KR20140042247A - 둘록세틴의 장용성 제제 - Google Patents

둘록세틴의 장용성 제제 Download PDF

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KR20140042247A KR1020120108746A KR20120108746A KR20140042247A KR 20140042247 A KR20140042247 A KR 20140042247A KR 1020120108746 A KR1020120108746 A KR 1020120108746A KR 20120108746 A KR20120108746 A KR 20120108746A KR 20140042247 A KR20140042247 A KR 20140042247A
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문경
유병호
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Abstract

본 발명은 둘록세틴의 장용성 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 pH 산성 조건에서 불안정한 둘록세틴 또는 그 염을 폴리비닐아세테이트 프탈산이 장용층에 포함된 다층 구조로 제제화하여 안정화시킨 장용성 제제에 관한 것이다.

Description

둘록세틴의 장용성 제제{A enteric drug of duloxetine}
본 발명은 둘록세틴의 장용성 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 pH 산성 조건에서 불안정한 둘록세틴 또는 그 염을 다층 구조로 제제화하여 안정화시킨 장용성 제제에 관한 것이다.
둘록세틴 염산염은 심발타(CYMBALTA®)라는 상품명으로 펠렛이 함유된 캡슐 제형으로 시판중이다. 둘록세틴 염산염은 분자식 C18H19HOS·HCI(분자량 333.88)이고 SSRI이 세로토닌의 재흡수를 막는 것과 마찬가지 원리로 노르에피네프린의 양을 늘리는 억제제(SNRI)로 우울증 및 통증 완화에 사용되고 있다. 특히 2007년 한국 중국 대만 브라질의 4개국에서 478명의 우울증 환자를 대상으로 실시한 심발타와 파록세틴(SSRI계열) 비교연구 결과, 두 치료제의 우울증에 대한 효과는 비슷했다. 하지만 통증의 정도를 측정했더니 허리통증 항목에서 파록세틴 투여군이 평균 20.33점, 심발타 투여군 평균 17.14점으로 심발타가 통증 완화에 효과가 있는 것으로 나타났다.
또한 둘록세틴은 요실금 등에도 치료효과가 있는 것으로 알려져 있다.
한국공개특허 제2009-0005237호에는 둘록세틴염산염의 제제화에 있어서 장용성 코팅제로서 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈산(HPMCP)을 1종 이상 포함하여 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 발명에서는 시판품에서 사용 중인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산과 비교되는 차별점을 강조하고 있다. 즉 산업화에 더욱 적합하고, 중화가 필요하지 않은 장점에 대해 강조하고 있다.
또한, 한국등록특허 제356240호에서는 둘록세틴염산염의 펠렛 제조에 관한 내용이 기재되어 있다. 이 특허에서는 둘록세틴이 여타의 장용성 고분자와 작용하여 용해성이 좋지 않은 코팅막을 형성하므로 이런 문제를 일으키지 않는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙신산(HPMCAS)을 사용하는 것이 생체이용률에 있어서 유리하다고 강조하고 있다. 특히, 둘록세틴이 장용성 고분자와 작용할 때 장용성 고분자가 소수의 카르보닐기를 가지는 경우 불용성 코팅막이 생기지 않는다고 주장하고 있다. 하지만, 상대적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙신산은 여타의 장용성 고분자와 비교하여 고가인 문제로 인하여 상업적 경쟁력을 저하시킬 소지가 있다.
이와 같이, 둘록세틴 지연방출 펠렛을 제조하기 위한 방법이 몇몇 발명 기술로 제안되어 있으나, 각각의 장용성 원료의 중화, 작업성의 불량 등은 여전히 해결해야 할 과제로 남아 있다.
둘록세틴은 산성 하에서 불안정한 약물로서 경구 투여시 위내 산성 환경에서 쉽게 분해된다. 이러한 이유로 경구투여용 제제를 설계할 때에는 장용성 고분자를 사용하여 약물의 안정성을 증가시켜야 하는데, 약물 안정성을 위해 장용성 고분자인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈산 등을 사용할 경우에는 중화 공정, 유기용매의 사용 등 취급이 불편한 점, 호흡기로의 흡입으로 인한 인체 위해성이 있는 점, 다량의 환경 오염물질 방출의 문제점 등의 여러 문제를 가지고 있다. 또한 Eudragit® L30D55라는 상품명으로 시판되고 있는 메타크릴산 공중합체는 수분산액으로서 인체 위해성이 적으나 작업성 저하로 인해 점착방지제를 과량 사용해야 하므로 상업성이 저하되는 문제가 있다.
