KR102242670B1 - 둘록세틴이 함유된 안정한 다중코팅 정제 조성물 - Google Patents

둘록세틴이 함유된 안정한 다중코팅 정제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산에 불안정한 약리활성물질인 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 함유된 안정한 다중코팅의 장용성 정제 조성물에 관한 것이다.

Description

둘록세틴이 함유된 안정한 다중코팅 정제 조성물{Multicoating pharmaceutical composition containing duloxetin}
본 발명은 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 장용성 정제 조성물에 관한 것이다.
둘록세틴은 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 주요 우울장애 및 당뇨병성 말초 신경병성 통증에 효과가 있는 약물이다. 둘록세틴은 통상 염산염의 형태로 사용되고 있으며, 화학명은 (+)-(S)-N-메틸-γ-(1-나프틸옥시)-2-티오펜프로필아민 염산염, 분자식은 C18H19NOS·HCl, 분자량은 333.88 g/mol이다.
둘록세틴은 산에 불안정한 물질로서 경구 투여시 위의 산성조건에서 쉽게 분해된다. 따라서 산 분해로부터 보호하기 위해 장용성 제제로 제조되는 것이 바람직하며, 현재 Eli Lilly 사에 의해 상품명 CYMBALTA®하에 장용 코팅된 펠렛을 함유하는 캡슐의 형태로 시판되고 있다.
구체적으로 상기 제품의 펠렛제제의 제조와 관련하여, 대한민국 등록특허 제0356240호에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 포함하는 장용성 펠렛을 함유하는 캡슐형태의 둘록세틴 장용성 제제가 개시되어 있다. 이 특허는 둘록세틴이 장용성 코팅기제와 반응하여 느리게 용해되거나 용해되지 않는 코팅을 형성하여 약물 방출성이 나쁘고 생체 이용률이 낮다는 점을 극복하기 위해 둘록세틴을 포함하는 핵심부와 장용성 층 사이에 임의의 분리층을 도입하는 펠렛 제조기술을 제공하고 있다.
하지만, 상기 특허에서 바람직하다고 여겨지는 장용코팅 기제인 HPMCAS를 사용함에 있어서 수용액 형태로 사용할 경우에 암모니아를 사용하여 완전히 중화시켜 사용해야 하는 점이 있고, 현탁액 형태로 사용하는 경우, 현탁액을 20℃이하로 냉각시킬 뿐만 아니라, 직경이 작은 배관을 사용하고, 분무 건조기의 배관 및 노즐을 냉각시켜야 하는 등의 까다로운 조건들이 요구된다.
대한민국 공개특허 제2009-0005237호에는 상기 특허 제0356240호에서 사용한 HPMCAS가 아닌 메타크릴산 공중합체 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 장용성 펠렛 형태의 둘록세틴 장용성 제제가 개시되어 있다. 이 특허에서는 장용코팅기제로 메타크릴산 공중합체 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트의 적용에 있어서 중화가 필요하지 않고, 실온에서 표준장치로 취급될 수 있기 때문에 공업적 규모로 사용하기에 더욱 적합하다고 설명하고 있다.
대한민국 공개특허 제2012-0021483호에서는 상기 특허 0005237호에서 장용기제로 사용한 메타크릴산 공중합체의 사용시의 높은 접합성으로 인한 펠렛의 뭉침 현상을 방지하기 위해 다량의 접합 방지제를 첨가해줘야 하는 단점을 업급하고 있다. 이 특허에서는 장용기제로 셀룰로오스 아세테이트 프탈산의 수분산액을 사용한 둘록세틴 장용성 펠렛의 제조방법을 제시하고 있으며, 동시에 유기용매의 사용이 없어 공정 단가를 낮출 수 있다고 설명하고 있다.
상기 특허들에서 확인한 바와 같이 둘록세틴 함유 장용성 펠렛의 제조기술과 생산성이 점차 보완되는 추세이지만, 펠렛을 제조하기 위해서는 특수한 장비가 요구되고, 까다로운 조건설정 작업을 거쳐야 하는 단점이 있으며, 제조작업시간도 상대적으로 길다. 또한 펠렛 입자의 크기를 기준으로 선별하는 과정에서의 손실로 인해 수율이 낮아질 수 있고, 캡슐충진 공정에서 장용성 펠렛 코팅막이 소실되어 투약시 임상적 편차를 유발할 가능성을 내포하는 등의 문제점들이 존재한다.
