CN110755404A - 一种阿奇霉素药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿奇霉素药物组合物及其制备方法，其包括含有阿奇霉素的药物颗粒、隔离层、掩味层和矫味层，其中所述隔离层、掩味层和矫味层依次以包衣的形式包覆在所述药物颗粒上。所述阿奇霉素药物组合物通过将隔离层、掩味层和矫味层制成包衣依次包覆在阿奇霉素药物颗粒上的形式，使得药物成分释放曲线较为平缓，可以在保证药效和生物利用度的前提下有效降低胃肠道不良反应的发生率。同时，本发明的阿奇霉素药物组合物减少了矫味剂的用量，使儿童服用更加安全，并且同时保持了良好的口感。

Description

一种阿奇霉素药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿奇霉素药物组合物及其制备方法，具体地涉及一种生物利用度改善且不良反应降低的阿奇霉素掩味药物组合物及其制备方法。
背景技术
药物在人体内的吸收速度是由溶出快慢决定的，固体制剂中的药物成分在被吸收前，必须经过溶解和溶出然后转为溶液的过程。如果药物不易从制剂释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中的药物成分的吸收速度或程度较差，导致疗效较差。另一方面，如果药理作用剧烈、吸收迅速的药物的溶出速度过快，则可能产生明显的不良反应，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。
阿奇霉素是一种在临床上广泛应用的大环内酯类抗生素，适用于支气管炎、肺炎等下呼吸道感染，皮肤和软组织感染，急性中耳炎，鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，尤其在治疗小儿肺炎、支气管炎等方面疗效显著，开发其儿童用口服制剂具有广阔的市场前景和较大的临床应用价值。
阿奇霉素的主要药物不良反应为胃肠道不良反应，其主要机制是由于用药后导致血液中胃动素水平升高，胃动素与胃肠道平滑肌上的相应受体结合产生强烈收缩，从而产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等一系列不良反应。因此，合理控制阿奇霉素制剂的溶出速度对于保证该药物的生物利用度以及降低胃肠道不良反应的发生率具有重要意义。
此外，由于婴幼儿患者对药物的味道及口腔异物较为敏感，口服给药时只能选择味道好、易于吞咽的制剂，而阿奇霉素原料的味道极苦，且溶解性差，给阿奇霉素儿童用口服制剂的设计带来了极大的挑战。目前公开的一些阿奇霉素掩味儿童剂型存在一些缺点，例如公开号为CN105982861A和CN105982858A的中国发明专利申请公开了阿奇霉素掩味颗粒剂和干混悬制剂，其通过将掩味剂包衣的药物颗粒与矫味剂进行混合的方法制得阿奇霉素掩味干混悬颗粒剂。然而，这种将矫味剂与药物颗粒进行混合的方法需添加的矫味剂的量较大，儿童服用大量矫味剂存在着安全风险。
鉴于上述现有技术中存在的缺陷，有必要开发新的适用于儿童的在保证生物利用度和降低胃肠道不良反应发生率的前提下还能够掩味的阿奇霉素剂型。
发明内容
为解决以上问题，本发明开发了一种阿奇霉素药物组合物，其释放曲线较为平缓，可以在保证药效和生物利用度的前提下有效降低胃肠道不良反应的发生率。同时，该药物组合物既减少了包覆在阿奇霉素药物颗粒上的包衣中矫味剂的用量，使儿童服用更加安全，同时又保持了良好的口感。此外，本发明还提供了所述药物组合物的制备方法。
本发明的第一方面提供了一种阿奇霉素药物组合物，其包括含有阿奇霉素的药物颗粒、隔离层、掩味层和矫味层，其中所述隔离层、掩味层和矫味层依次以包衣的形式包覆在所述药物颗粒上。
在上述药物组合物中，优选地，所述掩味层含有丙烯酸树脂类聚合物；优选地，所述丙烯酸树脂类聚合物选自甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物或聚丙烯酸树酯IV的一种或多种；更优选地，所述丙烯酸树脂类聚合物是甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型；优选地，所述掩味层还含有润滑剂，优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氧化镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
在上述药物组合物中，优选地，所述矫味层含有矫味剂；优选地，所述矫味剂选自蔗糖、香精、糖精钠、果糖、甜菊苷、阿司帕坦或三氯蔗糖中的一种或多种；优选地，所述矫味层还含有润滑剂、助悬剂和遮光剂。优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氧化镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或多种；所述助悬剂选自黄原胶、阿拉伯胶、卡拉胶或海藻酸中的一种或多种；所述遮光剂选自二氧化钛或碳酸钙中的一种或多种。
