KR20200047996A - 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염, 타르타르산염 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents
알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염, 타르타르산염 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염(이하 CG200745PPA) 화합물 또는 그 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 정제, 과립제, 분말제, 캡슐, 건조시럽제 또는 주사제 형태의 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 다양한 형태의 조성물을 제공함으로써 경구투여가 어려운 경우 적합한 형태를 선택하여 용이하게 적용시킬 수 있다.
Description
본 발명은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염(alkylcarbamoyl naphthalenyloxy octenoyl hydroxyamide phosphate) 화합물, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 타르타르산염(alkylcarbamoyl naphthalenyloxy octenoyl hydroxyamide tartrate) 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 상기 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
히스톤은 진핵세포의 핵 내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질(chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 유전자 정보의 발현조절에 관여하며, 히스톤 아세틸전이효소(acetyltransferases) (HATs) 및 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase)(HDACs)에 의해 안정하게 조절된다. 상기 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기(H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 세포증식을 유도하는데 결정적인 역할을 한다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자(inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침되고 있으며, 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 이에 따라 본 발명자들은 HDAC 저해제로서 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드의 가능성을 확인하였고, 이에 대한 연구가 진행 중이다.
그러나, 상기 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드는 대기 중의 수분을 흡수하는 성질을 가지고 있으므로 물리화학적 안정성에 취약한 문제점이 발생할 우려가 있다. 인습으로 인해 발생되는 유연물질을 제거하기 위한 다수의 정제 작업은 생산가를 상승시킬 수 있고, 고흡습성으로 인하여 고체 상태로의 유지가 어려워 고형 제제의 대량생산이 곤란하므로 별도의 냉동 보관 장치 또는 포장 등의 수단이 더 필요하다는 단점이 있다.
따라서, 효과의 발현이 신속하면서 동시에 제조가 편리하며, 안정화된 HDAC 저해제로서의 약제학적 조성물에 대한 연구가 필요하다.
본 발명은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 염산염 화합물, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 타르타르산염 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 정제, 과립제, 분말제, 캡슐, 건조시럽제 또는 주사제 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은
화학식 1의 화합물(알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염), 화학식 2의 화합물(알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 타르타르산염) 또는 이들의 조합을 포함하는, 정제, 과립제, 분말제, 캡슐, 건조시럽제 또는 주사제 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 또는 2에서,
R1은 할로페닐, C1-3알콕시, C1-3알콕시C1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알콕시페닐, 다이C1-3알킬아미노페닐, C1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬; C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 벤질, C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C3-8사이클로알킬이며,
단, 치환되지 않은 C1-2 알킬 및 C1-2 알킬피롤리디닐로 치환된 C1-2 알킬은 제외한다.
일구현예에 따르면, 상기 정제 또는 캡슐제 100중량부에 대하여 코팅층을 1 내지 10중량% 함량으로 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 액상 또는 동결건조물 형태인, 주사제용 약제학적 조성물일 수 있다.
일구현예에 따르면, 화학식 1의 화합물, 화학식 2의 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 항암제용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면,
1) 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 화합물 또는 그 유도체에 유기용매를 첨가하여 유리염기를 추출하는 단계 및
2) 상기 유리염기 용액에 인산(phosphoric acid) 또는 타르타르산(tartaric acid)을 첨가하는 단계를 포함하는,
정제, 과립제, 분말제, 캡슐, 건조시럽제 또는 주사제 형태의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
일구현예에 따르면, 상기 1)단계의 유기용매보다 용해도가 낮은 용매를 추가로 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 1) 단계의 유기용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 클로로포름(chloroform), N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF), 다이메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 1) 단계의 용매보다 용해도가 낮은 용매가 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol)을 포함하는 알콜류, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 아세톤(acetone)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 고온감압멸균법 또는 무균여과법으로 멸균처리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
본 발명의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염 화합물, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 타르타르산염 화합물 또는 이들의 조합에 따르면, 약효 및 유효량 등의 특성을 유지하면서 수분에 대한 안정성을 향상시킬 수 있다. 또한, 흡습성을 개선시킴으로써 제제의 생산 및 제품화 공정을 단순화할 수 있다. 특히, 제조 과정 중에 안정성을 유지시킴으로써 유연물질의 생성을 방지하여 안전하고 제조가 용이한 화합물 및 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염 정제의 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 2는 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염 캡슐의 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 12의 유연물질 생성량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 수분 함유량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 및 비교예의 유연물질 생성량을 비교한 그래프이다.
