CZ288834B6 - Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch - Google Patents
Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288834B6 CZ288834B6 CZ19942764A CZ276494A CZ288834B6 CZ 288834 B6 CZ288834 B6 CZ 288834B6 CZ 19942764 A CZ19942764 A CZ 19942764A CZ 276494 A CZ276494 A CZ 276494A CZ 288834 B6 CZ288834 B6 CZ 288834B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- methoxy
- acetamide
- methyl
- chloroindol
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002974 melatonin derivative Substances 0.000 claims description 4
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 C 1 -C 5 alkanoyl Chemical group 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RKHCTAKUYDTFHE-QMMMGPOBSA-N ly-156,735 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2[C@@H](C)CNC(C)=O RKHCTAKUYDTFHE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001068 chronobiotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RKHCTAKUYDTFHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O RKHCTAKUYDTFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- BQTDTMVCUSITPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O BQTDTMVCUSITPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMTXFNNFERJVHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1 VMTXFNNFERJVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- BXPXTQWZVVOFJE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O BXPXTQWZVVOFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- LUINDDOUWHRIPW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(6-chloro-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O LUINDDOUWHRIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- VWROUKGRGIKAHG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetyl-6-chloro-5-methoxyindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1N(C(C)=O)C=C2C(C)CNC(C)=O VWROUKGRGIKAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFBABLHMRYQCV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetyl-6-chloro-7-fluoro-5-propan-2-yloxyindol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC(C)C)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CN(C(C)=O)C2=C1F UXFBABLHMRYQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSROLZULATXET-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetyl-6-fluoro-5-methoxyindol-3-yl)hexyl]acetamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CCCC)=CN(C(C)=O)C2=C1 ARSROLZULATXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNYHVMMXGWYAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzoyl-6-chloro-5-methoxy-2-propylindol-3-yl)ethyl]formamide Chemical compound CCCC1=C(CCNC=O)C2=CC(OC)=C(Cl)C=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 NLNYHVMMXGWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBXLFSJOQFHOJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-butanoyl-6-chloro-2-ethyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCC)C(CC)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 MCBXLFSJOQFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWTVBLVKOPFKQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-butanoyl-6-chloro-5-methoxyindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=C(Cl)C=C2N(C(=O)CCC)C=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 IXWTVBLVKOPFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRSJKQLXZAJFX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-butyl-6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]formamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(CCNC=O)=C(CCCC)NC2=C1 OPRSJKQLXZAJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXQUQYZAFZTIQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-ethyl-6-iodo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]propanamide Chemical compound IC1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=C(CC)NC2=C1 OXXQUQYZAFZTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDXSBQHIREMEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC(C)CC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1 HCDXSBQHIREMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDJJBUHZYDKQE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butan-2-yloxy-7-chloro-6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound ClC1=C(F)C(OC(C)CC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC=O YNDJJBUHZYDKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPRWYAHXCFNFAL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butan-2-yloxy-7-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound CCC(C)OC1=CC(F)=C2NC=C(C(C)CNC(=O)CC)C2=C1 LPRWYAHXCFNFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWPYMFQAKDVHY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butoxy-6,7-difluoro-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound FC1=C(F)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC(C)=O QMWPYMFQAKDVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYQPQKUXSNHIKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butoxy-6-chloro-1h-indol-3-yl)pentyl]butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CCC)CNC(=O)CCC LYQPQKUXSNHIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNSRZCYNKKDFBK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-butoxy-7-chloro-1-propanoylindol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound CCCCOC1=CC(Cl)=C2N(C(=O)CC)C=C(C(CC)CNC(C)=O)C2=C1 YNSRZCYNKKDFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLWQANUVHRUJN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound CCOC1=CC=C2NC=C(C(CC)CNC(=O)CC)C2=C1 LLLWQANUVHRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQAKWYBTIVOZJD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound CCOC1=CC=C2NC=C(C(C)CNC=O)C2=C1 XQAKWYBTIVOZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSDGWBWLXKGBQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethoxy-6-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound FC1=C(OCC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1 SLSDGWBWLXKGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVPNUMHTMHVTK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethoxy-7-iodo-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound CCOC1=CC(I)=C2NC=C(C(CC)CNC=O)C2=C1 GVVPNUMHTMHVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVLKEKKRRJXHO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(CNC(C)=O)C(C)C)C2=C1 VWVLKEKKRRJXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAYIJYFYYEFKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1 ADAYIJYFYYEFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUPZUDPBWTSJN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC=O)CC)=CNC2=C1 RVUPZUDPBWTSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRNQFPSKFYOLM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(=O)CC)CC)=CNC2=C1 DSRNQFPSKFYOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJPQNIMWAHOBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 CKJPQNIMWAHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTWJRAEJFUTMK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-propoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound CCCOC1=CC=C2NC=C(C(C)CNC=O)C2=C1 ODTWJRAEJFUTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPVLFOGIRFXBKB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dibromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]butanamide Chemical compound BrC1=C(OC)C=C2C(C(C(C)C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1Br WPVLFOGIRFXBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWJSZSTZYSUHI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dibromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound BrC1=C(Br)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC=O LMWJSZSTZYSUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOHOQXAMKORHC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-1-pentanoyl-5-propan-2-yloxyindol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound CC(C)OC1=C(Cl)C(Cl)=C2N(C(=O)CCCC)C=C(C(CC)CNC(C)=O)C2=C1 PZOHOQXAMKORHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSLHOJHWWCGRU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-ethoxy-1-propanoylindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC)=CC2=C1N(C(=O)CC)C=C2C(C)CNC(C)=O ICSLHOJHWWCGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZKEBZAYOQRSX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(C)=O)C(C)C MHZKEBZAYOQRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYADUGSXBIUJBU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1Cl LYADUGSXBIUJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHFIXBUHBLWIB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(=O)CC)CC)=CNC2=C1Cl NVHFIXBUHBLWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLBOVWEGXGGGL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O DZLBOVWEGXGGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOFMTRVEDUWSX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CNC2=C1Cl PBOFMTRVEDUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUCBNJCEMXQMW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC=O OSUCBNJCEMXQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDVHPAAQBJIIG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1Cl YPDVHPAAQBJIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUPDEWDMPHDSJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]butanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=C(C)NC2=C1Cl CUPDEWDMPHDSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRUJFMVCFJMQJK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-dichloro-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O VRUJFMVCFJMQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVDMLKUWUIDBA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(=O)C(C)C QDVDMLKUWUIDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKMFLNJCNOREW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)pentyl]acetamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CCC)=CNC2=C1F SGKMFLNJCNOREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODALCTINSKGXMH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O ODALCTINSKGXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIRWGAWEKICEGH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1F GIRWGAWEKICEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOZBZVZPHPKRDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,7-difluoro-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound FC1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC(C)=C2CCNC(C)=O WOZBZVZPHPKRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXXIMCNBUDKOW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-butoxy-7-chloro-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]butanamide Chemical compound ClC1=C(Br)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(=O)CCC)C(C)C NXXXIMCNBUDKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXWCVSWJCREPQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-butoxy-7-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(Br)C(OCCCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC(C)=O CZXWCVSWJCREPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMAQCXQYPUNNP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-ethoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(=O)CC MAMAQCXQYPUNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRATYVXFWAQUCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-ethoxy-7-iodo-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound IC1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O HRATYVXFWAQUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYNXRSURZAHFV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]formamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC=O UAYNXRSURZAHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYWKKVUMFRBXKP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)hexyl]formamide Chemical compound BrC1=C(OC)C=C2C(C(CNC=O)CCCC)=CNC2=C1 BYWKKVUMFRBXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFVKCDGTFPCYIQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC=O VFVKCDGTFPCYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBGPRWOXOPLKY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-2-methyl-1-pentanoylindol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=C(Br)C=C2N(C(=O)CCCC)C(C)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 GXBGPRWOXOPLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYRFWOOMJMXUMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1NC(C)=C2CCNC(C)=O DYRFWOOMJMXUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQAINLMYTLRKIT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-5-methoxy-2-phenyl-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound N1C=2C=C(Br)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=C1C1=CC=CC=C1 IQAINLMYTLRKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZSSGSNEZDBGO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-7-chloro-5-ethoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(=O)CC RGZSSGSNEZDBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSMUWHAZSYIHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-bromo-7-iodo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound BrC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1I UNSMUWHAZSYIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRYMKJAXRCASE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-2-ethyl-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(CCNC(C)=O)=C(CC)NC2=C1 FBRYMKJAXRCASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOYTPYXAOUJHD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-ethoxy-7-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC(C)=O VSOYTPYXAOUJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWARPKMEWLWOC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(C)=O)C(C)C QSWARPKMEWLWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIHARHQPUATNY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]butanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CNC2=C1 RIIHARHQPUATNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVUUJHRMNMJZEO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1 FVUUJHRMNMJZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXIJPXJDQKMTM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1 KTXIJPXJDQKMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIQPHBXGZLZDK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-2-phenyl-1h-indol-3-yl)ethyl]formamide Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C(CCNC=O)=C1C1=CC=CC=C1 LQIQPHBXGZLZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKXHFWYDDWNLGM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-2-propyl-1h-indol-3-yl)ethyl]formamide Chemical compound ClC1=C(OC)C=C2C(CCNC=O)=C(CCC)NC2=C1 OKXHFWYDDWNLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUWAPSOXYWXHP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3,3-dimethylbutyl]formamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC=O)C(C)(C)C FGUWAPSOXYWXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXWFRAONSOEKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound FC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O AFXWFRAONSOEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDFJAUNEMTSSZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-7-fluoro-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)pentyl]propanamide Chemical compound ClC1=C(OC(C)C)C=C2C(C(CNC(=O)CC)CCC)=CNC2=C1F GEDFJAUNEMTSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEFKIIRWWNWIE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1-propanoylindol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=C(F)C=C2N(C(=O)CC)C=C(CCNC(C)=O)C2=C1 ABEFKIIRWWNWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGQSWPYYMSHAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1-propanoylindol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=C(F)C=C2N(C(=O)CC)C=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 GFGQSWPYYMSHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTKOBQHPAXAHU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(CNC(C)=O)C(C)C VWTKOBQHPAXAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJZPWSBZFZWHW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1 IVJZPWSBZFZWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAIHCYVGLHGPN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CNC(=O)CC)CC)=CNC2=C1 RVAIHCYVGLHGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTITVUHHXXLFM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O BTTITVUHHXXLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAPQZUWXNINOJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-fluoro-5-methoxy-2-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC(C(C)C)=C2CCNC(=O)C(C)C JNAPQZUWXNINOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKQSHQCRRIIXDN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-iodo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]propanamide Chemical compound IC1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=CNC2=C1 UKQSHQCRRIIXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUYOPXYQWNMRX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-iodo-5-methoxy-2-phenyl-1h-indol-3-yl)ethyl]propanamide Chemical compound N1C2=CC(I)=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=C1C1=CC=CC=C1 GEUYOPXYQWNMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMBYNZTQSCQHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-iodo-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)pentyl]formamide Chemical compound IC1=C(OC(C)C)C=C2C(C(CNC=O)CCC)=CNC2=C1 FJMBYNZTQSCQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVIZISVIHRWPY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-5-ethoxy-6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]formamide Chemical compound BrC1=C(F)C(OCC)=CC2=C1NC=C2C(CC)CNC=O SSVIZISVIHRWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTRUPNHUDHEMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)pentyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CCC)=CNC2=C1Br VBTRUPNHUDHEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVIUOXJSQRWKG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CC)=CNC2=C1Br ILVIUOXJSQRWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIXUWQGPMDSQT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-bromo-6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound BrC1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O JDIXUWQGPMDSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCGOXMSALFJNY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-ethoxy-1h-indol-3-yl)hexyl]butanamide Chemical compound C1=C(OCC)C=C2C(C(CNC(=O)CCC)CCCC)=CNC2=C1Cl SGCGOXMSALFJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXUWUAZDCNWPD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CNC2=C1Cl JQXUWUAZDCNWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRJWTLHCWEHDK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=C2NC=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 PCRJWTLHCWEHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYZXRYXGBXKGEF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(C)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1Cl PYZXRYXGBXKGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJPYQUAMDUJKO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-propan-2-yloxy-1h-indol-3-yl)propyl]formamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(Cl)=C2NC=C(C(C)CNC=O)C2=C1 CIJPYQUAMDUJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUUBWZCPKOFEW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-5-propoxy-1h-indol-3-yl)butyl]propanamide Chemical compound CCCOC1=CC(Cl)=C2NC=C(C(CC)CNC(=O)CC)C2=C1 DPUUBWZCPKOFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDQOZJOMKZOKY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]butanamide Chemical compound FC1=C(OC)C=C2C(C(CC)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1Cl IHDQOZJOMKZOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPCKFJNOMSPOG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-6-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O DZPCKFJNOMSPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGLFXTGCQVXKCF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-chloro-6-fluoro-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC(C)=C2CCNC(C)=O GGLFXTGCQVXKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUOQUVEENSBDT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(CC)CNC(=O)CCC)=CNC2=C1F UYUOQUVEENSBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKVGESJXNUINL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-fluoro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(F)=C2NC=C(C(C)CNC(C)=O)C2=C1 WSKVGESJXNUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWHFUSMZKKVIP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-propan-2-yloxyindol-3-yl]butyl]acetamide Chemical compound C1=C(OC(C)C)C=C2C(C(CNC(C)=O)CC)=CN(C(=O)C(C)(C)C)C2=C1 BBWHFUSMZKKVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLYMDPETRBBCB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(2,4-dichlorobenzoyl)-6-fluoro-5-methoxy-2-propan-2-ylindol-3-yl]ethyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=2C=C(F)C(OC)=CC=2C(CCNC(=O)C(C)C)=C(C(C)C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KCLYMDPETRBBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDAPNXEYFUYTM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(2,6-dimethylbenzoyl)-7-fluoro-5-methoxyindol-3-yl]propyl]formamide Chemical compound C1=C(C(C)CNC=O)C2=CC(OC)=CC(F)=C2N1C(=O)C1=C(C)C=CC=C1C IUDAPNXEYFUYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNULDSQFBOPXPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(4-bromobenzoyl)-2-ethyl-6-iodo-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C12=CC(I)=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=C(CC)N1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 BNULDSQFBOPXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZMUNVFAFVGTA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-benzoyl-7-bromo-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]indol-3-yl]butyl]formamide Chemical compound C12=C(Br)C=C(OC(C)(C)C)C=C2C(C(CNC=O)CC)=CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 MTZMUNVFAFVGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPTNVYLAWIDYEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(3-butoxyphenyl)-6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C2=C(C3=CC(OC)=C(Cl)C=C3N2)CCNC(C)=O)=C1 SPTNVYLAWIDYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGIAAHLFOWYQPP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-ethoxy-1-(4-fluorobenzoyl)indol-3-yl]propyl]formamide Chemical compound C1=C(C(C)CNC=O)C2=CC(OCC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DGIAAHLFOWYQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFADKDZDMDWUAT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[5-methoxy-1-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)indol-3-yl]propyl]formamide Chemical compound C1=C(C(C)CNC=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC GFADKDZDMDWUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEKSVKITQAGECR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-ethoxyindol-3-yl]propyl]formamide Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=CC2=C1N(C(=O)C(C)(C)C)C=C2C(C)CNC=O HEKSVKITQAGECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUKSBXZLVROPB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]formamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1N(C(=O)C(C)(C)C)C=C2CCNC=O FWUKSBXZLVROPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXGBHUQDNLZHR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-1-(4-iodobenzoyl)-5-methoxy-2-phenylindol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(I)C=CC=1C(=O)N1C=2C=C(Br)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=C1C1=CC=CC=C1 FRXGBHUQDNLZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTKJHWXYBLQMT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-2-(3-ethoxyphenyl)-5-methoxy-1h-indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(C2=C(C3=CC(OC)=C(Br)C=C3N2)CCNC(C)=O)=C1 OYTKJHWXYBLQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXPWFSTEOWWQR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-2-(3-fluorophenyl)-5-methoxy-1-(2,4,6-trimethylbenzoyl)indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound CC=1C=C(C)C=C(C)C=1C(=O)N1C=2C=C(Br)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=C1C1=CC=CC(F)=C1 HZXPWFSTEOWWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJOLQIWHUFBFU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-2-(3-fluorophenyl)-5-methoxy-1h-indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound N1C=2C=C(Br)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=C1C1=CC=CC(F)=C1 YYJOLQIWHUFBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPAFLVGZNJBME-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-bromo-5-methoxy-2-(4-methylphenyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]formamide Chemical compound N1C=2C=C(Br)C(OC)=CC=2C(CCNC=O)=C1C1=CC=C(C)C=C1 BOPAFLVGZNJBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHGFJKDZKSCIN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1N(C(=O)C(C)(C)C)C=C2CCNC(C)=O HIHGFJKDZKSCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHIRMIKZQHXPPH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-1-(2,4-difluorobenzoyl)-5-propoxyindol-3-yl]propyl]formamide Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OCCC)=CC=2C(C(C)CNC=O)=CN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UHIRMIKZQHXPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTVJIKAPNSFBMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-1-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=CN1C(=O)C1=C(C)C=CC=C1C DTVJIKAPNSFBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZLODPXMBPFFT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-2-(2-fluorophenyl)-5-methoxy-1h-indol-3-yl]ethyl]propanamide Chemical compound N1C2=CC(Cl)=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=C1C1=CC=CC=C1F LZZLODPXMBPFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOBSFRTBOFJBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-1-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]formamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1C(=O)N1C=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C(CCNC=O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ROOBSFRTBOFJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSMDJHXUPZSRZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-5-methoxy-1h-indol-3-yl]ethyl]formamide Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C(CCNC=O)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XFSMDJHXUPZSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLVBDSOWRLOET-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-5-methoxy-1-(2,4,6-trimethylbenzoyl)indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=CN1C(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1C KBLVBDSOWRLOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNFGQKYBLKFC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-5-methoxy-1-(2-methylbenzoyl)indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=CN1C(=O)C1=CC=CC=C1C CWYNFGQKYBLKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUGIDOADIITQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]propanamide Chemical compound N1C2=CC(Cl)=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CC)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 SSUGIDOADIITQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESBNVKLLSBIMI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-5-methoxy-2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-1h-indol-3-yl]ethyl]formamide Chemical compound N1C=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C(CCNC=O)=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 CESBNVKLLSBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILGIZZEUHWHQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-chloro-7-fluoro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-indol-3-yl]-3-methylbutyl]acetamide Chemical compound ClC1=C(OC(C)(C)C)C=C2C(C(CNC(C)=O)C(C)C)=CNC2=C1F BILGIZZEUHWHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQAPNRICVGREZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-fluoro-5-methoxy-2-(3-propan-2-ylphenyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound N1C=2C=C(F)C(OC)=CC=2C(CCNC(C)=O)=C1C1=CC=CC(C(C)C)=C1 PLQAPNRICVGREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWBFIHCLKMOUNZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[6-fluoro-5-methoxy-2-(3-propoxyphenyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]acetamide Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C2=C(C3=CC(OC)=C(F)C=C3N2)CCNC(C)=O)=C1 NWBFIHCLKMOUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCSLVTGYJNAVBB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[7-chloro-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1h-indol-3-yl]butyl]formamide Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C)C=C2C(C(CNC=O)CC)=CNC2=C1Cl PCSLVTGYJNAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIQVDSJBJNDFB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[7-chloro-5-ethoxy-6-fluoro-1-(4-iodobenzoyl)indol-3-yl]propyl]acetamide Chemical compound C1=2C(Cl)=C(F)C(OCC)=CC=2C(C(C)CNC(C)=O)=CN1C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 OYIQVDSJBJNDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je pops no pou it deriv tu melatoninu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. znamen atom vod ku, alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku nebo alkoxyskupinu s 1 a 4 atomy uhl ku, R.sup.2.n. znamen atom vod ku nebo alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku, R.sup.3.n. znamen atom vod ku, alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku nebo fenyl, kter² je pop° pad substituov n, R.sup.4.n. znamen atom vod ku, halogenacetyl, alkanoyl s 1 a 5 atomy uhl ku nebo benzoyl, kter² je pop° pad substituov n, R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou ka d² nez visle na sob atom vod ku nebo halogenu a R.sup.7.n. znamen atom vod ku nebo alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku, s podm nkou, e v p° pad kdy R.sup.2.n. znamen atom vod ku, potom alespo jeden z R.sup.5.n. a R.sup.6.n. je atom halogenu, pro v²robu farmaceutick ho prost°edku k oÜet°ov n desynchroniza n ch poruch.\
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi derivátu melatoninu pro ošetřování desynchronizačních poruch savců.
