CZ285829B6 - Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce - Google Patents

Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce Download PDF

Info

Publication number
CZ285829B6
CZ285829B6 CZ982818A CZ281898A CZ285829B6 CZ 285829 B6 CZ285829 B6 CZ 285829B6 CZ 982818 A CZ982818 A CZ 982818A CZ 281898 A CZ281898 A CZ 281898A CZ 285829 B6 CZ285829 B6 CZ 285829B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydrobenz
indole
carboxamide
sexual dysfunction
treatment
Prior art date
Application number
CZ982818A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Mortensen Foreman
David J. Leander
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ285829B6 publication Critical patent/CZ285829B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Je popsáno použití derivátu tetrahydrobenz[c,d]indolu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu a R.sup.2.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, stejně jako jeho farmaceuticky vhodné soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování sexuální dysfunkce.ŕ

Description

Tento vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících jakožto účinnou látku tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, použitelných pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a použití tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidů pro přípravu takových farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Po řadu let se provádí intenzivní výzkum zaměřený na vývoj sloučenin, vhodných pro ošetřování sexuální dysfunkce savců. Známé sloučeniny bromcriptin, yohimbin, bupropion, naltrexon, methysergid, buspiron a gonadotropin uvoňující hormon byly hodnoceny pro ošetřování sexuální dysfunkce. Takové sloučeniny se však dosud ukazovaly jako nedostatečné při ošetřování sexuální dysfunkce z nejrůznějších důvodů, včetně nedostatku uživatelské bezpečnosti, nedostatečné účinnosti, nežádoucích vedlejších účinků a chybění širokého spektra účinnosti.
V americkém patentovém spise číslo 4 576 959 (Flaugh) se uvádí, že primární aminokarboxamidové sloučeniny, používané podle přítomného vynálezu (to znamená sloučeniny obecného vzorce I) jsou centrálními serotoninovými agonisty. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro ošetřováni deprese, obezity, alkoholismu a senilní demence. Skutečně se jedna sloučenina z uvedeného amerického patentového spisu, (±)-4-di-propy lamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid v současné době klinicky zkouší pro ošetřování deprese lidí.
V americkém patentovém spise číslo 4 745 126 (Leander) se uvádí, že primární aminokarboxamidové sloučeniny ze shora uvedeného amerického patentového spisu číslo 4 576 959 (Flaugh) jsou rovněž vhodné pro ošetřování stavu úzkosti. Skutečně se jedna sloučenina podle amerického patentového spisu číslo 4 745 126 (Leander), jmenovitě shora popsaná 6-karboxamidová sloučenina, v současné době klinicky zkouší pro ošetřování stavu úzkosti lidí.
Konečně se ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo 392 768 uvádí, že substituované aminokarboxamidové sloučeniny, blízké sloučeninám používaným podle tohoto vynálezu (to znamená sloučeniny obecného vzorce I, kde atomy vodíku ve skupině -CNH2=O jsou nahrazeny substituenty) jsou vhodné pro ošetřování stavů, které vyžadují podporu serotoninové funkce v těle. Takové stavy zahrnují deprese, stavy úzkosti, alkoholismus, obezitu, kouření, sexuální dysfunkci a senilní demenci.
Primární aminokarboxamidové sloučeniny, používané podle tohoto vynálezu, nebyly dosud popsány jakožto účinné látky pro ošetřování sexuální dysfunkce savců. Podle známých účinků takových sloučenin, jak shora uvedeno, nebylo možno usuzovat na účinnost těchto sloučenin jako podle vynálezu. Podle vynálezu byla zjištěna nová možnost farmakologického použití určitých známých tetrahydrobenz[c,d]indolů.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout nové možné použití těchto známých sloučenin, přičemž s překvapením bylo zjištěno, že jsou velmi vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování sexuální dysfunkce savců. Vynález řeší tento úkol.
-1 CZ 285829 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je proto použití derivátu tetrahydrobenz[c,d]indolu obecného vzorce I
O
II
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro ošetřování sexuální dysfunkce.
