CN1208058C - 噁唑烷酮片剂的配方 - Google Patents
噁唑烷酮片剂的配方 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1208058C CN1208058C CNB018064698A CN01806469A CN1208058C CN 1208058 C CN1208058 C CN 1208058C CN B018064698 A CNB018064698 A CN B018064698A CN 01806469 A CN01806469 A CN 01806469A CN 1208058 C CN1208058 C CN 1208058C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- linezolid
- compressed tablets
- explotab
- corn starch
- hydroxypropyl cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical group O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 66
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 63
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 62
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 58
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 58
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 57
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 48
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 48
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 48
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 48
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 43
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 36
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 36
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 24
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 6
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 6
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 SIMWTRCFFSTNMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 238000009288 screen filtration Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950008631 eperezolid Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940020914 linezolid 600 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明提供了一种可提供高药剂负载量和优异的生物利用度的抗菌噁唑烷酮剂压缩片剂。
Description
相关申请的交叉参考
无。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一种可含高药剂量且不使用乳糖的新型片剂配方。
2.相关技术说明
噁唑烷酮是本领域技术人员熟知的革兰氏阳性抗菌剂，参见，如美国专利5,688,792、5,529,998、5,547,950、5,627,181、5,700,799、5,843,967、5,792,765、5,684,023、5,861,413、5,827,857、5,869,659、5,698,574、5,968,962和5,981,528。
本领域技术人员熟知各种片剂配方，它们含有淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它组分。但是，获得高药剂负载量且血液水平与静脉注射给药相似非常困难。
发明概述
公开了一种含有以下成分的压缩片剂：
抗菌噁唑烷酮，
淀粉，
微晶纤维素，
选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，
选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及
选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。
还公开了抗菌噁唑烷酮在制备能通过口服给药提供在医药上与相同抗菌噁唑烷酮静脉注射给药产生的血液水平相当的抗菌噁唑烷酮压缩片剂中的应用，该压缩片剂具有如下配方：
抗菌噁唑烷酮，
淀粉，
微晶纤维素，
选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，
羟丙基纤维素，
选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及
选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。
发明详述
