KR102464646B1 - (r)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 제제 - Google Patents

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재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
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Abstract

(R) -2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 제제
본 발명은 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 속방형 제제 및 장애를 치료하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

(R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 제제
본 발명은 35 U.S.C. §119 (e) 하에서, 2016 년 9 월 6 일자로 출원된 미국 가출원 제62/383,818호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 통합된다.
본 발명은 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트(APC)의 속방형 제제 및 장애를 치료하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
APC는 페닐알라닌 유사체로서, 주간 졸림증, 탈력 발작, 기면증, 피로, 우울증, 조울증, 섬유근육통 등을 포함하는 다양한 장애의 치료에 유용하다는 것이 입증되었다. 예를 들어, 미국 특허 제8,232,315호; 제8,440,715호; 제8,552,060호; 제8,623,913호; 제8,729,120호; 제8,741,950호; 제8,895,609호; 제8,927,602호; 제9,226,910호; 및 제9,359,290호; 및 미국 공개공보 제2012/0004300호 및 제2015/0018414호 참조. APC(다른 명칭도 가짐) 및 관련된 화합물을 제조하는 방법은 미국 특허 제5,955,499호; 제5,705,640호; 제6,140,532호 및 제5,756,817호에서 찾아볼 수 있다. 모든 목적을 위하여 상기 모든 특허 및 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 통합된다.
본 발명은 APC에 반응하는 장애의 치료에 적합한 APC의 속방형 제제를 제공함으로써 해당 기술분야에서의 단점을 극복한다.
본 발명은 해당 기술분야에서의 단점을 극복하기 위한 발명이다.
본 발명은 APC의 속방형 제제의 개발에 관한 것이다. 추가적으로 본 발명은 APC에 반응하는 장애의 치료를 위한 제제의 사용에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 APC의 경구 전달용 속방형 압축 정제(tablet)에 관한 것으로, 상기 정제는:
APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 정제의 약 90-98 중량%의 양으로;
1종 이상의 결합제를 정제의 약 1-5 중량%의 양으로; 및
1종 이상의 윤활제를 정제의 약 0.1-2 중량%의 양으로 포함하고,
상기 정제는 정제를 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출한다.
추가적으로, 본 발명은 APC의 속방형 경구 투여 제형에 관한 것으로, 상기 경구 투여 제형은:
APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 경구 투여 제형의 약 90-98 중량%의 양으로;
1종 이상의 결합제를 경구 투여 제형의 약 1-5 중량%의 양으로; 및
1종 이상의 윤활제를 경구 투여 제형의 약 0.1-2 중량%의 양으로 포함하고,
상기 경구 투여 제형은 경구 투여 제형을 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출한다.
본 발명은 또한 APC의 경구 전달용 속방형 압축 정제에 관한 것으로서, 상기 정제는 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 정제의 약 90-98 중량%의 양으로 포함하고, 상기 정제는 pH 1.2, pH 4.5, 및 pH 6.8에서 상기 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로 동일한 용해 속도를 나타낸다.
추가적으로 본 발명은 APC로 치료할 수 있는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상의 기면증, 탈력 발작, 주간 졸림증, 약물 중독, 성 기능 장애, 피로, 섬유근육통, 주의 결핍/과잉행동 장애, 하지 불안 증후군, 우울증, 조울증, 또는 비만을 치료하거나, 금연을 필요로 하는 대상의 금연을 촉진시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 압축 정제를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기의 도면 및 명세서에서 보다 상세히 설명된다.
본 발명은 APC에 반응하는 장애의 치료에 적합한 APC의 속방형 제제를 제공함으로써 해당 기술분야에서의 단점을 극복한다.
도 1은 속방형 APC 정제의 용해 속도를 나타낸 것이다.
도 2는 속방형 APC 정제의 용해 속도에 대한 코팅의 영향을 나타낸 것이다.
도 3은 속방형 APC 정제의 용해 속도에 대한 정제 크기의 영향을 나타낸 것이다.
도 4는 속방형 APC 정제의 용해 속도에 대한 붕해제의 영향을 나타낸 것이다.
본 발명은 다른 형태로 구현될 수 있으며, 본 명세서에 개시된 구현예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 구현예들은 본 개시가 철저하고 완전하게 이루어질 수 있도록 제공되는 것이며, 당업자에게 본 발명의 범위를 충분히 전달할 수 있도록 제공되는 것이다. 예를 들어, 일 구현예와 관련하여 설명된 특징들은 다른 구현예들에도 적용될 수 있고, 특정 구현예와 관련하여 설명된 특징들은 그 구현예로부터 배제될 수 있다. 추가적으로, 본 명세서에서 제안된 구현예에 대한 많은 변형 및 추가는 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 본 개시 내용에 비추어 당업자에게 명백할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 설명에 사용된 용어는 단지 특정 구현예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.
문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 임의의 조합으로 사용될 수 있도록 특히 의도된다.
나아가, 본 발명은 또한 본 발명의 일부 구현예들에서, 본 명세서에 기술된 임의의 특징 또는 특징들의 조합이 배제되거나 생략될 수 있음을 고려한다.
설명하면, 명세서에 복합체가 성분 A, B 및 C를 포함하는 것으로 명시된 경우, 이는 특히 A, B 또는 C 중 임의의 것, 또는 이들의 조합은, 단독으로든 또는 임의의 조합으로든 생략될 수 있고 포기될 수 있는 것으로 특히 의도된다.
모든 목적을 위하여 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 통합된다.
본 명세서에서 사용된, 단수 ("a,", "an," 또는 "the")는 하나 이상을 의미할 수 있다. 예를 들어, 세포("a" cell)은 단일 세포 또는 복수의 세포를 의미할 수 있다.
또한 본 명세서에서 사용된, "및/또는"은 관련된 리스트 항목들 중 하나 이상의 가능한 임의의 모든 조합을 가리키며 포함하고, 뿐만 아니라 택일적으로("또는") 해석되는 경우에는 조합이 제외될 수 있는 것을 가리키며 포함한다.
또한, 본 명세서에서 본 발명의 화합물 또는 제제의 양, 투여량, 시간, 온도 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 사용된 "약,"이라는 용어는 특정한 양의 ±10 %, ±5 %, ±1 %, ±0.5 %, 또는 심지어 ±0.1 %의 변동을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물에 적용된, "필수적으로 이루어지는"(및 문법적 변형)이라는 용어는, 추가적인 구성요소가 조성물을 실질적으로 변경하지 않는 한 조성물이 추가적인 구성요소를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 조성물에 적용된 "실질적으로 변경,"이라는 용어는, 열거된 성분으로 이루어진 조성물의 효과에 비하여 적어도 약 20 % 이상 조성물의 치료학적 효과를 증가 또는 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "치료학적 유효량(effective amount)" 또는 "유효량"이라는 용어는, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 조절 효과를 유발하는, 예를 들어, 대상의 상태(예를 들어, 하나 이상의 증상) 개선, 상태 진행을 지연 또는 감소, 장애 발생을 지연, 및/또는 임상적 변수, 질환 또는 질병의 변화 등을 포함하여, 장애, 질환 또는 질병에 걸린 대상에게 유익한 효과가 될 수 있는 본 발명의 조성물, 화합물, 또는 제제의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료학적 유효량 또는 유효량은 대상의 상태를 5 % 이상, 예를 들어, 10 % 이상, 15 % 이상, 20 % 이상, 25 % 이상, 30 % 이상, 35 % 이상, 40 % 이상, 45 % 이상, 50 % 이상, 55 % 이상, 60 % 이상, 65 % 이상, 70 % 이상, 75 % 이상, 80 % 이상, 85 % 이상, 90 % 이상, 95 % 이상, 또는 100 % 이상 향상시키는 조성물, 화합물, 또는 제제의 양을 의미할 수 있다.
