CN104490790A - 头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法。该方法包括以下步骤：(1)、将聚乙二醇加热熔化，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解，得到混合溶液；(2)、处理所述混合溶液制粒，得到20～200目头孢呋辛酯颗粒；(3)、将成膜材料和致孔剂分散于纯化水中，搅拌使其充分混悬，得到包衣液；(4)所述步骤(2)中得到的所述头孢呋辛酯颗粒充分流化后，将所述步骤(3)中得到的所述包衣液均匀喷洒在所述头孢呋辛酯颗粒的表面形成包衣层，得到包衣颗粒。上述方法采用水溶性聚乙二醇作为头孢呋辛酯的分散介质制备包衣组合物，在保持包衣组合物的掩味效果的同时，提高包衣组合物的速释性和溶解度。

Description

头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法。

背景技术

头孢呋辛酯属β-内酰胺类抗生素，为半合成的第二代头孢菌素。临床研究表明其具有对β-内酰胺酶高度稳定、抗菌谱广、抗菌活性强和不良反应小等优点。临床主要用于成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颌窦炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、单纯性尿路感染等。儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及脓疱病等。

头孢呋辛酯口服经胃肠道吸收后被非特异性酯酶水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。其杀菌机理是抑制细菌细胞壁在合成过程中的粘肽转肽酶反应,从而阻碍细胞壁的形成，导致细胞死亡。

头孢呋辛酯为白色或类白色粉末，几乎无臭，味极苦。在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶，对湿、热均不稳定。

目前，口服头孢呋辛酯临床常用的剂型为片剂和胶囊剂，但对于婴幼儿、儿童及其他吞服有困难的患者来说，片剂和胶囊剂存在明显的弊端。又因为本品味道极苦，采用添加甜味剂和矫味剂等常规的掩味方法丝毫不能掩盖其苦味，因此市面上头孢呋辛酯干混悬剂或颗粒剂普遍存在口感不佳的情况，严重影响患者服药的顺应性。

头孢呋辛酯干混悬剂原研厂家为葛兰素史克公司，其申请的专利CN02152237披露一种制备掩味头孢呋辛酯组合物的方法。制备方法为将头孢呋辛酯加入至熔融的硬脂酸中，充分分散后喷雾造粒得到固体分散体。

国内最早申报头孢呋辛酯干混悬剂的厂家为山东鲁抗医药股份有限公司，其申请的专利CN102440960A披露了一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法。其目的在于改善头孢呋辛酯的分散性，并提高溶出度。该方法采用热熔制粒，以硬脂酸作为掩味剂，蔗糖改善头孢呋辛酯的分散性和溶出度。

这种以难溶性蜡质材料(如硬脂酸)制备固体分散体的掩味方法，虽然能够延缓药物释放，但此类固体分散体不溶于水，溶出完全依赖于蜡质材料的溶蚀，大大降低了药物的溶出速率，且在不同pH的溶出介质中溶出度差距很大。如果在固体分散体中加入致孔剂，虽然能加快药物的溶出，但同时也会导致硬脂酸对药物的包裹不严，造成服药时苦味的增加。

另外，在专利CN200510080887中公布了一种微囊化头孢呋辛酯药物组合物，该方法将水不溶性成膜材料(乙基纤维素或丙烯酸树脂)和附加剂(聚维酮和羟丙甲纤维素)溶于乙醇，加头孢呋辛酯原料分散，再喷雾干燥制备微囊，通过附加剂调节头孢呋辛酯药物的释放速度。此方法同样使用水不溶性乙基纤维素和丙烯酸树脂作为分散介质，原料以固体状态分散在囊材中，另外溶解分散介质需要使用大量的乙醇，再进行喷雾干燥，对安全生产造成隐患。