본 발명에서는 기존 기술들이 가지고 있는 이러한 인체 위해, 환경오염, 상업성 저하 등의 문제를 해결하고자 오랫동안 연구한 결과, 새로운 장용성 폴리머로 폴리비닐아세테이트 프탈산(Polyvinyl acetate phthalate, PVAP)을 사용하여 장용층을 구성하게 되면 기존의 심발타 캡슐 제제와 동등한 용출률을 보이면서도 매우 안정적이고 작업성도 우수한 둘록세틴의 장용성 제제를 제조할 수 있다는 사실을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
폴리비닐아세테이트 프탈산을 둘록세틴 장용성 제제에 사용하게 되면 한국등록특허 제356240호에서 언급한 것처럼 용해성이 좋지 않은 불용성 코팅막을 형성하게 되므로 생체이용률이 저하될 수 있다. 본 발명자들은 특정한 양과 조성의 분리층을 코팅하여 약물층과 장용성 폴리머층을 분리하고 폴리비닐아세테이트 프탈산을 코팅하면 불용성 코팅막의 형성을 줄일 수 있음을 발견하였다.
따라서 본 발명은 인체 위해, 환경오염, 상업성 및 작업성 저하 등의 문제가 없는 둘록세틴의 장용성 제제를 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 폴리비닐아세테이트 프탈산으로 장용층이 구성되어 안정성과 용출률 및 작업성이 우수한 둘록세틴의 장용성 제제를 제공하는데 목적이 있다.
상기한 본 발명의 과제 해결을 위해, 본 발명은 불활성 코어 35~45중량%와, 그 위에 둘록세틴 또는 그 염을 포함하는 약물층 20~35 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 분리층 15~25 중량%, 폴리비닐아세테이트 프탈산을 포함하는 장용층 5~15 중량% 및 마무리층 5~15 중량%가 차례로 코팅되어 적층된 구조를 가지는 둘록세틴의 장용성 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 둘록세틴의 장용성 제제는 장용층의 코팅제제로 폴리비닐아세테이트 프탈산을 사용함으로서, 기존의 생산설비를 이용하면서 작업자를 중화제의 악취로부터 보호될 수 있도록 하여 작업성과 안전성이 개선되고 생산비용을 절감할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 장용성 제제는 인체 위해, 환경오염, 상업성 및 작업성 저하 등의 문제가 없을 뿐만 아니라 시판품과 동일한 약물 방출양상을 보이므로 안정성과 용출률이 우수하며 제조가 용이한 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실험예에서 대조약물(심발타 캡슐)과 실시예 1 ~ 실시예 3의 약물에 대해 시간별 용출율을 비교하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 하나의 구현예로서 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 불활성 코어와, 그 위에 둘록세틴 또는 그 염을 포함하는 약물층, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 분리층, 폴리비닐아세테이트 프탈산(PVAP)을 포함하는 장용층 및 마무리층이 차례로 코팅되어 적층된 구조를 가지는 것을 특징으로 한다.
특히, 본 발명의 장용성 제제는 장용층의 장용성 코팅제로 폴리비닐아세테이트 프탈산을 포함하는 것이 특징이며, 제제의 형태는 통상의 펠릿, 정제 등의 구조로 제조될 수 있고, 바람직하게는 펠릿 구조를 가질 수 있다. 이러한 폴리비닐아세테이트 프탈산은 장용성 코팅제로 적용한 예(한국공개특허 제2011-0100433호 등)가 있기는 하지만, 이는 무수히 많은 장용성 코팅제로 열거하고 있는 것일 뿐이므로 특정 약물에 특정 성분의 장용성 코팅제를 선택적으로 적용하는 것은 새로운 기술적 의미가 있는 것이고, 특히 둘록세틴 또는 그 염에 적용한 예는 없다.
