JPH05221861A - 哺乳動物の乳がんを処置するためのメラトニン誘導体、およびその抗エストロゲン化合物との併用 - Google Patents
哺乳動物の乳がんを処置するためのメラトニン誘導体、およびその抗エストロゲン化合物との併用Info
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- JPH05221861A JPH05221861A JP4311815A JP31181592A JPH05221861A JP H05221861 A JPH05221861 A JP H05221861A JP 4311815 A JP4311815 A JP 4311815A JP 31181592 A JP31181592 A JP 31181592A JP H05221861 A JPH05221861 A JP H05221861A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 哺乳動物のホルモン依存性乳がんを治療剤の
提供。 【構成】 下記式（Ｉ）のメラトニンの誘導体および薬
学的に許容し得るその塩からなる、哺乳動物のホルモン
依存性乳がんの治療剤。メラトニン誘導体および抗エス
トロゲン化合物の併用による処置は特に有用である。 ［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜
Ｃ４アルコキシ、Ｒ２はＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｒ３はＨ、またはメチル、Ｒ４はＨ、ハロゲン化ア
セチル、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ベンゾイル、または
ハロゲン置換またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ５および
Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ７は
Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示す〕
提供。 【構成】 下記式（Ｉ）のメラトニンの誘導体および薬
学的に許容し得るその塩からなる、哺乳動物のホルモン
依存性乳がんの治療剤。メラトニン誘導体および抗エス
トロゲン化合物の併用による処置は特に有用である。 ［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜
Ｃ４アルコキシ、Ｒ２はＨ、またはＣ１〜Ｃ４アルキ
ル、Ｒ３はＨ、またはメチル、Ｒ４はＨ、ハロゲン化ア
セチル、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ベンゾイル、または
ハロゲン置換またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ５および
Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ７は
Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルを示す〕
Description
【０００１】
【従来の技術】下記の構造式：
【化６】 で表わされるメラトニンは、系統的にＮ−［２−（５−
メトキシ−３−インドリル）エチル］アセトアミドと呼
ばれる。この化合物の慣用名は、Ｎ−アセチル−５−メ
トキシトリプタミン、およびＮ−アセチル−Ｏ−メチル
セロトニン等である。メラトニンは、排卵抑制活性［チ
ュー(Chu)ら、エンドクリノロジー（Endo-crinology)、
７５巻、２３８頁（１９６４年）］、およびＭＣＦ−７
ヒト乳がん細胞に対しある種の活性を有し［ブラスク(B
lask)ら、ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミ
ッション(J. Neural. Transm.)、増補、２１巻、４３３
〜４４９頁（１９８６年）］、哺乳動物の乳がんの処置
［ブラスク(Blask)ら、ニューロエンドクリノロジー・
レターズ(Neuroendocrinol. Lett.)、９巻、２号、６３
〜７３頁（１９８７年）］に有効な松果腺ホルモンであ
る。
メトキシ−３−インドリル）エチル］アセトアミドと呼
ばれる。この化合物の慣用名は、Ｎ−アセチル−５−メ
トキシトリプタミン、およびＮ−アセチル−Ｏ−メチル
セロトニン等である。メラトニンは、排卵抑制活性［チ
ュー(Chu)ら、エンドクリノロジー（Endo-crinology)、
７５巻、２３８頁（１９６４年）］、およびＭＣＦ−７
ヒト乳がん細胞に対しある種の活性を有し［ブラスク(B
lask)ら、ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミ
ッション(J. Neural. Transm.)、増補、２１巻、４３３
〜４４９頁（１９８６年）］、哺乳動物の乳がんの処置
［ブラスク(Blask)ら、ニューロエンドクリノロジー・
レターズ(Neuroendocrinol. Lett.)、９巻、２号、６３
〜７３頁（１９８７年）］に有効な松果腺ホルモンであ
る。
【０００２】式（Ｉ）：
【化７】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4
アルコキシ、Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ3は
Ｈ、またはメチル、Ｒ4はＨ、ハロゲン化アセチル、Ｃ1
〜Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、またはハロゲン置換
またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであって、ただしＲ2がＨである場合、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１つはハロゲンであり、またはＲ5
およびＲ6がＨである場合、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される数種のメラトニン類似体が製造され、そ
れらが排卵抑制活性を有することが報告された（米国特
許第４９９７８４５号および同第４６１４８０７号参
照）。しかしこれらの類似体のうち、哺乳動物のホルモ
ン依存性乳がんに対する活性が報告されたものはこれま
でない。
アルコキシ、Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ3は
Ｈ、またはメチル、Ｒ4はＨ、ハロゲン化アセチル、Ｃ1
〜Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、またはハロゲン置換
またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであって、ただしＲ2がＨである場合、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１つはハロゲンであり、またはＲ5
