CN103877027B - 一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法，所制得的头孢呋辛酯热熔包衣组合物可以有效掩盖药物苦味，提高患者服药的顺应性，同时本发明头孢呋辛酯热熔包衣组合物的药物在不同pH水性溶媒中均具有较高的溶出度，药物生物利用度高。本发明组合物还可以进一步用于制备干混悬剂或颗粒剂，更有利于婴幼儿、儿童及不能通过吞服的患者服用。本发明公开的制备方法简单，无须使用任何溶剂，药物含量均匀，受热时间短，能耗小，易于实现连续化大生产。

Description

一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药科技领域，具体涉及一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法。

背景技术

头孢呋辛酯，化学名称为（6R，7R)-7-[2-呋喃基（甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯。其结构式为：

头孢呋辛酯为半合成的第二代头孢菌素，属β-内酰胺类抗生素。临床研究表明其具有对β-内酰胺酶高度稳定、抗菌谱广、抗菌活性强和不良反应小等优点。临床主要用于成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颌窦炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、单纯性尿路感染等。儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及脓疱病等。口服经胃肠道吸收后被非特异性酯酶水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。其杀菌机理是抑制细菌细胞壁在合成过程中的粘肽转肽酶反应,从而阻碍细胞壁的形成，导致细胞死亡。

头孢呋辛酯为白色或类白色粉末，几乎无臭，味极苦。在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶。通过添加甜味剂或矫味剂等常规掩盖味手段无法满足掩盖其苦味。

目前，口服头孢呋辛酯临床常用的剂型有片剂、胶囊剂。但对于婴幼儿、儿童及其他吞服有困难的患者来说，片剂、胶囊剂显然是不合适的。而市面上头孢呋辛酯干混悬剂或颗粒剂的口感不佳，味苦，影响患者服药的顺应性，所以迫切需开发口感优良的产品。

药剂学上，要克服药物味苦的缺陷通常采用掩味技术。常用的掩味技术有添加矫味剂或甜味剂、药物微囊化、离子交换法、固体分散体法、包合法、喷雾干燥包衣。然而，由于以上各种方法存在的局限性，在儿科药物领域的应用成效并不佳。对于头孢呋辛酯来说，剂量大，且要求快速释放对掩味工艺提出更高的技术要求。

GlaxoSmithKline申请的专利US4865851A披露一种制备掩味头孢呋辛酯组合物的方法。制备方法如下，将头孢呋辛酯加入至熔融的硬脂酸中，喷雾造粒得到完整包衣颗粒。该方法实现了对头孢呋辛酯苦味的遮掩，但以水不溶性的硬脂酸作为包衣材料，它很大程度上阻碍了头孢呋辛酯在水性溶媒中的溶出，使头孢呋辛酯的生物利用度降低。

专利CN102440960A披露了一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法。其目的在于改善头孢呋辛酯的分散性，并提高溶出度。该方法同样采用硬脂酸作为掩味剂协同蔗糖包裹药物，改善苦味，但局限于以粉粹方式造粒，严重破坏了包衣层的完整性，干混悬剂药物组合物分散于水中再口服时，药物苦味实际并没有得以有效掩盖。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足，提供一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物，该组合物辅料使用量少，能有效掩盖药物苦味，口感好，同时可以提高及控制头孢呋辛酯药物的溶出速度，从而提高头孢呋辛酯药物的生物利用度。

本发明的另一个目的在于提供一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物，包括如下重量百分比的组分：

头孢呋辛酯10~35%，包衣材料50~85%，溶出调节剂0.5~15%；所述溶出调节剂为聚维酮；所述包衣材料为适用于热熔包衣法的包衣材料。

本发明通常采用常规的适用于热熔包衣法的包衣材料，优选硬脂酸、棕榈酸甘油酯或山嵛酸甘油酯中的一种或多种混合物来掩盖头孢呋辛酯的苦味，但是同样存在现有技术中药物溶出率低影响药物生物利用度的问题，发明人通过大量实验发现同时协同使用高分子聚维酮作为溶出调节剂，可以促使头孢呋辛酯透过掩味的包衣材料层，此外还可以提高包衣材料层的溶蚀及破裂速度，从而实现提高及控制头孢呋辛酯的溶出速度。