Dosavadní stav techniky
Melatonin vzorce
CHg-CHz-NH-CO-CHg je systematicky pojmenován jako N-/2-(5-methoxy-3-indolyl)ethyl/acetamid. Triviální názvy této sloučeniny j sou N-acetyl-5-methoxytryptamin aN-acetyl-O-methylserotonin. Melatonin je hormon epifyzy, který má účinnost ovulačního inhibitoru (Chu a kol., Endocrinology 75, 238 /1964/), stejně jako určitou účinnost proti MCF-7 rakovinovým buňkám lidského prsu (Blask a kol., J. Neural. Transm. /Supp./, 21, 433 /1986Ú) a pro ošetřování karcinomu lidského prsu (Blask a kol., Neuroendocrinol. Lett. 9(2), 63 /1987Ú). Kromě toho je známo, že melatonin urychluje zotavení z „Jet lag syndromu“ (Arendt a kol., Ergonomics 30, 1379 /1987/), navozuje spánek (Waldhauser a kol., Psychopharmacology 100, 222 /1990/) a minimalizuje poruchy denního rytmu tělesných výkonů a funkcí (US 4 600 723 a 5 242 941).
Byly také připraveny některé analogy melatoninu obecného vzorce
R2
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
-1 CZ 288834 B6
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou,
R4 znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou,
R5 a R6 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy R2 znamená atom vodíku, alespoň jeden ze symbolů R5 a R6 znamená atom halogenu.
Tyto sloučeniny vykazují účinnost ovulačního inhibitoru (viz US 4 997 845 a 4 614 807). V US 5 196 435 je pro takové analogy také uvedeno, že jsou účinné při ošetřování rakoviny prsu závislé na hormonech. Nikde se v těchto citacích však neuvádí užitečnost takových analogů při ošetřování desynchronizačních poruch.
Konečně zveřejněná evropská patentová přihláška EP 513 702 popisuje melatonin a jeho analogy obecného vzorce
CHz-CHz-NH-CO-CHí
Ν' t H
R1 ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo halogenu, které se mohou používat pro ošetřování poruch spánku a pro preanestetickou medikaci. Opět v tomto spise se však přímo neuvádí možnost ošetřování desynchronizačních poruch.
Předmět tohoto vynálezu umožňuje nový způsob ošetřování desynchronizačních poruch za použití určitých známých analogů melatoninu. Zdá se, že přítomný způsob poskytuje účinnější prostředky (se zřetelem na biologickou dostupnost, aktivitu, profil vedlejších účinků a trvání působení) pro ošetřování takových poruch, než mají dosud známé prostředky. Kromě toho analogy melatoninu používané podle předmětného způsobu se zdají být zcela prosty jakékoliv toxicity v dávkách potřebných pro ošetření, takže další možnost poskytnutá předmětem se týká bezpečného a účinného způsobu ošetřování poruch spánku.
Jelikož tento vynález umožňuje nový způsob ošetřování desynchronizačních poruch savců, jsou pro jeho provádění nutné farmaceutické prostředky. Proto další předmět se pojí s farmaceutickými prostředky vhodnými pro použití při zmíněném způsobu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu nebo methylovou skupinou,
R5 a R6 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
5 6 s podmínkou, že v případě když R znamená atom vodíku, potom alespoň jeden z R a R představuje atom halogenu, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování desynchronizačních poruch.
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Dále uvedené definice se vztahují k různým termínům, které jsou použity výše a v celém popisu.
Výrazem „atom halogenu“ se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu“.
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s větveným řetězcem, mezi kterou se zahrnuje skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová a terc.-butylová skupina.
Výrazem „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní alifatická etherová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s větveným řetězcem, mezi kterou se zahrnuje methoxyskupina,
-3CZ 288834 B6 ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terc.-butoxyskupina.
Výraz „halogenacetylová skupina“ se týká skupiny chloracetylové, bromacetylové, fluoracetylové a jodacetylové.
Výrazem „alkanoylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ zahrnuje skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, α-methylpropionylovou, valerylovou, a-methylbutyrylovou, β-methylbutyrylovou a pivaloylovou.
Výraz „benzoylová skupina substituovaná atomem halogenu“ definuje monohalogenbenzoylové a dihalogenbenzoylové skupiny. Jakožto specifické monohalogenbenzoylové skupiny se uvádějí chlorbenzoylová, brombenzylová, fluorbenzylová a jodbenzoylová skupina.
Dihalogenbenzoylové skupiny zahrnují skupiny, ve kterých oba halogenové substituenty jsou stejné. Mezi specifické dihalogenbenzoylové skupiny se zahrnuje skupina 2,4-dichlorbenzoylová, 2,4-dibrombenzoylová, 2,4-difluorbenzoylová a 2,4-dijodbenzoylová.
Výrazem „benzoylová skupina substituovaná methylovou skupinou“ se uvažuje skupina methylbenzoylová, dimethylbenzoylová a trimethylbenzoylová.
Výraz „substituovaná fenylová skupina“ zahrnuje fenylový kruh, který je substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takového výrazu se uvádějí skupina 4-chlorfenylová, 2-fluorfenylová, 3-jodfenylová, 4-bromfenylová, 3,4-dibromfenylová, 4-methylfenylová, 2-ethylfenylová, 3-n-propylfenylová, 4-izopropylfenylová, 4-n-butylfenylová, 3-terc.-butylfenylová, 4-sek.-butylfenylová, 3,4-dimethylfenylová, 4-methoxyfenylová, 3-ethoxyfenylová, 2-n-propoxyfenylová, 4-izopropoxyfenylová, 3-izobutoxyfenylová, 4-terc.-butoxyfenylová a 3-ethoxy-4-methoxyfenyIová a podobně.