およびＲ6がＨである場合、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される数種のメラトニン類似体が製造され、そ
れらが排卵抑制活性を有することが報告された（米国特
許第４９９７８４５号および同第４６１４８０７号参
照）。しかしこれらの類似体のうち、哺乳動物のホルモ
ン依存性乳がんに対する活性が報告されたものはこれま
でない。
【０００３】下記の構造式：
【化８】 で表わされるタモキシフェン（１−ｐ−β−ジメチルア
ミノエトキシフェニル−トランス−１,２−ジフェニル
ブタ−１−エン）は、哺乳動物の乳がんに対し活性を有
する周知の抗エストロゲン化合物である［ザ・メルク・
インデックス(TheMerck Index)、１１版、１４３０頁
（１９８９年）参照］。さらにタモキシフェン類似体
は、哺乳動物の乳がんに対する活性等を含む抗エストロ
ゲン活性を有する（米国特許第４６２３６６０号）。そ
のほか多数の化合物が、同様に哺乳動物の乳がん増殖抑
制をもたらす抗エストロゲン活性を示した。例えば２−
フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン類および２−
フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシ
ド類が米国特許第４１３３８１４号に報告され、３−フ
ェニル−４−アロイル−１,２−ジヒドロナフタレン類
および１−アロイル−２−フェニルナフタレン類が米国
特許第４２３０８６２号に報告され、６−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピ
ペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ンが米国特許第４４１８０６８号に報告された。タモキ
シフェンは、シクロホスファミドと併用で静脈注射用と
して検討されたが［エイブラムズ(Abrams)ら、ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Br. J. Cance
r)、５７巻、６０４〜６０７頁（１９８８年）］、上述
のメラトニン類似体およびタモキシフェンを含む抗エス
トロゲン化合物の組合せが哺乳動物のホルモン依存性乳
がんの処置に試験されたことはこれまでなかった。
ミノエトキシフェニル−トランス−１,２−ジフェニル
ブタ−１−エン）は、哺乳動物の乳がんに対し活性を有
する周知の抗エストロゲン化合物である［ザ・メルク・
インデックス(TheMerck Index)、１１版、１４３０頁
（１９８９年）参照］。さらにタモキシフェン類似体
は、哺乳動物の乳がんに対する活性等を含む抗エストロ
ゲン活性を有する（米国特許第４６２３６６０号）。そ
のほか多数の化合物が、同様に哺乳動物の乳がん増殖抑
制をもたらす抗エストロゲン活性を示した。例えば２−
フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン類および２−
フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシ
ド類が米国特許第４１３３８１４号に報告され、３−フ
ェニル−４−アロイル−１,２−ジヒドロナフタレン類
および１−アロイル−２−フェニルナフタレン類が米国
特許第４２３０８６２号に報告され、６−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピ
ペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ンが米国特許第４４１８０６８号に報告された。タモキ
シフェンは、シクロホスファミドと併用で静脈注射用と
して検討されたが［エイブラムズ(Abrams)ら、ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(Br. J. Cance
r)、５７巻、６０４〜６０７頁（１９８８年）］、上述
のメラトニン類似体およびタモキシフェンを含む抗エス
トロゲン化合物の組合せが哺乳動物のホルモン依存性乳
がんの処置に試験されたことはこれまでなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ある
種のメラトニン類似体を使用する哺乳動物のホルモン依
存性乳がんの処置方法を提供することにある。さらに本
発明の目的は、十分量を投与すると、そのようながん腫
に対して相乗的に有効であるある種のメラトニン類似体
と抗エストロゲン化合物の組合せを使用する哺乳動物の
ホルモン依存性乳がんの処置方法を提供することにあ
る。
種のメラトニン類似体を使用する哺乳動物のホルモン依
存性乳がんの処置方法を提供することにある。さらに本
発明の目的は、十分量を投与すると、そのようながん腫
に対して相乗的に有効であるある種のメラトニン類似体
と抗エストロゲン化合物の組合せを使用する哺乳動物の
ホルモン依存性乳がんの処置方法を提供することにあ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化９】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4
アルコキシ、Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ3は
Ｈ、またはメチル、Ｒ4はＨ、ハロゲン化アセチル、Ｃ1
〜Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、またはハロゲン置換
またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであって、ただしＲ2がＨである場合、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１つはハロゲンであり、またはＲ5
およびＲ6がＨである場合、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩
の有効量を哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物に
おけるホルモン依存性乳がんの治療的な処置方法を提供
する。上記の式で示される好ましい化合物は、β−メチ
ル−６−フルオロメラトニン、β−エチル−６−クロロ
メラトニン、および２−メチル−６，７−ジクロロメラ
トニン等である。β−メチル−６−クロロメラトニンが
特に好ましい。これらのメラトニンの各誘導体では、Ｒ
1およびＲ7は何れもメチルである。
アルコキシ、Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ3は
Ｈ、またはメチル、Ｒ4はＨ、ハロゲン化アセチル、Ｃ1
〜Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、またはハロゲン置換
またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであって、ただしＲ2がＨである場合、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１つはハロゲンであり、またはＲ5
