KR20020083185A - 옥사졸리디논 배합 정제 - Google Patents

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KR20020083185A KR1020027012465A KR20027012465A KR20020083185A KR 20020083185 A KR20020083185 A KR 20020083185A KR 1020027012465 A KR1020027012465 A KR 1020027012465A KR 20027012465 A KR20027012465 A KR 20027012465A KR 20020083185 A KR20020083185 A KR 20020083185A
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Abstract

본 발명은 고도로 장약되고 생체이용성이 탁월한, 옥사졸리디논계 항균제의 압착 정제를 제공한다.

Description

옥사졸리디논 배합 정제 {Oxazolidinone Tablet Formulation}
옥사졸리디논은 당업자에게 그람 양성 항균제로서 잘 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,688,792호, 동 제5,529,998호, 동 제5,547,950호, 동 제5,627,181호, 동 제5,700,799호, 동 제5,843,967호, 동 제5,792,765호, 동 제5,684,023호, 동 제5,861,413호, 동 제5,827,857호, 동 제5,869,659호, 동 제5,698,574호, 동 제5,968,962호 및 동 제5,981,528호 참조).
전분, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 다른 성분을 함유하는 각종 배합 정제는 당업자에게 매우 잘 알려져 있다. 그러나, 정맥내 투여와 유사한 수준의 혈중 농도를 얻기와 고도로 장약하기란 어렵다.
<발명의 요약>
본 발명은
옥사졸리디논계 항균제,
전분,
미세결정질 셀룰로오스,
히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 곡물 전분 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제,
글리콜산나트륨 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제 및
스테아르산, 스테아르산의 금속염, 수소화 식물성 오일 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제
를 함유하는 압착 정제를 개시한다,
또한, 본 발명은
옥사졸리디논계 항균제,
전분,
미세결정질 셀룰로오스,
히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 곡물 전분 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제,
히드록시프로필셀룰로오스,
글리콜산나트륨 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제, 및
스테아르산, 스테아르산의 금속염, 수소화 식물성 오일 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제
가 배합된 압착 정제를 투여하는 것을 포함하는, 옥사졸리디논계 항균제를 정맥내 투여함으로써 얻어지는 혈중 농도와 의학적으로 등량의 옥사졸리디논계 항균제의혈중 농도를 경구 투여에 의해 제공하는 압착 정제의 투여 방법을 개시한다.
본 발명은 고도로 장약할 수 있고, 락토스를 사용하지 않는 신규한 배합 정제에 관한 것이다.
옥사졸리디논은 당업자에게 공지된 그람 양성 항균제의 신규한 부류이다 (예를 들어, 미국 특허 제5,688,792호 참조). 미국 특허 제5,688,792호의 실시예 5의 화합물인 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(리네졸리드로 공지됨)는 공지되어 있고, 하기 화학식의 구조를 가진다.
미국 특허 제5,837,870호의 실시예 8의 화합물인 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(에페레졸리드로 공지됨)는 공지되어 있고, 하기 화학식의 구조를 가진다.
미국 특허 제5,968,962호의 실시예 51의 화합물인 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드S,S-디옥시드는 하기 화학식의 구조를 가진다.