Jakkoliv jsou všechny uvedené sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro způsob ošetřování desynchronizačních poruch, použití určitých sloučenin je výhodné. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I pro použití vycházející z nárokovaného způsobu jsou deriváty melatoninu obecného vzorce I, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu), R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu) a R4 představuje atom vodíku.
Z takových výhodných sloučenin jsou obzvláště vhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R7 znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu). Jakožto nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí
N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl/acetamid,
N-/2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid,
N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl/acetamid a N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid, přičemž N-/2-methyl-2-(5methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid je nejvýhodnější sloučeninou pro účely tohoto vynálezu.
Tyto sloučeniny používané ve smyslu tohoto vynálezu zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mají asymetrické centrum na atomu uhlíku, ke kterému je vázán substituent R2 (to je β-atom uhlíku). Sloučeniny s takovým
-4CZ 288834 B6 substituentem R2 mohou být proto ve formě racemické směsi nebo jednotlivých stereoizomerů. Všechny takové typy sloučenin jsou použitelné podle tohoto vynálezu.
Následující souhrn objasňuje reprezentativní sloučeniny vhodné pro použití při tomto vynálezu:
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-butyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid)
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]fonnamid,
N-[2-propyl-2-(5-izopropoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-propyl-2-(5-butoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-propyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyI]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-terc.-butoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-7-jodindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-izopropoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-propoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
-5CZ 288834 B6
1.
N-[2-methyl-2-(5-sek.-butoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-chlonndol“3“yl)ethyl]butyramid,
N-[2-butyl-2-(5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-izopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyI]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-propyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-butoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-jodindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-terc.-butoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetatnid,
N-[2-ethyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorÍndol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-terc.-butyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-6-fluor-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-sek.-butoxy-6-fluor-7-chlorÍndol-3-yl)ethyl]fbrmamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-propyl-2-(5-izopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyI]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-brom-7-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-izopropyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlor-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(l-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-butyl-2-(l-acetyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-acetyl-5-izopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-propionyl-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyI]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-propionyl-5-butoxy-7-chlorindol-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-pivaloyl-5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-propyl-2-(l-chloracetyl-5-methoxy-6-brom-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(l-bromacetyl-5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(l-valeryl-5-izopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-butyryl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-benzoyl-5-terc.-butoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[[2-izopropyl-2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]formamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(4-brombenzoyl)-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-5-methoxy-7-bromindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(2,4-difluorbenzoyl)-5-propoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(4-jodbenzoyl)-5-ethoxy-6-fluor-7-chIorindol-3-yl]ethy!]]acetamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2-methylbenzoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]]propionainid,
N-[[2-methyl-2-[l-(4-fluorbenzoyl)-5-ethoxyÍndol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
-7CZ 288834 B6
N-[[2-methyl-2-[l-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[2-ethyl-2-(l-pivaloyl-5-izopropoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-chloracetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxyindoI-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-propoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-sek.-butoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6-brotnindol-3-yl)ethyl]formatnid,
N-[2-(5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]-n-butyramid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6-bromindoI-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-ethyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-n-propyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-n-butyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyI]formamid,
N-[2-(2-ethyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-isopropyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]-a-methylpropionamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(4-chlorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
-8CZ 288834 B6
N-[2-(2-(3-fluorfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid, i
N-[2-(2-(2-fluorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(4-methylfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(3-ethylfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(2-(4-n-propylfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]fonnamid,
N-[2-(2-(3-izopropylfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(4-methoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(3-ethoxyfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(3-n-propoxyfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(4-terc.-butoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-(3-n-butoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(l-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-( 1 -propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-pivaloyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(l-chloracetyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l-bromacetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]-n-butyramid,
N-[2-(l-valeryl-2-methyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-butyryl-2-ethyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-benzoyl-2-n-propyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-[l-(4-chlorbenzoyl)-2-n-butyl-5-inethoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]formamid,
N-[2-[l-(4-brombenzoyI)-2-ethyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl]ethyl]propionamid,
N-[2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-izopropyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl]ethyl]-a-methylpropionamid,
N-[2-[l-(2,4-difluorbenzoyl)-2-fenyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]fonnamid,
N-[2-[l-(4-jodbenzoyl)-2-fenyi-5-methoxy-6-bromindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2-methylbenzoyl)-2-fenyl-5-inethoxy-6-jodindol-3-yl]ethyl]propionatnid,
N-[2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-2-(4-chlorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]formamid,
-9CZ 288834 B6 11 N-[2-[ l-(2,4,6-trimethylbenzoy!)-2-(3-fluorfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-(l-pivaloyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-( 1 -chloracety l-5-methoxy-6-chlorindol-3-y l)ethy ljacetamid,
N-[2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid, io N-[2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2-methylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6-fluoro-7-chlorindol-3-yI)ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]izobutyramid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]~n-butyramid a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, jsou známé v oboru nebo se mohou připravit způsoby známými ze stavu techniky. Mezi reprezentativní publikace, které uvádějí přípravu sloučenin obecného vzorce I, se zahrnují US 4 087 444,4 614 807 a 4 997 845.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch savců. K takovým poruchám dochází, když normální denní rytmus savců spánku, bdělosti, chuti k jídlu a pití, tělesná teplota, kardiovaskulární aktivita, nucení na moč, vylučování elektrolytu nebo mitotická aktivita nejsou synchronizovány s místním rozvrhem dne a noci. 40 Taková desynchronizace, která může být nejen důsledkem cestování, nýbrž také změnami denní rutiny, jako jsou posuny času pro využití denního světla nebo změna pracovních směn (například z denní na noční) nebo nevhodné nebo nepřiměřené vystavování dennímu světlu nebo zvláště ostrému umělému světlu se často označuje jako symptom Jet lag“. Diskuse o desynchronizaci denního rytmu a jeho příčiny jsou v americkém patentovém spise US 4 600 723 a 5 242 941.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch savců. Savcům (především lidem), kteří takové ošetření potřebují, se podává dostatečné množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I k dosažení žádoucího terapeutického účinku. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat různou cestou, například orálně, 50 rektálně, transdermálně, subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intranasálně. Orální a transdermální podání jsou výhodná. Ať se již volí jakákoliv cesta podání, používá se farmaceutických prostředků, které se připravují o sobě známým způsobem ve farmaceutické praxi.
