JP2003034632A - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、所望の徐放性を備えながらも飲み
やすさが改善されてなる１日１回の用時調製型の徐放性
医薬組成物を提供することを目的とする。 【解決手段】 服用時に水を加えて調製される用時調製
型医薬組成物であって、徐放性コーティング皮膜でコー
ティングされた薬物含有物とゲル化剤を含有することを
特徴とする１日１回の用時調製型の徐放性医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、所望の徐放性を備
えながらも、飲み易さが改善されてなる１日１回の用時
調製型の徐放性医薬組成物に関する。より詳細には、徐
放性製剤の薬物の溶出性及び徐放性を損なうことなく、
用時に水を加えることによって一定の粘稠性を有したゼ
リー状またはシロップ状となることによって飲み込みや
すい形態を備えた、１日１回型の用時調製型徐放性医薬
組成物に関する。又、本発明は、更に調製後長時間経過
しても所望の徐放性を保持する効果をも有している、１
日１回型の用時調製型徐放性医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品の剤形のうち、服用時に水を加え
て調製するドライシロップは、処方量の柔軟性、服用の
しやすさから特に小児用剤形として汎用されている。か
かるドライシロップ剤には水を加えたときに溶液になる
ものと懸濁液となるものがあり、製剤化において、薬物
の溶解性等の物理化学的性質や徐放性などの製剤効果上
の目的からいずれかの形態が選択される。

【０００３】所望の溶出性または徐放性を備えたドライ
シロップ剤を得る目的で、従来より、水不溶性基剤と水
易溶性薬物とを組み合わせて、薬物の溶出を抑制する方
法が各種提案されている。また、徐放性を付与するため
に、ドライシロップに配合する薬物の原体粒子を水不溶
性ポリマーでコーティングする方法も考えられるが、原
体粒子の粒子径は非常に小さく、表面積が大きいため、
通常の水不溶性ポリマーによるコーティングで所望の溶
出性をコントロールすることは非常に困難である。原体
を直接コーティングする方法としては、原体を造粒した
後、これを特定の割合の水不溶性ポリマーでコーティン
グする方法が報告されている（特開２０００−２０１８
１６号公報）。しかしながら、この方法では、コーティ
ングに多量の徐放性フィルムを要する反面、その溶出制
御効果は十分でなく、長時間にわたって溶出を制御でき
ず、１日１回の徐放性製剤処方を可能とすることはでき
ない。

【０００４】また、所望の溶出性または徐放性を備えた
ドライシロップ剤を得る場合、溶出抑制が過ぎると消化
管内での放出が遅延する結果、バイオアベイラビリティ
ーが低下するという問題がある。このため、良好なバイ
オアベイラビリティーを得るためにも、薬物の溶出が抑
制されながらも消化管内では良好に放出されるという溶
出挙動をバランスよく両立させることが重要な課題とな
る。

【０００５】このようにバイオアベイラビリティーの確
保が前提として求められるため、従来、徐放性製剤とし
ては１日２回までの製剤処方が一般的である。また、従
来の技術では溶出制御と良好な消化管放出の条件を併せ
持つ懸濁シロップ剤は、粒子が口中に残留しやすく服用
に違和感がある欠点がある。

【０００６】また、用時調製型の製剤の場合、水を添加
して調製した後、飲み忘れ等により長時間経過してしま
う場合があり、これを誤って服用してしまうことも考え
られる。このような場合、当該製剤がもつ本来の徐放性
が失われてしまい、急激に溶出する結果、血中濃度の上
昇により予期せぬ事故が起こる可能性がある。特に安全
域の低い薬物を投与する場合、製剤の徐放性が喪失され
ると人体に対して多大なる影響が及ぼされることが予想
される。例えば、急性及び慢性気管支喘息の対症療法剤
として汎用されているテオフィリンは、その有効血中濃
度範囲が約５〜２０μｇ/ｍｌであり、この血中濃度を
超えると時には心血管系及び中枢神経系に対して重篤な
副作用が現れることが知られている。