리네졸리드 및 에페레졸리드는 미국 특허 제5,688,791호 및 동 제5,837,870호 뿐만 아니라 국제 공개 W099/24393에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 리네졸리드 및 에페레졸리드는 미국 특허 제5,837,870호의 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다. (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드는 미국 특허 제5,968,962호 또는 미국 특허 출원 제60/118,150호의 방법에 의해 제조될 수 있는데, (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드는 미국 특허 출원 제60/118,150호의 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
옥사졸리디논계 항균제가 리네졸리드인 경우, 생성된 리네졸리드는 하기 차트 A에 기재되는 특성을 가진 결정형 II로, 사용되는 것이 바람직하다. 일단 리네졸리드를 합성하면, 결정형 II는 거울상 이성질체의 순도가 높은 리네졸리드를 출발 물질로하여 제조한다. 리네졸리드의 거울상 이성질체 순도는 바람직하게는 98%이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 더더욱 바람직하게는 99.5%이다. 결정형 II를 형성하는 데 사용되는 98% 초과의 거울상 이성질체 순도의 리네졸리드는 용액 또는고상물일 수 있다. 리네졸리드 출발 물질인 고상물 또는 용액을 물, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, R1-OH (이 때, Rl은 Cl-C6알킬임); Rl-CO-R2(이 때, R2는 Cl-C6알킬이고, R1은 상기 정의된 바와 같음); 1 내지 3개의 R1로 치환된 페닐 (이 때, Rl은 상기 정의된 바와 같음); R1-CO-O-R2(이 때, R1은 Cl-C6알킬이고, R2는 상기 정의된 바와 같음); Rl-O-R2(이 때, Rl은 Cl-C6알킬이고, R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화학식을 가진 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 혼합한다. 용매는 물, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 크실렌, 디에틸 에테르, 또는 메틸-t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 용매가 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 프로판올 또는 이소프로판올인 것이 보다 바람직하다. 용매가 에틸 아세테이트인 것이 가장 바람직하다. 용매 중의 리네졸리드의 혼합물을 결정형 II가 형성되고 다른 고상물 결정형, 예를 들면 결정형 I이 사라질 때까지 온도 80 ℃ 미만에서 교반한다. 리네졸리드를 용매의 비점 근처의 온도에서 에틸 아세테이트 중에 용해시키는 것이 바람직하다. 상기 혼합물을 약 70 ℃의 온도로 냉각시킨다. 혼합물을 결정형 II로 시딩하여 결정화를 촉진할 수 있다. 고상물이 결정형 II로만 이루어질 때까지 고상 생성물을 냉각시켜 약 45 내지 약 60 ℃의 온도에서 교반하는 것이 바람직하다. 슬러리를 약 55 ℃의 온도에서 유지하는 것이 가장 바람직하다. 리네졸리드 및 용매를 바람직하게는 10 분 이상, 더더욱 바람직하게는 20 분 이상, 가장 바람직하게는 30 분 이상 혼합한다. 시간과 온도는 선택된 용매에 따라 변할 것이다. 에틸 아세테이트를 사용하는 경우, 60 분 이상 동안 혼합하는 것이 바람직하다. 결정질 슬러리를 추가로 냉각시켜 수율을 향상시킬 수 있고, 고형 II 생성물을 단리시킬 수 있다. 혼합물을 추가로 냉각시켜 교반할 수 있다. 결정화를 촉진시키기 위해 사용될 수 있는 다른 조치는 냉각, 증발 또는 증류에 의한 용액의 농축, 또는 다른 용매의 첨가가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 결정은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리된다.
바람직한 고상 경구 투여형은 정제이다. 본 발명의 정제 조성물은 다양화될 수 있지만,
옥사졸리디논계 항균제,
전분,
미세결정질 셀룰로오스,
히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 곡물 전분 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제,
글리콜산나트륨 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제 및
스테아르산, 스테아르산의 금속염, 수소화 식물성 오일 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제
를 주성분으로 포함한다.
옥사졸리디논계 항균제가 리네졸리드, 에페레졸리드 및 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 옥사졸리디논계 항균제가 리네졸리드인 것이 보다 바람직하다. 리네졸리드가 결정형 II인 것이 바람직하다. 전분이 곡물 전분인 것이 바람직하다. 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스이고, 붕해제가 글리콜산나트륨 전분인 것이 바람직하다. 윤활제가 스테아르산마그네슘인 것이 바람직하다. 정제가 필름 코팅되는 것이 바람직하다. 또한, 정제의 경도 범위가 바람직하게는 약 18 내지 약 30 코브 강도(Strong Cobb unit), 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 25 코브 강도인 것이 바람직하다.