-10CZ 288834 B6
Podle vynálezu se ošetřují desynchronizační poruchy profylakticky (například se používá sloučenin obecného vzorce I k ošetřování desynchronizačních poruch savců náchylných k takovým poruchám dříve, než se tyto poruchy dostaví). Takové profylaktické ošetření je obzvláště vhodné v případech, kdy jedinec letecky překračuje poledník nebo mění denní pracovní směnu za noční a naopak.
Způsob ošetřování desynchronizačních poruch podle vynálezu způsobuje fázový posun denního rytmu podáváním sloučeniny obecného vzorce I. Farmaceutického prostředku podle vynálezu se používá k posunu nebo ke změně denního rytmu savců. Posunutí denního rytmu se provádí podáváním sloučeniny obecného vzorce I jedinci kdykoliv od chvíle, kdy má normální fáze spánku začínat až do přibližně 10 hodin před touto dobou (s výhodou 3 až 8 hodin). Posunutí denního rytmu je obzvláště užitečné pro odstranění symptomů jet lag způsobených cestováním od západu k východu a pro zlepšení tělesné výkonnosti a funkce při přecházení z denní na noční směnu.
Fázově posunutý denní rytmus na druhé straně se dosahuje podáním sloučeniny obecného vzorce I lidem přibližně 11 hodin až přibližně 19 hodin před započetím normální fáze spánku jedince. Posun denního rytmu je obzvláště užitečný pro odstranění symptomů jet lag způsobených cestováním od východu k západu a pro zlepšení tělesné výkonnosti a funkce při přecházení z noční na denní směnu.
Jak shora uvedeno, používá se sloučenin obecného vzorce I ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, solanka, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 25 mg, zpravidla přibližně 0,5 až přibližně 5 mg účinné látky obecného vzorce I. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly, excipienty nebo nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou účinné v rozmezí dávky přibližně 0,1 mg až přibližně 25 mg účinné látky za den při ošetřování desynchronizačních poruch. „Účinným množstvím“ se proto zde vždy míní přibližně 0,1 až přibližně 25 mg účinné látky za den. Při ošetřování dospělých lidí je tato dávka s výhodou přibližně 0,1 až 5 mg účinné látky za den ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek.
-11CZ 288834 B6
U některých jedinců může být množství sloučeniny obecného vzorce I, potřebné pro resynchronizaci denního rytmu větší než 25 mg/den. U takových jedinců, kteří jsou většinou starší, není již epiíýzová žláza schopna vylučovat svůj hlavní hormon melatonin. Taková ztráta melatoninové sekrece ovlivňuje normální denní rytmus a způsobuje „nefunkční desyn5 chronizaci“. Pro resynchronizaci takových jedinců se jim musí dodávat dostatečné množství sloučeniny obecného vzorce I, aby se nahradila jedincova ztráta sekretovaného melatoninu.
V mnoha případech je toto množství větší než 25 mg/den, jakkoliv množství melatoninu, potřebné k získání normálního denního rytmu je zpravidla velmi nízké, množství melatoninu, potřebné k dosažení resynchronizace „nefunkční desynchronizace“ musí být dostatečně vysoké, ío aby se vytvořila setrvalá hladina melatoninu v těle po několik hodin. Vynález zahrnuje ošetřování nefunkčních desynchronizačních poruch (například poruch, kdy se resynchronizace dosahuje za použití malých dávek sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s jedincovým vlastním vylučovaným melatoninem).
Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, se připravují z následujících složek:
| Množství (mg/kapsle) | |
| (±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- | |
| -6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 10 |
| škrob, sušený | 200 |
| stearát hořečnatý | 10 |
| celkem | 220 mg |
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 220 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, se připravují z následujících složek:
| Množství (mg/tableta) | |
| (-)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 5 |
| celulóza, mikrokrystalická | 400 |
| oxid křemičitý | 10 |
| kyselina stearová | 5 |
| celkem | 420 mg |
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 420 mg.
-12CZ 288834 B6
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok, vhodný pro ošetřování desynchronizačních poruch, se připravuje z následujících složek:
| Hmotnost | |
| (±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 0,25 |
| ethanol | 29,75 |
| hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) | 70,00 |
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se vnese po části do hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 °C, a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se ío plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 1,0 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
| Množství (mg/tableta) | |
| (+)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 1,0 |
| škrob | 45,0 |
| celulóza, mikrokrystalická | 35,0 |
| polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) | 4,0 |
| natriumkarboxymethylovaný škrob | 4,5 |
| stearát hořečnatý | 0,5 |
| mastek | 1,0 |
| celkem | 90,0 |
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a vedou se sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S.
(průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 90 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 10 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
| Množství (mg/kapsle) | |
| (-)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 10 |
| škrob | 59 |
| mikrokrystalická celulóza | 59 |
| stearát hořečnatý | 2 |
| celkem | 130 |
-13CZ 288834 B6
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 130 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Cípky, vhodné pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
| Množství (mg) | |
| (±)-N-[2-ethyl-2-(5-methoxy- | |
| -6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 20 |
| glyceridy nasycených mastných kyselin do | 2000 |
Účinná látka se vede sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, vhodná pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 5 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:
| (±)-N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 5,00 mg |
| natriumkarboxymethylcelulóza | 50,00 mg |
| sirup | 1,25 ml |
| roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
| chuťová přísada | q.v. |
| barvivo | q.v. |
| čištěná voda do | 5,0 ml |
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny 25 benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 8
Kapsle, vhodná pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující vždy 15 mg účinné látky, se připravuje z následujících složek:
| Množství (mg/kapsle) | |
| (±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy- -6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid | 15 |
| škrob | 164 |
| mikrokrystalická celulóza | 164 |
| stearát hořečnatý | 22 |
| celkem | 365 |
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 365 mg.
-14CZ 288834 B6
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro ošetřování desynchronizačních poruch, obsahující jako účinnou látku derivát melatoninu.
Test chronobiotické účinnosti
Testování chronobiotické účinnosti LY156735, to jest (R)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6chlorindol-3-yl)ethyl]acetamidu, bylo prováděno v časově izolované jednotce DLR Institutu leteckého a kosmického lékařství (Institute of Aerospace Medicine) v Kolíně nad Rýnem (Německo). Test obsáhl 8 zdravých mužských dobrovolníků ve věku od 24 do 35 let a zahrnoval 3 časové studie, které byly identické provedením, ale lišily se podávaným studovaným léčivem. Při trojitém křižujícím se podávání s dvojitým slepým pokusem bylo srovnáváno 5 mg a 0,5 mg LY156735 a placebo. Každý test trval 13 dnů, po kterých následovalo 22 dnů vyplavovacího období a nato byly subjekty podrobeny následujícímu testu. Sekvence ošetřování byly voleny nahodile a individuálně. Den 1 a 2 každé studie tvořilo období adaptační periody, dny 3, 4 a 5 sloužily ke zjišťování základních údajů o kardiačních rytmech, kdy byly shromažďovány předem určené koncové hodnoty studie. 9hodinová fáze posunu probíhala od 23.00 hodin dne 6, v kteréžto době byly hodiny v časově izolované laboratoři posunuty na 08.00 hodin dne 7. Denní údaje po posunu byly shromažďovány až do 08.00 hodin dne 13. Dvojitá slepá studie léčiva byla prováděna ve dnech, 6, 7, 8, 9 a 10 každého cyklu, přičemž všechny studované subjekty dostávaly jedinou slepou dávku placeba ve dnech 3, 4, 5, 11 a 12. Čas podávání léčiva byl 14.30 hodin během období před posunem a 22.30 hodin během období po posunu v každé periodě.