도 6은 보관 온도에 따른 실시예 13의 유연물질 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 7은 보관 온도에 따른 실시예 14의 유연물질 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염 동결건조 주사제 조성물의 성상을 나타내는 사진이다.
도 2는 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염 캡슐의 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 12의 유연물질 생성량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 수분 함유량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 및 비교예의 유연물질 생성량을 비교한 그래프이다.
도 6은 보관 온도에 따른 실시예 13의 유연물질 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 7은 보관 온도에 따른 실시예 14의 유연물질 생성량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염 동결건조 주사제 조성물의 성상을 나타내는 사진이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예를 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 명세서에 사용되는 용어, "약제학적 조성물"은 "약학적 조성물" 및 "약학적으로 허용 가능한 조성물"과 혼용하여 기재할 수 있고, 투여 대상에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 할 수 있는 조성물로서, 상기 조성물로부터 기인하는 부작용이 약물의 효능을 저하시키지 않고, 화합물이 투여되는 대상에 심각한 자극을 유발하지 않고, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 임의의 유기 또는 무기 화합물 제형을 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '투여 대상'이란, '적용 대상', '투여 개체' 및 '투여 유기체'와 혼용하여 기재할 수 있고, HDAC 억제가 필요한 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다.
이하, 본 발명의 구현예에 따른 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 타르타르산염, 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체는 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDACs) 억제제로서의 가능성이 확인된 바 있다(대한민국 등록특허 제0814092호). 본 발명에서는 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체의 약효 및 유효량 등의 특성을 유지하면서 수분에 대한 안정성을 개선하기 위하여 여러 종류의 허용 가능한 염들 중에서 물리 화학적으로 가장 이상적이며 안정한 형태를 유지하는 염의 형태에 대하여 연구하였다.
구체적으로 본 발명은, 화학식 1(알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염)의 화합물, 화학식 2(알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 타르타르산염)의 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 또는 2에서,
R1은 할로페닐, C1-3알콕시, C1-3알콕시C1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알콕시페닐, 다이C1-3알킬아미노페닐, C1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬; C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 벤질, C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C3-8사이클로알킬이며,
단, 치환되지 않은 C1-2 알킬 및 C1-2 알킬피롤리디닐로 치환된 C1-2 알킬은 제외한다.
또한, 구체적인 구현예에 따르면, 상기 R1은 N,N-Dimethylpropylamine일 수 있다.
본 발명은 화학식 1 또는 2와 같이, 인산염 또는 타르타르산염을 포함하는 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 화합물을 제공할 수 있고, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체로서 바람직한 화합물로는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
1) (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
2) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
3) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
4) (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
5) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
6) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
7) (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
8) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
9) (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
10) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드,
11) (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
12) (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
13) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
14) (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
15) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드,
16) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
17) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드,
18) (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
19) (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
20) (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
21) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
22) (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
23) (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산t-부틸에스터,
24) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드,
25) (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
26) (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
27) (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
28) (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
29) (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
30) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드 및
31) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드
32) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드.
