CN113995726A - 一种ⅱ晶型利奈唑胺片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，采用的处方及制备方法能够克服Ⅱ晶型利奈唑胺原料药溶解性差，松密度小，流动性差，易聚集成团，制备片剂时会因为物料流动性差导致片重差异不合格以及溶出不合格等问题，该制备方法无需使用特殊设备，提高了压片可操作性，减少了粉尘飞扬，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种Ⅱ晶型利奈唑胺的片剂及其制备方法。
背景技术
抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，特别是革兰氏阳性耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)等的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌耐药性研究以及抗耐药菌抗生素的研发日趋重要。
利奈唑胺是一种人工合成的噁唑烷类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，主要用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染，用于治疗院内获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、非复杂性皮肤和皮肤软组织感染、万古霉素耐药的屎肠球菌感染。其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗菌药物的交叉耐药性，已被制备成片剂、注射剂、干混悬剂在临床上广泛应用。利奈唑胺化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺，结构式为：
片剂作为口服剂型方便患者使用，利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。但利奈唑胺临床用药剂量大，片剂规格大，制备方法的不同会影响片剂的关键质量属性，从而影响临床疗效及毒副作用。不同晶型的原料药具有不同的物理和化学特性，包括密度、机械性质、溶解度等，这些特性可以直接影响制剂的制备和生产操作，同时影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度，因此制备不同晶型利奈唑胺片剂要达到良好的质量和疗效需要进行大量的研究。已公开的利奈唑胺原料药的晶型包括Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型和Ⅳ晶型，目前已上市在临床应用的是Ⅱ晶型的利奈唑胺。利奈唑胺晶型Ⅱ最早在WO2001057035中公开，该晶型在显微镜下观察为针状，水溶解性差，松密度小，流动性差，相比于其他晶型，质地疏松、静电大、易积聚成团，不易与辅料混合均匀，可压性较差，容易产生片重差异和溶出度不合格等产品质量问题。
专利CN109481412A公开了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备工艺。该方法采用特定品牌的高剪切制粒机，而用常规湿法制粒的设备采用该发明的制备工序制备Ⅱ晶型利奈唑胺片时发现，制备过程粉末及颗粒流动性太差，难以得到符合要求的片剂产品。
因此，提高利奈唑胺片体外溶出且改善工艺过程中物料的流动性十分必要，需要研究一种适合工业化生产的制备方法制备片重差异和溶出度合格的Ⅱ晶型利奈唑胺片。
发明内容
本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，该方法能够克服Ⅱ晶型利奈唑胺质地疏松易聚集成团、流动性差、水溶性差的问题，制备得到片重差异合格和溶出度合格的片剂产品，且该方法操作简便，无需使用特殊设备，适合工业化生产。
本发明提供的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其特征在于由以下成分组成：
其中，所述微晶纤维素包括型号为PH-101的内加填充剂和型号为UF-711的外加填充剂。PH-101为常用于湿法制粒微晶纤维素型号，而UF-711是适用于粉末直接压片的微晶纤维素型号。发明人在实验中发现，当内加和外加的微晶纤维素只采用PH-101这一个型号，溶出度测试时溶出杯底部出现堆积现象，导致产品溶出度不合格，而外加微晶纤维素采用UF-711时能够解决溶出问题。所述内加微晶纤维素PH-101的每片含量为13～18mg，外加微晶纤维素UF-711的每片含量为60～90mg。
