UA119856C2 - Тверді пероральні композиції з повільним вивільненням - Google Patents

Тверді пероральні композиції з повільним вивільненням Download PDF

Info

Publication number
UA119856C2
UA119856C2 UAA201605352A UAA201605352A UA119856C2 UA 119856 C2 UA119856 C2 UA 119856C2 UA A201605352 A UAA201605352 A UA A201605352A UA A201605352 A UAA201605352 A UA A201605352A UA 119856 C2 UA119856 C2 UA 119856C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
composition
salt
acceptable salt
shellac
Prior art date
Application number
UAA201605352A
Other languages
English (en)
Inventor
Даніеле Джованноне
Даниэле Джованнонэ
Нікколо Міраглія
Никколо Мираглия
Марко Берна
Марко Бэрна
Original Assignee
Гносіс Спа
Гносис Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гносіс Спа, Гносис Спа filed Critical Гносіс Спа
Publication of UA119856C2 publication Critical patent/UA119856C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/20—Agglomerating; Granulating; Tabletting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P20/00—Coating of foodstuffs; Coatings therefor; Making laminated, multi-layered, stuffed or hollow foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується твердої пероральної нутрицевтичної і/або фармацевтичної композиції з повільним вивільненням, яка містить: c) серцевину, що містить донор метильних груп та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, і d) зовнішню оболонку, що містить шелак і/або його фармацевтично прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Оболонка вказаної твердої пероральної композиції дозволяє донору метильних груп, переважно SAMe і/або його фармацевтично прийнятній солі, проходити шлунковий бар'єр та вивільняти його у продовжений та повний спосіб по всьому шлунково-кишковому тракту.

Description

Даний винахід стосується твердої пероральної нутріцевтичної і/або фармацевтичної композиції з повільним вивільненням, яка містить: а) серцевину, що містить донора метильних груп та принаймні одну фармацевтично- прийнятну допоміжну речовину, і
Б) зовнішню оболонку, що містить шеллак і/або його фармацевтично-прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично-прийнятну допоміжну речовину.
Оболонка вказаної твердої пероральної композиції дозволяє донору метильних груп, переважно 5АМе і/або його фармацевтично-прийнятну сіль, проходити цільним шлунковий бар'єр та вивільняти його у продовжений та повний спосіб по всьому шлунково-кишковому тракту.
Рівень техніки
З-аденозил-І! -метіонін (ЗАМе) наявний в усіх живих істотах, в яких він відіграє роль найважливішого метилуючого реагенту у клітинному метаболізмі.
В організмі людини недостатність цієї важливої молекули провокує настання кількох хвороб, як-то розвиток остеоартриту, цироз печінки, муковісцидоз, певні депресивні стани, старечі хвороби, як--о хвороби Альцгеймера та Паркінсона. Знижені рівні ФАМе також пов'язують з розвитком серцево-судинних та неврологічних розладів, обидва з яких вірогідно пов'язані з підвищенням гомоцистеїну в плазмі.
Ця молекула існує у двох диастереоізомерних формах: (5, 5)-5-аденозил-і -метіонін і (В, 5)-
З-аденозил-і -метіонін, з яких лише перший є біологічно-активною формою.
Властива нестабільність молекули, тобто, її схильність до рацемізації та її хімічна нестабільність при температурах вище 0 "С, надовго обмежила застосування екзогенного БАМе у випадках, коли необхідне включення його до харчування.
В основному ЗАМе вводиться перорально. Тверді пероральні композиції ФАМе у формі таблеток, вкритих оболонкою, та капсул, дозволили подолати інші перешкоди його застосування, як-то подразнююча активність виявлена 5АМе у слизових оболонках, та маскування неприємного смаку.
Таблетки, покриті плівкою, розчинність яких є рН-залежною, широко використовуються на ринку. Більшість таких таблеток залучають використання плівкоутворювачів, що базуються на
Зо полімерах акрилової або метакрилової кислоти, як-то, наприклад, Ецагади"М що пропонує відмінну стійкість до шлункового середовища та водночас забезпечує швидке та повне розчинення у нейтрально-основному середовищі, як-то кишечник. Однак, Ейагаді М на сьогодні не схвалений для харчових продуктів, на противагу тому, що відбувається у фармацевтичній галузі.
Одним з головних недоліків, пов'язаних з пероральним застосуванням 5АМе є високе дозування, необхідне для лікування: дози, зазвичай запропоновані для продукції на ринку, відповідають 800-1600 мг ЗАМе іону на день, що часто вводиться декількома щоденними дозами, що складають частки цілої добової дози. У серії клінічних досліджень ефект 5БАМе було продемонстровано для доз 200-1600 мг/день (Мізспоціоп О еї аї!., Ат. У. Сіїп. Миїг. 76 (5), 11585 - 2002). Застосування такої великої дози необхідне для урівноваження достатньо слабкої пероральної біодоступності не дивлячись на високу розчинність молекули. В по мій дослідженнях клітинного поглинання у Сасо-2 культурах клітин звітовано як слабка біодоступність, виявлена 5АМе, може співвідноситись з проблемами абсороції молекули, а не її швидким метаболізмом (МеМіап еї аї., У. Рнапт. Рнаптасої. 57, 599 - 2005).
Все це показує наскільки оральна абсорбція БАМе є нагальною проблемою та наскільки корисними можуть бути вирішення, що підвищують частку абсорбції.
З рівня техніки були здійснені деякі вирішення у спробі розробити пероральні композиції, що контролюють та оптимізують вивільнення 5АМе з таблетки і, відповідно, його кишкову адсорбцію.
В патенті О5 8329208 описано композицію з подвійним покриттям з метою покращення профілю вивільнення 5АМе, та для вивільнення максимальної кількості молекули до середовища у специфічному рН вікні, що відповідає специфічній ділянці системи травлення.
Композиція надає розчинення плівки до 90 9о протягом 60 хвилин при рн 6.0, таким чином, при значенні нижче, аніж звичне рН 6.8, вказане фармакопеями для стандартних ентеральних оболонок.
Однак, усесторонні дані в літературі вказують, як БЗАМе фактично абсорбується у різних частинах шлунково-кишкового тракту, з різними рівнями ефективності, включаючи слизову оболонку щік. Такі висновки направлені на припущення, що неможливо обмежити абсорбуючу функцію БАМе лише невеликою ділянкою системи травлення. бо Міжнародні заявки на винаходи М/О2011/012989 і М/О2010/009449 описують отримання таблеток, що містять БАМе, які вкриті плівкою, що надає таблеткам властивості продовженого вивільнення.
У документі МО2010/009449 вивільнення ЗАМе відбувається у постійний спосіб незалежно від рН середовища до максимуму в 60 - 80 95 БАМе протягом 16 - 18 г. Вивільнення активної основи, відповідно, не є повним і відбувається протягом занадто довгого періоду часу. Фактично відомо, що через 12 годин після прийому продукт досягає товстої кишки, де абсорбування більшості речовин є мінімальним.
З іншого боку, в документі М/О2011/012989 викладено численні різноманітні вирішення, направлені на підвищення фракції адсорбованого БАМе, головним чином максимізуючи період перебування БАМе у шлунково-кишковому тракті або додаючи модулятори щільних контактів, що впливає на послаблення таких клітинних структур, що обмежує дифузію молекул у епітелії через парацелюлярний простір. Однак, не була описана оболонка або композиція здатна забезпечити неперервне вивільнення ЗАМе по всьому кишечнику.