본 발명의 다른 구현예에 따르면,
1) 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 화합물 또는 그 유도체에 유기용매를 첨가하여 유리염기를 추출하는 단계; 및
2) 상기 유리염기 용액에 인산(phosphoric acid) 또는 타르타르산(tartaric acid)을 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
일구현예에 따르면, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체는 고체, 겔 또는 용액 상태일 수 있으며, 상기 용액 상태는 유기용매에 완전히 용해되어 있는 상태 또는 현탁액 상태를 의미할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 유기용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 클로로포름(chloroform), N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF), 다이메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비교적 용해도가 높은 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 클로로포름(chloroform), N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF) 및 다이메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 1)단계의 유기용매보다 용해도가 낮은 용매를 추가로 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 1) 단계의 용매보다 용해도가 낮은 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol)을 포함하는 알코올(alcohol)류, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 아세톤(acetone)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유기용매를 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체에 첨가한 후 침전, 즉 염의 생성 여부를 관찰하며, 필요에 따라 상기 첨가한 유기용매보다 용해도가 낮은 용매를 추가로 첨가하여 침전 여부를 관찰할 수 있다. 상기 용해도가 낮은 용매의 첨가는 2 내지 5회 반복할 수 있으며, 예를 들어 2회 반복하여 염을 수득할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제, 과립제, 분말제, 캡슐, 건조시럽제 또는 주사제 형태로 제공될 수 있다. 구체적으로, 물 또는 다른 적당한 액체 매질과 함께 재구성이 적합한 태블릿, 펠렛 과립, 캡슐, 현탁액, 에멀젼 또는 분말의 형태와 같은 어떠한 편리한 형태로 제공될 수 있다. 또한, 경구투여제 또는 주사제의 형태로 적용될 수 있다.
경구투여용 약제학적 조성물로는 미결정셀룰로오스, 만니톨, 유당 및 락토스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 희석제, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 글리세릴베헤네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 정제 또는 캡슐제 100중량부에 대하여 코팅층을 1 내지 10중량% 함량으로 포함할 수 있다. 구체적으로 예를 들면, 코팅층은 수용성 코팅기제를 포함할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 코팅기제를 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로 예를 들면, 폴리비닐 알코올 유도체, 메타크릴산 유도체 및 폴리아크릴산 유도체를 포함하는 코팅기제를 포함할 수 있고, 예를 들어 Opadry®, Kollicoat® 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 이용할 수 있고, 예를 들어 수분 및 빛 차단 효과가 비교적 우수한 폴리비닐 알코올 함유 Opadry®를 이용할 수 있다.
경구투여용 조성물 과립제를 제조하는 경우, 수분 안정성이 불안정하다는 특성을 감안하여 결합용매로 정제수는 사용하지 않는 것이 바람직하며 제조공정 중 제거가 용이한 에탄올을 사용할 수 있다. 통상적인 경구투여용 조성물에 사용되는 활택제인 스테아르산마그네슘은 본 발명에 따른 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드와 배합 적합성이 좋지 않을 수 있으므로 대체물을 사용할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기한 첨가물 외에 화합물과 배합 적합성이 우수한 의약품 부형제를 첨가할 수 있다.
주사제 조성물로는, 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 성분은 물에 잘 녹는 수용성 물질이기 때문에 액상의 형태로 제공될 수 있고, 일반적으로 난용성 물질에 사용되는 가용화제 및 기타 첨가제들의 사용이 필수적이지 않으며, 첨가제들과의 배합 적합성이 불안정할 수 있으므로 최소의 첨가제를 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 구체적으로는 질소 퍼지된 주사용수에 용해 후 동결건조시켜 제조할 수 있다.
일구현예에 따르면, 멸균처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 멸균처리 방법으로는 건열멸균, 가압 또는 감압멸균, 여과멸균, 가스멸균, 방사선 멸균 등을 포함할 수 있다. 여과멸균법에는 예를 들어 니트로셀룰로스막 필터를 사용할 수 있으며, 예를 들어 0.45um, 0.2um 등의 필터를 사용할 수 있다. 본 발명에서는 예를 들어 고온감압멸균법 또는 무균여과법으로 멸균처리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물, 화학식 2의 화합물 또는 이들의 조합을 유효성분으로 함유하는 항암제용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1 내지 4
복용 편리성 및 생산 제조가 용이한 정제 조성물을 제조하기 위하여 배합 적합성 시험 결과를 토대로 표 1의 조성과 같이 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염과 안정성이 확보된 첨가제들을 사용하여 정제 조성물을 제조하였다. 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염으로서 (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드 인산염 화합물(CG200745PPA)을 사용하였다. 이하의 표에 나타낸 중량의 단위는 mg이다.