在上述药物组合物中，优选地，所述隔离层含有纤维素类辅料；优选地，所述纤维素类辅料选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或甲基纤维素中的一种或多种。优选地，所述隔离层还含有润滑剂和遮光剂。优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氧化镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或多种；优选地，所述遮光剂选自二氧化钛或碳酸钙中的一种或多种。
在上述药物组合物中，优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含：药物颗粒85-95份，隔离层1-5份，掩味层3-10份和矫味层0.5-3份；优选地，所述药物组合物包含：药物颗粒90份，隔离层3份，掩味层6份和矫味层1份。
优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含：
药物颗粒：包含阿奇霉素10份；填充剂50至120份，优选为55至95份；粘合剂0.5至3.5份，优选为1至3份；矫味剂10至40份，优选为10至25份；
隔离层：包含包衣材料1至3.5份，优选为1.3至2份；润滑剂0.3至1.5份，优选为0.5至1.3份；遮光剂0.1至1份，优选为0.3至0.5份；
掩味层：包含包衣材料1至5份，优选为2至4份；润滑剂1.05至5份，优选为1.6至3.7份；
矫味层：包含矫味剂0.2至1份，优选为0.33至0.45份；助悬剂0.01至0.2份，优选为0.03至0.14份；润滑剂0.1至0.5份，优选为0.2至0.45份；遮光剂0.2至0.3份，优选为0.24至0.27份；
优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含：
药物颗粒：包含阿奇霉素10份；微晶纤维素50至80份，优选为55份至70份；羟丙基纤维素0.5至3.5份，优选为1至3份；蔗糖10至40份，优选为10至25份；
隔离层：包含羟丙甲基纤维素1至3.5份，优选为1.3至2份；滑石粉0.3至1.5份，优选为0.5至1.3份；二氧化钛0.1至1份，优选为0.3至0.5份；
掩味层：包含甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型1至5份，优选为2至4份；滑石粉1至3.5份，优选为1.5至2.7份；硬脂酸镁0.05至1.5份，优选为0.1至1份；
矫味层：包含香精0.1至0.5份，优选为0.2份；黄原胶0.01至0.2份，优选为0.03至0.14份；糖精钠0.1至0.5份，优选为0.13至0.25份；滑石粉0.1至0.5份，优选为0.2至0.45份；二氧化钛0.2至0.3份，优选为0.24至0.27份。
优选地，上述药物组合物的每制剂单位的组成如下：
药物颗粒：阿奇霉素100mg(因阿奇霉素原料中含有水分和杂质，折合后实际称量阿奇霉素原料可能超过100mg)，微晶纤维素500至800mg，优选为550至700mg；羟丙基纤维素5至35mg，优选为10至25mg；蔗糖100至400mg，优选为100至250mg；
隔离层：羟丙甲基纤维素10至35mg，优选为13至30mg；滑石粉3至15mg，优选为5至13mg；二氧化钛1至10mg，优选为3至5mg；
掩味层：甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型10至50mg，优选为20至40mg；滑石粉10至35mg，优选为15至27mg；硬脂酸镁0.5至15mg，优选为1至10mg；
矫味层：香精1.0至5.0mg，优选为2.0mg；黄原胶0.1至2.0mg，优选为0.3至1.4mg；糖精钠1.0至5.0mg，优选为1.3至2.5mg；滑石粉1.0至5.0mg，优选为2.0至4.5mg；二氧化钛2.0至3.0mg，优选为2.4至2.7mg。
在上述药物组合物中，优选地，所述药物颗粒的粒径小于850μm；优选地，90％的药物颗粒的粒径小于500μm。
本发明的第二方面还提供了本发明的第一方面所述的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备含有阿奇霉素的药物颗粒；
(2)进行隔离层包衣；
(3)进行掩味层包衣；
(4)进行矫味层包衣。
在上述制备方法中，在所述步骤(1)中，所述制备含有阿奇霉素的药物颗粒采用流化床顶喷制粒方法；
优选地，所述流化床顶喷制粒方法采用的条件包括：
进风温度60—75℃，进风量20—50m3/h，雾化压力1.0—1.4kg/cm2，蠕动泵转速5—30r/min。
更优选地，所述流化床顶喷制粒方法采用的条件包括：进风温度60℃，进风量35m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速20r/min。
根据上述制备方法的一个具体实施方案，所述步骤(1)包括：
1.1前处理：蔗糖粉碎至120目；
1.2混合：将每批量微晶纤维素、阿奇霉素、羟丙基纤维素、蔗糖，置于高速混合制粒机中混合；
1.3顶喷制粒：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度60—75℃，进风量20—50m3/h，雾化压力1.0—1.4kg/cm2，蠕动泵转速5—30r/min；优选地，其中所述顶喷制粒方法采用的条件包括：进风温度60℃，进风量35m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速20r/min。