Крім того, у цих двох заявках на винаходи профілі розчинення не виявляють властивості стійкості до шлункового соку, тобто відсоток вивільнення ЗАМе нижче, ніж 10 95 у перші дві години утримання при рн 1.2.
Тому, наявна потреба у пероральній композиції, стійкій до дії шлункового соку, що забезпечує повне та неперервне вивільнення 5АМе з максимальним абсорбуванням у системі травлення.
Короткий опис креслень
Фігура 1: Профіль розчинення для б таблеток: 0-2 години: шлунковий буфер рН 1.2; 2-12 годин: дуоденальний буфер рН 6.8
Фігура 2: Профіль розчинення для 6 таблеток з партії 004 при Т-0 і при Т-6 місяців (стрес- тест): 0-2 години: шлунковий буфер рН 1.2; 2-12 годин: дуоденальний буфер рН 6.8
Фігура 3: Профіль розчинення для б таблеток партії 015 при Т-0 ії при Т-12 місяців (строк придатності): 0-2 години: шлунковий буфер рнН 1.2; 2-12 годин: дуоденальний буфер рН 6.8
Фігура 4: Профіль розчинення для 6 таблеток партії 022 при Т-0 (стрес-тест): 0-2 години: шлунковий буфер рН 1.2; 2-12 годин: дуоденальний буфер рН 6.8
Фігура 5: Профіль розчинення для 6 таблеток партії 025 при Т-0 (строк придатності): 0-2
Зо години: шлунковий буфер рН 1.2; 2-12 годин: дуоденальний буфер рН 6.8 опис
Композиція, яка містить шеллак і стеарат магнію, наразі неочікувано виявилась такою, яка, при нанесенні у вигляді оболонки на тверді пероральні композиції ЗАМе, забезпечує в одному вирішенні і стійкість до шлункового соку і лінійне кінетичне вивільнення (порядок 0), по всьому кишечнику протягом 12 годин, тобто, відповідає часу перебування молекули у кишечнику, що підходить для абсорбції прийнятої субстанції.
Така оболонка складається з єдиної плівки, яка одночасно надає описані фармакокінетичні властивості, та оболонка, здатна забезпечити стабільність молекули без необхідності подвійної плівкової оболонки.
Схожа кінетика вивільнення (порядок 0) відповідно здатна забезпечити кількість БАМе у шлунково-кишковому тракті в межах діапазону концентрацій, визначених як терапевтичне вікно протягом 10 годин після перетину шлункового відділу. Це дозволяє єдиний денний прийом
ЗАМе з максимальною терапевтичною ефективністю на противагу тому, що звітовано у документах з рівня техніки.
Тому, першою метою даного винаходу є тверда пероральна нутріцевтична і/або фармацевтична композиція з повільним вивільненням, яка включає: а) серцевину, що містить донора метильних груп та принаймні одну фармацевтично- прийнятну допоміжну речовину, і
Б) зовнішню оболонку, що містить шеллак і/або його фармацевтично-прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично-прийнятну допоміжну речовину.
Переважно, вказана композиція складається з: а) серцевини, що містить донора метильних груп та принаймні одну фармацевтично- прийнятну допоміжну речовину, і р) зовнішньої оболонки, що містить шеллак і/або його фармацевтично-прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично-прийнятну допоміжну речовину.
Відповідно, згідно з переважним варіантом виконання даного винаходу вищевказана композиція містить єдину зовнішню оболонку, тобто, вона не включає додаткових оболонок між серцевиною та вищевказаною зовнішньою оболонкою.
Згідно з даним винаходом, вказану тверду пероральну композицію обирають з прямої 60 суміші, таблеток, капсул і гранул, переважно таблеток.
Згідно з даним винаходом, під терміном "повільне вивільнення" мається на увазі затримане, продовжене та контрольоване вивільнення.
Згідно з даним винаходом, під терміном "донор метильних груп" мається на увазі сполука, яка здатна передавати метильну групу іншим акцепторним сполукам у контексті метаболічних реакцій, як-то метаболізм, що загальновідомий одновуглецевий метаболізм.
Згідно з даним винаходом, донора метильних груп обирають із 5АМе або його фармацевтично-прийнятної солі, триметилгліцину, диметилгліцину, вітаміну В12, фолату, відновленого фолату або їх суміші; переважно обирають із БАМе, його фармацевтично- прийнятної солі, відновленого фолату або їх суміші.
Згідно з даним винаходом, під терміном "відновлений фолат" мається на увазі похідна фолієвої кислоти (фолат), що має нижчу ступінь окиснення відповідного фолату завдяки відновленню частини птерідинового кільця, що є сполуками, вказаними нижче в якості прикладу за виключенням фолієвої кислоти.
Згідно з даним винаходом, прикладами придатного фолату і відновленого фолату є: фолієва кислота, (65)-5-метилтетрагідрофілієва кислота ((65)-5-МТНЕ) або її фармацевтично-прийнятна сіль.
Згідно з даним винаходом, переважним відновленим фолатом є сіль (65)-5- метилтетрагідрофолієвої кислоти.
Згідно з даним винаходом, особливо переважними прикладами (65)-5-МТНЕ солей є (65)-5-
МТНЕ кальцієва сіль, (65)-5-МТНЕ глюкозамінова сіль або (65)-5-МТНЕ галактозамінова сіль.
Вказану фармацевтично-прийнятну сіль БАМе обирають із 5-аденозилметіонін сульфат р- толуенсульфонату, 5-аденозилметіонін 1,4-бутандисульфонату, 5-аденозилметіонін сульфату,
З-аденозилметіонін тозилату або Б5-аденозилметіонін фітату, переважно вказану фармацевтично-прийнятну сіль ЗАМе обирають із сульфат р-толуенсульфонату або 1,4- бутандисульфонату.
Переважно, 5АМе або його фармацевтично- прийнятна сіль наявна у композиції за винаходом у кількості в діапазоні в межах 50 95 і 90 ваг. 96, переважно в межах 60 95 і 85 ваг. 95 від ваги всієї композиції.
Фармацевтично-прийнятні допоміжні речовини, які можуть використовуватись у серцевині а)
Зо композиції за даним винаходом обирають із розчинників, лубрикантів, в'яжучих речовин, глідантів, адсорбентів, загущувачів, лужних добавок, пластифікаторівта їх сумішей.
Переважно, вказаною в'яжучою речовиною є мікрокристалічна целюлоза, вказані лужні добавки обирають із гідроксиду магнію, оксиду кальцію та їх сумішей, вказані лубриканти обирають із стеаринової кислоти, стеарату магнію та їх сумішей, вказаний глідант або адсорбент є осадженим диоксидом кремнію, вказані розчинники обирають із манітолу, дигідрату сульфату кальцію та їх сумішей, вказаним загущувачем є альгінат натрію, вказані пластифікатори обирають ізполіетиленгліколю, триетилцитрату та їх сумішей.
Згідно з даним винаходом, зовнішня оболонка Б) переважно є оболонкою, стійкою до дії шлінкового солу.
