CN109432044A - 一种替比培南酯细粒剂的制备方法 - Google Patents

一种替比培南酯细粒剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种替比培南酯细粒剂的制备方法，所述替比培南酯细粒剂，包含四部分组成：核心颗粒、隔离衣、掩味衣和着色矫味层；其中核心颗粒采用高剪切混合制粒机制备，隔离衣和掩味衣采用流化床切喷工艺制备，着色矫味层将掩味衣颗粒添加矫味剂、着色剂、香精后采用高剪切混合制粒机制备；所得的颗粒大小均一，即能保证药物的溶出，提高了药物的稳定性，又能掩盖药物的不良气味，适宜儿童用药，所采用的制备工艺简单，即能保证工艺连续进行，又能适于大生产。

Description

一种替比培南酯细粒剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种替比培南酯细粒剂的制备方法。
背景技术
替比培南酯最初由惠氏制药的Leaderle在日本进行研发，替比培南酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年4月获得日本厚生省批准，并于2009年8月在日本首次上市，商品名(オラペネ)。
通用名称：替比培南酯细粒剂
英文名称：Tebipenempivoxil granules
化学名称：(+)-羟甲基(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3{[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁基]硫代}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸盐，2-特戊酸酯
化学结构式为：
分子式：C22H31N3O6S2
分子量：497.63
替比培南酯是替比培南的前体药物，口服后被酯酶水解释放出母体药物替比培南，经由肠道吸收，与细菌青霉素结合蛋白(PBP)结合，抑制细菌细胞壁的合成，是目前唯一一个可以口服的碳青霉烯类抗生素。替比培南的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素(PBPs)结合蛋白结合能力强，进而起到杀菌效果。对耐青霉素肺炎链球菌的PBP显示出比其他β-内酰胺抗生素高的结合能力。本品主要用于对替比培南敏感的金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌(包括耐青霉素肺炎链球菌及耐大环内酯肺炎链球菌)、卡他莫拉菌(布兰汉菌)、流感嗜血杆菌(包括耐氨苄西林流感嗜血杆菌)引起的肺炎、中耳炎、鼻窦炎。
替比培南酯它是第一个用于肺炎链球菌抗药菌株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。替比培南酯对抗肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白菌、流感嗜血菌、肺炎军团菌的抑制活性用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。强于对照药如亚胺培南、头孢地尼、阿莫西林和左氧氟沙星等。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。
海口市制药厂有限公司已申请专利“替比培南酯颗粒剂组合物、其制备方法及应用”(申请号：201510727927.X)，公开一种替比培南酯颗粒剂组合物及其制备方法，所述的组合物由替比培南酯原料药和填充剂、黏合剂、包衣液组成，所述的制备工艺采用流化床工艺制粒后，包隔离层、掩味层及矫味层。
南京卡文迪许生物工程技术有限公司已申请专利“替比培南酯口服固体制剂及其制备方法”(申请号：201310044254.9)，公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，所述的固体制剂由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色矫味包衣层组成。
扬州市星斗药业有限公司已申请专利“一种含有替比培南的颗粒及其制备方法”(申请号：201210374642.9)，公开了一种替比培南的颗粒及其制备方法，该颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，对微晶纤维素及替比培南药物进行制粒，，用乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料分别包衣，包衣材料中添加矫味剂、着色剂、芳香剂及其他辅料等，最终制得成品颗粒。
