JP2008231029A

JP2008231029A - 苦味遮蔽製剤

Info

Publication number: JP2008231029A
Application number: JP2007073139A
Authority: JP
Inventors: Hiroto Terada; 浩人寺田; Toshiya Taniguchi; 俊哉谷口; Yuuki Tsushima; 勇禧対馬
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-20
Filing date: 2007-03-20
Publication date: 2008-10-02

Abstract

【課題】不快味を有する医薬の不快味を効果的に遮蔽して服用し易く、かつ溶出性に優れた散剤、細粒剤又は顆粒剤を提供すること。
【解決手段】平均粒子径が１μｍ〜２００μｍの不快味を有する医薬を含有する粉末に、胃溶性ポリマー含有組成物の皮膜を被覆し、造粒してなる散剤、細粒剤又は顆粒剤を提供する。使用する胃溶性ポリマーとしては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はこれらの混合物等が好適に用いられる。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬の苦味等の不快な味が有効に遮蔽され、かつその溶出性に優れた散剤、細粒剤及び顆粒剤に関する。

医薬はその適正量を適時に投薬されることによって、予定の効果が期待できる。したがって固形製剤の場合、服用し易い製剤であることが、その薬物コンプライアンスの観点から、重要である。
そこで、例えば錠剤の飲み込みが困難な小児や高齢者に対しては、散剤、細粒剤又は顆粒剤等が提供されている。
しかし、強い苦味等の不快な味を有する医薬を散剤、細粒剤又は顆粒剤とする場合は、不快味遮断のために必要な具体的手段が、しばしば医薬溶出の遅延を招くこととなり、問題となる。
従来より、細粒剤等の主薬の不快味を遮蔽する手段として、主薬含有粉末を種々の高分子基剤で被覆する技術が開示されている（特許文献１〜６）。その中には、主薬の苦味の遮蔽とその速放性を両立することを課題とした細粒剤に関するものがある（特許文献１及び２）

特開平５−１６３１６３号公報特開２０００−５３５６３号公報特公平７−７４１５１号公報特開２００２−２９９６４号公報特許第３３１７４４４号公報特許第３４６６９２１号公報

本発明の課題は、医薬の苦味等の不快な味が有効に遮蔽され、したがって服用し易い組成物であって、かつその溶出性に優れた散剤、細粒剤及び顆粒剤を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を解決するため、予備的検討として、強力な苦味を有するレバミピド（一般的名称）を用い、従来技術について種々追試をしたところ、苦みの遮蔽効果とその溶出速度の両方において満足といえる結果が得られなかった。
そこで、鋭意検討した結果、レバミピドを含有する粉末組成物に対し、胃溶性ポリマー含有組成物の皮膜を被覆することにより前記課題を解決することができることを見出した。
本発明者らは、前記知見に基づいてさらに検討を加え、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明によれば、
（１）平均粒子径が１μｍ〜２００μｍの不快味を有する医薬を含有する粉末に、胃溶性ポリマー含有組成物ｍを被覆し、造粒してなる散剤、細粒剤又は顆粒剤、
（２）胃溶性ポリマーが、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はこれらの混合物である前記
（１）に記載の散剤、細粒剤又は顆粒剤、
（３）胃溶性ポリマー含有組成物が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及び滑沢剤を含有する前記（２）に記載の散剤、細粒剤又は顆粒剤、
（４）医薬がレバミピド、レボフロキサシン又はファモチジンである前記（１）
、（２）又は（３）に記載の散剤、細粒剤又は顆粒剤を提供することができる。

本発明によれば、不快味を有する医薬の不快味を効果的に遮蔽するとともに、一方でその溶出の遅延を来さない散剤、細粒剤又は顆粒剤を提供することができる。

本発明は、不快味を有する医薬、例えば強い苦味を有するレバミピド、レボフロキサシン、ファモチジン等の医薬に対して有効に適用できる。その医薬の平均粒子径は、１μｍ〜２００μｍが好ましく、より好ましくは２μｍ〜１００μｍである。
なお、本発明において「平均粒子径」とは、レーザー回折式粒度分布測定法によるＤ５０値を意味する。