在专利CN103610680A中公布了一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法，该方法同样采用热熔喷雾或热熔制粒，以低熔点蜡质材料为分散介质，制备干混悬剂和颗粒剂。此方法中的热熔喷雾只是在葛兰素史克专利的基础上略微增加保护内容，热熔制粒则与山东鲁抗医药股份有限公司的专利相似，但熔融颗粒不经粉碎，而是剪切制粒，大量稀释剂和崩解剂加入到硬脂酸等不溶性蜡质材料中势必会导致头孢呋辛酯包裹不严，从而使产品口感下降。

在专利CN103877027A中公布了一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法，该方法同样采用葛兰素史克的热熔喷雾技术，在硬脂酸中加入致孔剂聚维酮改善溶出度，其原理与山东鲁抗医药股份有限公司的专利相似。

在专利CN103816123A中公布了一种头孢呋辛酯组合物及其制备方法，该方法同样采用葛兰素史克的热熔喷雾技术，在硬脂酸中加入乳化剂蔗糖硬脂酸酯等改善溶出度，其原理与专利CN103877027A一致。

以上所有公布的专利为了延缓头孢呋辛酯的溶出，降低苦味，大多采用难溶性材料(如硬脂酸和乙基纤维素)作为分散介质形成固体分散体。然而这种方法同时也导致了整体溶出度的降低。原研制剂只能保证在pH7.0中性介质中30分钟溶出度大于60％，而在酸性介质和水介质中，30分钟溶出度不足40％。对于干混悬剂和颗粒剂的适用人群(儿童、老人和吞咽困难患者)而言，多存在胃肠功能不足导致的胃液pH改变，因此需要药物在较宽的pH范围介质中都能快速的溶出。再者，抗生素的疗效依赖于药物快速达到血药浓度峰值，而缓慢释放的药物不能有效发挥作用。

另外，为了提高药物溶出度，在固体分散体中加入附加剂，然而附加剂直接加入固体分散体中会导致包衣的包裹不严，从而使头孢呋辛酯提前释放，达不到口服时掩味的效果。

发明内容。

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物及其制备方法，以改善头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的速释性、溶解度和口味。

头孢呋辛酯属第二代头孢菌素，临床应用广泛，但其难以忍受的苦味令患者不能接受，片剂和胶囊剂虽然不苦，但不适于儿童患者服用，因此针对干混悬剂和颗粒剂的掩味技术一直是药学上的难题。为了在不降低干混悬剂和颗粒剂的速释性和溶解度的情况下，提高其掩味效果，本发明的发明人进行了大量的研究。在一次偶然的机会，发明人意外的发现头孢呋辛酯可以溶解于水溶性材料聚乙二醇，而通过聚乙二醇作为头孢呋辛酯包衣组合物的溶媒制作包衣组合物，不但提高了包衣组合物的掩味效果，而且还保持了包衣组合物的速释性和溶解度。

在本发明的一种优选实施方式中，提供了一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)、将聚乙二醇加热熔化，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解，得到混合溶液；(2)、处理混合溶液制粒，得到20～200目头孢呋辛酯颗粒；(3)、将成膜材料和致孔剂分散于纯化水中，搅拌使其充分混悬，得到包衣液；(4)步骤(2)中得到的头孢呋辛酯颗粒充分流化后，将步骤(3)中得到的包衣液均匀喷洒在头孢呋辛酯颗粒的表面形成包衣层，得到包衣颗粒。

本发明所提供的上述方法采用水溶性聚乙二醇作为头孢呋辛酯的分散介质，药物在熔融的聚乙二醇中溶解，再制备形成固体分散体，头孢呋辛酯以分子状态存在，当固体分散体接触水性介质时，药物能快速溶出。同时，通过形成包衣结构掩盖苦味，包衣材料采用水不溶性材料，经其包衣的颗粒或粉末在水溶液中缓慢溶蚀，通过调节包衣层的厚度或在包衣液中加入少量的致孔剂，可以实现溶出速度的调节，达到掩蔽苦味同时快速溶出的目的。

在本发明上述方法中，步骤(2)处理混合液制粒的方式采用本领域技术人员所熟知的方式即可。在本发明中优选采用以下方式：将混合溶液冷却后粉碎形成颗粒；或者将混合溶液采用喷雾冷冻的方式形成颗粒；或者将混合溶液制成软材后，过筛制粒。

