CN113262207B - 一种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂及其制备方法，所述制剂由下述重量配比的原料组成：盐酸氟桂利嗪2‑10份、乳糖100‑150份、淀粉10‑40份、助流剂0.1‑1份、润滑剂2‑20份；本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊在高温实验条件下放置3个月，在pH3.0介质中溶出曲线无明显变化，f2值大于50；原研制剂溶出曲线降低明显，f2值12.7。本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊体外溶出曲线稳定性优于原研制剂。

Description

一种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂及其制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂及其制备方法。
(二)背景技术
盐酸氟桂利嗪属于选择性钙拮抗剂，可阻滞过量的钙离子跨膜进入细胞内，防止细胞内钙负荷过量，也可防止缺血缺氧时大量钙进入神经元，改善脑微循环及神经元代谢，抑制脑血管痉挛、血小板凝聚及血液粘滞度增高等，此外还有细胸胞膜稳定作用。临床主要用于典型(有先兆)或非典型(无先兆)偏头痛的预防性治疗和由前庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗。
申请号为200610001531.8的中国发明专利公开了一种盐酸氟桂利嗪胶囊及其制备方法，该胶囊由主药盐酸氟桂利嗪和辅料组成，辅料包括淀粉、乳糖、滑石粉和硬脂酸镁。该专利针对盐酸氟桂利嗪胶囊内容物药粉颗粒较大影响体内吸收的问题，采用超微粉碎技术控制主药粒度(＜10μm)，再与淀粉、乳糖混合，最后与滑石粉、硬脂酸镁混合。该技术方案采用超微粉碎技术，对粉碎设备要求较高，同时超微粉碎后主药静电吸附增强，内容物流动性变差，无法满足工业化实际生产需要。
申请号为201410349906.4的中国发明专利公开了一种盐酸氟桂利嗪胶囊及其制备方法，该专利将主药盐酸氟桂利嗪加入到熔融状态下的聚乙二醇中，再用均质机分散均匀、冻干机冻干、粉碎机粉碎，然后加入淀粉和乳糖混合均匀，最后与滑石粉、硬脂酸镁混合均匀。该技术方案工序复杂，需要超微粉碎、均质机分散和冷干粉碎等处理，对制剂设备要求高，不利于工艺化生产控制。
上述两篇专利的制剂在15分钟主药溶出均为75％，30分钟溶出为78％和89％，而原研制剂(即西比灵，规格5mg)经实验验证发现15分钟溶出高于85％，因此可确认两专利提供的盐酸氟桂利嗪胶囊与原研制剂的体外溶出行为不相似。此外，两篇专利均未明确与原研制剂是否体内生物等效。
申请号为201410717654.6的中国发明专利公开了一种盐酸氟桂利嗪胶囊及其制备方法，该专利采用N,N-二甲基甲酰对主药盐酸氟桂利嗪进行重结晶，获得具有特征X-射线衍射峰的结晶，再用63％乙醇湿法制粒后制备胶囊。该技术方案采用特定溶剂对主药进行重结晶处理，对主药控制要求较高，同时专利中并未进行溶出曲线考察和生物等效性研究，所以产品的体外溶出曲线和体内行为是否与原研制剂一致尚不明确。
根据国务院发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》及国家食品药品监督管理总局发布的《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉的公告》，国内仿制药必须按照相关技术指导原则要求进行仿制药质量和疗效的一致性评价，即进行体外溶出曲线和体内生物等效性评价，以提高国内仿制药产品的质量水平。
盐酸氟桂利嗪胶囊的原研制剂(西安杨森制药有限公司，规格5mg)在高温环境下溶出曲线呈现下降趋势，容易引起药物体内行为的差异，对临床用药的有效性和安全性存在一定的风险。
目前公开的专利、期刊等文献所涉及的盐酸氟桂利嗪胶囊现有技术，都是采用超微粉碎、聚乙二醇熔融分散或者重结晶等技术手段对主药进行处理这一思路，来改善药物的溶出度、提高生物利用度。这些技术方案所获得的产品虽有改进但并未实现或未明确与原研制剂体外溶出曲线的相似性和体内生物等效性，不符合仿制药一致性评价的要求。