Вказана оболонка містить шеллак або його фармацевтично-прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично-прийнятну допоміжну речовину.
Згідно з даним винаходом, переважні солі шеллаку обирають із аргінінової солі, амонієвої солі, солі бору та калієвої солі.
Більш переважно, вказаною сіллю шеллаку є аргінінова сіль.
Згідно з даним винаходом, шеллак або його фармацевтично-прийнятна сіль наявні у формі розчину, переважно у формі водного розчину або спиртового розчину, більш переважно у формі водного розчину.
Переважно, шеллак або його фармацевтично-прийнятна сіль наявні у композиції за винаходом у кількості в діапазої в межах 0,5 95 і 1Оваг. 95, більш переважно в межах 195 і
Бваг. 95 від загальної ваги композиції.
Шеллак є очищеним продуктом лаку, природного олігомеру смоли з молекулярною масою приблизно 1000 Д, що виділяється комахою-паразитом Кеїтіа Іасса і наразі є комерційно- доступним під маркою Шеллак " (збут 558).
Згідно з переважним варіантом виконання даного винаходу, стеарат магнію наявний у композиції за винаходом у кількості в діапазоні в межах 0,1 95 і 2ваг. 96, переважно в межах 0,2 Об і Іваг. 95 від всієї ваги композиції.
Згідно з іншим переважним варіантом виконання винаходу, стеарат магнію наявний у зовнішній оболонці Б) у кількості в діапазоні в межах 5 95 і ЗОваг. 95, переважно в межах 10 95 і 2Оваг. 95 від всієї ваги зовнішньої оболонки б). бо Фармацевтично-прийнятні допоміжні речовини, які можуть використовуватись у зовнішній оболонці Б) за даним винаходом обирають із лубрикантів, розчинників, пластифікаторів, загущувачів, стабілізаторів та їх сумішей.
Переважно, вказаним лубрикантом є стеарат магнію, вказані розчинники обирають із диоксиду титану, тальку та їх сумішей, вказаними пластифікаторами є гліцерол і триетилцитрат, вказаним загущувачем є альгінат натрію.
Згідно з більш переважним варіантом виконання даного винаходу, фармацевтично- прийнятні допоміжні речовини, які можуть використовуватись у зовнішній оболонці Б)обирають із стеарату магнію, диоксиду титану, тальку, гліцеролу та їх сумішей.
Тверда пероральна композиція за винаходом відрізняється тим, що не більше 10 95 донора метильних груп вивільняється у перші дві години і залишкові 90 95 вивільняються у наступні дев'ять годин згідно з нульовим порядком кінетичного вивільнення.
Як можна побачити на Фіг. 1, тверда пероральна композиція за даним винаходом здатна перетинати цілою гастральний бар'єр та вивільняти активну основу у затриманий та неперервний спосіб.
Крім того, тверда пероральна композиція за даним винаходом є стабільною і приблизно у 20 разів менш гігроскопічною аніж традиційні тверді композиції, як відображено у Таблиці 1.
Таблиця 1
Відомі таблетки на основі Відомі таблетки на основі
Таблетки Таблетки
ЗАМе ЗАМе п ад 1 п ад 1
ЗАМе таблетка 400 мг ЗАМе таблетка 400 мг (Приклад 1) (Приклад 1) - при 40 "С, 75 95 КН (відносна вологість) К.Р. (вміст води за методом Карла Фішера) - Т час
Подальшою метою даного винаходу є спосіб отримання вказаної твердої пероральної композиції з повільним вивільненням, що включає наступні: а) Змішування донора метильних груп з принаймні однією фармацевтично-прийнятною допоміжною речовиною;
Юр) Попереднє стискання, за яким слідує гранулювання, суміші, отриманої на стадії а); с) Змішування гранульованого матеріалу, отриманого на стадії Б) з принаймні однією фармацевтично-прийнятною допоміжною речовиною; а) Покриття плівкою твердої пероральної форми, отриманої на стадії с) водною фазою, що містить шеллак і/або його фармацевтично-прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично-прийнятну допоміжну речовину.
Спосіб за даним винаходом здійснюється у середовищі з відносною вологістю нижче 20 95 та температура підтримується між 18 і 25 "С, переважно приблизно 20 "С.
Згідно з даним винаходом, на стадії а) донор метильних груп змішують з фармацевтично- прийнятними допоміжними речовинами, які обирають із розчинників, лубрикатнів, в'яжучих речовин, глідантів, адсорбентів, загущувачів, лужних добавок, пластифікаторів та їх сумішей.
Переважно, вказані фармацевтично-прийнятні допоміжні речовини обирають із дигідрату сульфату кальцію, оксиду магнію, сахарози, мікрокристалічної целюлози, гідрогенізованих жирних кислот, стеарату магнію, гліцерол бегенату, осадженого диоксиду кремнію, гідроксиду магнію, оксиду кальцію, поліспиртів, талькі, альгінату натрію, гліцеролу, поліетиленгліколю, триєтицитрату, триацетину та їх сумішей.
Більш переважно, на стадії а), донор метильних груп змішують з допоміжною речовиною, яку обирають із оксиду кальцію, гідроксиду магнію, стеарату магнію, осадженого диоксиду кремнію та їх сумішей.
Навіть більш переважно, на стадії а), донор метильних груп змішують з оксидом кальцію, гідроксидом магнію, стеаратом магнію і осадженим диоксидом кремнію.
У вищевказаній суміші гідроксид магнію наявний у кількості в діапазоні між 1 95 ї 1Оваг. о, стеарат магнію наявний у кількості в діапазоні між 0,5 95 і 5ваг. 95, або осаджений диоксид кремнію наявний у кількості в діапазоні між 0,1 95 і О,5ваг. Фо.
Мається на увазі, що такі вагові відсотки є по відношенню до ваги донора метильних груп.
Переважно, донора метильних груп на стадії а) обирають із ФАМе або його фармацевтично-
прийнятної солі, триметилгліцину, вітаміну В12, фолату, відновленого фолату або їх сумішей, більш переважно обирають із 5БАМе, його фармацевтично-прийнятної солі, відновленого фолату або їх сумішей.
Згідно з даним винаходом, гранульований матеріал, отриманий на стадії Б) змішують з фармацевтично-прийнятними допоміжними речовинами, які обирають із в'яжучих речовин, лубрикантів, пластифікаторів та їх сумішей.
Переважно, на стадії с), гранульвований матеріал змішують з допоміжною речовиною, яку обирають із мікрокристалічної целюлози, гідрогенізованих жирних кислот, стеарату магнію, гліцерол бегенату та їх сумішей.
Більш переважно, на стадії с), гранульований матеріал змішують з мікрокристалічною целюлозою, гідрогенізованими жирними кислотами, стеаратом магнію, гліцерол бегенатом.
У вищевказаній суміші мікрокристалічна целюлоза наявна у кількості в діапазоні між 1 95 і 2Оваг. 95, гідрогенізовані жирні кислоти наявні у кількості в діапазоні між 1 95 і 15ваг. 95, стеарат магнію наявний у кількості в діапазоні між 0,5 95 і 5ваг. 9о та гліцерол бегенат наявний у кількості в діапазоні між 1 9» і 5ваг. 9о.
Мається на увазі, що такі вагові відсотки є відносно ваги донора метильних груп.