【０００７】このため、用時調整型の徐放性製剤は、調
製後長時間経過したものを万が一服用した場合であって
も血中薬物濃度が安全域を逸脱することのないように、
所望の徐放性が保持されている必要がある。特にテオフ
ィリン等の安全域の低い薬物を含有する用時調整型の徐
放性製剤の場合には、高い徐放性保持効果が要求され
る。また、製剤の徐放性は、その製剤の形態や投与対象
者の年齢や喫煙の有無によっても大きく影響されるた
め、より一層効果的に製剤の徐放性をコントロールでき
る技術の開発が望まれていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
用時調製型徐放性製剤に関する問題を解決することを目
的とするものである。具体的には、所望の徐放性を備え
ながらも飲みやすさが改善されてなる１日１回の用時調
製型の徐放性医薬組成物を提供することを目的とする。
より詳細には、本発明は、薬物の溶出性及び徐放性を損
なうことなく、用時に水を加えることによって一定の粘
稠性を有したゼリー状またはシロップ状となることによ
って飲み込みやすい形態を備えた、１日１回型の用時調
製型徐放性医薬組成物を提供することを目的とする。
又、本発明は、更に調製後長時間経過しても所望の徐放
性を保持する効果をも有している、１日１回型の用時調
製型徐放性医薬組成物を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため日夜鋭意研究を重ねていたところ、服用
時の投与形態が、徐放性薬物粒子が分散してなるゼリー
状またはシロップ状形態となるように処方を設計するこ
とにより、上記所望の目的が達成できることを見出し
た。そして、バイオアベイラビリティーを損なわない程
度に薬物の溶出性が制御された徐放性薬物粒子と、水を
加えると速やかに増粘してゼリー状若しくはシロップ状
になるゲル化剤とを組み合わせて調製された医薬組成物
によれば、用時に上記の所望の投与形態に調製できるこ
とを確認した。本発明はかかる知見に基づいて開発され
たものである。すなわち、本発明は下記に掲げる医薬組
成物である。 （１）服用時に水を加えて調製される用時調製型医薬組
成物であって、徐放性コーティング皮膜でコーティング
された薬物含有物とゲル化剤を含有することを特徴とす
る１日１回の用時調製型の徐放性医薬組成物。 （２）徐放性コーティング皮膜でコーティングされた薬
物含有物とゲル化剤成分とを併せて造粒されてなるか、
或いは徐放性コーティング皮膜でコーティングされた薬
物含有物を核としてゲル化剤でコーティングされてなる
ものである、（１）記載の徐放性医薬組成物。 （３）徐放性コーティング皮膜でコーティングされた薬
物含有物がゲル化剤で更に被覆されてなることを特徴と
する、（１）記載の徐放性医薬組成物。 （４）薬物がテオフィリンであり、調製後長時間経過し
ても徐放性が保持されていることを特徴とする、（１）
乃至（３）のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。 （５）ゲル化剤がアルギン酸塩である、（１）乃至
（４）のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。 （６）（Ａ）徐放性コーティング皮膜がエチルセルロー
スを５０〜１００重量％及びメチルセルロース又はヒド
ロキプロピルセルロースの少なくとも１種を０〜５０重
量％の割合で含有し、（Ｂ）該皮膜でコーティングされ
た薬物含有物が薬物を０．０１〜９０重量％含有するも
のであり、（Ｃ）ゲル化剤がアルギン酸ナトリウムであ
る、（１）乃至（５）のいずれかに記載の徐放性医薬組
成物。

【００１０】なお、本発明でいう「徐放性の保持」或い
は「徐放性保持」とは、血中薬物濃度が安全域を逸脱し
ないことを限度として、徐放性を保持していることを意
味し、具体的には、用時調製型徐放性製剤に水を添加し
て調製後長時間経過したものを服用した場合であって
も、血中薬物濃度が安全域の範囲内から逸脱しないよう
に当該製剤の徐放性が保持されることをいう。

