WO2015085739A1 - 一种多层固体药物剂型 - Google Patents

一种多层固体药物剂型 Download PDF

Info

Publication number
WO2015085739A1
WO2015085739A1 PCT/CN2014/079956 CN2014079956W WO2015085739A1 WO 2015085739 A1 WO2015085739 A1 WO 2015085739A1 CN 2014079956 W CN2014079956 W CN 2014079956W WO 2015085739 A1 WO2015085739 A1 WO 2015085739A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dosage form
layer
form according
methacrylate copolymer
core
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/079956
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈义生
张国华
刘曼曼
Original Assignee
南通联亚药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南通联亚药业有限公司 filed Critical 南通联亚药业有限公司
Priority to US15/037,314 priority Critical patent/US10258577B2/en
Publication of WO2015085739A1 publication Critical patent/WO2015085739A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • Multilayer solid pharmaceutical dosage form
  • the present invention relates to a multi-layer solid drug sustained release dosage form.
  • composition science has made significant progress over the past 20 years. However, the information provided by each development also suggests that there are various deficiencies in pharmaceutical preparations. Pharmaceutical science expects to accurately control the release profile of an active ingredient in the body. A variety of physical and chemical environments will present unique challenges to the design of a suitable release profile. The present invention solves the problem of controlling the drug release profile with a multi-layered dosage form whose drug release profile can be more precisely controlled.
  • the object of the present invention is to overcome the above deficiencies and to provide a multilayer solid drug sustained release dosage form which solves the delayed release of a drug.
  • a multilayer solid pharmaceutical dosage form comprising:
  • a drug layer comprising a portion of the active ingredient comprising a permeable and insoluble first coating layer
  • a permeable and insoluble second coating layer covering the drug layer is
  • a further improvement of the invention resides in: wherein the core is a tablet.
  • a further improvement of the invention resides in: wherein the core is a pellet.
  • a further improvement of the invention resides in that the first layer of coating and/or the second layer of coating having permeability and insolubility comprise a mixed methacrylate copolymer material, wherein the first material is highly permeable a pH-independent, expandable methacrylate copolymer, the second material being a low-permeability, pH-independent, expandable material, the first methacrylate copolymer and the second The ratio of the methacrylate copolymer is 4:1 to 1:4.
  • a further improvement of the invention resides in that the ratio of the first methacrylate copolymer to the second methacrylate copolymer is from 3:1 to 1:3.
  • the copolymer has a weight average molar mass of about 32,000 g/mol
  • the copolymer of 2:0.1 has a weight average molar mass of about 32,000 g/mol.
  • a further improvement of the invention resides in that the first coating layer and/or the second coating layer, which are permeable and insoluble, comprise ethylcellulose.
  • a further improvement of the invention resides in that the drug layer containing a portion of the active pharmaceutical ingredient comprises a binder.
  • binder is selected starch, gelatin, zein, guar gum, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polyvinyl fluorenone , hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, and any combination thereof.
  • a multilayer solid pharmaceutical dosage form comprising:
  • a drug layer comprising a portion of the active ingredient comprising a permeable and insoluble first coating layer
  • a barrier between the drug layer and the permeable and insoluble coating layer is optionally, a barrier between the drug layer and the permeable and insoluble coating layer.
  • a further improvement of the invention resides in that the core in which the barrier coating is applied is a tablet.
  • a further improvement of the invention resides in that the core in which the barrier coating is applied is a pellet.
  • a further improvement of the invention resides in that the core having the barrier coating comprises a core coated with a layer of water soluble polymer.
  • a further improvement of the invention resides in that the first layer of coating and/or the second layer of coating having permeability and insolubility comprise a mixed methacrylate copolymer material, wherein the first material is highly permeable a pH-independent, expandable methacrylate copolymer.
  • the second material is a low-permeability, pH-independent, expandable methacrylate copolymer, the first methacrylate.
  • the ratio of the copolymer to the second methacrylate copolymer is 4:1 to 1:4.
  • a further improvement of the invention resides in that the ratio of the first methacrylate copolymer to the second methacrylate copolymer is from 3:1 to 1:3.
  • the weight average molar mass is about 32,000 g/mol
  • the copolymer of 0.1% has a weight average molar mass of about 32,000 g/mol.
  • the first coating layer and/or the second coating layer, which are permeable and insoluble, comprise ethylcellulose.
  • the drug layer containing a portion of the active pharmaceutical ingredient comprises a binder.
  • binder is selected from starch, gelatin, zein, guar gum, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polyvinyl fluorenone, One of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, and any mixture thereof.
  • the active pharmaceutical ingredient is a medicament for treating diabetes, cardiovascular disease or central nervous system diseases, including metformin or a salt thereof, metoprolol or a salt thereof, diltiazem or a salt thereof.
  • the present invention has the following advantages over the prior art:
  • the present invention is directed to designing a novel sustained release dosage form for the pharmaceutical related art.
  • Conventional single-layer membrane control techniques are difficult to achieve an ideal drug release profile.
  • the unique formulation and arrangement of the present invention results in a delivery system with active ingredients from various layers and cores, the delivery rate of which can be more accurately designed and controlled.
  • a formulation scientist can design a solid dosage form to provide a plurality of different release profiles of the active ingredient to achieve the desired sustained release profile, accurately control the rate of delivery, and meet the requirements of the drug treatment.
  • Figure 1 is a schematic structural view of the present invention
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution results of a single-coated tablet
  • Figure 3 is a dissolution profile of a single layer coated tablet