およびＲ6がＨである場合、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩
の有効量を哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物に
おけるホルモン依存性乳がんの治療的な処置方法を提供
する。上記の式で示される好ましい化合物は、β−メチ
ル−６−フルオロメラトニン、β−エチル−６−クロロ
メラトニン、および２−メチル−６，７−ジクロロメラ
トニン等である。β−メチル−６−クロロメラトニンが
特に好ましい。これらのメラトニンの各誘導体では、Ｒ
1およびＲ7は何れもメチルである。
【０００６】本発明はまた、上記の式（Ｉ）で示される
化合物または薬学的に許容し得るその塩である第１成分
の有効量、および抗エストロゲン化合物または薬学的に
許容し得るその塩である第２成分の有効量を、哺乳動物
へ投与することからなる哺乳動物におけるホルモン依存
性乳がんを治療的に処置する方法を提供する。そのよう
な哺乳動物の乳がんを処置するこの方法で、好ましい第
１成分の化合物はβ−メチル−６−フルオロメラトニ
ン、β−エチル−６−クロロメラトニン、および２−メ
チル−６，７−ジクロロメラトニン等であるが、β−メ
チル−６−クロロメラトニンが特に好ましい。好ましい
第２成分の抗エストロゲン化合物は、非ステロイド系抗
エストロゲン化合物であり、タモキシフェンが特に好ま
しい。
化合物または薬学的に許容し得るその塩である第１成分
の有効量、および抗エストロゲン化合物または薬学的に
許容し得るその塩である第２成分の有効量を、哺乳動物
へ投与することからなる哺乳動物におけるホルモン依存
性乳がんを治療的に処置する方法を提供する。そのよう
な哺乳動物の乳がんを処置するこの方法で、好ましい第
１成分の化合物はβ−メチル−６−フルオロメラトニ
ン、β−エチル−６−クロロメラトニン、および２−メ
チル−６，７−ジクロロメラトニン等であるが、β−メ
チル−６−クロロメラトニンが特に好ましい。好ましい
第２成分の抗エストロゲン化合物は、非ステロイド系抗
エストロゲン化合物であり、タモキシフェンが特に好ま
しい。
【０００７】本発明はさらに、上記の式（Ｉ）で示され
る化合物または薬学的に許容し得るその塩である第１成
分、および抗エストロゲン化合物または薬学的に許容し
得るその塩である第２成分を哺乳動物へ投与し、ここで
第１および第２成分を乳がんに対して相乗的に有効であ
る量で投与することからなる哺乳動物におけるホルモン
依存性乳がんの治療的な処置方法を提供する。好ましく
は、特に好ましい第１および第２成分の化合物は上に挙
げたものである。また上記の式（Ｉ）で示される化合物
または薬学的に許容し得るその塩である第１成分の有効
量、および抗エストロゲン化合物または薬学的に許容し
得るその塩である第２成分の有効量を哺乳動物へ投与
し、ここで第１成分および第２成分を薬学的に許容し得
る希釈剤、賦形剤、または担体とともに、投与のための
医薬品製剤へ調製することを含む哺乳動物におけるホル
モン依存性乳がんの治療的な処置方法も本発明の範囲に
包含される。好ましくは、上記のように特に好ましい第
１および第２成分はこの医薬品製剤についても同じであ
る。
る化合物または薬学的に許容し得るその塩である第１成
分、および抗エストロゲン化合物または薬学的に許容し
得るその塩である第２成分を哺乳動物へ投与し、ここで
第１および第２成分を乳がんに対して相乗的に有効であ
る量で投与することからなる哺乳動物におけるホルモン
依存性乳がんの治療的な処置方法を提供する。好ましく
は、特に好ましい第１および第２成分の化合物は上に挙
げたものである。また上記の式（Ｉ）で示される化合物
または薬学的に許容し得るその塩である第１成分の有効
量、および抗エストロゲン化合物または薬学的に許容し
得るその塩である第２成分の有効量を哺乳動物へ投与
し、ここで第１成分および第２成分を薬学的に許容し得
る希釈剤、賦形剤、または担体とともに、投与のための
医薬品製剤へ調製することを含む哺乳動物におけるホル
モン依存性乳がんの治療的な処置方法も本発明の範囲に
包含される。好ましくは、上記のように特に好ましい第
１および第２成分はこの医薬品製剤についても同じであ
る。
【０００８】
【定義】本明細書で用いる種々の用語は、下記の定義に
したがう。「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、およびヨードをいう。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」また
は「低級アルキル」の語は、１〜４個の炭素原子からな
る直鎖式または分枝鎖式脂肪族基を表わし、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、および tert−ブチル等である。「Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ」の語は、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、および tert−ブトキシ等のような
１〜４個の炭素原子からなる直鎖式または分枝鎖式脂肪
族エーテル基である。「ハロゲン化アセチル」の語は、
クロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、
およびヨードアセチルをいう。「Ｃ1〜Ｃ5アルカノイ
ル」の語は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、α−メチルプロピオニル、バレリル、α−メチル
ブチリル、β−メチルブチリル、およびピバロイル等を
いう。「ハロゲンで置換したベンゾイル」の語は、モノ
ハロゲン化およびジハロゲン化ベンゾイル基を表わす。
具体的なモノハロゲン化ベンゾイル基は、クロロベンゾ
イル、ブロモベンゾイル、フルオロベンゾイル、および
ヨードベンゾイルである。ジハロゲン化ベンゾイル基
は、２つのハロゲン置換基がともに同一であるものを含
む。代表的なジハロゲン化ベンゾイル基は、２，４−ジ
クロロベンゾイル、２，４−ジブロモベンゾイル、２，
４−ジフルオロベンゾイル、および２，４−ジヨードベ
ンゾイル等である。「メチルで置換したベンゾイル」の
語は、メチルベンゾイル、ジメチルベンゾイル、および
トリメチルベンゾイルを含む。「ヘテロ環基」の語は、
所望により酸素または硫黄原子を第２のヘテロ原子とし
て含んでいる５員、または６員の窒素を含んだ環構造を
表わす。代表的な置換ヘテロ環基は、ピロリジノ、ピペ
リジノ、およびモルホリノ等である。
したがう。「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、およびヨードをいう。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」また
は「低級アルキル」の語は、１〜４個の炭素原子からな
る直鎖式または分枝鎖式脂肪族基を表わし、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、および tert−ブチル等である。「Ｃ
