CN106727396A - 一种ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法 - Google Patents

一种ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，属于药物制剂领域。该片剂组成以质量计为：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、填充剂82‑240份、粘合剂2‑8份、崩解剂20‑80份和润滑剂5‑10份。该片剂采用流化床一步制粒的工艺，工序少，操作简单，能够得到溶出度合格的利奈唑胺片。因此，本发明提供的利奈唑胺片及其制备方法更合适工业化生产。

Description

一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，尤其涉及一种采用硫化床一步制粒且不需要对Ⅱ晶型利奈唑胺微粉化制得的利奈唑胺片。
背景技术
抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，特别是革兰氏阳性耐药菌如（MRSA、VRE等）的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌耐药性研究以及抗耐药性菌抗生素的研发日趋重要。
利奈唑胺是第一个人工合成的恶唑烷酮类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，主要用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染，其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗菌药物的交叉耐药性，已被制备成片剂、注射剂和混悬液在临床上广泛应用。利奈唑胺的化学名为S）-N[[3-[3-氟-4-（4-吗啉基）苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]-乙酰胺。
片剂作为口服剂型方便患者使用，利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。但利奈唑胺临床用药剂量大，片剂规格大，从而影响片剂的溶出；另外，不同晶型的物理性质不同，制备方法的不同会影响片剂的关键质量属性，从而影响临床疗效及毒副作用，因此制备片剂要达到良好的质量和疗效需要进行大量的研究。
专利WO2001057035中最早公开了利奈唑胺的Ⅱ晶型。该晶型也是目前辉瑞公司上市的利奈唑胺片（斯沃®）所使用的药用晶型。但Ⅱ晶型相比于其他晶型，质地疏松、静电大、易积聚成团，不易于辅料混合均匀，可压性较差，导致制备片剂时工艺较复杂。在制备片剂之前必须微粉化，以保证后续制片过程。
国内研究者大多专注于利奈唑胺Ⅲ和Ⅳ晶型的开发。但是，不同晶型可能导致药物吸收速率和程度不同，导致疗效不一致。因此需要研究一种适合工业化生产的Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备工艺。
专利CN105055354A公开了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，但是该处方中必须加入胶态二氧化硅及使用高剪切制粒机，由于胶态二氧化硅颗粒细，生产过程中较易产生大量粉尘，不利于大生产。
发明内容
本发明的目的之一为提供一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，该片剂针对Ⅱ晶型利奈唑胺易团聚的特殊物理性质，采用独特的配方和制备方法，不但保证了与原研药的一致性，还简化了工序。本发明的目的之二为提供了前述Ⅱ晶型利奈唑胺片的制备方法，该方法为流化床一步制粒，且Ⅱ晶型利奈唑胺无需微粉化，简化了生产工序，易于工业化生产。所述技术方案如下：
一方面，本发明实施例提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，该片剂组成以质量（重量份）计为：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、填充剂82-240份、粘合剂2-8份、崩解剂20-80份和润滑剂5-10份。其中，填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂为医用辅料。
其中，本实施例中的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、无水磷酸氢钙等中的一种或多种，优选为预胶化淀粉和微晶纤维素的混合物。
其中，本实施例中的粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、共聚维酮、淀粉浆等中的一种或多种，优选为优选羟丙基纤维素。
其中，本实施例中的崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠等中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠。
其中，本实施例中的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。
优选地，本实施提供的片剂组成以质量（重量份）计为：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、预胶化淀粉41-120份、微晶纤维素41-120份、羟丙基纤维素2-8份、交联羧甲基纤维素钠20-80份和硬脂酸镁5-10份。
具体地，本发明中利奈唑胺片规格为600mg，每片的重量约为820-850mg。配方组成如表1所示：
表1
组成 用量 作用
Ⅱ晶型利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 41-120mg 填充剂
微晶纤维素 41-120mg 填充剂
羟丙基纤维素 2.0-8.0mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 20.0-80.0mg 崩解剂
硬脂酸镁 5.0-10.0mg 润滑剂
更优选地，本实施例提供的片剂组成以质量计（重量份）为：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、预胶化淀粉84.7份、微晶纤维素82.0份、羟丙基纤维素4.1份、交联羧甲基纤维素钠41.0份和硬脂酸镁8.2份。
具体地，本发明中利奈唑胺片规格为600mg，每片的重量约为820mg，处方组成如表2所示：
表2
组成 用量 作用
Ⅱ晶型利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 84.7mg 填充剂
微晶纤维素 82.0mg 填充剂
羟丙基纤维素 4.1mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 41.0mg 崩解剂
硬脂酸镁 8.2mg 润滑剂
另一方面，本发明还提供了前述Ⅱ晶型利奈唑胺片的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将粘合剂溶解于纯化水中，制备粘合剂溶液，备用。
(2)按配比在流化床制粒机中加入Ⅱ晶型利奈唑胺和填充剂，预热，混合均匀。
(3)按配比在流化床制粒机中喷雾步骤(1)制备的粘合剂溶液，将物料制粒。
(4)按配比将步骤(3)制得的颗粒过筛后与崩解剂和润滑剂混合均匀。
(5)压片、包衣。
其中，在步骤(1)中，粘合剂溶液的质量浓度为1%-20%。
其中，在步骤(2)中，将物料预热至40℃-50℃。
