CN1092958C - 用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物 - Google Patents

用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1092958C
CN1092958C CN94118946A CN94118946A CN1092958C CN 1092958 C CN1092958 C CN 1092958C CN 94118946 A CN94118946 A CN 94118946A CN 94118946 A CN94118946 A CN 94118946A CN 1092958 C CN1092958 C CN 1092958C
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
indol
methoxyl group
acetamide
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94118946A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1107701A (zh
Inventor
M·E·弗劳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1107701A publication Critical patent/CN1107701A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1092958C publication Critical patent/CN1092958C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种使用各种褪黑激素类似物治疗睡眠障碍的方法。本发明还提供了适于此类方法使用的药物制剂。

Description

用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物
本发明涉及一种新的治疗哺乳动物睡眠障碍的方法及其适用的药物制剂。
下列结构表示的褪黑激素被系统地命名为N-[2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基]乙酰胺。该化合物的俗名包括N-乙酰-5-甲氧基色胺和N-乙酰-O-甲基-5-羟色胺，
Figure C9411894600031
褪黑激素是一种松果体腺激素，它具有排卵抑制活性(Chu et al.，Endocrinology，75，238(1964))和一定的抗MCF-7人乳腺癌细胞的活性(Blask et al.，J.Neural，Transm[Supp.]，21，433(1986))并用于治疗哺乳动物乳腺癌(Blask et al.，Neuroendocrinol.Lett.，9(2)，63(1987))。另外已知褪黑激素可加速生理节奏迟滞综合症(jet lag syndrome)的恢复(Arendtet al.，Ergonomics，30，1379(1987))，引发睡眠(Waldhauseret al.，Psychopharmacology，100，222(1990))并能减少在身体行为和功能的昼夜节律中的障碍(美国专利4,600,723和5,242,941)。
下式的几种褪黑激素类似物已被制备出来并显示具有排卵抑制活性(见美国专利4,997,845和4,614,807)：
Figure C9411894600041
其中
R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢或甲基；
R4是氢、卤代乙酰、C1-C5链烷酰、苯甲酰或被卤素或甲基取代的苯甲酰；
R5和R6各自独立地为氢或卤素；并且
R7是氢或C1-C4烷基；
条件是当R2是氢时，R5和R6至少一个是卤素。
美国专利5,196,435中描述此类类似物在激素依赖的乳腺癌治疗中也是有效的。然而，这些文献中没有公开此类类似物用于治疗睡眠障碍。
最后，欧洲专利申请513,702公开了下式的褪黑激素及其类似物
Figure C9411894600051
(其中R1和R2相同或不同，是氢或卤素)可用于治疗睡眠障碍和前驱麻醉药疗法中。再者，此公开文件并未讲述本权利要求的治疗睡眠障碍的方法。
本发明的一个目的是提供一种通过使用某些已知的褪黑激素类似物治疗睡眠障碍的新方法。相信本发明方法提供了一种比先前已知的治疗此类疾病的方法更有效(指在生物利用度、活性、副作用和作用时间等方面)的手段。并且，相信用于本发明方法的褪黑激素类似物在所需的治疗剂量下完全避免了毒性，因此，本发明的另一个目的提供了一种治疗睡眠障碍的安全、有效的方法。
由于本发明提供了一种治疗睡眠障碍的新方法，故将需要适用于该新方法的药物制剂。因此，本发明的另一个目的是提供适用于本权利要求方法的药物剂型。
本发明的其它目的、特点和优势由随后的描述和附录的 将变得十分明显。
如上所示，本发明提供了一种治疗患睡眠障碍的哺乳动物的所述疾病的新方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的式I化合物，其中
R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2是氢或C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；
R4是氢，卤代乙酰、C1-C5链烷酰、苯甲酰或者被卤素或甲基取代的苯甲酰；
R5和R6各自独立地是氢或卤素；并且
R7是氢或C1-C4烷基；
条件是当R3、R4和R5各自是氢时，则R2须是C1-C4烷基。
下述定义述及上文和整个公开文本中使用的术语。
术语“卤”指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C4烷基”指1-4个碳原子的直链或支链脂肪族基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“C1-C4烷氧基”指1-4个碳原子的直链或支链脂肪族醚基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤代乙酰”指氯代乙酰、溴代乙酰、氟代乙酰和碘代乙酰。
术语“C1-C5链烷酰”包括甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、α-甲基丙酰、戊酰、α-甲基丁酰、β-甲基丁酰和新戊酰。
术语“被卤素取代的苯甲酰”定义为一或二卤代苯甲酰基团。具体的单卤代苯甲酰基团是氯苯甲酰、溴苯甲酰、氟苯甲酰和碘苯甲酰。
二卤代苯甲酰基团包括其中的两个取代基是相同的那些基团。代表性的二卤代苯甲酰基团包括2，4-二氯苯甲酰、2，4-二溴苯甲酰、2，4-二氟苯甲酰和2，4-二碘苯甲酰。
术语“被甲基取代的苯甲酰”可考虑甲基苯甲酰、二甲基苯甲酰和三甲基苯甲酰。
术语“取代的苯基”是指被一个或两个取代基取代的苯环，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。因此，该术语的例子包括4-氯代苯基、2-氟代苯基、3-碘代苯基、4-溴代苯基、3，4-二溴代苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-正丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-仲丁基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-正丙基苯基、4-异丙氧基苯基、3-异丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等。
虽然可以相信，式I的所有化合物均可用于本文所提供的治疗睡眠障碍的方法，但这些化合物中的某些对于所述用途是优选的。优选用于本权利要求方法中的式I化合物是那些其中R1是C1-C4烷基(尤其是甲基)、R3是氢或C1-C4烷基(尤其是甲基)且R4是氢的化合物。
此类优选的化合物中，尤其优选的化合物包括那些其中R2和R7各自独立地是C1-C4烷基(优选甲基)的化合物。用于本发明方法的最优选的化合物包括N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺和N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。对本发明的目的而言，后边的化合物是尤其优选的。
用于本发明方法中的其中R2是C1-C4烷基的那些化合物在与该R2取代基相连的碳原子(即，β-碳原子)上有不对称中心。因此，该R2取代的化合物可作为外消旋混合物或单一的立体异构体存在。全部这些类型的化合物都可考虑用于本发明的方法。