综上所述，如何提供一种与原研制剂体外溶出曲线相似、体内生物等效的产品，是目前国内医药企业都尚未攻克的技术难题。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种盐酸氟桂利嗪胶囊及制备方法，该胶囊与原研制剂体外溶出曲线相似、体内生物等效的盐酸氟桂利嗪胶囊，而且体外溶出曲线的稳定性优于原研制剂，解决了现有技术存在的缺陷。
本发明另辟蹊径，换一种研发思路来解决上述问题，思路具体如下：①通过优化混合工序操作方法和参数条件，来控制主药的分散效果，避免或减轻静电吸附对分散效果和溶出行为的影响；②通过优化乳糖型号及用量比例，来控制盐酸氟桂利嗪胶囊的流动性和溶出行为，使主药的溶出曲线更趋于原研制剂；③通过优化盐酸氟桂利嗪胶囊中其他辅料的种类、规格或用量，并与①、②共同作用，来控制药物的体外溶出行为，使其符合质量和疗效一致性评价要求。本发明方法获得的盐酸氟桂利嗪胶囊的溶出曲线稳定性要优于原研制剂。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂，所述制剂由下述重量配比的原料组成：盐酸氟桂利嗪2-10份、乳糖100-150份、淀粉10-40份、助流剂0.1-1份、润滑剂2-20份；所述乳糖为研磨乳糖GranuLac200与研磨乳糖GranuLac70以质量比0.1-5:1的混合物；所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或几种，优选为胶态二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
进一步，优选所述乳糖为乳糖GranuLac200和乳糖GranuLac70以重量比为0.5-3:1的混合，更优选为乳糖GranuLac200和乳糖GranuLac70的重量比为3:1、2:1或1:1。
进一步，所述淀粉选自玉米淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种，优选为玉米淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉中的一种或几种，更优选为玉米淀粉。
进一步，所述润滑剂优选为硬脂酸镁与滑石粉以重量比1:2-15的混合，优选1:4.5-12。
进一步，所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂由下述重量配比的原料组成：盐酸氟桂利嗪5-6份、乳糖108-132份、淀粉15-30份、助流剂0.1-0.8份、润滑剂5-18份。
进一步，所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂由下述重量配比的原料组成：盐酸氟桂利嗪5.9份、乳糖116-123份、淀粉20-25份、助流剂0.4-0.6份、润滑剂11-13.5份。
本发明还提供一种所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂制备方法，所述方法包括如下步骤：将盐酸氟桂利嗪与助流剂和淀粉混合均匀(所述淀粉可以与乳糖一并加入)，再按等量递增法加入乳糖混合均匀，最后加入润滑剂(所述润滑剂可以先部分于盐酸氟桂利嗪、助流剂和淀粉混合，最后加入剩余部分)，混合后填充胶囊。混合操作先在混合机中预混10～15分钟，再用整粒机过筛，筛网孔径小于1.5mm、小于1.0mm或小于0.6mm，最后在混合机中再混合15～30分钟。
优选制备方法为下列之一：(1)将盐酸氟桂利嗪与助流剂预混10min，整粒机过筛，筛网孔径1.5mm，然后继续混合15min，再按等量递增法加入玉米淀粉、乳糖，混合均匀，最后加入润滑剂，混匀获得制剂；(2)将盐酸氟桂利嗪、助流剂、淀粉和部分润滑剂(优选滑石粉)预混15min，整粒机过筛，筛网孔径0.6mm，然后继续混合30min，再按等量递增法加入乳糖，混合均匀，最后加入剩余润滑剂(优选硬脂酸镁)，混均匀，获得所述制剂；(3)将盐酸氟桂利嗪、助流剂和淀粉预混10min，整粒机过筛，筛网孔径0.8-1.0mm，然后继续混合20min，再按等量递增法加入乳糖，混合均匀，最后加入润滑剂，混均匀，获得制剂。
与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：