其中，在步骤(3)中，粘合剂溶液流速为 50g/min-200g/min，干燥温度为60℃-80℃。具体地，步骤(3)包括：按配比将Ⅱ晶型利奈唑胺和填充剂放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h 使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达 40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液并持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和干燥温度，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。
其中，在步骤(4)中，物料混合时间为5min-20min。
进一步地，本发明提供的方法具体包括以下步骤：
(1)将粘合剂溶解于纯化水中，制备质量浓度为1%-20%的粘合剂溶液，备用。
(2)在流化床制粒机中加入Ⅱ晶型利奈唑胺和填充剂，设置进风温度为60-80℃，进风风量为1000m3/h-3000m3/h，预热至40℃-50℃，混合均匀。
(3)预热完成后，在流化床制粒机中喷雾步骤(1)制备的粘合剂溶液，设置粘合剂溶液流速为 50g/min-200g/min，干燥温度为60℃-80℃，待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和干燥温度进行干燥制粒。
(4)将步骤(3)制得的颗粒过筛后与崩解剂和润滑剂混合均匀。
(5)压片、包衣。
通过上述方式制备的Ⅱ晶型利奈唑胺片具有如下特点：
1.该片剂具有良好的溶出性和稳定性，与原研药保持一致性。
2.将预胶化淀粉采用流化床制粒，具有较好的成型性，提高了预胶化淀粉的可压性。
3.处方中所用药用辅料均为口服固体制剂中常用辅料，安全可靠，价廉易得。
4.通过流化床一步制粒工艺，简化了生产流程，提高了生产效率。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明，以下实施例用于进一步解释和理解本发明，但不限制本发明的范围。以下各实施例所用到的利奈唑胺片均为Ⅱ晶型。
实施例1
实施例1提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表3所示：
表3
组成 用量 作用
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 84.7mg 填充剂
微晶纤维素 82.0mg 填充剂
羟丙基纤维素 4.1mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 41.0mg 崩解剂
硬脂酸镁 8.2mg 润滑剂
其制备方法为：将羟丙基纤维素制备成5wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、预胶化淀粉和微晶纤维素放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在 50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀。压片和包衣。
实施例2
实施例2提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表4所示：
表4
组成 用量 作用
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 125.7mg 填充剂
微晶纤维素 41.0mg 填充剂
羟丙基纤维素 4.1mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 41.0mg 崩解剂
硬脂酸镁 8.2mg 润滑剂
其制备方法为：将羟丙基纤维素制备成7wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、预胶化淀粉和微晶纤维素放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在 50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀。压片和包衣。
实施例3
实施例3提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表5所示：
表5
组成 用量 作用
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 43.7mg 填充剂
微晶纤维素 123.0mg 填充剂
羟丙基纤维素 4.1mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 41.0mg 崩解剂
硬脂酸钙 8.2mg 润滑剂
其制备方法为：将羟丙基纤维素制备成10wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、预胶化淀粉和微晶纤维素放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在 50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸钙混合均匀。压片和包衣。
实施例4
实施例4提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表6所示：
表6
组成 用量 作用
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 84.7mg 填充剂
微晶纤维素 98.4mg 填充剂
羟丙基纤维素 4.1mg 粘合剂
干淀粉 24.8mg 崩解剂
硬脂酸镁 8.2mg 润滑剂
其制备方法为：将羟丙基纤维素制备成5wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、预胶化淀粉和微晶纤维素放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在 50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与干淀粉和硬脂酸镁混合均匀。压片和包衣。
实施例5
实施例5提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表7所示：
表7
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
乳糖 84.7mg 填充剂
微晶纤维素 98.4mg 填充剂
羟丙基纤维素 6.8mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 24.8mg 崩解剂
硬脂酸镁 5.5mg 润滑剂
其制备方法为：将羟丙基纤维素制备成5wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、乳糖和微晶纤维素放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在 50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀。压片和包衣。
实施例6
实施例6提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表8所示：
表8
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 40.5mg 填充剂
微晶纤维素 98.6mg 填充剂
聚维酮K30 4.1mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 68.8mg 崩解剂
硬脂酸镁 8.2mg 润滑剂
其制备方法为：将聚维酮K30制备成5wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、预胶化淀粉和微晶纤维素放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在 50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀。压片和包衣。