下面列举说明适用于本发明的代表性化合物。
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-丁基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-乙基-2-(5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-丙基-2-(5-异丙氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-丙基-2-(5-丁氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-丙基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-叔丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-7-碘代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-甲基-2-(5-异丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-仲丁氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-丁基-2-(5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-异丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-丁氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-碘代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-异丙基-2-(5-叔丁氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-叔丁基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氟-7-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-乙基-2-(5-仲丁氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-丙基-2-(5-异丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴-7-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-异丙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-甲基-2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-丁基-2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(1-乙酰-5-异丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(1-丙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(1-丙酰-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(1-丙酰-5-丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(1-新戊酰-5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-丙基-2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-溴-7-氟代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(1-溴乙酰-5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-乙基-2-(1-戊酰-5-异丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(1-丁酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(1-苯甲酰-5-叔丁氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[[2-异丙基-2-[1-(4-氯代苯甲酰)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺
N-[[2-甲基-2-[1-(4-溴代苯甲酰)-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺
N-[[2-乙基-2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺
N-[[2-甲基-2-[1-(2，4-二氟代苯甲酰)-5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺
N-[[2-甲基-2-[1-(4-碘代苯甲酰)-5-乙氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]]乙酰胺
N-[[2-乙基-2-[1-(2-甲基苯甲酰)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺
N-[[2-甲基-2-[1-(4-氟代苯甲酰)-5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺
N-[[2-甲基-2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺
N-[[2-乙基-2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]]乙酰胺
N-[[2-乙基-2-[1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]]丙酰胺
N-[[2-甲基-2-[1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰)-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]]甲酰胺
N-[2-乙基-2-(1-新戊酰-5-异丙氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-甲基-2-(1-氯乙酰-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-丙氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-甲基-2-(5-仲丁氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺
N-[2-乙基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-甲基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-异丙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-(2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-(2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-(2-异丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]-α-甲基丙酰胺
N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺
N-[2-((2-(3-氟苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺
N-[2-((2-(2-氟苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]丙酰胺
N-[2-((2-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺
N-[2-((2-(3-乙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]丁酰胺
N-[2-((2-(4-正丙基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺
N-[2-((2-(3-异丙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺
N-[2-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]丙酰胺
N-[2-((2-(3-乙氧基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺
N-[2-((2-(3-正丙氧基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺
N-[2-((2-(4-叔丁氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]甲酰胺
N-[2-((2-(3-正丁氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基]乙酰胺
N-[2-(1-乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(1-丙酰-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(1-新戊酰-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-(1-溴乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]正丁酰胺
N-[2-(1-戊酰-2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(1-丁酰-2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(1-苯甲酰-2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]甲酰胺
N-[[2-[1-(4-氯代苯甲酰)-2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺
N-[[2-[1-(4-溴代苯甲酰)-2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基]乙基]]丙酰胺
N-[[2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-2-异丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基]乙基]]-α-甲基丙酰胺
N-[[2-[1-(2，4-二氟代苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺
N-[[2-[1-(4-碘代苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺
N-[[2-[1-(2-甲基苯甲酰)-2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基]乙基]]丙酰胺
N-[[2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-2-(4-氯代苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]甲酰胺
N-[[2-[1-(2，4，6-三甲基苯甲酰)-2-(3-氟代苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺
N-[2-(1-新戊酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(1-氯乙酰-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[[2-[1-(4-氯代苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺
N-[[2-[1-(2，4-二氯代苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺
N-[[2-[1-(2-甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺
N-[[2-[1-(2，6-二甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺
N-[[2-[1-(2，4，6-三甲基苯甲酰)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基]乙基]]乙酰胺
N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺
N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]丙酰胺
N-[2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基]异丁酰胺
N-[2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]正丁酰胺等。
用于本发明方法的化合物是本领域已知的或可通过本领域所述的方法制得。讲述了式I化合物制备的代表性公开文献包括美国专利4,087,444、4,614,807和4,997,845。所有这些专利的教义均引入本文作为参考。
用于本发明的式I化合物可用于治疗哺乳动物睡眠障碍。为本发明的目的所定义的这类疾病，其特征是难以入睡或维持睡眠(DIMS症)或者睡眠不实。因此，本发明包括的睡眠障碍有失眠症、那些其中患者只能获得短时间睡眠或者就患者安宁程度而言其中患者只能获得低质量的睡眠的病例。在Goodman和Gillman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，360(1982)，Williams et al.，Sleep Disorders：Diagnosis and Treatment，John Wiley和Sons，Chapter 2(1988)和欧洲专利申请513,702中报道讨论了睡眠障碍、睡眠的不同阶段及缺乏睡眠带来的某些影响。这些文献中涉及睡眠障碍的范围、程度及原因的教义引入本文作为参考。
如上述讨论的那样，式I的化合物可用于治疗哺乳动物的睡眠障碍。此方法包括给需此治疗的哺乳动物(优选人)施用足量的一种或多种式I化合物，以获得所需治疗调节。该化合物可通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内或鼻腔内途径。口服和经皮途径是优选的。无论选择什么途径施用，该施用都是借助药物组合物完成的，这些药物组合物是运用药物科学领域熟知的技术制备的。
如上文提到的，本发明方法利用药物组合物。在制备这些组合物中，常将一种或多种活性成分与一载体混合，或用一种载体稀释，或包封在一载体(该载体可以是胶囊、香囊、纸状或其它容器形式的)中。当该载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它作为该活性成分的载体，赋形剂或介质。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或于液体介质中)、软膏剂(含有例如至多10％(重量)的该活性化合物)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液及无菌包装的粉针剂。
一些适宜的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯或丙酯类、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。该制剂另外可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。通过使用本领域熟悉的方法可配制该组合物，以使该组合物施用后给患者提供速释、缓释或延迟释放的该活性成分。
优选以单位剂量形式配制该组合物，这样每剂含有约1至约500mg，更经常是约30至约200mg的活性成分。术语“单位剂量形式”指适宜作为人体和其它哺乳动物单次剂量的物理独立单位，每单位含有依计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分，以及一种或多种适宜的稀释剂、赋形剂或载体。