当物料温度达到40℃时开始制粒，当物料温度下降到28℃时将蠕动泵转速减小至10r/min。维持物料温度在30-32℃制粒。当纯化水用量达到450ml时将蠕动泵转速降至5r/min，物料升温至40℃停止制粒，待物料升温至43℃下料；
1.4过筛：
将颗粒用40目、100目筛分颗粒；
包衣液的配制步骤如下：隔离层：颗粒增重百分率＝3％ 溶液固含量＝11％
将计量好的纯化水、羟丙甲基纤维素、滑石粉、二氧化钛搅拌分散均匀；
掩味层：颗粒增重百分率＝6％ 溶液固含量＝13％
将计量好的95％乙醇倒入均质机内，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型、滑石粉、硬脂酸镁搅拌分散均匀；
矫味层：颗粒增重百分率＝1％ 溶液固含量＝5％
将计量好的纯化水、香精、黄原胶、糖精钠、滑石粉、二氧化钛搅拌分散均匀；
所述步骤(2)包括：
设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至41-43℃；
所述步骤(3)包括：
设置进风温度30-60℃，排风速度设置30-35Hz，液泵速度设置15-25％，喷液气压0.2MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度降至30℃时开始包衣，包衣过程中物料温度在25-30℃，包衣结束后待物料温度升至35℃时开始矫味层包衣；
所述步骤(4)包括：
设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至50℃时停机。
可选地，所述制备方法还包括如下步骤：
(5)过筛：包衣后的颗粒过32目筛；
(6)总混：将过筛后的合格颗粒置于三维运动混合机混合。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明通过对含主成分阿奇霉素的药物丸芯进行包衣，调节药物溶出速度，使药物成分平稳释放，能够有效降低由于药物突释造成的胃肠道不良反应，同时不改变药物溶出的程度，保证药物的生物利用度。
2.本发明的药物组合物的药物粒度小，粒径小于850μm，并控制90％的颗粒在500μm以下(中国药典颗粒剂粒径180-2000μm)，在口腔中无异物感，易于吞咽，儿童服用顺应性更好。而不溶性颗粒服用时粒径会影响口感，粒径过大会产生砂感。
3.本发明对药物颗粒进行隔离层、掩味层及矫味层包衣，可以掩盖阿奇霉素药物的苦味，增加儿童服用依从性。本发明创新地通过将矫味层以包衣的形式包覆在阿奇霉素药物颗粒上，与干混悬剂相比，添加的填充剂、矫味剂的辅料量更少，儿童服用更加安全，同时保持了良好的口感。矫味层配方中黄原胶作为矫味层的包衣材料及助悬剂，使药物溶解在水中呈混悬状态，服用时在容器内壁无残留。由于阿奇霉素在光破坏条件下有降解产物生成，在包衣的最外层加入二氧化钛作为遮光剂，可避免阿奇霉素受到光照而产生降解反应。
4.在酸性条件下(即胃液中)迅速释放药物，与片剂、胶囊剂相比吸收更好，生物利用度高，且对胃刺激性小，易被儿童接受。
5.本发明采用流化床顶喷制粒、底喷包衣的一步制粒工艺，制粒及包衣工艺均可在同一设备中完成，节能降耗，操作简单，降低人工成本，同时避免多个设备参与生产将杂质带入药物的可能。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示了产物1和5-9在pH6.5介质下溶出曲线的比较；
图2显示了试制批1-3的产物在pH1.2介质下的累计溶出度曲线；
图3显示了试制批1-3的产物在水介质下的累计溶出度曲线；
图4显示了产物1和产物13在pH6.5介质下溶出曲线的比较。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述，根据下述实施例可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员容易理解的是，以下实施例只是描述性的，不意味着将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该意识到，本发明涵盖了权利要求书范围内可能包括的所有改进方案、备选方案和等效方案。
实施例1阿奇霉素制剂处方1的产物的制备
表1处方1配方量
Figure BDA0002302391300000071
Figure BDA0002302391300000081
制备工艺：
1.前处理：蔗糖粉碎120目。
2.混合：将每批量微晶纤维素、阿奇霉素、羟丙基纤维素、蔗糖置于高速混合制粒机混合。
3.顶喷制粒：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度65℃，进风量20m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速30r/min。
当物料温度达到40℃时开始制粒，当物料温度下降到28℃时将蠕动泵转速减小至10r/min。维持物料温度在30-32℃制粒。当纯化水用量达到450ml时将蠕动泵转速降至5r/min，物料升温至40℃停止制粒，待物料升温至43℃下料。
4.过筛：
将颗粒用40目、100目筛分颗粒。
5.包衣液的配制：
5.1隔离层：颗粒增重百分率＝3％ 溶液固含量＝11％