本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊的体外溶出曲线与原研制剂体外溶出曲线相似，在盐酸溶液介质中15min体外溶出均达到85％以上，在pH3.0和pH4.5介质中f2值均大于50。随机两周期自身交叉对照设计试验结果显示，本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊作为受试制剂，体内AUC0-t的90％置信区间为92.0％-105.8％，落在参比制剂80％-125％范围内；Cmax置信区间为88.6％～114.4％，落在参比制剂80％-125％范围内；Tmax真值用非参数法进行检验二者无差异(P>0.05)。因此表明本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊与原研制剂体内生物等效。
本发明采用粉末直接混合后填充胶囊，减少了制粒、干燥等工序，工艺简单，节约了人力物力，更适合工业化大生产。
本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊在高温实验条件下(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)放置3个月，在pH3.0介质中溶出曲线无明显变化，f2值大于50；原研制剂溶出曲线降低明显，f2值12.7；因此表明本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊体外溶出曲线稳定性优于原研制剂，取得了意料不到的技术效果。
(四)附图说明
图1为盐酸溶液介质下的溶出曲线对比图。
图2为pH＝3.0介质下的溶出曲线对比图。
图3为pH＝4.5介质下的溶出曲线对比图。
图4为稳定性考察pH＝3.0介质下的溶出曲线对比图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例中取值为本发明所述范围的任一具体数值，均为可实施。实施例中原研制剂是指西比灵(5mg/粒，参比制剂)，购自西安杨森制药有限公司。本发明实施例制备的胶囊中每粒胶囊盐酸氟桂利嗪含量为5mg。
实施例1
1、盐酸氟桂利嗪制剂质量组成：盐酸氟桂利嗪5.9份、二氧化硅0.8份、玉米淀粉30份、滑石粉15份、18份乳糖GranuLac70、90份乳糖GranuLac200、3份硬脂酸镁。
2、制备：按配方量，将0.59kg盐酸氟桂利嗪和0.08kg二氧化硅预混10min，整粒机过筛，筛网孔径1.5mm，然后继续混合15min，再按等量递增法加入3kg玉米淀粉、1.8kg乳糖GranuLac70和9.0kg乳糖GranuLac200，混合均匀，最后加入1.5kg滑石粉和0.3kg硬脂酸镁，混均匀，填充胶囊。
实施例2
1、配方：盐酸氟桂利嗪5.9份、胶态二氧化硅0.6份、玉米淀粉25份、滑石粉12份、29份乳糖GranuLac70、87份乳糖GranuLac200、硬脂酸镁1.0份。
2、制备：将盐酸氟桂利嗪0.59kg、0.06kg胶态二氧化硅、2.5kg玉米淀粉和1.2kg滑石粉预混15min，整粒机过筛，筛网孔径0.6mm，然后继续混合30min，再按等量递增法加入2.9kg乳糖GranuLac70和8.7kg乳糖GranuLac200，混合均匀，最后加入0.1kg硬脂酸镁，总混均匀后填充胶囊。
实施例3
1、配方：盐酸氟桂利嗪5.9份、胶态二氧化硅0.5份、玉米淀粉20份、滑石粉12份、40份乳糖GranuLac70、80份乳糖GranuLac200、1.5份硬脂酸镁。
2、制备：按配方量，将盐酸氟桂利嗪0.59kg、胶态二氧化硅0.05kg和玉米淀粉2.0kg预混10min，整粒机过筛，筛网孔径1.0mm，然后继续混合20min，再按等量递增法加入4.0kg乳糖GranuLac70和8.0kg乳糖GranuLac200，混合均匀，最后加入1.2kg滑石粉和0.15kg硬脂酸镁，混均匀，填充胶囊。
实施例4
1、配方：盐酸氟桂利嗪5.9份、胶态二氧化硅0.4份、玉米淀粉20份、滑石粉9份、61.5份乳糖GranuLac70、61.5份乳糖GranuLac200、2份硬脂酸镁。
2、制备：按配方量，将盐酸氟桂利嗪0.59kg、胶态二氧化硅0.04kg、滑石粉0.9kg和2.0kg玉米淀粉预混15min，整粒机过筛，筛网孔径0.6mm，然后继续混合30min，再按等量递增法加入6.15kg乳糖GranuLac70和6.15kg乳糖GranuLac200，混合均匀，最后加入0.2kg硬脂酸镁，混均匀，填充胶囊。
实施例5
1、配方：盐酸氟桂利嗪5.9份、胶态二氧化硅0.16份、玉米淀粉15份、滑石粉5份、88份乳糖GranuLac70、44份乳糖GranuLac200、硬脂酸镁0.5份。