所述玉米淀粉为低水分的玉米淀粉，而普通玉米淀粉含水量在10％以上，可以采用市售的含水量少于8％的玉米淀粉，也可将普通玉米淀粉干燥至含水量8％以下。实验发现，颗粒内加入低水分的玉米淀粉能够促进Ⅱ晶型利奈唑胺片的崩解溶出，而采用普通的玉米淀粉溶出度不合格。
粘合剂采用的是型号为S-630的共聚维酮，现有技术认为制备利奈唑胺片效果最好的粘合剂是羟丙基纤维素。但发明人通过大量实验发现，制备Ⅱ晶型利奈唑胺片湿法制粒时，加入由共聚维酮S-630和50％w/w乙醇溶液组成的粘合剂溶液，相比羟丙基纤维素的粘合剂溶液更能够使制备得到的颗粒达到更好的流动性。
本发明采用的包衣材料是胃溶型的薄膜包衣预混剂，主要成分为聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉，市售产品品牌型号有
II 85F28751-CN。包衣材料的用量为片芯增重2～4％。
所述Ⅱ晶型利奈唑胺片的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
a)将利奈唑胺原料药粉碎至粒径d(0.9)为25～40μm，将称量好的原料药和内加辅料过30目筛，所述内加辅料包括填充剂微晶纤维素和玉米淀粉、崩解剂羧甲淀粉钠；
b)将过筛后的原辅料置于湿法混合制粒机中进行预混，50～90s时间内雾化加入粘合剂溶液，制得湿颗粒，过18目筛，流化床干燥，所述粘合剂溶液为将共聚维酮S-630溶于质量浓度50％的乙醇溶液制得；
c)将干颗粒和外加辅料分别过30目筛后在混合机中混匀后压片，所述外加辅料为填充剂微晶纤维素、崩解剂羧甲淀粉钠、润滑剂硬脂酸镁；
d)用包衣材料对片芯进行包衣。
其中，步骤a)采用将Ⅱ晶型利奈唑胺原料药粉碎至粒径d(0.9)为25～40μm，是因为Ⅱ晶型利奈唑胺原料药在显微镜下观察呈长针状，该晶癖流动性差，粉碎后原料药经X显示检测粉碎后晶型未变化，显微镜观察呈短棒型，该性状有利于工艺的可操作性。而发明人研究中意外发现，通过粉碎操作使原料药在特定粒径范围即d(0.9)为25～40μm时，流动性和静电影响受粉碎操作的影响较小，但能够明显提高片剂5min的溶出度，而低于该粒径范围制备所得的片剂溶出度反而更低。Ⅱ晶型利奈唑胺原料药粉碎前粒径d(0.9)为81.311μm，考察粉碎后不同粒径范围Ⅱ晶型利奈唑胺原料药的流动性、静电影响以及制备所得片剂的5min溶出度，结果如下。
步骤b)所述的粘合剂溶液采用将共聚维酮S-630溶于质量浓度为50％的乙醇中，所述共聚维酮S-630的质量浓度为15～18％，优选16.67％。共聚维酮S-630作为粘合剂使用时，可以干粉形式与其他原辅料混合后加纯化水制粒，也可用水、乙醇、异丙醇、正丁醇等溶液溶解制成粘合剂溶液后加入其他原辅料中制粒。发明人通过研究发现，采用共聚维酮S-630的乙醇溶液做粘合剂制得的颗粒流动性改善明显。考察采用处方量25.2mg共聚维酮S-630采用不同浓度乙醇溶液溶解后对颗粒性质的影响时发现，溶于50％乙醇溶液制得的粘合剂溶液制粒后的总混颗粒流动性最好。
本发明所述利奈唑胺片优选的处方组成如下：
本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法，采用的处方及制备方法能够克服Ⅱ晶型利奈唑胺原料药溶解性差，松密度小，流动性差，易聚集成团，制备片剂时会因为物料流动性差导致片重差异不合格以及溶出不合格等问题，特别是发现通过控制原料药在一定的粉碎粒径能够得到溶出度更优的片剂产品，同时发现在该原料药粒径范围时，采用雾化加入共聚维酮S-630与50％w/w乙醇溶液制备的粘合剂溶液的湿法制粒方法，能够制得流动性优异的总混颗粒，从而制备得到片重差异合格、溶出迅速的Ⅱ晶型利奈唑胺片，该制备方法无需使用特殊设备，提高了压片可操作性，减少了粉尘飞扬，适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例及说明书附图对本发明做进一步说明。
说明书附图
附图1按照处方
制备的利奈唑胺片的溶出曲线图
具体实施方式
实施例1
按照处方①-④制备1000片批量的利奈唑胺片：