"치료하다" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 조절 효과를 유발하는, 예를 들어, 대상의 상태(예를 들어, 하나 이상의 증상) 개선, 상태 진행을 지연 또는 감소, 및/또는 임상적 변수, 질환 또는 질병의 변화 등을 포함하여, 장애, 질환 또는 질병으로 고생하는 대상에게 유익한 효과가 될 수 있는 임의의 유형의 작용을 의미한다.
"APC로 치료할 수 있는 장애"는 대상에 APC를 투여하면 대상의 장애의 하나 이상의 증상이 치료되는 임의의 장애를 의미한다. 이러한 장애의 예는 기면증, 탈력 발작, 주간 졸림증, 약물 중독, 성 기능 장애, 피로, 섬유근육통, 주의 결핍/과잉행동 장애, 하지 불안 증후군, 우울증, 조울증, 또는 비만을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한"은, 생물학적으로나 다른면에서 바람직한 물질을 의미하며, 즉, 그 물질은 상당히 유해한 생물학적 영향을 유발하는 것 없이 또는 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 구성요소에 유해한 방식으로 상호작용하는 것 없이 본 발명의 조성물과 함께 개인에게 투여될 수 있다.
그 물질은 당업계의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이, 당연히 활성 성분의 열화를 최소화하고 대상에의 부작용을 최소화하도록 자연스럽게 선택될 것이다(예를 들어, Remington 's Pharmaceutical Science; 21st ed. 2005 참조).
"동시에"는 결합된 효과를 생성하기에 충분히 가까운 시간을 의미한다(즉, 동시에는 일제히 일 수 있고, 또는 상호 전후의 짧은 시간 내에 발생하는 2 개 이상의 사건일 수 있음). 일부 구현예에서, "동시에" 2 종 이상의 화합물의 투여는 2 종의 화합물이 하나의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변화시키기에 충분한 정도로 시간적으로 충분히 밀접하게 투여되는 것을 의미한다. 두 화합물은 동일한 또는 상이한 제제로 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 투여하기 전에 화합물을 혼합하거나, 예를 들어 동일한 시점에서 그러나 상이한 해부학적 위치에서 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 2 개의 상이한 제제로 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 속방을 위한 제제 및 투여 제형을 제공한다. 본 명세서에서 기술된 제제는 높은 수용성인 고 복용량의 약물의 속방에 적합하다. 특정 구현예에서, 속방형 제제는 단위 투여 제형으로서 제공되고, 특정 구현예에서, 속방형 제제는 속방형 정제로서 제공된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 기술된 속방형 APC 조성물은 APC 또는 이의 대체 염을 치료학적 유효량으로 포함한다. APC의 유리 염기(free base)의 구조는 하기 화학식 I로 주어진다.
Figure 112019035243090-pct00001
(I)
고체 형태의 APC의 투여에는 몇가지 난제가 있다. APC로 치료받는 환자는 다루고 삼키는 것을 어렵게 하는 질환 상태가 있기 때문에 구강을 통해 고체 의약품을 복용하는데 어려움이 있을 수 있다. 따라서, 가장 많은 양의 활성 성분을 포함시키고 바람직한 용해 프로파일(profile)을 충족시키면서 가능한 한 정제의 크기를 작게 유지하는 것이 바람직하다. 또한, 용해 속도를 높이기 위해 높은 수준의 부형제 없이 신속하게 용해되는 제제를 갖는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 APC의 경구 전달용 속방형 압축 정제에 관한 것으로, 상기 정제는:
APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 정제의 약 90-98 중량%의 양으로;
1종 이상의 결합제를 정제의 약 1-5 중량%의 양으로; 및
1종 이상의 윤활제를 정제의 약 0.1-2 중량%의 양으로 포함하고,
상기 정제는 정제를 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출한다.
일 구현예에서, 정제는:
APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 정제의 약 91-95 중량%의 양으로;
1종 이상의 결합제를 정제의 약 2-3 중량%의 양으로;
1종 이상의 윤활제를 정제의 약 0.1-1 중량%의 양으로; 및
선택적으로, 성형 필름 코팅(cosmetic film coat)을 정제의 약 3-4 중량%의 양으로 포함하고,
상기 정제는 정제를 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출한다.
일 구현예에서, 정제는:
APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 정제의 약 93.22 중량%의 양으로;
1종 이상의 결합제(예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스)를 정제의 약 2.87 중량%의 양으로;
1종 이상의 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)를 정제의 약 0.52 중량%의 양으로; 및
선택적으로, 성형 필름 코팅(예를 들어, 오파드라이® II 옐로우(Opadry® II yellow))을 정제의 약 3-4 중량%의 양으로 포함하고,
상기 정제는 정제를 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출한다.
추가적으로, 본 발명은 APC의 속방형 경구 투여 제형에 관한 것으로, 상기 경구 투여 제형은:
APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 경구 투여 제형의 약 90-98 중량%의 양으로;
1종 이상의 결합제를 경구 투여 제형의 약 1-5 중량%의 양으로; 및
1종 이상의 윤활제를 경구 투여 제형의 약 0.1-2 중량%의 양으로 포함하고,
상기 경구 투여 제형은 경구 투여 제형을 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출한다.
본 명세서에서 제공된 제제 및 단위(unit) 투여 제형은 APC, 뿐만 아니라 APC의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 호변 이성질체(tautomer)를 포함한 이성질체, 용매화물 및 복합체의 속방을 달성하기 위하여 이용될 수 있다.
APC의 적합한 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 히드록시나프토에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 옥살산과 같은 다른 산들은, 그 자체로 약학적으로 허용되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본 명세서에서 화학식의 화합물은 그 안에 임의의 염기성 질소-함유기의 4 급화(quaternization)를 갖는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 논의는, 단순화를 위하여, 입체 이성질체를 언급하지 않고 제공된다. 당업자는 본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 라세미체 또는 라세미 혼합물 및 단일 광학 이성질체로서 존재할 수 있음을 알 것이다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 기술된 구조는 또한 단지 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만 다를 뿐인 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의하여 수소가 치환, 또는 13C- 또는 14C-가 풍부한 탄소에 의하여 탄소가 치환된 것을 제외하고는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학 분석에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본 명세서에서 논의는 또한 화합물의 다형체(polymorph), 수화물, 클라스레이트(clathrate), 용매화물, 포접 화합물(inclusion compound), 이성질체, 또는 다른 형태를 언급하지 않고 제공된다. 이러한 화합물의 이러한 모든 형태는 본 발명에 명백하게 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 생체 내(in vivo)에서 활성 화합물로 전환되는 화합물의 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 예를 들어, 화합물은 세포의 투과성을 향상시키도록 변형될 수 있고(예를 들어, 극성기의 에스테르화에 의해) 그 후 세포의 효소에 의해 전환되어 활성제를 생성할 수 있다. 프로드러그 처럼 하전된 부분 또는 반응성 부분을 차폐(masking)하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, P. Korgsgaard-Larsen and H. Bundgaard, A Textbook of Drug Design and Development, Reading U.K., Harwood Academic Publishers, 1991 참조).