【００１１】本発明は、服用時の形態が、徐放性薬物粒
子が分散したゼリー状またはシロップ状となるように調
製することにより、従来技術による懸濁シロップの形態
では達成できなかった服用しやすさと持続的な溶出制御
性とを実現可能にしたものである。本発明の医薬用組成
物は、用時に水を配合することによってゼリー状または
シロップ状といった飲み込み易い形態に調製でき、ｐＨ
依存性のない溶出挙動を示すため、特に嚥下力の弱い乳
幼児や嚥下困難な患者、さらに高齢者への経口投与剤形
として有効である。また、本発明の用時調製型徐放性医
薬組成物は、持続的な溶出挙動によって徐放性を備えて
いるため、１日の投与回数を１回に低減することがで
き、これによって服用の煩わしさを解消することができ
る。更に、本発明の用時調製型徐放性医薬組成物は、徐
放性保持効果が高く、調製後長時間経過したものを誤っ
て服用したとしても所望の徐放効果が奏されるので、テ
オフィリン等の安全域の低い薬物を用時調製型の徐放性
製剤として調製する場合に有用である。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物は、服用時に
水を加えてゲル状またはシロップ状に調製して服用され
る１日１回の用時調製型の医薬組成物であって、徐放性
コーティング皮膜でコーティングされた薬物含有物とゲ
ル化剤を含有することを特徴とする。

【００１３】ここで本発明において用いられる薬物は、
経口投与可能なものであれば、その薬効やその種類によ
って何等制限されるものではない。本発明に用いられる
薬物の一例として、呼吸器官用製剤、消化器官用製剤、
循環器官用製剤、中枢神経用製剤、末梢神経用製剤、抗
生物質製剤、化学療法剤、抗腫瘍剤、血小板凝集抑制
剤、抗アレルギー剤、ビタミン剤などの各種製剤に配合
される通常の薬物を挙げることができる。その具体例と
しては、例えばテオフィリン、グレパフロキサシン、カ
ルテオロール、プロカテロール、レバミピド、アリピプ
ラゾール、シロスタゾールなどが挙げられる。好ましい
ものとして、水易溶性の薬物を挙げることができる。

【００１４】かかる本発明の薬物含有物は、薬物を通常
使用される手法で徐放化してなるものであり、かかる徐
放化手段としては、特に、薬物含有組成物を造粒した
後、徐放性皮膜でコーティングする方法が採用される。

【００１５】かかる徐放性コーティング皮膜でコーティ
ングされた薬物含有物の製造方法としては、具体的に
は、まず対象とする薬物を含む組成物を押し出し造粒
法、破砕造粒法、流動層造粒法、遠心流動造粒法、転動
造粒法または高速攪拌造粒法等により造粒し、得られた
粒子に、スプレーコーティング法等の方法によって徐放
性コーティング皮膜でコーティングする方法を例示する
ことができる。なお、コーティングには流動層、遠心流
動、通気式コーティングパン、高速攪拌或いはこれらの
複合型の装置が、調製する薬物含有物の形状、大きさ、
製造方法等に応じて適宜使用できる。

【００１６】薬物含有物の粒子径は、適宜設定されうる
が、最終的にはゼリーに包まれた状態またはシロップ状
態で服用されるため、２ｍｍ程度までであれば無理なく
服用できる。好ましくは５０〜１０００μｍ、より好ま
しくは７５〜７５０μｍである。

【００１７】本発明の薬物含有物の形態は特に問わない
が、例えば粒子径を５０〜１０００μｍ、好ましくは７
５〜７５０μｍに調製する場合には、まずコーティング
前の薬物含有物を押し出しマルメ粒子とすることが望ま
しい。この場合、薬物含量は０．０１〜９０重量％の範
囲で任意に設定することができる。好ましくは０.０１
〜７０重量％である。

【００１８】当該コーティング前の薬物含有物は、有効
成分となる所望の薬物に加えて、当業界で慣用の製剤担
体を配合して調製される。かかる製剤担体としては、当
該分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、乳
糖、白糖、マンニトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
でんぷん、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸塩等の賦形剤、水、エタノール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースNa、セ
ラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキ
ストリン、プルラン等の結合剤；クエン酸、無水クエン
酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和
物、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナ
トリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナ
トリウム等のｐＨ調整剤；カルメロースカルシウム、低
置換度ヒドロキシプロピセルロース、カルメロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプ
ン、乾燥デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、クロスポビドン、ポリソルベート８０等の崩壊剤；
第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の
吸収促進剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレ
ングリコール、コロイド状ケイ酸等の滑沢剤等が例示で
きる。