制备方法：将Ⅱ晶型利奈唑胺原料药气流粉碎至粒径d(0.9)25～40μm。按处方称量原辅料，将利奈唑胺与内加辅料包括微晶纤维素、玉米淀粉、粘合剂(分别为HPC-SSL、聚维酮K15、聚维酮K29/32、共聚维酮S-630)过30目筛后，置于湿法混合制粒机中预混。制粒时润湿剂纯化水以雾化形式加入，加液时间控制50～90s制得湿颗粒。制粒后转移至摇摆制粒机中过18目筛，流化床干燥，干燥时物料温度为35～45℃。将外加辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过30目振荡筛，和已过30目筛的干颗粒在料斗混合机中混匀，转移至压片机压片，压片模具规格为18*10mm。用包衣材料将上述制备的未包衣片剂进行包衣。
实施例2
按照处方⑤-⑧制备1000片批量的利奈唑胺片：
制备方法：将Ⅱ晶型利奈唑胺原料药气流粉碎至粒径d(0.9)25～40μm。按处方称量原辅料，将利奈唑胺与内加辅料微晶纤维素、玉米淀粉过30目筛后，置于湿法混合制粒机中预混。将粘合剂(分别为HPC-SSL、聚维酮K15、聚维酮K29/32、共聚维酮S-630)用25％的乙醇溶液(1000片处方量)溶解配制成浓度为15％的粘合剂溶液。制粒时粘合剂溶液以雾化形式加入，加液时间控制50～90s。制粒后转移至摇摆制粒机中过18目筛，流化床干燥，干燥时物料温度为35～45℃。将外加辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过30目振荡筛，和已过30目筛的干颗粒在料斗混合机中混匀，转移至压片机压片，压片模具规格为18*10mm。用包衣材料将上述制备的未包衣片剂进行包衣。
实施例3
按照处方
制备1000片批量的利奈唑胺片：
制备方法：将Ⅱ晶型利奈唑胺原料药气流粉碎至粒径d(0.9)25～40μm。按处方称量原辅料，将利奈唑胺与内加辅料微晶纤维素、玉米淀粉过30目筛后，置于湿法混合制粒机中预混。将粘合剂(分别为HPC-SSL、聚维酮K15、聚维酮K29/32、共聚维酮S-630)用50％的乙醇溶液溶解配制成质量浓度为16.67％的粘合剂溶液。制粒时粘合剂溶液以雾化形式加入，加液时间控制50～90s。制粒后转移至摇摆制粒机中过18目筛，流化床干燥，干燥时物料温度为35～45℃。将外加辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过30目振荡筛，和已过30目筛的干颗粒在料斗混合机中混匀，转移至压片机压片，压片模具规格为18*10mm。用包衣材料将上述制备的未包衣片剂进行包衣。
实施例4
按照处方
制备1000片批量的利奈唑胺片：
制备方法：将Ⅱ晶型利奈唑胺原料药气流粉碎至粒径d(0.9)25～40μm。按处方称量原辅料，将利奈唑胺与内加辅料微晶纤维素、玉米淀粉过30目筛后，置于湿法混合制粒机中预混。将粘合剂(分别为HPC-SSL、聚维酮K15、聚维酮K29/32、共聚维酮S-630)用75％的乙醇溶液溶解配制成质量浓度为18％的粘合剂溶液。制粒时粘合剂溶液以雾化形式加入，加液时间控制50～90s。制粒后转移至摇摆制粒机中过18目筛，流化床干燥，干燥时物料温度为35～45℃。将外加辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁过30目振荡筛，和已过30目筛的干颗粒在料斗混合机中混匀，转移至压片机压片，压片模具规格为18*10mm。用包衣材料将上述制备的未包衣片剂进行包衣。
实施例5处方
制得的总混物料的粉体学测试
将处方
制得的总混物料(干颗粒与外加辅料混合的物料)进行粉体学测试(安息角、松装密度、振实密度、豪森比)并与制粒前的Ⅱ晶型利奈唑胺原料药的测试结果进行对比，结果见下表：
一般认为，安息角小于30°时流动性很好，40°～50°可以满足生产上流动性的需求，大于50°很难满足生产要求。上述结果显示，湿法制粒后物料的安息角明显减小，流动性明显改善；各处方颗粒的流动性差异较大，其中使用粘合剂50％乙醇溶液制粒后(处方
)的总混颗粒密度较大，流动性好，解决了原料流动性差的问题，同时避免了制备过程粉尘飞扬。而处方
的粉体学数据显示使用粘合剂采用共聚维酮S-630时，采用50％乙醇溶液溶解的粘合剂制备的总混颗粒流动性最好。
实施例6处方
制得的未包衣片芯的重量差异结果
根据《中国药典2020版四部0101片剂指导原则》，对制得的未包衣片剂进行重量差异检查。取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，按规定超出重量差异限度(±5％)的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍(±10％)。处方