Všech 8 subjektů ukončilo test. Vyskytlo se několik mírně nepříznivých jevů, které byly rovnoměrně rozloženy ve 3 dávkách, a proto nebyly zahrnuty do studie vlivu léčiva. Nedošlo k závažně nepříznivým příhodám ani nebyly pozorovány nepříznivé jevy, které by vedly subjekty k předčasnému ukončení studie. Ve vzácných případech byly nalezeny slabě zvýšené hodnoty krevního tlaku v jediném dni, které se však v následujících dnech vrátily na normální hodnotu. S malou frekvencí byly zjištěny malé abnormality v klinické chemii a urinalýze, které měly nahodilé rozložení ve všech testovaných skupinách a které nebyly dávány do klinických souvislostí. V souhrnu lze uvést, že při studiích bylo celkově bezpečně stanoveno, že LY156735 je velmi dobře tolerován.
Kromě toho byly provedeny ještě doplňkové testy. Subjektivní pocit z denní únavy, jakosti nočního spánku a denní, stejně jako celkové pásmové nemoci po posunu v každém studovaném období neukazoval jakékoli rozdíly v závislosti na ošetření. Naproti tomu zde byly vyhodnoceny statisticky významné rozdíly mezi 5 mg LY 156735 a placebem ve všech skupinách při časových změnách. S 5 mg LY156735 se tělesná teplota po posunu upraví podstatně rychleji na novou fázi (p < 0,005) a denní tepelná amplituda je větší (p < 0,005). Vylučování kortisolu močí, které se měří po 3 hodinách, projevuje významně rychlejší posuv své akrofáze proti době své očekávané akrofáze po posuvu (p < 0,01). Ve srovnání s údaji aktigrafie zápěstí, 5 mg LY156735 způsobuje signifikantně (p < 0,05) vyšší úroveň aktivity během dne (08.00 až 23.00 hodin) a nižší (p < 0,05) úroveň během noci, což ukazuje na zlepšenou jakost nočního spánku. Bylo provedeno několik počítačových testů (paměť, test vyhledávání, test nestabilního udržování směru a test podvojné stopy), kdy bylo podáváno uvedené léčivo ve 3hodinových intervalech během dne, které ilustrovaly vyšší úrovně s 5 mg LY 156735, zatímco 9hodinová fáze vedla ke zhoršení v rozmezí od 6 do 9 % ve skupině s podávaným placebem. 5 mg LY 156735 způsobilo vzestup této hodnoty o 4 až 6 %, přičemž se dosáhlo 30 až 35% zlepšení nad hodnotu u placeba. Tyto rozdíly byly statisticky významné (p < 0,01) nebo přinejmenším odpovídaly statistickému sklonu (p= 0,01), což je přičítáno příznivému vlivu 5mg dávky LY 156735. Naproti tomu nebyly rozdíly při změně mezi 0,5 mg LY 156735 a placebem.
-15CZ 288834 B6
Tyto výsledky ukazují, že i když 0,5 mg je neúčinná dávka, 5 mg jasně projevuje chronobiotickou účinnost podobnou jako má melatonin. S ohledem na klinickou podobnost těchto zjištění, 6 až 9% zhoršení během denní doby při pásmové nemoci, které je pozorováno u části tohoto testu s placebem je v souladu s literaturou o pásmové nemoci. Zhoršení této velikosti je přičítáno praktickému vztahu, ježto je stejného řádu velikosti jako zhoršení způsobené střední hypoxií (odpovídající výšce 500 m), násobnému parciálnímu spánku nebo „zákonnému“ množství alkoholu. Proto zlepšení pásmové nemoci o přibližně 30 až 35 % je pokládáno za příznivý účinek.
V souhrnu uvedeno, i když 0,5 mg LY156735 nepředstavuje účinnou dávku, 5 mg LY156735 má chronobiotickou účinnost, která je podobná jako dávka melatoninu. Na rozdíl od melatoninu však nezpůsobuje jakékoli krátkodobé účinky podřimování nebo vzestup denního spánku při této studii. LY 156735 má tak odlišný farmakologický profil, který je čistě chronobiotický bez dodatkových vlastností způsobujících uspávání.
