JPS6112670A - アロマターゼ阻害活性を有するn‐置換イミダゾール誘導体 - Google Patents
アロマターゼ阻害活性を有するn‐置換イミダゾール誘導体Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式・
〔式中、nは1または2、R,は水素、ヒドロキロ
てあり、+1 、 ii −、CH= CH2、ヂエニ
ル、ハ(lヂR6 1N8お、1、び’Li:Iそれぞれ独立して水素、メ
トキノ、ハ〔Iケン、トリフルオロメチルまたはニトロ
を表−4”〕 て示されるイミダゾール類またはその塩を、アロマター
ゼ阻害剤、またはエスト〔1−ケン依存性疾、1−のp
防または治療剤の製造に使用する方法に関゛4ろらので
ある。
ル、ハ(lヂR6 1N8お、1、び’Li:Iそれぞれ独立して水素、メ
トキノ、ハ〔Iケン、トリフルオロメチルまたはニトロ
を表−4”〕 て示されるイミダゾール類またはその塩を、アロマター
ゼ阻害剤、またはエスト〔1−ケン依存性疾、1−のp
防または治療剤の製造に使用する方法に関゛4ろらので
ある。
]―記の式で示されるイミダゾール類は、酵素ア[Jマ
ターゼ阻害活性を有するので、エストロゲン依存性疾患
、特に哺乳動物の乳がんの治療および予防に有用である
。
ターゼ阻害活性を有するので、エストロゲン依存性疾患
、特に哺乳動物の乳がんの治療および予防に有用である
。
従来技術
エストロゲン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
される。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化が必須の工程である。一般に、このアロマターゼ(芳
香族化)酵素を効果的に阻害し得たならば、エストロゲ
ン依存性疾患の治療に有用であろうと考えられている(
カンザー・リサーチ(Cancer Re5earc
h)42巻、増刊、8.3261s(1!?82)参照
)。
される。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化が必須の工程である。一般に、このアロマターゼ(芳
香族化)酵素を効果的に阻害し得たならば、エストロゲ
ン依存性疾患の治療に有用であろうと考えられている(
カンザー・リサーチ(Cancer Re5earc
h)42巻、増刊、8.3261s(1!?82)参照
)。
アロマターゼ阻害剤で治療し得るニストロケン依存性疾
患には幾つかのものかある。その様な疾患には、乳がん
、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、および
子宮内膜がん等が含まれる。
患には幾つかのものかある。その様な疾患には、乳がん
、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、および
子宮内膜がん等が含まれる。
抗ニストロケン剤の乳がん治療?こおける有用性は既に
立証されている(プリティッシュ・ジャーナル・オブ・
カンサー(Br、 J 、 、Cancer)25 2
70(+971)参照)。2つの既知のアロマターゼ阻
害剤、テストラクトンおよびアミノグルテチトは、乳が
んの治療に有効であることかわかっている(カンザー・
リサーチ(同」二)参照)、。
立証されている(プリティッシュ・ジャーナル・オブ・
カンサー(Br、 J 、 、Cancer)25 2
70(+971)参照)。2つの既知のアロマターゼ阻
害剤、テストラクトンおよびアミノグルテチトは、乳が
んの治療に有効であることかわかっている(カンザー・
リサーチ(同」二)参照)、。
1′−宮内11(A lilは、r宮内膜の異常な増殖
を特徴と]゛ろ、、子宮内膜の増殖はエストラジオール
依存性て1.″)す、従−)で、エストロゲン生成阻害
剤によってこの疾患の進行を停止させろことかできるは
すである。
を特徴と]゛ろ、、子宮内膜の増殖はエストラジオール
依存性て1.″)す、従−)で、エストロゲン生成阻害
剤によってこの疾患の進行を停止させろことかできるは
すである。
良性乳房りには、l、はしば線維嚢胞性乳房症とも呼ば
れろ疾!トコあC)、卵巣ステロイドホルモン依(f性
と思われる(カンザー(Cancerη19 253’
I(+982)参照)。この疾患に対してアロマターゼ
阻害剤の使用を試みた例はないか、抗エスト(lケン類
は有効であると思われる(オブステトリ′タス・ギネ=
10ンイ(ObsLet、 Gynecol、)548
0(1979)参照)。
れろ疾!トコあC)、卵巣ステロイドホルモン依(f性
と思われる(カンザー(Cancerη19 253’
I(+982)参照)。この疾患に対してアロマターゼ
阻害剤の使用を試みた例はないか、抗エスト(lケン類
は有効であると思われる(オブステトリ′タス・ギネ=
10ンイ(ObsLet、 Gynecol、)548
0(1979)参照)。
多嚢胞性卵巣疾患は、女性における不妊症の最乙一般的
な原因の1っである。この疾患の病因は、スアロイトの
代謝異常にあるら]2く、該疾患の主要な治療剤(」抗
ニストロケン剤、クロミツエンである(タリニープJl
し・エンドクリノロノイ(CIinEndocrjno
l、 )j 2 177(1980)参照)。
な原因の1っである。この疾患の病因は、スアロイトの