또한, 본 발명은 분리층으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하며, 이는 통상의 분리층으로 사용되는 성분들과는 달리 본 발명에서 장용층으로 폴리비닐아세테이트 프탈산을 사용함으로 인해 불활성 코팅막이 형성되는 것을 방지하기 위하여 사용되는 분리층으로서 선택적으로 적용이 가능한 성분이다.
본 발명에 장용성 제제에서 사용되는 각 성분의 구성은 전체에 대하여 상기 불활성 코어가 35~45중량%, 약물층이 20~35 중량%, 분리층이 15~25 중량%, 장용층이 5~15 중량%, 마무리층이 5~15 중량%로 각각 함유되는 것이 바람직하다.
불활성 코어가 35% 이하일 경우 생산설비에 적용이 용이하지 못할 우려가 있으며, 45중량% 이상일 경우 최종 완제품의 부피가 커서 적절한 용량의 캡슐에 충진되지 못할 우려가 있다.
만일, 약물층이 과다하면 일회 투여 용량으로 적절하지 못하고, 너무 소량이면 투여 효과를 기대하기 어렵다.
분리층은 약물과 장용층의 직접 접촉으로 인해 나타나는 불안정성을 방지하기 위해 사용되는 것으로서, 그 사용량이 과다하면 용출률이 저하되고 너무 적으면 약물의 안정성이 저하될 염려가 있다.
장용층은 너무 소량이면 장에 도달하기 전에 용출되어 산성환경에서 약물의 안정성이 저하될 우려가 있으며 이로 인한 함량저하로서 치료효과가 저하될 수 있다. 또한 너무 과량이면 장용층이 용해되는 시간이 지연되어 장에서의 용출률이 저하될 수 있다. 또한 둘록세틴 제제의 경우 장용성 폴리머가 카르보닐기를 함유하고 있을 경우 약물과 반응하여 불용성 코팅막을 형성함으로써 약물의 방출이 저해될 수 있다.
마무리층은 장용층의 보호를 위해 사용되는 것으로서 그 사용량이 너무 적으면 코팅이 제대로 이루어지지 않아 장용층의 보호효과가 저하되고 너무 과량이면 용출률이 저하될 염려가 있다.
본 발명에서 불활성 코어로 사용되는 성분으로서는 통상적으로 사용되는 당핵으로서 설탕, 전분, 락토오스, 말토오스, 슈크로스, 미결정셀룰로오스로부터 하나 또는 그 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 슈크로스와 전분이 90:10 ~ 70:30, 더욱 바람직하게는 80:20 의 중량비로 혼합되어 이루어진 슈가스피어스를 25~30메쉬(직경 약 599~710mm) 크기로 사용할 수 있다.
약물층에 포함되는 둘록세틴 염으로서는 현재 상업적으로 제조 가능한 염산염이 사용될 수 있으며, 그 이외에 코팅을 위해 통상적으로 사용되는 희석제와 정전기 방지제를 사용할 수 있는데, 희석제 예로서는 유당, 전분, 슈크로스 등이 바람직하게 사용될 수 있고, 정전기 방지제로서는 콜로이드성 이산화규소, 탈크 등이 통상의 방법으로 혼합 사용될 수 있다. 약물층에서 희석제와 정전기방지제를 사용하는 경우는 약물층 전체를 100중량%로 할 때 약물이 60~80중량%, 희석제가 15~30중량%, 정전기방지제가 1~10중량%로 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 특징적으로 사용되는 분리층으로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용되는데, 이러한 분리층의 형성을 위해서는 통상의 정전기 방지제가 통상의 방법으로 혼합 사용된다. 이때 정전기 방지제로서는 탈크, 콜로이드성 이산화규소 등이 바람직하게 사용될 수 있다. 또한, 광안정제로서 산화티탄 등이 추가로 사용될 수 있다. 만일, 본 발명에서 분리층 성분으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 아닌 다른 성분을 사용하는 경우 본 발명에서 목적하는 불활성 코팅막의 생성 억제가 어려워서 제제의 용출율이 저하되는 문제가 있다.