噁唑烷酮是本领域技术人员已知的一种新型革兰氏阳性抗菌剂，参见例如US5,688,792。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被称为吗啉噁酮(linezolid)，即US5,688,792中实施例5的化合物是已知的，并具有如下的化学结构式：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，被称为埃普利佐利(eperezolid)，即US5,837,870中实施例8的化合物是已知的，并具有如下化学结构式：
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物，即US5,968,962的实施例51中的化合物具有如下的化学结构式：
吗啉噁酮和埃普利佐利可以根据美国专利5,688,791和5,837,870中所述的方法生产，也可以按照WO99/24393所述的方法生产。它们优选通过US5,837,870的方法生产。(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物可以用美国专利5,968,962或美国专利申请序列号60/118,150的方法生产；这种化合物优选按照美国专利申请序列号60/118,150的方法生产。
当噁唑烷酮抗菌剂是吗啉噁酮时，优选生产的吗啉噁酮以II型结晶形式使用，它具有图表A所列的特征。合成吗啉噁酮后，从高对映体纯度的吗啉噁酮制备II型晶体。优选吗啉噁酮具有大于98％的对映体纯度，更优选吗啉噁酮具有大于99％的对映体纯度，甚至更优选吗啉噁酮具有大于99.5％的对映体纯度。用于形成II型晶体的对映体纯度高于98％的吗啉噁酮可在溶液中或是固体形式。固态或溶液的吗啉噁酮原料与选自水、乙腈、氯仿、二氯甲烷、其中R1为C1～C6烷基的R1-OH、其中R2为C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-R2、其中R1同上的一到三个R1取代的苯、其中R2为C1～C6烷基，R1同上的R1-CO-O-R2、其中R2为C1～C6烷基，R1同上的R1-O-R2的溶剂混合。优选溶剂选自水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二乙醚或甲基叔丁基醚。更优选溶剂是乙酸乙酯、丙酮、乙腈、丙醇或异丙醇。最优选溶剂是乙酸乙酯。在低于80℃的温度下搅拌吗啉噁酮在溶剂中的混合物，直到生成II型晶体，并且其它的固态晶体如I型晶体消失为止。优选将吗啉噁酮在接近于溶剂沸点的温度下溶解于乙酸乙酯中。混合物冷却至大约70℃。可在混合物中加入II型晶体作为晶种以促进结晶。优选将固态产物冷却并在约45～约60℃下不断搅拌，直到固体仅由II型晶体组成。最优选将浆液保持在约55℃的温度。优选至少将吗啉噁酮与溶剂混合10分钟，更优选将吗啉噁酮与溶液混合至少20分钟，最优选将吗啉噁酮与溶液混合至少30分钟。时间和温度随着选择不同的溶剂而不同。选择乙酸乙酯时优选混合时间不低于60分钟。晶体浆料可进一步冷却以提高产率，II型固体产物可被分离。可进一步冷却并搅拌混合物。其它可以用于促进结晶的措施包括但不限于：冷却、通过蒸发或蒸馏将溶液浓缩或通过加入其它溶剂。晶体可以用本领域技术人员已知的方法分离。
优选的固态口服剂量形式为片剂。本发明中片剂的组成可以有所不同，但都包括以下主要物质：
抗菌噁唑烷酮
淀粉，
微晶纤维素，
选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，
选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及
选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。
优选抗菌噁唑烷酮选自吗啉噁酮、埃普利佐利和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物。更优选抗菌噁唑烷酮是吗啉噁酮。优选吗啉噁酮是II型晶体形式。淀粉优选为玉米淀粉。粘合剂优选是羟丙基纤维素，崩解剂优选是淀粉乙醇酸钠。润滑剂优选是硬脂酸镁。片剂优选是包膜的。片剂的硬度优选为约18～约30强科布单位，片剂的硬度更优选为约20～约25强科布单位。
当抗菌剂是吗啉噁酮时，吗啉噁酮的剂量优选为400或600mg，更优选为600mg。当吗啉噁酮的剂量为400mg时，优选配方为：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 36.0-44.0mg
微晶纤维素(颗粒内的) 14.4-17.6mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.32-6.52mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 1.9-2.3mg
微晶纤维素(颗粒外的) 56.1-68.6mg
淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg
硬脂酸镁 5.04-6.16mg更优选所述400mg片剂是包衣的，并具有如下配方：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 36.0-44.0mg
微晶纤维素(颗粒内的) 14.4-17.6mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.32-6.52mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 1.9-2.3mg
微晶纤维素(颗粒外的) 56.1-68.6mg
淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg
硬脂酸镁 5.04-6.16mg
Opadry White YS-1-18202-A 11.2-22.4mg
巴西棕榈蜡 0-0.224mg更更优选400mg剂量片剂的配方如下：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 40.0mg
微晶纤维素(颗粒内的) 16.0mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.92mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.08mg