CG200745PPA의 흐름성이 좋지 않다는 성상을 이유로 직타법에 의한 제조방법보다는 결합용매로 에탄올을 사용함으로써 과립법으로 정제 조성물을 제조하였다. 또한 CG200745PPA 원료 특성상 타정 공정에서 타정압을 받을 시 펀치와 정제의 분리가 어려울 수 있으므로 첨가되는 부형제의 비율을 높여 주성분 성상의 영향을 최소화하고자 하였다.
또한, 표 2에 정제 펀치 시 조성물이 기계에 끼이는 정도에 따라 분리 정도(mold release)양호 및 불량으로 나타내었고, 기계 표면에 들러붙는 정도(sticking)에 따라 ○: 붙지않음, X:붙음, △:양호로 나타내었고, 타정 후 정제의 층 깨짐 현상에 따라 캡핑(capping) 정도를 ○: 캡핑없음, X:캡핑발생으로 나타내었다. 평가는 분리 정도 및 스티킹(sticking)을 육안으로 관찰하였고, 캡핑 정도는 손으로 정제에 물리적인 힘을 가하여 분리시키며 확인하는 방법으로 진행하였다.
실시예 1-4 결과, 주성분 대비 부형제의 비율이 2:8의 비율에도 펀치에서 정제가 끼는 현상이 있어 정제의 사출이 어려우며 펀치 표면에 혼합물이 들러붙는 스티킹(sticking) 현상이 발생함을 확인하였다. 이는 활택제의 종류 및 양을 증가해서도 크게 개선되지 않는 것을 확인하였다.
실시예 5 내지 8
스티킹 현상을 개선하기 위하여 표 3과 같이 부형제의 양을 증가시켜 주성분의 비율을 낮추어 정제를 제조하였다. 또한, 타정성 평가에 대하여 표 4에 나타내었다.
실시예 1-8을 통하여 CG200745PPA 원료로 정제 제조가 가능하다는 것을 확인하였다.
실시예 9 및 10
CG200745PPA는 항암제로써 적용할 수 있으며, 투약 대상의 대부분이 항암치료를 받고 있는 환자들로 정제의 사이즈가 커진다면 복용하기에 매우 어려울 뿐 아니라 복용에 거부감이 생길 우려가 있기 때문에 이를 개선하고자 하였다. 타정 공정과 같이 제조에 물리적인 영향이 덜하고, 공정이 단순한 캡슐 제형 조성물을 제조하였다. 표 5의 조성과 같이, 복용 편리성을 위하여 제조 가능한 최소한의 부형제를 사용하였으며, 공정 단순화를 위하여 직혼합으로 제조하였다. 또한, 안식각 측정기를 사용하여 표 6에 따른 안식각 측정 기준(General Chapters;1174, USP)으로 흐름성을 평가한 결과를 표 7에 양호 및 불량으로 나타내었으며, 스티킹(sticking) 정도를 나타내었다.
0호 캡슐호 및 1호 캡슐호는 EMBO CAPS(경질캡슐, 서흥)를 사용하였다.
실시예 11 및 12
흐름성을 개선하기 위하여 과립으로 혼합물을 제조하였으며, 표 8에 따라 1호 캡슐에 충진이 가능한 조성물을 제조하였다. 또한, 흐름성, 스티킹 정도 및 질량편차를 표 9에 나타내었다.
과립을 충진시킨 캡슐은 흐름성이 양호하여 질량편차가 적은 결과를 보였다. 총 중량 290mg은 혼합물의 큰 부피 특성 때문에 1호 충진 시 문제가 있을 것으로 보여 총 중량 260mg 혼합물의 조성물을 선정하였다.