본 발명에서 특징적으로 사용되는 장용층의 성분으로서는 폴리비닐아세테이트 프탈산을 사용하는데, 이 성분은 장용성 물질로서 인체에 전혀 유해하지 않고 냄새도 없을 뿐만 아니라 장에서의 용출률도 우수한 효과를 나타낸다. 폴리비닐아세테이트 프탈산은 Opadry® Enteric이라는 상품명으로 상업적으로 시판되고 있으며, 이 제품은 폴리머를 코팅할 때 필요한 가소제 및 정전기 방지제, 활택제 등을 모두 포함하고 있어 사용시 용매에 분산 및 용해시켜 사용하면 된다. 본 발명의 장용층에서도 이러한 분산 용매를 사용할 수 있는데, 이때 용매로는 예컨대 이소프로필알콜과 물의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 장용층 위에 코팅 적용되는 마무리층으로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 탈크, 유당, 슈크로스 중에서 선택된 어느 하나이상을 사용할 수 있다. 또한 마무리층의 형성을 위해 통상적으로 사용되는 정전기 방지제로서 콜로이드성 이산화규소, 탈크 등을 사용할 수 있으며, 추가로 산화티탄과 같은 광안정제가 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 분리층과 동일하게 사용할 수 있고, 좋기로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 탈크가 혼합 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 이러한 장용성 제제의 기본적인 제조공정은 불활성 코어를 이루는 당핵에 둘록세틴 염산염의 약물층을 코팅하는 약물층 코팅 공정, 장용성 폴리머층과의 분리를 위한 분리층 코팅 공정, 장용막 코팅 공정, 마무리층 코팅 공정 순서로 제조된다.
구체적인 제조방법으로는, 불활성 코어를 준비하는 단계; 둘록세틴염 또는 그 염과 희석제를 알코올 수용액에 녹인 후 정전기방지제를 첨가하여 분산시킨 후 불활성 코어에 분무 코팅하는 약물층 형성단계; 약물층에 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 정전기 방지제를 혼합한 분리층 코팅액을 분무 코팅하여 분리층을 형성하는 단계; 폴리비닐아세테이트 프탈산을 알코올 수용액에 분산시킨 다음 분무 코팅하여 장용층을 형성하는 단계; 및 장용층에 마무리층 코팅액을 분무 코팅하여 마무리층을 형성하는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따르면 더욱 바람직한 제조 공정으로, 불활성 코어를 준비하는 단계; 둘록세틴염 또는 그 염과 희석제인 슈크로스를 에탄올/물 혼합액에 녹인 후 점착방지제로 옥수수전분을 첨가하여 분산시킨 후 불활성 코어에 분무 코팅하는 약물층 형성단계; 히드록시프로필메틸셀롤로오스 수용액에 탈크를 분산시켜 조제한 분리층 코팅액을 분무 코팅하여 분리층을 형성하는 단계; 폴리비닐아세테이트 프탈산을 이소프로필알콜과 물의 혼합 수용액에 분산시킨 다음 분무 코팅하여 장용층을 형성하는 단계; 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액에 탈크를 분산시켜 만든 마무리층 코팅액을 분무 코팅하여 마무리층을 형성하는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.
이러한 제조방법에서 분무 코팅은 유동층 코팅기를 사용할 수 있고, 상기 약물층 형성 단계에서는 흡기 온도를 50~80℃로 하여 코팅 후 5~20분간 건조하는 것이 바람직하다. 또한 장용층 형성단계에서는 이소프로필알콜과 물의 혼합 수용액으로서 이소프로필알콜(IPA)에 물을 7~9 : 3~1의 부피비로 혼합하여 사용할 수 있으며, 장용층 코팅액의 코팅은 제품온도 35~40℃, 바람직하게는 36~37℃에서 분무 코팅하는 것이 좋다.