1〜Ｃ4アルコキシ」の語は、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、および tert−ブトキシ等のような
１〜４個の炭素原子からなる直鎖式または分枝鎖式脂肪
族エーテル基である。「ハロゲン化アセチル」の語は、
クロロアセチル、ブロモアセチル、フルオロアセチル、
およびヨードアセチルをいう。「Ｃ1〜Ｃ5アルカノイ
ル」の語は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、α−メチルプロピオニル、バレリル、α−メチル
ブチリル、β−メチルブチリル、およびピバロイル等を
いう。「ハロゲンで置換したベンゾイル」の語は、モノ
ハロゲン化およびジハロゲン化ベンゾイル基を表わす。
具体的なモノハロゲン化ベンゾイル基は、クロロベンゾ
イル、ブロモベンゾイル、フルオロベンゾイル、および
ヨードベンゾイルである。ジハロゲン化ベンゾイル基
は、２つのハロゲン置換基がともに同一であるものを含
む。代表的なジハロゲン化ベンゾイル基は、２，４−ジ
クロロベンゾイル、２，４−ジブロモベンゾイル、２，
４−ジフルオロベンゾイル、および２，４−ジヨードベ
ンゾイル等である。「メチルで置換したベンゾイル」の
語は、メチルベンゾイル、ジメチルベンゾイル、および
トリメチルベンゾイルを含む。「ヘテロ環基」の語は、
所望により酸素または硫黄原子を第２のヘテロ原子とし
て含んでいる５員、または６員の窒素を含んだ環構造を
表わす。代表的な置換ヘテロ環基は、ピロリジノ、ピペ
リジノ、およびモルホリノ等である。
【０００９】本発明の方法に使用する化合物は、当業界
既知のものであり、あるいは当業界既知の方法によって
製造することができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は排
卵抑制剤として知られている。式（Ｉ）の化合物の製造
について報告している代表的な出版物は米国特許第４６
１４８０７号および同第４９９７８４５号等であるが、
それだけに限られるものではない。式（Ｉ）の化合物
は、すべて哺乳動物のホルモン依存性乳がんの処置に有
用であると考えられるが、これらの化合物の幾つかは、
そのような用途に好ましい。式（Ｉ）の化合物の好まし
いＲ2置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、特にメチル
である。好ましいＲ5およびＲ6置換基はハロゲンであ
り、ここでＲ5またびＲ6は独立してハロゲンで、他方の
基は水素であるか、または両者とも同一のハロゲン原
子、特にクロロで置換され得る。特に好ましい式（Ｉ）
の化合物では、Ｒ1およびＲ2はメチル、Ｒ3、Ｒ4、およ
びＲ5は水素、Ｒ6はクロロ、Ｒ7はメチルである。
既知のものであり、あるいは当業界既知の方法によって
製造することができる。一般に、式（Ｉ）の化合物は排
卵抑制剤として知られている。式（Ｉ）の化合物の製造
について報告している代表的な出版物は米国特許第４６
１４８０７号および同第４９９７８４５号等であるが、
それだけに限られるものではない。式（Ｉ）の化合物
は、すべて哺乳動物のホルモン依存性乳がんの処置に有
用であると考えられるが、これらの化合物の幾つかは、
そのような用途に好ましい。式（Ｉ）の化合物の好まし
いＲ2置換基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、特にメチル
である。好ましいＲ5およびＲ6置換基はハロゲンであ
り、ここでＲ5またびＲ6は独立してハロゲンで、他方の
基は水素であるか、または両者とも同一のハロゲン原
子、特にクロロで置換され得る。特に好ましい式（Ｉ）
の化合物では、Ｒ1およびＲ2はメチル、Ｒ3、Ｒ4、およ
びＲ5は水素、Ｒ6はクロロ、Ｒ7はメチルである。
【００１０】本発明で使用する式（Ｉ）の化合物は、有
効量を投与すると、哺乳動物のホルモン依存性乳がんを
治療的に処置するのに有用である。請求の範囲を含み、
本出願の明細書で用いる「ホルモン依存性乳がんの治療
的な処置」の語は、哺乳動物における乳がんの存在また
は増殖に逆行的に影響を与える任意の手段を表わすもの
と解釈すべきである。「有効量」の語は、哺乳動物の乳
がんの治療的な処置を提供するのに十分な活性物質の投
与量を意味する。「ホルモン依存性がん腫」の語は、当
業界では一般に、その増殖が哺乳動物ホルモンの存在、
不在、過剰、または不足によって何らかの態様で影響さ
れるがん腫を意味するものと理解される。そのようなホ
ルモンはエストロゲンおよびプロラクチン等であるが、
それだけに限られない。ただし式（Ｉ）の化合物の作用
機序が、がん腫組織に対し直接的なものであると認識す
ることは重要である。即ち式（Ｉ）の化合物の作用機序
は、ホルモン、抗ホルモンの何れによるのでもなく、し
たがってこれらの化合物は乳がん処置に対して独特の作
用機序を提供する。また抗エストロゲンと呼ばれる化合
物は、その組成物、用途、および製造を含めて、当業界
周知のものである。必ずしもすべての参考文献を網羅し
たわけではないが、下記の出版物、即ち、米国特許第４
１３３８１４号、同第４２３０８６２号、同第４４１８
０６８号、同第４６２３６６０号、およびザ・メルク・
インデックス(The Merck Index)、１１版（１９８９
年）、および「サイトトキシック・エストロジェン・イ
ン・ホルモン・レセプティブ・ツモールズ(CytotoxicEs
trogen in Hormone Receptive Tumors)」、ラウス(J. R
aus)ら（１９８０年）は、抗エストロゲン化合物の組成
物、製造、およびその用途を教示した代表的な出版物で
ある。すべての抗エストロゲン化合物は、式（Ｉ）の化
合物と併用して使用すると、哺乳動物の乳がんの処置に
有用であると考えられる。
効量を投与すると、哺乳動物のホルモン依存性乳がんを
治療的に処置するのに有用である。請求の範囲を含み、
本出願の明細書で用いる「ホルモン依存性乳がんの治療
的な処置」の語は、哺乳動物における乳がんの存在また
は増殖に逆行的に影響を与える任意の手段を表わすもの
と解釈すべきである。「有効量」の語は、哺乳動物の乳
がんの治療的な処置を提供するのに十分な活性物質の投
与量を意味する。「ホルモン依存性がん腫」の語は、当
業界では一般に、その増殖が哺乳動物ホルモンの存在、
不在、過剰、または不足によって何らかの態様で影響さ
れるがん腫を意味するものと理解される。そのようなホ
ルモンはエストロゲンおよびプロラクチン等であるが、
それだけに限られない。ただし式（Ｉ）の化合物の作用
機序が、がん腫組織に対し直接的なものであると認識す
ることは重要である。即ち式（Ｉ）の化合物の作用機序
は、ホルモン、抗ホルモンの何れによるのでもなく、し
たがってこれらの化合物は乳がん処置に対して独特の作
用機序を提供する。また抗エストロゲンと呼ばれる化合
物は、その組成物、用途、および製造を含めて、当業界
周知のものである。必ずしもすべての参考文献を網羅し
たわけではないが、下記の出版物、即ち、米国特許第４
１３３８１４号、同第４２３０８６２号、同第４４１８
０６８号、同第４６２３６６０号、およびザ・メルク・
インデックス(The Merck Index)、１１版（１９８９
年）、および「サイトトキシック・エストロジェン・イ