"프로드러그"란 용어는 생체 내에서 급속히 변형되어, 예를 들어, 혈액 내 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물(parent compound)을 생성하는 화합물을 말하고, 예를 들어, T. Higuchi 및 V. Stella의, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Edward B. Roche, 편집의, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987를 참조하며, 이들 모두는 본 명세서에서 참조에 의해 통합된다. 또한, 미국 특허 제6,680,299호 참조. 예시적인 프로드러그는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 활성을 갖는 활성 약물로 대상에 의해 생체 내에서 대사되는 프로드러그를 포함하며, 상기 프로드러그는, 예를 들어, 미국 특허 제6,680,324호 및 미국 특허 제6,680,322호에 기재된 바와 같이, 알코올 또는 카르복시산기가 화합물 내에 존재하는 경우 이의 에스테르; 아민기 또는 카르복시산기가 화합물 내에 존재하는 경우 이의 아미드; 아민기가 화합물 내에 존재하는 경우 이의 우레탄; 알코올기가 화합물 내에 존재하는 경우 이의 아세탈 또는 케탈; 아민기가 화합물 내에 존재하는 경우 이의 N-만니히 염기(N-Mannich base) 또는 이민; 또는 카르보닐기가 화합물 내에 존재하는 경우 이의 시프 염기(Schiff base), 옥심, 아세탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘, 또는 티아졸리딘이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"(및 유사한 용어)는, 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 지나친 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 인간 및/또는 다른 동물들의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 위험/이익 비율에 상응하며, 이들의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드러그 뿐만 아니라 가능하다면 본 발명의 화합물의 쌍성 이온 형태(zwitterionic form)를 의미한다.
일부 구현예에서, 정제는 정제를 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에, 예를 들어, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 분 미만의 시간 내에, 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 이상을 방출한다. 일부 구현예에서, 정제는 정제를 대상에 투여한 후 30 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 이상을 방출한다.
특정 구현예에서, 정제는 붕해제를 포함하지 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어 "붕해제"는 수성 환경에서 정제의 분해를 촉진시키기 위해 정제에 첨가되는 제제를 의미한다. 본 발명의 정제는 분해되기보다는 용해된다는 점에서 유리하다. 본 발명에서 제제 내의 붕해제의 존재는 실제로 APC의 방출을 느리게 할 수 있다.
특정 구현예에서, APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 정제의 약 90 중량%, 90.5 중량%, 91 중량%, 91.5 중량%, 92 중량%, 92.5 중량%, 93 중량%, 93.5 중량%, 94 중량%, 94.5 중량%, 95 중량%, 95.5 중량%, 96 중량%, 96.5 중량%, 97 중량%, 97.5 중량% 또는 98 중량%의 양으로 또는 그 안의 임의의 값 또는 범위의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 90 % 내지 약 98 %, 약 92 % 내지 약 98 %, 약 94 % 내지 약 98 %, 약 96 % 내지 약 98 %, 약 90 % 내지 약 92 %, 약 90 % 내지 약 94 %, 약 90 % 내지 약 96 %, 약 92 % 내지 약 94 %, 약 92 % 내지 약 96 %, 또는 약 94 % 내지 약 96 %의 양으로 존재한다.
특정 구현예에서, 1종 이상의 결합제는 정제의 약 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량%, 또는 5 중량%의 양으로 또는 그 안의 임의의 값 또는 범위의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 1종 이상의 결합제는 약 1 % 내지 약 5 %, 약 2 % 내지 약 5 %, 약 3 % 내지 약 5 %, 약 4 % 내지 약 5 %, 약 1 % 내지 약 2 %, 약 1 % 내지 약 3 %, 약 1 % 내지 약 4 %, 약 2 % 내지 약 3 %, 약 2 % 내지 약 4 %, 또는 약 3 % 내지 약 4 %의 양으로 존재한다. 정제는 1종 이상의 결합제, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 결합제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 1종 이상의 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 전호화분 녹말, 덱스트린, 젤라틴, 말토덱스트린, 녹말, 제인, 아카시아, 알긴산, 카보머(가교된 폴리아크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 구아 검, 수소화된 식물성 오일(유형 1), 메틸셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 소듐 알지네이트 중 1종 이상 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
특정 구현예에서, 1종 이상의 윤활제는 정제의 약 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1.0 중량%, 1.1 중량%, 1.2 중량%, 1.3 중량%, 1.4 중량%, 1.5 중량%, 1.6 중량%, 1.8 중량%, 1.9 중량%, 또는 2.0 중량%의 양으로 또는 그 안의 임의의 값 또는 범위의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 1종 이상의 윤활제는 약 0.1 % 내지 약 2.0 %, 약 0.5 % 내지 약 2.0 %, 약 1.0 % 내지 약 2.0 %, 약 1.5 % 내지 약 2.0 %, 약 0.1 % 내지 약 0.5 %, 약 0.1 % 내지 약 1.0 %, 약 0.1 % 내지 약 1.5 %, 약 0.5 % 내지 약 1.0 %, 약 0.5 % 내지 약 1.5 %, 또는 약 1.0 % 내지 약 1.5 %의 양으로 존재한다. 정제는 1종 이상의 윤활제, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 속방형 제제가 정제화된 투여 제형으로 제공되는 경우, 정제화하는 동안 "퍼퍼(puffer)" 시스템의 사용으로 훨씬 더 낮은 윤활제 수준이 달성될 수 있다. 이러한 시스템은 당업계에 공지되어 있고, 상업적으로 이용가능하며, 제제 전체가 아니라 펀치 및 다이 표면에 직접적으로 윤활유를 적용한다.
특정 구현예에서, 1종 이상의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 파마자 오일, 수소화된 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 징크 스테아레이트 중 1종 이상 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 윤활제는 마그네슘 스테이레이트이다. 다른 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트는 1종 이상의 다른 윤활제 또는, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 마그네슘 스테아레이트의 잠재적인 소수성을 극복하기 위해 필요하다면, 마그네슘 스테아레이트를 사용할 때 소듐 라우릴 설페이트가 포함될 수 있다(Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2000)).
일부 구현예에서, 1종 이상의 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이고 1종 이상의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
특정 구현예에서, 정제는 코팅된다. 코팅은, 제한 없이, 유색 보호코팅(overcoat)일 수 있다.
일부 구현예에서, APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 APC 하이드로클로라이드이다.
정제는 속방에 적합한 임의의 형태일 수 있고 상기 정제를 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출할 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 신속한 용해를 촉진시키기 위해, 표면적 대 부피 비를 최대화한다. 일부 구현예에서, 정제는 긴 타원형이다.
정제는 단위 투여 제형으로서 투여하기에 적합한 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 약물 또는 그 안의 임의의 값 또는 범위, 예를 들면, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면, 약 37.5 mg, 약 75 mg, 약 150 mg, 또는 약 300 mg의 약물을 함유한다.
APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지된 방법 및 본 명세서에 기재된 방법에 의해 수득되거나 합성될 수 있다. APC를 합성하기 위한 반응 스킴의 세부사항은, 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 통합된 모든, 미국 특허 제 5,705,640 호; 제 5,756,817 호; 제 5,955,499 호; 및 제 6,140,532호에 기재되어있다.
