RU2146140C1 - Средство для лечения нарушений сна и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
Средство для лечения нарушений сна и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146140C1 RU2146140C1 RU94040886A RU94040886A RU2146140C1 RU 2146140 C1 RU2146140 C1 RU 2146140C1 RU 94040886 A RU94040886 A RU 94040886A RU 94040886 A RU94040886 A RU 94040886A RU 2146140 C1 RU2146140 C1 RU 2146140C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- methoxy
- acetamide
- methyl
- chloroindol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается применения производных мелатонина для лечения нарушений сна. Указанные производные могут входить в состав композиций с приемлемыми носителями. Предложенное средство более эффективно и без побочных эффектов по сравнению с известными. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу лечения нарушений сна у млекопитающих, а также к предназначенным для этого фармацевтическим композициям.
Мелатонин, представленный нижеследующей формулой:
имеет систематическое название N-/2-(5-метокси-3-индолил)этил/ацетамид. Травильные названия соединения включают: N-ацетил-5-метокситриатамин и N-ацетил-O-метилсеротонин. Мелатонин является гормоном шишковидного тела, обладающим ингибирующей овуляцию активностью (Chu и др., Endocrinology, 75, 238 x (1964)), а также некоторой активностью против МСГ-7 клеток рака груди человека (Blask и др., J. Neural, Fansm. /Supp/, 21, 433 (1986)), и применяется для лечения рака груди у млекопитающих (Black и др. Neuroendocrinol - Lett, 9 (2), 63 (1987)). Кроме того, известно, что мелатонин способствует возвращению в нормальное состояние после "синдрома перелета на реактивном самолете", Arendt и др. E nrgnomcs, 30, вызывает сон (Waldhauser и др., Psychopharmacology, 100, 222 (1990)) и сводит к миниму колебания в околосуточном ритме в жизнедеятельности и функционировании организма (патент США NN 4600723 и 5242941).
имеет систематическое название N-/2-(5-метокси-3-индолил)этил/ацетамид. Травильные названия соединения включают: N-ацетил-5-метокситриатамин и N-ацетил-O-метилсеротонин. Мелатонин является гормоном шишковидного тела, обладающим ингибирующей овуляцию активностью (Chu и др., Endocrinology, 75, 238 x (1964)), а также некоторой активностью против МСГ-7 клеток рака груди человека (Blask и др., J. Neural, Fansm. /Supp/, 21, 433 (1986)), и применяется для лечения рака груди у млекопитающих (Black и др. Neuroendocrinol - Lett, 9 (2), 63 (1987)). Кроме того, известно, что мелатонин способствует возвращению в нормальное состояние после "синдрома перелета на реактивном самолете", Arendt и др. E nrgnomcs, 30, вызывает сон (Waldhauser и др., Psychopharmacology, 100, 222 (1990)) и сводит к миниму колебания в околосуточном ритме в жизнедеятельности и функционировании организма (патент США NN 4600723 и 5242941).
Для некоторых аналогов мелатонина формулы
где R1 представляет водород, C1-C4-алкил или C1-C4-алкоксигруппу;
R2 представляет водород или C1-C4-алкил;
R3 представляет водород или метил;
R4 представляет водород, галогенацетил, C1-C6-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R5 и R6 независимо представляют водород или галоген;
R7 представляет водород или C1-C4-алкил,
при условии, что когда R2 - водород, тогда по меньшей мере один из R5 и R6 - галоген, синтез которых также осуществлен, показана ингибирующая овуляцию активность (см. патенты США NN 4977845 и 4614807). В патенте США N 5196435 указано также, что подобные аналоги проявляют активность при лечении гормонально зависимого рака груди. Однако ни в одной из этих ссылок не раскрыта полезность этих аналогов при лечении нарушений сна.
где R1 представляет водород, C1-C4-алкил или C1-C4-алкоксигруппу;
R2 представляет водород или C1-C4-алкил;
R3 представляет водород или метил;
R4 представляет водород, галогенацетил, C1-C6-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R5 и R6 независимо представляют водород или галоген;
R7 представляет водород или C1-C4-алкил,
при условии, что когда R2 - водород, тогда по меньшей мере один из R5 и R6 - галоген, синтез которых также осуществлен, показана ингибирующая овуляцию активность (см. патенты США NN 4977845 и 4614807). В патенте США N 5196435 указано также, что подобные аналоги проявляют активность при лечении гормонально зависимого рака груди. Однако ни в одной из этих ссылок не раскрыта полезность этих аналогов при лечении нарушений сна.
И наконец, в заявке на Европейский патент 513702 указано, что мелатонин и его аналоги формулы
где R1 и R2 одинаковы или различны и каждый представляет водород или галоген, могут быть использованы для лечения нарушений сна и в преданестезирующей лекарственной терапии. И вновь, в указанной заявке не изучен данный заявленный способ лечения нарушений сна.
где R1 и R2 одинаковы или различны и каждый представляет водород или галоген, могут быть использованы для лечения нарушений сна и в преданестезирующей лекарственной терапии. И вновь, в указанной заявке не изучен данный заявленный способ лечения нарушений сна.
