CZ288834B6 - Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch - Google Patents

Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch Download PDF

Info

Publication number
CZ288834B6
CZ288834B6 CZ19942764A CZ276494A CZ288834B6 CZ 288834 B6 CZ288834 B6 CZ 288834B6 CZ 19942764 A CZ19942764 A CZ 19942764A CZ 276494 A CZ276494 A CZ 276494A CZ 288834 B6 CZ288834 B6 CZ 288834B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
methoxy
acetamide
methyl
chloroindol
Prior art date
Application number
CZ19942764A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ276494A3 (en
Inventor
Michael Edward Flaugh
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ276494A3 publication Critical patent/CZ276494A3/cs
Publication of CZ288834B6 publication Critical patent/CZ288834B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Je pops no pou it deriv tu melatoninu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. znamen atom vod ku, alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku nebo alkoxyskupinu s 1 a 4 atomy uhl ku, R.sup.2.n. znamen atom vod ku nebo alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku, R.sup.3.n. znamen atom vod ku, alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku nebo fenyl, kter² je pop° pad substituov n, R.sup.4.n. znamen atom vod ku, halogenacetyl, alkanoyl s 1 a 5 atomy uhl ku nebo benzoyl, kter² je pop° pad substituov n, R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou ka d² nez visle na sob atom vod ku nebo halogenu a R.sup.7.n. znamen atom vod ku nebo alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku, s podm nkou, e v p° pad kdy R.sup.2.n. znamen atom vod ku, potom alespo jeden z R.sup.5.n. a R.sup.6.n. je atom halogenu, pro v²robu farmaceutick ho prost°edku k oÜet°ov n desynchroniza n ch poruch.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi derivátu melatoninu pro ošetřování desynchronizačních poruch savců.
Dosavadní stav techniky
Melatonin vzorce
CHg-CHz-NH-CO-CHg je systematicky pojmenován jako N-/2-(5-methoxy-3-indolyl)ethyl/acetamid. Triviální názvy této sloučeniny j sou N-acetyl-5-methoxytryptamin aN-acetyl-O-methylserotonin. Melatonin je hormon epifyzy, který má účinnost ovulačního inhibitoru (Chu a kol., Endocrinology 75, 238 /1964/), stejně jako určitou účinnost proti MCF-7 rakovinovým buňkám lidského prsu (Blask a kol., J. Neural. Transm. /Supp./, 21, 433 /1986Ú) a pro ošetřování karcinomu lidského prsu (Blask a kol., Neuroendocrinol. Lett. 9(2), 63 /1987Ú). Kromě toho je známo, že melatonin urychluje zotavení z „Jet lag syndromu“ (Arendt a kol., Ergonomics 30, 1379 /1987/), navozuje spánek (Waldhauser a kol., Psychopharmacology 100, 222 /1990/) a minimalizuje poruchy denního rytmu tělesných výkonů a funkcí (US 4 600 723 a 5 242 941).
Byly také připraveny některé analogy melatoninu obecného vzorce
R2
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
-1 CZ 288834 B6
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou,
R4 znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou,
R5 a R6 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy R2 znamená atom vodíku, alespoň jeden ze symbolů R5 a R6 znamená atom halogenu.
Tyto sloučeniny vykazují účinnost ovulačního inhibitoru (viz US 4 997 845 a 4 614 807). V US 5 196 435 je pro takové analogy také uvedeno, že jsou účinné při ošetřování rakoviny prsu závislé na hormonech. Nikde se v těchto citacích však neuvádí užitečnost takových analogů při ošetřování desynchronizačních poruch.
Konečně zveřejněná evropská patentová přihláška EP 513 702 popisuje melatonin a jeho analogy obecného vzorce
CHz-CHz-NH-CO-CHí
Ν' t H
R1 ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo halogenu, které se mohou používat pro ošetřování poruch spánku a pro preanestetickou medikaci. Opět v tomto spise se však přímo neuvádí možnost ošetřování desynchronizačních poruch.
Předmět tohoto vynálezu umožňuje nový způsob ošetřování desynchronizačních poruch za použití určitých známých analogů melatoninu. Zdá se, že přítomný způsob poskytuje účinnější prostředky (se zřetelem na biologickou dostupnost, aktivitu, profil vedlejších účinků a trvání působení) pro ošetřování takových poruch, než mají dosud známé prostředky. Kromě toho analogy melatoninu používané podle předmětného způsobu se zdají být zcela prosty jakékoliv toxicity v dávkách potřebných pro ošetření, takže další možnost poskytnutá předmětem se týká bezpečného a účinného způsobu ošetřování poruch spánku.