ン・ホルモン・レセプティブ・ツモールズ(CytotoxicEs
trogen in Hormone Receptive Tumors)」、ラウス(J. R
aus)ら（１９８０年）は、抗エストロゲン化合物の組成
物、製造、およびその用途を教示した代表的な出版物で
ある。すべての抗エストロゲン化合物は、式（Ｉ）の化
合物と併用して使用すると、哺乳動物の乳がんの処置に
有用であると考えられる。
【００１１】式（II）：
【化１０】 ［式中、Ｒ8はＨまたは低級アルキル基で、Ｒ9は低級ア
ルキル基であるか、あるいはＲ8およびＲ9は隣接する窒
素原子と結合してヘテロ環基を作り、Ｒ10はＨ、または
低級アルキル基、Ｒ11はＨ、ハロゲン、ＯＨ、低級アル
キル基であるか、あるいはブタ−１，３−ジエニル基で
あって隣接するベンゼン環とともにナフチル基を作り、
Ｒ12はＨ、またはＯＨ、ｎは２である］で示されるアル
ケン誘導体、または薬学的に許容し得るその塩を含み、
非ステロイド系抗エストロゲン化合物は特に有用であ
る。好ましい式（II）の化合物は、Ｒ8およびＲ9がとも
に同一の低級アルキル基、特にメチル、Ｒ10は低級アル
キル基、特にエチル、Ｒ11はハロゲン、特にフッ素、塩
素、または臭素、またはＲ11は低級アルキル基、特にメ
チルまたはエチル、Ｒ12はＯＨ、ｎは２である化合物で
ある。式（II）で示されるそれ以外の化合物は、別の抗
エストロゲン化合物の類似体として知られるタモキシフ
ェンであり、この化合物は特に好ましい。
ルキル基であるか、あるいはＲ8およびＲ9は隣接する窒
素原子と結合してヘテロ環基を作り、Ｒ10はＨ、または
低級アルキル基、Ｒ11はＨ、ハロゲン、ＯＨ、低級アル
キル基であるか、あるいはブタ−１，３−ジエニル基で
あって隣接するベンゼン環とともにナフチル基を作り、
Ｒ12はＨ、またはＯＨ、ｎは２である］で示されるアル
ケン誘導体、または薬学的に許容し得るその塩を含み、
非ステロイド系抗エストロゲン化合物は特に有用であ
る。好ましい式（II）の化合物は、Ｒ8およびＲ9がとも
に同一の低級アルキル基、特にメチル、Ｒ10は低級アル
キル基、特にエチル、Ｒ11はハロゲン、特にフッ素、塩
素、または臭素、またはＲ11は低級アルキル基、特にメ
チルまたはエチル、Ｒ12はＯＨ、ｎは２である化合物で
ある。式（II）で示されるそれ以外の化合物は、別の抗
エストロゲン化合物の類似体として知られるタモキシフ
ェンであり、この化合物は特に好ましい。
【００１２】哺乳動物のホルモン依存性乳がんの治療に
有効な処置のための式（Ｉ）の化合物（第１成分とい
う）および抗エストロゲン化合物（第２成分という）の
好ましい組合せは、β−メチル−６−フルオロメラトニ
ン、または２−メチル−６，７−ジクロロメラトニン、
またはβ−エチル−６−クロロメラトニンとタモキシフ
ェンであるが、β−メチル−６−クロロメラトニンとタ
モキシフェンの組合せが特に好ましい。乳がんを有する
同一の哺乳動物へ第１および第２成分の化合物を投与す
る処置では、そのようながん腫に対して相乗的に有効で
あることが多い。表１の成績はこの相乗的効果の証拠を
提供する。実験方法の説明は後段に示す。
有効な処置のための式（Ｉ）の化合物（第１成分とい
う）および抗エストロゲン化合物（第２成分という）の
好ましい組合せは、β−メチル−６−フルオロメラトニ
ン、または２−メチル−６，７−ジクロロメラトニン、
またはβ−エチル−６−クロロメラトニンとタモキシフ
ェンであるが、β−メチル−６−クロロメラトニンとタ
モキシフェンの組合せが特に好ましい。乳がんを有する
同一の哺乳動物へ第１および第２成分の化合物を投与す
る処置では、そのようながん腫に対して相乗的に有効で
あることが多い。表１の成績はこの相乗的効果の証拠を
提供する。実験方法の説明は後段に示す。
【表１】
【００１３】しかし式（Ｉ）の第１成分の化合物と第２
成分の抗エストロゲン化合物との相乗作用は、必ずしも
いつも平行した比較で証明されるわけではない。第１ま
たは第２成分の化合物が、それぞれ独立して著しく高い
水準の乳がんに対する活性を示すために個々の処置およ
び組合せ処置の間に有意差が存在しない場合は、第１お
よび第２成分の化合物の組合せ処置の相乗効果は証明さ
れない（表２）。
成分の抗エストロゲン化合物との相乗作用は、必ずしも
いつも平行した比較で証明されるわけではない。第１ま
たは第２成分の化合物が、それぞれ独立して著しく高い
水準の乳がんに対する活性を示すために個々の処置およ
び組合せ処置の間に有意差が存在しない場合は、第１お
よび第２成分の化合物の組合せ処置の相乗効果は証明さ
れない（表２）。
【表２】
【００１４】組合せて使用する場合、第１成分の化合物
および第２成分の化合物を哺乳動物へ投与する医薬製剤
としてそれぞれ別個に調製し得、または第１および第２
成分の化合物を配合し、ついでさらに薬学的に許容し得
る希釈剤、賦形剤、または担体と配合して、投与用医薬
製剤を調製し得る。前者の医薬製剤の調製方法および投
与方法の方が好ましい。当業者であれば容易に理解し得
るように、本発明で使用する多数の化合物は、不斉炭素
原子を含んでいる。本発明は、何ら特別な異性体に限定
されるものではなく、化合物の個々の鏡像異性体および
ラセミ化合物を包含する。
および第２成分の化合物を哺乳動物へ投与する医薬製剤
としてそれぞれ別個に調製し得、または第１および第２
成分の化合物を配合し、ついでさらに薬学的に許容し得
る希釈剤、賦形剤、または担体と配合して、投与用医薬
製剤を調製し得る。前者の医薬製剤の調製方法および投
与方法の方が好ましい。当業者であれば容易に理解し得
るように、本発明で使用する多数の化合物は、不斉炭素
原子を含んでいる。本発明は、何ら特別な異性体に限定
されるものではなく、化合物の個々の鏡像異性体および
ラセミ化合物を包含する。
【００１５】本発明に使用する薬学的に許容し得る酸付
加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導
された塩類、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、フ
ェニル置換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカ
ルボン酸およびヒドロキシアルカンジカルボン酸、芳香
族カルボン酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のよう
な有機酸から誘導された塩類が挙げられる。したがって
代表的な薬学的に許容し得る塩類は、硫酸塩、ピロ硫酸
塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,６
−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩等の塩である。
本発明の好ましい塩類は、無機酸から誘導された塩類、
特に塩酸塩である。
加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導
された塩類、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、フ
ェニル置換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカ
ルボン酸およびヒドロキシアルカンジカルボン酸、芳香
族カルボン酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のよう
な有機酸から誘導された塩類が挙げられる。したがって
代表的な薬学的に許容し得る塩類は、硫酸塩、ピロ硫酸
塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,６
−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩等の塩である。
本発明の好ましい塩類は、無機酸から誘導された塩類、
特に塩酸塩である。
【００１６】
【実施例】ＤＭＢＡで誘発された乳房腫瘍の抑制 ：ハーラン・イン
ダストリーズ社(Harlan Industries)[インディアナポリ
ス(In-dianapolis)、インディアナ(Indiana)]から購入
した雌性スプレーグ・ドーリー・ラットで乳房腫瘍を作
成した。日齢約５５日のラットを７，１２−ジメチルベ
ンズ［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）２０mgの単独経口
投与で飼育した。ＤＭＢＡ投与後、約６週間から１週間
間隔で乳腺を触診し、腫瘍の出現を調べた。１またはそ
れ以上の腫瘍が出現したら、腫瘍毎にその最長および最
短直径を計測カリパスで測定して測定値を記録し、その
動物を実験用に選んだ。種々の大きさの腫瘍が処置群お
よび対照群で一様に分布するように注意したので、腫瘍
の平均サイズは試験群間でほぼ均等に分布した。各実験
の対照群および試験群には、それぞれ５〜９匹の動物を
使用した。試験動物数は、実験成績毎に本明細書の表に
示した。試験化合物は２％アラビアゴムに溶解して腹腔
内注射するか、または経口により投与した。経口投与し
た化合物はコーン油０.２mlに溶解または懸濁した。各
処置毎にアラビアゴムおよびコーン油だけの対照処置群
を設け、試験動物はそれぞれ１日１回処置した。初回の
試験動物の腫瘍測定および選別に引き続き、上記の方法
によって毎週腫瘍を測定した。動物の処置および測定を
３〜５週間続け、その時点で腫瘍の最終面積を測定し
た。各化合物および対照処置毎に、平均腫瘍面積の変化
を測定した。スチューデントのｔ検定を用いて平均変化
の有意性を検定した。これらの試験の結果を下記の表３
〜７に示す。
ダストリーズ社(Harlan Industries)[インディアナポリ
ス(In-dianapolis)、インディアナ(Indiana)]から購入
した雌性スプレーグ・ドーリー・ラットで乳房腫瘍を作
成した。日齢約５５日のラットを７，１２−ジメチルベ
ンズ［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）２０mgの単独経口
投与で飼育した。ＤＭＢＡ投与後、約６週間から１週間
間隔で乳腺を触診し、腫瘍の出現を調べた。１またはそ
れ以上の腫瘍が出現したら、腫瘍毎にその最長および最
短直径を計測カリパスで測定して測定値を記録し、その
動物を実験用に選んだ。種々の大きさの腫瘍が処置群お
よび対照群で一様に分布するように注意したので、腫瘍
の平均サイズは試験群間でほぼ均等に分布した。各実験
の対照群および試験群には、それぞれ５〜９匹の動物を
使用した。試験動物数は、実験成績毎に本明細書の表に
示した。試験化合物は２％アラビアゴムに溶解して腹腔
内注射するか、または経口により投与した。経口投与し
た化合物はコーン油０.２mlに溶解または懸濁した。各
処置毎にアラビアゴムおよびコーン油だけの対照処置群
を設け、試験動物はそれぞれ１日１回処置した。初回の
試験動物の腫瘍測定および選別に引き続き、上記の方法
によって毎週腫瘍を測定した。動物の処置および測定を
３〜５週間続け、その時点で腫瘍の最終面積を測定し
た。各化合物および対照処置毎に、平均腫瘍面積の変化
を測定した。スチューデントのｔ検定を用いて平均変化
の有意性を検定した。これらの試験の結果を下記の表３
〜７に示す。
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
【表５】
【００２０】
【表６】
【００２１】
【表７】
【００２２】哺乳動物のホルモン依存性乳がんの治療的
処置のため、式（Ｉ）の化合物を抗エストロゲン化合物
と併用し、または併用せず、それだけで投与し得、ある
いはこれらを、非経口投与または静脈内投与、または好
ましくは経口投与用の単位用量形態で医薬製剤として調
合し、製剤化することができる。そのような医薬組成物
は当業界周知の方法で調製され、上記の式（Ｉ）の化合
物の少なくとも１種類へ、所望により抗エストロゲン活
性を有する化合物を加え、それらを薬学的に許容し得る
担体とともに含有する。そのような組成物では、活性化
合物および抗エストロゲン化合物（含有するなら）は、
既知の活性成分である。組成物を調製するには、通常、
活性成分（複数もあり）を担体と混合し、または担体で
希釈するか、あるいはカプセル、袋（サシエ）、紙、そ
の他の容器の形のキャリアーに充填する。担体を希釈剤
として使用する場合は、それは活性成分のための基剤、
賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体、また
は液体物質である。即ち、組成物は、錠剤、丸剤、散
剤、トローチ剤、サシエ（袋）剤、カシエ剤、エリキシ
ル剤、乳剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、ゼラチン軟カ
プセルおよびゼラチン硬カプセル、滅菌注射溶液、およ
び滅菌包装粉末剤の形をとり得る。好適な担体、賦形
剤、希釈剤の例を挙げると、乳糖、デキストロース、ス
クロース、ソルビット、マンニット、デンプン、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギネート類、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチ
ルセルロース、オキシ安息香酸メチルおよびオキシ安息
香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
水、および鉱油等である。また製剤には、滑沢剤、湿潤
剤、乳化および沈殿防止剤、防腐剤、甘味剤またはフレ
ーバー等を添加することができる。これらの組成物は、
患者に投与したのち、活性成分を迅速に、あるいは持続
的にまたは遅延して放出し得るように、当業界周知の技
術を用いて製剤化することができる。経口投与のために
は、所望により抗エストロゲン活性を有する化合物を加
えた式（Ｉ）の化合物を担体および希釈剤と混和して、
錠剤に成形し、またはゼラチンカプセルへ充填すること
ができる。別法として混合物を、１０％ブドウ糖水溶
液、等張食塩水、滅菌水等のような液体に溶解し、静脈
内投与、または注射によって投与することができる。
処置のため、式（Ｉ）の化合物を抗エストロゲン化合物
と併用し、または併用せず、それだけで投与し得、ある
いはこれらを、非経口投与または静脈内投与、または好
ましくは経口投与用の単位用量形態で医薬製剤として調
合し、製剤化することができる。そのような医薬組成物