Згідно з даним винаходом, тверда пероральна форма, отримана на стадії с) потім покривається плівкою з водною фазою, що містить шеллакі/або його фармацевтично-прийнятну сіль, стеарат магнію і нарешті фармацевтично-прийнятну допоміжну речовину.
Потім, додають стеарат магнію і деякі фармацевтично-прийнятні допоміжні речовини, які обирають із стеаринової кислоти, альгінату натрію, етил целюлози, зеїну, диоксиду титану, тальку, триетилцитрату, РУР (полівінілпірролідон), гідроксипропілцелюлози та їх сумішей.
Згідно з винаходом, під час стадії покриття плівкою температури серцевини, що містить активну основу, підтримується в діапазоні між 30 "С і 60 "С, переважно між 40 "С і 55 "С, більш переважно приблизно 48 "С.
Переважно, вказана температура підтримується протягом періоду часу в діапазоні між 10 хв і 2 год., більш переважно протягом приблизно 1 години.
Згідно з переважним варіантом виконання даного винаходу, температура основи потім понижується для досягнення температури в діапазоні між 40 С їі 50 "С, більш переважно
Зо приблизно 44 "С, на стадії, що слідує за полімеризацією плівки.
Композиція за даним винаходом може використовуватись при лікуванні депресивних станів як гепатопротектор, як допоміжна терапія при лікуванні та профілактиці запальних станів суглобів.
Згідно з даним винаходом термін "допоміжна терапія" означає лікування, яке здійснюється водночас або після основної медичної дії та без будь-якої ознаки того, що є залишкові прояви хвороби.
Більш того, як можна відзначити на Фігурах 1-3, вказана композиція дозволяє продовжити вивільнення 5АМе або його солі завдяки використанню зовнішньої оболонки, переважно стійкої до дії шлункового соку, що містить шеллак або його фармацевтично-прийнятну сіль і стеарат магнію.
Тому, подальшою метою даного винаходу є застосування зовнішньої оболонки, що містить шеллак або його фармацевтично-прийнятну сіль і стеарат магнію для продовження періоду вивільнення донора метильних груп, переважно ЗАМе.
Приклади
Приклад 1
Таблетки, що містять 400 мг ЗАМе іон/таблетка
Композиція на основі БЗАМе сульфат р-толуенсульфонату
Серцевина:ї//7111111111111сСсС
Оксид магнію 40,0 мг
Гідроксид магнію 100,00 мг
Стеаринова кислота 120,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг
Оболонка: //-/-:/ 7/1
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеарат магнію 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг 1.1. Змішування
Робоче середовище встановлене при температурі 20 С і значенні відносної вологості приблизно 2095 КН. ЗАМе сульфат р-толуенсульфонат, оксид магнію, гідроксид магнію, стеаринова кислота і 50 95 стеарат магнію, у кількостях наведених вище, потім передають до змішувача, утримуючи при помішуванні протягом приблизно 20 хвилин. Після завершення такої операції, результуючу суміш переміщують до сухих контейнерів, завжди контролюючи вологість і температуру. 1.2. Попереднє стискання
Суміш потім попередньо стискають, використовуючи ротаційну таблетуючу машину, оснащену 22,0 мм круглими пуансонами. Твердість отриманих таблеток має регулюватись з метою подальшого отримання гранульованого матеріалу з гарними реологічними властивостями. 1.3 Гранулювання
Таблетки, отримані під час першої стадії обробки, гранулюють через 1000-2000 нм сито у середовищі з контрольованою вологістю. 1.4 Змішування
Гранульований матеріал, отриманий на стадії 1.3, передають до змішувача з додаванням осадженого диоксиду кремнію і 50 95 стеарату магнію, і утримують при помішуванні протягом приблизно 20 хвилин. Після завершення вказаної операції, утворену суміш переміщують до сухих контейнерів. 1.5 Стискання
Фінальне компресія гранульованого матеріалу здійснюється за допомогою ротаційної таблеткової машини, оснащеної овальними пуансонами. Отримані таблетки мають твердість в межах 20 і 33 Кп.
Тести на стабільність непокритих таблеток були проведені лише при 40 С і 7595 ВН (відносна вологість), протягом періоду в три місяці для однієї партії, оскільки вони не являли собою кінцевий продукт. Зразки зберігались у блістерних упаковках АЇшШ/Аїи.
Таблиця 2
Зо Партія 001 - серцевина, що містить 400 мг ЗАМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у
Прикладі 1) (К. Фішер) 40/0
ООТА 1.46 0.89 0.57 404.38 (40/1) 0о1в 1.47 1.34 1.38 402.32 40/3 1 Температура (С)у/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Дані у Таблиці 2 виявляють, що таблетки мають гарну стабільність.
Покриття таблеток плівкою
Аргінін і шеллак розчиняють при кімнатній температурі у контейнері підходящого розміру для отримання 20 95 ваг./0б. Розчину і, при неперервному помішуванні, стеарат магнію, тальк і диоксид кремнію додають повільно.
В іншому сталевому контейнері, також оснащеному змішувачем, альгінат натрію розчиняють при енергійному перемішуванні. Отриману суспензію наливають до розчину шеллаку, і колбу промивають деіонізованою водою.
На першій стадії покриття, температура основ утримується при 48 "С протягом приблизно 60 хвилин, потім, при регулярних інтервалах вона понижується допоки не досягне значення 44 "С на фінальній стадії.
У таблетках, отриманих таким чином, не спостерігалось підвищення відсотку вмісту води. На додачу, всі тести, необхідні для технічних характеристик якості та тест на розчинення для перевірки профілю вивільнення протягом часу, було проведено на них.
Приклад 2
Таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/габлетка
Композиція на основі БАМе сульфат р-толуенсульфонату
Серцевина:ї///7771111111111111сСсС
Мікрокристалічна целюлоза 100,0 мг
Гідроксид магнію 100,00 мг
Стеаринова кислота 120,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг
Оболонка: //-/-:/ 17111111
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеарат магнію 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг
Кількості стосуються отримання стандартної промислової партії в 285,00 кг таблеток.
Таблетки були приготовані у спосіб, описаний у Прикладі 1, використовуючи складники та кількості, вказані вище.
Таблиця З
Партія 002 - серцевина, що містить 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у
Прикладі 2) . Вміст води 95 о о 40/0
О02А 1.36 0.78 0.65 406.48 (40/1) ро2гв 1.33 1.21 1.48 403.42 40/3 1 Температура (С)у/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Дані в Таблиці З виявляють, що таблетки мають гарну стабільність.
Приклад З
Таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/габлетка
Композиція на основі БАМе сульфат р-толуенсульфонату
Серцевина:ї//71111111111сСсС
Мікрокристалічна целюлоза. 50,0 мг
Гідроксид магнію 100,00 мг
Стеаринова кислота 120,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг
Оболонка: //-/-:/ 7/1
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеарат магнію 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг
Кількості стосуються отримання стандартної промислової партії в 285,00 кг таблеток.
Таблетки були отримані у спосіб, описаний у Прикладі 1, використовуючи складники та кількості, вказані вище.
Таблиця 4
Партія 003 - серцевина, що містить 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у
Прикладі 2) 40/0
ООЗА 1.32 0.79 0.75 405.44 (40/1) розв 1.23 1.43 1.78 404.79 40/3 1 Температура ("С)учас (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Дані, наведені в Таблиці 4, вказують, що таблетки мають гарну стабільність.