이에 반해 정제의 경우 펠렛 제제보다 상대적으로 산업적으로 손쉽게 생산이 가능하며, 생산성도 우수한 장점이 있을 뿐만 아니라, 앞서 언급한 펠렛 제제의 문제점들이 발생하지 않기 때문에 치료학적 대체 제제로 매우 적합하다고 할 수 있다. 구체적으로 목적 투여량의 투여정확성 측면을 고려할 경우, USP36 'Duloxetine Delayed-Release Capsules'에 의하면 펠렛 제제의 함량시험 기준이 90~110%로서 ±10%의 편차를 허용하고 있으나, 통상의 정제 제제의 함량시험 기준은 95~105%로 ±5%의 편차를 허용하고 있는 점을 감안하면 정제가 투여량의 오류를 더욱 줄일 수 있는 장점이 있다고 볼 수 있다.
이에 본 발명은 둘록세틴 함유 장용성 펠렛 제제를 대체할 수 있는 장용성 정제 조성물을 제공하고자 한다. 본 발명에 따른 장용성 정제는 통상의 약품보관기간 동안에 있어서 경시변화에 따른 안정성이 우수하고, 안정적인 약물 방출특성을 가지며, 시판되고 있는 장용성 펠렛 제제인 심발타캡슐과 생물학적으로 동등한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 목적은 경시변화에 따른 안정성이 우수하고, 안정적인 약물 방출특성을 가지는 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한 장용성 정제 조성물을 개발하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해, 본 발명은
(a) 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 20 ~ 50 중량%의 수용성 희석제를 포함하는 약물 코어 정제;
(b) 폴리비닐알코올 또는 그 유도체를 코팅기제로 함유하는 1차 코팅층;
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 함유하는 장용성 2차 코팅층;
(d) 폴리비닐알코올 또는 그 유도체를 코팅기제로 함유하는 3차 코팅층을 포함하는 정제 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 둘록세틴은 그의 염산염의 형태이다.
본 발명에서 상기 약물 코어 정제는 정제 제제에서 통상 사용되는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
바람직하게는 상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 희석제, 결합제, 활택제로부터 선택된다.
본 발명에서 상기 약물 코어 정제는 희석제로서 미결정셀룰로오스, 결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 프리젤라티나이즈드전분, 옥수수전분, 락토스, 글루코스, 수크로오스, 덱스트로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는 락토스, 글루오스, 수크로오스, 덱스트로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 등의 수용성 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약물 코어 정제의 바람직한 수용성 희석제로서, 약물 코어 정제 중량에 대하여 20~70%의 양으로 포함될 수 있다. 바람직하게는 약물 코어 정제 중량에 대하여 20~50%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 약물 코어 정제의 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히드록시메틸프로필셀룰로오스 등이 포함될 수 있다. 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(포비돈)이 포함될 수 있으며, 코어 정제 중량에 대하여 2~10%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 약물 코어 정제의 활택제로서 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탤크, 스테아린푸마르산나트륨 등이 포함될 수 있다. 바람직하게는 스테아르산마그네슘이 포함될 수 있으며, 코어 정제 중량에 대하여 0.5~3%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 1차, 3차 코팅층은 코팅기제로서 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 고분자 및 가소제, 차광제, 색소 등을 포함할 수 있다. 1차, 3차 코팅층의 바람직한 고분자로서 폴리비닐알코올이 선택될 수 있으며, 각 코팅층 총 중량의 30~50%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 장용성 2차 코팅층은 장용성 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 등이 포함될 수 있다. 바람직하게는 히드록시프로메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트가 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 장용성 2차 코팅층은 약물 코어 정제 중량의 4~12%의 양으로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 6~10%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은 약물 코어 정제의 부형제로서 수용성 희석제로부터 선택되는 1종 혹은 그 혼합물을 사용하는 것을 특징으로 한다. 놀랍게도 본 발명인은 실험을 통해 목표하는 방출패턴을 나타내는 약물 코어 정제를 얻기 위해 특정 비율의 수용성 희석제를 포함해야 한다는 사실을 발견하였다. 결합제 혹은 붕해제의 사용이 약물 코어 정제의 용출에 영향을 미칠 수 있지만 통상적인 범위내의 결합제, 붕해제의 유무에 관계없이 수용성 희석제의 사용이 매우 중요하다는 사실을 발견하였다. 본 발명에서는 특정 비율의 수용성 희석제를 포함하는 약물 코어 정제를 사용한 실시예의 안정성 시험을 통해 장기간의 보관에도 안정적인 용출특성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
본 발명은 약물 정제 코어와 장용성 2차 코팅층 사이에 1차 코팅층을 도입하였다. 약물 코어 정제와 장용성층 사이의 이러한 코팅층은 필수적인 사항은 아니지만 둘록세틴과 장용성 고분자의 부반응을 억제하여 제제의 안정성을 확보하는데 있어서 바람직하다. 또한 산화티탄 등의 차광제를 포함하는 코팅층은 둘록세틴을 빛으로부터 보호할 수 있다.