Jelikož tento vynález umožňuje nový způsob ošetřování desynchronizačních poruch savců, jsou pro jeho provádění nutné farmaceutické prostředky. Proto další předmět se pojí s farmaceutickými prostředky vhodnými pro použití při zmíněném způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu nebo methylovou skupinou,
R5 a R6 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
5 6 s podmínkou, že v případě když R znamená atom vodíku, potom alespoň jeden z R a R představuje atom halogenu, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování desynchronizačních poruch.
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Dále uvedené definice se vztahují k různým termínům, které jsou použity výše a v celém popisu.
Výrazem „atom halogenu“ se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu“.
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s větveným řetězcem, mezi kterou se zahrnuje skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová a terc.-butylová skupina.
Výrazem „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní alifatická etherová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s větveným řetězcem, mezi kterou se zahrnuje methoxyskupina,
-3CZ 288834 B6 ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terc.-butoxyskupina.
Výraz „halogenacetylová skupina“ se týká skupiny chloracetylové, bromacetylové, fluoracetylové a jodacetylové.
Výrazem „alkanoylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ zahrnuje skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, α-methylpropionylovou, valerylovou, a-methylbutyrylovou, β-methylbutyrylovou a pivaloylovou.
Výraz „benzoylová skupina substituovaná atomem halogenu“ definuje monohalogenbenzoylové a dihalogenbenzoylové skupiny. Jakožto specifické monohalogenbenzoylové skupiny se uvádějí chlorbenzoylová, brombenzylová, fluorbenzylová a jodbenzoylová skupina.
Dihalogenbenzoylové skupiny zahrnují skupiny, ve kterých oba halogenové substituenty jsou stejné. Mezi specifické dihalogenbenzoylové skupiny se zahrnuje skupina 2,4-dichlorbenzoylová, 2,4-dibrombenzoylová, 2,4-difluorbenzoylová a 2,4-dijodbenzoylová.
Výrazem „benzoylová skupina substituovaná methylovou skupinou“ se uvažuje skupina methylbenzoylová, dimethylbenzoylová a trimethylbenzoylová.
Výraz „substituovaná fenylová skupina“ zahrnuje fenylový kruh, který je substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takového výrazu se uvádějí skupina 4-chlorfenylová, 2-fluorfenylová, 3-jodfenylová, 4-bromfenylová, 3,4-dibromfenylová, 4-methylfenylová, 2-ethylfenylová, 3-n-propylfenylová, 4-izopropylfenylová, 4-n-butylfenylová, 3-terc.-butylfenylová, 4-sek.-butylfenylová, 3,4-dimethylfenylová, 4-methoxyfenylová, 3-ethoxyfenylová, 2-n-propoxyfenylová, 4-izopropoxyfenylová, 3-izobutoxyfenylová, 4-terc.-butoxyfenylová a 3-ethoxy-4-methoxyfenyIová a podobně.
Jakkoliv jsou všechny uvedené sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro způsob ošetřování desynchronizačních poruch, použití určitých sloučenin je výhodné. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I pro použití vycházející z nárokovaného způsobu jsou deriváty melatoninu obecného vzorce I, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu), R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu) a R4 představuje atom vodíku.
Z takových výhodných sloučenin jsou obzvláště vhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R7 znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu). Jakožto nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí
N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl/acetamid,
N-/2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid,
N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl/acetamid a N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid, přičemž N-/2-methyl-2-(5methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid je nejvýhodnější sloučeninou pro účely tohoto vynálezu.
Tyto sloučeniny používané ve smyslu tohoto vynálezu zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mají asymetrické centrum na atomu uhlíku, ke kterému je vázán substituent R2 (to je β-atom uhlíku). Sloučeniny s takovým
-4CZ 288834 B6 substituentem R2 mohou být proto ve formě racemické směsi nebo jednotlivých stereoizomerů. Všechny takové typy sloučenin jsou použitelné podle tohoto vynálezu.
Následující souhrn objasňuje reprezentativní sloučeniny vhodné pro použití při tomto vynálezu:
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-butyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid)
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]fonnamid,
N-[2-propyl-2-(5-izopropoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-propyl-2-(5-butoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-propyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyI]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-terc.-butoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-7-jodindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-izopropoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-propoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
-5CZ 288834 B6
1.