Výhodné je výše uvedené použití, kde tetrahydrobenz[c,d]indol je vybrán z (±)—4-dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamidu, (-)-4-dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz [c,d]indol-6-karboxamidu a (+)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6karboxamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro ošetřování sexuální dysfunkce.
Při obzvláště výhodném použití pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro ošetřování sexuální dysfunkce v derivátu tetrahydrobenz[c,d] indolu obecného vzorce IR* a R2 znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výše uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami jsou ve farmaceutickém prostředku obsaženy společně s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Tetrahydrobenz[c,d]indolové deriváty, používané podle vynálezu, se jeví jako bezpečné a širokospektrové účinné látky pro ošetřování sexuální dysfunkce s minimálními vedlejšími účinky. Jako takové umožňují odstranění četných nedostatků sexuální dysfunkce, které se projevovaly s dříve testovanými sloučeninami.
Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky vhodné podle vynálezu.
Vynález se tedy týká použití určitých tetrahydrobenz[c,d]indolů, které náleží ke známým v oboru a nacházejícím možná různá použití.
Další znaky vynálezu a jeho přednosti blíže objasňuje následující podrobný popis.
Pokud se zde používá výrazu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Mezi takové skupiny se obvykle zahrnuje methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, nbutylová, sek.-butylová skupina a podobně.
-2CZ 285829 B6
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž užitečné při provedení vynálezu, a proto vynález takové soli rovněž zahrnuje.
Výrazem farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zde vždy míní adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I, které nejsou toxické pro živé organismy. Takové farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou zahrnují soli, připravované reakcí volné báze sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnou minerální nebo organickou kyselinou.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin nebo organických kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, se uvádějí anorganické kyseliny, příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová a fosforečná. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných organických kyselin, kterých lze využít pro přípravu farmaceuticky vhodných adiční solí s kyselinou, se uvádějí kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, hippurová, oxalová, p-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová a octová. Jakožto farmaceuticky vhodné soli se tudíž uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, acetát, nitrát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebekát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbronzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, sulfoná, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, βhydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, mandlát, hippurtá a podobné soli. Výhodnými farmaceuticky vhodnými adičními solemi s kyselinou pro použití podle tohoto vynálezu jsou hippurátové soli. Takové formy soli a způsoby jejich přípravy jsou popsány ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo 444 852, která se zde zahrnuje do literárních odkazů.
Sloučeniny používané podle vynalezu mají asymetrický střed na atomu uhlíku v poloze 4 tetrahydrobenz[c,d]indolového kruhu. Proto mohou být buď jako racemické směsi nebo ve formě jednotlivých stereoisomerů. Vynález zahrnuje všechny typy sloučenin pro použití podle vynálezu.
Dále uvedený přehled je ilustrací representativních sloučenin, které jsou vhodné k použití podle tohoto vynálezu.
(±)-4-(Di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidoxalát, (+)-4-amino-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamidmalonát, (-)-4-(methylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidformiát, (-)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidoxalát, (+)-4-(ethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidfosfát, (±)-4—amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamidhydrochlorid, (±)-4-(n-propylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamidoxalát, (±)-4-(methylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidtoluensulfonát, (-)-4—amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(methylethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidsulfát, (-}-4-(diethy lamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamid,
-3CZ 285829 B6 (-)-4—amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidpropionát, (+)-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indoI-6-karboxamid, (±)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidhydrojodid, (±)-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (±)-4-(ethyl-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (±)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidsukcinát, (-)-4-(methyl-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimethylamino}-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidsulfát, (-)-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidmalonát, (+)-4-(diethylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamid, (±)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidhippurát, (+)-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (-)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidacetát, (±)-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidsukcinát, (±)-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidcitrát, (±)-4-(di-n-propy lamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidhydrobromid, (-)-4-(ethyl-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidbenzoát, (+)-4-(methyl-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidftalát, (+)-4-(methy lethylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamid, (+)-4-(methylallylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidmesylát, (-)-4-(di-n-propylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamidmalonát, (+)-4-(diallylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidsukcinát, (-)—4—amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidfumatát, (+)-4-(di-n-propylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamid, (+)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidacetát, (±)-4-(ethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (-)—4—amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)—4-(methylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (+)-4-(n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidhydrobromid, (+)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid, (±)-4-(methy lethylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamidhydroj odid, (+)-4-(allylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidmalonát a (±)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny používané podle vynálezu známé. Například způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I je popsán v americkém patentovém spise číslo 4 576 959 a 4 745 126. Vhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a zvláště stereoisomerů těchto sloučenin je popsán v americké patentové přihlášce číslo 07/799924 a v evropském patentovém
-4CZ 285829 B6 spise číslo 444 851. Údaje ovsech těchto dokumentech jsou zahrnuty do dosavadního stavu techniky.