【００１９】また成形手段も慣用方法が使用できるが、
好ましくは上記粒子径を有する粒子が得られる手法であ
る。例えば、薬物を含有する混合物を練合機で造粒し、
得られる造粒物を押し出し造粒機に通過させ、引き続い
てマルメライザーで球形化する方法が挙げられる。

【００２０】かくして得られる薬物含有物（核）は、さ
らに徐放性粒子として調製される。具体的には、徐放性
粒子は前述で調製された薬物含有物を核として、これを
徐放性コーティング皮膜で被覆することによって調製す
ることができる。

【００２１】徐放性コーティング皮膜基剤としては、従
来公知のものを使用することができ、例えば水分散エチ
ルセルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタ
アクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマー
Ｌ、メタアクリル酸コポリマーＳ，メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ，アミノアルキルメタアクリレートコポリマ
ーＬＤ，アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲ
Ｓ、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート２００７３１、メチルセルロース、
Ｄ−マンニトール、グリセリン脂肪酸エステル、ジオク
チルフタレート、ジブチルフタレート、トリアセチン、
クエン酸トリエチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマ
シ油、水、エタノール等のフィルムコーティング基剤が
例示される。これらは、１種単独で使用してもよく、又
２種以上を組み合わせて使用してもよい。通常これらの
コーティング基剤を、核粒子１００重量部に対して１０
〜１００部の割合で噴霧塗布することによって、徐放性
粒子を調製することができる。

【００２２】徐放性コーティング皮膜基剤として、好ま
しくは低級アルキルセルロース、またはそれと水溶性被
覆剤との混合物である。具体的には、低級アルキルセル
ロースと水溶性被覆剤の混合割合としては、低級アルキ
ルセルロース：水溶性被覆剤の重量割合で１００〜５
０：０〜５０、或いは１００〜６０：０〜４０の範囲を
挙げることができる。

【００２３】ここで、コーティング剤成分として用いら
れる低級アルキルセルロースとしては、代表的にはエチ
ルセルロースを例示できる。該エチルセルロースとして
は、エチルセルロースそのものを使用してもよく、又エ
チルセルロースがセタノールやラウリル硫酸ナトリウム
等の存在下で水中に分散されている水分散エチルセルロ
ースを使用してもよい。エチルセルロースの市販品とし
ては、例えば、「ＡＱＵＡＣＯＡＴ」（水分散エチルセ
ルロース）（旭化成社製）、「エトセル」（エチルセル
ロース）（日新化成社製）が知られている。また、他方
のコーティング剤成分としての水溶性被覆剤には、Ｄ−
マンニトール、ヒドロキシ低級アルキルセルロース誘導
体及びポリアルキレングリコールが含有される。上記ヒ
ドロキシ低級アルキルセルロース誘導体としては、具体
的には例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＨＰＭＣ）等のヒドロキシ低級アルキル低級アルキル
セルロース類や、例えばヒドロキシプロピルセルロース
（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）等
のヒドロキシ低級アルキルセルロース類およびメチルセ
ルロース等の低級セルロースを例示できる。また、ポリ
アルキレングリコールとしては、特に分子量が約４００
０〜８０００のものが好ましい。

【００２４】また、優れた徐放性保持効果を付与する点
から、徐放性コーティング皮膜基剤として、好ましく
は、該皮膜基材１００重量％中にエチルセルロースを５
０〜１００重量％、並びにメチルセルロース又はヒドロ
キプロピルセルロースの少なくとも１種を０〜５０重量
％の割合で含んでなるものである。更に好ましくは、エ
チルセルロースを７０〜１００重量％、並びにメチルセ
ルロース又はヒドロキプロピルセルロースの少なくとも
１種を０〜３０重量％の割合で含んでなるものである。