2、制备：按配方量，将盐酸氟桂利嗪0.59kg、胶态二氧化硅0.016kg和玉米淀粉1.5kg预混10min，整粒机过筛，筛网孔径0.8mm，然后继续混合20min，再按等量递增法加入8.8kg乳糖GranuLac70和4.4kg乳糖GranuLac200，混合均匀，最后加入0.5kg滑石粉和0.05kg硬脂酸镁，总混均匀后填充胶囊。
实施例6溶出度研究
按照中国药典2015版中四部通则0931第一法，对实施例2和实施例4制备的盐酸氟桂利嗪胶囊(自制1和自制2)及原研制剂进行溶出考察，分别以盐酸溶液(取9.5-10.5％稀盐酸24ml加水至1000ml)、pH3.0柠檬酸盐溶液和pH4.5醋酸盐溶液各600mL为溶剂，转速为50转/min，结果见表1～表3、图1～图3。以原研制剂为参比，实施例2和实施例4盐酸氟桂利嗪胶囊在盐酸溶液介质中15min体外溶出均达到85％以上，在pH3.0介质中实施例2和实施例4的f2值分别为67.6和59.9，在pH4.5介质中实施例2和实施例4的f2值分别为71.5和77.1，f2值均大于50。实施例1、实施例3和实施例5的体外溶出与实施例2无明显差异。因此，本发明制备的盐酸氟桂利嗪胶囊的体外溶出曲线与原研制剂体外溶出曲线相似。表1盐酸溶液介质下的溶出度值
时间 原研制剂 自制1 自制2
10min 84.03 98.20 95.51
15min 93.96 101.57 97.80
30min 97.18 102.19 100.12
表2 pH3.0介质下的溶出度值
时间 原研制剂 自制1 自制2
10min 54.88 57.85 63.26
15min 68.95 73.93 75.79
30min 82.54 86.60 87.32
45min 86.95 91.96 91.14
60min 89.14 94.16 93.17
f2 参比 67.6 59.9
表3 pH4.5介质下的溶出度值
时间 原研制剂 自制1 自制2
10min 22.91 21.20 18.46
15min 33.59 32.32 28.88
30min 45.78 45.23 40.95
45min 53.18 53.80 50.98
60min 58.07 63.34 56.56
90min 63.97 65.95 63.66
120min 67.42 71.81 69.24
f2 参比 71.5 77.1
实施例7本发明制剂与原研制剂的溶出曲线稳定性考察
取实施例2和实施例4盐酸氟桂利嗪胶囊与原研制剂，在高温实验条件下(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)放置3个月，根据实施例6溶出度检测方法，考察高温条件下溶出曲线的稳定性情况，结果见表4、图4。以实施例6表2中的原研制剂溶出为参比，对本实施例高温实验条件放置3个月后样品的溶出进行评价，结果原研制剂f2值为12.7、自制1为86.0和自制2为59.6。可见，原研制剂在高温实验条件下(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)放置3个月后溶出曲线明显降低(f2值小于50，溶出曲线不相似)，实施例2的自制1和实施例4的自制2溶出曲线无明显变化(f2值均大于50，溶出曲线相似)，故本发明实施例2和实施例4制备的盐酸氟桂利嗪胶囊体外溶出曲线稳定性优于原研制剂，取得了意料不到的技术效果。实施例1、实施例3和实施例5也可实现相同的技术效果。
表4高温条件下的溶出度值(pH3.0)
时间 原研制剂 自制1 自制2
10min 0.80 53.99 65.97
15min 5.98 66.47 74.72
30min 26.13 80.77 84.39
45min 38.27 87.65 88.32
60min 45.40 99.65 90.62
f2值 12.7 86.0 59.6
实施例8生物利用度研究
采用随机两周期自身交叉对照设计进行试验，将10例健康受试者随机分为两组，每组5例，分别于两个周期内(指2次给药，每次给药采血36h，两次给药间隔21天的清洗期)交叉单次空腹口服实施例4的盐酸氟桂利嗪胶囊(5mg/粒，受试制剂)及西比灵(西安杨森制药有限公司生产，5mg/粒，参比制剂)。给药前禁食10小时以上，试验当日8:00空腹服药1粒，服药后2小时可以自由饮水，4小时后进统一的标准餐，并在给药前0h和给药后0.5，1，1.33，1.67，2，2.33，2.67，3，3.33，3.67，4，4.5，5，5.5，6，8，10，12，24和36h共21个时间点采集静脉血各约4ml，K2EDTA抗凝，离心后-60℃保存待测。利用HPLC-MS测定血药浓度，计算相关药动学参数，结果见表5。
