CN105997891A

CN105997891A - 一种替比培南酯制剂及其制备方法

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Publication number: CN105997891A
Application number: CN201610339658.4A
Authority: CN
Inventors: 徐培明; 郭海波; 王妍; 秦晴晴; 陈冠红; 马兰兰
Original assignee: ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2016-05-20
Publication date: 2016-10-12

Abstract

本发明公开了一种替比培南酯制剂及其制备方法。所述替比培南酯制剂由颗粒、第一包衣层和第二包衣层制成；所述颗粒由替比培南酯、D‑甘露醇、微晶纤维素、蔗糖和羟丙基纤维素组成；所述第一包衣层由乙基纤维素混悬液、滑石粉、羟丙基纤维素和纯化水组成；所述第二包衣层由丙烯酸乙酯‑甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦和纯化水组成。本发明制成的颗粒进行了两层包衣；其中乙基纤维素无毒、无药理活性，是理想的不溶性材料；而丙烯酸乙酯‑甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体用作颗粒剂等的胃溶型薄膜包衣材料，形成的膜能耐唾液，故在服用时，可掩盖药物的不舒适味。其不溶于水和消化液中，但能膨胀并具有渗透性。

Description

一种替比培南酯制剂及其制备方法

一、技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种替比培南酯制剂及其制备方法。

二、背景技术：

替比培南酯为白色结晶性粉末、无臭。本品在甲醇及乙腈中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中极微溶解。有旋光性，比旋度为+10.3°～+10.7°。参考国外文献内容，并经影响因素稳定性试验考察，可知替比培南酯对高温、高湿、光照敏感，为保证其稳定，需要研究开发合适的生产工艺。

替比培南酯，其化学名称为：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-{[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸叔戊酰氧甲酯，分子式：C₂₂H₃₁N₃O₆S₂，分子量为497.63，其化学结构式如下：

替比培南酯颗粒由日本明治制果制药公司开发创制，规格为每袋0.5g，于2009年在日本获准上市。目前，该药未在国内上市。替比培南酯是替比培南的前提药物，口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南，与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成，是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。小儿肺炎是威胁我国儿童健康的严重疾病，无论是发病率还是病死率均居首位。替比培南酯作为儿科专用的抗肺炎、中耳炎、副鼻腔炎药物，具有较好的市场前景。

深圳万乐药业有限公司分别在2011年12月14日公开了一种替比培南酯的重结晶精制方法的专利，其公开专利号分别为CN102276611A，该方法采用丙酮和异丙醚作为重结晶溶剂，操作简单，无需加热或降温设备，室温即可析晶，且析晶时间段，重结晶收率高，达到75％以上。深圳科兴生物工程有限公司在2012年8月15日公开了一种替比培南酯的制备方法的专利，其公开号分别为CN102633801A，该发明专利申请提供了一种适合工业化生产替比培南酯的方法，该方法步骤如下：1、将替比培南、溶剂、盐、相转移催化剂混合，进行成盐反应；2、然后加入特戊酸卤甲酯进行酯化反应；3、反应完毕后加入乙酸乙酯，过滤滤去不溶物，滤液水洗后加水；4、用酸调pH至碱性，水相用有机溶剂洗后加入乙酸乙酯；5、调节pH至碱性，乙酸乙酯相浓缩，析晶，过滤，即得到产品。凌沛学在2014年3月26日公开了一种替比培南酯的中间体的结晶及其制备方法的专利，其公开号为CN103664948A，该发明涉及一种制备碳青霉烯类抗生素替比培南酯的中间体的结晶及其制备方法，中间体结晶类型包括替比培南酯的中间体A型结晶，在粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝5.90、8.02、14.93、19.30、22.65、22.10、24.16、26.50、26.98处有主峰；替比培南酯的中间体B型结晶，在粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝6.76、8.25、15.13、16.35、17.47、21.02、22.31、31.31和32.77处有主峰，晶型制备方法主要涉及中间体A型结晶制备方法以及由A型结晶转晶制备B型结晶的方法。南京卡文迪许生物工程技术有限公司和珠海亿邦制药股份有限公司在2013年4月24日公开了一种替比培南酯口服固体制剂及制备方法的专利，其公开专利号分别为CN103054815A，该发明公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，该发明的口服固体制剂是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色娇味包衣层组成，所述的颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成。海口市制药厂有限公司在2015年12月30公开了一种替比培南酯颗粒剂组合物、其制备方法及应用的专利，其公开专利号为CN105193742A，该发明提供了一种稳定的替比培南酯颗粒剂组合物，组合物由替比培南酯原料和药用辅料组成，所述的药物辅料包括填充剂、粘合剂及包衣液，所述包衣液含隔离层、掩味层和着色矫味层；其中，所述填充剂包括蔗糖、微晶纤维素；蔗糖的用量占所述颗粒组合物总重量的50％～70％，微晶纤维素用量占所述颗粒组合物总重量的5％～15％。还提供了其制备方法以及其在制备具有抗菌作用的药物中的应用。