【００２５】コーティング剤は通常、上記低級アルキル
セルロースを約１〜３０重量％の割合で含む溶液または
これと水溶性被覆剤とを含む溶液に調製されて使用され
るのが好ましく、さらに該溶液には必要に応じて着色
剤、隠蔽剤、可塑剤、矯味剤等の添加剤を適宜添加する
ことができる。

【００２６】上記、コーティング剤溶液の核粒子へのコ
ーティングは、通常の方法、例えば、流動層コーティン
グ法、遠心流動型コーティング法によるスプレーコーテ
ィング法等に従って、行うことができる。

【００２７】本発明の医薬用組成物におけるゲル化剤に
は、水を加えた時に常温で速やかにゲル化する性質を有
することが重要である。したがって、ゲル化剤の成分と
してはゼラチンや寒天等のようなゲル化に加熱や冷却を
必要とするものは適当でない。本発明において好適なゲ
ル化剤としては、多価金属イオンまたは多価金属の塩を
配合することによって架橋ゲル化する高分子、または水
に溶解若しくは水によって膨潤することによってゲル化
する高分子を例示することができる。

【００２８】ここで、水に溶解若しくは水によって膨潤
することによってゲル化する高分子としては、キサンタ
ンガム等の各種のガム類、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等を例示することができ
る。

【００２９】また、多価金属イオンにより架橋ゲル化す
る高分子とは、例えばアルギン酸塩、ペクチン酸塩等が
挙げられる。なお塩としては、ナトリウムやカリウムな
どのアルカリ金属との塩、カルシウムやマグネシウムな
どのアルカリ土類金属との塩を例示することができる。
また、多価金属イオンとしては、アルミニウム、鉄、
銅、亜鉛、マグネシウム、カルシウムなどの金属イオン
が挙げられるが、医薬品の添加物としてはカルシウムイ
オンが望ましい。

【００３０】特に、アルギン酸塩は、徐放性を損なうこ
となく飲みやすい形態を備えさせるだけでなく、用時調
製型徐放性製剤において水を添加して調製後長時間経過
した場合であっても徐放性を保持する効果をも付与する
ことができるので、特に血中濃度の安全域の狭いテオフ
ィリン等薬物を用時調整型徐放性製剤として調製する場
合に好適に使用することができる。

【００３１】アルギン酸塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、あるいはそれらの部分エステ
ル化物等が使用可能であるが、なかでもアルギン酸ナト
リウムは食品分野で粘稠剤やゲル化剤として広く使用さ
れており、種々の分子量のものが市販されているため、
本発明においても利用価値は大きい。

【００３２】市販のアルギン酸ナトリウムの多くは水溶
液としたときの粘度として規格化される。本発明の医薬
組成物において適用可能なアルギン酸ナトリウムの粘度
は、２０℃における１％水溶液の粘度として２０ｃＰ〜
１０００ｃＰ、望ましくは５０ｃＰ〜８００ｃＰであ
る。アルギン酸ナトリウムは１０％水溶液の粘度として
規格化される超低粘度品も市販されているが、あまり低
粘度のものは強いゲル強度が得られにくく、逆に高粘度
のものは水を加えた時に溶解しにくくなり、いずれの場
合も薬物のマスキングに不都合となる。また、アルギン
酸ナトリウムは、ポリマーの構成単位であるマンヌロン
酸とグルロン酸の構成比（Ｍ/Ｇ比）によっても各種グ
レードに分類されている。アルギン酸の金属イオンによ
るゲル化は、グルロン酸部分におけるキレート架橋に基
づくため、Ｍ/Ｇ比が大きい、すなわちマンヌロン酸含
有量の大きいものでは柔らかいゲルが得られ、Ｍ/Ｇ比
が小さい、すなわちグルロン酸含量の大きいものは固い
ゲルが得られる。市販のアルギン酸ナトリウムのＭ/Ｇ
比は０．５から２．０の間であり、本発明においては、
この範囲のいずれのアルギン酸ナトリウムを用いても目
的にかなう固さのゲルが調製できる。