表5受试制剂和参比制剂后药代动力学参数
Figure BDA0002385257490000071
Figure BDA0002385257490000081
将受试制剂与参比制剂的AUC0-t和Cmax经对数转换后进行方差分析和双向单侧t检验，结果表明受试制剂AUC0-t的90％置信区间为92.0％-105.8％，落在参比制剂80％-125％范围内；Cmax置信区间为88.6％～114.4％，落在参比制剂80％-125％范围内；Tmax真值用非参数法进行检验二者无差异(P>0.05)。因此表明受试制剂与参比制剂生物等效。

Claims (9)

1.一种盐酸氟桂利嗪胶囊制剂，其特征在于所述制剂由下述重量配比的原料组成：盐酸氟桂利嗪2-10份、乳糖100-150份、淀粉10-40份、助流剂0.1-1份、润滑剂2-20份；所述乳糖为研磨乳糖GranuLac200与研磨乳糖GranuLac70以质量比0.1-5:1的混合物；所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种；所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂是将盐酸氟桂利嗪与助流剂和淀粉混合均匀，再按等量递增法加入乳糖混合均匀，最后加入润滑剂，混合后填充胶囊。
2.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂，其特征在于所述乳糖为乳糖GranuLac200和乳糖GranuLac70以重量比为0.5-3:1的混合。
3.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂，其特征在于所述淀粉选自玉米淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。
4.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁与滑石粉以重量比1:2-15的混合。
5.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂，其特征在于所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂由下述重量配比的原料组成：盐酸氟桂利嗪5-6份、乳糖108-132份、淀粉15-30份、助流剂0.1-0.8份、润滑剂5-18份。
6.如权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂，其特征在于所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂由下述重量配比的原料组成：盐酸氟桂利嗪5.9份、乳糖116-123份、淀粉20-25份、助流剂0.4-0.6份、润滑剂11-13.5份。
7.一种权利要求1所述盐酸氟桂利嗪胶囊制剂制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：将盐酸氟桂利嗪与助流剂和淀粉混合均匀，再按等量递增法加入乳糖混合均匀，最后加入润滑剂，混合后填充胶囊。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述混合操作先在混合机中预混10～15分钟，再用整粒机过筛，筛网孔径小于1.5mm，最后在混合机中再混合15～30分钟。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述制备方法为下列之一：（1）将盐酸氟桂利嗪与助流剂预混10min，整粒机过筛，筛网孔径1.5mm，然后继续混合15min，再按等量递增法加入玉米淀粉、乳糖，混合均匀，最后加入润滑剂，混匀获得制剂；（2）将盐酸氟桂利嗪、助流剂、淀粉和部分润滑剂预混15min，整粒机过筛，筛网孔径0.6mm，然后继续混合30min，再按等量递增法加入乳糖，混合均匀，最后加入剩余润滑剂，混均匀，获得所述制剂；（3）将盐酸氟桂利嗪、助流剂和淀粉预混10min，整粒机过筛，筛网孔径0.8-1.0mm，然后继续混合20min，再按等量递增法加入乳糖，混合均匀，最后加入润滑剂，混均匀，获得制剂。
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