将计量好的纯化水258.8g、羟丙甲基纤维素18.976g、滑石粉5.693g、二氧化钛3.700g搅拌分散均匀。
5.2掩味层：颗粒增重百分率＝6％ 溶液固含量＝13％
将计量好的95％乙醇435.8g倒入均质机内，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型28.328g、滑石粉26.440g、硬脂酸镁1.889g搅拌分散均匀。
5.3矫味层：颗粒增重百分率＝1％ 溶液固含量＝5％
将计量好的纯化水211.6g、香精2.048g、黄原胶0.341g、糖精钠1.356g、滑石粉4.096g、二氧化钛2.633g搅拌分散均匀。
6.包衣：
6.1隔离层包衣：
设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至41-43℃。
6.2掩味层包衣：
设置进风温度30-60℃，排风速度设置30-35Hz，液泵速度设置15-25％，喷液气压0.2MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度降至30℃时开始包衣，包衣过程中物料温度在25-30℃，包衣结束后待物料温度升至35℃时开始矫味层包衣。
6.3矫味层包衣：设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至50℃时停机。
7.过筛：
包衣后的颗粒过32目筛。
8.总混：
将过筛后的合格颗粒置于三维运动混合机混合，得到产物1。
实施例2阿奇霉素制剂处方2的产物的制备
表2处方2配方量
Figure BDA0002302391300000091
Figure BDA0002302391300000101
制备工艺：
1.前处理：蔗糖粉碎120目。
2.混合：将每批量微晶纤维素、阿奇霉素、羟丙基纤维素、蔗糖置于高速混合制粒机混合。
3.顶喷制粒：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度65℃，进风量20m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速30r/min。
当物料温度达到40℃时开始制粒，当物料温度下降到28℃时将蠕动泵转速减小至10r/min。维持物料温度在30-32℃制粒。当纯化水用量达到450ml时将蠕动泵转速降至5r/min，物料升温至40℃停止制粒，待物料升温至43℃下料。
4.过筛：
将颗粒用40目、100目筛分颗粒。
5.包衣液的配制：
5.1隔离层：颗粒增重百分率＝3％ 溶液固含量＝11％
将计量好的纯化水258.8g、羟丙甲基纤维素18.976g、滑石粉5.693g、二氧化钛3.700g搅拌分散均匀。
5.2.掩味层：颗粒增重百分率＝6％ 溶液固含量＝13％
将计量好的95％乙醇435.8g倒入均质机内，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型28.328g、滑石粉26.440g、硬脂酸镁1.889g搅拌分散均匀。
5.3矫味层：颗粒增重百分率＝1％ 溶液固含量＝5％
将计量好的纯化水211.6g、香精2.048g、黄原胶0.341g、糖精钠1.356g、滑石粉4.091g、二氧化钛2.633g搅拌分散均匀。
6.包衣：
6.1隔离层包衣：
设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至41-43℃。
6.2掩味层包衣：
设置进风温度30-60℃，排风速度设置30-35Hz，液泵速度设置15-25％，喷液气压0.2MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度降至30℃时开始包衣，包衣过程中物料温度在25-30℃，包衣结束后待物料温度升至35℃时开始矫味层包衣。
6.3矫味层包衣：设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz、液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至50℃时停机。
7.过筛：
包衣后的颗粒过32目筛。
8.总混：
将过筛后的合格颗粒置于三维运动混合机中混合，得到产物2。
实施例3阿奇霉素制剂处方3的产物的制备
表3处方3配方量
Figure BDA0002302391300000111
Figure BDA0002302391300000121
制备工艺：
1.前处理：蔗糖粉碎120目。
2.混合：将每批量微晶纤维素、阿奇霉素、羟丙基纤维素、蔗糖置于高速混合制粒机混合。
3.顶喷制粒：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度65℃，进风量20m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速30r/min。
当物料温度达到40℃时开始制粒，当物料温度下降到28℃时将蠕动泵转速减小至10r/min。维持物料温度在30-32℃制粒。当纯化水用量达到450ml时将蠕动泵转速降至5r/min，物料升温至40℃停止制粒，待物料升温至43℃下料。
4.过筛：
将颗粒用40目、100目筛分颗粒。