  • Figure 4 is a graph showing the dissolution of a multilayer sustained release tablet
  • Figure 5 is a dissolution profile of a plurality of layers of metformin hydrochloride sustained release tablets
  • a multilayer solid pharmaceutical dosage form including
  • a drug layer 3 containing a portion of the active ingredient comprising a permeable and insoluble first coating layer 2; and a second coating layer 4 which is permeable and insoluble to cover the drug layer 3.
  • the core 1 is a tablet or a pellet.
  • the first coating layer 2 and/or the second coating layer 4 having a permeability and an insoluble content contain a mixed methacrylate copolymer material, wherein the first material is highly permeable and pH-independent , a swellable methacrylate copolymer, the second material is a low permeability, pH independent type of expandable material, wherein the first methacrylate copolymer and the second methacrylate copolymer
  • the ratio is 4: 11:1: 4.
  • the ratio of the first methacrylate copolymer to the second methacrylate copolymer is 3:1 to 1:3.
  • the copolymer of 1 has a weight average molar mass of about 32,000 g/mol.
  • the first coating layer 2 and/or the second coating layer 4, which are permeable and insoluble, contain ethyl cellulose.
  • the drug layer 3 containing a part of the active pharmaceutical ingredient contains a binder.
  • the binder is selected starch, gelatin, zein, guar gum, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polyvinyl fluorenone, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, and any combination thereof.
  • the active pharmaceutical ingredient is a medicament for treating diabetes, cardiovascular disease or central nervous system diseases, including metformin or a salt thereof, metoprolol or a salt thereof, diltiazem or a salt thereof.
  • a multilayer solid pharmaceutical dosage form comprising:
  • a permeable and insoluble first coating layer 2 covered with a barrier coating core 1;
  • a drug layer 3 containing a portion of the active ingredient comprising a permeable and insoluble first coating layer 2;
  • a second coating layer 4 which is permeable and insoluble to cover the above drug layer 3;
  • the core 1 in which the barrier coating is applied is a tablet or a pellet.
  • the core 1 in which the barrier coating is coated contains a core coated with a layer of water soluble polymer.
  • the first coating layer 2 and/or the second coating layer 4 having permeability and insolubilization contains a mixed methacrylate copolymer material, wherein the first material is highly permeable and pH independent a viscous, expandable methacrylate copolymer, the second material is a low permeability, pH independent, expandable methacrylate copolymer, the first methacrylate copolymer and the second The ratio of methacrylate copolymers is 4:1 to 1:4.
  • the ratio of the first methacrylate copolymer to the second methacrylate copolymer is 3:1 - 1:3.
  • the copolymer has a weight average molar mass of about 32,000 g/mol.
  • the drug layer 3 containing a part of the active pharmaceutical ingredient contains a binder.
  • binders selected starch, gelatin, zein, guar gum, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polyvinyl fluorenone, hydroxypropyl cellulose, hydroxy A type of propylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, and any mixture thereof.
  • the core contains a portion of the therapeutic dose of the active pharmaceutical ingredient and the pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the active pharmaceutical ingredient referred to herein is a pharmaceutically acceptable compound or a salt thereof.
  • the above active pharmaceutical ingredient can be processed into a pellet or compressed into a tablet core by mixing with an auxiliary material according to a method known in the art.
  • the core contains a binder.
  • Suitable binders known in the art include, but are not limited to, starch, gelatin, zein, guar gum, methylcellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose. , hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, microcrystalline cellulose, and any combination thereof.
  • the core is a mixture of hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone as a binder.
  • the core is coated with a first layer of a permeable and insoluble coating film to adjust the rate at which the drug is released from the core.
  • the core may be coated with one or more layers of enteric coating, barrier coating, or barrier coating by techniques such as film coating or tablet coating. Multi-layer coatings can be used for the intended purpose.
  • the core can be designed for any of transient, controlled release, sustained release, or targeted delayed release to achieve the desired performance. The definition of these terms is clear to those skilled in the art.
  • the release profile of the formulation can also be affected by the type of formulation component and its level.
  • the coating can be applied to tablets, or molded tablets, or extruded tablets, capsules, pellets, pellets, beads, granules or powders.
  • the coating can be carried out by using an aqueous dispersion of the coating material or a solution obtained by dissolving the coating material in a suitable solvent.
  • aqueous dispersion of the coating material or a solution obtained by dissolving the coating material in a suitable solvent.
  • the choice of other additives and their grades and primary coating materials will depend on the specific needs of each product.
  • the coating layer may also, as it is, typically contain a plasticizer, and may also contain other coating excipients such as colorants, talc or magnesium stearate, as is well known to those skilled in the art.
  • Suitable plasticizers include: triethyl citrate, triacetin, acetyl triethyl citrate, polyethylene glycol, diethyl phthalate, tributyl citrate, acetylated monoglyceride , glycerin, fatty acid esters, propylene glycol, and dibutyl phthalate.
  • the methacrylate copolymer coating usually contains 10-25% by weight of a plasticizer, especially dibutyl phthalate, polyethylene glycol, triethyl citrate and acetyl citrate triethyl acrylate. ester.
  • a plasticizer especially dibutyl phthalate, polyethylene glycol, triethyl citrate and acetyl citrate triethyl acrylate. ester.
  • the present invention is coated using conventional coating techniques such as pan spray coating techniques.
  • the present invention also contemplates the use of fluidized bed spray techniques for tablet coating.
  • the coating layer may also be added with penetration enhancers, colorants, anti-adherents, surfactants, defoamers, lubricants, stabilizers, etc. to improve the package. Clothing process and product performance.
  • the coating process often involves spraying the coating liquid onto the substrate.
  • the coating solution may be a melt coating without a dispersion medium