Приклад 4
Таблетки, що містять 2 мг (65)-5-метилтетрагідрофолієвої кислоти, глюкозамінову сіль /габлетка і 500 мг БАМе іону. 65)-о-метилтетрагідрофолієва кислота, глюкозамінова сіль 2,38 мг
Серцевина:ї////77777771111111111111111111111111111111Ї1с1
Мікрокристалічна целюлоза. 140,0 мг
Манітол 100,00 мг
Стеаринова кислота 30,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг
Оболонка:
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеарат магнію 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг
Кількості стосуються отримання стандартної промислової партії в 285,00 кг таблеток.
Таблетки були отримані у спосіб, описаний у Прикладі 1, використовуючи складники та кількості, наведені вище.
Приклад 5
Таблетки, що містять 2 мг (65)-5-метилтетрагідрофолієвої кислоти, глюкозамінову сіль/таблетка
Серцевина:ї////7777777711111111111111111111111111111111Ї1с1
Мікрокристалічна целюлоза. 140,0 мг
Манітол 100,00 мг
Стеаринова кислота 30,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг
Оболонка:
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеарат магнію 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг
Кількості стосується отримання стандартної промислової партії в 300,00 кг таблеток.
Тести на стабільність кінцевого продукту та профіль розчинення
Ї стабільність при 40 С ї 7595 КН (відносна вологість) (СТРЕС-ТЕСТ) і довготривала стабільність при кімнатній температурі (СТРОК ПРИДАТНОСТІ) композицій з Прикладів 1, 2, 3, отриманих у спосіб за винаходом, були оцінені на підставі змін зовнішнього вигляду (гОЛОВНнИМ чином, варіації у кольорі), вмісту (мг/таблетка) БАМе сульфат р-толуенсульфонату і підвищення продуктів розпаду, головним чином ідентифіковані у аденозині та метилтіоаденозині, виражені у відсотках від мг БЗАМе сульфат р-толуенсульфонату на таблетку, вмісту води (К.Ф.) та зміни у профілі розчинення протягом часу СТРЕС-ТЕСТОМ НРІС (високоефективна рідинна хроматографія).
Таблетки були запаковані у АїЇшАЇшШ блістери з метою відтворення фінальних умов упакування. Зразки, отримані таким чином, зберігались протягом трьох місяців у термостатованій печі при температурі 40 2 7С е 75 95 КН (відносна вологість).
Три зразки з трьох різних партій були використані і зразки були відібрані з кожної партії після 0, 1, З і 6 місяців.
Результати стрес-тесту наведені у таблицях нижче (05 - 13).
Таблиця 5
Партія 004- таблетки, що містять 400 мг ЗАМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у
Прикладі 1) . Вміст води 95 о о 40/0
О04А 1.34 0.87 0.84 406.23 (40/1) 0о4в 1.43 1.73 1.89 405.54 (40/3) 0о4в 1.54 1.98 2.03 40.6 40/6 1 Температура ("Сучас (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; " ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 6
Партія 005 - таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 1) . Вміст води 95 о о 40/0
О0О5А 1.42 0.78 0.65 406.65 (40/1) 0о5в 1.57 0.96 0.89 403.98 (40/3) (0/0)519; 1.39 1.97 1.56 402.01 40/6 1 Температура ("Сучас (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; " ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 7
Партія 006-срг 400 мг БАМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 1)
40/0
О0О5А 1.42 0.78 0.65 406.65 (40/1) 0о58в 1.57 0.96 0.89 403.98 (40/3) (0/0)519; 1.39 1.97 1.56 402.01 40/6 1 Температура ("С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 8
Партія 007 -таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 2) 40/0 007А 1.52 0.88 0.74 407.00 (40/1) 0078 1.64 0.99 0.98 405.68 (40/3) 0076 1.76 2.09 1.96 400.00 40/6 1 Температура ("С)учас (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 9
Партія 008 - таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 2) 40/0
О08А 1.76 0.77 0.88 405.80 (40/1) ро8в 1.33 0.87 0.68 405.99 (40/3) (0/0/5 9; 1.66 2.29 1.56 403.02 40/6 1 Температура (Сучас (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 10
Партія 009 - таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 2) 009 1.33 0.39 405.94 дю | 11 оз
О09А 1.77 0.79 0.74 403.70 (40/1) 0098 1.52 0.97 0.99 402.59 (40/3) 009 1.48 2.03 1.93 400.22 40/6
1 Температура ("С)учас (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 11
Партія 010 - таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 3) 010 1.63 0.54 408.09 вд ||| ою
ОТ1ОА 1.37 0.55 0.84 406.94 (40/1) тов 1.66 0.52 1.05 404.49 (40/3) о10с 1.72 2.53 1.89 403.42 40/6 1 Температура (С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7" 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 12
Партія 011 - таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 3) . Вміст води 95 о о 011 1.43 0.24 408.56 100101
ОА 1.55 0.65 0.78 407.82 (40/1) 0118 1.67 0.73 1.45 404.19 (40/3) 011с 1.82 241 2.34 402.72 40/6 1 Температура (С)у/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 13
Партія 012 - таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 3) : Вміст води 9о о о 012 1.55 0.34 407.63 у |в
О12А 1.65 0.85 0.89 406.64 (40/1) 128 1.47 0.92 1.25 405.39 (40/3) 0126 1.51 1.73 1.99 402.42 40/6 1 Температура (С)у/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
На підставі даних про стабільність при 40 "С і 75 95 ВН (відносній вологості) (стрес-тест) можна спостерігати, що всі партії, досліджені після шести місяців, мали розпад в приблизно 5,0 ую З5АМе.
На підставі даних про стабільність при 40 "С і 75 95 ВН (відносна вологість) (стрес-тест) можна зробити висновок, що жодна з партій не зазнала суттєвих змін профілю вивільнення активної основи після З місяців зберігання при 40 С і 7595 ВН (відносна вологість) по відношенню до часу 0, зі стабільністю плівки під час стрес-тесту, продемонстрованого (Фіг. 2 і 3).
Строк придатності
Таблетки були запаковані у АІш/АЇши блістери з мтеою відтворення кінцевих умов упакування (зазвичай, АІш/АЇш блістерні упаковки).
Зразки були відібрані за тими ж правилами і в кількостях, описаних для стрес-тесту, і зберігались у термостатованому середовищі при температурі 25 - 2 С і вологості 60 95 ВН (відносна вологість).
Три зразки з трьох різних партій були використані і зразки були відібрані з кожної партії після
О, 1, 3, 6 і 12 місяців.
Результати тесту на строк придатності наведені у таблицях нижче (14 - 22).