본 명세서에서 사용된 "속방"은, APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 이성질체, 호변 이성질체(tautomers), 용매화물 또는 복합체를 약 15 분 미만, 보통 섭취 후 약 1 분 내지 약 15 분 사이의 시간 내에 사용자의 위장관(gastrointestinal tract)으로 실질적으로 완전히 방출시키는 조성물을 나타낸다. 이러한 전달 속도는 약물이 경구 용액과 생물학적으로 동등한 방식으로 위장관에 의해 흡수되도록 한다. 이러한 신속한 흡수는 정제, 캐플렛(caplet) 또는 캡슐과 같은 속방형 단위 투여 제형에 대해 전형적으로 발생하며, 그러한 투여 제형에 포함된 약물이 위장관의 상부에서 용해되는 경우 일반적으로 일어날 것이다.
방출 속도는 표준 용해 시험 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 표준 조건은 FDA 지침 (예를 들면, 50 rpm, 37 ℃, USP 2 패들, pH 1.2 및 pH 6.8 배지, 900 ml, 용기 당 1 개의 시험 물품)에 기재된 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "용해 속도"는, 시험관 내에서(in vitro) 단위 시간당 투여 제형으로부터 방출 배지로 방출되는 약물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "생체 이용률"은 곡선 아래의 추정된 면적, 또는 활성 약물의 정맥내 투여 후 체순환에서 활성 약물의 AUC와 비교하여, 본 명세서에 개시된 투여 제형으로 경구 투여 후 체순환(systemic circulation)에서 활성 약물의 AUC를 의미한다. AUC는 약물이 위장관에서 흡수되는 정도에 의해 영향을 받는다.
시험 생성물 대 참고 생성물의 상대 평균 Cmax, AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)가 80 % 내지 125 % 이내이면, 이 생성물들은"생물학적 동등"으로 간주된다.
용어 "AUC(0-t)"는 시간 0에서 시간 t까지의 혈장 농도 곡선 아래의 면적을 의미한다.
용어 "AUC(0-∞)" 또는 "AUC0 - inf"는 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적을 의미한다.
"Cmax"는 APC의 최대 혈장 농도를 의미한다.
"Tmax"는 주어진 약물에 대한 최대 혈장 농도까지의 시간을 의미한다.
"t1/2"는 약물의 말기 제거 단계 동안 혈장 농도를 50 % 감소시키는 시간을 의미한다.
경구 투여에 적합한 속방형 제제는 정제, 캐플렛 또는 충전된 캡슐과 같은 단위 투여 제형을 포함할 수 있으며, 하나 이상의 전술한 투여 제형을 환자가 섭취할 때 이는 APC의 치료학적 유효량을 전달할 수 있고, 이들 각각은 예를 들어, 약 1 내지 1000 mg의 APC의 투여량을 제공할 수 있다. 또한, 속방형 투여 제형은 정제 분할을 통하여 투여량 조절이 용이하도록 형상화하거나 줄을 그을 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 속방형 투여 제형의 제제화 및 구조는 특정 투여 필요성에 적합한 속방 성능을 제공하도록 조절될 수 있다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같이 투여 제형의 제제화 및 구조는 본 명세서에 기재된 속방 성능 특성의 임의의 조합을 제공하도록 조절될 수 있다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 바와 같은 속방형 투여 제형은 투여한 후 15 분 미만, 12 분 미만, 10 분 미만, 및 5 분 미만에서 선택된 시간 내에 그 안에 함유된 약물의 약 85 % 초과, 예를 들어, 90 % 또는 95 % 초과를 방출하여, 신속한 작용의 발생을 제공한다.
또한, 본 명세서에 개시된 바와 같이 속방형 투여 제형으로부터의 약물 방출 속도는 바람직한 투여량 요법을 조절하거나 목표 투여량을 달성하기 위해 필요한대로 조절될 수 있다. 일 구현예에서, 속방형 투여 제형은 1,000 mg 정도의 APC를 전달하도록 제제화될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 따른 속방형 투여 제형 내에 함유된 약물의 총량은 약 10 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 약물의 총량은 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 1000 mg 또는 그 안의 임의의 값 또는 범위에서 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 약물의 총량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 300 mg, 약 30 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 300 mg 일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 속방형 제제는 일반적으로 APC 및 제제를 단위 투여 제형으로의 가공을 용이하게 하기 위한 일정 수준의 윤활제를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 제제는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, APC 및 윤활제의 조합을 포함하고, 특정 구현예에서는 속방형 제제가 실직적으로 다른 부형제 또는 보조제를 포함하지 않는다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 속방형 제제는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, APC, 윤활제, 및 결합제의 조합을 포함하고, 특정 구현예에서는 속방형 제제가 실질적으로 다른 부형제 또는 보조제를 포함하지 않는다. 본 명세서에 기재된 속방형 제제는 약물 및 1종 이상의 윤활제 및 결합제의 조합을 사용하여 제제화될 수 있지만, 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은, 예를 들어, 충전제, 압축 보조제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향료, 완충제, 코팅제, 활택제, 또는 다른 적합한 부형제로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 속방형 제제는, 습식 과립화(wet granulation), 롤러 압축(roller compaction), 유동층 과립화(fluid bed granulation), 및 건조 분말 혼합(dry powder blending)과 같은, 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 속방형 제제 및 단위 투여 제형의 적합한 제조 방법은, 예를 들어, Remington, 20th edition, Chapter 45 (경구 고체 투여 제형(Oral Solid Dosage Forms))에서 제공된다. 압축 보조제와 같은, 결합제 또는 비-윤활성 부형제의 도움이 없더라도, 습식 과립화 기술은 본 명세서에 기재된 단위 투여 제형을 형성하기에 적합한 압축 특성을 갖는 유동성 과립을 제공할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 특정 구현예에서, 약 85 중량%, 90 중량% 또는 95 중량% 초과의 약물 함량이 속방형 제제를 위해 요구되는 경우, 습식 과립화 기술은 본 명세서에 기재된 속방형 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 실시예에 예시된 바와 같이, 통상적인 유기 또는 수성 용매가 습식 과립화 공정에서 사용될 수 있다. 적합한 습식 과립화 공정은 당업계에 공지된 바와 같이, 유동층, 높은 전단 또는 낮은 전단(습식 응집(wet massing)) 과립화 기술로 수행될 수 있다.
APC, 윤활제, 및 결합제 중 하나 이상에 추가하여, 원하는 경우, 본 명세서에 기재된 속방형 제제는 또한 락토스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 설페이트, 압축성의 당류, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 카올린, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말토덱스트린, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 및 수크로스 중 1종 이상으로부터 선택된 충전제 또는 압축 보조제를 포함할 수 있다. 충전제 또는 압축 보조제가 사용되는 경우, 특정 구현예에서, 이것은 약 1 중량% - 15 중량% 범위의 양으로 속방형 제제에 포함될 수 있다.
본 명세서에 기재된 속방형 제제는 예를 들어, 충전된 캡슐, 압축된 정제 또는 캐플렛 같은 경구 투여에 적합한 단위 투여 제형, 또는 통상적인 기술을 사용하는 경구 투여에 적합한 다른 투여 제형으로 가공될 수 있다. 기재된 바와 같이 제조된 속방형 투여 제형은, 경구 투여에 적합하게 되어 미리 선택된 간격 동안 치료 수준의 APC를 달성하고 유지할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 속방형 투여 제형은 원형, 타원형, 긴 타원형, 원통형 또는 다각형을 포함하는 임의의 원하는 모양 및 크기의 고체 경구 투여 제형을 포함할 수 있다. 이러한 일 구현예에서, 속방형 투여 제형의 표면은 평평하거나, 둥글거나, 오목하거나, 또는 볼록할 수 있다. 일부 구현예에서, 표면적을 최대화하도록, 예를 들어, 투여 제형의 용해 속도를 증가시키도록 형태를 선택할 수 있다.