在本发明的一种优选实施方式中，上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中步骤(1)中聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比为1:1～10:1，优选聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比为3:1～5:1。在本发明中聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比并不限于上述范围，将其限定在上述范围内是从能否形成固体分散体的角度出发，同时兼顾溶出度的结果。

在本发明的一种优选实施方式中，上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中优选聚乙二醇为熔点大于50℃的相应型号，采用熔点大于50℃的聚乙二醇可以使固体分散体常温或短时高温条件下保持固体形态，有利于固体分散体的制备。在本发明中可以使用的聚乙二醇包括但不限于为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000中一种或几种的混合物。

在本发明的一种优选实施方式中，本发明上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物中还包括稀释剂、崩解剂和矫味剂。优选稀释剂的用量为头孢呋辛酯重量的10倍-20倍，优选崩解剂的用量为头孢呋辛酯重量的0.5-3倍，优选矫味剂的用量为头孢呋辛酯重量的0.02-0.05倍。其制备方法还包括：在步骤(4)后，向步骤(4)得到的包衣颗粒中加入稀释剂、崩解剂、矫味剂，得到头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物。

在本发明的另一种优选实施方式中，本发明上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物中还包括稀释剂、崩解剂和矫味剂，优选稀释剂的用量为头孢呋辛酯总重量的10倍-20倍，优选崩解剂的用量为头孢呋辛酯总重量的0.5-3倍，优选矫味剂的用量为头孢呋辛酯重量的0.02-0.05倍。制备方法还包括，在步骤(1)中，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解的同时，加入部分的稀释剂和部分的崩解剂，优选稀释剂在步骤(1)中的加入量为头孢呋辛酯重量的0.1-2倍，优选崩解剂在步骤(1)中的加入量为头孢呋辛酯重量的0.1-0.5倍，充分分散后得到混合溶液；以及在步骤(4)后，向步骤(4)得到的包衣颗粒中加入剩余的稀释剂和剩余的崩解剂，以及矫味剂，得到头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物，优选在步骤(4)中的加入量为头孢呋辛酯重量的0-20倍，优选在步骤(4)中的加入量为头孢呋辛酯重量的0-3倍。按照这种方式进行辅料添加，具有加速头孢呋辛酯溶出的有益效果。

在本发明的另一种优选实施方式中，本发明上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物中还包括稀释剂、崩解剂和矫味剂。优选稀释剂的用量为头孢呋辛酯重量的10倍-20倍，优选崩解剂的用量为头孢呋辛酯重量的0.5-3倍，优选矫味剂的用量为头孢呋辛酯重量的0.02-0.05倍。其制备方法还包括，在步骤(2)中，在混合溶液开始凝固时，加入部分稀释剂和部分崩解剂，搅拌制软材，过筛制粒，得到头孢呋辛酯颗粒；优选在步骤(2)中的加入量为头孢呋辛酯用量的0.1-20倍，优选在步骤(2)中的加入量为头孢呋辛酯用量的0.1-3倍，以及在步骤(4)后，向步骤(4)得到的包衣颗粒中加入剩余的稀释剂和剩余的崩解剂，以及矫味剂，得到头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物，优选在步骤(4)中的加入量为头孢呋辛酯重量的0-20倍，优选在步骤(4)中的加入量为头孢呋辛酯重量的0-3倍。按照这种方式进行辅料添加，通过减少步骤(2)中加入稀释剂和崩解剂的量，可以显著降低软材粘度，缩短制粒时间，通过在所制颗粒中引入稀释剂和崩解剂有利于加速头孢呋辛酯溶出。