N-[2-methyl-2-(5-sek.-butoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-chlonndol“3“yl)ethyl]butyramid,
N-[2-butyl-2-(5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-izopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyI]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-propyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-butoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-jodindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-terc.-butoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetatnid,
N-[2-ethyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorÍndol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-terc.-butyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-6-fluor-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-sek.-butoxy-6-fluor-7-chlorÍndol-3-yl)ethyl]fbrmamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-propyl-2-(5-izopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyI]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-brom-7-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-izopropyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlor-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(l-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-butyl-2-(l-acetyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-acetyl-5-izopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-propionyl-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyI]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-propionyl-5-butoxy-7-chlorindol-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-pivaloyl-5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-propyl-2-(l-chloracetyl-5-methoxy-6-brom-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(l-bromacetyl-5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(l-valeryl-5-izopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-butyryl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-benzoyl-5-terc.-butoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[[2-izopropyl-2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]formamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(4-brombenzoyl)-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-5-methoxy-7-bromindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(2,4-difluorbenzoyl)-5-propoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(4-jodbenzoyl)-5-ethoxy-6-fluor-7-chIorindol-3-yl]ethy!]]acetamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2-methylbenzoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]]propionainid,
N-[[2-methyl-2-[l-(4-fluorbenzoyl)-5-ethoxyÍndol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
-7CZ 288834 B6
N-[[2-methyl-2-[l-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[2-ethyl-2-(l-pivaloyl-5-izopropoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-chloracetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxyindoI-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-propoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-sek.-butoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6-brotnindol-3-yl)ethyl]formatnid,
N-[2-(5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]-n-butyramid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6-bromindoI-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-ethyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-n-propyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-n-butyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyI]formamid,
N-[2-(2-ethyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-isopropyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]-a-methylpropionamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(4-chlorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
-8CZ 288834 B6
N-[2-(2-(3-fluorfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid, i
N-[2-(2-(2-fluorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(4-methylfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(3-ethylfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(2-(4-n-propylfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]fonnamid,
N-[2-(2-(3-izopropylfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(4-methoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(3-ethoxyfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(3-n-propoxyfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(4-terc.-butoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-(3-n-butoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(l-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-( 1 -propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-pivaloyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(l-chloracetyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l-bromacetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]-n-butyramid,
N-[2-(l-valeryl-2-methyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-butyryl-2-ethyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-benzoyl-2-n-propyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-[l-(4-chlorbenzoyl)-2-n-butyl-5-inethoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]formamid,
N-[2-[l-(4-brombenzoyI)-2-ethyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl]ethyl]propionamid,
N-[2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-izopropyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl]ethyl]-a-methylpropionamid,
N-[2-[l-(2,4-difluorbenzoyl)-2-fenyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]fonnamid,
N-[2-[l-(4-jodbenzoyl)-2-fenyi-5-methoxy-6-bromindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2-methylbenzoyl)-2-fenyl-5-inethoxy-6-jodindol-3-yl]ethyl]propionatnid,
N-[2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-2-(4-chlorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]formamid,
-9CZ 288834 B6 11 N-[2-[ l-(2,4,6-trimethylbenzoy!)-2-(3-fluorfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-(l-pivaloyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-( 1 -chloracety l-5-methoxy-6-chlorindol-3-y l)ethy ljacetamid,
N-[2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid, io N-[2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2-methylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6-fluoro-7-chlorindol-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]izobutyramid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]~n-butyramid a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, jsou známé v oboru nebo se mohou připravit způsoby známými ze stavu techniky. Mezi reprezentativní publikace, které uvádějí přípravu sloučenin obecného vzorce I, se zahrnují US 4 087 444,4 614 807 a 4 997 845.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch savců. K takovým poruchám dochází, když normální denní rytmus savců spánku, bdělosti, chuti k jídlu a pití, tělesná teplota, kardiovaskulární aktivita, nucení na moč, vylučování elektrolytu nebo mitotická aktivita nejsou synchronizovány s místním rozvrhem dne a noci. 40 Taková desynchronizace, která může být nejen důsledkem cestování, nýbrž také změnami denní rutiny, jako jsou posuny času pro využití denního světla nebo změna pracovních směn (například z denní na noční) nebo nevhodné nebo nepřiměřené vystavování dennímu světlu nebo zvláště ostrému umělému světlu se často označuje jako symptom Jet lag“. Diskuse o desynchronizaci denního rytmu a jeho příčiny jsou v americkém patentovém spise US 4 600 723 a 5 242 941.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch savců. Savcům (především lidem), kteří takové ošetření potřebují, se podává dostatečné množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I k dosažení žádoucího terapeutického účinku. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat různou cestou, například orálně, 50 rektálně, transdermálně, subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intranasálně. Orální a transdermální podání jsou výhodná. Ať se již volí jakákoliv cesta podání, používá se farmaceutických prostředků, které se připravují o sobě známým způsobem ve farmaceutické praxi.