微晶纤维素(颗粒外的) 62.4mg
淀粉乙醇酸钠 28.0mg
硬脂酸镁 5.6mg
最优选上述配方的400mg吗啉噁酮片剂被包衣：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 40.0mg
微晶纤维素(颗粒内的) 16.0mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 5.92mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.08mg
微晶纤维素(颗粒外的) 62.4mg
淀粉乙醇酸钠 28.0mg
硬脂酸镁 5.6mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8mg
巴西棕榈蜡 0.0224mg当吗啉噁酮的剂量为600mg时，优选的片剂配方如下：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 54-66mg
微晶纤维素(颗粒内的) 21.6-26.4mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 7.98-9.78mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.82-3.42mg
微晶纤维素(颗粒外的) 84.24-102.96mg
淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg
硬脂酸镁 7.56-9.24mg更优选600mg吗啉噁酮片剂配方是包衣的：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 54-66mg
微晶纤维素(颗粒内的) 21.6-26.4mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 7.98-9.78mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 2.82-3.42mg
微晶纤维素(颗粒外的) 84.24-102.96mg
淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg
硬脂酸镁 7.56-9.24mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8-33.6mg
巴西棕榈蜡 0-0.336mg还优选600mg吗啉噁酮片剂的配方如下：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 60.0mg
微晶纤维素(颗粒内的) 24.0mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 8.88mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 3.12mg
微晶纤维素(颗粒外的) 93.6mg
淀粉乙醇酸钠 42.0mg
硬脂酸镁 8.4mg最优选600mg吗啉噁酮片剂是包衣的：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 60.0mg
微晶纤维素(颗粒内的) 24.0mg
羟丙基纤维素(颗粒内的) 8.88mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液) 3.12mg
微晶纤维素(颗粒外的) 93.6mg
淀粉乙醇酸钠 42.0mg
硬脂酸镁 8.4mg
Opadry White YS-1-18202-A 25.2mg
巴西棕榈蜡 0.0336mg
上述片剂配方用本领域技术人员所熟知的方法制备。优选本发明中片剂配方制备如下。粘合剂溶液的制备是在适当的容器内将部分羟丙基纤维素加入纯水中并混合至溶解。造粒是将抗菌噁唑烷酮、玉米淀粉、微晶纤维素(颗粒内的，24.0mg)和剩余的羟丙基纤维素投入高速剪切混合器中，直到完全混合均匀。然后在搅拌下加入粘合剂溶液，如果需要，混合时可加入额外的足量的水，以形成颗粒。使用合适的本领域技术人员熟知的设备，如Comil，湿筛所述颗粒。造粒后，用适当的设备如流化床干燥器干燥颗粒。粒子干燥后，使用合适的设备，如Comil，干筛所述颗粒。润滑部分是在适当的混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，将微晶纤维素(颗粒外的，93.6mg)和淀粉乙醇酸钠与干燥的过筛粒子混合至均匀制得的。下一步，取出部分已经混好的料与硬脂酸镁混合。将硬脂酸镁混合物加入到混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，直到混合充分为止。最后，将润滑过的粉末混合物放入适当的容器中。
或者，也可不使用粘合剂溶液。所有的羟丙基纤维素以粉末状加入。这种情况下，合并抗菌噁唑烷酮、淀粉、微晶纤维素和羟丙基纤维素，混合，然后加入水。优选使用粘合剂溶液。
采用适当的旋转压制机和压缩工具形成压缩片剂。将润滑的粉末混合物压制成适当重量、硬度、尺寸和形状的片剂。
优选在片剂表面包衣并上蜡。将Opadry White YS-1-18202-A和纯水混合制备包衣悬浮液。应不停地搅拌包衣混合物，直到混合物不再有块状物为止，Opadry以悬浮液形式存在。使用前，应该用合适的筛网过滤包膜悬浮液。将所需量的片剂装入配有挡板、喷枪和泵系统的适当尺寸带孔的涂覆盘(如Accela-Cota或Glatt涂覆盘)中。将适当量的水性包膜涂料喷到移动的片剂上，直到片剂完全被涂覆为止。完成涂覆后，称合适量的巴西棕榈蜡并加到片剂床上以便将带有涂层的片剂上光。
正如本领域技术人员熟知的，片剂优选印上可识别的信息。
生产过程的流程图见图B。
本发明也包括一种通过口服给药提供在医药上与相同抗菌噁唑烷酮静脉注射给药产生的血液水平相当的抗菌噁唑烷酮血液水平的方法，该方法包括给病人服用如下配方的压缩片剂：
抗菌噁唑烷酮，
淀粉，
微晶纤维素，
选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，