但是并非本领域任意高分子材料均能作为溶出调节剂实现本发明上述发明目的，原因是本领域大部分高分子材料与头孢呋辛酯及掩味热熔材料的相容性差，熔融时出现大量结块，如聚乙二醇、共聚维酮、泊洛沙姆188等，无法热熔喷雾制粒，严重影响药物成型，并不能实现溶出行为可控和掩味双重作用。

本发明具体公开能实现对头孢呋辛酯组合物溶出行为可控和掩味双重作用的溶出调节剂，所述溶出调节剂为聚维酮。作为一种优选方案，所述聚维酮选自聚维酮K12、聚维酮K15、聚维酮K17、聚维酮K25、或聚维酮K30中的一种或多种混合，这几种型号的聚维酮简单易得，成本低，与选用的包衣材料相容性好，可均匀分散于包衣材料中。

作为一种优选方案，所述头孢呋辛酯热熔包衣组合物包括如下重量百分比的组分：头孢呋辛酯14~25%，包衣材料70~82%，溶出调节剂1~10%；所述溶出调节剂为聚维酮；所述包衣材料为适用于热熔包衣法的包衣材料。采用上述重量百分比组分制得的头孢呋辛酯热熔包衣组合物苦味掩盖效果及药物溶出效果最佳。

所述头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法，包括如下步骤：

S1.混合包衣材料和溶出调节剂，加热熔融；

S2.在步骤S1得到的熔融混合物中加入头孢呋辛酯，搅拌混合均匀；

S3.将步骤S2得到的混合物喷雾冷冻、固化，即得头孢呋辛酯热熔包衣组合物。

本发明所述头孢呋辛酯组合物产品可以进一步加工制备为干混悬剂或颗粒剂。所述干混悬剂或颗粒剂采用本领域常规方法，将头孢呋辛酯组合物与制药领的常规助剂混合制得。

所述常规助剂包括芳香剂、混悬剂、稀释剂等。

本发明采用包衣材料和溶出调节剂协同制备头孢呋辛酯热熔包衣组合物，可以有效掩盖药物苦味的同时提高药物在不同pH水性溶媒中的溶出度。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

（1）本发明公开了一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法，所制得的头孢呋辛酯热熔包衣组合物可以有效掩盖药物苦味，提高患者服药的顺应性。

（2）本发明头孢呋辛酯热熔包衣组合物的药物在不同pH水性溶媒中均具有较高的溶出度，药物生物利用度高。

（3）本发明组合物还可以进一步用于制备干混悬剂或颗粒剂，更有利于婴幼儿、儿童及不能通过吞服的患者服用。

（4）本发明公开的制备方法简单，无须使用任何溶剂，药物含量均匀，受热时间短，能耗小，易于实现连续化大生产。

附图说明

图1为实施例1和对比例1头孢呋辛酯热熔包衣组合物在pH7．0的磷酸缓冲液中的溶出度测试结果图；

图2为实施例1和对比例1头孢呋辛酯热熔包衣组合物在纯化水中的溶出度测试结果图；

图3为实施例1和对比例1头孢呋辛酯热熔包衣组合物在pH1.2的氯化钾-盐酸溶液中的溶出度测试结果图；

图4为实施例1和对比例1头孢呋辛酯热熔包衣组合物在pH4.5醋酸盐缓冲溶液中的溶出度测试结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。

实施例1掩味的头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸480g，聚乙烯吡咯烷酮K3017.5g，黄原胶20g，蔗糖2900g，黑加仑香精20g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量的硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，分散均匀后，喷雾冷冻制粒，雾化压力0.1~2bar，进风温度-10~10℃。

（2）将步骤（1）所得的组合物与黄原胶、蔗糖混合均匀，流化床制粒，干燥，加黑加仑香精，混合均匀，即得干混悬剂产品。

实施例2掩味的头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，山嵛酸甘油酯360g，聚乙烯吡咯烷酮K1220g，黄原胶20g，蔗糖2900g，黑加仑香精20g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量的山嵛酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮K12混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，分散均匀后，喷雾冷冻制粒，雾化压力0.1~2bar，进风温度-10~10℃。