三、发明内容：

本发明要解决的技术问题是：本发明提供一种替比培南酯制剂及其制备方法。本发明技术方案中替比培南酯制剂制成的颗粒，由乙基纤维素混悬液包衣液包第一层衣，再由丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体包衣液包第二层衣；其中乙基纤维素无毒、无药理活性，是理想的不溶性材料；而丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体用作颗粒剂等的胃溶型薄膜包衣材料，形成的膜能耐唾液，故在服用时，可掩盖药物的不舒适味。其不溶于水和消化液中，但能膨胀并具有渗透性。

为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：

本发明提供一种替比培南酯制剂，所述替比培南酯制剂由颗粒、第一包衣层和第二包衣层制成，所述第一包衣层和第二包衣层增重量均占颗粒重量的2～6％；

以重量百分含量表示，所述颗粒主要由原料替比培南酯10～30％、D-甘露醇30～50％、微晶纤维素25～45％、蔗糖5～20％和羟丙基纤维素0.5～3.0％组成；

以重量百分含量表示，所述第一包衣层主要由原料乙基纤维素混悬液50～70％、滑石粉1.0～5.0％、羟丙基纤维素1.0～5.0％和纯化水20～40％组成；

以重量百分含量表示，所述第二包衣层主要由原料丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体40～65％、滑石粉2.0～5.0％、羟丙基甲基纤维素1.0～5.0％、阿司帕坦1.0～5.0％和纯化水30～50％组成。

根据上述的替比培南酯制剂，所述第一包衣层的固体含量为15～35％。

根据上述的替比培南酯制剂，所述第二包衣层的固体含量为15～35％。

另外，提供一种上述替比培南酯制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

a、预处理：将替比培南酯、D-甘露醇、微晶纤维素、蔗糖和羟丙基纤维素过100目筛；

b、干混：按照上述颗粒配比比例称取步骤a过筛后的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纤维素、蔗糖和羟丙基纤维素；首先将称取的羟丙基纤维素加入纯化水配制成质量百分浓度为2％的羟丙基纤维素溶液；然后将称取的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纤维素和蔗糖加入流化床制粒包衣机内，开启包衣机，充分混合8～15分钟；

c、制粒：向包衣机内吹入热风，使物料温度升至30～50℃，开启顶部喷枪，喷入配制的质量百分浓度为2％的羟丙基纤维素溶液，使溶液均匀喷洒于物料上，制成颗粒，制备的颗粒水分控制在2％以下；然后用30目筛网整粒，得到颗粒；