Цель настоящего изобретения состоит в создании нового способа лечения нарушений сна применением известных аналогов мелатонина. Полагают, что настоящий способ более эффективен (с точки зрения активности, характера побочных эффектов и длительности действия) для лечения указанных нарушений по сравнению с известными способами. Кроме того, как полагают, применяемые в настоящем способе аналоги мелатонина полностью неядовиты в вводимых дозах, вследствие чего еще одна цель настоящего изобретения состоит в создании безопасного эффективного способа лечения нарушений сна.
Поскольку настоящим изобретением дается новый способ лечения нарушений сна у млекопитающих, для реализации подобного способа необходимы соответствующие фармацевтические композиции. Соответственно, еще одной целью данного изобретения является создание фармацевтических композиций, пригодных для использования в заявленном способе.
Прочие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего описания и прилагаемой формулы изобретения.
Как отмечено выше, в настоящем изобретении предлагается способ восстановления нарушений сна у млекопитающих, страдающих или склонных к подобным нарушениям, способ состоит во введении млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I)
где R1 представляет водород, C1-C4-алкил или C1-C4-алкоксигруппу;
R2 представляет водород или C1-C4-алкил;
R3 представляет водород, C1-C4-алкил, фенил или замещенный фенил;
R4 представляет водород, галогенацетил, C1-C5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом,
R5 и R6 каждый независимо представляет водород или галоген;
R7 представляет водород или C1-C4-алкил,
при условии, что когда R3, R4 и R5 каждый является водородом, R2 должен быть C1-C4 алкилом.
где R1 представляет водород, C1-C4-алкил или C1-C4-алкоксигруппу;
R2 представляет водород или C1-C4-алкил;
R3 представляет водород, C1-C4-алкил, фенил или замещенный фенил;
R4 представляет водород, галогенацетил, C1-C5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом,
R5 и R6 каждый независимо представляет водород или галоген;
R7 представляет водород или C1-C4-алкил,
при условии, что когда R3, R4 и R5 каждый является водородом, R2 должен быть C1-C4 алкилом.
Нижеследующие определения относятся к различным терминам, применимым выше и во всем описании.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин "C1-C4-алкил" относятся к прямым и разветвленным алифатическим радикалам с 1 - 4 атомами углерода, в том числе: метилу, этилу, пропилу, изопропилу бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бутилу.
Термин "C1-C4-алкоксигруппа" включает прямые и разветвленные алифатические простые эфирные радикалы с 1 - 4 атомами углерода, такие как: метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, н-бутокси, изо-бутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу.
Термин "галогенацетил" относится к хлорацетилу, бромацетилу, фторацетилу и йодацетилу.
Термин "C1-C5-алканоил" включает: формил, ацетил, пропионил, бутирил, α-метилпропионил, валерил, α-метилбутирил, β-метилбутирил и пивалоил.
Термином "бензоил, замещенный галогеном", определяется моно- и дигалогенбензоильные группы. К характерным моногалогенбензоильным группам относятся хлорбензоил, бромбензоил, фторбензоил и йодбензоил.
Дигалогенбензоильные группы включают те группы, в которых оба галогенных заместителя одинаковы. Типичные дигалогенбензоильные группы включат: 2,4-дихлорбензоил, 2,4-дибромбензоил, 2,4-дифторбензоил и 2,4-дийодбензоил.
Термин "бензоил, замещенный метилом", подразумевают метилбензоил, диметилбензоил и триметилбензоил.
Термин "замещенный фенил" относится к фенильному циклу, замещенному одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей: галоген, C1-C4-алкил или C1-C4-алкоксигруппу. Примеры подобных групп, таким образом, включают: 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-йодфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-н-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-н-бутилфенил, 3-трет-бутилфенил 4-втор-бутилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-метоксифенил, 3-этоксифенил, 2-н-пропилфенил. 4-изопропоксифенил, 3-изобутоксифенил, 4-трет-бутоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п.
Хотя, как полагают, все представленные здесь соединения формулы I применимы для лечения нарушений сна, некоторые из этих соединений предпочтительны для такого применения. Рекомендуемые для применения в заявленном способе соединения формулы I включают те соединения, где R1 - C1-C4-алкил (особенно метил), R3 - водород или C1-C4-алкил (особенно метил) и R4 - водород.
Из таких рекомендуемых соединений особенно предпочтительные соединения включают те соединения, в которых R2 и R7 каждый независимо представляет C1-C4-алкил (особенно метил). Наиболее предпочтительные для применения в способе настоящего изобретения соединения включат: N-/2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол- 3-ил)этил/ацетамид, N-/2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ ацетамид, N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ ацетамид и N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид. Последнее соединение особенно рекомендуется для целей настоящего изобретения.
Те соединения, применяемые в способе настоящего изобретения, в которых R2 - C1-C4-алкил, имеют асимметрический центр у атома углерода, к которому присоединен такой R2 (т. е. у β-атома углерода). Таким образом подобные R2-замещенные соединения могут существовать в рацемической смеси или в виде отдельных стереоизомеров. Все соединения этого типа можно применять в способе настоящего изобретения.
В нижеследующий перечень включены соединения, пригодные для использования в настоящем изобретении.