选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及
选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。所有上述关于片剂配方/组合物的优先选择，是通过口服给药提供在医药上与相同抗菌噁唑烷酮静脉注射给药产生的血液水平相当的抗菌噁唑烷酮血液水平的方法的优先选择。
对本领域技术人员而言，如何使用本发明中的噁唑烷酮片剂是众所周知的。参见例如，美国专利5,688,792、5,547,950和5,968,962。
定义和惯例
下文将对整篇文件包括说明书和权利要求书中所使用的术语给出定义和解释。
定义
吗啉噁酮指(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是下式的化合物：
埃普利佐利指(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羟基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是下式的化合物：
所有温度均为摄氏温度。
USP指美国药典。
NF指国家处方。
药学可接受的是指在组成、配方、稳定性、病人可接受性和生物利用度方面，从药理学或毒物学的观点出发病人可接受的和从物理/化学的观点出发制备药物的化学家可接受的那些性质和/或物质。
当使用两种溶剂时，使用的溶剂的比例用体积比表示(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解度时，固体和溶剂的比例用重量/体积(wt/v)表示。
Opadry White指卡乐康(Colorcon)的片剂包衣产品。产品号YS-1-18202-A是指一种特定的片剂包衣配方。
实施例
无须进一步阐述，利用前边的描述，相信本领域技术人员可以充分地实施本发明。下边所述的详细实施例将阐述如何制备不同混合物和/或实施本发明的各种方法，并且只是例证性的，并不以任何方式构成对前述说明的限制。本领域技术人员可以从这些程序中迅速认识到关于反应物、反应条件和技术的合适的变化。
实施例1吗啉噁酮(400mg)片剂配方：
成分
数量
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉NF 40.0mg
微晶纤维素NF 16.0mg
羟丙基纤维素(颗粒内的)NF 5.92mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液)NF 2.08mg
微晶纤维素NF 62.4mg
淀粉乙醇酸钠NF 28.0mg
硬脂酸镁NF 5.6mg
纯水USP 22.0％未包衣片剂的重量
包衣膜相
Opadry White YS-1-18202-A 16.8mg
纯水USP 129.2mg
上光相
巴西棕榈蜡NF 0.0224mg
在合适的容器中将部分羟丙基纤维素加入纯水中并混合直到溶解制备粘合剂溶液。造粒是将抗菌噁唑烷酮、玉米淀粉、微晶纤维素(颗粒内的，24.0mg)和剩余的羟丙基纤维素投入高速剪切混合器中，混合直到完全混匀为止进行的。然后在搅拌下加入粘合剂溶液，如果需要，在混合下加入额外的足量的水，以形成颗粒。使用合适的本领域技术人员熟知的设备，如Comil，湿筛所述颗粒。造粒后，用适当的设备如流化床干燥器干燥颗粒。粒子干燥后，使用合适的设备，如Comil，干筛所述颗粒。润滑部分是在适当的混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，将微晶纤维素(颗粒外的，93.6mg)和淀粉乙醇酸钠与干燥的过筛粒子混合至均匀制得的。下一步，取出部分已经混好的料与硬脂酸镁混合。将硬脂酸镁混合物加回到混合器，如扩散(滚桶)V型混合器中，直到混合充分为止。最后，将润滑的粉末混合物放入适当的容器中。
采用适当的旋转压制机和压缩工具制成压缩片剂。将润滑的粉末混合物压制成适当重量、硬度、尺寸和形状的片剂。
优选在片剂表面包衣并上蜡。将Opadry White YS-1-18202-A和纯水混合制备包衣悬浮液。应不停地搅拌包衣混合物，直到混合物不再有块状物为止，Opadry 悬浮液形式存在。使用前，应该用合适的筛网过滤包衣悬浮液。将所需量的片剂装入配有挡板、喷枪和泵系统的适当尺寸带孔的涂覆盘(如Accela-Cota或Glatt涂覆盘)中。将适当量的水性包膜涂料喷到移动的片剂上，直到片剂完全被涂覆为止。完成涂覆后，称合适量的巴西棕榈蜡并加到片剂床上以便将带有涂层的片剂上光。
正如本领域技术人员熟知的，片剂优选印上可识别的信息。
生产过程的流程图见图B。
实施例2吗啉噁酮(600mg)片剂配方：
成分
数量
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉NF 60.0mg
微晶纤维素NF 24.0mg
羟丙基纤维素(颗粒内的)NF 8.88mg
羟丙基纤维素(粘合剂溶液)NF 3.12mg
微晶纤维素NF 93.6mg
淀粉乙醇酸钠NF 42.0mg
硬脂酸镁NF 8.4mg
纯水USP 22.0％未包衣片剂重量
包衣膜相
Opadry White YS-1-18202-A 25.2mg
纯水USP 193.9mg
上光相
巴西棕榈蜡NF 0.0336mg
按照实施例1的通用步骤，与之无根本不同，但是使用上面各组分的量，制备吗啉噁酮600mg片剂。
图表A
吗啉噁酮，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，“II型”晶体具有如下的粉末X射线衍射谱：
d-间距
二次-θ角(°)
相对强度(％)
12.44 7.10 2
9.26 9.54 9
6.37 13.88 6
6.22 14.23 24
5.48 16.18 3
5.28 16.79 100
5.01 17.69 2
4.57 19.41 4
4.50 19.69 2
4.45 19.93 6
4.11 21.61 15
3.97 22.39 23
3.89 22.84 4
3.78 23.52 7
3.68 24.16 1
3.52 25.28 13
3.34 26.66 1
3.30 27.01 3
3.2 1 27.77 1
在红外光谱(IR)(矿物油研糊)上在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758cm-1处有峰。