  • the component liquid may also be a solution obtained by dissolving or suspending the coating component in an aqueous medium, an organic solvent or a mixture thereof.
  • the residual dispersion medium can be removed to the desired level by removal using a suitable drying process such as vacuum evaporation, heating, or a dry gas stream without heating.
  • the solvent-based coating means that the coating component is dissolved or dispersed in an organic solvent.
  • the solvent has a lower boiling point and a lower evaporation coefficient than water.
  • a mixed organic solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent is often used.
  • Typical solvents include ethanol, methanol, isopropanol, acetone, methylene chloride, trichloromethane and ethyl acetate.
  • a suitable polymer can be added as needed.
  • Cellulose derivatives and polymethacrylates are especially suitable for solvent-based coatings. Stirring or heating promotes the dissolution and solubilization process of the coating material.
  • Plasticizers can also be added to promote dissolution. Colorants and anti-adherents can also be used as needed.
  • the core is covered with a first film. Covering includes partial or complete coverage of the tablet by methods known in the art.
  • the core is completely covered with a material that forms a permeable coating film.
  • the permeable coating film is formed from a component that controls the release of the active pharmaceutical ingredient from the core.
  • the first layer of permeable and insoluble coating layer comprises a mixed methacrylate copolymer material, wherein the first material is highly permeable, pH independent, The expandable methacrylate copolymer, the second material being a low permeability, pH independent, expandable methacrylate copolymer.
  • the preferred mixture is a mixture of Eudragit® RL and Eudragit® RS.
  • the ratio of Eudragit-RL to Eudragit-RS is 4:1 - 1 : 4.
  • the ratio of Eudragit-RL to Eudragit-RS is 3:1 - 1 : 3 ⁇
  • Eudragit-RL and Eudragit-RS are insoluble, permeable polymers with pH-independent swellability. Eudragit-RL has high permeability and Eudragit-RS has low permeability. Therefore, these two polymers were used to evaluate the coating of metformin hydrochloride (MFH) tablets. Screening studies were carried out using a mixture of Eudragit-RL and Eudragit-RS in a ratio of 4:1, 1 : 1 and 1 : 4 as a coating layer. The instantaneous release (IR) cores were separately coated with these places to form a continuous coating film having the same theoretical weight gain. Table 1 lists the prescription ingredients for the coated tablets.
  • MMH metformin hydrochloride
  • the coating film contained Eudragit-RL and Eudragit-RS as a controlled release rate polymer, triethyl citrate as a plasticizer, and talc as an anti-adhesive agent.
  • the dissolution results of the formed single-coated tablets are shown in Fig. 2.
  • the dissolution data in the figure shows that the coating film is permeable to the drug and that different ratios are used in the single layer coating film.
  • Eudragit-RL and Eudragit-RS can provide a wide range of dissolution, but there is a significant lack of delayed release.
  • Triethyl citrate 12. 6 12. 0 talc powder 31. 7 30. 0 Metformin hydrochloride 6. 4 12. 0 Purified water a appropriate amount
  • the present invention creates a novel sustained release type.
  • the present invention uses a multi-layer coating technique to prepare a dosage form for regulating the release of a drug from a coating unit such as a tablet or pellet.
  • This new technology is effective in reducing the common problem of delayed drug release common in conventional single-layer coated tablets or pellets. A better dissolution profile can be easily achieved using this new technique.
  • Formulations prepared by this technique include at least one unit containing:
  • the coating film is a slow release membrane aqueous insoluble polymer, a plasticizer, a penetration enhancer and other auxiliary materials;
  • a drug layer covering the first layer of the sustained release membrane, the drug layer comprising a portion of a therapeutic amount of a drug, a binder, and other pharmaceutically acceptable excipients;
  • the coating film being a slow release film containing an aqueous insoluble polymer, a plasticizer, a penetration enhancer and other excipients;
  • a prototype formulation of a metformin hydrochloride sustained-release tablet prepared by multi-layer coating on an instant release core is listed in Table 3.
  • the core and drug layers of the tablet contain polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl Cellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • Eudragit-RS and Eudragit-RL in the first and second coating films are permeable and water-insoluble slow-release polymers, triethyl citrate is a plasticizer, first layer and Metformin hydrochloride in the two-layer coating film is a penetration enhancer.
  • the instantaneous release core is made by conventional high-efficiency granulation, drying, grinding, mixing, lubrication, tableting and the like.
  • the first layer of the coating film, the drug layer and the second layer of the coating film are obtained by coating with a porous coating pan.
  • the results of the dissolution of the resulting prototype multilayer sustained-release tablets are shown in Fig. 4.
  • the dissolution profile in this figure shows that the novel technique of the present invention for multi-layer coating has substantially solved the problem of delayed drug release while achieving the desired sustained release.
  • Table 4 lists examples of preferred compositions of multi-layered metformin hydrochloride sustained release tablets.
  • the resulting tablet dissolution profile is shown in Figure 5. It can be seen that the multi-layer coating dosage form of the invention can achieve the problem of no hysteresis and can effectively control the slow release of the drug. the goal of.
  • Triethyl citrate 8. 51 talc 21. 10. Metformin hydrochloride 8. 51 Purified water a
  • the present invention encompasses
  • a core containing an active ingredient a core containing an active ingredient; a first layer of functional coating film covering the core;
  • a drug layer comprising an active ingredient covering the first functional coating film
  • the first and second functional coating layers contain the active ingredient.
  • the unique formulation and arrangement of the present invention results in a delivery system with active ingredients from various wrap layers and cores, the delivery rate of which can be more precisely controlled.
  • a formulation scientist can design a solid dosage form to provide a plurality of different release profiles of the active ingredient to achieve the desired sustained release profile.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种多层固体药物剂型，其包括含有活性成分的核心、覆盖在核心上的第一层缓释包衣、覆盖在第一层缓释包衣上含有活性成分的药物层，以及覆盖在药物层上的第二层缓释包衣。