在本发明的一种优选实施方式中，上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中步骤(3)包括：将成膜材料分散于纯化水中，得到成膜材料水分散体；将致孔剂分散于纯化水中，得到致孔剂水分散体；将致孔剂水分散体缓缓加入到成膜材料水分散体中，搅拌使充分混悬，得到包衣液。按照这种方式进行混合，具有降低致孔剂溶解时间的有益效果。其中，对于致孔剂水分散体加入速度并无特殊要求，只要致孔剂溶于水后，两个水相能够简单而迅速混合即可，优选地，成膜材料的用量为头孢呋辛酯重量的0.5-2倍致孔剂的用量为头孢呋辛酯重量的0.03-0.1倍。

在本发明中上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中，可以使用的稀释剂为蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和预胶化淀粉中的一种或多种。

在本发明中上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中，可以使用的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙中的一种或多种。

在本发明中上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中，可以使用的矫味剂为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一种或多种。

在本发明中上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中，可以使用的致孔剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甘油、丙二醇和速释欧巴代包衣材料中的一种或几种的混合物。

在本发明中上述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法中，可以使用的成膜材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素中的一种或多种。

同时，在本发明中还提供了一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物，该头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物由上述方法制备而成，优选头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物为干混悬剂或颗粒剂。本发明所提供的这种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物能够在保持速释性和溶解度的情况下，提高掩味效果。

具体实施方式：

以下结合具体实施例1-8和对比例1对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

一、对比例

比较例1(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将原辅料过80目的筛网(除硬脂酸外)。

(2)将处方量的蔗糖(1)与头孢呋辛酯混合过80目筛，混合均匀。将处方量的硬脂酸于80℃熔融后，加入头孢呋辛酯与蔗糖的均匀混合物，搅拌均匀，室温冷却，粉碎至粒径在30-80目之间。

(3)加入剩余处方量的辅料，混合均匀。

(4)分装得干混悬剂。

二、实施例

实施例1(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇4000加热熔化，热熔温度65℃，加入头孢呋辛酯溶解。

(2)上述溶液冷却至刚开始凝固时，加入400g稀释剂，60g崩解剂，搅拌制软材，过筛制粒，取20～200目颗粒，备用。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的颗粒加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在颗粒的表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣颗粒中加入剩余稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

实施例2(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇4000加热熔化，热熔温度65℃，加入头孢呋辛酯溶解。

(2)上述溶液冷却后粉碎，取20～200目颗粒，备用。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的颗粒加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在颗粒的表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣颗粒中加入稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

实施例3(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇4000加热熔化，热熔温度65℃，头孢呋辛酯、200g稀释剂、40g崩解剂充分分散在液态的聚乙二醇中，形成均匀的混悬液。

(2)上述混悬液冷却后粉碎，取20～200目颗粒，备用。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的颗粒加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在颗粒的表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣颗粒中加入剩余稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

实施例4(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇4000加热熔化，热熔温度65℃，加入头孢呋辛酯溶解。

(2)调节热熔喷雾设备冷凝腔室温度小于40℃，将上述溶液缓缓喷入冷凝腔室，聚乙二醇遇冷凝固形成粉末。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的粉末加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在粉末表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣粉末中加入稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

实施例5(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇加热熔化，热熔温度65℃。头孢呋辛酯和200g的稀释剂、40g崩解剂充分分散在液态的聚乙二醇中，形成均匀的混悬液。

(2)调节热熔喷雾设备冷凝腔室温度小于40℃，将上述混悬液缓缓喷入冷凝腔室，聚乙二醇遇冷凝固形成粉末。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的粉末加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在粉末表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣粉末中加入剩余稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

实施例6(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇加热熔化，热熔温度65℃。头孢呋辛酯充分分散在液态的聚乙二醇中，形成均匀的混悬液。

(2)调节热熔喷雾设备冷凝腔室温度小于40℃，将上述混悬液缓缓喷入冷凝腔室，聚乙二醇遇冷凝固形成粉末。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的粉末加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在粉末表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣粉末中加入稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

实施例7(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇加热熔化，热熔温度65℃。头孢呋辛酯充分分散在液态的聚乙二醇中，形成均匀的混悬液。