本発明の粉末組成物の芯部を構成する医薬とともに使用してもよい添加剤としては、賦形剤として、あるいは流動化助剤としての機能を有するものであればよく、例えば、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸等が挙げることができる。それらの平均粒子径としては０．５μｍ〜３００μｍ程度が好ましい。

本発明の散剤、細粒剤又は顆粒剤中の製剤基剤と、それらの適性割合は、芯部を構成する医薬の種類、目標とする不快味遮蔽の度合、あるいは溶出制御の度合等によって変動するが、好ましい様態を示せば以下のごとくである。

被膜を構成する胃溶性ポリマーとしては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はこれらの混合物等が挙げられるが、好ましくはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである。その重量割合としては、散剤、細粒剤又は顆粒剤の１％〜２０％が好ましく、より好ましくは２％〜１０％である。

被膜の構成成分である胃溶性ポリマーとともに使用してよい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素タルク等が挙げられるが中でもステアリン酸マグネシウムが好ましい。その重量割合としては、散剤、細粒剤又は顆粒剤の０．５％〜２０％が好ましく、より好ましくは１％〜１０％である。

被膜重量としては、本発明散剤、細粒剤又は顆粒剤の５％〜５０％が好ましい。

被膜を構成する胃溶性ポリマーとともに使用しても良い前記例示の添加剤の使用重量は、被膜重量の５０％程度までが好ましい。

本発明粉末組成物にＤ−マンニトール等の多価アルコール、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、部分アルファ化デンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の賦形剤や、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を用いて造粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤とすることができる。
これらの製剤は、必要に応じ、着色剤、矯味剤等の製剤上の添加物を使用して製造しても良い。

本発明の散剤、細粒剤及び顆粒剤は通常の方法、例えば第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法により、容易に製造することができる。

以下に、不快味を有する医薬としてレバミピド（一般名:胃炎・胃潰瘍治療薬）を使用した実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の実施例及び参考例の製剤基剤として下記（市販品）を使用した。
「乳糖（Pharmatose２００Ｍ：五協産業）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１：ワイ・ケイ・エフ）、部分アルファ化デンプン（ＰＣＳ：旭化成ケミカルズ）、メチルセルロース（メトローズＳＭ−４：信越化学工業）３０％エチルセルロース水分散液（アクアコート：大日本製薬）、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ：東和化成工業）、トリアセチン（トリアセチン：有機合成薬品工業）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５：樋口商会）、タルク（クラウンタルク：松村産業）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ−６０：森村商事）、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート(ＡＥＡ「三共」：三共)、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）」

実施例１
１．コーティング液及び造粒液の調製
常法に従って下記組成からなるコーティング液及び造粒液を調製した。
造粒液Ａ
レバミピド２００．０ｇ
メチルセルロース８．０ｇ
水３９２．０ｇ
コーティング液Ｘ
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート６０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム２０．０ｇ
水４７０．０ｇ
エタノール４７０．０ｇ
造粒液Ｂ
ヒドロキシプロピルセルロース３５．０ｇ
軽質無水ケイ酸２０．０ｇ
水６６５．０ｇ

２．胃溶性被膜を施した細粒剤の製造
部分アルファ化デンプン２００ｇを流動層造粒乾燥・コーティング機（パウレック製：ＭＰ０１-ＳＰＣ型）に投入し、流動させながら前記造粒液Ａを噴霧して、造粒を行い乾燥させた。乾燥後、次いで、コーティング液Ｘを噴霧して胃溶性被膜を施して乾燥させた。ここで得られた粉末組成物を流動層造粒乾燥コーティング機（パウレック製：ＭＰ０１）に移し、乳糖４０７．０ｇ及び部分アルファ化デンプン５０．０ｇを加え、これら混合物を流動させながら前記造粒液Ｂを用いて造粒し、下記組成の細粒剤を得た。
［成分] [細粒剤１０００ｇあたりの重量(ｍｇ)]
核部分
レバミピド２００．０
部分アルファ化デンプン２００．０
メチルセルロース８．０
胃溶性被膜
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート６０．０
ステアリン酸マグネシウム２０．０
造粒層
乳糖４０７．０
部分アルファ化デンプン５０．０
ヒドロキシプロピルセルロース３５．０
軽質無水ケイ酸２０．０