5.包衣液的配制：
5.1.隔离层：颗粒增重百分率＝3％ 溶液固含量＝11％
将计量好的纯化水255.8g、羟丙甲基纤维素13.458g、滑石粉11.340g、二氧化钛3.337g搅拌分散均匀。
5.2.掩味层：颗粒增重百分率＝6％ 溶液固含量＝13％
将计量好的95％乙醇433.2g倒入均质机内，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型37.815g、滑石粉16.297g、硬脂酸镁2.208g搅拌分散均匀。
5.3.矫味层：颗粒增重百分率＝1％ 溶液固含量＝5％
将计量好的纯化水220.9g、香精2.048g、黄原胶0.611g、糖精钠2.421g、滑石粉3.519g、二氧化钛2.446g搅拌分散均匀。
6.包衣：
6.1隔离层包衣：
设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至41-43℃。
6.2掩味层包衣：
设置进风温度30-60℃，排风速度设置30-35Hz，液泵速度设置15-25％，喷液气压0.2MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度降至30℃时开始包衣，包衣过程中物料温度在25-30℃，包衣结束后待物料温度升至35℃时开始矫味层包衣。
6.3矫味层包衣：设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至50℃时停机。
7.过筛：
包衣后的颗粒过32目筛。
8.总混：
将过筛后的合格颗粒置于三维运动混合机中混合，得到产物3。
实施例4阿奇霉素制剂处方4的产物的制备
表4处方4配方量
物料名称 处方量(g/1000袋) 功能
阿奇霉素原料(200目) 106.0
蔗糖 150.0 填充剂、矫味剂
微晶纤维素 618.5 填充剂
羟丙基纤维素 30.0 粘合剂
羟丙甲基纤维素 16.250 包衣材料
滑石粉 35.358 润滑剂
二氧化钛 7.321 遮光剂
甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型 22.245 包衣材料
硬脂酸镁 8.960 润滑剂
香精 2.048 矫味剂
糖精钠 2.000 矫味剂
黄原胶 1.318 助悬剂
95％乙醇 432.8
共计 1000
制备工艺：
1.前处理：蔗糖粉碎120目。
2.混合：将每批量微晶纤维素、阿奇霉素、羟丙基纤维素、蔗糖置于高速混合制粒机混合。
3.顶喷制粒：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度65℃，进风量20m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速30r/min。
当物料温度达到40℃时开始制粒，当物料温度下降到28℃时将蠕动泵转速减小至10r/min。维持物料温度在30-32℃制粒。当纯化水用量达到450ml时将蠕动泵转速降至5r/min，物料升温至40℃停止制粒，待物料升温至43℃下料。
4.过筛：
将颗粒用40目、100目筛分颗粒。
5.包衣液的配制：
5.1隔离层：颗粒增重百分率＝3％ 溶液固含量＝11％
将计量好的纯化水264.9g、羟丙甲基纤维素16.205g、滑石粉8.148g、二氧化钛4.787g搅拌分散均匀。
5.2掩味层：颗粒增重百分率＝6％ 溶液固含量＝13％
将计量好的95％乙醇432.8g倒入均质机内，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型22.245g、滑石粉25.065g、硬脂酸镁8.960g搅拌分散均匀。
5.3矫味层：颗粒增重百分率＝1％ 溶液固含量＝5％
将计量好的纯化水200.9g、香精2.048g、黄原胶1.318g、糖精钠2.000g、滑石粉2.145g、二氧化钛2.534g搅拌分散均匀。
6.包衣：
6.1隔离层包衣：
设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至41-43℃。
6.2掩味层包衣：
设置进风温度30-60℃，排风速度设置30-35Hz，液泵速度设置15-25％，喷液气压0.2MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度降至30℃时开始包衣，包衣过程中物料温度在25-30℃，包衣结束后待物料温度升至35℃时开始矫味层包衣。
6.3矫味层包衣：设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至50℃时停机。
7.过筛：
包衣后的颗粒过32目筛。
8.总混：
将过筛后的合格颗粒置于三维运动混合机中混合，得到产物4。
实施例5实施例1-4制得的阿奇霉素药物颗粒(产物1-4)的口感评价方法与结果
将实施例1-4制得的阿奇霉素药物颗粒(产物1-4)配成口服制剂(将本品加入100ml温水中，振摇使其混悬后口服)。经志愿者品尝，口感良好，无不良味道。
实施例6：
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度60℃，进风量20m3/h，雾化压力1.0kg/cm2，蠕动泵转速5r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物5。