항균제가 리네졸리드인 경우, 리네졸리드가 바람직하게는 400 mg 또는 600 mg, 보다 바람직하게는 600 mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 리네졸리드가 400 mg의 양으로 존재하는 경우,
리네졸리드 400.0 mg
곡물 전분 36.0 내지 44.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 14.4 내지 17.6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 5.32 내지 6.52 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 1.9 내지 2.3 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 56.1 내지 68.6 mg
글리콜산나트륨 전분 25.2 내지 30.8 mg
스테아르산마그네슘 5.04 내지 6.16 mg
가 배합된 것이 바람직하다.
400 mg 정제는 코팅되고,
리네졸리드 400.0 mg
곡물 전분 36.0 내지 44.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 14.4 내지 17.6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 5.32 내지 6.52 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 1.9 내지 2.3 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 56.1 내지 68.6 mg
글리콜산나트륨 전분 25.2 내지 30.8 mg
스테아르산마그네슘 5.04 내지 6.16 mg
오파드리 화이트(Opadry White) YS-1-18202-A 11.2 내지 22.4 mg
카르나우바 왁스(Carnauba Wax)0 내지 0.224 mg
이 배합된 것이 더욱 바람직하다.
400 mg 정제는
리네졸리드 400.0 mg
곡물 전분 40.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 16.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 5.92 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 2.08 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 62.4 mg
글리콜산나트륨 전분 28.0 mg
스테아르산마그네슘 5.6 mg
이 배합된 것이 더더욱 바람직하다.
400 mg 리네졸리드 정제는
리네졸리드 400.0 mg
곡물 전분 40.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 16.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 5.92 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 2.08 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 62.4 mg
글리콜산나트륨 전분 28.0 mg
스테아르산마그네슘 5.6 mg
오파드리 화이트 YS-1-18202-A 16.8 mg
카르나우바 왁스 0.224 mg
이 배합된 것이 가장 바람직하다.
리네졸리드가 600 mg의 양으로 존재하는 경우, 바람직한 정제는
리네졸리드 600.0 mg
곡물 전분 54 내지 66 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 21.6 내지 26.4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 7.98 내지 9.78 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 2.82 내지 3.42 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 84.24 내지 102.96 mg
글리콜산나트륨 전분 37.8 내지 46.2 mg
스테아르산마그네슘 7.56 내지 9.24 mg
이 배합된다.
600 mg 리네졸리드 정제는
리네졸리드 600.0 mg
곡물 전분 54 내지 66 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 21.6 내지 26.4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 7.98 내지 9.78 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 2.82 내지 3.42 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 84.24 내지 102.96 mg
글리콜산나트륨 전분 37.8 내지 46.2 mg
스테아르산마그네슘 7.56 내지 9.24 mg
오파드리 화이트 YS-1-18202-A 16.8 내지 33.6 mg
카르나우바 왁스 0 내지 0.336 mg
이 배합되어 코팅되는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 600 mg 리네졸리드 정제는
리네졸리드 600.0 mg
곡물 전분 60.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 24.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 8.88 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 3.12 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 93.6 mg
글리콜산나트륨 전분 42.0 mg
스테아르산마그네슘 8.4 mg
이 배합되는 것이 바람직하다.
600 mg 리네졸리드 정제는
리네졸리드 600.0 mg
곡물 전분 60.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립내) 24.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) 8.88 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) 3.12 mg
미세결정질 셀룰로오스 (과립외) 93.6 mg
글리콜산나트륨 전분 42.0 mg
스테아르산마그네슘 8.4 mg
오파드리 화이트 YS-1-18202-A 25.2 mg
카르나우바 왁스 0.0336 mg
이 배합되어 코팅되는 것이 가장 바람직하다.