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формимид,
N-/2-бутил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-пропокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид
N-/2-пропил-2-(5-изопропокси-6-йодиндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-броминдол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-фториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-пропил-2-(5-бутокси-6-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид
N-/2-пропил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-трет-бутокси-7-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-этокси-7-йодиндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-изопропокси-7-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-этил-2-(5-пропокси-7-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-втор-бутокси-7-фториндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-7-фториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-бутил-2-(5-этокси-7-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-изопропокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-пропил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-бутокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хрориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-йодиндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-этокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-трет-бутокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)- этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-бутокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-диброминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-трет-бутил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил) этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-этокси-6-фтор-7-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-втор-бутокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил/- формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-пропил-2-(5-изопропокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-бром-7-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-изопропил-2-5-метокси-6,7-диброминдол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-изопропил-2-(5-бутокси-6-бром-7-дихлориндол-3-ил)этил/ бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-бутил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-этил-2-(1-ацетил-5-изопропокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил) этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-пропионил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-пропионил-5-этокси-6,7-дихлориндол-3-ил) этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(1-пропионил-5-бутокси-7-хлориндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-пивалоил-5-этокси-6-броминдол-3-ил)этил/ формамид,
N-/2-пропил-2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-бром-7-фториндол-3-ил) этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(1-бромацетил-5-этокси-7-хлориндол-3-ил)этил)- бутирамид,
N-/2-этил-2-(1-валерил-5-изопропокси-6,7-дихлориндол-3-ил) этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-бутирил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-этил-2-(1-бензоил-5-трет-бутокси-7-броминдол-3-ил) этил/формамид,
N-//2-изопропил-2-/1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-7-фториндол- 3-ил)этил//формамид,
N-//2-метил-2-/1-(4-бромбензоил)-5-этокси-6,7-дихлориндол- 3-ил)этил//пропионамид,
N-//2-этил-2-/1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-7-броминдол- 3-ил)этил//пропионамид,
N-//2-метил-2-/1-(2,4-дифторбензоил)-5-пропокси-6- хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-//2-метил-2-/1-(4-йодбензоил)-5-этокси-6-фтор-7-хлориндол- 3-ил/этил//ацетамид,
N-//2-метил-2-/1-(2-метилбензоил)-5-метоксииндол-3-ил)- этил//пропионамид,
N-//2-метил-2-/1-(4-фторбензоил)-5-этоксииндол-3-ил/этил// формамид,
N-//2-метил-2-/1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси-7-фториндол- 3-ил/этил//формамид,
N-//2-этил-2-/1-(2,6-диметилбензоил)-5-этоксииндол-3-ил/ этил//ацетамид,
N-//2-этил-2-/1-(2,4,6-триметоксибензоил)-5-метокси-6- хлориндол-3-ил/этил//пропионамид,
N-//2-метил-2-/1-(2,4,6-триметоксибензоил)-5-метоксииндол-3-ил/ этил//формамид,
N-/2-этил-2-(1-пивалоил-5-изопропоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-хлорацетил-5-метоксииндол-3-ил)этил/ бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-(2-метил-2-(5-пропоксииндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-втор-бутоксииндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-этоксииндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этоксииндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-этил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-н-пропил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(2-н-бутил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(2-этил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-(2-изопропил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил) -α- метил-пропионамид,
N-/2-(2-фенил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(2-фенил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-фенил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-((2-(3-фторфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-((2-фторфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-((2-(4-метилфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-((2-(3-этилфенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-((2-(4-н-пропилфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-((2-(3-изопропилфенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/- ацетамид,
N-/2-((2-(4-метоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/- пропионамид,
N-/2-((2-(3-этоксифенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/- ацетамид,
N-/2-((2-(3-н-пропоксифенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/- ацетамид,
N-/2-((2-(4-трет-бутоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)-этил/ формамид,
N-/2-((2-(3-н-бутоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-пропионил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-пивалоил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-(1-бромацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/н-бутирамид,
N-/2-(1-валерил-2-метил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-бутирил-2-этил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-бензоил-2-н-пропил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/- формамид,
N-//2-/1-(4-хлорбензоил)-2-н-бутил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//формамид,
N-//2-/1-(4-бромбензоил)-2-этил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)- этил//пропионамид,
N-//2-/1-(2,4-дихлорбензоил)-2-изопропил-5-метокси-6-фториндол -3-ил)-этил//-α-метилпропионамид,
N-//2-/1-(2,4-дифторбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)- этил//формамид,
N-//2-/1-(4-йодбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)- этил//ацетамид,
N-/2-/1-(2-метилбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)- этил//пропионамид,
N-/2-/1-(2,6-диметилбензоил)-2-(4-хлорфенил)-5-метокси-6- хлориндол-3-ил)-этил//формамид,
N-/2-/1-(2,4,6-триметилбензоил)-2-(3-фторфенил)-5-метокси-6- броминдол-3-ил)этил//ацетамид,
N-/2-(1-пивалоил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-/2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-//2-(1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2-метилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2,4,6-триметилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/изобутирамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/-н- бутирамид и т.п.