실험예 1: 정제의 용출 평가
대한민국약전 용출시험법의 제2법(패들법, 장치2) 규격에 따라, 실시예 8 제제에 대한 생체 외(in vitro) 용출 시험을 진행하였다. 용출액은 4액 전액에서 진행하였으며 그 결과는 도 1 및 표 10에 나타내었다.
실험예 2: 캡슐의 용출 평가
실험예 1과 동일하게 CG200745PPA 캡슐도 대한민국약전 용출시험법의 제2법(패들법, 장치2) 규격에 따라, 실시예 12 제제에 대한 생체 외(in vitro) 용출 시험을 진행하였다. 용출액은 4액 전액에서 진행하였으며 그 결과는 도 2 및 표 11에 나타내었다.
실험예 3: 실시예 12 캡슐조성물의 유연물질 평가
실시예 12의 유연물질 변화량을 평가하기 위하여 실시예 12 조성물을 가속조건 챔버(45℃±2, 75%±5)에 넣고, 6개월 동안 유연물질 생성량을 측정하였다. 유연물질 생성량 측정은 실시예 12의 조성물을 전 처리 후 대한민국약전 일반시험법 액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 생성된 유연물질 피크면적을 측정하였다(개개유연물질 0.2%이하, 총 유연물질 1.0%, 측정장비: HPLC LC-2030C_Shimadzu). 그 결과는 표 12 및 도 3에 나타내었다. 표 12에서 유연물질 생성량의 단위는 %이다. 또한, 도 3은 가속 조건 28분 시점의 유연물질을 측정한 결과이며, 기준값은 0.2%이다.
RT: Retention time
표 12 및 도 3에 나타난 바와 같이, RT 28.3분의 peak를 제외한 나머지 유연물질의 생성량은 미비하며, RT28.3 유연물질 peak도 개개유연물질 기준에 가속 6개월 동안 적합한 것을 확인하였다.
실험예 4: 안정성 평가
본 발명에 따른 화합물의 안정성을 평가하기 위하여, 비교예 1로서 (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드 화합물을 사용하였고, 실시예 13으로서 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 타르타르산염을 사용하였으며, 실시예 14로서 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염을 사용하였다. 안정성 평가는 실온(20 내지 25℃, 50% 이하), 장기(25±2℃ 및 60±5%RH), 가속(40±2℃ 및 75±5%RH) 및 가혹(60±2℃) 조건에서 보관 시간에 따른 변화를 관찰하는 것으로 진행하였다.
실험예 4-1: 수분 함유량 변화 평가
수분 함유량의 변화를 평가하기 위하여 실시예 및 비교예에 따른 화합물을 실온(20 내지 25℃, 50% 이하)에서 오픈 상태로 보관하였고, 초기 수분함유량과 3일 후 수분함유량의 차이로 변화를 측정하여 그 결과를 하기 도 4에 나타내었다. 수분 함유량은 대한민국약전 일반시험법 수분측정법(칼피셔법) 중 용량적정법에 따라 측정하였다(측정장비: 701KF_Metrohm).
도 4에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우 약 3% 수분함유량이 증가하였고, 실시예 13의 경우 2% 증가하였으며, 실시예 14는 약 0.01%로 그 변화량이 극히 미미하였다.
실험예 4-2: 성상 변화 평가
비교예 및 실시예에 따른 화합물의 성상 변화를 평가하기 위하여 하기 표 13과 같은 조건에 따라 각각의 화합물을 오픈하여 보관한 후 변화를 관찰하였다.
표 12에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우 1일(24시간) 경과 후 수분을 흡수하여 초기 스폰지와 같은 고상(foam)에서 점성이 높은 액체 또는 겔 구조로 성상이 변화되었고, 실시예 14는 조건에 관계없이 성상이 일정하게 유지되는 것을 확인할 수 있다.