制得的未包衣片芯的重量差异结果如下：
上述结果显示，不同粘合剂加入方式和乙醇溶液的浓度影响物料的流动性，物料流动性的差异对压片工艺的影响对为包衣片剂的重量差异影响大，大部分处方重量差异波动较大，仅处方⑦、
产品合格。
实施例7实施例4按处方
制得片剂的溶出度测定
参考FDA溶出方法数据库，按如下方法，测定利奈唑胺包衣片在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中溶出曲线。根据《中国药典2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法》第二法，溶出介质为900ml，转速为每分钟50转，依法操作，分别于第5、10、15、20、30、45分钟时，取溶液5ml并立即补液，并在最后设置转速为最大值，运行2分钟后，取溶液5ml并立即补液。取溶出液滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法《中国药典2020年四部通则0401紫外可见分光光度法》，在251nm的波长处测定吸光度；另精密称取利奈唑胺工作对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定，按外标法，计算每片的累积溶出量及其RSD。绘制溶出曲线。溶出曲线结果见下表(溶出曲线图见附图1)：
根据溶出测试结果可知，总混颗粒流动性较好的处方(处方⑨、
)及粘合剂50％乙醇溶液制粒的产品溶出情况均较好，在30min溶出度均达到85％以上。但能够明显观察出，5min时处方
即使用共聚维酮S-630的50％乙醇溶液作为粘合剂进行制粒的产品溶出度最高，为67.4％；处方
在15min时的溶出度超过85％，为87.2％，属于快速溶出。
实施例8处方
制得片剂的稳定性
对处方
制得的包衣片剂进行加速试验和长期实验的稳定性考察数据如下：
上述结果显示，处方
制得的包衣片剂质量在稳定性考察期间具有良好的稳定性，有关物质均在可控范围内。
Claims (10)
1.一种Ⅱ晶型利奈唑胺片剂，其特征在于由以下成分组成：
2.权利要求1所述的利奈唑胺片的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
a)将利奈唑胺原料药粉碎至粒径d(0.9)为25～40μm，将称量好的原料药和内加辅料过30目筛，所述内加辅料包括填充剂微晶纤维素和玉米淀粉、崩解剂羧甲淀粉钠；
b)将过筛后的原辅料置于湿法混合制粒机中进行预混，50～90s时间内雾化加入粘合剂溶液，制得湿颗粒，过18目筛，流化床干燥，所述粘合剂溶液为将共聚维酮S-630溶于质量浓度50％的乙醇溶液制得；
c)将干颗粒和外加辅料分别过30目筛后在混合机中混匀后压片，所述外加辅料为填充剂微晶纤维素、崩解剂羧甲淀粉钠、润滑剂硬脂酸镁；
d)用包衣材料对片芯进行包衣。
3.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片剂，其特征在于，所述微晶纤维素包括内加的型号为PH-101的微晶纤维素和外加的型号为UF-711的微晶纤维素，每片含量分别为13～18mg和60～90mg。
4.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片剂，其特征在于，所述玉米淀粉为含水量少于8％的玉米淀粉。
5.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂的型号为欧
II 85F28751-CN。
6.根据权利要求1所述的利奈唑胺片的制备方法，其特征在于包衣材料的重量为片芯重量的2～4％。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤b所述粘合剂溶液共聚维酮S-630的质量浓度为15～18％。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤b所述粘合剂溶液共聚维酮S-630的质量浓度为16.67％。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤b所述粘合剂溶液雾化加入的时间为70s。
10.根据权利要求1所述Ⅱ晶型利奈唑胺片剂，其特征在于由以下成分组成：
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