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формимид,
N-/2-бутил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-пропокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид
N-/2-пропил-2-(5-изопропокси-6-йодиндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-броминдол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-фториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-пропил-2-(5-бутокси-6-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид
N-/2-пропил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-трет-бутокси-7-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-этокси-7-йодиндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-изопропокси-7-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-броминдол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-этил-2-(5-пропокси-7-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-втор-бутокси-7-фториндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-7-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-7-фториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-бутил-2-(5-этокси-7-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-изопропокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-пропил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-бутокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлор-7-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хрориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-йодиндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-этокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-изопропил-2-(5-трет-бутокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)- этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-бутокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-диброминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-трет-бутил-2-(5-метокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил) этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-этокси-6-фтор-7-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-этил-2-(5-втор-бутокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил/- формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-пропил-2-(5-изопропокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-бром-7-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этокси-6-бром-7-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-изопропил-2-5-метокси-6,7-диброминдол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-изопропил-2-(5-бутокси-6-бром-7-дихлориндол-3-ил)этил/ бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-метил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-бутил-2-(1-ацетил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-этил-2-(1-ацетил-5-изопропокси-6-хлор-7-фториндол-3-ил) этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-пропионил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-пропионил-5-этокси-6,7-дихлориндол-3-ил) этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(1-пропионил-5-бутокси-7-хлориндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-пивалоил-5-этокси-6-броминдол-3-ил)этил/ формамид,
N-/2-пропил-2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-бром-7-фториндол-3-ил) этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(1-бромацетил-5-этокси-7-хлориндол-3-ил)этил)- бутирамид,
N-/2-этил-2-(1-валерил-5-изопропокси-6,7-дихлориндол-3-ил) этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-бутирил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-этил-2-(1-бензоил-5-трет-бутокси-7-броминдол-3-ил) этил/формамид,
N-//2-изопропил-2-/1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-7-фториндол- 3-ил)этил//формамид,
N-//2-метил-2-/1-(4-бромбензоил)-5-этокси-6,7-дихлориндол- 3-ил)этил//пропионамид,
N-//2-этил-2-/1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-7-броминдол- 3-ил)этил//пропионамид,
N-//2-метил-2-/1-(2,4-дифторбензоил)-5-пропокси-6- хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-//2-метил-2-/1-(4-йодбензоил)-5-этокси-6-фтор-7-хлориндол- 3-ил/этил//ацетамид,
N-//2-метил-2-/1-(2-метилбензоил)-5-метоксииндол-3-ил)- этил//пропионамид,
N-//2-метил-2-/1-(4-фторбензоил)-5-этоксииндол-3-ил/этил// формамид,
N-//2-метил-2-/1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси-7-фториндол- 3-ил/этил//формамид,
N-//2-этил-2-/1-(2,6-диметилбензоил)-5-этоксииндол-3-ил/ этил//ацетамид,
N-//2-этил-2-/1-(2,4,6-триметоксибензоил)-5-метокси-6- хлориндол-3-ил/этил//пропионамид,
N-//2-метил-2-/1-(2,4,6-триметоксибензоил)-5-метоксииндол-3-ил/ этил//формамид,
N-/2-этил-2-(1-пивалоил-5-изопропоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-метил-2-(1-хлорацетил-5-метоксииндол-3-ил)этил/ бутирамид,
N-/2-метил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-(2-метил-2-(5-пропоксииндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-втор-бутоксииндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-этил-2-(5-этоксииндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-метил-2-(5-этоксииндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-изопропил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-этил-2-(5-метоксииндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-метил-2-(5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-этил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-н-пропил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(2-н-бутил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(2-этил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-(2-изопропил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил) -α- метил-пропионамид,
N-/2-(2-фенил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(2-фенил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-фенил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-((2-(4-хлорфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-((2-(3-фторфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-((2-фторфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-((2-(4-метилфенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-((2-(3-этилфенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/бутирамид,
N-/2-((2-(4-н-пропилфенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-((2-(3-изопропилфенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/- ацетамид,
N-/2-((2-(4-метоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/- пропионамид,
N-/2-((2-(3-этоксифенил)-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/- ацетамид,
N-/2-((2-(3-н-пропоксифенил)-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/- ацетамид,
N-/2-((2-(4-трет-бутоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)-этил/ формамид,
N-/2-((2-(3-н-бутоксифенил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ ацетамид,
N-/2-(1-ацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-пропионил-5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-пивалоил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/формамид,
N-/2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-(1-бромацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/н-бутирамид,
N-/2-(1-валерил-2-метил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-бутирил-2-этил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(1-бензоил-2-н-пропил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/- формамид,
N-//2-/1-(4-хлорбензоил)-2-н-бутил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//формамид,
N-//2-/1-(4-бромбензоил)-2-этил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)- этил//пропионамид,
N-//2-/1-(2,4-дихлорбензоил)-2-изопропил-5-метокси-6-фториндол -3-ил)-этил//-α-метилпропионамид,
N-//2-/1-(2,4-дифторбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)- этил//формамид,
N-//2-/1-(4-йодбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-броминдол-3-ил)- этил//ацетамид,
N-/2-/1-(2-метилбензоил)-2-фенил-5-метокси-6-йодиндол-3-ил)- этил//пропионамид,
N-/2-/1-(2,6-диметилбензоил)-2-(4-хлорфенил)-5-метокси-6- хлориндол-3-ил)-этил//формамид,
N-/2-/1-(2,4,6-триметилбензоил)-2-(3-фторфенил)-5-метокси-6- броминдол-3-ил)этил//ацетамид,
N-/2-(1-пивалоил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-/2-(1-хлорацетил-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-//2-(1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2,4-дихлорбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2-метилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2,6-диметилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(2,4,6-триметилбензоил)-5-метокси-6-хлориндол-3-ил) этил//ацетамид,
N-//2-/1-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил//ацетамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6-фтор-7-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид,
N-/2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/пропионамид,
N-/2-(5-метокси-6,7-дифториндол-3-ил)этил/изобутирамид,
N-/2-(2-метил-5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/-н- бутирамид и т.п.