由于本制剂为小儿用碳青霉烯类抗生素药，且替比培南酯的苦味极大，因此稳定性和口感问题成为制约本制剂成为小儿用药的主要因素之一，本发明制备工艺首先采用湿法制粒技术将原料药制成颗粒，然后采用切喷工艺包隔离衣、掩味衣，最后将掩味衣颗粒添加矫味剂、香精、色素制成适宜小儿口感用药的制剂。其中核心颗粒采用湿法制粒工艺使用高剪切混合制粒机，所得颗粒粒度范围窄，粉末较少，颗粒比较均匀，硬度较合适且优于流化床顶喷造粒所得颗粒，适于颗粒包隔离衣；切喷工艺用于隔离层和掩味层的包衣，物料混合快速且不产生分层，旋转翻腾有规律，物料可以在床内产生自传，对粉末包衣均匀度优于底喷包衣。综上所述，所采用的制备工艺适于本发明的开发，可以连续有效的生产产品，简化了生产工艺，缩短了生产时间；所制备的产品稳定性较好，并且有效地掩盖了药物的不良气味。替比培南酯细粒剂抗菌谱广，疗效确切，不良反应少，小儿易于接受，口感良好，是一种新型有效的小儿用药。
发明内容
本发明的目的是提供一种替比培南酯细粒剂的制备方法，有效的解决了替比培南酯样品不稳定和药物口感不佳等问题。
本发明提供的一种替比培南酯细粒剂的组成成份按重量百分比计如下：
优选的，所述核心颗粒中的填充剂为MCC或蔗糖中的一种或两种。
优选的，所述核心颗粒和着色矫味层中的黏合剂为HPC或HPMC中的一种或两种。
优选的，所述隔离衣中的隔离材料为HPC或HPMC中的一种或两种。
优选的，所述掩味衣中的掩味材料为乙基纤维素或甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或两种。
优选的，所述隔离衣和掩味衣中抗粘剂为滑石粉、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种。
优选的，所述掩味衣中的致孔剂为乳糖或甘露醇中的一种或两种。
优选的，所述着色矫味层的矫味剂为蔗糖、阿斯帕坦或安赛蜜中的一种或两种
优选的，所述着色矫味层的着色剂为日落黄和胭脂红
优选的，所述的替比培南酯细粒剂由以下重量百分比的各组分组成：
本发明提供了一种替比培南酯细粒剂的制备方法，包括以下步骤：
Ⅰ.核心颗粒的制备：将原料药粉碎后，与填充剂、黏合剂混合于高剪切混合制粒机中，搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，过40目筛制粒，烘干后，过40目筛整粒，过120目筛除细粉，收集40-120目的粒子；
Ⅱ.包隔离衣：隔离层包衣液的配制：将隔离材料溶胀于纯净水中，加入抗粘剂，补足纯净水，搅拌均匀备用；将收集的粒子置于多功能流化床中，采用切喷工艺，喷入包衣液即可；
Ⅲ.包掩味衣：掩味层包衣液的配制：将致孔剂加入到纯净水中，溶解后，再加入抗粘剂，配制混悬液，匀质机高剪切10min后，于搅拌状态下加入到掩味材料的水分散体中，过100目筛，即得；将隔离衣粒子置于多功能流化床中，采用切喷工艺，喷入包衣液即可；
Ⅳ.着色矫味层制备颗粒：黏合剂溶液的配制：将黏合剂、着色剂加入到纯净水中，制成适宜浓度的着色黏合剂溶液，即得；将掩味衣颗粒、矫味剂、香精加入到高剪切混合制粒机中，搅拌均匀后，加入着色黏合剂溶液制湿软材，过24目筛制粒，干燥后，过20目筛整粒，得替比培南酯细粒剂。
优选的，所述核心颗粒的制备工艺参数为混合转速：5r/s；剪切转速：20r/s，混合时间15min。
优选的，所述隔离层的制备工艺参数为鼓风风量：30m3/h，进风温度45℃，物料温度：25-30℃，雾化压力：2.5Kg/cm2，转盘转速：350rpm/min，流速：10mL/min。
优选的，所述掩味层的制备工艺参数为鼓风风量：35m3/h，进风温度30℃，物料温度：20-30℃，雾化压力：2.0Kg/cm2，转盘转速：350rpm/min，流速：8mL/min。
优选的，所述着色矫味层颗粒制备工艺参数为混合转速：5r/s；剪切转速：25r/s，混合时间15min。
本发明所得的细粒剂的制备工艺，可有效地改善替比培南酯样品不稳定和药物口感不佳等问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。
实施例一：
本实施例涉及一种替比培南酯细粒剂的制备方法：
处方组分组成：
制备方法：
Ⅰ.核心颗粒的制备：将原料药替比培南酯粉碎后，与微晶纤维素、羟丙基纤维素混合于高剪切混合制粒机中，调整制粒机工艺参数：混合转速3r/s，剪切转速25r/s，搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，混合制软材时间20min，过40目筛制粒，烘干后，过40目筛整粒，过120目筛除细粉，收集40-120目的粒子；