用于本发明方法的化合物在每日约1mg活性成分至每日约500mg活性成分的剂量范围治疗睡眠障碍是有效的。因此，本文使用的术语“有效量”指每日约1至约500mg活性成分的剂量范围。成人的治疗中，优选每日约30至约200mg活性成分，单次或分次施用。然后应理解到，该化合物的实际施用量将由医生根据相关的情况(包括所施用化合物的选择、施用途径的选择、各个患者的年龄、体重和反应及患者的睡眠障碍严重程度)决定。
下列制剂可使用任何的式I化合物为活性成分。该实施例仅是说明性的且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
用以下成分制备适于治疗睡眠障碍的硬明胶胶囊剂：
                                     量(mg/胶囊)(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺             50干淀粉                                      200硬脂酸镁                                    10
将上述成分混合并以260mg的量装入硬明胶胶囊中。
实施例2
用以下成分制备适于治疗睡眠障碍的片剂：
                                   量(mg/片)(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺           100微晶纤维素                                400二氧化硅                                  10硬脂酸                                    5
将上述成分混合并压制成片，每片重515mg。
实施例3
制备含有下列成分且适于治疗睡眠障碍的气雾剂溶液：
                                      重量(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺           0.25乙醇                                      29.75推进剂22(一氯二氟甲烷)                    70.00
将该活性化合物与乙醇混合，将该混合物加到部分推进剂22中，冷至-30℃，转移到一填充仪器中。然后将所需量的该混合物送入一不锈钢容器中并用剩余推进剂稀释。之后，将阀门装到该容器上。
实施例4
如下制备适用于睡眠障碍的每片含60mg活性成分的片剂：(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺           60mg淀粉                                      45mg微晶纤维素                                35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                4mg羧甲基淀粉钠                              4.5mg硬脂酸镁                                  0.5mg滑石粉                                    1mg总计                                      150mg
将该活性成分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合。将该聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，并使其通过14目U.S.筛。于50～60℃下干燥如此制备的颗粒并使其通过18目U.S.筛。然后将预先通过60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到该颗粒中，混合后，用压片剂压制成片，得到每片重150mg的片剂。
实施例5
如下制备适于治疗睡眠障碍的每粒含80mg药物的胶囊剂：(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基)-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺         80mg淀粉                                      59mg微晶纤维素                                59mg硬脂酸镁                                  2mg总计                                      200mg
将该活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目U.S.筛并以200mg量装入硬明胶胶囊中。实施例6
如下制备适于治疗睡眠障碍的每枚含100mg活性成分的栓剂：(±)-N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺              100mg饱和脂肪酸甘油酯         加至               2,000mg
将该活性成分通过60目U.S.筛并悬浮于预先用必需的微热
Figure C9411894600251
化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标量为2g的栓剂模具中并浸之冷却。
实施例7
如下制备适于治疗睡眠障碍的每5ml含有50mg药物的悬浮液剂：(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺                 50mg羧甲基纤维素钠                               50mg糖浆                                         1.25ml苯甲酸溶液                                   0.10ml芳香剂                                       适量着色剂                                       适量纯水     加至                                5ml
将该药物通过45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀糊状物。用一些水稀释苯甲酸溶液、芳香剂和着色剂并在搅拌下加到糊状物中。然后加入足量水至所需体积。
实施例8
如下制备适用于治疗睡眠障碍的每粒含100mg药物的胶囊剂：(±)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺       100mg淀粉                                    164mg微晶纤维素                              164mg硬脂酸镁                                22mg总计                                    450mg
将该活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目U.S.筛并以450mg量装入硬明胶胶囊中。

Claims (4)

1.通式(I)化合物在制备治疗睡眠药物中的用途，其中
R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R2C1-C4烷基；
R3是氢、C1-C4烷基、苯基或被选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的1个或2个取代基取代的苯基；
R4是氢，卤代乙酰基、C1-C5链烷酰基、苯甲酰基或被卤素或甲基取代的苯甲酰基；
R5和R6各自独立为氢或卤素；且
R7是氢或C1-C4烷基。
2.权利要求1的用途，其中使用R1是C1-C4烷基，R2是C1-C4烷基，R3是氢或C1-C4烷基，R4是氢和R7是C1-C4烷基的化合物。
3.权利要求1的用途，其中使用的化合物选自
N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、或者N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