Description

¾
一种多层固体药物剂型
技术领域
本发明涉及一种多层固体药物缓释剂型。
背景技术
药物制剂科学在过去 20 年里已经取得了重大进展。 然而， 每个发展所带来的信息 也提示药物制剂还存在各种不足。 药剂科学期望能精确地控制某个有效成份在体内的释 放曲线。 各种物理和化学环境都将对设计适宜释放曲线体现出独特挑战。 本发明用多层 的、 其药物释放曲线可较精确控制的剂型来解决药物释放曲线的控制问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服以上的不足， 提供一种解决了药物滞后释放的多层固体药 物缓释剂型。
本发明的技术解决方案是：
一种多层固体药物剂型， 包括：
一个含部分活性药物成分的核心；
一个覆盖核心的具渗透性和不溶性的第一层包衣层；
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层的含部分活性成分的药物层； 及
一个覆盖药物层的具渗透性和不溶性的第二层包衣层。
本发明的进一步改进在于： 其中核心是一种片剂。
本发明的进一步改进在于： 其中核心是一种小丸。
本发明的进一步改进在于： 其中的具渗透性和不溶性的第一层包衣层和 /或第二层包衣 层含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料， 其中第一个材料为具高渗透性、 pH非依赖性、可 膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物， 第二个材料为具低渗透、 PH非依赖型可膨胀型材料，其 中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为 4: 1 一 1 : 4。 本发明的进一步改进在于： 其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共 聚物的比率为 3 : 1 — 1 : 3。
本发明的进一步改进在于： 其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯 酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 2的共聚物， 其重量平均摩尔质量约 为 32000克 /摩尔， 第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基 丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 1的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 / 摩尔。 本发明的进一步改进在于： 其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层和 /或第二层包衣层 含乙基纤维素。
本发明的进一步改进在于： 其中含部分活性药物成分的药物层含一种粘合剂。
本发明的进一步改进在于： 其中粘合剂为选之淀粉、 明胶、 玉米蛋白、 瓜胶、 羟乙基纤 维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆、 聚氧化乙烯、 聚乙烯砒咯垸酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲 基纤维素、 微晶纤维素及其中的任何组合。
本发明的进一步改进在于： 其中活性药物成分为用于治疗糖尿病、 心血管病或中枢神经 系统疾病的药物， 包括二甲双胍或及其盐、 美托洛尔或及其盐、 地尔硫卓或及其盐。 一种多层固体药物剂型， 包括：
一个有隔离层包衣含部分活性药物成分的核心；
一个覆盖有隔离层包衣核心的具渗透性和不溶性的第一层包衣层；
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层的含部分活性成分的药物层；
一个覆盖药物层的具渗透性和不溶性的第二层包衣层； 及
可自由选择的， 一个在药物层与具渗透性和不溶性包衣层之间的隔离层。
本发明的进一步改进在于： 其中有隔离层包衣的核心是一种片剂。
本发明的进一步改进在于： 其中有隔离层包衣的核心是一种小丸。
本发明的进一步改进在于： 其中有隔离层包衣的核心含一个用一层水溶性聚合物包衣的 核心。
本发明的进一步改进在于： 其中的具渗透性和不溶性的第一层包衣层和 /或第二层包衣 层含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料， 其中第一个材料为具高渗透性、 pH非依赖性、可 膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物， 第二个材料为具低渗透、 PH非依赖性、 可膨胀型的甲基 丙烯酸酯共聚物， 第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为 4： 1 ― 1 : 4。
本发明的进一步改进在于： 其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共 聚物的比率为 3 : 1 — 1 : 3。
本发明的进一步改进在于： 其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸 甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 2的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔， 第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯 酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 1的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔。 本发明的进一步改进在于： 其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层和 /或第二层包衣层 含乙基纤维素。 本发明的进一步改进在于： 其中含部分活性药物成分的药物层含一种粘合剂。
本发明的进一步改进在于： 其中粘合剂选之淀粉、 明胶、 玉米蛋白、 瓜胶、 羟乙基纤维 素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆、 聚氧化乙烯、 聚乙烯砒咯垸酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基 纤维素， 微晶纤维素及其任何混合物的一种。
本发明的进一步改进在于： 其中活性药物成分为用于治疗糖尿病、 心血管病或中枢 神经系统疾病的药物， 包括二甲双胍或及其盐、美托洛尔或及其盐、地尔硫卓或及其盐。
本发明与现有技术相比具有以下优点： 本发明旨在为药剂相关领域设计一种新型缓 释剂型。 常规的单层膜控技术较难实现理想的药物释放曲线。 本发明独特的配方和设置 形成了一个活性成分来自各个包裹层和核心的递药系统， 其递药速率可更精确地设计和 控制。 根据本发明， 制剂科学家能够设计固体剂型来提供活性成分多种不同的释放曲线 来实现所需的缓释曲线， 准确控制递药速率， 达到药物治疗的要求。
附图说明
图 1为本发明的结构示意图；
图 2为单层包衣片的溶出度结果图；
图 3为单层包衣片的溶出曲线图；
图 4为多层缓释片溶出度结果图；
图 5为多层盐酸二甲双胍缓释片剂溶出曲线图；
图中标号： 1-核心、 2-第一层透膜包衣、 3-药物层、 4-第一层透膜包衣、 5-颜色包 衣。
具体实肺式
为了加深对本发明的理解， 下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述， 下列 实施例仅用于解释本发明， 并不构成对本发明保护范围的限定。
一种多层固体药物剂型， 包括
一个含部分活性药物成分的核心 1 ;