Ⅱ.包隔离衣：隔离层包衣液的配制：将羟丙甲纤维素溶胀于纯净水中，加入滑石粉，补足纯净水，搅拌均匀备用；将收集的粒子置于多功能流化床中，采用切喷工艺，调整流化床工艺参数为鼓风风量25m3/h，进风温度50℃，物料温度25-30℃，雾化压力2.0Kg/cm2，转盘转速250rpm/min，流速6mL/min，喷入包衣液即可；
Ⅲ.包掩味衣：掩味层包衣液的配制：将甘露醇加入到纯净水中，溶解后，再加入滑石粉，配制混悬液，匀质机高剪切10min后，于搅拌状态下加入到乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的混合物中，过100目筛，即得；将隔离衣粒子置于多功能流化床中，采用切喷工艺，调整流化床工艺参数为鼓风风量25m3/h，进风温度40℃，物料温度25-30℃，雾化压力2.0Kg/cm2，转盘转速250rpm/min，流速6mL/min，喷入包衣液即可；
Ⅳ.着色矫味层制备颗粒：黏合剂溶液的配制：将羟丙甲纤维素、胭脂红、日落黄加入到纯净水中，制成适宜浓度的着色黏合剂溶液，即得；将掩味衣颗粒、蔗糖、阿斯帕坦、香精加入到高剪切混合制粒机中，调整制粒机工艺参数：混合转速5r/s，剪切转速20r/s，搅拌均匀后，加入着色黏合剂溶液制湿软材，混合制软材时间15min，过24目筛制粒，干燥后，过20目筛整粒，分装，得替比培南酯细粒剂。
实施例二：
本实施例涉及一种替比培南酯细粒剂的制备方法：
处方组分组成：
制备方法：
Ⅰ.核心颗粒的制备：将原料药替比培南酯粉碎后，与微晶纤维素、羟丙基纤维素混合于高剪切混合制粒机中，调整制粒机工艺参数：混合转速5r/s，剪切转速30r/s，搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，混合制软材时间10min，过40目筛制粒，烘干后，过40目筛整粒，过120目筛除细粉，收集40-120目的粒子；
Ⅱ.包隔离衣：隔离层包衣液的配制：将羟丙甲纤维素溶胀于纯净水中，加入滑石粉，补足纯净水，搅拌均匀备用；将收集的粒子置于多功能流化床中，采用切喷工艺，调整流化床工艺参数为鼓风风量35m3/h，进风温度45℃，物料温度25-30℃，雾化压力2.0Kg/cm2，转盘转速350rpm/min，流速8mL/min，喷入包衣液即可；
Ⅲ.包掩味衣：掩味层包衣液的配制：将甘露醇加入到纯净水中，溶解后，再加入滑石粉，配制混悬液，匀质机高剪切10min后，于搅拌状态下加入到乙基纤维素与甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的混合物中，过100目筛，即得；将隔离衣粒子置于多功能流化床中，采用切喷工艺，调整流化床工艺参数为鼓风风量35m3/h，进风温度35℃，物料温度25-30℃，雾化压力2.5Kg/cm2，转盘转速350rpm/min，流速10mL/min，喷入包衣液即可；
Ⅳ.着色矫味层制备颗粒：黏合剂溶液的配制：将羟丙甲纤维素、胭脂红、日落黄加入到纯净水中，制成适宜浓度的着色黏合剂溶液，即得；将掩味衣颗粒、蔗糖、阿斯帕坦、香精加入到高剪切混合制粒机中，调整制粒机工艺参数：混合转速5r/s，剪切转速25r/s，搅拌均匀后，加入着色黏合剂溶液制湿软材，混合制软材时间10min，过24目筛制粒，干燥后，过20目筛整粒，分装，得替比培南酯细粒剂。
稳定性考察：
为了比较本工艺所得颗粒剂的稳定性，按中国药典2015年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则进行加速试验和长期试验，比较不同时间点样品溶出度。
溶出度测定方法：
仪器：溶出度测定仪、紫外-可见分光光度计。
具体实验操作：以磷酸盐缓冲液[pH4.0：称取磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)27.61g与柠檬酸(C6H8O7·H2O)12.91g，加水溶解并稀释至1000ml]900ml为溶出介质，搅拌桨的转速为每分钟75转，温度为37℃，照中国药典2015年版四部0932项下第二法，经15分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，在323nm的波长处测定吸光度；另取替比培南酯对照品约12mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置25ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，按下式计算每袋的溶出量，限度为标示量的80％。