Způsoby ošetřování sexuální dysfunkce savců dokládají následující testy.
Sexuální dysfunkce
Pro tuto zkoušku se používá samečků krysy kmene Sprague-Dawley a samiček krys s odebranými vaječníky Long-Evans, dodávaných laboratořemi Charles River Laboratories (Portage, MI). Všechny krysy se umístí v prostoru s řízenou teplotou, osvětlovaném od 10.00 do 20.00 hodin. Krysám s odebranými vaječníky, používaným jakožto partnerky ke zkoušeným samcům, se dodává sexuální receptivita podáním 400 pg estronu v propylenglykolu subkutanně 48 hodin před zkouškou a 2,5 mg progesteronu v propylenglykolu subkutanně 4 hodiny před zkouškou. Samečci krys se jednotlivě umístí 4 týdny před zkouškou a zkoušejí se ve dvoutýdenních intervalech od svého věku 6 měsíců až po věk 12 měsíců způsobem, který popsal Foreman a kol., J. Neutrál. Trans., 68, 153-170 (1987). Zkoušky páření se provádějí mezi 12.00 a 17.00 hodin i průběhu tmavé fáze osvitového cyklu. Každá zkouška chování se začíná zavedením receptivní samičky do arény a ukončí se buď po 30 minutách nebo bezprostředně po prvním postejakulatomím projevu. Před ošetřením roztokem drogy prodělává každý sameček alespoň dvě následné zkoušky s nosičem za podobného provedení sexuální zkoušky. Po každé zkoušené droze se provádí další zkouška s nosičem. Za účelem vyloučení odezvy na ošetření drogou, která může působit spontální změnu základního sexuálního chování, se zjišťuje reversebilita odezvy na následující ošetření nosičem. Odezva na ošetření drogou se hodnotí jako odezva, která buď nevykazuje žádnou změnu od předešlé kontrolní odezvy nebo je obrácená se zřetelem na následnou kontrolní zkoušku s nosičem. Statistické porovnání mezi sexuální odezvou na nosič a na ošetření drogou v případě každého zvířete se provádí Wilcoxonovou zkouškou párového vzorku. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce I dále.
V tabulce I se ve sloupci 1 uvádí dávka zkoušené sloučeniny, kterou je (-)-4-dipropylaminol,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid (pg/kg, s.c.) podaná každému zkoušenému subjektu. Ve sloupci 2 se uvádí procentuální změna kontroly ejakulátomí latence, ve sloupci 3 celkový počet pohybů potřebných pro ejakulaci pro každou zkoušenou dávku vždy se zřetelem na kontrolu. Konečně ve sloupci 4 a 5 se uvádí percentuální změna se zřetelem na kontrolu kopulační účinnosti (definováno jako počet introimisí/celkový počet pohybů) (sloupec 4) a kopulační rychlosti pro každou zkoušenou dávku (sloupec 5). Označení + znamená významnou změnu se zřetelem na kontrolu.