4.权利要求3的用途，其中使用N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺、(+)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺或者(-)-N-[2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基]乙酰胺。
CN94118946A 1993-11-18 1994-11-17 用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物 Expired - Fee Related CN1092958C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US154,332 1980-05-29
US08/154,332 US5654325A (en) 1993-11-18 1993-11-18 Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders
US154332 1993-11-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1107701A CN1107701A (zh) 1995-09-06
CN1092958C true CN1092958C (zh) 2002-10-23

Family

ID=22550932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94118946A Expired - Fee Related CN1092958C (zh) 1993-11-18 1994-11-17 用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5654325A (zh)
EP (1) EP0655243B1 (zh)
JP (1) JPH07196493A (zh)
KR (1) KR950013508A (zh)
CN (1) CN1092958C (zh)
AT (1) ATE222491T1 (zh)
AU (1) AU684313B2 (zh)
CA (1) CA2135709C (zh)
CZ (1) CZ288835B6 (zh)
DE (1) DE69431199T2 (zh)
DK (1) DK0655243T3 (zh)
ES (1) ES2181702T3 (zh)
HU (1) HUT72069A (zh)
IL (1) IL111580A (zh)
NO (1) NO309964B1 (zh)
NZ (1) NZ264892A (zh)
PH (1) PH31098A (zh)
PT (1) PT655243E (zh)
RU (1) RU2146140C1 (zh)
SG (1) SG50505A1 (zh)
ZA (1) ZA948927B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748627A3 (en) * 1995-06-14 1997-05-21 Lilly Co Eli Melatonin agonists for the treatment of benign forms of hyperplasia of the prostate
CA2357114C (en) * 2001-03-22 2010-06-29 Pooger Properties Ltd. Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder
WO2002079153A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Biocatalytics, Inc. Method for producing tryptamine derivatives
IL144900A (en) * 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
AU2003270292A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Pooger Properties Limited Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder
US20070128310A1 (en) 2003-12-19 2007-06-07 Meni-One Co., Ltd. Astaxanthin-containing pet foods
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
CA2556753C (en) * 2004-02-20 2014-11-25 Lifescape Biosciences Incorporated Compositions and methods for sleep regulation
DE102005008312A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20060223877A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Zemlan Frank P Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives
AR061478A1 (es) * 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
ES2324849A1 (es) * 2007-10-25 2009-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de indano.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997845A (en) * 1987-02-02 1991-03-05 Eli Lilly And Company β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087444A (en) * 1976-09-08 1978-05-02 Eli Lilly And Company Amides as ovulation inhibitors
IT1148618B (it) * 1982-10-11 1986-12-03 Polifarma Spa Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo
US4600723A (en) * 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
EP0126630B1 (en) * 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
US4614807A (en) * 1984-10-04 1986-09-30 Eli Lilly And Company 6,7-dihalomelatonins
US4687763A (en) * 1985-02-25 1987-08-18 Massachusetts Institute Of Technology Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin
EP0375726A4 (en) * 1987-08-17 1991-01-30 Whitby Research Incorporated Melatonin analogues
US5093352A (en) * 1988-11-14 1992-03-03 Whitby Research, Inc. Antidepressant agents
JPH0418034A (ja) * 1990-05-11 1992-01-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
US5242941A (en) * 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
IT1251544B (it) * 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
MX9205981A (es) * 1991-10-18 1993-04-01 Alza Corp Administracion transdermica de melatonina.