이렇게 제조된 본 발명에 따른 둘록세틴의 장용성 제제는 기존의 심발타 캡슐제제와 비교하여 동등한 용출률을 보이면서도 매우 안정적이고 제조과정에서의 작업성도 우수한 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명은 기존의 생산설비를 이용하면서 작업자를 중화제의 악취로부터 보호될 수 있는 재료를 이용하여 바람직한 장용성 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명을 통해 기존 시판품과 동일한 약물 방출양상을 보이면서 제조방법 및 작업성이 개선되어 생산비용을 절감하고 작업자의 안전을 개선시킬 수 있다.
이러한 장용성 제제는 예컨대 1호~3호 캡슐에 펠릿이 충전된 캡슐제로 제조되어 1일 1회 둘록세틴으로서 30mg~60mg의 용량으로 경구투여 할 수 있다. 투여용량은 성인기준 1일 1회 60mg의 양으로 투여하여 기존의 심발타 캡슐제제와 동일한 약효와 동등한 생동성 결과를 보였다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명에 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
각 사용성분의 사용단위는 mg이고, 용출율은 %이다.
비교예 1~5
비교예 1로서는 상용되고 있는 염산둘록세틴 제제(상품명 : 심발타 캡슐)에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙신산을 적용하였다.
비교예 2~5의 경우, 둘록세틴염산염의 약물코팅은 약물과 희석제인 슈크로스를 적량의 80% 에탄올에 녹인 후 점착방지제로 옥수수전분을 첨가하여 분산시킨 다음 유동층 코팅기에서 슈가스피어스(슈크로스 : 전분 = 80 : 20)에 분무 코팅하였다. 분무시 배기온도는 45~47℃로 하였으며 코팅 후 10분간 추가 건조하였다. 이후 정제수에 슈크로스를 녹인 후 탈크를 분산시켜 조제한 분리층 코팅액을 같은 조건에서 분무 코팅하였고 코팅후 10분간 추가 건조하였다. 장용층 코팅은 다양한 장용성 코팅제에 대하여 에탄올 수용액, 이소프로필알콜 수용액 등 적절한 용매에 코팅제를 용해, 분산시켜 배기온도 36~37도에서 분무 코팅하였다. 최종적으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 탈크를 분산시켜 만든 마무리층 코팅액을 분무 코팅하여 둘록세틴염산염 펠렛을 완성하였다.
비교예 2~5에서는 장용성 제제 전체 중량대비 약 45%의 당핵을 사용하고 동일한 양의 약물이 코팅된 펠렛에 대해 장용층 코팅량을 다음 표 1과 같이 변화시켜 제조하였다. 각 단위는 mg이다.
층 구성 성분 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
불활성코어(당핵) 슈가스피어스 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0
약물층 둘록세틴염산염 67.3 67.3 67.3 67.3 67.3
슈크로스 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
옥수수전분 16.8 16.8 16.8 16.8 16.8
분리층 슈크로스 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
탈크 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
장용층 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산(HPMCAS) 20.2
Opadry Enteric (PVAP) 25.2
히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈산 (HPMCP) 20.2
카르복실메틸에틸셀룰로오스(CMEC) 20.2
쉘락 20.2
트리에틸시트레이트 2.0 2.0 2.0 2.0
탈크 3.0 3.0 3.0 3.0
마무리층 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 13.8 13.8 13.8 13.8 13.8
산화티탄 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
탈크 13.8 13.8 13.8 13.8 13.8
합계 285.0 285.0 285.0 285.0 285.0
비교예 6~8
상기 비교예 2~5와 동일한 방법으로 제조하되 다음 표 2에서와 같이 비교예 6~8은 분리층 코팅시 다양한 코팅제를 사용하였다. 각 단위는 mg이다.
층 구성 성분 비교예6 비교예7 비교예8
불활성코어
(당핵)		 슈가스피어스 120.0 120.0 120.0
약물층 둘록세틴염산염 67.3 67.3 67.3
슈크로스 6.7 6.7 6.7
옥수수전분 16.8 16.8 16.8
분리층 슈크로스 15.0
폴리비닐피롤리돈 15.0
히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 15.0
탈크 5.0 5.0 5.0
장용층 Opadry Enteric (PVAP) 25.2 25.2 25.2
마무리층 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 13.8 13.8 13.8
산화티탄 1.4 1.4 1.4
탈크 13.8 13.8 13.8
합계 285.0 285.0 285.0
실시예 1~3 및 비교예 9~10
상기 비교예 1~5와 동일한 방법으로 제조하되 다음 표 3에서와 같이 분리층의 코팅량을 다양하게 변화시켰다. 장용층은 비교예2~5와 동일량을 코팅하였다. 각 단위는 mg이다.