상기 배합 정제는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 배합 정제는 하기와 같이 제조되는 것이 바람직하다. 결합제 용액은 히드록시프로필셀룰로오스의 일부를 정제된 물에 첨가하고, 용해될 때까지 적절한 용기에서 혼합하여 제조된다. 옥사졸리디논계 항균제, 곡물 전분, 미세결정질 셀룰로오스 (과립내, 24.0 mg) 및 나머지 히드록시프로필셀룰로오스를 고전단 혼합기에 첨가하고, 충분히 혼합될 때까지 혼합하여 과립화한다. 결합제 용액을 혼합하면서 첨가하고, 필요에 따라 충분량의 물을 혼합하면서 첨가하여 과립을 형성한다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 적절한 장비(예, 코밀(Comil))를 사용하며 과립을 습윤 스크리닝한다. 과립화 후에, 과립을 적절한 장비, 예를 들면 유동층 건조기(fluid bed dryer)를 사용하여 건조시킨다. 과립을 건조시킨 후에, 과립을 코밀과 같은 적절한 장비를 사용하여 건조 스크리닝한다. 미세결정질 셀룰로오스 (과립외, 93.6 mg) 및 글리콜산나트륨 전분을 확산 (텀블(tumble))형 V-블렌더와 같은 적절한 블렌더 중에서 건조 스크리닝된 과립과 적절하게 블렌딩될 때까지 혼합하여 윤활부를 형성한다. 이 후에, 블랭딩된 물질의 일부를 제거하여 스테아르산마그네슘과 배합한다. 스테아르산마그네슘 혼합물을 확산 (텀블)형 V-블렌더와 같은 블렌더로 역첨가하고, 적절하게 블렌딩될 때까지 혼합한다. 최종적으로, 윤활 처리된 분말 혼합물을 적절한 용기 중에 수집한다.
또는, 결합제 용액을 사용할 필요가 전혀 없다. 히드록시프로필셀룰로오스는 모두 분말로서 첨가될 수 있다. 이 상황에서, 옥사졸리디논계 항균제, 전분 및 미세결정질 셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스를 배합하고, 혼합하고, 이어서 물을 첨가한다. 결합제 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
압착 정제는 적절한 회전식 압착 기기 및 압착 공구를 사용하며 형성한다.윤활처리된 분말 혼합물을 적당한 중량, 경도, 크기 및 모양의 정제로 압착한다.
정제를 코팅하고 왁싱하는 것이 바람직하다. 오파드리 화이트 YS-1-18202-A와 정제된 물을 혼합하여 코팅 현탁액을 제조한다. 코팅 혼합물은 혼합물이 덩어리지지 않고, 오파드리가 현탁될 때까지 연속적으로 교반하여야 한다. 사용하기 전에, 필름 코팅 현탁액을 적절한 스크린을 통해 스크리닝하여야 한다. 원하는 양의 정제를 배플(baffle), 스프레이 건(gun) 및 펌핑 시스템이 장착된, 적절하게 천공된 코팅 팬 (예를 들면, 아셀라-코타(Accela-Cota) 또는 글라트(Glatt) 코팅 팬)에 부가한다. 적절한 양의 수성 필름 코팅제를 정제가 고르게 코팅될 때까지 이동하는 정제 상에 분무한다. 코팅이 완료된 후에, 적절한 양의 카르나우바 왁스를 칭량하여 정제층에 첨가하고, 필름 코팅된 정제를 연마한다.
당업자에게 공지된 바와 같은 식별 정보를 가진 정제를 프린트하는 것이 바람직하다.
제조 방법의 흐름도를 하기 차트 B에 제공한다.
또한, 본 발명은
옥사졸리디논계 항균제,
전분,
미세결정질 셀룰로오스,
히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 곡물 전분 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제,
글리콜산나트륨 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제, 및
스테아르산, 스테아르산의 금속염, 수소화 식물성 오일 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제
가 배합된 압착 정제를 투여하는 것을 포함하는, 옥사졸리디논계 항균제를 정맥내 투여함으로써 얻어지는 혈중 농도와 의학적으로 등량의 옥사졸리디논계 항균제의 혈중 농도를 경구 투여에 의해 제공하는 압착 정제의 투여 방법을 포함한다. 배합 정제/조성물과 관련하여 상기에 바람직하다고 한 것은 옥사졸리디논계 항균제를 정맥내 투여함으로써 얻어지는 혈중 농도와 의학적으로 등량의 옥사졸리디논계 항균제의 혈중 농도를 경구 투여에 의해 제공하는 압착 정제의 투여 방법에 대해서도 바람직하다.