d、第一包衣层的加工：

按照上述第一包衣层的原料配比比例称取乙基纤维素混悬液、滑石粉、羟丙基纤维素和纯化水，然后将其四者混合均匀，得到第一包衣液；将步骤c所得颗粒装入流化床制粒包衣机内，开启包衣机，吹入热风，预热颗粒至30～50℃，开启底部喷枪开始喷第一包衣液，使喷出的包衣液均匀喷洒至沸腾的颗粒表面，包衣过程中持续吹入热风至干；使其包衣液的增重为颗粒重量的2～6％；

e、第二包衣层的加工：

首先按照上述第二包衣层的配比比例称取各种原料，将称取的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦和纯化水混合均匀，得到第二包衣液；将步骤d包过第一层衣的颗粒采用步骤d同样的方法采用得到的第二包衣液进行包第二层衣，使其增重占所得颗粒重量的2～6％；包衣后密封至药用塑料袋中，检验合格，包装，入库。

根据上述替比培南酯制剂的制备方法，步骤c中在热风吹入过程中设定风机频率为8～25Hz、进风温度为65～85℃、喷液频率为6～20Hz、喷雾压力为0.3～1.0Mpa。

根据上述替比培南酯制剂的制备方法，步骤d中在热风吹入过程中设定风机频率为8～25Hz、进风温度为65～85℃、喷液频率为6～20Hz、喷雾压力为0.3～1.0Mpa。

根据上述替比培南酯制剂的制备方法，步骤e中设定风机频率为8～25Hz、进风温度为65～85℃、喷液频率为6～20Hz和喷雾压力为0.3～1.0Mpa。

本发明的积极有益效果：

1、本发明技术方案中采用乙基纤维素混悬液包衣液对颗粒包第一层衣，再由丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体包衣液对颗粒包第二层衣；其中乙基纤维素有较高的机械强度，对化学药品稳定，耐酸、耐碱、耐盐、吸水少，有抗热性和耐寒性；并且无毒、无药理活性，是理想的不溶性材料。而丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体用作颗粒剂等的胃溶型薄膜包衣材料，可以与水以任意比例混合，但形成的薄膜不溶于水。用作片剂颗粒剂等的胃溶型薄膜包衣材料，形成的膜能耐唾液，故在服用时，可掩盖药物的不舒适味。不溶于水和消化液中，但能膨胀并具有渗透性。加入水溶性物质及在水中能膨胀的辅料(如羟丙基甲基纤维素)后可使薄膜迅速崩解。通过二层包衣有效掩盖药物的气味，去除无治疗功效的色素及香料，减少制药成本，并且有益于人体健康，儿童用药应更加谨慎加入色素等无效成分，以免对儿童的健康发育造成不良影响。

2、为了保证本发明产品的稳定性，本发明特采用流化床制粒包衣机生产颗粒，并对其进行双层包衣。

3、按照本发明的方法制备的替比培南酯颗粒与参比制剂进行了3条溶出曲线的对比，结果溶出行为一致。所以本发明制备的产品与原研产品在体外达到“质量等同”，可判断本发明的替比培南酯颗粒内在品质与原研相近，鉴于体外溶出度与体内生物利用度的相关性，可判断二者体内生物利用度一致的概率高，进而有相同的临床疗效。

4、与现有技术相比，本发明技术方案中采用的辅料相对较少，使其药品的药物残留大大减少，由此在很大程度上减少了药物对人身体的伤害。因此，本发明产品服用时更有利于健康，更加环保。

四、附图说明：

图1本发明实施例1所得产品与参比样品在不同介质中溶出曲线的对比图。

图2本发明实施例2所得产品与参比样品在不同介质中溶出曲线的对比图。

图3本发明实施例3所得产品与参比样品在不同介质中溶出曲线的对比图。

五、具体实施方式：

以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1：

本发明替比培南酯制剂，所述替比培南酯制剂由颗粒、第一包衣层和第二包衣层制成，所述第一包衣层和第二包衣层增重量均占颗粒重量的4％；

以重量g表示，所述颗粒由原料替比培南酯131g(13.94％)、D-甘露醇400g(42.55％)微晶纤维素300g(31.91％)、蔗糖100g(10.64％)和羟丙基纤维素9g(0.96％)组成；