(2)调节热熔喷雾设备冷凝腔室温度小于40℃，将上述混悬液缓缓喷入冷凝腔室，聚乙二醇遇冷凝固形成粉末。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的粉末加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在粉末表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣粉末中加入稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

实施例8(干混悬剂1000袋量)

制备方法如下：

(1)将聚乙二醇加热熔化，热熔温度65℃。头孢呋辛酯充分分散在液态的聚乙二醇中，形成均匀的混悬液。

(2)调节热熔喷雾设备冷凝腔室温度小于40℃，将上述混悬液缓缓喷入冷凝腔室，聚乙二醇遇冷凝固形成粉末。

(3)将羟丙甲纤维素溶于纯化水，缓缓加入到乙基纤维素水分散体中，搅拌使充分混悬。

(4)步骤(2)的粉末加入流化床中，调节合适的风量使充分流化，将步骤(3)的包衣液均匀喷洒在粉末表面，形成完整的包衣层。

(5)向上述包衣粉末中加入稀释剂、崩解剂、矫味剂制备干混悬剂。

测试一：溶出度测定

测定方法：分别称取实施例1-8及比较例1所得的干混悬剂适量(相当于头孢呋辛0.125g)，按美国药典第35版头孢呋辛酯干混悬剂溶出度测定方法进行溶出曲线测定。溶出介质体积为：900mL，溶出介质分别为pH7.0的磷酸缓冲液、pH4.5的醋酸缓冲液、pH1.0的盐酸溶液和水。浆法，转速：50转/分钟。测试溶液温度：37±0.5℃。UV检测波长：280nm。分别于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、取样10毫升测试，同时补加同温度等体积的溶出介质。

测定结果：如表1至4所示，其中原研制剂为头孢呋辛酯干混悬剂(生产厂家：英国GlaxoSmithKline公司，规格：0.25g，批号：C600385)。

表1.溶出介质为pH7.0的磷酸缓冲液时的溶出度

表2.溶出介质为pH4.5的磷酸缓冲液时的溶出度

表3.溶出介质为pH1.0的盐酸缓冲液时的溶出度

表4.溶出介质为水时的溶出度

由表1-4中数据可以看出，原研制剂和比较例1(以硬脂酸为分散介质)只有在pH7.0磷酸盐缓冲液中30min溶出度接近80％，而在其余三种溶出介质中30min溶出度均远远小于80％，这就不能保证药物在不同患者(尤其是儿童等胃肠道功能不全的患者)体内的溶出行为一致，从而导致生物利用度的差异。而实施例1-8(以聚乙二醇为分散介质)所制备的头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物在不同pH条件的溶出介质中30min溶出度均大于或接近80％，能够保证药物在不同患者(尤其是儿童等胃肠道功能不全的患者)体内的溶出行为一致，从而降低生物利用度的差异。

其中，实施例1、3和5所制备的头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的溶出度优于实施例2和4所制备的头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物，更优于实施例7和8所制备的头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物。由此可见，使用不同种类设备制备的固体分散体在溶出度方面并没有明显差异，而采用部分稀释剂和崩解剂预先加入的方法则可以提高制剂的溶出度，而对于使用同种设备只是聚乙二醇不同用量制备的固体分散体，溶出度随着聚乙二醇用量的增加有减小趋势。

众所周知，颗粒剂和干混悬剂用药时需要患者先将制剂加水溶解，至服药完毕一般不超过5min，在5分钟之内，如果药物的大量溶出必然导致口感的下降。其中，在水介质中，而比较例1的5min溶出度为40％左右，药物的大量溶出必然导致口感的下降，而实施例1-5、7、8和原研制剂5min溶出度都很低(<20％)，因此本发明可以达到与原研一致的掩味效果。

此外，随着聚乙二醇与头孢呋辛酯比例的增加，前30min各时间点的溶出度逐渐降低。实施例8(聚乙二醇与头孢呋辛酯比例为10:1)的30min溶出度为60％，勉强达到美国药典标准，实施例6(聚乙二醇与头孢呋辛酯比例为1:1)的5min溶出度接近40％，与比较例1已经相差不大，表明聚乙二醇的量已经不足以使头孢呋辛酯充分分散形成固体分散体。因此将聚乙二醇与头孢呋辛酯的比例定为1:1～10:1。