（2）将步骤（1）所得的组合物与黄原胶、蔗糖混合均匀，流化床制粒，干燥，加黑加仑香精，混合均匀。

实施例3掩味的头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸690g，聚乙烯吡咯烷酮K3010g，聚乙烯吡咯烷酮K2525g，黄原胶20g，蔗糖2900g，黑加仑香精20g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量的硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K12混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，分散均匀后，喷雾冷冻制粒，雾化压力0.1~2bar，进风温度-10~10℃。

（2）将步骤（1）所得的组合物与黄原胶、蔗糖混合均匀，流化床制粒，干燥，加黑加仑香精，混合均匀。

实施例4掩味的头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸320g，山嵛酸甘油酯250g，聚乙烯吡咯烷酮K1255g，黄原胶20g，蔗糖2900g，黑加仑香精20g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备方法：

（1）将处方量的硬脂酸、山嵛酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮K12混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，分散均匀后，喷雾冷冻制粒，雾化压力0.1~2bar，进风温度-10~10℃。

（2）将步骤（1）所得的组合物与黄原胶、蔗糖混合均匀，流化床制粒，干燥，加黑加仑香精，混合均匀。

实施例5掩味的头孢呋辛酯热熔包衣组合物及颗粒剂的制备

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，棕榈酸甘油酯200g，硬脂酸200g，聚乙烯吡咯烷酮K308g，黄原胶20g，蔗糖2900g，桔子香精25g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备及干混悬剂方法：

（1）将处方量的棕榈酸甘油酯、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，分散均匀后，喷雾冷冻制粒，雾化压力0.1~2bar，进风温度-10~10℃。

（2）将步骤（1）所得的组合物与黄原胶、蔗糖混合均匀，流化床制粒，干燥，加桔子香精，混合均匀。

对比例1未添加溶出调节剂的头孢呋辛酯热熔包衣组合物及干混悬剂的制备

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸480g，黄原胶20g，蔗糖2900g，黑加仑香精20g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法：

（1）将处方量的硬脂酸加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，分散均匀后，喷雾冷冻制粒，雾化压力0.1~2bar，进风温度-10~10℃。

（2）将步骤（1）所得的组合物与黄原胶、蔗糖混合均匀，流化床制粒，干燥，加黑加仑香精，混合均匀。

对比例2头孢呋辛酯干混悬剂的制备

头孢呋辛酯组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，黄原胶20g，蔗糖2900g，黑加仑香精20g。

头孢呋辛酯组合物的制备方法：

将处方量的头孢呋辛酯、黄原胶、蔗糖、黑加仑香精分别过80目筛，混合，过60目筛2次。

对比例3改变溶出调节剂种类-共聚维酮

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸500g，共聚维酮17.5g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法：

将处方量的硬脂酸和共聚维酮混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，搅拌。

结果：头孢呋辛酯不能均匀分散在熔融的硬脂酸和共聚维酮的混合物中，出现团块。

对比例4改变溶出调节剂种类–聚乙二醇6K（分子量6000）

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸400g，聚乙二醇6K12g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法：

将处方量的硬脂酸和聚乙二醇6K混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，搅拌。

结果：头孢呋辛酯不能均匀分散在熔融的硬脂酸和聚乙二醇6K的混合物中，出现团块。

对比例5改变溶出调节剂种类–聚乙二醇4K（分子量4000）

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸420g，聚乙二醇4K12g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法：

将处方量的硬脂酸和聚乙二醇4K混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，搅拌。

结果：头孢呋辛酯不能均匀分散在熔融的硬脂酸和聚乙二醇4K的混合物中，出现团块。

对比例6改变溶出调节剂种类–泊洛沙姆188

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的成分为（1000份，每份含头孢呋辛0.125g）：头孢呋辛酯（以头孢呋辛计）125g，硬脂酸480g，泊洛沙姆18815g。

头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法：

将处方量的硬脂酸和泊洛沙姆188混合均匀，加热熔融，随后加入处方量的头孢呋辛酯，搅拌。

结果：头孢呋辛酯不能均匀分散在熔融的硬脂酸和泊洛沙姆188的混合物中，出现团块。

溶出度测试：

分别称取实施例1和对比例1中所制得的头孢呋辛酯干混悬剂（含头孢呋辛0.125g），按美国药典第35版头孢呋辛酯干混悬剂溶出度测定方法进行溶解测试。测试溶液为：900mL的pH7．0的磷酸缓冲液(称取3．79磷酸二氢钠和5．79无水磷酸氢二钠，加水1000mL使溶解)。转速：50转每分钟。测试溶液温度37±0.5℃。UV检测波长：280nm。结果如图1所示。