-10CZ 288834 B6
Podle vynálezu se ošetřují desynchronizační poruchy profylakticky (například se používá sloučenin obecného vzorce I k ošetřování desynchronizačních poruch savců náchylných k takovým poruchám dříve, než se tyto poruchy dostaví). Takové profylaktické ošetření je obzvláště vhodné v případech, kdy jedinec letecky překračuje poledník nebo mění denní pracovní směnu za noční a naopak.
Způsob ošetřování desynchronizačních poruch podle vynálezu způsobuje fázový posun denního rytmu podáváním sloučeniny obecného vzorce I. Farmaceutického prostředku podle vynálezu se používá k posunu nebo ke změně denního rytmu savců. Posunutí denního rytmu se provádí podáváním sloučeniny obecného vzorce I jedinci kdykoliv od chvíle, kdy má normální fáze spánku začínat až do přibližně 10 hodin před touto dobou (s výhodou 3 až 8 hodin). Posunutí denního rytmu je obzvláště užitečné pro odstranění symptomů jet lag způsobených cestováním od západu k východu a pro zlepšení tělesné výkonnosti a funkce při přecházení z denní na noční směnu.
Fázově posunutý denní rytmus na druhé straně se dosahuje podáním sloučeniny obecného vzorce I lidem přibližně 11 hodin až přibližně 19 hodin před započetím normální fáze spánku jedince. Posun denního rytmu je obzvláště užitečný pro odstranění symptomů jet lag způsobených cestováním od východu k západu a pro zlepšení tělesné výkonnosti a funkce při přecházení z noční na denní směnu.
Jak shora uvedeno, používá se sloučenin obecného vzorce I ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, solanka, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 25 mg, zpravidla přibližně 0,5 až přibližně 5 mg účinné látky obecného vzorce I. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly, excipienty nebo nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou účinné v rozmezí dávky přibližně 0,1 mg až přibližně 25 mg účinné látky za den při ošetřování desynchronizačních poruch. „Účinným množstvím“ se proto zde vždy míní přibližně 0,1 až přibližně 25 mg účinné látky za den. Při ošetřování dospělých lidí je tato dávka s výhodou přibližně 0,1 až 5 mg účinné látky za den ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek.
-11CZ 288834 B6
U některých jedinců může být množství sloučeniny obecného vzorce I, potřebné pro resynchronizaci denního rytmu větší než 25 mg/den. U takových jedinců, kteří jsou většinou starší, není již epiíýzová žláza schopna vylučovat svůj hlavní hormon melatonin. Taková ztráta melatoninové sekrece ovlivňuje normální denní rytmus a způsobuje „nefunkční desyn5 chronizaci“. Pro resynchronizaci takových jedinců se jim musí dodávat dostatečné množství sloučeniny obecného vzorce I, aby se nahradila jedincova ztráta sekretovaného melatoninu.
V mnoha případech je toto množství větší než 25 mg/den, jakkoliv množství melatoninu, potřebné k získání normálního denního rytmu je zpravidla velmi nízké, množství melatoninu, potřebné k dosažení resynchronizace „nefunkční desynchronizace“ musí být dostatečně vysoké, ío aby se vytvořila setrvalá hladina melatoninu v těle po několik hodin. Vynález zahrnuje ošetřování nefunkčních desynchronizačních poruch (například poruch, kdy se resynchronizace dosahuje za použití malých dávek sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s jedincovým vlastním vylučovaným melatoninem).
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
(±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-
-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 10
škrob, sušený 200
stearát hořečnatý 10
celkem 220 mg
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 220 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta)
(-)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 5
celulóza, mikrokrystalická 400
oxid křemičitý 10
kyselina stearová 5
celkem 420 mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 420 mg.