본 발명의 옥사졸리디논 정제를 사용하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다 (예를 들면, 미국 특허 제5,688,792호, 동 제5,547,950호 및 동 제5,968,962호 참조).
<정의 및 약정>
하기 정의 및 설명은 본 명세서 및 청구의 범위를 모두 포함하는 이 문서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 대한 것이다.
정의
리네졸리드는 하기 화학식의 화합물인 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 칭한다.
에페레졸리드는 하기 화학식의 화합물인 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 칭한다.
모든 온도는 섭씨 온도이다.
USP는 미국 약전(United States Pharmacopiea)를 칭한다.
NF는 국민 의약품집(National Formulary)을 칭한다.
"제약상 허용되는"은 약물학/독성학 관점으로부터 환자에게 허용되고, 조성물, 제제, 안정성, 환자 허용도 및 생체이용성와 관련된 물리/화학적 관점으로부터 제약사에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 칭하는 경우 쓰인다.
용매 쌍을 사용하는 경우, 사용하는 용매의 비는 부피/부피 (v/v)이다.
용매 중의 고상물의 용해도가 사용되는 경우, 고상물 대 용매의 비는 중량/부피 (wt/v)이다.
오파드리 화이트는 콜로콘(Colorcon)의 정제 코팅 제품을 칭한다. 제품 코드 YS-1-18202-A는 특수 정제 코팅식을 나타낸다..
추가의 상세한 설명 없이, 당업자라면 상술한 상세한 설명을 이용하여 본 발명을 가장 완전한 정도로 실행할 수 있다고 여긴다. 하기 상세한 실시예는 본 발명의 각종 화합물의 제조 방법 및(또는) 각종 공정의 수행 방법을 설명하며, 단지 실례로서 해석되어야 하고, 어떠한 방법으로든 상술한 개시 내용을 제한하는 것은 아니다. 당업자라면 반응물 및 반응 조건과 기술 모두에 관한 상기 방법으로부터 적절하게 변경될 수 있음을 즉시 인식할 것이다.
실시예 1
리네졸리드 (400 mg) 배합 정제
성분 양
리네졸리드 400.0 mg
곡물 전분 NF 40.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 NF 16.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) NF 5.92 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) NF 2.08 mg
미세결정질 셀룰로오스 NF 62.4 mg
글리콜산나트륨 전분 NF 28.0 mg
스테아르산마그네슘 NF 5.6 mg
정제된 물 USP 22.0% 비(非)코팅된 정제 wt
필름 코팅 상
오파드리 화이트 YS-1-18202-A 16.8 mg
정제된 물 USP 129.2 mg
연마 상
카르나우바 왁스 NF 0.0224 mg
결합제 용액을 히드록시프로필셀룰로오스의 일부를 정제된 물에 첨가하고, 용해될 때까지 적절한 용기에서 혼합하여 제조하였다. 옥사졸리디논계 항균제, 곡물 전분, 미세결정질 셀룰로오스 (과립내, 24.0 mg) 및 나머지 히드록시프로필셀룰로오스를 고전단 혼합기에 첨가하고, 충분히 혼합될 때까지 혼합하여 과립화시켰다. 결합제 용액을 혼합하면서 첨가하고, 필요에 따라 충분량의 물을 혼합하면서 추가 첨가하여 과립을 형성하였다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 적절한 장비(예, 코밀)를 사용하며 과립을 습윤 스크리닝하였다. 과립화 후에, 과립을 적절한 장비, 예를 들면 유동층 건조기를 사용하여 건조시켰다. 과립을 건조시킨 후에, 과립을 코밀과 같은 적절한 장비를 사용하여 건조 스크리닝하였다. 미세결정질 셀룰로오스 (과립외, 93.6 mg) 및 글리콜산나트륨 전분을 확산 (텀블)형 V-블렌더와 같은 적절한 블렌더 중에서 건조 스크리닝된 과립과 충분히 블렌딩될 때까지 혼합하여 윤활부를 형성하였다. 이 후에, 블랭딩된 물질의 일부를 제거하여, 스테아르산마그네슘과 배합하였다. 스테아르산마그네슘 혼합물을 확산 (텀블)형 V-블렌더와 같은 블렌더에 역첨가하고, 충분히 블렌딩될 때까지 혼합하였다. 최종적으로, 윤활처리된 분말 혼합물을 적절한 용기 중에 수집하였다.