图B
吗啉噁酮片剂的生产流程图
Claims (30)
1.一种含有以下成分的压缩片剂：
抗菌噁唑烷酮，
淀粉，
微晶纤维素，
选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，
选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及
选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。
2.如权利要求1所述的一种压缩片剂，其中抗菌噁唑烷酮选自吗啉噁酮、埃普利佐利和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物。
3.如权利要求2所述的一种压缩片剂，其中抗菌噁唑烷酮是吗啉噁酮。
4.如权利要求3所述的一种压缩片剂，其中吗啉噁酮为II型晶体。
5.如权利要求1所述的一种压缩片剂，其中淀粉为玉米淀粉。
6.如权利要求1所述的一种压缩片剂，其中粘合剂为羟丙基纤维素。
7.如权利要求1所述的一种压缩片剂，其中崩解剂为淀粉乙醇酸钠。
8.如权利要求1所述的一种压缩片剂，其中润滑剂为硬脂酸镁。
9.如权利要求1所述的一种压缩片剂，其中片剂有包衣膜。
10.如权利要求1所述的一种压缩片剂，其中片剂的硬度范围为18～30强科布单位。
11.如权利要求10所述的一种压缩片剂，其中片剂的硬度范围为20～25强科布单位。
12.如权利要求1所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 36.0-44.0mg
微晶纤维素 70.5-86.2mg
羟丙基纤维素 7.2-8.8mg
淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg
硬脂酸镁 5.04-6.16mg。
13.如权利要求12所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 36.0-44.0mg
微晶纤维素 70.5-86.2mg
羟丙基纤维素 7.2-8.8mg
淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg
硬脂酸镁 5.04-6.16mg
Opadry White YS-1-18202-A 11.2-22.4mg
巴西棕榈蜡 0-0.224mg。
14.如权利要求12所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 40.0mg
微晶纤维素 78.4mg
羟丙基纤维素 8.00mg
淀粉乙醇酸钠 28.0mg
硬脂酸镁 5.6mg。
15.如权利要求14所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 40.0mg
微晶纤维素 78.4mg
羟丙基纤维素 8.00mg
淀粉乙醇酸钠 28.0mg
硬脂酸镁 5.6mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8mg
巴西棕榈蜡 0.0224mg。
16.如权利要求1所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 54-66mg
微晶纤维素 105.84-129.36mg
羟丙基纤维素 10.8-13.2mg
淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg
硬脂酸镁 7.56-9.24mg。
17.如权利要求16所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 54-66mg
微晶纤维素 105.84-129.36mg
羟丙基纤维素 10.8-13.2mg
淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg
硬脂酸镁 7.56-9.24mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8-33.6mg
巴西棕榈蜡 0-0.336mg。
18.如权利要求16所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 60.0mg
微晶纤维素 117.6mg
羟丙基纤维素 12.00mg
淀粉乙醇酸钠 42.0mg
硬脂酸镁 8.4mg。
19.如权利要求18所述的一种压缩片剂，该片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 60.0mg
微晶纤维素 117.6mg
羟丙基纤维素 12.00mg
淀粉乙醇酸钠 42.0mg
硬脂酸镁 8.4mg
Opadry White YS-1-18202-A 25.2mg
巴西棕榈蜡 0.0336mg。
20.抗菌噁唑烷酮在制备能通过口服给药提供在医药上与相同抗菌噁唑烷酮静脉注射给药产生的血液水平相当的抗菌噁唑烷酮压缩片剂中的应用，该压缩片剂具有如下配方：
抗菌噁唑烷酮，
淀粉，
微晶纤维素，
选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂，
选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂，以及
选自硬脂酸、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。
21.如权利要求20所述的应用，其中抗菌噁唑烷酮选自吗啉噁酮、埃普利佐利和(S)-N-[[3-[3-氟-4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺-S，S-二氧化物。
22.如权利要求21所述的应用，其中抗菌噁唑烷酮选自吗啉噁酮。
23.如权利要求22所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 36.0-44.0mg
微晶纤维素 70.5-86.2mg
羟丙基纤维素 7.2-8.8mg
淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg
硬脂酸镁 5.04-6.16mg。