代謝異常にあるら]2く、該疾患の主要な治療剤(」抗
ニストロケン剤、クロミツエンである(タリニープJl
し・エンドクリノロノイ(CIinEndocrjno
l、 )j 2 177(1980)参照)。
発明の構成および目的
□□□□□□□□□□□□−□□□□□□□−一一□□
÷□−□□〜□□□□□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□本発明に於いて使用し得る好ま
しい化合物群は、(a)R3が水素であるもの、および (b)R3おにびR4の少なくとム一方がハロゲン、好
ましくは塩素、特にフェニル環のパラ位にある塩素であ
るもの、である。
÷□−□□〜□□□□□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□本発明に於いて使用し得る好ま
しい化合物群は、(a)R3が水素であるもの、および (b)R3おにびR4の少なくとム一方がハロゲン、好
ましくは塩素、特にフェニル環のパラ位にある塩素であ
るもの、である。
「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素および沃素を
意味する。′「チェニル」なる用語は、2位または3位
で結合しているチオフェン乱を意味する。
意味する。′「チェニル」なる用語は、2位または3位
で結合しているチオフェン乱を意味する。
[ハロヂエニル−1なる用語は、残りの炭素原子の少な
くとも1個にハロゲンが結合したチェニル基を意味する
。
くとも1個にハロゲンが結合したチェニル基を意味する
。
本発明で使用される化合物は当業者には既知であるか、
あるいは当業者によってよく知られている、発表された
方法によって製造される。この様な刊行物?こは米国特
許第4..062,966号及び4.396,771号
が挙げられるが、これらに限られない。これらの特許に
記載されている化合物は、殺真菌剤として有用であり、
かつ、血栓塞栓症、ノジノクおよび狭心症の治療にa効
であると記載されている。しかしこれらの特許は、アロ
マターゼ阻害剤またはエストローケン依存性疾屯の治療
剤としての利用については何ら記載していない。−当業
行には理解されることだか、本発明化合物は不整炭素を
有し得ろ。本発明は特定の異性体に限定される乙のでは
なく、式lて示される化合物の、個々のエナンチオマー
並びにラセミ体を包含4〜ろらのである。
あるいは当業者によってよく知られている、発表された
方法によって製造される。この様な刊行物?こは米国特
許第4..062,966号及び4.396,771号
が挙げられるが、これらに限られない。これらの特許に
記載されている化合物は、殺真菌剤として有用であり、
かつ、血栓塞栓症、ノジノクおよび狭心症の治療にa効
であると記載されている。しかしこれらの特許は、アロ
マターゼ阻害剤またはエストローケン依存性疾屯の治療
剤としての利用については何ら記載していない。−当業
行には理解されることだか、本発明化合物は不整炭素を
有し得ろ。本発明は特定の異性体に限定される乙のでは
なく、式lて示される化合物の、個々のエナンチオマー
並びにラセミ体を包含4〜ろらのである。
本発明で使用される薬学的に許容し得る酸イ;]加塩に
は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素
酸および亜リン酸等の無機酸から誘導されろ塩類、並ひ
に脂肪族モノ−カルボン酸およびジ−カルボン酸、フェ
ニル置換アルカン酸、ヒト[lギン−アルカン酸、ヒド
ロギン−アルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸お
よび芳香族スルポン酸等の何機酸から誘導されろ塩類が
含まれる。
は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素
酸および亜リン酸等の無機酸から誘導されろ塩類、並ひ
に脂肪族モノ−カルボン酸およびジ−カルボン酸、フェ
ニル置換アルカン酸、ヒト[lギン−アルカン酸、ヒド
ロギン−アルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸お
よび芳香族スルポン酸等の何機酸から誘導されろ塩類が
含まれる。
従−・て、このような薬学的に許容し得る塩類には、例
えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、iR曲
硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、−水素りん酸塩、二水素り
ん酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物
、沃化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸
塩、カブロノ酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スペリン酸塩、
セパノン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩
、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジ
オエート(二酸塩)、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ヘンゼンスルポン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クロロベンゼンスルポン酸塩、キルンスルポン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキン酪酸塩、グ
リコール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−■−スルポ
ン酸塩わよびナフタレン−2−スルホン酸塩などが含ま
れる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸から導
かれる塩であろ、。
えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、iR曲
硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、−水素りん酸塩、二水素り
ん酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物
、沃化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸
塩、カブロノ酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スペリン酸塩、
セパノン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩
、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジ
オエート(二酸塩)、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ヘンゼンスルポン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クロロベンゼンスルポン酸塩、キルンスルポン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキン酪酸塩、グ
リコール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−■−スルポ
ン酸塩わよびナフタレン−2−スルホン酸塩などが含ま
れる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸から導
かれる塩であろ、。
本発明で使用される化合物群は、アロマターゼ酵素阻害
活性を右1.でおり、従って、哺乳類動物にお+Jる乳
がん等のエストロゲン依荏性疾患に対11予防的な、ま
たは治療を目的とした処置に便、、、II]できる。本
発明で使用される化合物のアロマターゼ阻害剤性を、r
3rodieらの、単離したラット0)卵巣ミク[Jシ
ームを用いる方法(ジャーナル・オブ・ステしノイド・
ハイオケミストリイ(J、、 SL(!r萌d I3
iocbcm、 )、7:−787(1976)’)の
改良法により証明した。この実験システムにおいては、
妊馬の+fn清ゴナト薯・〔ノピンで処理したラットか
ら卵巣ミクロゾームを単離した。0.I7zMの4 ア
ントロスアン−3,17−ジオン、100゜(1(10
dpmの1 、21’l−11−アンドロステンジオン
、1−4記のミクロゾームお、及びN A l) I−
) x−r生成系を含(1−4−ろ反応容器(バイアル
)に被検化合物を加えた。
活性を右1.でおり、従って、哺乳類動物にお+Jる乳
がん等のエストロゲン依荏性疾患に対11予防的な、ま
たは治療を目的とした処置に便、、、II]できる。本
発明で使用される化合物のアロマターゼ阻害剤性を、r
3rodieらの、単離したラット0)卵巣ミク[Jシ
ームを用いる方法(ジャーナル・オブ・ステしノイド・
ハイオケミストリイ(J、、 SL(!r萌d I3
iocbcm、 )、7:−787(1976)’)の
改良法により証明した。この実験システムにおいては、
妊馬の+fn清ゴナト薯・〔ノピンで処理したラットか
ら卵巣ミクロゾームを単離した。0.I7zMの4 ア
ントロスアン−3,17−ジオン、100゜(1(10
dpmの1 、21’l−11−アンドロステンジオン
、1−4記のミクロゾームお、及びN A l) I−
) x−r生成系を含(1−4−ろ反応容器(バイアル
)に被検化合物を加えた。
試験したごの阻害剤の濃度範囲は0005〜10BMで
ある。この測定法によれば、アンドロステンジオンの芳
香族化によって[3H]’−H2Oが生成ずろので、こ
れを、試料をクロロホルムで抽出することによ−)て分
離し、得られた水層を活性炭処理して遊離のステロイド
を除く。試料を液体ンンヂレーンヨン分光器に入れて計
数し、その結果を、阻害剤を加えずにインキュベ−1・
して得た対照試料における結果と比較することにより、
阻害率(%)を求める。効力は、基質(アンドロステン
ジオン)の濃度が0.1μMの場合において、酵素活性
を50%阻害するのに必要な阻害剤の濃度(μM)に基
づいて表わす(EC6゜)。前記の式で示されるいくつ
かの化合物のEC5o値を表1に示す。
ある。この測定法によれば、アンドロステンジオンの芳
香族化によって[3H]’−H2Oが生成ずろので、こ