압착 정제는 적절한 회전식 압착 기기 및 압착 공구를 사용하며 형성하였다. 윤활처리된 분말 혼합물을 적당한 중량, 경도, 크기 및 모양의 정제로 압착한다.
정제를 코팅하고 왁싱하는 것이 바람직하다. 오파드리 화이트 YS-1-18202-A와 정제된 물을 혼합하여 코팅 현탁액을 제조하였다. 코팅 혼합물은 혼합물이 덩어리지지 않고, 오파드리가 현탁될 때까지 연속적으로 교반하여야 한다. 사용하기 전에, 필름 코팅 현탁액을 적절한 스크린을 통해 스크리닝하여야 한다. 원하는 양의 정제를 배플, 스프레이 건 및 펌핑 시스템이 장착된, 적절하게 천공된 코팅 팬 (예를 들면, 아셀라-코타 또는 글라트 코팅 팬)에 부가하였다. 적절한 양의 수성 필름 코팅제를 정제가 고르게 코팅될 때까지 이동하는 정제 상에 분무하였다. 코팅이 완료된 후에, 적절한 양의 카르나우바 왁스를 칭량하여 정제층에 첨가하고, 필름 코팅된 정제를 연마하였다.
당업자에게 공지된 바와 같은 식별 정보를 가진 정제를 프린트하는 것이 바람직하다.
제조 방법의 흐름도를 하기 차트 B에 나타낸다.
실시예 2
리네졸리드 (600 mg) 배합 정제
성분 양
리네졸리드 600.0 mg
곡물 전분 NF 60.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 NF 24.0 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (과립내) NF 8.88 mg
히드록시프로필셀룰로오스 (결합제 용액) NF 3.12 mg
미세결정질 셀룰로오스 NF 93.6 mg
글리콜산나트륨 전분 NF 42.0 mg
스테아르산마그네슘 NF 8.4 mg
정제된 물 USP 22.0% 비코팅된 정제 wt
필름 코팅 상
오파드리 화이트 YS-1-18202-A 25.2 mg
정제된 물 USP 193.9 mg
연마 상
카르나우바 왁스 NF 0.0336 mg
실시예 1의 일반적인 수순에 따라, 중요한 변경 없이 상기 양의 리네졸리드 600 mg 정제의 성분을 사용하여 제조하였다.
차트 A
리네졸리드 "결정형 II"인 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드는
의 분말 X-선 회절 스펙트럼 및 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907, 852 및 758 ㎝-1의 적외선 (IR) 스펙트럼 (광유 혼련물)을 가진다.