实施例7
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度60℃，进风量50m3/h，雾化压力1.4kg/cm2，蠕动泵转速30r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物6。
实施例8
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度60℃，进风量35m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速20r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物7。
实施例9
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度65℃，进风量35m3/h，雾化压力1.4kg/cm2，蠕动泵转速5r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物8。
实施例10
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度65℃，进风量50m3/h，雾化压力1.0kg/cm2，蠕动泵转速20r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物9。
实施例11
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度75℃，进风量20m3/h，雾化压力1.4kg/cm2，蠕动泵转速20r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物10。
实施例12
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度75℃，进风量35m3/h，雾化压力1.0kg/cm2，蠕动泵转速30r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物11。
实施例13
采用实施例1中处方1的配方量进行制备，除了制备工艺中第3步顶喷制粒步骤如下：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度75℃，进风量50m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速5r/min，其余制备工艺步骤与实施例1一致，得到产物12。
实施例14溶出度测定
测定方法：取待测样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以pH6.5磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.00g、十二水合磷酸氢二钠5.47g，再加水溶解使成1000ml，即得)900ml为溶出介质，转速为每分钟65转，依法操作，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min时，取溶出样品溶液5ml，用0.45μm滤膜过滤，滤去初滤液3ml，取续滤液作为供试品溶液；另取阿奇霉素对照品适量，精密称定，加乙腈适量使溶解，用介质定量稀释制成每1ml中约含110μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以磷酸盐缓冲液(80mmol/L磷酸氢二钾溶液，用稀磷酸调节pH值至9.0)-甲醇(40：60)为流动相，流速为每分钟1.5ml，柱温为40℃，检测波长为210nm。精密量取对照品溶液、供试品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。
表5顶喷制粒工艺参数考察结果
Figure BDA0002302391300000181
溶出曲线图如图2所示。结论：由实验结果中可知，顶喷制粒过程中，控制进风温度60—75℃，进风量20—50m3/h，雾化压力1.0—1.4kg/cm2，蠕动泵转速5—30r/min的参数设置，可保持物料良好的流化状态，以保证良好的溶出。其中，选择进风温度60℃，进风量35m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速20r/min(实施例8)作为本发明制备方法的优选参数。
实施例15不同pH介质下的溶出度测定：
按照实施例1公开的方法制得3批样品，分别为试制批1(Y181101)、试制批2(Y181201)和试制批3(Y181202)。按照实施例14的溶出度测定方法，分别在pH1.2介质和水介质下测定该三批样品的溶出度。
表6 pH1.2介质溶出结果
Figure BDA0002302391300000191
溶出曲线图如图2所示。
表7水介质溶出结果
Figure BDA0002302391300000192
溶出曲线图如图3所示。
上述试验结果显示，在酸性条件下(如胃液中)，本品在5min内溶出度达90％以上，能够迅速释放药物；而本品放置在水中30min，本品溶出不超过20％，在服药过程中减少阿奇霉素的溶出，掩盖了药物苦味，提升了口感。