Применяемые в способе настоящего изобретения соединения известны специалистам или они могут быть получены описанными в литературе методами. Представленные публикации, в которых раскрывается получение соединений формулы I включают патенты США NN 4087444; 4614807 и 4997845. Содержание всех этих патентов включено в описание в качестве ссылок.
Соединения формулы I, применяемые по данному изобретению, пригодны для лечения у млекопитающих нарушений сна. Подобные нарушения с точки зрения целей настоящего изобретения характеризуются трудностью перехода или поддержания сна (ТППС нарушения), или достижения дающего отдых сна. Т.е. нарушения сна, на которые направлено настоящее изобретение, включают бессоницу, те случаи, когда субъект способен засыпать лишь на минимальные периоды или когда субъект способен в результате низкого качества сна не достигать необходимого отдыха. Обсуждение нарушений сна, различных стадий сна и некоторых эффектов, возникающих при их отсутствии, можно найти в издании: Goodman Gillman, фармакологическая основа терапии, 360 (1982), Williams и др. Нарушения сна. Диагностика и лечение. Джон Вили и сыновья, глава 2 (1988) и заявка на Европейский патент 513702. Содержание указанных ссылок с точки зрения объема, распространенности и причин нарушения сна включено в данное описание в качестве ссылок.
Как указано выше, соединения формулы I применимы для лечения у млекопитающих нарушений сна. Такой способ лечения состоит во введении млекопитающему (предпочтительно человеку), нуждающемуся в таком лечении достаточного количества одного или нескольких соединений формулы I с достижением в результате желаемого терапевтического эффекта. Соединения могут быть введены разнообразными путями, в том числе: перорально, ректально, чрезкожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или через нос. Рекомендуется пероральный и чрезкожный пути введения. Вне зависимости от выбранного пути введения его осуществляют применением фармацевтических композиций, получаемых по хорошо известным специалистам методикам.
Как упомянуто выше, в способе настоящего изобретения применяются фармацевтические композиции. При изготовлении таких композиций один или несколько активных компонентов смешивают обычно с носителем или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может иметь вид капсулы саше, бумажного или иного контейнера. Если носитель выполняет роль разбавителя, он может быть твердым полужидким или жидким продуктом, выполняющим роль твердого носителя, наполнителя или среды для активного компонента. Таким образом, препараты могут иметь вид таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, элексиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозоли (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного компонента, мягких и твердых желатиновых капсул, свеч, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Отдельные примеры приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей включают: лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, солевые растворы, сироп, метилцеллюлозу, метиловый и пропиловый эфиры бензойной кислоты, тальк, стеарат магния и минеральные масла. Композиции могут дополнительно включать смазки, смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, консерванты, подслащивающие средства и ароматизирующие добавки. Композиции могут быть приготовлены таким образом с применением известных специалистам методик, что после введения субъекту обеспечивается быстрое, замедленное или отложенное выделение активного компонента.
Препараты предпочтительно приготовляют в единичных дозированных формах, при этом каждая дозированная форма содержит от 1 до 500 мг, более обычно от 30 до 200 мг активного компонента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физической дискретной единице, пригодной для введения в виде единственной дозы или иному млекопитающему, причем каждая единица содержит заданное количество активного компонента, рассчитанное на создание желаемого лечебного или профилактического эффекта, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.
Применяемые в способе настоящего изобретения соединения для лечения нарушений сна эффективны в интервале дозировок от 1 до 500 мг/день. Таким образом, в применяемом здесь значении термин "эффективное количество" относится к интервалу дозировок от 1 до 500 мг в день. В случае взрослого человека рекомендуется интервал дозировок от 30 до 200 мг в день в виде одноразовой или раздельной дозы. Однако, необходимо указать, что качество вводимого на практике соединения определяется врачом с учетом ряда обстоятельств, в том числе: выбора вводимого соединения, выбора пути введения, возраста, веса и реакции конкретного субъекта, а также тяжести симптомов нарушения сна у субъекта.
В нижеследующих примерах препаратов в качестве активного компонента может быть использовано любое соединение формулы I. Примеры приведены лишь с целью иллюстрации и ни в коей мере не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1
Твердые желатиновые капсулы, пригодные для лечения нарушений сна, получают использованием следующих компонентов: - Количество (мг/капсулу)
(±)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид - 50
Высушенный крахмал - 200
Стеарат магния - 10
Перечисленные компоненты смешивают, и полученной смесью в количестве 260 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы, пригодные для лечения нарушений сна, получают использованием следующих компонентов: - Количество (мг/капсулу)
(±)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид - 50
Высушенный крахмал - 200
Стеарат магния - 10
Перечисленные компоненты смешивают, и полученной смесью в количестве 260 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример 2
Таблетки, пригодные для лечения нарушений, сна, получают использованием следующих компонентов: - Количество (мг/таблетку)
(-)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид - 100
Микрокристаллическая целлюлоза - 400
Двуокись кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Компоненты смешивают и прессуют в таблетки, каждая массой 515 мг.