차트 B
리네졸리드 정제의 제조 흐름도
성분을 칭량함
↓
유체 과립화를 준비함
↓
고전단 혼합기를 사용하며 특정 성분을 예비 블렌딩함
↓
고전단 혼합기를 사용하며 과립화함
↓
습윤 과립을 스크리닝 장치에 통과시킴
↓
유동층 건조기를 사용하며 건조시킴
↓
스크리닝 장치를 사용하며 과립을 스크리닝함
↓
확산 (텀블)형 V-블렌더를 사용하며 특정 잔존 성분을 블렌딩함
↓
블렌딩된 물질의 일부를 스테아르산마그네슘과 배합함
↓
스테아르산마그네슘 혼합물을 블렌더에 첨가하여, 윤활처리함
↓
회전식 정제기 및 적절한 공구를 사용하며 정제로 압착함
↓
코팅 현탁액을 제조함
↓
코팅 팬을 사용하며 정제를 코팅함
↓
코팅 팬을 사용하여 정제를 카르나우바 왁스로 연마시킴
↓
프린트기를 사용하여 정제에 표식을 가함
↓
정제를 포장함

Claims (30)

  1. 옥사졸리디논계 항균제,
    전분,
    미세결정질 셀룰로오스,
    히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 곡물 전분 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택된 결합제,
    글리콜산나트륨 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 붕해제, 및
    스테아르산, 스테아르산의 금속염, 수소화 식물성 오일 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택된 윤활제
    를 함유하는 압착 정제.
  2. 제1항에 있어서, 옥사졸리디논계 항균제가 리네졸리드, 에페레졸리드 및 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 압착 정제.
  3. 제2항에 있어서, 옥사졸리디논계 항균제가 리네졸리드인 압착 정제.
  4. 제3항에 있어서, 리네졸리드가 결정형 II인 압착 정제.
  5. 제1항에 있어서, 전분이 곡물 전분인 압착 정제.
  6. 제1항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인 압착 정제.
  7. 제1항에 있어서, 붕해제가 글리콜산나트륨 전분인 압착 정제.
  8. 제1항에 있어서 윤활제가 스테아르산마그네슘인 압착 정제.
  9. 제1항에 있어서, 정제가 필름 코팅된 것인 압착 정제.
  10. 제1항에 있어서, 정제의 경도 범위가 약 18 내지 약 30 코브 강도(Strong Cobb unit)인 압착 정제.
  11. 제10항에 있어서, 정제의 경도 범위가 약 20 내지 약 25 코브 강도인 압착 정제.
  12. 제1항에 있어서,
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 36.0 내지 44.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 70.5 내지 86.2 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 7.2 내지 8.8 mg
    글리콜산나트륨 전분 25.2 내지 30.8 mg
    스테아르산마그네슘 5.04 내지 6.16 mg
    을 함유한 압착 정제.
  13. 제12항에 있어서,
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 36.0 내지 44.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 70.5 내지 86.2 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 7.2 내지 8.8 mg
    글리콜산나트륨 전분 25.2 내지 30.8 mg
    스테아르산마그네슘 5.04 내지 6.16 mg
    오파드리 화이트(Opadry White) 11.2 내지 22.4 mg
    YS-1-18202-A
    카르나우바 왁스(Carnauba Wax) 0 내지 0.0224 mg
    을 함유한 압착 정제.
  14. 제12항에 있어서,
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 40.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 78.4 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 8.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 28.0 mg
    스테아르산마그네슘 5.6 mg
    을 함유한 압착 정제.
  15. 제14항에 있어서,
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 40.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 78.4 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 8.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 28.0 mg
    스테아르산마그네슘 5.6 mg
    오파드리 화이트 YS-1-18202-A 16.8 mg
    카르나우바 왁스 0.0224 mg
    을 함유한 압착 정제.
  16. 제1항에 있어서,
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 54 내지 66 mg
    미세결정질 셀룰로오스 105.84 내지 129.36 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 10.8 내지 13.2 mg
    글리콜산나트륨 전분 37.8 내지 46.2 mg
    스테아르산마그네슘 7.56 내지 9.24 mg
    을 함유한 압착 정제.
  17. 제16항에 있어서,
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 54 내지 66 mg
    미세결정질 셀룰로오스 105.84 내지 129.36 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 10.8 내지 13.2 mg
    글리콜산나트륨 전분 37.8 내지 46.2 mg
    스테아르산마그네슘 7.56 내지 9.24 mg
    오파드리 화이트 YS-1-18202-A 16.8 내지 33.6 mg
    카르나우바 왁스 0 내지 0.0336 mg
    을 함유한 압착 정제.