一个覆盖核心 1的具渗透性和不溶性的第一层包衣层 2;
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层 2的含部分活性成分的药物层 3 ; 及一个覆盖 上述药物层 3的具渗透性和不溶性的第二层包衣层 4。
其中核心 1是一种片剂或一种小丸。 其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层 2和 /或第 二层包衣层 4含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料， 其中第一个材料为具高渗透性、 pH非 依赖性、 可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物， 第二个材料为具低渗透、 pH非依赖型可膨胀 型材料， 其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为 4 : 1一 1 : 4。 其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为 3 : 1 一 1 : 3。 其中的第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯 酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 2的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔， 所述的第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三 甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 1的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔。 其中具 渗透性和不溶性的第一层包衣层 2和 /或第二层包衣层 4含乙基纤维素。 其中含部分活 性药物成分的药物层 3含一种粘合剂。其中粘合剂为选之淀粉、 明胶、玉米蛋白、瓜胶、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆、 聚氧化乙烯、 聚乙烯砒咯垸酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、微晶纤维素及其中的任何组合。其中活性药物成分为用于治疗糖尿病、 心血管病或中枢神经系统疾病的药物， 包括二甲双胍或及其盐、 美托洛尔或及其盐、 地 尔硫卓或及其盐。
一种多层固体药物剂型， 包括：
一个有隔离层包衣含部分活性药物成分的核心 1 ;
一个覆盖有隔离层包衣核心 1的具渗透性和不溶性的第一层包衣层 2;
一个覆盖具渗透性和不溶性第一层包衣层 2的含部分活性成分的药物层 3;
一个覆盖上述药物层 3的具渗透性和不溶性的第二层包衣层 4; 及
可自由选择的， 一个在药物层 3与具渗透性和不溶性包衣层 2、 4之间的隔离层。
其中有隔离层包衣的核心 1是一种片剂或一种小丸。 其中有隔离层包衣的核心 1含 一个用一层水溶性聚合物包衣的核心。 其中的具渗透性和不溶性的第一层包衣层 2和 / 或第二层包衣层 4含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料， 其中第一个材料为具高渗透性、 pH非依赖性、 可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物， 第二个材料为具低渗透、 pH非依赖性、 可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物， 第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共 聚物的比率为 4: 1 一 1 : 4。 其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共 聚物的比率为 3 : 1 - 1 : 3。 其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯 酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 2的共聚物， 其重量平均摩尔质量约 为 32000克 /摩尔， 所述第二个甲基丙烯酸酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 1的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000 克 /摩尔。其中具渗透性和不溶性的第一层包衣层 2和 /或第二层包衣层 4含乙基纤维素。 其中含部分活性药物成分的药物层 3含一种粘合剂。 其中粘合剂选之淀粉、 明胶、 玉米 蛋白、 瓜胶、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆、 聚氧化乙烯、 聚乙烯砒咯垸酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素， 微晶纤维素及其任何混合物的一种。 其中活性药物成 分为用于治疗糖尿病、心血管病或中枢神经系统疾病的药物， 包括二甲双胍、美托洛尔、 地尔硫卓或其盐。
在一个较佳实施例子中， 核心含一部分治疗剂量的活性药物成分和药用辅料。 此处 所指的活性药物成分是药用化合物或其盐。 上述活性药物成分可根据本领域中已知的方 法与辅料混合加工制成小丸或压制成片芯。
在一个具体实施例子中， 上述核心含一种粘合剂。
本领域中已知适宜的粘合剂包括但不局限于淀粉、 明胶、 玉米蛋白、 瓜胶、 甲基纤 维素、 泊洛沙姆、 聚氧化乙烯、 聚乙烯砒咯垸酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 微晶纤维素以及其中的任何组合。
在一具体实施例子中， 核心用羟丙基纤维素和聚乙烯砒咯垸酮的混合物作为粘合 剂。
在一个较佳的具体实施例子中， 核心用第一层具渗透性和不溶性的包衣膜包衣以调 节药物从核心中释放出来的速度。
核心可以通过薄膜包衣或压片包衣等技术包上一层或多层肠溶包衣、 隔离层包衣、 或屏障包衣。 为了达到预期目的， 可使用多层包衣。 而且， 核心可以设计为瞬释、控释、 缓释、 或有针对性的延迟释放的任何一种， 以达到所需的性能。 这些术语的定义对本 领域的专业人员是清楚的。 此外， 制剂的释放曲线也可受制剂组分的类别及其级别的影 响。
包衣可应用于片剂、 或模塑片、 或挤出片、 胶囊、 微丸、 小丸、 小珠、 颗粒或粉末。 包衣可通过使用包衣材料的水分散体或将包衣材料溶解在适当的溶剂中所得溶液来完 成。 其它添加剂及其级别和主要包衣材料的选择将取决于每个产品的特定需要而定。
包衣层可以也通常确实含增塑剂， 也可能含其它包衣辅料如着色剂、 滑石粉或硬脂 酸镁， 这些对本领域的技术人员是众所周知的。 合适的增塑剂包括： 柠檬酸三乙酯、 三 乙酸甘油酯、 乙酰基柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇、 邻苯二甲酸二乙酯、 柠檬酸三丁酯、 乙 酰化单甘酯、 甘油、 脂肪酸酯、 丙二醇、 和邻苯二甲酸二丁酯等。 具体是， 甲基丙烯 酸酯共聚物包衣通常含 10-25%重量的增塑剂， 尤其是邻苯二甲酸二丁酯、 聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯和乙酰基柠檬酸三乙酯。 本发明采用常规包衣技术如锅式喷雾包衣技术来 包衣。 本发明也考虑用流化床喷雾技术来进行药片包衣。
除用增塑剂来增溶或分散包衣材料以外， 包衣层也可添加促渗剂、着色剂、抗粘剂、 表面活性剂、 消泡剂、 润滑剂、 稳定剂等， 以改善包衣过程和产品性能。