Таблетки, пригодные для лечения нарушений, сна, получают использованием следующих компонентов: - Количество (мг/таблетку)
(-)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид - 100
Микрокристаллическая целлюлоза - 400
Двуокись кремния - 10
Стеариновая кислота - 5
Компоненты смешивают и прессуют в таблетки, каждая массой 515 мг.
Пример 3
Получают аэрозольный раствор, пригодный для лечения нарушений сна. Раствор содержит следующие компоненты: - Масса
(±)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид - 0,25
Этанол - 29,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) - 70,00
Активный компонент смешивают с этанолом, смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденного до -30oC, и переносят в заполняющее устройство. В контейнер из нержавеющей стали вносят необходимое количество и разбавляют остальным количеством пропеллента. Контейнер снабжают клапанным устройством.
Получают аэрозольный раствор, пригодный для лечения нарушений сна. Раствор содержит следующие компоненты: - Масса
(±)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)этил/ацетамид - 0,25
Этанол - 29,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) - 70,00
Активный компонент смешивают с этанолом, смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденного до -30oC, и переносят в заполняющее устройство. В контейнер из нержавеющей стали вносят необходимое количество и разбавляют остальным количеством пропеллента. Контейнер снабжают клапанным устройством.
Пример 4
Таблетки, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 60 мг активного компонента, получают следующим образом.
Таблетки, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 60 мг активного компонента, получают следующим образом.
(±)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид - 60 мг
Крахмал - 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-го водного раствора) - 4 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 4,5 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
Тальк - 1 мг
Всего - 150 мг
Активный компонент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, после чего просеивают через сито на 14 меш (стандарт США). Полученные гранулы сушат при 50 - 60oC и просеивают через сито на 18 меш (стандарт США). К гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк предварительно просеянные через сито на 60 меш (стандарт США), и после перемешивания прессуют в таблетирующей машине в таблетки, каждая массой 150 мг.
Крахмал - 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-го водного раствора) - 4 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал - 4,5 мг
Стеарат магния - 0,5 мг
Тальк - 1 мг
Всего - 150 мг
Активный компонент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, после чего просеивают через сито на 14 меш (стандарт США). Полученные гранулы сушат при 50 - 60oC и просеивают через сито на 18 меш (стандарт США). К гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк предварительно просеянные через сито на 60 меш (стандарт США), и после перемешивания прессуют в таблетирующей машине в таблетки, каждая массой 150 мг.
Пример 5
Капсулы, пригодны для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, получают следующим образом:
(-)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил-ацетамид - 80 мг
Крахмал - 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 59 мг
Стеарат магния - 2 мг
Всего - 100 мг
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и полученной смесью в количестве 200 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.
Капсулы, пригодны для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, получают следующим образом:
(-)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил-ацетамид - 80 мг
Крахмал - 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 59 мг
Стеарат магния - 2 мг
Всего - 100 мг
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и полученной смесью в количестве 200 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример 6
Свечи, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 100 мг активного компонента, получают следующим образом.
Свечи, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 100 мг активного компонента, получают следующим образом.
(±)-N-/2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетил - 100 мг
Глицериды насыщенной жирной кислоты - До 2000 мг
Активный компонент просеивают через сито на 60 меш (стандарт США) и суспендируют в глицеридах насыщенной жирной кислоты предварительно расплавленных с применением минимума необходимой теплоты Затем смесью заполняют свечные формы номинальной емкостью в 2 г и оставляют охлаждаться.
Глицериды насыщенной жирной кислоты - До 2000 мг
Активный компонент просеивают через сито на 60 меш (стандарт США) и суспендируют в глицеридах насыщенной жирной кислоты предварительно расплавленных с применением минимума необходимой теплоты Затем смесью заполняют свечные формы номинальной емкостью в 2 г и оставляют охлаждаться.
Пример 7
Суспензии, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 50 мг лекарственного средства на дозу в 5 мл получают следующим образом.
Суспензии, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 50 мг лекарственного средства на дозу в 5 мл получают следующим образом.
(±)-N/2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил/ацетамид - 50 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Вкусовые добавки - g.V.
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Вкусовые добавки - g.V.
Краситель - g.V.
Очищенная вода - До 5 мл
Активный компонент просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кисоты, вкусовые добавки и краситель смешивают с некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании к пасте. Для получения требуемого объема добавляют достаточное количество воды.
Активный компонент просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кисоты, вкусовые добавки и краситель смешивают с некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании к пасте. Для получения требуемого объема добавляют достаточное количество воды.
Пример 8
Капсулы, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 100 мг активного компонента, получают следующим образом.
Капсулы, пригодные для лечения нарушений сна, каждая из которых содержит 100 мг активного компонента, получают следующим образом.
(±)-N-/2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил/ацетамид - 100 мг
Крахмал - 164 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 164 мг
Стеарат магния - 22 мг
Всего - 450 мг
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и полученной смесью в количестве 450 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.
Крахмал - 164 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 164 мг
Стеарат магния - 22 мг
Всего - 450 мг
Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, просеивают через сито на 45 меш (стандарт США) и полученной смесью в количестве 450 мг заполняют твердые желатиновые капсулы.