按上述溶出条件，再选取水、pH1.2氯化钾-盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液作为测试溶液测试实施例1和对比例1中所制得的头孢呋辛酯热熔包衣组合物在不同pH水性溶媒中的溶出度。以水、pH1.2氯化钾-盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液作为测试溶液的测试结果分别如图2、3、4所示。

从图1可以看出，实施例1添加了溶出调节剂的头孢呋辛酯干混悬剂在pH7.0的溶媒中30分钟时溶出高达90.08%，远远高于美国药典头孢呋辛酯干混悬剂溶出度检查项下30分钟不低于60%的限度要求，而对比例1未添加溶出调节剂的头孢呋辛酯干混悬剂在pH7.0的溶媒中30分钟时溶出率刚刚超过60%的限度要求，远低于实施例1的头孢呋辛酯热熔包衣组合物。

从图2~4可以看出，实施例1添加了溶出调节剂的头孢呋辛酯干混悬剂在不同pH水性溶媒中的溶出度均高于对比例1，并且在60分钟时溶出率均可达60%，说明实施例1头孢呋辛酯热熔包衣组合物的干混悬剂在不同pH水性溶媒中均保持较高的溶出度。

苦味掩盖测试：

将实施例1~5与对比例2的头孢呋辛酯干混悬剂，分别给予20名健康志愿受试者，让其服用后，记录受试者口感，结果见表1。

表1头孢呋辛酯评价结果

口感	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	对比例2
							完全没有苦味	0	0	0	0	0	0
几乎没有苦味，需要仔细感觉才有苦味	85%	82%	80%	75%	87%	0
							苦味很淡	15%	18%	20%	20%	13%	0
有苦味，但不是非常苦	0	0	0	5%	0	0
							非常苦	0	0	0	0	0	100%

从表1可以看出，实施例1~5的头孢呋辛酯先进行组合物制备，再进行流化床制备干混悬剂，与对比例2直接制备头孢呋辛酯干混悬剂相比，实施例1~5的头孢呋辛酯热熔包衣组合物几乎没有苦味或很淡，所有的受试者均能容易接受，而所有受试者一致认为对比例2中的头孢呋辛酯组合物非常苦，口感难以接受。

综合溶出度和苦味掩盖测试结果可以看出，本发明采用热熔喷雾制粒法制备掩味的头孢呋辛酯热熔包衣组合物的干混悬剂，可以提高药物在不同pH水性溶媒的溶出度，尤其是提高其在质量标准所要求的溶媒中的溶出度。同时组合物可以有效掩盖了药物活性成分的苦味，提高了患者服药顺应性。

Claims (4)

1.一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

头孢呋辛酯10～35％，包衣材料50～85％，溶出调节剂0.5～15％；

所述溶出调节剂为聚维酮；

所述包衣材料选自硬脂酸、棕榈酸甘油酯或山嵛酸甘油酯中的一种或多种混合物；

其中，所述聚维酮选自聚维酮K12、聚维酮K15、聚维酮K17、聚维酮K25、或聚维酮K30中的一种或多种混合；

所述头孢呋辛酯热熔包衣组合物的制备方法具体包括如下步骤：

S1.混合包衣材料和溶出调节剂，加热熔融；

S2.在步骤S1得到的熔融混合物中加入头孢呋辛酯，搅拌混合均匀；

S3.将步骤S2得到的混合物喷雾冷冻、固化，即得头孢呋辛酯热熔包衣组合物。

2.根据权利要求1所述头孢呋辛酯热熔包衣组合物，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：头孢呋辛酯14～25％，包衣材料70～82％，溶出调节剂1～10％。

3.一种由权利要求1或2所述头孢呋辛酯热熔包衣组合物制备得到的头孢呋辛酯干混悬剂。

4.一种由权利要求1或2所述头孢呋辛酯热熔包衣组合物制备得到的头孢呋辛酯颗粒剂。