包衣工艺经常涉及将包衣液喷到底物上。 包衣溶液可以是不含分散介质的熔融包衣 成分液体，也可以是将包衣成分溶解或混悬在水介质、有机溶剂或其混合液中所得溶液。 在包衣结束时， 残留的分散介质可以通过利用适当的干燥过程， 如真空蒸发、 加热、 或 用干燥的气流而不加热的方法除去使其达到所需的水平。
溶剂型包衣是指将包衣成分溶解或分散在有机溶剂中。 溶剂最好是其沸点和蒸发系 数均比水低。 为了获得适当的粘度和增溶效果， 常会用到混合有机溶剂或水与有机溶剂 的混合溶媒。 典型溶剂包括乙醇、 甲醇、 异丙醇、 丙酮、 二氯甲垸、 三氯甲垸和乙酸乙 酯等。 根据需要， 可以添加适当的聚合物。 纤维素衍生物和聚甲基丙烯酸酯尤其适合于 溶剂型包衣。 搅拌或加热可促进包衣材料的溶解和增溶过程。 也可添加增塑剂来促进溶 解。 着色剂和抗粘剂也可根据需要而使用。
以下是举例陈述而不是有意限制本发明的范围。
一个通用性方案描述如下：
在一个较佳的具体实施例子中， 片芯用第一层膜覆盖。 用本领域中已知的方法， 覆 盖包括对药片的局部覆盖或完整覆盖。 在一个具体实施例子中， 片芯用形成具渗透性包 衣膜的材料完整覆盖。 在一个较佳的具体实施例子中， 具渗透性的包衣膜是用可控制片 芯释放活性药物成分的组分形成。
在另一个较佳的具体实施例子中， 第一层具渗透性和不溶性的包衣层含混合的甲基 丙烯酸酯共聚物材料， 其中第一个材料为具高渗透性、 pH非依赖性、 可膨胀型的甲基丙 烯酸酯共聚物， 第二个材料为具低渗透性、 PH非依赖性、 可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚 物。 在这非限制性的示例中， 较佳的混合物是由尤特奇 -RL ( Eudragit® RL) 和尤特奇 -RS (Eudragit® RS) 混合而成。 在一个较佳的实施例子中， 尤特奇 -RL和尤特奇 -RS的 比例为 4 : 1 - 1 : 4。 在另一个较佳的具体实施例子中， 尤特奇 -RL和尤特奇 -RS的比例为 3 : 1 - 1 : 3 ο
尤特奇 -RL和尤特奇 -RS为不溶性具渗透性的聚合物， 具有 pH非依赖性的可膨胀性 质。 尤特奇 -RL具有高渗透性， 尤特奇 -RS具有低渗透性。 因此， 这两个聚合物被用来 对盐酸二甲双胍 （MFH) 片包衣进行评估。 用尤特奇 -RL和尤特奇 -RS两种聚合物以比率 为 4 : 1、 1 : 1 和 1 : 4 的混合物作为包衣层的处方进行筛选研究。 瞬释（IR)片芯用这些处 方分别进行包衣使其形成有相同理论增重的一层连续包衣膜。 表 1列出了包衣片的处方 成分。
如表 1所列， 包衣膜含尤特奇 -RL和尤特奇 -RS作为控制释放速率的聚合物、 柠檬 酸三乙酯作为增塑剂、 滑石粉作为抗粘剂。 所成单层包衣片的溶出度结果见图 2。 该图 中的溶出度数据显示， 包衣膜对药物有渗透性， 而且， 在单层包衣膜中使用不同比率的 尤特奇 -RL和尤特奇 -RS可以提供范围广泛的溶出度， 但有明显滞后释放的不足。
表 1 筛选用含单层包衣膜的处方
Figure imgf000008_0001
a : 溶剂， 在过程中删除。 基于上述筛选研究的结果， 对单层包衣处方中尤特奇 -RS和尤特奇 -RL的比例进行 了调整， 并使用盐酸二甲双胍作为促渗剂。 如表 2所列， 包衣层中分别用了两个含量的 盐酸二甲双胍。 所得单层包衣片的溶出曲线见图 3。 在包衣层中添加盐酸二甲双胍促进 了药物从药品中释放出来的速率。 然而很明显， 使用单层控制速率的聚合物包衣仍然存 在明显不是所需的滞后药物释放。
含单层包衣膜盐酸二甲双胍缓释片， lOOOmg 的处方
成份 含量 （mg/片） 片芯
盐酸二甲双胍片芯 1137. 8 1137. 8
缓释包衣层
尤特奇 -RS 42. 1 39. 9 尤特奇 -RL 21. 1 20. 0
柠檬酸三乙酯 12. 6 12. 0 滑石粉 31. 7 30. 0 盐酸二甲双胍 6. 4 12. 0 纯化水 a 适量 适量
95% 乙醇 a 适量 适量
a: 溶剂， 在过程中删除。 利用上述片芯， 本发明创造了一个新型缓释制型。 本发明使用多层包衣的技术来制 备剂型用以调控药物从包衣单位如药片或小丸中释放出来的曲线。 这种新技术能有效消 减常规单层包衣药片或小丸所常见的滞后药物释放的通病。 使用这一新技术能容易地实 现较佳的溶出曲线。 用这种技术制备的剂型至少包括一个单元含：
一个含一部份治疗量的药物和药用辅料的核心；
一层覆盖上述核心的第一层包衣膜，该包衣膜是缓释透膜含水不溶聚合物、增塑剂、 促渗剂和其他辅料；
一个覆盖上述第一层缓释透膜的药物层， 该药物层含一部份治疗量的药物、 一种粘 合剂和其它药用辅料；
一层覆盖上述药物层的第二层包衣膜， 该包衣膜是缓释透膜含水不溶聚合物、 增塑 剂、 促渗剂剂和其他辅料； 及
可自由选择的， 一层在药片表面上非控释性的有色包衣层。
在一个实施例子中， 在瞬释片芯上用多层包衣制备盐酸二甲双胍缓释片的原型处方 列于表 3. 该药片的片芯和药物层中含聚乙烯吡咯垸酮、 羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维 素。 第一和第二层包衣膜中的尤特奇 -RS和尤特奇 -RL为具渗透性和水不溶性的缓释聚 合物， 柠檬酸三乙酯是增塑剂， 第一层和第二层包衣膜中的盐酸二甲双胍是促渗剂。 其 中瞬释片芯是通过常规的高效制粒、 干燥、 研磨、 混合、 润滑、 压片等步骤制成。 第一 层包衣膜、 药物层和第二层包衣膜是用多孔型包衣锅进行包衣制得。 所得原型多层缓释 片溶出度结果如图 4所示。 该图中的溶出曲线表明， 本发明用多层包衣的新技术已基本 解决了滞后药物释放的问题， 同时达到所需的缓释目的。
表 4列出了多层盐酸二甲双胍缓释片较佳组成的示例。 所得片剂溶出曲线如图 5所 示。 可以看到， 本发明的多层包衣剂型可达到没有滞后问题而能有效控制药物缓慢释放 的目的。
表 3 原型多层包衣盐酸
成份 (mg/片） 片芯
盐酸二甲双胍 900
聚乙烯吡咯垸酮 57. 4
羟丙基纤维素 61. 4
纯化水 a 适量
硬脂酸镁 5. 1
第一薄膜包衣层
尤特奇 -RS 19. 43 尤特奇 -RL 13. 02 柠檬酸三乙酯 6. 51 滑石粉 16. 17 盐酸二甲双胍 6. 51 纯化水 a 适量
95% 乙醇 a 适量
药物包衣层
盐酸二甲双胍 225. 0 羟丙甲基纤维素 28. 0
纯化水 a 适量
第二薄膜包衣层
尤特奇 -RS 25. 4
尤特奇 -RL 17. 0
柠檬酸三乙酯 8. 51 滑石粉 21. 10 盐酸二甲双胍 8. 51 纯化水 a 适量
95% 乙醇 a 适量
a : 溶剂， 在过程中除去。
表 4 多层包衣盐酸
成份 ^Μ. (mg/片） 片芯
盐酸二甲双胍 800
聚乙烯吡咯垸酮 88. 9 羟丙基纤维素 57. 0 纯化水 a 适量
硬脂酸镁 4. 8
第一薄膜包衣层
尤特奇 -RS 12. 5 尤特奇 -RL 12. 5 柠檬酸三乙酯 5. 0
滑石粉 12. 5 盐酸二甲双胍 5. 0
纯化水 a 适量
95% 乙醇 a 适量
药物包衣层
盐酸二甲双胍 188. 63 羟丙甲基纤维素 23. 58 纯化水 a 适量
第二薄膜包衣层
尤特奇 -RS 15. 89 尤特奇 -RL 15. 89 柠檬酸三乙酯 6. 36 滑石粉 15. 89 盐酸二甲双胍 6. 36 纯化水 a 适量
95% 乙醇 a 适量
a : 溶剂， 在过程中除去。
从上述示范性的例子可以看出， 本发明包含
一个含活性成分的核心； 一层复盖上述核心的第一层功能性包衣膜；
一层含活性成分复盖上述第一层功能性包衣膜的药物层； 及
一层复盖上述药物层的第二层功能性包衣膜
在另一个实施例子中， 如表 3 和表 4 中所示， 第一层和第二层功能性包衣层中含 活性成分。
本发明独特的配方和设置形成了一个活性成分来自各个包裹层和核心的递药系统， 其递药速率可更精确地控制。
根据本发明， 制剂科学家能够设计固体剂型来提供活性成分多种不同的释放曲线来 实现所需的缓释曲线。
尽管本发明是以在某种程度上带有特殊性的较佳形式或实施例子来描述， 应该明 白， 这种描述仅仅是通过举例说明而已， 在处方成分、 结构、制作和使用的很多细节上， 包括各部分的组合与安排， 都可以有变动而不偏离本发明的精神和范围。