  18. 제16항에 있어서,
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 60.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 117.6 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 12.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 42.0 mg
    스테아르산마그네슘 8.4 mg
    을 함유한 압착 정제.
  19. 제18항에 있어서,
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 60.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 117.6 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 12.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 42.0 mg
    스테아르산마그네슘 8.4 mg
    오파드리 화이트 YS-1-18202-A 25.2 mg
    카르나우바 왁스 0.0336 mg
    을 함유한 압착 정제.
  20. 옥사졸리디논계 항균제,
    전분,
    미세결정질 셀룰로오스,
    히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 및 곡물 전분 페이스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제,
    히드록시프로필셀룰로오스,
    글리콜산나트륨 전분, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제, 및
    스테아르산, 스테아르산의 금속염, 수소화 식물성 오일 및 활석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 윤활제
    가 배합된 압착 정제를 투여하는 것을 포함하는, 옥사졸리디논계 항균제를 정맥내 투여함으로써 얻어지는 혈중 농도와 의학적으로 등량의 옥사졸리디논계 항균제의 혈중 농도를 경구 투여에 의해 제공하는 압착 정제의 투여 방법.
  21. 제20항에 있어서, 옥사졸리디논계 항균제가 리네졸리드, 에페레졸리드 및 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 S,S-디옥시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 옥사졸리디논계 항균제가 리네졸리드로 이루어진 군으로부터 선택되는 압착 정제.
  23. 제22항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 36.0 내지 44.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 70.5 내지 86.2 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 7.2 내지 8.8 mg
    글리콜산나트륨 전분 25.2 내지 30.8 mg
    스테아르산마그네슘 5.04 내지 6.16 mg
    을 함유하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 36.0 내지 44.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 70.5 내지 86.2 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 7.2 내지 8.8 mg
    글리콜산나트륨 전분 25.2 내지 30.8 mg
    스테아르산마그네슘 5.04 내지 6.16 mg
    오파드리 화이트 YS-1-18202-A 11.2 내지 22.4 mg
    카르나우바 왁스 0 내지 0.0224 mg
    을 함유하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 40.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 78.4 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 8.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 28.0 mg
    스테아르산마그네슘 5.6 mg
    을 함유하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 400.0 mg
    곡물 전분 40.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 78.4 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 8.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 28.0 mg
    스테아르산마그네슘 5.6 mg
    오파드리 화이트 YS-1-18202-A 16.8 mg
    카르나우바 왁스 0.0224 mg
    을 함유하는 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 54 내지 66 mg
    미세결정질 셀룰로오스 105.84 내지 129.36 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 10.8 내지 13.2 mg
    글리콜산나트륨 전분 37.8 내지 46.2 mg
    스테아르산마그네슘 7.56 내지 9.24 mg
    을 함유하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 54 내지 66 mg
    미세결정질 셀룰로오스 105.84 내지 129.36 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 10.8 내지 13.2 mg
    글리콜산나트륨 전분 37.8 내지 46.2 mg
    스테아르산마그네슘 7.56 내지 9.24 mg
    오파드리 화이트 YS-1-18202-A 16.8 내지 33.6 mg
    카르나우바 왁스 0 내지 0.0336 mg
    을 함유하는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 60.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 117.6 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 12.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 42.0 mg
    스테아르산마그네슘 8.4 mg
    을 함유하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 압착 정제가
    리네졸리드 600.0 mg
    곡물 전분 60.0 mg
    미세결정질 셀룰로오스 117.6 mg
    히드록시프로필셀룰로오스 12.00 mg
    글리콜산나트륨 전분 42.0 mg
    스테아르산마그네슘 8.4 mg
    오파드리 화이트 YS-1-18202-A 25.2 mg
    카르나우바 왁스 0.0336 mg
    을 함유하는 것인 방법.
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