れを、試料をクロロホルムで抽出することによ−)て分
離し、得られた水層を活性炭処理して遊離のステロイド
を除く。試料を液体ンンヂレーンヨン分光器に入れて計
数し、その結果を、阻害剤を加えずにインキュベ−1・
して得た対照試料における結果と比較することにより、
阻害率(%)を求める。効力は、基質(アンドロステン
ジオン)の濃度が0.1μMの場合において、酵素活性
を50%阻害するのに必要な阻害剤の濃度(μM)に基
づいて表わす(EC6゜)。前記の式で示されるいくつ
かの化合物のEC5o値を表1に示す。
表 1 ラット卵巣ミクロゾームアッセイにおけるアロ
マターゼ阻害作用 i(β−フェニルエチル) 063イミダゾー
ル ■ (3−フェニルプロピル) 0.49イミ
ダゾール 1.1−ジフェニル−3−(10,084イミダゾリル
)−1プ[)7<ノール 1(2,4−ジクロ訃β−(2,4−o 3iツクU
l [7’\ンノルオキノ)フェニルエチルコイミダゾ
ール 1[:2−(2,4−ノクロロフエニ (1,942ル
)−2−(2−プロペニルオキシ)エチル) −11(
−イミダゾール 1−(2−(4こトロフェニル)<0.05」−チル)
−1H−イミダゾール 1−(3,4−ンクロロフェニル 0.084エヂル
)用旧イミダゾール修酸塩 1−(2−〔(2−クロロ−3−チェ二 0060ル)
メトギン)−2−(2,4−ジクロロフェニル〕エチル
)−1H−イミダ ゾール α(2,5−ノメトキシフェニル)、 i−、sI
N−イミダゾール l エタノール硝酸塩 ※ 枯質濃度0.1μMの場合にアロマターゼ活性を5
0%IU−1害するのに必要な被検化合物の濃度(単位
μM)。
マターゼ阻害作用 i(β−フェニルエチル) 063イミダゾー
ル ■ (3−フェニルプロピル) 0.49イミ
ダゾール 1.1−ジフェニル−3−(10,084イミダゾリル
)−1プ[)7<ノール 1(2,4−ジクロ訃β−(2,4−o 3iツクU
l [7’\ンノルオキノ)フェニルエチルコイミダゾ
ール 1[:2−(2,4−ノクロロフエニ (1,942ル
)−2−(2−プロペニルオキシ)エチル) −11(
−イミダゾール 1−(2−(4こトロフェニル)<0.05」−チル)
−1H−イミダゾール 1−(3,4−ンクロロフェニル 0.084エヂル
)用旧イミダゾール修酸塩 1−(2−〔(2−クロロ−3−チェ二 0060ル)
メトギン)−2−(2,4−ジクロロフェニル〕エチル
)−1H−イミダ ゾール α(2,5−ノメトキシフェニル)、 i−、sI
N−イミダゾール l エタノール硝酸塩 ※ 枯質濃度0.1μMの場合にアロマターゼ活性を5
0%IU−1害するのに必要な被検化合物の濃度(単位
μM)。
本発明に使用される化合物群は、そのアロマターゼ酵素
阻害活性により1.l1iti乳動物でのエストロゲン
生成を阻害し得るので、乳がんの如きエストロゲン依存
性疾患の治療に有用である。この様な活性作用を以下の
インビボでの実験系により証明した。
阻害活性により1.l1iti乳動物でのエストロゲン
生成を阻害し得るので、乳がんの如きエストロゲン依存
性疾患の治療に有用である。この様な活性作用を以下の
インビボでの実験系により証明した。
DMBA−誘発性乳房腫瘍阻害作用
50〜60日令のS praque −D awleY
ラッ巨雌性)に7.12−ジメチルベンズ(a)アント
ラセン(DMBA)20oを経口摂取さUることにより
、乳房腫瘍を誘発した。DMBA投与の約6週間後から
、毎週、腫瘍の発現を調べるために乳腺の触診を行った
。ある動物に1またはそれ以上の腫瘍が認められ、それ
が測定可能なものであれば、その時点で該動物を実験対
象として選択した。種々の大きさの腫瘍を均等に処置群
と対照群とに割当て、1つの群のラットが他の群のラッ
トよりも、平均して有意に大きい腫瘍を有することがな
い様にした。対照および試験各群の動物数は8匹であっ
た。被検化合物を、コーン411に入れて1日1回経ロ
投lUj刀コ3.各実験毎に、腫瘍を有しており、コー
ン油賦形薬のみを経口投与されているラットからなる対
照群を設置−Jた。試験開始時に測定した腫瘍の面積は
、一般に、約15〜100n+m2の広さてあ−・た、
各腫瘍の面積は、最も短い直径と最も長い直径との積と
して計算した。動物に対する処置および測定を3J間続
番」て行った後、最終的な腫瘍(11積を求めた。平均
腫瘍面積の変化を調べ、1)Ll旧If!LLのt−テ
ストにより、その平均値の変化の白°色性を求めた。こ
れらの試験の結果を次の表2に少オ。
ラッ巨雌性)に7.12−ジメチルベンズ(a)アント
ラセン(DMBA)20oを経口摂取さUることにより
、乳房腫瘍を誘発した。DMBA投与の約6週間後から
、毎週、腫瘍の発現を調べるために乳腺の触診を行った
。ある動物に1またはそれ以上の腫瘍が認められ、それ
が測定可能なものであれば、その時点で該動物を実験対
象として選択した。種々の大きさの腫瘍を均等に処置群
と対照群とに割当て、1つの群のラットが他の群のラッ
トよりも、平均して有意に大きい腫瘍を有することがな
い様にした。対照および試験各群の動物数は8匹であっ
た。被検化合物を、コーン411に入れて1日1回経ロ
投lUj刀コ3.各実験毎に、腫瘍を有しており、コー
ン油賦形薬のみを経口投与されているラットからなる対
照群を設置−Jた。試験開始時に測定した腫瘍の面積は