Tabulka I
Ošetřování sexuální dysfunkce v případě krys
1 2 3 4 5
0 +0,4 ± 2,7 +20,5 ± 8,4 +7,0 ± 6,2 +23,4 ±9,1
1 -20,6 ± 8,3+ -7,2 ± 10,3 +7,4 ± 14,6 +11,8 ±9,4
10 -27,9 + 3,6+ -20,9 + 7,8+ +21,9 ± 15,8 +9,9 ± 9,0
100 -55,7 + 4,8+ -34,1 ± 6,5+ +36,4 ± 11,4 +62,2 ± 17,7
Hodnoty v tabulce I dokládají, že se sloučenina obecného vzorce I může používat k ošetřování sexuální dysfunkce. Zde používaným výrazem sexuální dysfunkce se vždy míní jakákoliv porucha se zřetelem na erekční odezvu samčích savců a sexuální tendence a sexuální (jak vzbuzení tak orgasmické) reflexy samčích nebo samiččích savců. Proto se sloučenin obecného
-5CZ 285829 B6 vzorce I může používat k ošetřování erekční dysfunkce se zřetelem na ejakulaci a anorgasmus. Sloučenin se dále může používat rovněž ke zvýšení sexuální žádostivosti savců obého pohlaví.
Jak shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I jsou fyziologicky účinné a jejich podávání má hodnotné terapeutické působení.
Savcům (především lidem), kteří potřebují ošetření sexuální dysfunkce, se podává účinné množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I k dosažení žádoucího terapeutického nebo profylaktického účinku. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat nejrůznějším způsobem, jako orálně, rektálně, transdermálně, subkutanně, intravenozně, intramuskulámě nebo intranasálně. Přednost se dává orálnímu a transdermálnímu podání. Nezávisle na zvolené cestě podání se vždy používá farmaceutických prostředků, které se připravují o způsoby dobře známými v oblasti farmacie.
Vynález se týká prevence sexuální dysfunkce profalaktickým způsobem (to je použitím sloučenin obecného vzorce I k prevenci sexuální dysfunkce v případě savců citlivých na takové stavy před aktuálními událostmi). Takové profylaktické způsoby podávání jsou obzvláště výhodné v případech prodělané sexuální dysfunkce za účelem prevence takového stavu, nebo jsou vhodné v případech, kdy ošetřovaný chce zvýšit své sexuální pohnutky.
Jak shora uvedeno, používá se sloučenin obecného vzorce I ve formě farmaceutických prostředků. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až 10% hmotnostních účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilních balených prášků.
Jako příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, fyziologický roztok, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát, propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání pacientovi, za použití způsobů dobře známých v oboru.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až přibližně 300 mg účinné látky obecného vzorce I. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s alespoň jednou farmaceuticky vhodnou látkou ze souboru zahrnujícího ředidlo, excipient nebo nosič.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné v širokém rozmezí dávek pro ošetřování sexuální dysfunkce. Výrazem účinné množství se zde vždy míní množství přibližně 0,5 až přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Při ošetřování dospělých jedinců je obor dávkování s výhodou přibližně 1 přibližně až 100 mg/kg ve formě jedné dávky nebo několika dávek. Je třeba však vzít v úvahu, že skutečně podávané množství vždy určuje lékař se zřetelem na okolnosti, jako je ošetřovaný stav, volba podávané sloučeniny, požadavek profylatického nebo
-6CZ 285829 B6 terapeutického ošetření, způsob podání, věk, hmotnost a odezva ošetřovaného, závažnost symptomů, přičemž uvedené výhodné dávky nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu.