は当業界周知の方法で調製され、上記の式（Ｉ）の化合
物の少なくとも１種類へ、所望により抗エストロゲン活
性を有する化合物を加え、それらを薬学的に許容し得る
担体とともに含有する。そのような組成物では、活性化
合物および抗エストロゲン化合物（含有するなら）は、
既知の活性成分である。組成物を調製するには、通常、
活性成分（複数もあり）を担体と混合し、または担体で
希釈するか、あるいはカプセル、袋（サシエ）、紙、そ
の他の容器の形のキャリアーに充填する。担体を希釈剤
として使用する場合は、それは活性成分のための基剤、
賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体、また
は液体物質である。即ち、組成物は、錠剤、丸剤、散
剤、トローチ剤、サシエ（袋）剤、カシエ剤、エリキシ
ル剤、乳剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、ゼラチン軟カ
プセルおよびゼラチン硬カプセル、滅菌注射溶液、およ
び滅菌包装粉末剤の形をとり得る。好適な担体、賦形
剤、希釈剤の例を挙げると、乳糖、デキストロース、ス
クロース、ソルビット、マンニット、デンプン、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギネート類、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチ
ルセルロース、オキシ安息香酸メチルおよびオキシ安息
香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
水、および鉱油等である。また製剤には、滑沢剤、湿潤
剤、乳化および沈殿防止剤、防腐剤、甘味剤またはフレ
ーバー等を添加することができる。これらの組成物は、
患者に投与したのち、活性成分を迅速に、あるいは持続
的にまたは遅延して放出し得るように、当業界周知の技
術を用いて製剤化することができる。経口投与のために
は、所望により抗エストロゲン活性を有する化合物を加
えた式（Ｉ）の化合物を担体および希釈剤と混和して、
錠剤に成形し、またはゼラチンカプセルへ充填すること
ができる。別法として混合物を、１０％ブドウ糖水溶
液、等張食塩水、滅菌水等のような液体に溶解し、静脈
内投与、または注射によって投与することができる。
【００２３】組成物は、好ましくは各投与量毎に、活性
成分を約１〜約５００mg、一層頻繁には約５〜約３００
mg含有する単位用量形態に製剤化される。「単位用量形
態」の語は、ヒト対象およびその他の哺乳動物に均等に
投与する好適な単位用量として、各単位毎に、必要な製
薬用担体とともに、所望の治療効果を発揮するように計
算された活性物質の予定量を含有する物理的に独立した
投与単位をいう。そのような組成物は、式（Ｉ）の化合
物を活性成分とし含有し、または式（Ｉ）の化合物およ
び抗エストロゲン化合物を活性成分として含有し得る。
成分を約１〜約５００mg、一層頻繁には約５〜約３００
mg含有する単位用量形態に製剤化される。「単位用量形
態」の語は、ヒト対象およびその他の哺乳動物に均等に
投与する好適な単位用量として、各単位毎に、必要な製
薬用担体とともに、所望の治療効果を発揮するように計
算された活性物質の予定量を含有する物理的に独立した
投与単位をいう。そのような組成物は、式（Ｉ）の化合
物を活性成分とし含有し、または式（Ｉ）の化合物およ
び抗エストロゲン化合物を活性成分として含有し得る。
【００２４】式（Ｉ）の活性化合物は広い投与量の範囲
にわたって有効である。例えば１日の投与量は、体重１
kg当たり約０.１〜約５０mgである。ヒト成人の治療に
は約５mg／kg〜約２５mg／kgの投与量を１回または数回
に分割して投与するのが好ましい。ただし化合物の実際
の投与量は、乳がんの相対的な重症度、投与すべき化合
物（複数もあり）の選択、個々の患者の年齢、体重およ
び反応、選ばれた投与経路等、関連する状況を勘案して
医師が決定すべきことであるのはいうまでもない。した
がって上述の投与量の範囲は、本発明の範囲をなんら限
定しようとするものではない。抗エストロゲン化合物の
投与範囲は当業界既知のことであり、それにしたがって
使用すべきである。
にわたって有効である。例えば１日の投与量は、体重１
kg当たり約０.１〜約５０mgである。ヒト成人の治療に
は約５mg／kg〜約２５mg／kgの投与量を１回または数回
に分割して投与するのが好ましい。ただし化合物の実際
の投与量は、乳がんの相対的な重症度、投与すべき化合
物（複数もあり）の選択、個々の患者の年齢、体重およ
び反応、選ばれた投与経路等、関連する状況を勘案して
医師が決定すべきことであるのはいうまでもない。した
がって上述の投与量の範囲は、本発明の範囲をなんら限
定しようとするものではない。抗エストロゲン化合物の
投与範囲は当業界既知のことであり、それにしたがって
使用すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・エドワード・フロー アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、キンロック・ドライブ 9224番
Claims (36)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4
アルコキシ、Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ3は
Ｈ、またはメチル、Ｒ4はＨ、ハロゲン化アセチル、Ｃ1
〜Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、またはハロゲン置換
またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであって、ただしＲ2がＨである場合、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１つはハロゲンであり、またはＲ5
およびＲ6がＨである場合、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩
の有効量を含有する哺乳動物におけるホルモン依存性乳
がんの治療剤。 - 【請求項２】 化合物のＲ2がＣ1〜Ｃ4アルキルである
請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項３】 化合物のＲ5またはＲ6が独立してハロゲ
ンで、他方の基がＨである請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項４】 Ｒ6がハロゲンである請求項３に記載の
治療剤。 - 【請求項５】 ハロゲンがクロロである請求項４に記載
の治療剤。 - 【請求項６】 化合物がβ−メチル−６−クロロメラト
ニンである請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項７】 化合物が２−メチル−６，７−ジクロロ
メラトニンである請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項８】 化合物がβ−メチル−６−フルオロメラ