实施例16粒度分布测量
将标准筛安装固定在震动筛分仪中，加实施例1制备的产物1颗粒20g，开启机器震动5min，测量各筛网颗粒重量比例。
表8粒度分布测量结果
筛网目数 颗粒重量(g) 比例(％)
24目(850μm) 0 0
50目(355μm) 2.651 13.29
65目(250μm) 12.601 63.16
80目(180μm) 1.418 7.10
100目(150μm) 1.988 9.95
120目(125μm) 0.603 3.022
150目(90μm) 0.321 1.61
200目(75μm) 0.020 0.1
结论：本品颗粒全部小于850μm，60％以上的颗粒在180-250μm之间，在口腔中无异物感，易于吞咽。
对比例1
表9处方5配方量
Figure BDA0002302391300000201
Figure BDA0002302391300000211
制备工艺：
1.前处理：蔗糖粉碎120目。
2.混合：将每批量微晶纤维素、阿奇霉素、羟丙基纤维素、蔗糖，置于高速混合制粒机中混合。
3.顶喷制粒：
将混合好的物料加入到流化床中，设置进风温度65℃，进风量20m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速30r/min。
当物料温度达到40℃时开始制粒，当物料温度下降到28℃时将蠕动泵转速减小至10r/min。维持物料温度在30-32℃制粒。当纯化水用量达到450ml时将蠕动泵转速降至5r/min，物料升温至40℃停止制粒，待物料升温至43℃下料。
4.过筛：
将颗粒用40目、100目筛分颗粒。
5.包衣液的配制：
5.1隔离层：
将计量好的纯化水258.8g、羟丙甲基纤维素18.976g、滑石粉5.693g、二氧化钛3.700g搅拌分散均匀。
5.2掩味层：
将计量好的95％乙醇435.8g倒入均质机内，加入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型28.328g、滑石粉26.440g、硬脂酸镁1.889g搅拌分散均匀。
6.包衣：
6.1隔离层包衣：
设置进风温度60-85℃，排风速度设置30-40Hz，液泵速度设置10-25％，喷液气压0.3MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度达到35℃开始包衣，包衣过程中物料温度在32-38℃，包衣结束后待物料温度升至41-43℃。
6.2掩味层包衣：
设置进风温度30-60℃，排风速度设置30-35Hz，液泵速度设置15-25％，喷液气压0.2MPa，反吹吹气时间0.2s，间隔时间5s。当物料温度降至30℃时开始包衣，包衣过程中物料温度在25-30℃，包衣结束后待物料温度升至35℃时开始矫味层包衣。
7.过筛：
包衣后的颗粒过32目筛。
8.总混：
将过筛后的合格颗粒置于三维运动混合机中混合，得到产物13。
按照实施例14的溶出度测定方法测定产物13在0-60min的溶出度，产物13溶出度数据见表10；产物13与产物1的溶出度对比曲线见图4。
表10产物13溶出度数据
取样时间(min) 累计溶出度％
0 0
5 76.17
10 84.56
15 88.17
20 93.02
30 94.47
45 95.36
60 95.89
通过对比可知，与仅包覆隔离层和掩味层、未包覆矫味层的产物13相比，产物1在45分钟内的药物溶出度有较明显的降低，同时产物1的释放曲线较平稳，5分钟之后溶出度超过40％，可以确保药物的正常吸收速度和正常生物利用率。

Claims (11)

1.一种阿奇霉素药物组合物，其包括含有阿奇霉素的药物颗粒、隔离层、掩味层和矫味层，其中所述隔离层、掩味层和矫味层依次以包衣的形式包覆在所述药物颗粒上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述掩味层含有丙烯酸树脂类聚合物；优选地，所述丙烯酸树脂类聚合物选自甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物或聚丙烯酸树酯IV中的一种或多种；更优选地，所述丙烯酸树脂类聚合物是甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型；
优选地，所述掩味层还含有润滑剂；优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氧化镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述矫味层含有矫味剂；优选地，所述矫味剂选自蔗糖、香精、糖精钠、果糖、甜菊苷、阿司帕坦或三氯蔗糖中的一种或多种；
优选地，所述矫味层还含有润滑剂、助悬剂和遮光剂；优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氧化镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或多种；优选地，所述助悬剂选自黄原胶、阿拉伯胶、卡拉胶或海藻酸中的一种或多种；优选地，所述遮光剂选自二氧化钛或碳酸钙中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，所述隔离层含有纤维素类辅料；优选地，所述纤维素类辅料选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或甲基纤维素中的一种或多种；
