxiamida dafórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 como umingrediente ativo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
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