특히, 속방형 제제가 정제로서 제조되는 경우, 속방형 정제는 상대적으로 큰 퍼센트 및 절대적으로 많은 양의 APC를 함유하고 따라서 많은 양의 액체 또는 액체/고체 현탁액을 섭취할 필요성을 대체함으로써, 환자의 준수(compliance) 및 편의성을 개선시킬 것으로 기대된다. 본 명세서에 기재된 하나 이상의 속방형 정제는 예를 들어, 밀접한 간격으로, 경구 섭취에 의해, 상대적으로 짧은 시간에 치료상으로 유효 투여량의 APC를 대상에 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 따라 제조된 10 mg - 1000 mg 정제의 용해는 약 10 분 - 15 분 내에 대상에게 80 - 100 %의 APC를 제공할 수 있다.
원하거나 필요한 경우, 본 명세서에 개시된 바와 같이 속방형 투여 제형의 외부 표면은 당업계에 공지된 물질 및 방법을 이용하여 수분 차단 층으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여 제형에 의하여 전달된 APC가 흡습성이 강한 경우, 본 명세서에 개시된 바와 같이 속방형 투여 제형 위에 수분 차단 층을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 저장하는 동안 물로부터 본 명세서에 개시된 바와 같은 속방형 투여 제형의 보호는 실직적으로 수용성 또는 불수용성 중합체의 코팅으로 정제를 코팅함으로써 제공되거나 향상될 수 있다. 유용한 불수용성 또는 내수성 코팅 중합체는 에틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 아세테이트를 포함한다. 더 나아가 불수용성 또는 내수성 코팅 중합체는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 등을 포함한다. 적합한 수용성 중합체는 폴리비닐 알코올 및 HPMC를 포함한다. 더 적합한 수용성 중합체는 PVP, HPC, HPEC, PEG, HEC 등을 포함한다.
원하거나 필요한 경우, 본 명세서에 개시된 바와 같이 속방형 투여 제형의 외부 표면은 당업계에 공지된 물질 및 방법을 이용하여 유색 보호코팅 또는 다른 심미적 또는 기능적 층으로 코팅될 수 있다.
APC는 수용성이 높은 화합물이지만 pH에 의존적인 방식이다. 용해도는 표 1에 나타난 바와 같이 pH 7 부근에서 약 20 배 감소한다. 용해도가 통상적으로 용해를 결정하는 구배를 유도함에 따라, 당업자는 용해도의 이러한 큰 감소가 용해의 변화를 가져올 것이라고 예상할 수 있다. 놀랍게도, APC는 용해도 전환점보다 높거나 낮은 다른 pH에서 일정한 용해 속도를 나타낸다. 또한, 37.5 mg ~ 300 mg 범위의 투여량에서 지속적으로 배지(media) pH 효과의 결여가 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 APC의 경구 전달을 위한 속방형 압축 정제에 관한 것으로서, 정제는 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 정제의 약 90-98 중량%의 양으로 포함하고; 상기 정제는 산성 pH 및 중성 pH, 예를 들면, 약 pH 1.2, pH 4.5, 및 약 pH 6.8에서, APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로 동일한 용해 속도를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "실질적으로 동일한 용해 속도"는 한 조건에서의 투여 제형으로부터 방출되는 APC의 백분율에 대한 시간 대 다른 조건에서의 투여 제형으로부터 방출되는 동일한 APC의 백분율에 대한 시간의 비율이 약 1.3 내지 약 0.7인 경우로 정의된다.
일부 구현예에서, 정제는 정제를 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상, 예를 들어, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 이상을 방출한다.
특정 구현예에서, 정제는 상기한 성분을 포함하거나, 상기한 성분으로 필수적으로 이루어지거나, 또는 이루어지며, 하나 이상의 상기한 특징을 갖는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 투여 제형의 유효량을 투여함으로써, APC로 치료할 수 있는 상태를 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다. 예를 들어, 본 발명의 투여 제형은 치료를 필요로 하는 대상의 기면증, 탈력 발작, 주간 졸림증, 약물 중독, 성 기능 장애, 피로, 섬유근육통, 주의 결핍/과잉행동 장애, 하지 불안 증후군, 우울증, 조울증, 또는 비만을 치료하거나, 금연을 필요로 하는 대상의 금연을 촉진시키기 위하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,232,315호; 제8,440,715호; 제8,552,060호; 제8,623,913호; 제8,729,120호; 제8,741,950호; 제8,895,609호; 제8,927,602호; 제9,226,910호; 및 제9,359,290호; 및 미국 공개 특허 제2012/0004300호 및 제2015/0018414호; 이들 각각은 치료될 장애와 관련하여 그 전체가 참조에 의해 통합된다.
본 명세서에 개시된 투여 제형은 또한 개별적으로 포장된, 복수의 속방형 정제를 포함하는 용기를, 포함하는 키트로서 제공될 수 있으며, 이 정제는 호일 봉투나 블리스터 팩과 같이, 개별적으로 포장될 수 있다. 정제는 수분 침투를 방지하기 위해 건조제 또는 기타 물질과 함께 또는 이들을 사용하지 않고 많은 형태로 포장될 수 있다. 인쇄된 라벨과 같은, 지침 자료 또는 수단도 정제의 투여를 위해, 예를 들어, 미리 선택된 시간에 걸쳐 및/또는 미리 선택된 간격으로 순차적으로 투여하여, 미리 선택된 시간 동안 생체 내에서 원하는 수준의 APC를 산출하여, 미리 선택된 상태를 치료하기 위하여 포함될 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료상의 효과를 달성하기 위하여 약 1 내지 약 2000 mg의 APC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일 용량이 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 10 - 1000 mg, 예를 들어, 약 20 - 500 mg의 일 용량이 단일 또는 분할 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 일 용량은 약 0.01 내지 약 150 mg/kg 체중, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 18 mg/kg 체중일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 장애를 치료하기 위해 필요에 따라 APC가 대상에 투여된다. 화합물은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물은 대상에 하루에 1 회 이상, 예를 들어, 1 일 2 회, 3 회 또는 4 회, 또는 매 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일마다 1 회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 대상에 일주일에 1 회 이내, 예를 들어 2 주마다 1 회 이내, 1 개월에 1 회 이내, 2 개월마다 1 회 이내, 3 개월마다 1 회 이내, 4 개월마다 1 회 이내, 5 개월마다 1 회 이내, 6 개월마다 1 회 이내 또는 그 이상마다 1회 이내로 투여된다. 추가의 구현예에서, 화합물은 2 개 이상의 다른 일정으로, 예를 들어, 초기에는 더 빈번하게 (예를 들어 특정 수준까지 축적하기 위해, 예를 들어, 하루에 한 번 또는 그 이상) 그리고 나서 덜 빈번하게 (예를 들어, 일주일에 한번 또는 그 이하) 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물은 임의의 불연속 투여 요법에 의해 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 화합물은 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다, 7 일마다, 8 일마다, 9 일마다, 또는 10 일마다 또는 그 이상마다 1회 이내 투여될 수 있다. 투여는 1, 2, 3, 4 주 또는 1, 2, 3 개월, 또는 그 이상 지속될 수 있다. 선택적으로, 휴식 시간 후에, 화합물은 동일하거나 상이한 스케줄 하에 투여 될 수 있다. 대상에 대한 화합물의 약물학적 효과에 따라, 휴식 시간은 1, 2, 3 또는 4 주, 또는 그 이상일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 특정 수준까지 축적되도록 투여될 수 있고, 그 후 일정한 수준으로 유지된 다음 테일링 투여량(tailing dosage)으로 투여 될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, APC는 추가의 치료제와 동시에 대상에게 전달된다. 추가의 치료제는 상기 화합물과 동일한 조성물 또는 별도의 조성물로 전달 될 수 있다. 추가의 치료제는 상기 화합물과 비교하여 상이한 스케줄 또는 상이한 경로에 의해 대상에게 전달될 수 있다. 추가의 치료제는 대상에게 이익을 제공하는 임의의 치료제일 수 있다. 추가의 치료제는 흥분제, 항정신병제제, 항우울제, 신경 질환용제제 및 화학치료제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 같은 시간 동안 투여 될 수 있는 하나의 치료제는 재즈 제약회사(Jazz Pharmaceuticals)에 의해 통상적으로 판매되고, 기면증과 탄력 발작의 치료를 위하여 사용되는, Xyrem®이다. 미국 특허 제8,952,062호 및 제9,050,302호 참조.