Claims

权刺要求书
1. 一种多层固体药物剂型， 其特征在于： 多层固体药物剂型包括：
一个含部分活性药物成分的核心 （1);
一个覆盖上述核心 （1) 的具渗透性和不溶性的第一层包衣层 （2);
一个覆盖上述具渗透性和不溶性第一层包衣层 （2) 的含部分活性成分的药物层 （3); 及
一个覆盖上述药物层 （3) 的具渗透性和不溶性的第二层包衣层 （4)。
2. 如权利要求 1所述剂型， 其特征在于： 其中所述核心 （1) 是一种片剂。
3. 如权利要求 1所述剂型， 其特征在于： 其中所述核心 （1) 是一种小丸。
4. 如权利要求 1所述剂型， 其特征在于： 其中所述的具渗透性和不溶性的第一层包衣 层 （2) 和 /或第二层包衣层 （4) 含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料， 其中第一个材料 为具高渗透性、 PH非依赖性、可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物，第二个材料为具低渗透、 pH非依赖型可膨胀型材料，其中第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二个甲基丙烯酸酯共聚 物的比率为 4: 1 一 1:4。
5. 如权利要求 4所述剂型， 其特征在于： 其中所述的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第 二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为 3:1 — 1:3。
6. 如权利要求 4和权利要求 5所述剂型， 其特征在于： 其中所述的第一个甲基丙烯酸 酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1: 2： 0.2 的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔， 所述的第二个甲基丙烯酸酯共聚 物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1: 2： 0.1的共聚 物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔。
7. 如权利要求 1所述剂型， 其特征在于： 其中所述具渗透性和不溶性的第一层包衣层 (2) 和 /或第二层包衣层 （4) 含乙基纤维素。
8. 如权利要求 1所述剂型， 其特征在于： 其中所述含部分活性药物成分的药物层 （3) 含一种粘合剂。
9. 如权利要求 8所述剂型， 其特征在于： 其中所述粘合剂为选之淀粉、 明胶、 玉米蛋 白、 瓜胶、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆、 聚氧化乙烯、 聚乙烯砒咯垸酮、 羟 丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 微晶纤维素及其中的任何组合。
10. 如权利要求 1所述剂型， 其特征在于： 其中所述活性药物成分为用于治疗糖尿病、 心血管病或中枢神经系统疾病的药物， 包括二甲双胍或及其盐、 美托洛尔或及其盐、 地 尔硫卓或及其盐。
11. 一种多层固体药物剂型， 其特征在于： 多层固体药物剂型包括
一个有隔离层包衣含部分活性药物成分的核心 （1 );
一个覆盖上述有隔离层包衣核心 （1 ) 的具渗透性和不溶性的第一层包衣层 （2 );
一个覆盖上述具渗透性和不溶性第一层包衣层 （2 ) 的含部分活性成分的药物层 （3 ); 一个覆盖上述药物层 （3 ) 的具渗透性和不溶性的第二层包衣层 （4); 及
可自由选择的， 一个在药物层 （3 ) 与具渗透性和不溶性包衣层 （2、 4) 之间的隔离层。
12. 如权利要求 11所述剂型， 其特征在于： 其中所述有隔离层包衣的核心 （1 ) 是一种 片剂。
13. 如权利要求 11所述剂型， 其特征在于： 其中所述有隔离层包衣的核心 （1 ) 是一种 小丸。
14. 如权利要求 11所述剂型， 其特征在于： 其中所述有隔离层包衣的核心 （1 ) 含一个 用一层水溶性聚合物包衣的核心。
15. 如权利要求 11所述剂型， 其特征在于： 其中所述的具渗透性和不溶性的第一层包 衣层 （2 ) 和 /或第二层包衣层 （4 ) 含混合的甲基丙烯酸酯共聚物材料， 其中第一个材 料为具高渗透性、 PH非依赖性、 可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物， 第二个材料为具低渗 透、 PH非依赖性、 可膨胀型的甲基丙烯酸酯共聚物， 第一个甲基丙烯酸酯共聚物与第二 个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为 4: 1 - 1 : 4。
16. 如权利要求 15所述剂型， 其特征在于： 其中所述的第一个甲基丙烯酸酯共聚物与 第二个甲基丙烯酸酯共聚物的比率为 3 : 1 — 1 : 3。
17. 如权利要求 15 和权利要求 16所述剂型， 其特征在于： 其中所述第一个甲基丙烯酸 酯共聚物为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 2 的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔， 所述第二个甲基丙烯酸酯共聚物 为丙烯酸乙酯： 甲基丙烯酸甲酯： 甲基丙烯酸氯化三甲基铵基乙酯 =1 : 2： 0. 1的共聚物， 其重量平均摩尔质量约为 32000克 /摩尔。
18. 如权利要求 11所述剂型， 其特征在于： 其中所述具渗透性和不溶性的第一层包衣 层 （2 ) 和 /或第二层包衣层 （4) 含乙基纤维素。
19. 如权利要求 11所述剂型， 其特征在于： 其中所述含部分活性药物成分的药物层（3 ) 含一种粘合剂。
20. 如权利要求 19所述剂型， 其特征在于： 其中所述粘合剂选之淀粉、 明胶、 玉米蛋 白、 瓜胶、 羟乙基纤维素、 甲基纤维素、 泊洛沙姆、 聚氧化乙烯、 聚乙烯砒咯垸酮、 羟 丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素， 微晶纤维素及其任何混合物的一种。
21. 如权利要求 1 1所述剂型， 其特征在于： 其中所述活性药物成分为用于治疗糖尿病、 心血管病或中枢神经系统疾病的药物， 包括二甲双胍或及其盐、 美托洛尔或及其盐、 地 尔硫卓或及其盐。
PCT/CN2014/079956 2013-12-12 2014-06-16 一种多层固体药物剂型 WO2015085739A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/037,314 US10258577B2 (en) 2013-12-12 2014-06-16 Multilayer solid pharmaceutical dosage forms