층 구성 성분 실시예1 실시예2 실시예3 비교예9 비교예10
불활성코어
(당핵)		 슈가스피어스 120.0 120.0 120.0 120.0 120.0
약물층 둘록세틴염산염 67.3 67.3 67.3 67.3 67.3
슈크로스 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
옥수수전분 16.8 16.8 16.8 16.8 16.8
분리층 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 25.0 30.0 35.0 20.0 40.0
탈크 12.5 15.0 17.5 10.0 20.0
장용층 Opadry Enteric (PVAP) 25.2 25.2 25.2 25.2 25.2
마무리층 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 13.8 13.8 13.8 13.8 13.8
산화티탄 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
탈크 13.8 13.8 13.8 13.8 13.8
합계 302.5 310.0 317.5 295.0 325.0
비교예 11~14
비교예 11~14로서 상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 분리층을 슈크로스 및 폴리비닐피롤리돈으로 사용하고 하기 코팅량에 따라 코팅하였다.
층 구성 성분 비교예11 비교예12 비교예13 비교예14
불활성코어(당핵) 슈가스피어스 120.0 120.0 120.0 120.0
약물층 둘록세틴염산염 67.3 67.3 67.3 67.3
슈크로스 6.7 6.7 6.7 6.7
옥수수전분 16.8 16.8 16.8 16.8
분리층 슈크로스 25.0 35.0
폴리비닐피롤리돈 25.0 35.0
탈크 12.5 17.5 12.5 17.5
장용층 Opadry Enteric (PVAP) 25.2 25.2 25.2 25.2
마무리층 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 13.8 13.8 13.8 13.8
탈크 1.4 1.4 1.4 1.4
산화티탄 13.8 13.8 13.8 13.8
합계 288.7 303.7 302.5 303.7
실험예(용출률 실험)
상기 비교예 및 실시예에서 제조된 펠렛은 대한약전(KP) 용출시험법 중 제1법 바스켓법(Basket)에 따라 37도의 pH1.2 완충액 900mL에서 120분간 용출시험을 실시한 뒤 곧바로 미리 37도로 가온한 pH6.8 인산염 완충액 900mL로 바스켓을 옮긴 후 용출시험을 계속하였다. 이때 교반속도는 100rpm이었다. 각 시간에서 채취된 검액은 자외부 흡광도측정법으로 파장 300nm에서 정량하여 용출률을 계산하였다.
대조약인 심발타캡슐 및 비교예 1~5까지의 펠렛에 대하여 시험한 용출률을 계산하여 아래 표 5에 나타내었다. 비교예 2~5의 용출률은 pH1.2 완충액에서의 2% 이하로서 대한약전의 장용성 제제 기준(10% 이하)에 적합하였으며 pH6.8 완충액에서는 급격한 약물의 방출이 관찰되어 특유의 장용성 제제 방출양상을 보였다. 심발타 캡슐의 경우 240분 동안의 용출률이 98%이상 이었으며, 심발타 캡슐에 사용된 장용성 폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙신산(HPMCAS)를 사용한 비교예 1 또한 약 98% 이상의 용출률을 보였다. 반면, 비교예 2~5는 240분까지의 용출률이 85% 이상에 도달하지 못하였다. 이는 장용성 폴리머와 약물이 반응하여 불용성 코팅막이 형성되었기 때문인 것으로 용출시험 후 잔류물의 성상관찰 결과 확인되었다. 각 단위는 %이다.