24.如权利要求23所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 36.0-44.0mg
微晶纤维素 70.5-86.2mg
羟丙基纤维素 7.2-8.8mg
淀粉乙醇酸钠 25.2-30.8mg
硬脂酸镁 5.04-6.16mg
Opadry White YS-1-18202-A 11.2-22.4mg
巴西棕榈蜡 0-0.224mg。
25.如权利要求23所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 40.0mg
微晶纤维素 78.4mg
羟丙基纤维素 8.00mg
淀粉乙醇酸钠 28.0mg
硬脂酸镁 5.6mg。
26.如权利要求25所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 400.0mg
玉米淀粉 40.0mg
微晶纤维素 78.4mg
羟丙基纤维素 8.00mg
淀粉乙醇酸钠 28.0mg
硬脂酸镁 5.6mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8mg
巴西棕榈蜡 0.0224mg。
27.如权利要求22所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 54-66mg
微晶纤维素 105.84-129.36mg
羟丙基纤维素 10.8-13.2mg
淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg
硬脂酸镁 7.56-9.24mg。
28.如权利要求27所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 54-66mg
微晶纤维素 105.84-129.36mg
羟丙基纤维素 10.8-13.2mg
淀粉乙醇酸钠 37.8-46.2mg
硬脂酸镁 7.56-9.24mg
Opadry White YS-1-18202-A 16.8-33.6mg
巴西棕榈蜡 0-0.336mg。
29.如权利要求27所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 60.0mg
微晶纤维素 117.6mg
羟丙基纤维素 12.00mg
淀粉乙醇酸钠 42.0mg
硬脂酸镁 8.4mg。
30.如权利要求29所述的应用，其中压缩片剂含有：
吗啉噁酮 600.0mg
玉米淀粉 60.0mg
微晶纤维素 117.6mg
羟丙基纤维素 12.00mg
淀粉乙醇酸钠 42.0mg
硬脂酸镁 8.4mg
Opadry White YS-1-18202-A 25.2mg
巴西棕榈蜡 0.0336mg。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19096900P | 2000-03-22 | 2000-03-22 | |
| US60/190,969 | 2000-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1418097A CN1418097A (zh) | 2003-05-14 |
| CN1208058C true CN1208058C (zh) | 2005-06-29 |
Family
ID=22703542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018064698A Expired - Fee Related CN1208058C (zh) | 2000-03-22 | 2001-03-15 | 噁唑烷酮片剂的配方 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1265608B1 (zh) |
| JP (1) | JP2003527424A (zh) |
| KR (2) | KR100786410B1 (zh) |
| CN (1) | CN1208058C (zh) |
| AR (1) | AR033357A1 (zh) |
| AT (1) | ATE412413T1 (zh) |
| AU (2) | AU2001243243B2 (zh) |
| BG (1) | BG107117A (zh) |
| BR (1) | BR0108846A (zh) |
| CA (1) | CA2400118A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ20023133A3 (zh) |
| DE (1) | DE60136341D1 (zh) |
| DK (1) | DK1265608T3 (zh) |
| EA (1) | EA006772B1 (zh) |
| EC (1) | ECSP013979A (zh) |
| ES (1) | ES2312422T3 (zh) |
| HK (1) | HK1054325B (zh) |
| HR (1) | HRP20020765A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0300378A3 (zh) |
| IL (1) | IL151788A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02009316A (zh) |
| MY (1) | MY136370A (zh) |
| NO (1) | NO20024505L (zh) |
| NZ (1) | NZ521525A (zh) |
| PE (2) | PE20011126A1 (zh) |
| PL (1) | PL201686B1 (zh) |
| PT (1) | PT1265608E (zh) |
| SK (1) | SK12092002A3 (zh) |
| TW (1) | TWI293028B (zh) |
| UA (1) | UA77654C2 (zh) |
| WO (1) | WO2001070225A2 (zh) |
| YU (1) | YU69802A (zh) |