实施例7
实施例7提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表9所示：
表9
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
乳糖 112.7mg 填充剂
微晶纤维素 69.4mg 填充剂
聚维酮K30 4.1mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 24.8mg 崩解剂
硬脂酸镁 9.2mg 润滑剂
其制备方法为：将聚维酮K30制备成5wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、乳糖和微晶纤维素放入流化床，开启流化床预热，设置进风温度60-80℃，进风风量在1000m3/h-3000m3/h使得物料维持较好的流化状态，待物料温度到达40℃-50℃时，开启进液泵，设置粘合剂溶液流速在 50g/min-200g/min，制粒过程喷雾粘合剂溶液持续搅拌。待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和物料温度不变，进行物料的干燥，干燥终点以水分达到合格为标准，干燥结束后出料。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀。压片和包衣。
对比例
本实施例采用常规方法制备Ⅱ晶型利奈唑胺片，其配方如表10所示：
表10
利奈唑胺 600.0mg 活性成分
预胶化淀粉 84.7mg 填充剂
微晶纤维素 82.0mg 填充剂
羟丙基纤维素 4.1mg 粘合剂
羧甲基淀粉钠 41.0mg 崩解剂
硬脂酸镁 8.2mg 润滑剂
其制备方法为：将羟丙基纤维素制备成5wt%的粘合剂溶液，备用。将处方量的利奈唑胺、预胶化淀粉和微晶纤维素放入高效湿法制粒机中，开启设备，混合5min后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒，制得湿颗粒；将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒。在合适的混合机中将过筛后的上述颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀。压片和包衣。
实施例8 稳定性考察
比较实施例1-7自制和对比例制备的利奈唑胺片和上市销售的原研制剂加速稳定性考察结果。
稳定性考察方法：铝塑包装，温度：40±2℃，湿度：RH75±5%，取样时间：0月、1月、2月、3月和6月。
表11
由实施例1-7结果可知，本发明制备利奈唑胺片和原研制剂比较，加速条件下放置6个月后，含量和总杂均无显著变化。说明本发明的利奈唑胺片和原研制剂质量相当。
由对比例与实施例1可知，采用普通的高剪切制粒工艺制备的利奈唑胺片溶出度明显偏低。
实施例9 溶出曲线测定
比较自制实施例1利奈唑胺片与上市销售的原研制剂溶出曲线。
按如下方法测定利奈唑胺片在pH1.0、pH4.5、pH6.8和水中的溶出曲线。取本品，照溶出度测定法（中国药典2015年版二部附录X C第二法），分别以pH1.0、pH4.5、pH6.8和水为溶出介质，转速为50rpm，依法操作。5、10、15、30和45分钟时，取溶液10ml，再补加10ml介质与溶出杯中，取出液滤过，分别加入pH1.0、pH4.5、pH6.8和水稀释成每1ml中约含有利奈唑胺10微克，作为供试品溶液；另取利奈唑胺对照品适量，精密称定，分别用pH1.0、pH4.5、pH6.8和水溶液配制成每1ml中约含利奈唑胺10微克的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照可见-紫外分光光度法（中国药典2015年版二部附录IV A），在251nm的波长处分别测定吸光度，按对照品比较法计算每片每个时间点的溶出量。溶出结果如表12所示。
表12
由表12可知，原研制剂和实施例1制备的利奈唑胺片，在4种介质中，溶出度15min，均大于85%，溶出相似，体外等效。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述片剂组成以质量计为：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、填充剂82-240份、粘合剂2-8份、崩解剂20-80份和润滑剂5-10份。
2.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其特征在于，
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、无水磷酸氢钙中的一种或多种；
所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、共聚维酮、淀粉浆中的一种或多种；
所述崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉与微晶纤维素的混合物，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求3所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述片剂组成以质量计为：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、预胶化淀粉41-120份、微晶纤维素41-120份、羟丙基纤维素2-8份、交联羧甲基纤维素钠20-80份和硬脂酸镁5-10份。
5.根据权利要求3所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述片剂组成以质量计为：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、预胶化淀粉84.7份、微晶纤维素82.0份、羟丙基纤维素4.1份、交联羧甲基纤维素钠41.0份和硬脂酸镁8.2份。
6.如权利要求1-5任一项所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将粘合剂溶解于纯化水中，制备粘合剂溶液，备用；
(2)在流化床制粒机中加入Ⅱ晶型利奈唑胺和填充剂，预热，混合均匀；
(3)在流化床制粒机中喷雾步骤(1)制备的粘合剂溶液，将物料制粒；
(4)将步骤(3)制得的颗粒过筛后与崩解剂和润滑剂混合均匀；
(5)压片、包衣。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述粘合剂溶液的质量浓度为1%-20%。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，将物料预热至40℃-50℃。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述粘合剂溶液流速为 50g/min-200g/min，干燥温度为60℃-80℃。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将粘合剂溶解于纯化水中，制备质量浓度为1%-20%的粘合剂溶液，备用；
(2)在流化床制粒机中加入Ⅱ晶型利奈唑胺和填充剂，设置进风温度为60-80℃，进风风量为1000m3/h-3000m3/h，预热至40℃-50℃，混合均匀；
(3)预热完成后，在流化床制粒机中喷雾步骤(1)制备的粘合剂溶液，设置粘合剂溶液流速为 50g/min-200g/min，干燥温度为60℃-80℃，待粘合剂溶液喷完后，维持进风风量和干燥温度进行干燥制粒；
(4)将步骤(3)制得的颗粒过筛后与崩解剂和润滑剂混合均匀；
(5)压片、包衣。
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