测试二：口感对比试验。

参比溶液制备：按照本品临床用法(每次两袋)，将相当于头孢呋辛2.5g的头孢呋辛酯加入到2000ml温纯化水中，充分混悬后，分别取100ml、200ml、300ml、400ml加入到400ml、300ml、200ml、100ml温纯化水中，编号分别为1，2，3，4，充分混悬后备用，将原液的苦味值定为10，各稀释液的苦味值依次定为2，4，6，8。

试验方法：先对参比溶液进行测试，分别取30mL各浓度的参比溶液于口尝纸杯中，由受试者含于口中，计时15s，此间口腔做漱口动作，以使舌根及舌侧的苦味感受区能够感受药物苦味，并被告知该溶液的具体苦度值，吐出，漱口5次，至口腔内无苦味，20min后测定样品溶液。将样品充分混悬于温纯化水中，约5分钟时让受试者品尝，根据自己的感受，并与参比溶液对比，确定所尝样品的具体苦度值，并填入“药物口感对比表”中，漱口5次，至口腔内无苦味，20min后测定另一样品。此外，实验中受试人员对样品测试时，均采用低苦度向高苦度、单盲的方法对样品进行逐步测试。

测试结果：如表1所示。

表5实施例1-8与比较例1及原研制剂口感对比表。

样品	1	2	3	4	5	6	7	8	平均值
										原研	1	2	1	1	1	2	1	1	1.25
实施例1	1	2	1	2	1	2	1	1	1.37
										实施例2	1	1	1	2	1	2	1	1	1.25
实施例3	2	1	2	2	1	2	1	2	1.63
										实施例4	1	2	1	1	1	2	1	1	1.25
实施例5	1	1	1	2	1	2	1	1	1.25
										实施例6	2	3	2	3	1	3	1	2	2.13
实施例7	1	2	1	1	1	2	1	1	1.25
										实施例8	1	1	1	1	1	1	1	1	1.00
比较例1	3	4	2	3	2	4	2	3	2.88

由表5中数据可以看出，志愿者对实施例1-8和原研制剂的口感评分都很低(平均值接近1)，而比较例1的口感评分接近3，因此本发明可以达到与原研一致的掩味效果。

本发明上述实施例1-8主要是从不同的制备工艺的角度出发，说明本发明头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物制备方法及其所制备的头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的有益效果，在本发明中对于所使用的原料的比例并不局限于上述实施例所提供的示意性举例，例如：聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比可以为1:1～30:1，然而从能够形成固体分散体的角度出发的同时，进一步兼顾溶出度的角度考虑，优选聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比为1:1～10:1，更优选聚乙二醇与头孢呋辛酯的质量比为3:1～5:1。

本发明所提供的上述方法采用水溶性聚乙二醇作为头孢呋辛酯的分散介质，药物在熔融的聚乙二醇中溶解，再制备形成固体分散体，头孢呋辛酯以分子状态存在，当固体分散体接触水性介质时，药物能快速溶出。同时，通过形成包衣结构掩盖苦味，包衣材料采用水不溶性材料，经其包衣的颗粒或粉末在水溶液中缓慢溶蚀，通过调节包衣层的厚度或在包衣液中加入少量的致孔剂，可以实现溶出速度的调节，达到掩蔽苦味同时快速溶出的目的。

应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)、将聚乙二醇加热熔化，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解，得到混合溶液；

(2)、处理所述混合溶液制粒，得到20～200目头孢呋辛酯颗粒；

(3)、将成膜材料和致孔剂分散于纯化水中，搅拌使其充分混悬，得到包衣液；

(4)所述步骤(2)中得到的所述头孢呋辛酯颗粒充分流化后，将所述步骤(3)中得到的所述包衣液均匀喷洒在所述头孢呋辛酯颗粒的表面形成包衣层，得到包衣颗粒。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中处理混合溶液制粒的步骤为：