Таблиця 14
Партія 013- таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 1) . Вміст води 95 о о 25/0
О1ЗА 1.43 0.74 0.73 410.23 (25/3) 01з38в 1.44 0.99 0.95 407.89 (25/6) 0130 1.23 1.53 1.89 405.36 25Лл12 1 Температура ("Сучас (місяці); ? аденозин; З метилтіоаденозин; " ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 15
Партія 014 - таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 1) . Вміст води 95 о о 25/0
О14А 1.45 0.49 0.74 404.23 (25/3) 0148 1.66 0.69 0.89 406.49 (25/6) 0146 1.54 1.86 1.98 403.78 25Лл12 1 Температура (С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7" 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 16
Партія 015 - таблетки, що містять 400 мг ЗАМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 1)
Я й Вміст води 9о 2 го, о 4 25/0
О15А 1.77 0.47 0.73 405.93 (25/3) 0158 1.62 0.89 0.89 404.99 (25/6) 0150 1.64 2.05 1.83 403.06 25Лл12 1 Температура (С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7" 5АМе сульфат р-
Зо толуенсульфонат (мг/гтаблетка);
Таблиця 17
Партія 016- таблетки, що містять 400 мг ЗАМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 2)
Я й Вміст води 9о 2 го, о 4 25/0
О16А 1.36 0.84 0.44 404.83 (25/3) 168 1.57 0.89 0.82 402.79 (25/6) 0160 1.48 1.87 1.79 400.36 25/12 1 Температура (С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7" 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 18
Партія 017 - таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 2)
Я й Вміст води 9о 2 го, о 4 25/0 017А 1.72 0.73 0.64 405.93 (25/3) 0178 1.23 1.05 0.98 407.29 (25/6) 0176 1.56 2.02 1.89 402.66 25/12 1 Температура (С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7" 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 19
Партія 018 - таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 2)
Я й Вміст води 9о 2 го, о 4 25/0
О18А 1.63 0.49 0.64 405.23 (25/3) 0188 1.62 0.69 0.85 403.85 (25/6) 180 1.48 1.53 1.73 402.66 25/12 1 Температура ("Сучас (місяці); ? аденозин; З метилтіоаденозин; " ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 20
Партія 019 - таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 3)
. Вміст води 95 о о 25/0
О19А 1.36 0.65 0.84 407.28 (25/3) 0198 1.57 0.89 0.89 405.79 (25/6) 0246 1.48 1.89 1.89 402.36 25Лл12 1 Температура (С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7" 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 21
Партія 020- таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 3)
Я й Вміст води 9о 2 го, о 4 25/0
О2ОА 1.66 0.74 0.67 404.93 (25/3) о2гов 1.82 0.89 1.09 402.49 (25/6) гос 1.65 1.80 2.04 400.46 25Лл12 1 Температура ("С)час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; "7 ЗАМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
Таблиця 22
Партія 021- таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/таблетка (якісно/кількісний склад як у Прикладі 3)
Я й Вміст води 9о 2 го, о 4 25/0
О21А 1.46 0.73 0.84 407.13 (25/3) 0218 1.59 0.99 1.45 406.39 (25/6) 0216 1.49 1.93 2.23 407.96 25Лл12 1 Температура (С)/час (місяці); 2 аденозин; З метилтіоаденозин; 7" 5АМе сульфат р- толуенсульфонат (мг/таблетка);
На підставі даних про стабільність при 25"С і 6095 ВН (відносна вологість) (строк придатності) можна зробити висновок, що всі партії, досліджені після дванадцяти місяців мали вкрай низьку втрату БАМе.
На підставі даних про стабільність при 25"С і 6095 ВН (відносна вологість) (строк придатності), можна зробити висновок, що жодна з партій не зазнала значних змін профілю вивільнення активної основи після 12 місяців зберігання при 25 "С і 6095 ВН (відносна вологість) по відношенню до часу 0, з продемонстрованою стабільністю плівки під час строку придатності.
Додаткові порівняльні приклади, наведені нижче, вказують, що заміщуючи стеарат магнію на іншу схожу ліпофільну допоміжну речовину (стеаринова кислота), що зазвичай використовується у способах покриття плівкою, профіль вивільнення суттєво змінюється.
Зо Порівняльний приклад ТА
Таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/габлетка
Композиція на основі БАМе сульфат р-толуенсульфонату
Серцевина: ЇссСсС
Оксид магнію 40,0 мг
Гідроксид магнію 100,00 мг
Стеаринова кислота 120,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг
Оболонка: //-/-/:/ 11111111
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеаринова кислота 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг
Спосіб отримання серцевини є ідентичним до Прикладу 1.
Покриття плівкою таблеток
Аргінін та шеллак розчиняють у воді у контейнері належного розміру для отримання 20 95 ваг./об. Розчину та, при постійному перемішуванні, стеаринова кислота, тальк і диоксид кремнію додаються повільно.
В іншому сталевому контейнері, який також оснащений змішувачем, розчиняють альгінат натрію при енергійному перемішуванні. Отриману суспензію наливають до розчину шеллаку, а колбу промивають деїіонізованою водою.
На першій стадії покриття температура серцевин підтримується на 48"С протягом приблизно 60 хвилин, потім, з регулярними інтервалами, вона знижується допоки не досягне значення 44 "С на кінцевій стадії.
В таблетках, отриманих таким чином, не було спостережено підвищення відсотку вмісту води. На додачу, всі тести, необхідні для технічних характеристик якості та тест на розчинення для перевірки профілю вивільнення протягом часу, було проведено з ними.
Порівняльний приклад 2А
Таблетки, що містять 400 мг 5АМе іон/габлетка
Композиція на основі БАМе сульфат р-толуенсульфонату Серцевина:ї/:////1111111111111Ї11
Мікрокристалічна целюлоза 100,0 мг
Гідроксид магнію 100,00 мг
Стеаринова кислота 120,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг Оболонкаї//-/-/:/7711111111111Ї11
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеаринова кислота 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг
Кількості стосуються отримання стандартної промислової партії в 285,00 кг таблеток.
Таблетки були отримані у спосіб, описаний у Прикладі 1, використовуючи складники та кількості, вказані вище.
Порівняльний приклад ЗА
Таблетки, що містять 500 мг 5АМе іон/габлетка
Композиція на основі БАМе сульфат р-толуенсульфонату або його солей Серцевина:ї/:///11111111111111Ї11111
Мікрокристалічна целюлоза 50,0 мг
Гідроксид магнію 100,00 мг
Стеаринова кислота 120,00 мг
Стеарат магнію 20,00 мг
Осаджений диоксид кремнію 5,00 мг Оболонкаї//-/-/:/111111111111Ї111111
Шеллак 15,00 мг
Аргінін 3,00 мг
Стеаринова кислота 6,0 мг
Диоксид титану 5,00 мг
Тальк 15,00 мг
Гліцерол 5,00 мг
Кількості стосуються отримання стандартної промислової партії в 250,00 кг таблеток.
Таблетки були отримані у спосіб, описаний у Прикладі 1, використовуючи складники і кількості, вказані вище.
Порівняльний приклад 4А
Профіль розчинення кінцевого продукту
У зразків, які зберігались при 40 "С і 75 95 ВН (відносна вологість) (СТРЕС-ТЕСТ) та при кімнатній температурі (СТРОК ПРИДАТНОСТІ) композицій за Прикладами ТА, 2А, ЗА, отриманими у спосіб за винаходом, було оцінено лише профіль розчинення протягом часу за допомогою Стрес-тесту НРІ С (високоефективна рідинна хроматографія).
Таблетки були запаковані до блістерів з АІшШ/Аіш з метою відтворення умов кінцевого упакування.
Стрес-тест
Зразки, отримані таким чином, зберігались протягом шести місяців у термтостатованій печі при температурі 40 2. 7С і 75 95 ВН (відносна вологість).