以重量g表示，所述第一包衣层由原料乙基纤维素混悬液115g(55.29％)、滑石粉8g(3.85％)、羟丙基纤维素5g(2.40％)和纯化水80g(38.46％)组成；

以重量g表示，所述第二包衣层由原料丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体132g(49.77％)、滑石粉8g(3.02％)、羟丙基甲基纤维素4g(1.51％)、阿司帕坦7.2g(2.71％)和纯化水114g(42.99％)组成。

实施例2：

本发明替比培南酯制剂，所述替比培南酯制剂由颗粒、第一包衣层和第二包衣层制成，所述第一包衣层和第二包衣层增重量均占颗粒重量的3.5％；

以重量g表示，所述颗粒由原料替比培南酯131g(13.94％)、D-甘露醇380g(40.43％)微晶纤维素320g(34.03％)、蔗糖100g(10.64％)和羟丙基纤维素9g(0.96％)组成；

实施例3：

本发明替比培南酯制剂，所述替比培南酯制剂由颗粒、第一包衣层和第二包衣层制成，所述第一包衣层和第二包衣层增重量均占颗粒重量的3％；

以重量g表示，所述颗粒由原料替比培南酯131g(13.94％)、D-甘露醇420g(44.68％)微晶纤维素280g(29.78％)、蔗糖100g(10.64％)和羟丙基纤维素9g(0.96％)组成；

本发明实施例1～3替比培南酯制剂的制备方法，该制备方法的详细步骤如下：

b、干混：按照实施例1～3任一所述颗粒配比比例称取步骤a过筛后的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纤维素、蔗糖和羟丙基纤维素；首先将称取的羟丙基纤维素加入纯化水配制成质量百分浓度为2％的羟丙基纤维素溶液；然后将称取的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纤维素和蔗糖加入流化床制粒包衣机内，开启包衣机，充分混合12分钟；

c、制粒：向包衣机内吹入热风，使物料温度升至40℃，开启顶部喷枪，喷入配制的质量百分浓度为2％的羟丙基纤维素溶液，使溶液均匀喷洒于物料上，制成颗粒，制备的颗粒水分控制在2％以下；然后用30目筛网整粒，得到颗粒；

在热风吹入过程中设定风机频率为15～20Hz、进风温度为75℃、喷液频率为10Hz、喷雾压力为0.3～0.5Mpa；

d、第一包衣层的加工：

按照实施例1～3任一所述第一包衣层的原料配比比例称取乙基纤维素混悬液、滑石粉、羟丙基纤维素和纯化水，然后将其四者混合均匀，得到第一包衣液；将步骤c所得颗粒装入流化床制粒包衣机内，开启包衣机，吹入热风，预热颗粒至40℃，开启底部喷枪开始喷第一包衣液，使喷出的包衣液均匀喷洒至沸腾的颗粒表面，包衣过程中持续吹入热风至干；

e、第二包衣层的加工：

首先按照实施例1～3任一所述第二包衣层的配比比例称取各种原料，将称取的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦和纯化水混合均匀，得到第二包衣液；将步骤d包过第一层衣的颗粒采用步骤d同样的方法采用得到的第二包衣液进行包第二层衣；包衣后密封至药用塑料袋中，检验合格，包装，入库。

本发明实施例1～3所得产品替比培南酯颗粒与参比制剂的质量检测对比结果详见表1。

表1 本发明实施例1～3所得产品与参比制剂(ORPFM4)质量检测结果的对比

本发明实施例1～3所得产品与参比制剂在3种不同介质中的溶出曲线结果的对比详见表2～3。

表2 实施例1～3所得产品与参比样品在缓冲液(pH4.0)中溶出曲线结果的对比

表3 实施例1～3所得产品与参比样品在缓冲液(pH6.8)中溶出曲线结果的对比

本发明实施例1～3所得产品与参比样品在水中溶出曲线结果的对比详见表4。

表4 本发明实施例1～3所得产品与参比样品在水中溶出曲线结果的对比

本发明实施例1所得产品与参比制剂分别在高温(60℃)、高湿(75％RH)、光照(4500Lx)条件下的影响因素试验结果见表5，实施例1～3所得产品与参比制剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下的加速6个月试验结果见表6，实施例1～3所得产品与参比制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下的长期18个月试验结果见表7。