본 발명은 장용성 2차 코팅층의 고분자로서 히드록시프로메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명인은 상기 고분자가 기타 다른 장용성 고분자에 비해 상대적으로 소량을 사용하여도 동일한 효과를 얻을 수 있음을 확인하였고, 장기간에도 안정적으로 내산성을 확보할 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 폴리비닐알코올을 포함하는 3차 코팅층이 존재하는 것을 특징으로 한다. 3차 코팅층은장용성 제제에 있어서 필수사항은 아니지만 장기간 보관시 투습차단 및 차광효과를 확보하는데 있어서 바람직하다.
본 발명은 경시변화에 따른 안정성이 우수하고, 안정적인 약물 방출특성을 가지는 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한 장용성 정제 조성물을 제공한다. 본 발명의 장용성 정제는 펠렛 제제보다 생산이 용이할 뿐만 아니라, 강한 투습 차단효과로 인해 보관 및 취급이 용이하며, 병원이나 약국에서의 조제편의성의 개선효과도 기대할 수 있다. 뿐만 아니라 함량관리 기준이 95~105%로, 펠렛 제제의 기준(90~110%)보다 엄격하기 때문에 상대적으로 투여량의 오류를 줄일 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 다음에 의하여 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1~6> 둘록세틴을 포함하는 장용성 정제의 제조
표1~6의 조성에 따라 습식과립법을 사용하여 둘록세틴염산염을 포함한 장용성 정제를 제조하였다. 각각의 조성에 따라 둘록세틴염산염과 미결정셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, D-만니톨, D-소르비톨 등의 부형제를 #20호체를 통과시켜 혼합한 후 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈 등의 결합제를 사용하여 고전단 혼합기를 사용하여 연합하였다. 건조오븐을 사용하여 상기 연합물을 건조한 후 #18호체를 통과시켜 정립시킨 다음, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 등의 활택제를 첨가하여 혼합한 과립을 타정기를 이용하여 정제형태로 압착하여 약물 코어 정제를 제조하였다. 장용코팅층을 포함한 1차, 2차, 3차 코팅층의 도포는 코팅기를 사용하여 각각의 코팅기제의 종류에 따른 당업자에게 공지된 통상적인 혹은 임의의 방법을 사용하여 진행하였다.
실시예 1의 장용성 정제 조성
구분 성분 중량(%)
약물 코어 정제 둘록세틴염산염 19.98
미결정셀룰로오스 47.70
D-만니톨 17.81
히드록시프로필셀룰로오스 2.67
스테아르산마그네슘 0.89
　 　 　
1차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 　
　 　 　
2차 장용성 코팅층 HPMCAS-LG 5.34
트리에틸시트레이트 0.27
　 　 　
3차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(폴리비닐알코올) 　
　 　 100.00
실시예 2의 장용성 정제 조성
구분 성분 중량(%)
약물 코어 정제 둘록세틴염산염 19.98
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 34.94
D-소르비톨 29.68
히드록시프로필셀룰로오스 3.56
스테아르산마그네슘 0.89
　 　 　
1차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 　
　 　 　
2차 장용성 코팅층 HPMCAS-LG 5.34
트리에틸시트레이트 0.27
　 　 　
3차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(폴리비닐알코올) 　
　 　 100.00
실시예 3의 장용성 정제 조성
구분 성분 중량(%)
약물 코어 정제 둘록세틴염산염 19.98
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 28.55
D-만니톨 35.62
히드록시프로필셀룰로오스 3.56
스테아르산 1.34
　 　 　
1차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(폴리비닐알코올) 　
　 　 　
2차 장용성 코팅층 HPMCAS-LG 5.34
트리에틸시트레이트 0.27
　 　 　