실험예 4-3: 함량 변화 평가
실시예에 따른 화합물의 함량 변화를 평가하기 위하여, 각각의 화합물을 오픈 상태 또는 폴리에틸렌 병 포장(실리카겔 추가) 상태로 보관하여 함량의 변화를 측정하였다. 함량 측정은 비교예 및 실시예를 전 처리 후 각 액을 대한민국약전 일반시험법 액체크로마토그래프법에 따라 CG200745 피크면적을 측정하였다(측정장비: HPLC LC-2030C_Shimadzu). 함량 기준은 자사 기준 및 시험방법에 의거 표시량의 95.0~105.5%에 해당하는 CG200745를 함유하여야 한다.
상기 오픈 상태에서 측정한 결과는 하기 표 14에 나타내었고, 상기 병 포장 상태에서 측정한 결과는 하기 표 15에 나타내었다.
* N.T: 성상 변화 관찰로 시험 수행되지 않음.
* N.T: 성상 변화 관찰로 시험 수행되지 않음.
표 14 및 15에 나타난 바와 같이, 실시예 13의 경우 실온 조건에서 함량이 일정 수준으로 유지되었고, 실시예 14의 경우 포장상태, 가온 및 습도에 영향이 없이 함량이 일정하게 유지되는 것을 확인할 수 있다.
실험예 5: 유연물질 변화량 비교
비교예 및 실시예에 따른 화합물의 유연물질 변화량을 평가하기 위하여 각각의 화합물을 오픈 상태로 실온에서 3일 동안 보관한 후 실험예 3과 동일한 방법으로 유연물질 생성량을 측정하여 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우 유연물질이 10% 정도 증가하였고, 실시예 13은 0.05%, 실시예 14는 0.02%로 그 증가량이 상대적으로 미미한 것을 확인할 수 있다.
또한, 실시예 13 및 14에 따른 화합물에 대하여 온도 및 보관 기간에 따른 유연물질 생성량 변화를 하기 도 6 및 7에 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 13은 비교적 낮은 온도에서 유연물질의 생성량이 어느정도 범위에서 유지되었고, 도 7에 나타난 바와 같이, 실시예 14의 경우 유연물질 생성량이 보관 온도 및 시간에 영향을 받지 않고 약 0.22%의 일정 범위 내에서 균일하게 유지되는 것을 확인할 수 있다.
실시예 14
CG200745PPA는 항암제로서 암환자에게 암 치료를 목적으로 투여될 수 있는 약물이기 때문에 환자의 상태에 따라 여러가지 투여 경로를 고려해야 한다. 즉, 경구 투여가 어려운 투여 대상에게 투여 가능한 경로는 정맥, 근육 주사 등이 있으며 이를 위해서는 액상 형태의 주사제 또는 사용 직전에 바로 희석하여 사용하는 동결건조 주사제 조성물 등이 있다. 용해 상태에서 안정성 및 다른 첨가제들과의 배합 적합성을 향상시키기 위하여 가용화제 및 기타 첨가제를 사용하지 않고 표 16과 같은 조성으로 질소퍼지시킨 주사용수에 녹여 동결건조 하였다. 제조된 조성물의 사진을 도 8에 나타내었다.
상기와 같은 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 CG200745PPA 화합물은 약효 및 유효량 등의 특성을 유지시키면서 용출율을 향상시킬 수 있다.