、一般に、約15〜100n+m2の広さてあ−・た、
各腫瘍の面積は、最も短い直径と最も長い直径との積と
して計算した。動物に対する処置および測定を3J間続
番」て行った後、最終的な腫瘍(11積を求めた。平均
腫瘍面積の変化を調べ、1)Ll旧If!LLのt−テ
ストにより、その平均値の変化の白°色性を求めた。こ
れらの試験の結果を次の表2に少オ。
本発明化合物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮お
よび経直腸を含む種々の経路で投与するこ・とかてきる
。本発明化合物は、一般に医薬組成物の形で用いられる
。それらの組成物は製薬業者周知の方法で製造され、少
なくとら1個の前記の式で示されろ活性化合物を含存し
ている。
よび経直腸を含む種々の経路で投与するこ・とかてきる
。本発明化合物は、一般に医薬組成物の形で用いられる
。それらの組成物は製薬業者周知の方法で製造され、少
なくとら1個の前記の式で示されろ活性化合物を含存し
ている。
その様な医薬組成物は、活性成分である前記式の化合物
と、薬学的に許容し得ろ坦体とを含何している。この組
成物を調製オろには、通常、活性1戊分を1!を体と混
合オろか坦体て希釈4−ろか、または、カプセル、ザン
エ、紙等の容器の形状をGずろ保持体内に旧人4′る1
、 111体か希釈剤である場合、それは活性物質に対4ろ
賦形薬、袖+fg薬または媒質とし′ζ作用する固型物
質、゛1′X固型物質または液体物質である。例え(J
、本発明のm酸物は、錠剤、火剤、粉剤、ロセノノ、ザ
ンエ剤、カノエ剤、エリギンル剤、乳剤、液剤、ノロシ
ブ剤、@副剤、噴霧剤(固体として、また(」液体媒質
に入れて)、軟膏(例えば活性化合物を最高lO重■1
%含何4〜るもの)、ゼラチンカプセルおよびゼラチン
便カプセル、生薬、滅菌注射用液並びに滅菌包装粉剤等
の網形をとり得る。
と、薬学的に許容し得ろ坦体とを含何している。この組
成物を調製オろには、通常、活性1戊分を1!を体と混
合オろか坦体て希釈4−ろか、または、カプセル、ザン
エ、紙等の容器の形状をGずろ保持体内に旧人4′る1
、 111体か希釈剤である場合、それは活性物質に対4ろ
賦形薬、袖+fg薬または媒質とし′ζ作用する固型物
質、゛1′X固型物質または液体物質である。例え(J
、本発明のm酸物は、錠剤、火剤、粉剤、ロセノノ、ザ
ンエ剤、カノエ剤、エリギンル剤、乳剤、液剤、ノロシ
ブ剤、@副剤、噴霧剤(固体として、また(」液体媒質
に入れて)、軟膏(例えば活性化合物を最高lO重■1
%含何4〜るもの)、ゼラチンカプセルおよびゼラチン
便カプセル、生薬、滅菌注射用液並びに滅菌包装粉剤等
の網形をとり得る。
適当な坦体、補形薬または希釈剤には、例えば、乳糖、
デギストロース、ンユクロース、ソルヒト−ル、マンニ
ト−ル、デンプン、アカノアゴム、リン酸力ルノウム、
アルギネーj−類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント
、ゼラチン、ノロツブ、メチルセルロース、オギン安息
香酸メチル、オキン安息香酸プロピル、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、水および鉱油か含まれる。また、
本発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸
副剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加しても
よい。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用いて、
患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまたは
遅延して放出する様に製剤化することかできる。
デギストロース、ンユクロース、ソルヒト−ル、マンニ
ト−ル、デンプン、アカノアゴム、リン酸力ルノウム、
アルギネーj−類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント
、ゼラチン、ノロツブ、メチルセルロース、オギン安息
香酸メチル、オキン安息香酸プロピル、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、水および鉱油か含まれる。また、
本発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸
副剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加しても
よい。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用いて、
患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまたは
遅延して放出する様に製剤化することかできる。
経1コ投句の目的には、本発明化合物を坦体および希釈
剤と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充
填することができる。あるいはまた、この混合物を10
%ブトつ糖水溶液、等偏性食塩水わよひ滅菌水等の液体
に溶削4し、静脈内投与、よ八は注射してもよい。この