Claims (10)
1. Применение соединения формулы
где R1 представляет водород, C1 - C4-алкил или C1 - C4-алкоксигруппу;
R2 представляет водород или C1 - C4-алкил;
R3 представляет водород, C1 - C4-алкил, фенил или замещенный фенил;
R4 представляет водород, галогенацетил, C1 - C5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R5 и R6 каждый независимо представляет водород или галоген;
R7 представляет водород или C1 - C4-алкил,
при условии, что когда R3, R4, R5 каждый является водородом, тогда R2 должен быть C1 - C4-алкилом в качестве средства для лечения нарушений сна.
где R1 представляет водород, C1 - C4-алкил или C1 - C4-алкоксигруппу;
R2 представляет водород или C1 - C4-алкил;
R3 представляет водород, C1 - C4-алкил, фенил или замещенный фенил;
R4 представляет водород, галогенацетил, C1 - C5-алканоил, бензоил или бензоил, замещенный галогеном или метилом;
R5 и R6 каждый независимо представляет водород или галоген;
R7 представляет водород или C1 - C4-алкил,
при условии, что когда R3, R4, R5 каждый является водородом, тогда R2 должен быть C1 - C4-алкилом в качестве средства для лечения нарушений сна.
2. Применение по п. 1, в котором используют соединение, где R4 представляет водород.
3. Применение по п. 1 или 2, в котором используют соединение, где R1 представляет C1 - C4-алкил.
4. Применение по любому из пп.1 - 3, в котором используют соединение, где R3 представляет водород или C1 - C4-алкил.
5. Применение по любому из пп.1 - 4, в котором используют соединение, где R7 представляет C1 - C4-алкил.
6. Применение по любому из пп.1 - 5, в котором используют соединение, где R2 представляет C1 - C4-алкил.
7. Применение по любому из пп.1 - 5, в котором используют соединение, где R2 представляет метил.
8. Применение по п.1, в котором используют соединение, выбранное из N-[2-метил-2-(5-метокси-6-фториндол-3-ил)-этил] ацетамида, N-[2-этил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамида, N-[2-метил-2-(5-метокси-6,7-дихлориндол-3-ил)этил] ацетамида или N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил]ацетамида.
9. Применение по п.8, в котором используют N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид, (+)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид или (-)-N-[2-метил-2-(5-метокси-6-хлориндол-3-ил)этил] ацетамид.
10. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений сна, отличающаяся тем, что содержит соединение по любому из пп.1 - 9 в эффективном количестве в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/154,332 US5654325A (en) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders |
| US08/154,332 | 1993-11-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94040886A RU94040886A (ru) | 1996-09-20 |
| RU2146140C1 true RU2146140C1 (ru) | 2000-03-10 |
Family
ID=22550932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94040886A RU2146140C1 (ru) | 1993-11-18 | 1994-11-16 | Средство для лечения нарушений сна и фармацевтическая композиция на его основе |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654325A (ru) |
| EP (1) | EP0655243B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07196493A (ru) |
| KR (1) | KR950013508A (ru) |
| CN (1) | CN1092958C (ru) |
| AT (1) | ATE222491T1 (ru) |
| AU (1) | AU684313B2 (ru) |
| CA (1) | CA2135709C (ru) |
| CZ (1) | CZ288835B6 (ru) |
| DE (1) | DE69431199T2 (ru) |
| DK (1) | DK0655243T3 (ru) |
| ES (1) | ES2181702T3 (ru) |
| HU (1) | HUT72069A (ru) |
| IL (1) | IL111580A (ru) |
| NO (1) | NO309964B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ264892A (ru) |
| PH (1) | PH31098A (ru) |
| PT (1) | PT655243E (ru) |
| RU (1) | RU2146140C1 (ru) |
| SG (1) | SG50505A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA948927B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8030337B2 (en) | 2006-06-19 | 2011-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
| RU2560840C2 (ru) * | 2001-08-14 | 2015-08-20 | Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд. | Способ лечения бессонницы |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0748627A3 (en) * | 1995-06-14 | 1997-05-21 | Lilly Co Eli | Melatonin agonists for the treatment of benign forms of hyperplasia of the prostate |
| CA2357114C (en) * | 2001-03-22 | 2010-06-29 | Pooger Properties Ltd. | Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder |
| WO2002079153A1 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Biocatalytics, Inc. | Method for producing tryptamine derivatives |
| AU2003270292A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-19 | Pooger Properties Limited | Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder |
| JP4933097B2 (ja) | 2003-12-19 | 2012-05-16 | 株式会社メニコン | 糖尿病および糖尿病合併症の治療・改善方法 |
| WO2005062851A2 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Pappolla Miguel A | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
| EP1715742A4 (en) * | 2004-02-20 | 2009-06-17 | Lifescape Biosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR SLEEPING |
| DE102005008312A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services | Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US20060223877A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Zemlan Frank P | Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives |
| ES2324849A1 (es) * | 2007-10-25 | 2009-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Compuestos de indano. |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087444A (en) * | 1976-09-08 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Amides as ovulation inhibitors |
| IT1148618B (it) * | 1982-10-11 | 1986-12-03 | Polifarma Spa | Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo |
| US4600723A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
| DE3466215D1 (en) * | 1983-05-18 | 1987-10-22 | Univ Monash | The use of melatonin for the manufacture of a medicament |