溶出度
平均溶出度：
AS：对照品溶液中吸光度；
Ai：供试品溶液中吸光度；
WS：对照品称样量，mg；
Ri：溶出度，％；
平均溶出度，％。
1.加速试验
将替比培南酯自制细粒剂模拟上市包装(聚酯/聚乙烯袋包装，与干燥剂一起装入聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋)置调温调湿箱中(40±2℃，RH75±5％)，在试验期间第0天、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月末分别取样测定溶出度，结果见表1。
表1加速试验实验结果/％
2.长期试验
将替比培南酯自制细粒剂模拟上市包装(聚酯/聚乙烯袋包装，与干燥剂一起装入聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋)置调温调湿箱中(25±2℃，RH60±5％)，在试验期间第0天、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样测定溶出度，结果见表2。
表2长期试验实验结果/％

Claims (7)

1.一种替比培南酯细粒剂的制备方法，其特征在于制备方法通过如下步骤实现：
Ⅰ.核心颗粒的制备：将原料药粉碎后，与填充剂、黏合剂混合于湿法制粒机中，搅拌均匀后，加入纯净水制湿软材，过40目筛制粒，烘干后，过40目筛整粒，过120目筛除细粉，收集40-120目的粒子；
Ⅱ.包隔离衣：隔离层包衣液的配制：将隔离材料溶胀于纯净水中，溶胀溶解后，加入抗粘剂，补足纯净水，搅拌均匀备用；将收集的粒子置于多功能流化床中，喷入包衣液即可；
Ⅲ.包掩味衣：掩味层包衣液的配制：将致孔剂加入到纯净水中，溶解后，再加入抗粘剂，配制混悬液，匀质机高剪切10min后，于搅拌状态下加入到掩味材料的水分散体中，过100目筛，即得；将隔离衣粒子置于多功能流化床中，喷入包衣液即可；
Ⅳ.着色矫味层制备颗粒：黏合剂溶液的配制：将黏合剂、着色剂加入到纯净水中，制成适宜浓度的着色黏合剂溶液，即得；将掩味衣颗粒、矫味剂、香精加入到湿法制粒机中，搅拌均匀后，加入着色黏合剂溶液制湿软材，过24目筛制粒，干燥后，过20目筛整粒，得替比培南酯细粒剂；
其中，上述工艺所描述的一种替比培南酯细粒剂组合物的组成成分如下：
核心颗粒组成：包含替比培南酯原料药13％，填充剂10-12％，黏合剂1-3％；
隔离衣组成：包含隔离材料4-6％，抗粘剂2-3％；
掩味衣组成：包含掩味材料6-8％，致孔剂0.03-0.04％，抗粘剂3-4％；
着色矫味层组成：包含矫味剂50.7％-60.3％，黏合剂0.15-0.25％，着色剂0.01％，香精0.5-2％。
2.根据权利要求1所述的替比培南酯细粒剂的制备方法，其特征在于，所述核心颗粒和着色矫味层颗粒采用高剪切混合制粒机制备。
3.根据权利要求1所述的替比培南酯细粒剂的制备方法，其特征在于，所述隔离衣和掩味衣层分别采用流化床切喷工艺包衣制备。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的替比培南酯细粒剂的制备方法，其特征在于，所述核心颗粒的制备工艺参数为混合转速：3-8r/s；剪切转速：10-30r/s，混合时间5-20min。
5.根据权利要求1或权利要求3所述的替比培南酯细粒剂的制备方法，其特征在于，所述隔离层的制备工艺参数为鼓风风量：20-40m3/h，进风温度40-55℃，物料温度：25-35℃，雾化压力：1.5-3.5Kg/cm2，转盘转速：250-450rpm/min，流速：6-10mL/min。
6.根据权利要求1或权利要求3所述的替比培南酯细粒剂的制备方法，其特征在于，所述掩味层的制备工艺参数为鼓风风量：20-40m3/h，进风温度30～45℃，物料温度：20-30℃，雾化压力：1.5-3.5Kg/cm2，转盘转速：250-450rpm/min，流速：6-10mL/min。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的替比培南酯细粒剂的制备方法，其特征在于，所述着色矫味层颗粒制备工艺参数为混合转速：3-8r/s；剪切转速：10-30r/s，混合时间5-20min。
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