トニンである請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項９】 哺乳動物がヒトである請求項１に記載の
治療剤。 - 【請求項１０】 式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4
アルコキシ、Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ3は
Ｈ、またはメチル、Ｒ4はＨ、ハロゲン化アセチル、Ｃ1
〜Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、またはハロゲン置換
またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであって、ただしＲ2がＨである場合、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１つはハロゲンであり、またはＲ5
およびＲ6がＨである場合、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩
である第１成分の有効量、および抗エストロゲン化合物
または薬学的に許容し得るその塩である第２成分の有効
量を哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物における
ホルモン依存性乳がんの治療的な処置方法。 - 【請求項１１】 化合物のＲ2がＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 化合物のＲ5またはＲ6が独立してハロ
ゲンで、他方の基がＨである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１３】 第１成分がβ−メチル−６−クロロメ
ラトニンである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１４】 第１成分が２−メチル−６，７−ジク
ロロメラトニンである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１５】 第１成分がβ−メチル−６−フルオロ
メラトニンである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１６】 第２成分がタモキシフェンである請求
項１０に記載の方法。 - 【請求項１７】 第２成分がタモキシフェンである請求
項１３に記載の方法。 - 【請求項１８】 第２成分がタモキシフェンである請求
項１４に記載の方法。 - 【請求項１９】 第２成分がタモキシフェンである請求
項１５に記載の方法。 - 【請求項２０】 第２成分が式（II）： 【化３】 ［式中、Ｒ8はＨまたは低級アルキル基で、Ｒ9は低級ア
ルキル基であるか、あるいはＲ8およびＲ9は隣接する窒
素原子と結合してヘテロ環基を作り、Ｒ10はＨ、または
低級アルキル基、Ｒ11はＨ、ハロゲン、ＯＨ、低級アル
キル基であるか、あるいはブタ−１，３−ジエニル基で
あって隣接するベンゼン環とともにナフチル基を作り、
Ｒ12はＨ、またはＯＨ、ｎは２である］で示されるアル
ケン誘導体、または薬学的に許容し得るその塩である請
求項１０に記載の方法。 - 【請求項２１】 上記のアルケン誘導体のＲ8およびＲ9
がともに同一の低級アルキル基、Ｒ10は低級アルキル
基、Ｒ11はハロゲン、または低級アルキル基、Ｒ12はＯ
Ｈ、ｎは２である請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 第１成分および第２成分を、薬学的に
許容し得る希釈剤、賦形剤、または担体とともに、上記
の投与のための医薬品製剤へ調製する請求項１０に記載
の方法。 - 【請求項２３】 哺乳動物がヒトである請求項１０に記
載の方法。 - 【請求項２４】 式（Ｉ）： 【化４】 ［式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4
アルコキシ、Ｒ2はＨ、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ3は
Ｈ、またはメチル、Ｒ4はＨ、ハロゲン化アセチル、Ｃ1
〜Ｃ5アルカノイル、ベンゾイル、またはハロゲン置換
またはメチル置換ベンゾイル、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
独立してＨ、またはハロゲン、Ｒ7はＨ、またはＣ1〜Ｃ
4アルキルであって、ただしＲ2がＨである場合、Ｒ5お
よびＲ6の少なくとも１つはハロゲンであり、またはＲ5
およびＲ6がＨである場合、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩
である第１成分、および抗エストロゲン化合物または薬
学的に許容し得るその塩である第２成分を哺乳動物へ投
与し、ここで第１成分および第２成分を、乳がんに対し
て相乗的に有効な量で投与することからなる哺乳動物に
おけるホルモン依存性乳がんの治療的な処置方法。 - 【請求項２５】 化合物のＲ2がＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２６】 化合物のＲ5またはＲ6が独立してハロ
ゲンで、他方の基がＨである請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２７】 第１成分がβ−メチル−６−クロロメ
ラトニンである請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２８】 第１成分が２−メチル−６，７−ジク
ロロメラトニンである請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２９】 第１成分がβ−メチル−６−フルオロ
メラトニンである請求項２４に記載の方法。 - 【請求項３０】 第２成分がタモキシフェンである請求
項２４に記載の方法。 - 【請求項３１】 第２成分がタモキシフェンである請求
項２７に記載の方法。 - 【請求項３２】 第２成分がタモキシフェンである請求
項２８に記載の方法。 - 【請求項３３】 第２成分がタモキシフェンである請求
項２９に記載の方法。 - 【請求項３４】 第２成分が式（II）： 【化５】 ［式中、Ｒ8はＨまたは低級アルキル基で、Ｒ9は低級ア
ルキル基であるか、あるいはＲ8およびＲ9は隣接する窒
素原子と結合してヘテロ環基を作り、Ｒ10はＨ、または
低級アルキル基、Ｒ11はＨ、ハロゲン、ＯＨ、低級アル
キル基であるか、あるいはブタ−１，３−ジエニル基で
あって隣接するベンゼン環とともにナフチル基を作り、
Ｒ12はＨ、またはＯＨ、ｎは２である］で示されるアル
ケン誘導体、または薬学的に許容し得るその塩である請
求項２４に記載の方法。 - 【請求項３５】 上記のアルケン誘導体のＲ8およびＲ9
がともに同一の低級アルキル基、Ｒ10は低級アルキル
基、Ｒ11はハロゲン、または低級アルキル基、Ｒ12はＯ
Ｈ、ｎは２である請求項３４に記載の方法。 - 【請求項３６】 哺乳動物がヒトである請求項２４に記
載の方法。
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