-12CZ 288834 B6
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok, vhodný pro ošetřování desynchronizačních poruch, se připravuje z následujících složek:
Hmotnost
(±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid 0,25
ethanol 29,75
hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) 70,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese po části do hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 °C, a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se ío plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 1,0 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta)
(+)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 1,0
škrob 45,0
celulóza, mikrokrystalická 35,0
polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5
stearát hořečnatý 0,5
mastek 1,0
celkem 90,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a vedou se sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S.
(průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 90 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 10 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
(-)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 10
škrob 59
mikrokrystalická celulóza 59
stearát hořečnatý 2
celkem 130
-13CZ 288834 B6
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 130 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Cípky, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg)
(±)-N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-
-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 20
glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000
Účinná látka se vede sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, vhodná pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 5 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:
(±)-N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 5,00 mg
natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chuťová přísada q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny 25 benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 8
Kapsle, vhodná pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 15 mg účinné látky, se připravuje z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
(±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 15
škrob 164
mikrokrystalická celulóza 164
stearát hořečnatý 22
celkem 365
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 365 mg.
-14CZ 288834 B6
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující jako účinnou látku derivát melatoninu.
Test chronobiotické účinnosti
Testování chronobiotické účinnosti LY156735, to jest (R)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6chlorindol-3-yl)ethyl]acetamidu, bylo prováděno v časově izolované jednotce DLR Institutu leteckého a kosmického lékařství (Institute of Aerospace Medicine) v Kolíně nad Rýnem (Německo). Test obsáhl 8 zdravých mužských dobrovolníků ve věku od 24 do 35 let a zahrnoval 3 časové studie, které byly identické provedením, ale lišily se podávaným studovaným léčivem. Při trojitém křižujícím se podávání s dvojitým slepým pokusem bylo srovnáváno 5 mg a 0,5 mg LY156735 a placebo. Každý test trval 13 dnů, po kterých následovalo 22 dnů vyplavovacího období a nato byly subjekty podrobeny následujícímu testu. Sekvence ošetřování byly voleny nahodile a individuálně. Den 1 a 2 každé studie tvořilo období adaptační periody, dny 3, 4 a 5 sloužily ke zjišťování základních údajů o kardiačních rytmech, kdy byly shromažďovány předem určené koncové hodnoty studie. 9hodinová fáze posunu probíhala od 23.00 hodin dne 6, v kteréžto době byly hodiny v časově izolované laboratoři posunuty na 08.00 hodin dne 7. Denní údaje po posunu byly shromažďovány až do 08.00 hodin dne 13. Dvojitá slepá studie léčiva byla prováděna ve dnech, 6, 7, 8, 9 a 10 každého cyklu, přičemž všechny studované subjekty dostávaly jedinou slepou dávku placeba ve dnech 3, 4, 5, 11 a 12. Čas podávání léčiva byl 14.30 hodin během období před posunem a 22.30 hodin během období po posunu v každé periodě.
Všech 8 subjektů ukončilo test. Vyskytlo se několik mírně nepříznivých jevů, které byly rovnoměrně rozloženy ve 3 dávkách, a proto nebyly zahrnuty do studie vlivu léčiva. Nedošlo k závažně nepříznivým příhodám ani nebyly pozorovány nepříznivé jevy, které by vedly subjekty k předčasnému ukončení studie. Ve vzácných případech byly nalezeny slabě zvýšené hodnoty krevního tlaku v jediném dni, které se však v následujících dnech vrátily na normální hodnotu. S malou frekvencí byly zjištěny malé abnormality v klinické chemii a urinalýze, které měly nahodilé rozložení ve všech testovaných skupinách a které nebyly dávány do klinických souvislostí. V souhrnu lze uvést, že při studiích bylo celkově bezpečně stanoveno, že LY156735 je velmi dobře tolerován.