将所述混合溶液冷却后粉碎形成颗粒；或者

将所述混合溶液采用喷雾冷冻的方式形成颗粒；或者

将所述混合溶液制成软材后，过筛制粒。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述聚乙二醇与所述头孢呋辛酯的质量比为1:1～10:1，优选所述聚乙二醇与所述头孢呋辛酯的质量比为3:1～5:1。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇为熔点大于50℃的相应型号，优选所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000中一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物中还包括稀释剂、崩解剂和矫味剂，所述制备方法还包括：

在所述步骤(4)后，向步骤(4)得到的包衣颗粒中加入稀释剂、崩解剂、矫味剂，得到所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物；

优选所述稀释剂的用量为头孢呋辛酯重量的10倍-20倍，所述崩解剂的用量为所述头孢呋辛酯重量的0.5-3倍，所述矫味剂的用量为所述头孢呋辛酯重量的0.02-0.05倍。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物中还包括稀释剂、崩解剂和矫味剂，所述制备方法还包括，

在所述步骤(1)中，向熔融的聚乙二醇中加入头孢呋辛酯溶解的同时，加入部分稀释剂和部分崩解剂，充分分散后得到所述混合溶液；以及

在所述步骤(4)后，向所述步骤(4)得到的包衣颗粒中加入剩余的所述稀释剂和剩余的所述崩解剂，以及矫味剂，得到所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物；

优选，优选所述稀释剂的总量为头孢呋辛酯重量的10倍-20倍，优选所述稀释剂在所述步骤(1)中的加入量为头孢呋辛酯总量的0.1-2倍；

优选所述崩解剂的总量为所述头孢呋辛酯重量的0.5-3倍，优选所述崩解剂在所述步骤(1)中的加入量为所述头孢呋辛酯重量的0.1-0.5倍；

优选所述矫味剂的用量为所述头孢呋辛酯重量的0.02-0.05倍。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物中还包括稀释剂、崩解剂和矫味剂，所述制备方法还包括，

在所述步骤(2)中，在所述混合溶液开始凝固时，加入部分稀释剂，部分崩解剂，搅拌制软材，过筛制粒，得到所述头孢呋辛酯颗粒；以及

在所述步骤(4)后，向所述步骤(4)得到的包衣颗粒中加入剩余的所述稀释剂和剩余的所述崩解剂，以及矫味剂，得到所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物；

优选，优选所述稀释剂的总量为头孢呋辛酯重量的10倍-20倍，优选所述稀释剂在所述步骤(2)中的加入量为头孢呋辛酯用量的0.1-20倍；

优选所述崩解剂的总量为所述头孢呋辛酯重量的0.5-3倍，优选所述崩解剂在所述步骤(2)中的加入量为所述头孢呋辛酯重量的0.1-3倍；

优选所述矫味剂的用量为所述头孢呋辛酯重量的0.02-0.05倍，。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：

将所述成膜材料分散于纯化水中，得到成膜材料水分散体；

将致孔剂分散于纯化水中，得到致孔剂水分散体；

将所述致孔剂水分散体缓缓加入到成膜材料水分散体中，搅拌使充分混悬，得到所述包衣液，

优选所述成膜材料的用量为所述头孢呋辛酯重量的0.5-2倍，优选所述致孔剂的用量为头孢呋辛酯重量的0.03-0.1倍。

9.根据权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，

所述稀释剂为蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和预胶化淀粉中的一种或多种；

所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙中的一种或多种；

所述矫味剂为香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一种或多种；

所述致孔剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甘油、丙二醇和速释欧巴代包衣材料中的一种或几种的混合物；

所述成膜材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素中的一种或多种。

10.一种头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物，其特征在于，所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物由权利要求1至9中任一项所述的方法制备而成，优选所述头孢呋辛酯固体分散体包衣组合物为干混悬剂或颗粒剂。