【００３３】本発明の医薬組成物において、カルシウム
イオンの供給成分としては、無機及び有機酸のカルシウ
ム塩、例えば塩化カルシウム、乳酸カルシウム、グルコ
ン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウ
ム、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム等があげ
られる。ただし、このうち硫酸カルシウム、クエン酸カ
ルシウム、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム等
の中性で水に不溶の塩を使用の場合は、水を加えただけ
ではイオンを放出しないので、溶解させるために酸の添
加が必須となる。本発明では、クエン酸、アジピン酸、
グルコノデルタラクトン等の有機酸が添加可能である。

【００３４】また、ゲル化剤は水を加えたとき、できる
限り速やかに、かつ均一なゼリーを形成することがきわ
めて重要である。例えばゲル化剤としてアルギン酸ナト
リウムを用いる場合、そのゲル化は、（１）アルギン酸
ナトリウムの水和、（２）カルシウムイオンとの塩形成
の２段階で生じる。よって、アルギン酸ナトリウムが高
粘度品であって、水和に時間を要する場合や、カルシウ
ム塩の解離が早すぎる場合はアルギン酸の部分ゲル化が
おこり、不均一となりやすい。特に塩化カルシウムや乳
酸カルシウム等の中性で水に可溶の多価金属塩を使用す
ると、多価金属イオンの放出は早いが、アルギン酸の部
分ゲル化に集中するため、最終的に固いゲルと液部分の
二相に分かれ、かえって薬物の溶出を早める結果となる
ことが多い。このような不都合に対しては、多価金属イ
オン、特にカルシウムイオンに対してキレート作用を持
つ、クエン酸ナトリウムやピロリン酸ナトリウム等の添
加によりゲル化反応を遅延させることができる。

【００３５】ゲル化剤に水を加えた時に形成されるゼリ
ーの固さは、服用感および薬物粒子の分散状態を左右す
る。ある程度の弾性があり、容易に型くずれしない、例
えばゼリーデザート食品に見られる程度の固さが望まし
い。ゼリーの固さは、その主体であるゲル化剤の種類お
よび添加量と、水の添加量に依存する。例えばゲル化剤
としてアルギン酸ナトリウムを用いる場合、適度な固さ
のゼリーを得るためのその量は、その規格粘度、および
M/G比によって変動するが、加える水の重量に対して、
０.２〜５重量％、望ましくは０.５〜３重量％である。
ただし、本発明の医薬組成物は固体状態で提供され、水
を加えるのは使用者であるため、製剤化においては、あ
らかじめ服用時の水の添加量を規定した上で分量が設定
される。

【００３６】ゲル化剤に添加する多価金属の塩または多
価金属イオンの量は、少なすぎるとゲル化が不十分とな
り、多すぎても過剰分が味の変化をもたらす。例えば、
アルギン酸ナトリウム（カルボキシル基１個あたりの分
子量：１９８.１）に対するカルシウム塩の配合量は、
０.０１〜１モル、０.１〜１モル、０．２〜０．７モル
の範囲から適宜選択すればよく、好ましくは０.０５〜
０.５モルの範囲を挙げることができる。また、不溶性
カルシウム塩を用いる場合は、その解離に必要な有機酸
の選択、および添加量は、ゲル化速度のコントロールの
他に、ゼリーの味に影響するため慎重に設定する必要が
ある。

【００３７】本発明におけるゲル化剤には、その他必要
に応じて有機酸、キレート剤、さらに精製白糖、Ｄ−ソ
ルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、サッカ
リンナトリウム、ソーマチン、アスパルテーム等の甘味
料やクエン酸、クエン酸ナトリウム等のpH調整剤、チェ
リー、ストロベリー、オレンジ、バニラ、ヨーグルト等
の香料を加えてもよい。

【００３８】本発明の医薬組成物において、徐放性の薬
物含有物とゲル化剤の組成比は、服用時に水を加えるこ
とにより形成されるゼリーの体積と、その中に分散する
薬物粒子の量を勘案し、主として服用感（飲みやすさ）
の観点から総合的に評価し設定される。薬物粒子が多す
ぎる場合、ゼリーとなってもざらつき感が多く、粒子が
舌に触れる確率が増すため、好ましくない。逆にゲル化
剤の量が多すぎる場合は、水の必要量が増え、服用しず
らくなる。本発明の医薬組成物の服用一回分あたりの処
方量に水を１〜５ｍＬ加えることを想定した場合、徐放
性薬物含有物とゲル化剤（特にアルギン酸ナトリウム）
の適当な重量比は１：０．０１〜１：０．５であり、よ
り好ましくは１：０．０２〜１：０．２である。