比較例１
１．コーティング液及び造粒液の調製
常法に従って下記組成からなるコーティング液及び造粒液を調製した。
造粒液Ａ（前記と同じ）
レバミピド２００．０ｇ
メチルセルロース８．０ｇ
水３９２．０ｇ
造粒液Ｂ（前記と同じ）
ヒドロキシプロピルセルロース３５．０ｇ
軽質無水ケイ酸２０．０ｇ
水６６５．０ｇ
２．未被膜の細粒剤の製造
部分アルファ化デンプン２００ｇを流動層造粒乾燥・コーティング機（パウレック製：ＭＰ０１‐ＳＰＣ型）に投入し、流動させながら前記造粒液Ａを噴霧して、造粒を行い乾燥させた。ここで得られた粉末組成物を流動層造粒乾燥コーティング機（パウレック製：ＭＰ０１）に移し、乳糖５０７．０ｇ及び部分アルファ化デンプン５０．０ｇを加え、これら混合物を流動させながら前記造粒液Ｂを用いて造粒し、下記組成の細粒剤を得た。
［成分］ [細粒剤１０００ｇあたりの重量（ｍｇ）]
核部分
レバミピド２００．０
部分アルファ化デンプン２００．０
メチルセルロース８．０
造粒層
乳糖５０７．０
部分アルファ化デンプン５０．０
ヒドロキシプロピルセルロース３５．０
軽質無水ケイ酸２０．０

比較例２
１．コーティング液及び造粒液の調製
常法に従って下記組成からなるコーティング液及び造粒液を調製した。
造粒液Ａ（前記と同じ）
レバミピド２００．０ｇ
メチルセルロース８．０ｇ
水３９２．０ｇ
コーティング液Ｙ
３０％メタクリル酸コポリマーＬＤ１２０．０ｇ
Ｄ−マンニトール１８．０ｇ
タルク１８．０ｇ
クエン酸トリエチル３．８ｇ
水２２５．０ｇ
造粒液Ｂ（前記と同じ）
ヒドロキシプロピルセルロース３５．０ｇ
軽質無水ケイ酸２０．０ｇ
水６６５．０ｇ

１．腸溶性被膜を施した細粒剤の製造
部分アルファ化デンプン２００ｇを流動層造粒乾燥・コーティング機（パウレック製：ＭＰ０１-ＳＰＣ型）に投入し、流動させながら前記造粒液Ａを噴霧して、造粒を行い乾燥させた。乾燥後、次いで、コーティング液Ｙを噴霧して腸溶性被膜を施して乾燥させた。ここで得られた粉末組成物を流動層造粒乾燥コーティング機（パウレック製：ＭＰ０１）に移し、乳糖４１１．２ｇ及び部分アルファ化デンプン５０．０ｇを加え、これら混合物を流動させながら前記造粒液Ｂを用いて造粒し、下記組成の細粒剤を得た。
［成分] [細粒剤１０００ｇあたりの重量(ｍｇ)]
核部分
レバミピド２００．０
部分アルファ化デンプン２００．０
メチルセルロース８．０
腸溶性被膜
メタクリル酸コポリマーＬＤ３６．０
Ｄ−マンニトール１８．０
タルク１８．０
クエン酸トリエチル３．８
造粒層
乳糖４１１．２
部分アルファ化デンプン５０．０
ヒドロキシプロピルセルロース３５．０
軽質無水ケイ酸２０．０