Kromě toho byly provedeny ještě doplňkové testy. Subjektivní pocit z denní únavy, jakosti nočního spánku a denní, stejně jako celkové pásmové nemoci po posunu v každém studovaném období neukazoval jakékoli rozdíly v závislosti na ošetření. Naproti tomu zde byly vyhodnoceny statisticky významné rozdíly mezi 5 mg LY 156735 a placebem ve všech skupinách při časových změnách. S 5 mg LY156735 se tělesná teplota po posunu upraví podstatně rychleji na novou fázi (p < 0,005) a denní tepelná amplituda je větší (p < 0,005). Vylučování kortisolu močí, které se měří po 3 hodinách, projevuje významně rychlejší posuv své akrofáze proti době své očekávané akrofáze po posuvu (p < 0,01). Ve srovnání s údaji aktigrafie zápěstí, 5 mg LY156735 způsobuje signifikantně (p < 0,05) vyšší úroveň aktivity během dne (08.00 až 23.00 hodin) a nižší (p < 0,05) úroveň během noci, což ukazuje na zlepšenou jakost nočního spánku. Bylo provedeno několik počítačových testů (paměť, test vyhledávání, test nestabilního udržování směru a test podvojné stopy), kdy bylo podáváno uvedené léčivo ve 3hodinových intervalech během dne, které ilustrovaly vyšší úrovně s 5 mg LY 156735, zatímco 9hodinová fáze vedla ke zhoršení v rozmezí od 6 do 9 % ve skupině s podávaným placebem. 5 mg LY 156735 způsobilo vzestup této hodnoty o 4 až 6 %, přičemž se dosáhlo 30 až 35% zlepšení nad hodnotu u placeba. Tyto rozdíly byly statisticky významné (p < 0,01) nebo přinejmenším odpovídaly statistickému sklonu (p= 0,01), což je přičítáno příznivému vlivu 5mg dávky LY 156735. Naproti tomu nebyly rozdíly při změně mezi 0,5 mg LY 156735 a placebem.
-15CZ 288834 B6
Tyto výsledky ukazují, že i když 0,5 mg je neúčinná dávka, 5 mg jasně projevuje chronobiotickou účinnost podobnou jako má melatonin. S ohledem na klinickou podobnost těchto zjištění, 6 až 9% zhoršení během denní doby při pásmové nemoci, které je pozorováno u části tohoto testu s placebem je v souladu s literaturou o pásmové nemoci. Zhoršení této velikosti je přičítáno praktickému vztahu, ježto je stejného řádu velikosti jako zhoršení způsobené střední hypoxií (odpovídající výšce 500 m), násobnému parciálnímu spánku nebo „zákonnému“ množství alkoholu. Proto zlepšení pásmové nemoci o přibližně 30 až 35 % je pokládáno za příznivý účinek.
V souhrnu uvedeno, i když 0,5 mg LY156735 nepředstavuje účinnou dávku, 5 mg LY156735 má chronobiotickou účinnost, která je podobná jako dávka melatoninu. Na rozdíl od melatoninu však nezpůsobuje jakékoli krátkodobé účinky podřimování nebo vzestup denního spánku při této studii. LY 156735 má tak odlišný farmakologický profil, který je čistě chronobiotický bez dodatkových vlastností způsobujících uspávání.
Výsledky těchto studií jasně demonstrují, že sloučeniny jsou vhodné pro tento vynález a předčí samotný melatonin, protože jsou schopné ošetřit desynchronizační poruchy bez vyvolávání dřímání.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

1. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
CZ19942764A 1993-11-18 1994-11-10 Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch CZ288834B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/154,903 US6180657B1 (en) 1993-11-18 1993-11-18 Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ276494A3 CZ276494A3 (en) 1995-07-12
CZ288834B6 true CZ288834B6 (cs) 2001-09-12

Family

ID=22553300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942764A CZ288834B6 (cs) 1993-11-18 1994-11-10 Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6180657B1 (cs)
EP (1) EP0656209B1 (cs)
JP (1) JPH07196504A (cs)
KR (1) KR950013509A (cs)
CN (1) CN1100533C (cs)
AT (1) ATE239470T1 (cs)
AU (1) AU7777694A (cs)
CA (1) CA2135710C (cs)
CZ (1) CZ288834B6 (cs)
DE (1) DE69432626T2 (cs)
DK (1) DK0656209T3 (cs)
ES (1) ES2197904T3 (cs)
HU (1) HUT72070A (cs)
IL (1) IL111579A (cs)
NO (1) NO307364B1 (cs)
NZ (1) NZ264893A (cs)
PT (1) PT656209E (cs)
RU (1) RU2160101C2 (cs)
SG (1) SG77569A1 (cs)
UA (1) UA35588C2 (cs)
ZA (1) ZA948928B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748627A3 (en) * 1995-06-14 1997-05-21 Lilly Co Eli Melatonin agonists for the treatment of benign forms of hyperplasia of the prostate
CA2551117A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Abraxis Bioscience, Inc. Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use