용출액 시간(분) 심발타캡슐 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5
pH1.2 0 0 0 0 0 0 0
30 0.2 0.1 0.1 0 0 0.1
60 0.1 0.1 0.2 0.2 0.8 0.4
120 0.2 0.5 0.2 0.5 1.2 0.8
pH6.8 125 7.7 8.1 10.5 10.8 5.6 6.2
130 19.7 20.1 30.2 27.3 15.3 17.8
135 44.8 46.3 52.1 48.3 30.1 35.1
150 74.9 75.8 72.3 70.3 52.4 50.6
165 87.3 88.2 76.8 74.2 68.1 65.7
180 90.2 91.3 78.3 76.8 72.6 70.2
210 96.6 97.2 80.1 78.2 77.8 75.3
240 98.5 98.9 82.3 79.8 80.6 78.2
다양한 폴리머를 사용하여 분리층을 코팅하고 장용성 폴리머로서 Opadry Enteric(PVAP)을 코팅한 비교예 6~9의 용출시험 결과를 다음 표 6에 나타내었다. 슈크로스를 사용한 비교예 6은 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 비교예 8과 비교예 9보다 빠른 용출률을 보였으나, 240분까지의 용출시험 결과 약 85%의 용출률을 보였으며 용출 후 불용성 코팅막이 형성되었음이 관찰되었고, 이러한 불용성 코팅막이 약물의 용출을 저해한 것으로 판단되었다. 또한 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필셀룰로오스를 분리층으로 사용한 비교예 8과 비교예 9는 최종 용출률이 약 80%였으며 용출 후 불용성 코팅막이 관찰되었다.
용출액 시간(분) 비교예6 비교예7 비교예8
pH1.2 0 0 0 0
30 0.1 0.2 0.4
60 0.2 0.4 0.3
120 0.4 0.6 0.5
pH6.8 125 10.3 5.2 4.6
130 31.2 10.3 9.7
135 54.6 18.6 20.3
150 73.1 35.4 43.8
165 77.9 58.4 65.4
180 80.4 70.1 75.1
210 84.3 75.6 78.6
240 86.1 79.1 80.2
히드록시프로필메틸셀룰로오스를 분리층에 사용하고 그 첨가량을 변경한 실시예 1~3 및 비교예 9, 10의 용출시험 결과를 다음 표 7에 나타내었다. 주목할 것은 분리층 코팅량이 약물층 코팅된 펠렛 대비 약 15%~25%인 실시예 1~3은 용출개시 180분에 약 90%의 용출률을 보였으며 최종 용출률이 100%에 근접하였다. 또한 용출시험 종료 후 불용성 코팅막이 관찰되지 않았다.
반면, 분리층 코팅량이 약물층 코팅된 펠렛 대비 약 14%인 비교예 9는 180분에서의 용출률이 80%에 도달하지 못하였으며 용출 종료 후 불용성 코팅막이 관찰되었다. 또한, 분리층 코팅량이 약물층 코팅된 펠렛 대비 약 29%인 비교예 10은 180분에서의 용출률이 약 81%였으며 최종 97.4%의 용출률을 보였다. 그러나 용출 종료 후 불용성 코팅막은 관찰되지 않았다. 이 시험결과를 근거로 분리층 코팅막의 양에 따라 불용성 코팅막의 발생이 결정된다는 것을 추론할 수 있다. 또한 그 첨가량이 과다할 경우 불용성 코팅막은 발생하지 않으나 용출률이 오히려 저해된다는 것을 알 수 있는데, 이는 분리층에 사용된 폴리머의 용해속도가 늘어남에 따라 약물의 용해속도가 저해된 것으로 예측된다.
용출액 시간(분) 실시예1 실시예2 실시예3 비교예9 비교예10
pH1.2 0 0 0 0 0 0
30 0.7 0.4 0.5 0.6 0.7
60 1.3 0.7 1 0.8 0.9
120 1.7 1.1 1.2 1.4 1.5
pH6.8 125 15.3 16.1 15.7 10.5 7.4
130 26.8 29.4 30.4 19.6 15.6
135 45.3 47.2 48.4 28.4 22.8
150 68.1 70.6 74.5 57.9 48.2
165 82.1 83.7 85.6 70.3 68.7
180 90.4 91.8 94.7 75.8 81.6
210 95.1 97.4 98.9 82.1 92.8
240 98.3 99.4 100.1 84.6 97.4
비교예 11~비교예 14는 슈크로스와 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 분리층을 코팅하고 이때 첨가량에 따라 용출률이 개선되는지를 알아보았다. 히드록시프로필셀룰로오스를 분리층으로 사용하여 용출률이 개선된 실시예 1 및 실시예 3과 동일한 양을 첨가한 비교예 11~비교예 14는 180분에서의 용출률이 약 78~83%로 낮았으며 최종 용출률 또한 90% 이하로 나타났다. 용출 종료 후 불용성 코팅막 또한 비교예 11~비교예 14의 모든 샘플에서 관찰되었다.