优选地，所述隔离层还含有润滑剂和遮光剂；优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氧化镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇或月桂醇硫酸镁中的一种或多种；优选地，所述遮光剂选自二氧化钛或碳酸钙中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中以重量份数计，所述药物组合物包含：药物颗粒85-95份，隔离层1-5份，掩味层3-10份和矫味层0.5-3份；优选地，所述药物组合物包含：药物颗粒90份，隔离层3份，掩味层6份和矫味层1份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中以重量份数计，所述药物组合物包含：
药物颗粒：包含阿奇霉素10份；填充剂50至120份，优选为55至95份；粘合剂0.5至3.5份，优选为1至3份；矫味剂10至40份，优选为10至25份；
隔离层：包含包衣材料1至3.5份，优选为1.3至2份；润滑剂0.3至1.5份，优选为0.5至1.3份；遮光剂0.1至1份，优选为0.3至0.5份；
掩味层：包含包衣材料1至5份，优选为2至4份；润滑剂1.05至5份，优选为1.6至3.7份；
矫味层：包含矫味剂0.2至1份，优选为0.33至0.45份；助悬剂0.01至0.2份，优选为0.03至0.14份；润滑剂0.1至0.5份，优选为0.2至0.45份；遮光剂0.2至0.3份，优选为0.24至0.27份；
优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含：
药物颗粒：包含阿奇霉素10份；微晶纤维素50至80份，优选为55份至70份；羟丙基纤维素0.5至3.5份，优选为1至3份；蔗糖10至40份，优选为10至25份；
隔离层：包含羟丙甲基纤维素1至3.5份，优选为1.3至2份；滑石粉0.3至1.5份，优选为0.5至1.3份；二氧化钛0.1至1份，优选为0.3至0.5份；
掩味层：包含甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型1至5份，优选为2至4份；滑石粉1至3.5份，优选为1.5至2.7份；硬脂酸镁0.05至1.5份，优选为0.1至1份；
矫味层：包含香精0.1至0.5份，优选为0.2份；黄原胶0.01至0.2份，优选为0.03至0.14份；糖精钠0.1至0.5份，优选为0.13至0.25份；滑石粉0.1至0.5份，优选为0.2至0.45份；二氧化钛0.2至0.3份，优选为0.24至0.27份。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述药物组合物每制剂单位的组成如下：
药物颗粒：阿奇霉素100mg；微晶纤维素500至800mg，优选为550至700mg；羟丙基纤维素5至35mg，优选为10至30mg；蔗糖100至400mg，优选为100至250mg；
隔离层：羟丙甲基纤维素10至35mg，优选为13至20mg；滑石粉3至15mg，优选为5至13mg；二氧化钛1至10mg，优选为3至5mg；
掩味层：甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型10至50mg，优选为20至40mg；滑石粉10至35mg，优选为15至27mg；硬脂酸镁0.5至15mg，优选为1至10mg；
矫味层：香精1.0至5.0mg，优选为2.0mg；黄原胶0.1至2.0mg，优选为0.3至1.4mg；糖精钠1.0至5.0mg，优选为1.3至2.5mg；滑石粉1.0至5.0mg，优选为2.0至4.5mg；二氧化钛2.0至3.0mg，优选为2.4至2.7mg。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物颗粒的粒径小于850μm；优选地，90％的药物颗粒的粒径小于500μm。
9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备含有阿奇霉素的药物颗粒；
(2)进行隔离层包衣；
(3)进行掩味层包衣；
(4)进行矫味层包衣。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在所述步骤(1)中，所述制备含有阿奇霉素的药物颗粒采用流化床顶喷制粒方法；
优选地，所述流化床顶喷制粒方法采用的条件包括：
进风温度60—75℃，进风量20—50m3/h，雾化压力1.0—1.4kg/cm2，蠕动泵转速5—30r/min。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述流化床顶喷制粒方法采用的条件包括：进风温度60℃，进风量35m3/h，雾化压力1.2kg/cm2，蠕动泵转速20r/min。
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