比較例３
１．コーティング液及び造粒液の調製
常法に従って下記組成からなるコーティング液及び造粒液を調製した。
造粒液Ａ（前記と同じ）
レバミピド２００．０ｇ
メチルセルロース８．０ｇ
水３９２．０ｇ
コーティング液Ｚ
３０％エチルセルロース水分散液１３５．０ｇ
Ｄ−マンニトール３０．０ｇ
トリアセチン１３．５ｇ
水２４０．０ｇ
造粒液Ｂ（前記と同じ）
ヒドロキシプロピルセルロース３５．０ｇ
軽質無水ケイ酸２０．０ｇ
水６６５．０ｇ

２．水不溶性被膜を施した細粒剤の製造
部分アルファ化デンプン２００ｇを流動層造粒乾燥・コーティング機（パウ
レック製：ＭＰ０１-ＳＰＣ型）に投入し、流動させながら前記造粒液Ａを噴霧して、造粒を行い乾燥させた。乾燥後、次いで、コーティング液Ｚを噴霧して水不溶性被膜を施して乾燥させた。ここで得られた粉末組成物を流動層造粒乾燥コーティング機（パウレック製：ＭＰ０１）に移し、乳糖４０３．０ｇ及び部分アルファ化デンプン５０．０ｇを加え、これら混合物を流動させながら前記造粒液Ｂを用いて造粒し、下記組成の細粒剤を得た。
［成分］ [細粒剤１０００ｇあたりの重量(ｍｇ)]
核部分
レバミピド２００．０
部分アルファ化デンプン２００．０
メチルセルロース８．０
水不溶性被膜
エチルセルロース水分散液４０．５
Ｄ−マンニトール３０．０
トリアセチン１３．５
造粒層
乳糖４０３．０

試験例１苦味遮蔽効果
試験は、被験者５名（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）に対し、舌に各試料５００ｍｇ（レバミピド１００ｍｇ）を乗せ、２０秒間後に口を濯ぎ、感じた苦味の程度により３段階のスコア（１：苦味をかすかに感じた。２：苦味をやや感じた。３：苦味を明らかに感じた。）を記録することにより実施し、下記の結果を得た。

試験例２溶出試験
実施例１の細粒剤及び比較例１及び比較例２の細粒剤について、各５００ｍｇ（レバミピドとして１００ｍｇ）を試料とし、試験液として第十五改正日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍｌと、０．０５ｍｏｌ／ｌリン酸水素２ナトリウム（Ｎａ_２ＨＯ_４）と０．０２５ｍｏｌ／Ｌクエン酸を用いてｐＨ５．０に調整したリン酸水素２ナトリウム−クエン酸緩衝液９００ｍｌとを用いて、溶出試験法第２法により、毎分５０回転、３０分撹拌、の条件にて試験した。その結果、それぞれ下記の溶出率を得た。

以上より、本発明の細粒剤は、レバミピドの速い溶出を保持しつつ、苦味遮蔽効果が明らかに改善されたことが判る。

本発明によれば、医薬の不快味を効果的に遮蔽した服用しやすく、溶出性に優れた散剤、細粒剤又は顆粒剤を医療産業又は医療現場に提供することができる。

Claims

平均粒子径が１μｍ〜２００μｍの不快味を有する医薬を含有する粉末に、胃溶性ポリマー含有組成物を被覆し、造粒してなる散剤、細粒剤又は顆粒剤。
胃溶性ポリマーが、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はこれらの混合物である請求項１に記載の散剤、細粒剤又は顆粒剤。
胃溶性ポリマー含有組成物が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート及び滑沢剤を含有する請求項２に記載の散剤、細粒剤又は顆粒剤。
医薬がレバミピド、レボフロキサシン又はファモチジンである請求項１、請求項２又は請求項３に記載の散剤、細粒剤又は顆粒剤。