용출액 시간(분) 비교예11 비교예12 비교예13 비교예14
pH1.2 0 0 0 0 0
30 0.5 0.2 0.2 0.1
60 0.8 0.6 0.5 0.3
120 1.1 0.9 1.4 1
pH6.8 125 11.2 13.2 7.9 5.3
130 32.1 33.1 21.1 10.6
135 53.1 54.2 37.4 19.4
150 73.5 74.8 61.8 45.1
165 77.6 78.5 76.4 67.1
180 78.4 79.5 82.5 78.6
210 81.2 82.1 85.3 84.2
240 83.1 84.2 89.1 87.1
상기 실험결과에 대한 확인을 위해, 도 1에서는 대조약물인 심발타 캡슐과 실시예 1 ~ 실시예 3의 약물에 대해 시간별 용출율을 비교하여 나타내었다. 도 1에서는 본 발명에 따른 제제의 경우 대조약물과 비교하여 동등 수준의 약물방출 양상을 보여주고 있다.
본 발명에서는 위 실시예 및 실험예를 통하여 카르보닐기를 다량 함유한 장용성 폴리머인 폴리비닐아세테이트 프탈산을 사용하더라도 분리층 성분으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고 그 코팅량을 적절하게 처방하는 경우 둘록세틴의 용출을 지연시키는 불용성 코팅막을 형성하지 않는 제제의 설계가 가능함이 확인되었다.

Claims (8)

  1. 불활성 코어 35~45중량%와, 그 위에 둘록세틴 또는 그 염을 포함하는 약물층 20~35 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 분리층 15~25 중량%, 폴리비닐아세테이트 프탈산을 포함하는 장용층 5~15 중량% 및 마무리층 5~15 중량%가 차례로 코팅되어 적층된 구조를 가지는 둘록세틴의 장용성 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 불활성 코어는 설탕, 전분, 락토오스, 말토오스, 슈크로스, 미결정셀룰로오스로부터 선택된 하나 또는 2 이상의 조합으로 이루어진 것임을 특징으로 하는 둘록세틴의 장용성 제제.
  3. 청구항 2에 있어서, 불활성 코어는 슈크로스와 전분이 90:10 ~ 70:30의 중량비로 혼합된 25~30메쉬 크기의 슈가스피어스인 것임을 특징으로 하는 둘록세틴의 장용성 제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 둘록세틴의 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 둘록세틴의 장용성 제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 분리층은 정전기방지제로 탈크 또는 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 것을 특징으로 하는 둘록세틴의 장용성 제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 마무리층은 분리층과 동일한 성분으로 이루어진 것을 특징으로 하는 둘록세틴의 장용성 제제.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중에서 선택된 어느 하나의 항에 있어서, 제제는 그 형태가 펠릿 구조인 것을 특징으로 하는 둘록세틴의 장용성 제제.
  8. 불활성 코어를 준비하는 단계;
    둘록세틴염 또는 그 염과 희석제를 알코올 수용액에 녹인 후 정전기 방지제를 첨가하여 분산시킨 후 불활성 코어에 분무 코팅하는 약물층 형성단계;
    약물층에 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 정전기 방지제를 혼합한 분리층 코팅액을 분무 코팅하여 분리층을 형성하는 단계;
    폴리비닐아세테이트 프탈산을 알코올 수용액에 분산시킨 다음 분무 코팅하여 장용층을 형성하는 단계; 및
    장용층에 마무리층 코팅액을 분무 코팅하여 마무리층을 형성하는 단계
    를 포함하는 둘록세틴 장용성 제제의 제조방법.
















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* Cited by examiner, † Cited by third party
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