본 발명은 수의학적 및 의학적 응용뿐만 아니라 연구에서도 활용되고 있다. 적합한 대상은 통상적으로 포유류 대상이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "포유류"는 인간, 비인간 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류(예를 들어, 래트 또는 마우스), 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 인간 대상에는 신생아, 유아, 청소년, 성인 및 노인 대상이 포함된다.
특정 구현예에서, 대상은 APC로 치료할 수 있는 장애를 갖는 인간 대상이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 대상은 APC로 치료할 수 있는 장애의 동물 모델이다.
대상은 본 발명의 방법을 "필요로 하는" 대상, 예를 들어, 본 발명의 방법의 치료 효과를 필요로 하는 대상일 수 있다. 예를 들어, 대상은 APC로 치료할 수 있는 장애를 앓고 있고, APC로 치료할 수 있는 장애를 가진 것으로 의심 받고, 및/또는 APC로 치료할 수 있는 장애를 경험할 것으로 예상되는 대상일 수 있으며, 본 발명의 방법 및 조성물은 치료 및/또는 예방을 위한 치료에 사용된다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 설명된다.
실시예 1
(R) -2-아미노-3- 페닐프로필 카바메이트 하이드로클로라이드의 속방형 제제
APC의 속방형 정제 제제는 15 분 이내에 85 % 용해를 달성하는 목표로 개발되었다. 78 mg, 150 mg, 및 300 mg의 투여량 강도를 타겟으로 삼았다. 정제 당 APC의 양은 방출 속도를 증가시키기 위해 최대화되었다. 결합제와 윤활제를 포함한 APC 제제는 용해를 최대화하는 것으로 밝혀졌다.
선별된(screened) 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC ExF, Ashland, 1.00 g) 및 APC (미분쇄, 19.00 g)를 먼저 건조-혼합(dry-blending)한 후, 4 g의 물을 0.5 g씩 증분하여 첨가하면서 불렛형 블렌더(blender)에서 습식 과립화하여 정제를 제조하였다. 충분한 과립이 3 g에서 형성되었고, 4 g에서 약간 과도하게 젖었다. 과립을 습식 체별(sieving)하였고, 0.7 g의 수분을 제거하기 위하여 부분적으로 건조시켰으며, 다시 습식 체별한 후 60 ℃에서 약 1 시간 동안 건조시켰다. 마그네슘 스테아레이트(제제의 0.75 %)를 24 회 혼합하면서 플라스틱 용기에 첨가하였다.
300 mg의 강도를 생성하기 위하여 카버(Carver) 프레스에 의해 1 톤의 힘을 가하고, 13/32"의 표준 라운드 공구(standard round tooling), 380 mg을 사용하여 활성 과립을 압축하였다. 나머지 정제를 1 톤의 힘과 다양한 크기의 공구를 사용하여 압축하였다.
칼레바 에어-서스펜션 코팅기(Caleva air-suspension coater)를 사용하여 2-4 중량%의 유색 보호코팅(아쿠아리어스 쿨 바닐라(Aquarius Cool Vanilla) BI-1800, 애쉬랜드/아쿠아론(Ashland/Aqualon); 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 티타늄 다이옥사이드, 트리아세틴, 폴리소르베이트)으로 정제를 코팅하였다.
용해 시험은 표준 조건(50 rpm, 37°C, USP 2 패들, pH 1.2 및 pH 6.8 배지, 900 ml, 용기 당 1 개의 시험 물품, 캡슐을 위한 싱커(sinker for capsules)) 하에서 FDA 지침에 따라 수행하였다. 샘플을 0, 2, 5, 10, 15, 20, 25 및 30 분에 2 초의 허용 오차로 취하였다. 30 분 후, 적어도 1 분 동안 또는 모든 물질이 가시적으로 용해되거나 분산될 때까지 교반 속도를 150 rpm으로 증가하였다. 그런 다음 속도를 50 rpm으로 되돌리고 총 용해된 투여량을 나타내는 샘플을 취하였다. 샘플을 8.00 ml 탈 이온수에 1.00 ml 희석한 다음 UV(Shimadzu UV-1200)로 분석하였다.
용해 시험은 재현 가능한 것으로 확인되었다(도 1). 동일한 종류의 다른 배지 제조 및 상이한 순서의 배지 재활용으로, (코팅되지 않은) 참고용 150 mg 정제는 별도의 날에 시험되었다.
2 분에서 약간의 경향이 관찰되었지만(더 큰 중량이 약간의 지연, 더 낮은 용해를 야기함), 유색 보호코팅은 용해를 의미있게 지연시키지는 않았다(도 2). 프로파일은 코팅되지 않은 참고용 정제에 비하여, 2 분 이상 더 빨라 보인다. 그러나, 이는 코팅 그 자체보다는 공정(에어 서스펜션 코팅기에서 물을 분사하고 건조시키는 것)의 효과일 수 있다. 3 % 타겟 코팅을 기준으로, 모든 프로파일은 유사하며 (F2> 50) 15 분 이내에 거의 완전히 용해된다.
통상 과립의 정제 크기를 변화시켜 얻어지는 3 가지 투여량을 도 3에 나타내었다. 정제 크기가 증가함에 따라 용해가 느려지고, 예상한 바와 같이 표면적/부피 값이 낮아진다. 모든 강도는 15 분 내에 85 % 이상 용해되지만, 최대 강도는 주변 값(86 %)이다. 긴 타원형 정제를 사용하여 표면적/부피가 증가하면 용해 속도가 통계적으로 현저하게 증가한다.
실질적으로 중요한 것은 배지 pH의 영향이었다. APC는 속방형 제품으로 개발될 예정이지만, FDA 지침은 (장내 pH를 나타내는) pH 6.8을 포함하는 3 가지 배지에서 프로파일의 비교를 요구한다. APC는 물 또는 산성 배지에 잘 녹지만(530 mg/ml) pH 6.8에서는 용해도가 훨씬 작다(26 mg/ml)(표 1 참조).