Три зразки з трьох різних партій були використані, та зразки з кожної партії були відібрані після 0, 1, З і 6 місяців.
Всі партії зразків зберігались при 40 - 27С е 75 95 В.Н (стрес-тест) мали різний профіль вивільнення по відношенню то тієї самої композиції зі стеаратом магнію замість стеаринової кислоти (Фігура 4). Також у такому випадку, вони не зазнали суттєвих змін у профілі вивільнення активної основи після 12 місяців зберігання при 40 - 2 7С їі 7595 В.Н (відносна вологість), з продемонстрованою стабільністю плівки під час стрес-тесту.
Строк придатності
Зразки, отримані таким чином, зберігались протягом дванадцяти місяців у термостатованій печі при температурі 25 2. 7С і вологості 60 90 КН (відносна вологість).
Три зразки з трьох різних партій були використані та зразки з кожної партії були відібрані після 0, 1, З, 6 і 12 місяців.
Зо Таблетки були запаковані до АїЇш/АЇїш блістерів з метою відтворення кінцевих умов упакування (зазвичай, АІш/АЇм блістерні упаковки).
Всі партії зразків, які зберігались при 25"С і 6095 КН (відносна вологість) (строк придатності), мали різний профіль вивільнення по відношенню до тієї самої композиції зі стеаратом магнію замість стеаринової кислоти (Фігура 5). Також, у цьому випадку, вони не зазнали суттєвих змін профілю розчинення активної основи після 12 місяців зберігання при 2576 і 60 95 ЕН (відносна вологість), з продемонстрованою стабільністю плівки під час тесту на строк придатності.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40
1. Тверда пероральна нутрицевтична і/або фармацевтична композиція 3 повільним вивільненням, яка містить:
а) серцевину, що містить донор метильних груп, де вказаний донор метильних груп вибирають із ЗАМе або його фармацевтично прийнятної солі, фолату, відновленого фолату або їх суміші, та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, і Б) зовнішнє покриття, яке містить шелак і/або його фармацевтично прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, де шелак і/або його фармацевтично прийнятна сіль наявні у композиції у кількості в діапазоні між 0,5 і 10 ваг. 90 відносно загальної ваги композиції, і де стеарат магнію наявний у зовнішньому покритті у кількості в діапазоні між 10 і 20 ваг. 95 відносно зовнішнього покриття.
2. Композиція за п. 1, яка складається з: а) серцевини, що містить донор метильних груп та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, і р) зовнішнього покриття, що містить шелак і/або його фармацевтично прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично прийнятну речовину.
3. Композиція за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що вказане зовнішнє покриття є покриттям, стійким до шлункового соку.
4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказану фармацевтично прийнятну сіль БЗАМе вибирають із 5-аденозилметіонінсульфату р-толуенсульфонату, 5-аденозилметіоніну 1,4- бутандисульфонату, З-аденозилметіонінсульфату, З-аденозилметіонінтозилату (і 5- аденозилметіонінфітату, переважним є сульфат р-толуенсульфонату або 1,4- бутандисульфонат.
5. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що вказаний відновлений фолат вибирають із (65)-5-метилтетрагідрофолієвої кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, переважною є сіль (65)-5-метилтетрагідрофолієвої кислоти, більш переважною є глюкозамінова сіль (65)-5- метилтетрагідрофолієвої кислоти.
6. Композиція за будь-яким із пп. 1-2, яка відрізняється тим, що вказану шелакову сіль вибирають із аргінінової солі, амонієвої солі, солі бору та солі калію, переважною є аргінінова сіль.
7. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що шелак і/або його фармацевтично прийнятна сіль наявні у формі розчину, переважно у формі водного розчину Зо або у формі спиртового розчину, більш переважно у формі водного розчину.
8. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що ЗАМе і/або його фармацевтично прийнятна сіль наявні у композиції у кількості в діапазоні між 50 і 90 ваг. 905, переважно між 60 і 85 ваг. 95 відносно загальної ваги композиції.
9. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що шелак і/або його фармацевтично прийнятна сіль наявні у композиції у кількості в діапазоні між 1 їі 5 ваг. 90 відносно загальної ваги композиції.
10. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що стеарат магнію наявний у композиції у кількості в діапазоні між 0,2 і 1 ваг. 95 відносно загальної ваги композиції.
11. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вказану тверду пероральну форму вибирають із прямої суміші, таблеток, капсул і гранул, переважними є таблетки.
12. Спосіб одержання твердої пероральної нутрицевтичної і/або фармацевтичної композиції з повільним вивільненням за п. 1, що включає наступні стадії: а) змішування донора метильних груп, який відрізняється тим, що вказаний донор метильних груп вибирають із БАМе або його фармацевтично прийнятної солі, фолату, відновленого фолату або їх суміші із принаймні однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; р) попереднє стискання, за яким йде гранулювання, суміші, одержаної на стадії а); с) змішування гранульованого матеріалу, одержаного на стадії Б) з принаймні однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною; а) покриття оболонкою твердої пероральної форми, одержаної на стадії с) водною фазою, що містить шелак і/або його фармацевтично прийнятну сіль, стеарат магнію та принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, причому зазначений спосіб відрізняється тим, що шелак і/або його фармацевтично прийнятна сіль наявні у твердій пероральній нутрицевтичній і/або фармацевтичній композиції з повільним вивільненням у кількості в діапазоні між 0,5 і 10 ваг. 95 відносно загальної ваги композиції, і відрізняється тим, що стеарат магнію наявний у зовнішньому покритті у кількості в діапазоні між 10 і 20 ваг. 95 відносно ваги зовнішнього покриття.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що під час покриття оболонкою 4) вказану тверду пероральну форму підтримують при температурі в діапазоні між 30 "С та 60 "С, переважно між 60 40 "С та 55 "С, більш переважно при приблизно 48 70.
14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що вказану температуру підтримують протягом періоду часу в діапазоні між 10 хв. та 2 год., переважно протягом приблизно 1 години.