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310673039.5 2013-12-12
CN201310673039.5A CN103637999B (zh) 2013-12-12 2013-12-12 一种多层固体药物剂型

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015085739A1 true WO2015085739A1 (zh) 2015-06-18

Family

ID=50243377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/079956 WO2015085739A1 (zh) 2013-12-12 2014-06-16 一种多层固体药物剂型

Country Status (3)

Country Link
US (1) US10258577B2 (zh)
CN (1) CN103637999B (zh)
WO (1) WO2015085739A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7502741B2 (ja) * 2019-09-26 2024-06-19 スピンセンシングファクトリー株式会社 磁気マーカーおよび磁気マーカー検出システム
CN114425046B (zh) * 2021-12-16 2023-10-20 南通联亚药业股份有限公司 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101143140A (zh) * 2006-09-15 2008-03-19 上海医药(集团)有限公司 单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2816840B1 (fr) * 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
CN1160063C (zh) * 2002-03-05 2004-08-04 深圳海王药业有限公司 用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法
DE10353186A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
WO2008136016A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Medreich Limited A stable controlled release oral solid dosage form composition and a process thereof
CN103037850A (zh) * 2010-07-05 2013-04-10 雅戈泰克股份公司 剂型

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101143140A (zh) * 2006-09-15 2008-03-19 上海医药(集团)有限公司 单硝酸异山梨酯定时速释缓释制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US10258577B2 (en) 2019-04-16
US20160287520A1 (en) 2016-10-06
CN103637999B (zh) 2014-12-03
CN103637999A (zh) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI354569B (en) Coated tablet formulation and method
JP3015105B2 (ja) 粉末被覆経口投与剤形
KR101643219B1 (ko) 40-o-(2-히드록시)에틸-라파마이신을 포함하는 제약 조성물
JP5636364B2 (ja) 徐放性骨格筋弛緩薬剤形の調製
JP2012153724A5 (zh)
US20210220281A1 (en) Oral pharmaceutical compositions of mesalazine
JP5787882B2 (ja) 腸溶性錠剤
TW200815051A (en) Enteric coated granule and method for preparing the same
KR20150132399A (ko) 에베롤리무스를 포함하는 제약 조성물
US20090004284A1 (en) Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation
EP3445360B1 (en) Oral pharmaceutical compositions of nicotinamide
JP6880000B2 (ja) 有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠
WO2015085739A1 (zh) 一种多层固体药物剂型
KR100774613B1 (ko) 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체
JP5070618B2 (ja) 腸溶性顆粒剤及びその製造方法
CN105816436B (zh) 一种泮托拉唑肠溶微丸、泮托拉唑肠溶缓控释片剂及其制备方法
CA2706730C (en) Single layered controlled release therapeutic system
US20090186087A1 (en) Enteric sustained-release coated core and pharmaceutical dosage form and method for manufacturing the same
JP2005538117A5 (zh)
JP2018514530A (ja) リバスチグミン含有徐放出医薬組成物
JP2022502406A (ja) コハク酸ドキシラミンと塩酸ピリドキシンとの改変放出型複合単位経口投薬形態物の調製方法
JP5919173B2 (ja) 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
JP2018184360A (ja) 経口投与用の腸溶性徐放性製剤
KR20140042247A (ko) 둘록세틴의 장용성 제제
WO2015113324A1 (zh) 达比加群酯及其盐的投药制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14870366

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15037314

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14870366

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1