Výsledky těchto studií jasně demonstrují, že sloučeniny jsou vhodné pro tento vynález a předčí samotný melatonin, protože jsou schopné ošetřit desynchronizační poruchy bez vyvolávání dřímání.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
1. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/154,903 US6180657B1 (en) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ276494A3 CZ276494A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ288834B6 true CZ288834B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=22553300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942764A CZ288834B6 (cs) | 1993-11-18 | 1994-11-10 | Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180657B1 (cs) |
| EP (1) | EP0656209B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07196504A (cs) |
| KR (1) | KR950013509A (cs) |
| CN (1) | CN1100533C (cs) |
| AT (1) | ATE239470T1 (cs) |
| AU (1) | AU7777694A (cs) |
| CA (1) | CA2135710C (cs) |
| CZ (1) | CZ288834B6 (cs) |
| DE (1) | DE69432626T2 (cs) |
| DK (1) | DK0656209T3 (cs) |
| ES (1) | ES2197904T3 (cs) |
| HU (1) | HUT72070A (cs) |
| IL (1) | IL111579A (cs) |
| NO (1) | NO307364B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ264893A (cs) |
| PT (1) | PT656209E (cs) |
| RU (1) | RU2160101C2 (cs) |
| SG (1) | SG77569A1 (cs) |
| UA (1) | UA35588C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA948928B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0748627A3 (en) * | 1995-06-14 | 1997-05-21 | Lilly Co Eli | Melatonin agonists for the treatment of benign forms of hyperplasia of the prostate |
| WO2005062992A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Abraxis Bioscience, Inc | Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use |
| AR061478A1 (es) * | 2006-06-19 | 2008-08-27 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto triciclico y composicion farmaceutica |
| WO2009140754A1 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An anti-cancer cytotoxic monoclonal antibody |
| US11918557B2 (en) | 2012-01-26 | 2024-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| IN2014DN07050A (cs) | 2012-01-26 | 2015-04-10 | Vanda Pharmaceuticals Inc | |
| CN105142630A (zh) | 2012-12-18 | 2015-12-09 | 万达制药公司 | 昼夜节律紊乱的治疗 |
| RU2533965C1 (ru) * | 2013-07-04 | 2014-11-27 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Самарский областной гериатрический центр" | Способ нормализации циркадианных ритмов человека |
| US11090285B2 (en) | 2013-11-12 | 2021-08-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Treatment of circadian rhythm disorders |
| US10376487B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
| RU2655813C1 (ru) * | 2017-06-09 | 2018-05-29 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Средство коррекции и профилактики состояний, вызванных нарушением суточных ритмов |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087444A (en) | 1976-09-08 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Amides as ovulation inhibitors |
| DE3466215D1 (en) | 1983-05-18 | 1987-10-22 | Univ Monash | The use of melatonin for the manufacture of a medicament |
| US4600723A (en) | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
| US4614807A (en) | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
| US4687763A (en) | 1985-02-25 | 1987-08-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin |
| IL79264A0 (en) | 1986-06-27 | 1986-09-30 | Univ Ramot | Tryptamine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and their use in an assay for melatonin receptors |
| US4997845A (en) | 1987-02-02 | 1991-03-05 | Eli Lilly And Company | β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors |
| US5093352A (en) | 1988-11-14 | 1992-03-03 | Whitby Research, Inc. | Antidepressant agents |
| FI900801A7 (fi) | 1987-08-17 | 1990-02-16 | Nelson Res & Development Co | Melantoniinianalogit |
| JPH0418034A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 点眼組成物 |
| US5242941A (en) | 1990-12-04 | 1993-09-07 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm disorders |
| IT1251544B (it) | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| WO1993007870A1 (en) * | 1991-10-18 | 1993-04-29 | Alza Corporation | Device for the transdermal administration of melatonin |
| US5196435A (en) | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| IT1254995B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani | |
| IT1255199B (it) * | 1992-07-01 | 1995-10-20 | Franco Fraschini | Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani |
| US5449683A (en) * | 1992-10-01 | 1995-09-12 | Massachussetts Institute Of Technology | Methods of inducing sleep using melatonin |
-
1993
- 1993-11-18 US US08/154,903 patent/US6180657B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-10 AU AU77776/94A patent/AU7777694A/en not_active Abandoned
- 1994-11-10 ZA ZA948928A patent/ZA948928B/xx unknown
- 1994-11-10 CZ CZ19942764A patent/CZ288834B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 IL IL11157994A patent/IL111579A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 NZ NZ264893A patent/NZ264893A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 KR KR1019940029488A patent/KR950013509A/ko not_active Ceased
- 1994-11-14 UA UA94119022A patent/UA35588C2/uk unknown
- 1994-11-14 NO NO944340A patent/NO307364B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 CA CA002135710A patent/CA2135710C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-16 AT AT94308467T patent/ATE239470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 ES ES94308467T patent/ES2197904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 DE DE69432626T patent/DE69432626T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-16 PT PT94308467T patent/PT656209E/pt unknown
- 1994-11-16 EP EP94308467A patent/EP0656209B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 DK DK94308467T patent/DK0656209T3/da active
- 1994-11-16 RU RU94041028/14A patent/RU2160101C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 SG SG1996008484A patent/SG77569A1/en unknown
- 1994-11-17 HU HU9403299A patent/HUT72070A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-11-17 JP JP6283276A patent/JPH07196504A/ja active Pending
- 1994-11-17 CN CN94118945A patent/CN1100533C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA948928B (en) | 1996-05-10 |
| IL111579A0 (en) | 1995-01-24 |
| DE69432626T2 (de) | 2004-04-08 |
| NZ264893A (en) | 1997-06-24 |
| CA2135710C (en) | 2007-07-10 |
| UA35588C2 (uk) | 2001-04-16 |
| CN1100533C (zh) | 2003-02-05 |
| CA2135710A1 (en) | 1995-05-19 |
| NO307364B1 (no) | 2000-03-27 |
| HU9403299D0 (en) | 1995-01-30 |
| RU2160101C2 (ru) | 2000-12-10 |
| JPH07196504A (ja) | 1995-08-01 |
| EP0656209B1 (en) | 2003-05-07 |
| KR950013509A (ko) | 1995-06-15 |
| SG77569A1 (en) | 2001-01-16 |
| HUT72070A (en) | 1996-03-28 |
| IL111579A (en) | 1999-10-28 |
| CN1107700A (zh) | 1995-09-06 |
| NO944340L (no) | 1995-05-19 |
| DK0656209T3 (da) | 2003-09-01 |
| CZ276494A3 (en) | 1995-07-12 |
| NO944340D0 (no) | 1994-11-14 |
| US6180657B1 (en) | 2001-01-30 |
| EP0656209A2 (en) | 1995-06-07 |
| PT656209E (pt) | 2003-09-30 |
| DE69432626D1 (de) | 2003-06-12 |
| EP0656209A3 (en) | 1995-10-11 |
| ATE239470T1 (de) | 2003-05-15 |
| RU94041028A (ru) | 1996-09-20 |
| AU7777694A (en) | 1995-05-25 |
| ES2197904T3 (es) | 2004-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3553610B2 (ja) | チェノピリジン誘導体およびＨＭＧ―ＣｏＡレダクターゼ阻害因子を含む抗血栓症および抗アテローム医薬組成物 | |
| CZ288834B6 (cs) | Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch | |
| CZ358092A3 (en) | Pharmaceutical preparations with antiphlogistic and analgesic activity | |
| RU2146140C1 (ru) | Средство для лечения нарушений сна и фармацевтическая композиция на его основе | |
| US5705506A (en) | Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5HT1 agonists for rectal administration | |
| CZ285829B6 (cs) | Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce | |
| JPH05509293A (ja) | 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 | |
| CH679553A5 (cs) | ||
| AU719501B2 (en) | Melatonin agonists for treating benign prostatic hyperplasia | |
| FR2605222A1 (fr) | Agent therapeutique a base de nitrate de n-(2-hydroxyethyl) nicotinamide pour le traitement de troubles associes a l'ischemie cerebrale | |
| IE54257B1 (en) | Trans-dihydrolisuride antipsychotic | |
| AU726758B2 (en) | Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders | |
| JP2000506528A (ja) | 不眠症の処置方法 | |
| MXPA97010075A (en) | Melatonine agonists for the treatment in prostatic hyperplasia beni |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091110 |