| ZA (1) | ZA200207073B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2612481A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-02-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition comprising linezolid form iv |
| WO2010026597A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Hetero Research Foundation | Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation |
| BR112013012833A8 (pt) * | 2010-11-24 | 2018-01-02 | Melinta Subsidiary Corp | Composição farmacêautica e uso de um agente antimicrobiano de oxazolidinona |
| WO2013088389A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Linezolid premix |
| CN103505459B (zh) * | 2012-06-20 | 2016-02-24 | 北京万生药业有限责任公司 | 利奈唑胺药物组合物 |
| CN104622831B (zh) * | 2013-11-06 | 2018-06-22 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种口服片剂及其制备方法 |
| US11324734B2 (en) * | 2015-04-01 | 2022-05-10 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating anemia |
| CN106727396A (zh) * | 2016-11-22 | 2017-05-31 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法 |
| CN109481412A (zh) * | 2018-08-17 | 2019-03-19 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种ii晶型利奈唑胺片及其制备工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3993767A (en) * | 1975-11-18 | 1976-11-23 | A. H. Robins Company, Incorporated | Compositions to suppress gastric bleeding in indomethacin and phenylbutazone therapy |
| AUPP437698A0 (en) * | 1998-06-30 | 1998-07-23 | Baumgart, Karl | Methods for treatment of coronary, carotid and other vascular disease |
| NZ515754A (en) * | 1999-05-27 | 2003-10-31 | Upjohn Co | Bicyclic oxazolidinone compounds, pharmaceuticals thereof and their use as antibacterial agents |
-
2001
- 2001-03-15 CN CNB018064698A patent/CN1208058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 KR KR1020027012465A patent/KR100786410B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 WO PCT/US2001/005812 patent/WO2001070225A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-15 IL IL15178801A patent/IL151788A0/xx unknown
- 2001-03-15 EA EA200201006A patent/EA006772B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 YU YU69802A patent/YU69802A/sh unknown
- 2001-03-15 NZ NZ521525A patent/NZ521525A/en unknown
- 2001-03-15 CZ CZ20023133A patent/CZ20023133A3/cs unknown
- 2001-03-15 EP EP01916186A patent/EP1265608B1/en not_active Revoked
- 2001-03-15 AU AU2001243243A patent/AU2001243243B2/en not_active Ceased
- 2001-03-15 PT PT01916186T patent/PT1265608E/pt unknown
- 2001-03-15 BR BR0108846-7A patent/BR0108846A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 SK SK1209-2002A patent/SK12092002A3/sk unknown
- 2001-03-15 JP JP2001568423A patent/JP2003527424A/ja not_active Ceased
- 2001-03-15 PL PL366067A patent/PL201686B1/pl unknown
- 2001-03-15 UA UA2002108322A patent/UA77654C2/uk unknown