3차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(폴리비닐알코올) 　
　 　 100.00
실시예 4의 장용성 정제 조성
구분 성분 중량(%)
약물 코어 정제 둘록세틴염산염 19.98
미결정셀룰로오스 47.70
D-소르비톨 17.81
폴리비닐피롤리돈 2.67
스테아르산마그네슘 0.89
　 　 　
1차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 　
　 　 　
2차 장용성 코팅층 HPMCAS-LG 5.34
트리에틸시트레이트 0.27
　 　 　
3차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(폴리비닐알코올) 　
　 　 100.00
실시예 5의 장용성 정제 조성
구분 성분 중량(%)
약물 코어 정제 둘록세틴염산염 19.98
옥수수전분 34.94
D-만니톨 29.68
폴리비닐피롤리돈 3.56
스테아르산마그네슘 0.89
　 　 　
1차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(폴리비닐알코올) 　
　 　 　
2차 장용성 코팅층 HPMCAS-LG 5.34
트리에틸시트레이트 0.27
　 　 　
3차 코팅층 오파드라이 흰색 2.67
(폴리비닐알코올) 　
　 　 100.00
실시예 6의 장용성 정제 조성
구분 성분 중량(%)
약물 코어 정제 둘록세틴염산염 19.98
미결정셀룰로오스 26.77
D-만니톨 38.29
폴리비닐피롤리돈 2.67
스테아르산마그네슘 1.34
　 　 　
1차 코팅층 오파드라이 흰색
(폴리비닐알코올)		 2.67
2차 장용성 코팅층 HPMCAS-LG 5.34
트리에틸시트레이트 0.27
　 　 　
3차 코팅층 오파드라이 흰색
(폴리비닐알코올)		 2.67
　 　 100.00
< 실험예 1> 산성용액에서의 용출시험
상기 제조된 실시예 1~6의 둘록세틴을 포함하는 장용성 정제에 대한 내산성을 평가하기 위하여, 각각 0.1N 염산 1000mL에서 대한민국약전 용출시헙법 제1법(Basket법)을 사용하여 120분 동안 용출시험을 실시하였다. 실시예 1~6의 장용성 정제 모두 둘록세틴이 검출되지 않았고, 이를 통해 본원의 장용성 정제들이 산성 용액에서 약물을 잘 보호하고 있음을 확인할 수 있었다.
< 실험예 2> 안정성 시험
실시예 6의 둘록세틴을 포함하는 장용성 정제에 대하여 장기보존시험(25℃, 60% 상대습도) 조건하에서 폴리프로필렌 병포장 상태로 안정성시험을 진행하였다. 경시변화에 따른 평가항목은 함량시험, 유연물질시험, 용출시험으로 설정하였으며, 함량시험 기준은 95~105% 범위로 장용성 펠렛 제제보다 엄격하게 적용하였다. 각각의 시험결과를 표7에 표시하였고, 장기보존시험조건에서 24개월 동안 안정함을 확인할 수 있었다.
장기보존시험 결과
시험항목 판정기준 시험기간
0개월 24개월
함량 95.0~105.0% 99.4 99.1
용출 60분, 75%(Q) 이상 94.3 94.5
유연물질 개개 0.2% 이하 0.025 0.082
총 0.4% 이하 0.075 0.145
< 실험예 3> 함량균일성 시험
실시예 6의 둘록세틴을 포함하는 장용성 정제에 대하여 대한민국약전 제제균일성시험항에 따라서 시험을 실시하였으며, 대조제제에 비하여 함량균일도가 높음을 확인할 수 있었다.
함량균일성 시험 결과
실시예6 대조제제
판정치 3.9 8.2
펠렛제형 함량기준 (90~110%)
시험제제 함량기준 (95~105%)

Claims (3)

  1. (a) 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 20 ~ 50 중량%의 수용성 희석제로 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 약물 코어 정제;
    (b) 폴리비닐알코올 또는 그 유도체를 코팅기제로 함유하는 1차 코팅층;
    (c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 함유하는 2차 코팅층;
    (d) 폴리비닐알코올 또는 그 유도체를 코팅 기제로 함유하는 3차 코팅층
    을 포함하는 정제 조성물
  2. 제 1항에 있어서 제제의 다중코팅을 통해 안정성을 향상한 장용성 정제 조성물
  3. 삭제
KR1020140002809A 2014-01-09 2014-01-09 둘록세틴이 함유된 안정한 다중코팅 정제 조성물 KR102242670B1 (ko)

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