놀랍게도, 20 배의 용해도 저하는 표 2에 나타낸 바와 같이, 용해 거동에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 사용된 배지는 0.1 N HCl pH 1.2, 아세테이트 버퍼 pH 4.5, 및 포스페이트 버퍼 pH 6.8이었다. 용해 시험은 1회 투여량 당 12 개의 정제, 장치 1 (바스켓), 900 ml 배양액, 37 ℃, 100 rpm를 사용하여 실시되었다. 정제는 Opadry 백색 중합체 시스템으로 코팅되었다.
0.2 M 포스페이트 버퍼에서 APC의 용해도
버퍼의 pH 평형 후의 pH 용해도 (mg / ml)
N/A (water) 4.22 533.74
5.33 4.25 542.49
5.95 4.78 525.46
6.97 6.76 26.60
8.02 7.47 22.53
8.99 7.55 22.38
APC의 용해
방출 백분율, 시간 (Percent release, time) (분)
투여량 배지 5 10 15
37.5 mg pH 1.2 71.9 99.3 99.7
pH 4.5 76.8 101.8 102.1
pH 6.8 69.6 100.2 100.7
75 mg pH 1.2 62.9 98.7 99.4
pH 4.5 53.9 100.8 102.5
pH 6.8 57.6 99.4 100.2
150 mg pH 1.2 46.8 96.9 98.4
pH 4.5 42.6 97.7 100.4
pH 6.8 42.4 97.4 100.7
300 mg pH 1.2 35.0 91.2 99.5
pH 4.5 30.0 89.1 99.8
pH 6.8 31.6 89.9 100.2
pH 6.8에서 예상되는 더 불량한 용해(위에서 기재된 바와 같이 나타나지는 않음)를 완화시키기 위하여, 3 % 수퍼붕해제(PVP-XL10)를 함유하는 제제로부터 제조된 정제에 대해 1 회의 용해 세트를 수행하였다. 도 4에 나타난 결과는 수퍼붕해제가 분해되기보다 용해되는 정제의 방출을 가속화하지 않는다는 것을 보여준다. 사실, 그것은 그것이 야기할 수 있는 약간의 부풀어오르는 것에 의해서, 이후 단계에서의 용해를 지연시킬 수도 있다.
실시예 2
속방형 정제를 위한 제제 범위
재료는 결합제, 약물, 선택적인 희석제, 및 윤활제를 포함하였다. 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel ExF PH, Ashland), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC E5 프리미엄 LV, Dow), 포비돈(PVP K30, 또는 Kollidon 30, BASF), 및 Starch 1500(Colorcon)에서 선택하였다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트(Sigma Aldrich/Riedel-de-Haen), 칼슘 스테아레이트(Strem chemicals), 및 소듐 스테아릴 푸마레이트(Spectrum)에서 선택하였다. 선택적인 희석제는 만니톨(EMD)이었다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 실험은 다음과 같은 방식으로 수행되었다. 결합제, 약물 및 선택적인 희석제를 플라스틱 용기에서 격렬하게 혼합한 후, 건조 질량의 약 13 %량의 물을 첨가하면서 손으로 교반하여 젖은 덩어리로 만들었다. 이어서, 습식 과립을 16 메시 스크린에 통과시키고, 60 ℃ 오븐에서 1 시간 이상 동안 건조시킨 후, 16 메시 스크린에 다시 통과시켰다. 건식 과립 수율에 기초하여, 윤활제의 정량을 칭량하고 원통형 플라스틱 용기에 첨가하고, 닫은 후, 약 45 도 각도로 24 회 회전하여 손으로 부드럽게 혼합하였다. 5 g 이상의 재료를 포함하는 과립화 및 혼합은 2x2 인치(직경 x 길이) 원통형 폴리프로필렌 용기에서 수행되었고, 적은 양은 1x2 인치 용기를 이용하였다.
혼합된 과립을 4 개의 375 ± 2 mg 부분 표본(aliquot)으로 칭량하고, 각각 13/32" 표준 둥근 볼록형 공구에 가하고, 1 톤(metric ton)의 힘 및 약 5 초의 체류 시간으로 압축하였다. 2 개의 정제를 중량, Scheuniger 6D 경도 시험기를 사용한 경도, 및 캘리퍼스를 사용한 두께로 각각 특징화하였다. 나머지 2 개의 정제에 대해 USP Type 2 장치 (패들), 37 ℃에서 900 ml의 0.1 N HCl 배지, 50 rpm, 및 용기 당 2 개의 정제를 사용한 용해 시험을 실시하였다. 각 용기의 0.5 mL 샘플을 0, 5, 10, 15 및 30 분에 취하였다. 30 분 후, 교반 속도를 150-200 rpm으로 증가시키고 정제의 나머지가 용해될 때까지 유지하였다. 그 후, 총 샘플을 위해 용기를 다시 샘플링하여, 정규화의 기초로서 용해된 총 양을 나타내었다. 각 샘플을 8.50 ml의 DI 물로 희석하고 1.0 cm 석영 플로우 셀을 이용하여 UV 분광광도계(Shimadzu UV-1200)로 215 nm에서 스캐닝하였다.
수득한 흡광도 범위에 걸친 보정 곡선은 농도가 도출된 기준에 대하여 2차식으로 나타낸 것(quadratic fit)에 기초하여 구성되었다. 용해 결과는 용해 시험 종료 시 각 용기의 총 농도로 정규화되었다.
결합제 수준의 영향을 조사하기 위해, 표준 절차를 사용하여 결합제(HPC ExF 0-0.50 g) 및 약물(APC 4.5-5.0 g)을 혼합함으로써 0 내지 10 % 범위의 결합제 수준에 상응하는 각각 5 g의 5 개의 개별 과립을 제조하였다. 건조된 과립(4.8-5.0 g)을 37 mg의 윤활제(0.75 %)와 혼합하고 압축시켰다. 정제 특성 및 용해 프로파일을 표 3에 나타내었다. 결과는 결합제를 증가시키면 경도가 향상되지만 용해 속도가 감소함을 보여준다.
0-10 %의 결합제(HPC-ExF) 수준의 영향
mg mm N 시간(분) 별 용해:
세트 과립 결합제 질량 두께 경도 5 10 15 30
1 A1 0% 374 4.79 59 66% 86% 98% 99%
2 A2 1% 374 4.73 105 68% 95% 102% 101%
3 A3 2% 373 4.70 99 58% 90% 101% 103%
4 A4 5% 375 4.69 150 43% 75% 92% 102%
5 A5 10% 375 4.65 165 32% 57% 77% 98%
윤활제(마그네슘 스테아레이트) 수준의 영향을 조사하기 위해, 표준 절차에 따라 15 g의 과립을 먼저 제조하였다. 그 후, 이것을 2.0 g 부분으로 세분화하였고, 각 부분을 다양한 양의 마그네슘 스테아레이트와 개별적으로 혼합하였다. 결합제 수준은 3 %이었다. 결과를 표 4에 나타내었다. 결과는 윤활제의 수준이 증가함에 따라 경도에 거의 영향을 미치지 않지만, 용해의 실질적인 감소를 유발한다는 것을 보여준다.