AR061478A1 (es) * 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
WO2009140754A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag An anti-cancer cytotoxic monoclonal antibody
CA2861111C (en) 2012-01-26 2021-11-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
ES2805376T3 (es) 2012-12-18 2021-02-11 Vanda Pharmaceuticals Inc Tasimelteón para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano
RU2533965C1 (ru) * 2013-07-04 2014-11-27 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Самарский областной гериатрический центр" Способ нормализации циркадианных ритмов человека
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
RU2655813C1 (ru) * 2017-06-09 2018-05-29 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" Средство коррекции и профилактики состояний, вызванных нарушением суточных ритмов

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087444A (en) 1976-09-08 1978-05-02 Eli Lilly And Company Amides as ovulation inhibitors
EP0126630B1 (en) 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
US4600723A (en) 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
US4614807A (en) 1984-10-04 1986-09-30 Eli Lilly And Company 6,7-dihalomelatonins
US4687763A (en) 1985-02-25 1987-08-18 Massachusetts Institute Of Technology Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin
IL79264A0 (en) 1986-06-27 1986-09-30 Univ Ramot Tryptamine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and their use in an assay for melatonin receptors
US4997845A (en) 1987-02-02 1991-03-05 Eli Lilly And Company β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors
US5093352A (en) 1988-11-14 1992-03-03 Whitby Research, Inc. Antidepressant agents
KR910006124B1 (ko) 1987-08-17 1991-08-13 넬슨 리써취 앤드 디벨럽먼트 캄파니 멜라토닌 동족체
JPH0418034A (ja) * 1990-05-11 1992-01-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
US5242941A (en) 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
IT1251544B (it) 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
JPH07503232A (ja) * 1991-10-18 1995-04-06 アルザ・コーポレーション メラトニンの制御経皮投与
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
IT1254995B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani
IT1255199B (it) * 1992-07-01 1995-10-20 Franco Fraschini Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin

Also Published As

Publication number Publication date
UA35588C2 (uk) 2001-04-16
AU7777694A (en) 1995-05-25
DE69432626T2 (de) 2004-04-08
PT656209E (pt) 2003-09-30
EP0656209A2 (en) 1995-06-07
CN1107700A (zh) 1995-09-06
HUT72070A (en) 1996-03-28
SG77569A1 (en) 2001-01-16
ES2197904T3 (es) 2004-01-16
NO944340L (no) 1995-05-19
RU2160101C2 (ru) 2000-12-10
CZ276494A3 (en) 1995-07-12
CN1100533C (zh) 2003-02-05
IL111579A (en) 1999-10-28
KR950013509A (ko) 1995-06-15
EP0656209A3 (en) 1995-10-11
NO307364B1 (no) 2000-03-27
EP0656209B1 (en) 2003-05-07
HU9403299D0 (en) 1995-01-30
RU94041028A (ru) 1996-09-20
US6180657B1 (en) 2001-01-30
CA2135710A1 (en) 1995-05-19
NO944340D0 (no) 1994-11-14
NZ264893A (en) 1997-06-24
ATE239470T1 (de) 2003-05-15
IL111579A0 (en) 1995-01-24
CA2135710C (en) 2007-07-10
JPH07196504A (ja) 1995-08-01
DK0656209T3 (da) 2003-09-01
ZA948928B (en) 1996-05-10
DE69432626D1 (de) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3553610B2 (ja) チェノピリジン誘導体およびＨＭＧ―ＣｏＡレダクターゼ阻害因子を含む抗血栓症および抗アテローム医薬組成物
CZ288834B6 (cs) Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch
CZ358092A3 (en) Pharmaceutical preparations with antiphlogistic and analgesic activity
RU2146140C1 (ru) Средство для лечения нарушений сна и фармацевтическая композиция на его основе
CZ285829B6 (cs) Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce
BE1007024A5 (fr) Compositions a activite agoniste des recepteurs analogues a 5ht1, selective.
JPH05509293A (ja) 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用
CH679553A5 (cs)
AU719501B2 (en) Melatonin agonists for treating benign prostatic hyperplasia
US5919482A (en) Gelatine capsule containing selegiline or derivative and paraffin as carrier
FR2605222A1 (fr) Agent therapeutique a base de nitrate de n-(2-hydroxyethyl) nicotinamide pour le traitement de troubles associes a l&#39;ischemie cerebrale
JP2000506528A (ja) 不眠症の処置方法
MXPA97010075A (en) Melatonine agonists for the treatment in prostatic hyperplasia beni

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091110