様な溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保
存しておき、用時滅菌水を加えて筋肉的注射のための注
射液に山調製しく静ろようにしてらよい。
剤と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充
填することができる。あるいはまた、この混合物を10
%ブトつ糖水溶液、等偏性食塩水わよひ滅菌水等の液体
に溶削4し、静脈内投与、よ八は注射してもよい。この
様な溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保
存しておき、用時滅菌水を加えて筋肉的注射のための注
射液に山調製しく静ろようにしてらよい。
これらの組成物は、投与剤形中に活性成分が約1〜約5
001、より一般的には約5〜約300〃iy含もされ
る様に、投与単位剤形に製剤化ずろことが好ましい。゛
投与単位剤形”という語句は、ヒト対象または他の咽乳
動物に対して適切な単一の用量を含む、物理的に独立し
た−っの投与単位てあ−)て、所望の治療効果を現わす
ことが予測される計穿…の活性成分と、所望の製薬用坦
体とを含0゛するものを指止。
001、より一般的には約5〜約300〃iy含もされ
る様に、投与単位剤形に製剤化ずろことが好ましい。゛
投与単位剤形”という語句は、ヒト対象または他の咽乳
動物に対して適切な単一の用量を含む、物理的に独立し
た−っの投与単位てあ−)て、所望の治療効果を現わす
ことが予測される計穿…の活性成分と、所望の製薬用坦
体とを含0゛するものを指止。
活性化合物は広範な用量域で有効である。例えばl E
l当たりの投与量は通常的0.05〜300xg/ky
の範囲内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約O
j〜約50xg/kgを1回でまたは分割段Ljオろと
よい。しかしながら、実際の投LJmは、治療条件、選
ばれた投与化合物、個々の患者の年令、体重および応答
性、症状゛の重篤度、並びに選択された投与経路等を含
む関連事項に照らして医師が決定ケろので、上記の用量
域が決して本発明の範囲を限定するものでないというこ
とは理解されろであろう。
l当たりの投与量は通常的0.05〜300xg/ky
の範囲内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約O
j〜約50xg/kgを1回でまたは分割段Ljオろと
よい。しかしながら、実際の投LJmは、治療条件、選
ばれた投与化合物、個々の患者の年令、体重および応答
性、症状゛の重篤度、並びに選択された投与経路等を含
む関連事項に照らして医師が決定ケろので、上記の用量
域が決して本発明の範囲を限定するものでないというこ
とは理解されろであろう。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、nは1または2、R_1は水素、ヒドロキシま
たは−OCH_2R_5、R_2は水素または▲数式、
化学式、表等があります▼であり、R_5は−CH=C
H_2、チエニル、ハロチエニルまたは▲数式、化学式
、表等があります▼、R_3、R_4、R_6、R_7
、R_8およびR_9はそれぞれ独立して水素、メトキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロを表す
〕 で示される化合物またはその塩を活性成分として含有す
るアロマターゼ阻害活性またはエストローゲン依存性疾
患の予防または治療活性を有する医薬。 2、R_2が水素である化合物を使用する第1項に記載
の医薬。 3、R_3およびR_4の一方が塩素である化合物を使
用する第2項に記載の医薬。 4、R_3およびR_4の一方がパラ位の塩素である化
合物を使用する第3項に記載の医薬。 5、1−〔2,4−ジクロロ−β−(2,4−ジクロロ
ベンジルオキシ)フェネチル〕イミダゾールまたはその
塩を使用する第1項に記載の医薬。 6、1−〔2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(
2−プロペニルオキシ)エチル〕−1H−イミダゾール
またはその塩を使用する第1項に記載の医薬。 7、1−(2−〔(2−クロロ−3−チエニル)メトキ
シ〕−2−〔2,4−ジクロロフェニル〕エチル)−1
H−イミダゾールまたはその塩を使用する第1項に記載
の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/621,417 US4766140A (en) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | Method of inhibiting aromatase |
US621417 | 1990-12-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6112670A true JPS6112670A (ja) | 1986-01-21 |
Family
ID=24490099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60135222A Pending JPS6112670A (ja) | 1984-06-18 | 1985-06-18 | アロマターゼ阻害活性を有するn‐置換イミダゾール誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4766140A (ja) |