V následujících příkladech praktického provedení se může použít jakékoliv sloučeniny obecného vzorce I. Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad farmaceutického prostředku 1
Aerosolový roztok, vhodný pro ošetřování sexuální dysfunkce, se připravuje z těchto složek:
Množství (mg) (±)-4-diethylamino-l,3,4,5-tetra-hydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid0,25 ethanol29,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)70,00 celkem 100,00mg
Účinná látka se smísí s ethanolem. Směs se vnese do části hnacího prostředku 22, ochladí se na teplotu -30 °C a převede se od plicního zařízení. Požadované množství se pak vnese do obalu z nerezavějící oceli a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Nádobka se potom vybaví ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety, vhodné pro ošetřování sexuální dysunkce a obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z těchto složek:
Množství (mg/tableta) (±)—4-diethylamino-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid60 škrob45 celulóza, mikrokiystalická35 polyvinylpyrrolidon (jako 10 % roztok ve vodě)4 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1 celkem150
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a dokonale se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Čípky, vhodné pro ošetřování dysfunkce, z nichž každý obsahuje 225 mg účinné látky, se připravují z těchto složek:
Množství (mg) (±)-4-diallylamino-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamid 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000,0
Účinná látka se vede sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se potom lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Kapsle, vhodné pro ošetřování sexuální dysfunkce a obsahující vždy 150 mg účinné látky se připravují z těchto složek:
(-)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidhippurát 150 mg škrob 164 mg mikrokrystalická celulóza 164 mg stearát hořečnatý 22 mg celkem 500 mg
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 500 mg.

Claims (3)

  1. Použití derivátu tetrahydrobenz[c,d] indolu obecného vzorce I ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu a
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce.
  2. 2. Použití derivátu tetrahydrobenz[c,d]indolu je vybraného z(±)-4-dipropylamino-l,3,4,5tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidu, (-)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidu a (+)-4—dipropy lamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d] indol-6-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce.
    -8CZ 285829 B6
  3. 3. Použití derivátu tetrahydrobenz[c,d]indolu obecného vzorce I, kde R1 aR2 znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce.
CZ982818A 1993-06-10 1994-06-02 Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce CZ285829B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7519893A 1993-06-10 1993-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ285829B6 true CZ285829B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=22124191

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941354A CZ285762B6 (cs) 1993-06-10 1994-06-02 Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a jeho použití
CZ982818A CZ285829B6 (cs) 1993-06-10 1994-06-02 Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941354A CZ285762B6 (cs) 1993-06-10 1994-06-02 Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a jeho použití

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5703112A (cs)
EP (2) EP1166783A3 (cs)
JP (1) JPH0748254A (cs)
KR (2) KR100367792B1 (cs)
CN (2) CN1072932C (cs)
AU (1) AU677317B2 (cs)
CA (1) CA2125088A1 (cs)
CZ (2) CZ285762B6 (cs)
HK (1) HK1043322B (cs)
HU (1) HUT71464A (cs)
IL (1) IL109872A (cs)
NO (4) NO321500B1 (cs)
NZ (2) NZ314570A (cs)
RU (1) RU2154476C2 (cs)
TW (1) TW258660B (cs)
UA (2) UA29415C2 (cs)
ZA (1) ZA943862B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613768B1 (en) 1999-04-30 2003-09-02 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
RU2154490C1 (ru) * 1999-07-15 2000-08-20 Кибрик Николай Давидович Способ лечения сексуальных расстройств диэнцефального генеза у мужчин
GB0106446D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
RU2200556C1 (ru) * 2001-12-05 2003-03-20 Северцев Владимир Алексеевич Лекарственная форма налтрексона
CA2611713C (en) 2005-06-08 2013-10-01 Sk Holdings Co., Ltd. Treatment of sleep-wake disorders
ATE459393T1 (de) * 2005-06-22 2010-03-15 Sk Holdings Co Ltd Behandlung der sexuellen dysfunktion