따라서, HDAC 저해와 관련한 항암제, 예를 들어 경구투여 및 주사제제로서 투여 대상에게 용이하게 적용할 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 또한, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (10)
- 화학식 1의 화합물, 화학식 2의 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는,
정제, 과립제, 분말제, 캡슐, 건조시럽제 또는 주사제 형태의 약제학적 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 또는 2에서,
R1은 할로페닐, C1-3알콕시, C1-3알콕시C1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알콕시페닐, 다이C1-3알킬아미노페닐, C1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬; C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 벤질, C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C3-8사이클로알킬이며,
단, 치환되지 않은 C1-2 알킬 및 C1-2 알킬피롤리디닐로 치환된 C1-2 알킬은 제외한다. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1 또는 2의 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 구조가 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물:
1) (E)-N1-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
2) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-하이드록시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일 옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
3) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)-2,2-다이메틸프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
4) (E)-N1-(2-(다이아이소프로필아미노)에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)옥텐다이아마이드,
5) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-메톡시프로판-2-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
6) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시벤질)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
7) (E)-N1-(4-플루오로페네틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
8) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
9) (E)-N1-(2-사이클로헥세닐에틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
10) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-옥텐다이아마이드,
11) (E)-N1-(퓨란-2-일메틸)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
12) (E)-N1-(4-(다이메틸아미노)벤질)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
13) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-메톡시에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
14) (E)-N1-사이클로헥실-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
15) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(티오펜-2-일메틸)-2-옥텐다이아마이드,
16) (E)-N8-하이드록시-N1-(4-메톡시페네틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
17) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-옥텐다이아마이드,
18) (E)-N1-(1-(사이클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
19) (E)-N1-(1-사이클로펜틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
20) (E)-N1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
21) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
22) (E)-N1-(1-(사이클로헥산카보닐)피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
23) (E)-3-(8-(하이드록시아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-8-옥소-2-옥텐아미도)피롤리딘-1-카르복실산t-부틸에스터,
24) (E)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N1-(피롤리딘-3-일)2-옥텐다이아마이드,
25) (E)-N1-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
26) (E)-N1-(1-사이클로프로필피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
27) (E)-N1-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
28) (E)-N1-(1-에틸피페리딘-4-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
29) (E)-N1-(1-에틸피롤리딘-3-일)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드,
30) (E)-N8-하이드록시-N1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드 및
31) (E)-N8-하이드록시-N1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드.
32) (E)-N1-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N8-하이드록시-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-2-옥텐다이아마이드 - 제1항에 있어서,
상기 정제 또는 캡슐제 100중량부에 대하여 코팅층을 1 내지 10중량% 함량으로 포함하는 것인, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 액상 또는 동결건조물 형태인 것인, 주사제용 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
화학식 1의 화합물, 화학식 2의 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 항암제용 약제학적 조성물. - 화학식 1의 화합물, 화학식 2의 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법으로,
1) 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 화합물 또는 그 유도체에 유기용매를 첨가하여 유리염기를 추출하는 단계 및
2) 상기 유리염기 용액에 인산(phosphoric acid) 또는 타르타르산(tartaric acid)을 첨가하는 단계를 포함하는,
정제, 과립제, 분말제, 캡슐, 건조시럽제 또는 주사제 형태의 약제학적 조성물을 제조하는 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 또는 2에서,
R1은 할로페닐, C1-3알콕시, C1-3알콕시C1-3알킬, 사이클로헥산일, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸, 이미다졸리딜C1-3알킬, C1-3알킬아미노, 다이C1-3알킬아미노, 하이드록시페닐, 테트라하이드로퓨란일, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 옥소피롤리디닐, C1-3알콕시페닐, 다이C1-3알킬아미노페닐, C1-3알킬피롤리디닐 및 트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬; C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-3알킬, 벤질, C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬카보닐로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘; C1-3알킬 또는 C3-8사이클로알킬로 치환된 피페리딘; 퓨란; 또는 C3-8사이클로알킬이며,
단, 치환되지 않은 C1-2 알킬 및 C1-2 알킬피롤리디닐로 치환된 C1-2 알킬은 제외한다. - 제6항에 있어서,
상기 1)단계의 유기용매보다 용해도가 낮은 용매를 추가로 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물의 제조방법. - 제6항에 있어서,
상기 1) 단계의 유기용매가 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 클로로포름(chloroform), N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF), 다이메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물의 제조방법. - 제7항에 있어서,
상기 1) 단계의 용매보다 용해도가 낮은 용매가 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol)을 포함하는 알콜류, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 아세토나이트릴(acetonitrile) 및 아세톤(acetone)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물의 제조방법. - 제6항에 있어서,
고온감압멸균법 또는 무균여과법으로 멸균처리하는 단계를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물의 제조방법.
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