15. Застосування зовнішнього покриття, яке містить шелак або його фармацевтично прийнятну сіль та стеарат магнію у твердій пероральній формі, для продовження вивільнення донора метильних груп, переважно ЗАМе або відновленого фолату, де вказане зовнішнє покриття відрізняється тим, що шелак і/або його фармацевтично прийнятна сіль наявні у композиції у кількості в діапазоні між 0,5 і 10 ваг. 95 відносно загальної ваги композиції, і тим, що стеарат магнію наявний у зовнішньому покритті у кількості в діапазоні між 10 і 20 ваг. 95 відносно ваги зовнішнього покриття. оф я | Вк у ; ї : х ще НН ПЕТ ЕН ЕІ о тити : І воно ВИК счв ї : ІК Я и М ї ШЕ | ї : кри ПДК : : пи ня ї
В. Її Гаювтие . я їх ВЕК ги т Я х Я пох ї іх м Др Мини мк куки : ДН т шо й КЕН : кА ин и КІ АКТ іди і іадкктх ей ї : ІК ща : Ася ет итерт яке : - ЩО п й Кеш І ВОД ря спа . ща пити ї ш В ПИТИ пт КВК яке ї У ї БОМ пет Ти т т ї ї в й ї : в ет и отит кто х ХЕ х ї х х з ле - : : : : З га З же Ух. с НКУ ря їх Сем ї й з й ве хх Ї хх су ря п ях по і:
- . тяж Не : : ; Гоа : ї ї І ЗМК и НКТ и іокоя Ст ВК ве Нй : : Б : В а со У : : Кз я ї Ї Уа дують яку уки чн киюни Я х ї ЖЕ ФК доти тими мною я де й ! Н - ще ї я ооо ПИ ПИТ пи ї і х ЩО мкл ати плов, ШК инші : я ї ї Кя кт Мік кни, со. ТЕ ї : х к 5 і " ї : нн нн ння : : Бо Х ж З й 5 а хх - Не ПТ І Е ро З Ж т Гу їх хз - ях ї с КЕ КК ЖЕ Од : В Коша Е Е Бежни Е чНг пи
UAA201605352A 2013-11-18 2014-11-06 Тверді пероральні композиції з повільним вивільненням UA119856C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001906A ITMI20131906A1 (it) 2013-11-18 2013-11-18 Composizioni solide orali a lento rilascio
US201461989645P 2014-05-07 2014-05-07
PCT/IB2014/065852 WO2015071806A1 (en) 2013-11-18 2014-11-06 Slow-release solid oral compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119856C2 true UA119856C2 (uk) 2019-08-27

Family

ID=49780196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201605352A UA119856C2 (uk) 2013-11-18 2014-11-06 Тверді пероральні композиції з повільним вивільненням

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10702482B2 (uk)
EP (1) EP3071191B1 (uk)
JP (1) JP6401270B2 (uk)
KR (1) KR102224087B1 (uk)
CN (1) CN105764493B (uk)
AU (1) AU2014349782B2 (uk)
BR (1) BR112016011142B1 (uk)
CA (1) CA2929426C (uk)
DK (1) DK3071191T3 (uk)
EA (1) EA039558B1 (uk)
ES (1) ES2908924T3 (uk)
GE (1) GEP20186884B (uk)
HR (1) HRP20220271T1 (uk)
HU (1) HUE058086T2 (uk)
IL (1) IL245167B (uk)
IT (1) ITMI20131906A1 (uk)
LT (1) LT3071191T (uk)
MX (1) MX367664B (uk)
NZ (1) NZ719000A (uk)
PH (1) PH12016500693B1 (uk)
PL (1) PL3071191T3 (uk)
PT (1) PT3071191T (uk)
RS (1) RS62916B1 (uk)
UA (1) UA119856C2 (uk)
WO (1) WO2015071806A1 (uk)
ZA (1) ZA201602659B (uk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201700074957A1 (it) * 2017-07-04 2019-01-04 Gnosis Spa Sale di (ss)-adenosil metionina con inositolo esafosfato e procedimento per ottenerlo
CN109939077B (zh) * 2017-12-04 2022-07-22 深圳奥萨制药有限公司 一种含有5-甲基四氢叶酸的控释制剂
CN111990674B (zh) * 2020-01-14 2021-07-02 青岛圣邦健康食品有限公司 肠溶包衣材料及其制备方法和肠溶制品
IT202000006127A1 (it) * 2020-03-23 2021-09-23 Fmc S R L Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1200589B (it) * 1985-02-14 1989-01-27 Gibipharma Spa Derivati naturali attivita farmagologica
ITMI20012462A1 (it) * 2001-11-22 2003-05-22 Gnosis Srl Processo per la preparazione di compresse comprendenti s-adenosilmetionina
US20050181047A1 (en) * 2004-02-18 2005-08-18 Jaime Romero Compositions and methods for timed release of water-soluble nutritional supplements
MX2007005368A (es) * 2004-11-05 2007-09-11 Fabre Kramer Holdings Inc Formulacion con liberacion prolongada de dosis alta de gepirona.
ITMI20060629A1 (it) * 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
US20090088404A1 (en) 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
KR20070093972A (ko) * 2007-06-05 2007-09-19 파브르-크래머 홀딩스. 인크 게피론의 고용량 서방성 제제
US7947662B2 (en) * 2008-02-20 2011-05-24 Gnosis S.P.A. Folates, compositions and uses thereof
US8329208B2 (en) 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
US20110027342A1 (en) 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
IT1401146B1 (it) * 2010-07-27 2013-07-12 Gnosis Spa Composizione comprendente shellac e/o un suo sale e sodio amido glicolato

Also Published As

Publication number Publication date
PL3071191T3 (pl) 2022-04-04
EP3071191A1 (en) 2016-09-28
EA201691034A1 (ru) 2016-09-30
PH12016500693A1 (en) 2016-05-30
WO2015071806A1 (en) 2015-05-21
JP6401270B2 (ja) 2018-10-10
PT3071191T (pt) 2022-04-05
LT3071191T (lt) 2022-04-25
DK3071191T3 (da) 2022-03-07
CN105764493A (zh) 2016-07-13
IL245167B (en) 2020-04-30
MX367664B (es) 2019-08-30
HUE058086T2 (hu) 2022-07-28
IL245167A0 (en) 2016-06-30
JP2016539112A (ja) 2016-12-15
HRP20220271T1 (hr) 2022-05-13
CN105764493B (zh) 2020-02-21
ES2908924T3 (es) 2022-05-04
GEP20186884B (en) 2018-07-25
ITMI20131906A1 (it) 2015-05-19
CA2929426C (en) 2021-08-31
US10702482B2 (en) 2020-07-07
KR20160086829A (ko) 2016-07-20
BR112016011142A2 (uk) 2017-08-08
RS62916B1 (sr) 2022-03-31
BR112016011142B1 (pt) 2023-01-03
EA039558B1 (ru) 2022-02-10
EP3071191B1 (en) 2022-01-05
AU2014349782B2 (en) 2019-04-04
CA2929426A1 (en) 2015-05-21
US20160287519A1 (en) 2016-10-06
KR102224087B1 (ko) 2021-03-10
MX2016006442A (es) 2016-12-09
NZ719000A (en) 2017-06-30
ZA201602659B (en) 2017-08-30
PH12016500693B1 (en) 2016-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102464646B1 (ko) (r)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 제제
ES2295256T3 (es) Comprimido de liberacion controlada de clorhidrato de bupropion.
BR112020024107A2 (pt) combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos
AU2022200520A1 (en) Niraparib formulations
KR20120064141A (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
AU2016347352B2 (en) Optimised high-dose mesalazine-containing tablet
UA119856C2 (uk) Тверді пероральні композиції з повільним вивільненням
US20120141586A1 (en) Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
AU2014349782A1 (en) Slow-release solid oral compositions
EP3764983B1 (en) A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release
JP7271869B2 (ja) レボセチリジン含有錠剤
KR20210096162A (ko) 의약 조성물
EP2175855B1 (en) Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt
RU2320337C1 (ru) Способ получения антимикробной композиции с рифабутином
RU2540519C2 (ru) Лекарственная форма клопидогрела
KR20190050784A (ko) 테소펜신 조성물
ES2313578T3 (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma.
KR20150056827A (ko) 용출성 및/또는 흡수성이 개선된 경구 투여용 의약 조성물
EP2543362A1 (en) Sustained release pharmaceutical oral solid dosage form of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
JPWO2008143241A1 (ja) 医薬錠剤の製造法