CN102481274A (zh) 2009-06-22 2012-05-30 爱思开生物制药株式会社 治疗或预防疲劳的方法
KR101783632B1 (ko) 2009-11-06 2017-10-10 에스케이바이오팜 주식회사 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법
ES2743153T3 (es) 2009-11-06 2020-02-18 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Métodos para tratar el síndrome de fibromialgia
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
SG11201507121RA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Aerial Biopharma Llc Treatment of cataplexy
JP6529495B2 (ja) 2013-07-18 2019-06-12 ジャズ ファーマスティカルズ インターナショナル スリー リミテッドＪａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｉｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ 肥満の治療
US10195151B2 (en) 2016-09-06 2019-02-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
MY203401A (en) 2017-06-02 2024-06-26 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Methods and compositions for treating excessive sleepiness
US10940133B1 (en) 2020-03-19 2021-03-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
EP0482084B1 (en) * 1989-07-13 1997-05-07 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives
IL97308A (en) * 1990-02-26 1996-10-31 Lilly Co Eli 6-Substituted-hexahydrobenz (cd) indoles process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
CA2075057A1 (en) * 1990-03-15 1991-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Llc Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5258379A (en) * 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
US5229409A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015806D0 (no) 2001-11-28
CN1100634A (zh) 1995-03-29
AU677317B2 (en) 1997-04-17
RU2154476C2 (ru) 2000-08-20
RU94020717A (ru) 1996-08-27
NZ260667A (en) 1997-05-26
NO20015806L (no) 1994-12-12
NO993461D0 (no) 1999-07-14
NO993461L (no) 1994-12-12
CN1170536C (zh) 2004-10-13
NO321500B1 (no) 2006-05-15
NO991551L (no) 1994-12-12
HK1043322A1 (en) 2002-09-13
KR100367791B1 (ko) 2003-02-14
CN1072932C (zh) 2001-10-17
NO308693B1 (no) 2000-10-16
CN1342457A (zh) 2002-04-03
CA2125088A1 (en) 1994-12-11
ZA943862B (en) 1995-12-04
IL109872A0 (en) 1994-10-07
HK1043322B (zh) 2005-06-03
NO942143D0 (no) 1994-06-09
EP1166783A3 (en) 2002-01-09
US5703112A (en) 1997-12-30
JPH0748254A (ja) 1995-02-21
HUT71464A (en) 1995-11-28
EP1166783A2 (en) 2002-01-02
AU6460794A (en) 1994-12-15
NO942143L (no) 1994-12-12
NZ314570A (en) 2000-11-24
EP0633023A3 (en) 1995-03-29
IL109872A (en) 2000-12-06
CZ135494A3 (en) 1994-12-15
KR950000146A (ko) 1995-01-03
NO991551D0 (no) 1999-03-30
CZ285762B6 (cs) 1999-11-17
UA37311C2 (uk) 2001-05-15
TW258660B (cs) 1995-10-01
EP0633023A2 (en) 1995-01-11
KR100367792B1 (ko) 2003-02-19
UA29415C2 (uk) 2000-11-15
HU9401730D0 (en) 1994-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285829B6 (cs) Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce
CZ290359B6 (cs) Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie
AU761510B2 (en) Combination therapy for treatment of refractory depression
HUP0104696A2 (hu) 5HT1 receptor agonistákat és metoklopramidot tartalmazó gyógyszerkészítmény migrén kezelésére
WO1989001472A1 (en) Melatonin analogues
TW201035071A (en) Enhanced migraine treatments based on ghrelin mimetics
KR950013450B1 (ko) 치매 및 인식 장애 치료제
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
LT3119B (en) Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
HUT71329A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
JPS63243026A (ja) テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボキシアミド類を用いる不安症の治療剤
MX2010012179A (es) Composicion farmaceutica para el tratamiento de eyaculacion prematura.
JPS6112670A (ja) アロマターゼ阻害活性を有するｎ‐置換イミダゾール誘導体
CA2593854A1 (en) Organic compounds
CZ288834B6 (cs) Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch
CZ288835B6 (cs) Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch spánku
JPH11504012A (ja) ニコチンの使用中止を処置する方法
WO2002074288A2 (en) Treatment and prevention of sexual dysfunction resulting from ssri-therapy by using a tetrahydrobenz cd indole-6-carboxamide
JP2001517684A (ja) 性機能不全を処置するための方法
HU208078B (en) Process for producing pharmaceutical composition suitable for inhibiting demineralisation of bones
US4363809A (en) Organic compounds
HK1013796A (en) Preventing emesis and treating sexual dysfunction using tetrahydrobenz cd indole-6-carboxamides
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA2508477A1 (en) Method of preventing emesis and treating sexual dysfunction using tetrahydrobenz ¬cd| indole-6-carboxamides
JP2000336031A (ja) 片頭痛の治療のための組み合わせ療法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070602