EP (1) | EP0165783A1 (ja) |
JP (1) | JPS6112670A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03115267A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-16 | Maruho Kk | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 |
WO1995015951A1 (fr) * | 1993-12-10 | 1995-06-15 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Nouveau derive de l'imidazole et sa methode d'obtention |
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US4937250A (en) * | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
GB8614712D0 (en) * | 1986-06-17 | 1986-07-23 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
GB8714013D0 (en) * | 1987-06-16 | 1987-07-22 | Ici Plc | (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds |
GB8818561D0 (en) * | 1988-08-04 | 1988-09-07 | Ici Plc | Diphenylethane derivatives |
US4859693A (en) * | 1988-08-10 | 1989-08-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory carbinoloimidazoles |
EP0445073A1 (de) * | 1990-02-27 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Benzofurane |
EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
TW224461B (ja) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
IT1286866B1 (it) * | 1996-10-28 | 1998-07-17 | Menarini Farma Ind | Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi |
WO2003004489A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Gpc Biotech Inc. | Compositions and methods for inhibiting prenyltransferases |
WO2008151437A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Osta Biotechnologies | Heme-oxygenase inhibitors and use of the same in the treatment of cancer and diseases of the central nervous system |
NO341376B1 (no) | 2016-03-02 | 2017-10-23 | Akvadesign As | Oppdriftssystem for en merd |
US10583123B2 (en) * | 2017-12-15 | 2020-03-10 | National Tsing Hua University | Method for the treatment of ATG4-related disorders |
Family Cites Families (13)
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---|---|---|---|---|
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US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
GB1475271A (en) * | 1975-04-30 | 1977-06-01 | Pfizer Ltd | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
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