윤활제(마그네슘 스테아레이트) 수준의 효과, 3 % HPC에서 고정된 결합제
mg mm N 시간(분) 별 용해:
세트 과립 윤활제 질량 두께 경도 5 10 15 30
6 B1 0.00% 374 4.77 140 78% 97% 101% 101%
7 B2 0.32% 375 4.76 130 71% 93% 101% 99%
8 B3 0.52% 374 4.71 124 63% 87% 99% 100%
9 B4 0.83% 374 4.72 126 57% 83% 96% 100%
10 B5 0.99% 375 4.71 138 50% 77% 93% 101%
11 B6 1.45% 373 4.67 125 41% 69% 85% 99%
12 B7 2.51% 373 4.68 120 33% 53% 68% 99%
윤활제 및 결합제를 일정하게 유지하면서, APC 수준의 효과를 조사하기 위해, 결합제로서 3 % HPC ExF를 사용하여 2 개의 6 g 과립을 먼저 제조하였다. 하나의 과립은 희석제 없이 제조하였고, 따라서 97 %의 APC, 다른 하나는 APC 로딩을 86 %까지 감소시키기에 충분한 만니톨을 포함하였다. 그 후, 혼합하기 전에 86 %에서 97 %에 이르는 5 개의 2 g 과립을 만들기 위한 비율로 두 과립을 혼합하였다. 그 비율은 각각, 높은 과립과 낮은 과립을 2.0/0 g, 0/2.0 g, 1.5/0.5 g, 1.0/1.0 g, 및 0.5/1.5 g으로 혼합하는 것이었다. 그 다음, 각각을 15 mg 마그네슘 스테아레이트(0.75 % 수준)와 혼합하였다. 결과는 표 5에 나타내었다. 데이터는 시험된 APC의 범위에서 용해가 실질적으로 영향을 받지 않는다는 것을 보여준다.
API 로딩(결합제로 HPC ExF 3 % 및 윤활제로 마그네슘 스테아레이트 0.75 %)의 효과
mg mm N 시간(분) 별 용해:
세트 과립 API 질량 두께 경도 5 10 15 30
14 C2 85.7% 376 4.71 128 50% 79% 93% 96%
17 C5 88.7% 376 4.69 127 47% 80% 94% 99%
16 C4 91.1% 376 4.73 118 50% 85% 98% 103%
15 C3 93.3% 375 4.72 112 49% 81% 95% 100%
13 C1 96.3% 375 4.74 120 51% 85% 101% 103%
결합제 종류의 효과를 조사하기 위해, 4 개의 결합제(HPMC E5, PVP K30, HPC ExF 및 Starch 1500)를 각각 5 g의 과립을 만들어 각각 두 레벨(2 % 및 5 %)에서 평가하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
바인더 종류 및 수준(2 % 또는 5 %)의 효과, 0.75 %로 고정된 마그네슘 스테아레이트
mg mm N 시간(분) 별 용해:
세트 과립 결합제 질량 두께 경도 5 10 15 30
18 D1 2% HPMC-E5 375 4.76 92 61% 91% 95% 98%
19 D2 2% PVP-K30 375 4.76 108 66% 95% 98% 101%
20 A3 2% HPC-ExF 375 4.69 128 56% 87% 97% 99%
21 D4 2% Starch 1500 374 4.76 66 41% 68% 82% 97%
22 D5 5% HPMC-E5 376 4.77 127 49% 81% 97% 99%
23 D6 5% PVP-K30 377 4.76 120 62% 94% 99% 99%
4 A4 5% HPC-ExF 375 4.69 150 43% 75% 92% 102%
24 D7 5% Starch 1500 374 4.76 66 29% 51% 64% 90%
윤활제 종류의 효과를 평가하기 위해, 희석제 없이 3 % HPC ExF로 단일의 15 g 과립을 제조하였다. 이어서, 건조된 과립을 5 g 부분 표본으로 세분하였다. 이후, 각 부분 표본을 표준 24 회 회전을 사용하여 3 가지 윤활제(마그네슘 스테아 레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트 - "SSF") 중 하나와 혼합하였다. 초기 정제 세트를 제조한 후, 과혼합의 결과를 평가하기 위해 각 과립의 남아있는 부분을 1 분 동안 격렬하게 흔들었다. 표준혼합 및 과혼합의 결과를 표 7에 나타내었다. 과혼합은 정제의 특성에 실질적인 영향을 미치지 않지만, 모든 윤활제의 용해에 영향을 미쳤다.
윤활제 종류 및 과혼합의 효과
mg mm N 시간(분) 별 용해:
세트 과립 윤활제 & 혼합 질량 두께 경도 5 10 15 30
25 E1 Mg 스테아레이트 - 표준혼합 374 4.70 103 53% 86% 100% 100%
26 E2 Ca 스테아레이트 - 표준혼합 375 4.70 113 51% 84% 97% 100%
27 E3 SSF - 표준혼합 374 4.68 129 57% 87% 99% 99%
28 E1a Mg 스테아레이트 - 과혼합 375 4.70 102 35% 60% 75% 97%
29 E2a Ca 스테아레이트 - 과혼합 374 4.68 91 40% 69% 86% 100%
30 E3a SSF - 과혼합 377 4.70 138 44% 72% 89% 98%
전술한 내용은 본 발명의 예시이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명은 다음의 청구 범위에 의해 정의되며, 청구 범위의 균등물도 그 안에 포함된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 특허 공보 및 기타 참고문헌은 그 참조가 제시된 문장 및/또는 단락과 관련된 교시를 위해 그 전체가 참조에 의해 통합된다.

Claims (40)

  1. (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 속방형 경구 투여 제형으로서,
    상기 경구 투여 제형은 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 경구 투여 제형의 90-98 중량%의 양으로;
    1종 이상의 결합제를 상기 경구 투여 제형의 1-5 중량%의 양으로; 및
    1종 이상의 윤활제를 상기 경구 투여 제형의 0.1-1.4 중량%의 양으로 포함하고,
    상기 경구 투여 제형은 상기 경구 투여 제형을 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 85 % 이상을 방출하는 것이고,
    상기 1종 이상의 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 포비돈 중 하나 이상에서 선택되는 것이고,
    상기 1종 이상의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 중 하나 이상에서 선택되는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 압축 정제인 것인 속방형 경구 투여 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 상기 경구 투여 제형을 대상에 투여한 후 15 분 미만의 시간 내에 그 안에 함유된 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 95 % 이상을 방출하는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 붕해제를 포함하지 않는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 경구 투여 제형의 90-98 중량%의 양으로;
    히드록시프로필 셀룰로오스를 상기 경구 투여 제형의 1-5 중량%의 양으로; 및
    마그네슘 스테아레이트를 상기 경구 투여 제형의 0.1-1.4 중량%의 양으로 포함하는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 정제는 코팅을 추가로 포함하는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 코팅은 유색 보호코팅(overcoat)인 것인 속방형 경구 투여 제형.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 하이드로클로라이드인 것인 속방형 경구 투여 제형.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 정제는 긴 타원형인 것인 속방형 경구 투여 제형.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 300 mg의 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 150 mg의 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 75 mg의 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 37.5 mg의 (R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  16. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 치료를 필요로 하는 대상의 기면증, 탈력 발작, 주간 졸림증, 약물 중독, 성 기능 장애, 피로, 섬유근육통, 주의 결핍/과잉행동 장애, 하지 불안 증후군, 우울증, 조울증, 또는 비만을 치료하거나, 금연을 필요로 하는 대상의 금연을 촉진시키기 위해 사용되는 것인, 속방형 경구 투여 제형.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 1 일 1 회 투여되는 것인 속방형 경구 투여 제형.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 경구 투여 제형은 1 일 2 회 이상 투여되는 것인 속방형 경구 투여 제형.
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