- 2001-03-15 DK DK01916186T patent/DK1265608T3/da active
- 2001-03-15 KR KR1020077020576A patent/KR20070094673A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-15 AU AU4324301A patent/AU4324301A/xx active Pending
- 2001-03-15 HU HU0300378A patent/HUP0300378A3/hu unknown
- 2001-03-15 AT AT01916186T patent/ATE412413T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 ES ES01916186T patent/ES2312422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-15 DE DE60136341T patent/DE60136341D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 CA CA002400118A patent/CA2400118A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-15 MX MXPA02009316A patent/MXPA02009316A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-20 MY MYPI20011303A patent/MY136370A/en unknown
- 2001-03-22 PE PE2001000273A patent/PE20011126A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 TW TW090106735A patent/TWI293028B/zh active
- 2001-03-22 EC EC2001003979A patent/ECSP013979A/es unknown
- 2001-03-22 AR ARP010101348A patent/AR033357A1/es unknown
- 2001-05-15 PE PE2001000437U patent/PE20020499Z/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-03 ZA ZA200207073A patent/ZA200207073B/en unknown
- 2002-09-18 BG BG107117A patent/BG107117A/bg unknown
- 2002-09-19 HR HR20020765A patent/HRP20020765A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-09-20 NO NO20024505A patent/NO20024505L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-11 HK HK03106507.0A patent/HK1054325B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1126543C (zh) | 用于口服给药n－哌啶子基－3－吡唑甲酰胺衍生物、其盐及其溶剂化物的药物组合物 | |
| CN1319518C (zh) | 具有改进的生物利用率的液体药物口服药物剂型 | |
| CN1171587C (zh) | 含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 | |
| CN100337687C (zh) | 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 | |
| CN1929821A (zh) | 包含匹莫苯的药物组合物 | |
| CN1208058C (zh) | 噁唑烷酮片剂的配方 | |
| CN1062290A (zh) | 低雌激素的口服避孕药 | |
| CN1655789A (zh) | 新型含氟班色林多晶型物a的药物组合物 | |
| CN1414852A (zh) | 新组合物及其用途 | |
| CN101068534A (zh) | 包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1527701A (zh) | 在口腔中迅速崩解的片剂 | |
| CN1515257A (zh) | 帕罗西汀控释组合物 | |
| CN101068546A (zh) | 医药组合物及其制造方法以及医药组合物中的二氢吡啶类化合物的稳定化方法 | |
| CN1216869C (zh) | 赛利可喜的多态晶型 | |
| CN1703204A (zh) | 含有碱性赋形剂的稳定的药物组合物 | |
| CN1063100A (zh) | 杂环化合物 | |
| CN1762357A (zh) | 一种莫西沙星口服药物制剂及其制备方法 | |
| CN1277535C (zh) | 布洛芬活性成分制剂 | |
| CN1939302A (zh) | 西罗莫司药物组合物及制备方法 | |
| CN1823805A (zh) | 一种地红霉素肠溶微丸及制备方法 | |
| CN101028254A (zh) | 一种多索茶碱缓释制剂及其制备方法 | |
| CN1165295C (zh) | 倍他司汀的控释组合物 | |
| CN1092958C (zh) | 用于治疗睡眠障碍的褪黑激素衍生物 | |
| CN1292692A (zh) | 含福斯高林衍生物的口服制剂及制备药物制剂的方法 | |
| CN1753886A (zh) | 多元碱化合物的酸加成盐的制造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20050629 Termination date: 20100315 |