| US4614807A (en) * | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
| US4687763A (en) * | 1985-02-25 | 1987-08-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin |
| US4997845A (en) * | 1987-02-02 | 1991-03-05 | Eli Lilly And Company | β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors |
| US5093352A (en) * | 1988-11-14 | 1992-03-03 | Whitby Research, Inc. | Antidepressant agents |
| EP0375726A4 (en) * | 1987-08-17 | 1991-01-30 | Whitby Research Incorporated | Melatonin analogues |
| JPH0418034A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 点眼組成物 |
| US5242941A (en) * | 1990-12-04 | 1993-09-07 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm disorders |
| IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
| ZA928011B (en) * | 1991-10-18 | 1993-06-23 | Alza Corp | Transdermal administration of melatonin. |
| US5196435A (en) * | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| IT1255199B (it) * | 1992-07-01 | 1995-10-20 | Franco Fraschini | Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani |
| IT1254995B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani | |
| US5449683A (en) * | 1992-10-01 | 1995-09-12 | Massachussetts Institute Of Technology | Methods of inducing sleep using melatonin |
-
1993
- 1993-11-18 US US08/154,332 patent/US5654325A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-10 CZ CZ19942765A patent/CZ288835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 ZA ZA948927A patent/ZA948927B/xx unknown
- 1994-11-10 AU AU77777/94A patent/AU684313B2/en not_active Ceased
- 1994-11-10 NZ NZ264892A patent/NZ264892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 IL IL11158094A patent/IL111580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 KR KR1019940029487A patent/KR950013508A/ko active Search and Examination
- 1994-11-14 CA CA002135709A patent/CA2135709C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-14 NO NO944339A patent/NO309964B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-15 PH PH49380A patent/PH31098A/en unknown
- 1994-11-16 AT AT94308466T patent/ATE222491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 ES ES94308466T patent/ES2181702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 RU RU94040886A patent/RU2146140C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 DE DE69431199T patent/DE69431199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-16 EP EP94308466A patent/EP0655243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 SG SG1996002927A patent/SG50505A1/en unknown
- 1994-11-16 DK DK94308466T patent/DK0655243T3/da active
- 1994-11-16 PT PT94308466T patent/PT655243E/pt unknown
- 1994-11-17 HU HU9403300A patent/HUT72069A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-11-17 CN CN94118946A patent/CN1092958C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-17 JP JP6283275A patent/JPH07196493A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.2, с.25 - 26. * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2560840C2 (ru) * | 2001-08-14 | 2015-08-20 | Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд. | Способ лечения бессонницы |
| US8030337B2 (en) | 2006-06-19 | 2011-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
| US8236837B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-08-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
| US8349879B2 (en) | 2006-06-19 | 2013-01-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
| US8552037B2 (en) | 2006-06-19 | 2013-10-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
| US8895591B2 (en) | 2006-06-19 | 2014-11-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE222491T1 (de) | 2002-09-15 |
| CN1092958C (zh) | 2002-10-23 |
| KR950013508A (ko) | 1995-06-15 |
| CN1107701A (zh) | 1995-09-06 |
| CZ276594A3 (en) | 1995-07-12 |
| NO944339L (no) | 1995-05-19 |
| ZA948927B (en) | 1996-05-10 |
| PT655243E (pt) | 2002-11-29 |
| AU684313B2 (en) | 1997-12-11 |
| RU94040886A (ru) | 1996-09-20 |
| NZ264892A (en) | 1997-07-27 |
| PH31098A (en) | 1998-02-05 |
| DE69431199T2 (de) | 2003-03-27 |
| CZ288835B6 (cs) | 2001-09-12 |
| AU7777794A (en) | 1995-05-25 |
| IL111580A0 (en) | 1995-01-24 |
| HUT72069A (en) | 1996-03-28 |
| ES2181702T3 (es) | 2003-03-01 |
| DK0655243T3 (da) | 2002-10-07 |
| US5654325A (en) | 1997-08-05 |
| EP0655243B1 (en) | 2002-08-21 |
| JPH07196493A (ja) | 1995-08-01 |
| NO944339D0 (no) | 1994-11-14 |
| CA2135709A1 (en) | 1995-05-19 |
| EP0655243A3 (en) | 1995-10-11 |
| EP0655243A2 (en) | 1995-05-31 |
| DE69431199D1 (de) | 2002-09-26 |
| SG50505A1 (en) | 1998-07-20 |
| NO309964B1 (no) | 2001-04-30 |
| HU9403300D0 (en) | 1995-01-30 |
| CA2135709C (en) | 2007-01-02 |
| IL111580A (en) | 1999-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2146140C1 (ru) | Средство для лечения нарушений сна и фармацевтическая композиция на его основе | |
| RU2160101C2 (ru) | Средство для лечения десинхронизационных нарушений, фармацевтическая композиция | |
| JPH08503710A (ja) | ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化心臓保護的使用およびそれを使用する治療方法 | |
| IE930339A1 (en) | 5-HT1-like receptor agonist for rectal administration | |
| ES2223075T3 (es) | Uso de benzopiranoles para tratar trastornos neurologicos. | |
| JPH05509293A (ja) | 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 | |
| US6372763B1 (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) | |
| AU719501B2 (en) | Melatonin agonists for treating benign prostatic hyperplasia | |
| JPH08503711A (ja) | ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化神経保護的使用およびそれを使用する治療方法 | |
| MXPA97010075A (en) | Melatonine agonists for the treatment in prostatic hyperplasia beni |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091117 |