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
IT1255199B (it) * 1992-07-01 1995-10-20 Franco Fraschini Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani
IT1254995B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997845A (en) * 1987-02-02 1991-03-05 Eli Lilly And Company β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69431199D1 (de) 2002-09-26
NO309964B1 (no) 2001-04-30
JPH07196493A (ja) 1995-08-01
CA2135709C (en) 2007-01-02
PH31098A (en) 1998-02-05
DK0655243T3 (da) 2002-10-07
NZ264892A (en) 1997-07-27
RU94040886A (ru) 1996-09-20
CA2135709A1 (en) 1995-05-19
SG50505A1 (en) 1998-07-20
HU9403300D0 (en) 1995-01-30
RU2146140C1 (ru) 2000-03-10
CN1107701A (zh) 1995-09-06
ATE222491T1 (de) 2002-09-15
CZ288835B6 (cs) 2001-09-12
NO944339D0 (no) 1994-11-14
HUT72069A (en) 1996-03-28
PT655243E (pt) 2002-11-29
DE69431199T2 (de) 2003-03-27
NO944339L (no) 1995-05-19
ES2181702T3 (es) 2003-03-01
IL111580A0 (en) 1995-01-24
EP0655243A3 (en) 1995-10-11
EP0655243A2 (en) 1995-05-31
IL111580A (en) 1999-10-28
AU684313B2 (en) 1997-12-11
US5654325A (en) 1997-08-05
ZA948927B (en) 1996-05-10
KR950013508A (ko) 1995-06-15
AU7777794A (en) 1995-05-25
EP0655243B1 (en) 2002-08-21
CZ276594A3 (en) 1995-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1092958C (zh) 用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物
CN1021323C (zh) 新的抗抑郁剂的制法
CN101068536A (zh) S1p受体激动剂的剂量方案
CN1012433B (zh) 白三烯拮抗剂的制备方法
CN1113436A (zh) 药物反应的增效作用
CN100347164C (zh) 苯并呋喃基衍生物及其应用
CN1255136A (zh) 取代的4－芳基亚甲基－2－亚氨基－2,3－二氢噻唑和衍生物及其药学应用
CN1993119A (zh) 含他汀类药物和ω－3脂肪酸的组合物
CN1100533C (zh) 用于治疗失调症的褪黑激素衍生物
CN1015707B (zh) 酰胺衍生物的生产方法
CN85107020A (zh) 烷基亚磺酰胺基苯基烷基胺的制备方法
CN1063491A (zh) 1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物
CN1774244A (zh) 用于治疗代谢紊乱的化合物
CN86104774A (zh) 偏端霉素衍生物的制备方法
CN1452497A (zh) Ssri和雌激素制剂的联合药物形式
CN1777576A (zh) 用于治疗代谢紊乱的化合物
CN1105358A (zh) N-取代氨杂双环庚烷衍生物，其制备方法以及用途
CN1382129A (zh) 取代的苄基噻唑烷－2,4－二酮衍生物
CN1835743A (zh) 用于治疗代谢紊乱的化合物
CN1170536C (zh) 四氢苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺类化合物在制备用于预防呕吐的药物中的用途
CN1023402C (zh) 制备5-羟色胺拮抗药的方法
CN1147297C (zh) 新型七叶亭衍生物及医药组合物
CN1852720A (zh) 包含2－亚烷基－19－去甲－维生素d衍生物与雌激素激动剂/拮抗剂的组合的药物组合物和方法
CN1208058C (zh) 噁唑烷酮片剂的配方
CN1184964C (zh) 羰基氨基衍生物对抗cns障碍的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20021023

Termination date: 20091217