表5 本发明实施例1与影响因素试验结果

表6 本发明实施例1～3加速稳定性试验结果(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)

表7 本发明实施例1～3长期稳定性试验结果(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)

由以上数据可以看出，本发明制得的替比培南酯颗粒与参比制剂溶出曲线的相似因子﹥50，溶出行为一致；由影响因素试验结果来看，本发明制得的替比培南酯颗粒有关物质比0天略有增加，但均符合拟定的质量标准，并且低于参比制剂的有关物质；并经过加速6个月和长期18个月稳定性试验，各项指标均无明显变化，均符合拟定的质量标准。

试验结果表明：按照本发明的方法制备的替比培南酯颗粒与参比制剂的溶出行为一致。

Claims

1.一种替比培南酯制剂，其特征在于，所述替比培南酯制剂由颗粒、第一包衣层和第二包衣层制成，所述第一包衣层和第二包衣层增重量均占颗粒重量的2～6％；

2.根据权利要求1所述的替比培南酯制剂，其特征在于：所述第一包衣层的固体含量为15～35％。

3.根据权利要求1所述的替比培南酯制剂，其特征在于：所述第二包衣层的固体含量为15～35％。

4.一种权利要求1所述替比培南酯制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

b、干混：按照权利要求1所述颗粒配比比例称取步骤a过筛后的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纤维素、蔗糖和羟丙基纤维素；首先将称取的羟丙基纤维素加入纯化水配制成质量百分浓度为2％的羟丙基纤维素溶液；然后将称取的替比培南酯、D-甘露醇、微晶纤维素和蔗糖加入流化床制粒包衣机内，开启包衣机，充分混合8～15分钟；

d、第一包衣层的加工：

按照权利要求1所述第一包衣层的原料配比比例称取乙基纤维素混悬液、滑石粉、羟丙基纤维素和纯化水，然后将其四者混合均匀，得到第一包衣液；将步骤c所得颗粒装入流化床制粒包衣机内，开启包衣机，吹入热风，预热颗粒至30～50℃，开启底部喷枪开始喷第一包衣液，使喷出的包衣液均匀喷洒至沸腾的颗粒表面，包衣过程中持续吹入热风至干；使其包衣液的增重为颗粒重量的2～6％；

e、第二包衣层的加工：

首先按照权利要求1所述第二包衣层的配比比例称取各种原料，将称取的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、滑石粉、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦和纯化水混合均匀，得到第二包衣液；将步骤d包过第一层衣的颗粒采用步骤d同样的方法采用得到的第二包衣液进行包第二层衣，使其增重占所得颗粒重量的2～6％；包衣后密封至药用塑料袋中，检验合格，包装，入库。

5.根据权利要求4所述替比培南酯制剂的制备方法，其特征在于，步骤c中在热风吹入过程中设定风机频率为8～25Hz、进风温度为65～85℃、喷液频率为6～20Hz、喷雾压力为0.3～1.0Mpa。

6.根据权利要求4所述替比培南酯制剂的制备方法，其特征在于，步骤d中在热风吹入过程中设定风机频率为8～25Hz、进风温度为65～85℃、喷液频率为6～20Hz、喷雾压力为0.3～1.0Mpa。

7.根据权利要求4所述替比培南酯制剂的制备方法，其特征在于，步骤e中设定风机频率为8～25Hz、进风温度为65～85℃、喷液频率为6～20Hz和喷雾压力为0.3～1.0Mpa。