【００３９】以上のように、本発明の医薬組成物は、基
本的には徐放性の薬物含有物とゲル化剤の２つの組成を
備えるものであればよく、本発明の効果を奏することを
限度としてその組成の存在態様は特に制限されない。具
体的には、製剤化において、これらを全く別個に調製し
た後、最後に混合して合剤としてもよいし、徐放性の薬
物含有物とゲル化剤成分とを合わせて造粒するか、ある
いは徐放性の薬物含有物を核としてゲル化剤でコーティ
ングして製剤化してもよい。又、ゲル化剤で更に被覆さ
れてなる徐放性の薬物含有物とゲル化剤とを混合した合
剤であってもよい。

【００４０】

【実施例】以下、本発明の各種製剤の製造方法について
実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。なお、ここで「Aqua
coat」は旭化成（株）より販売されている水分散エチル
セルロース、「エトセル」は日新化成（株）より販売さ
れているエチルセルロース、「ＳＭ−４」は信越化学工
業（株）販売されているメチルセルロース、「ＴＣ−５
Ｒ」は信越化学工業（株）販売されているヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、「マンニトール」は協和発酵
（株）より販売されているマンニトール、ＨＰＣ−ＳＬ
は「日本曹達」より販売されているヒドロキシプロピル
セルロース、「シトロフレックス２（ＳＣ−６０）」は
カルターフードサイエンス（株）より販売されているク
エン酸トリエチル、「Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５」は光洋
商会（株）より販売されているアセチル化モノグリセリ
ド、「アルギン酸Ｎａ（Ｉ−７）」はキミカ（株）より
販売されているアルギン酸ナトリウム、「フジカリン」
は富士化学工業（株）より販売されている無水りん酸１
水素カルシウム、「キサンタンガム」は三栄源エフエフ
アイ（株）より販売されているキサンタンガム、クエン
酸３ナトリウム２水和物、無水クエン酸は和光純薬
（株）製である。

【００４１】実施例１ （Ａ：薬物を含む核粒子）テオフィリン２０００ｇ、乳
糖６８０ｇ、微結晶セルロース（アビセル、旭化成社
製）１０００ｇ、及びコーンスターチ２００ｇからなる
混合物３８８０ｇをバーチカルグラニュレーター（ＦＭ
−ＶＧ２５Ｐ）に入れ、２％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液１６
００ｇで造粒した。得られた造粒物を押し出し造粒機
（ＴＷＩＮ ＤＯＭＥ ＧＲＡＮ ＭＯＤＥＬ ＴＤＧ
−８０）（口径０．３ｍｍ）に通過させ、引き続いてマ
ルメライザー（ＭＡＲＵＭＥＲＩＺＥＲ ＭＯＤＥＬ
ＱＪ−４００）で球形化する。得られた球状粒子は送風
乾燥機（TABAI ＳＡＦＥＴＹＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ
ＳＰＨＨ−２００）８０℃で乾燥後、篩別して０．１５
〜０．５ｍｍの球状粒子を得た。

【００４２】（Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）（Ａ：薬物
を含む核粒子）で得られた核粒子３００ｇを流動造粒コ
ーティング装置（ＮＱ−１２５：不二パウダル）に入
れ、吸気温度５０℃、品温３５〜４０℃にコントロール
し、Aquacoat５００ｇとＳＭ−４ １８．７５ｇ、クエ
ン酸トリエチル（「シトロフレックス２（ＳＣ−６
０）」、カルターフードサイエンス）５０．０ｇ及び水
５２５ｇの混合フィルム溶液１０９３．７５ｇを、微小
球形粒子に対して１０〜５０％噴霧した。続いて送風乾
燥機（TABAI ＳＡＦＥＴＹＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ Ｓ
ＰＨＨ−２００）７０℃で５時間、流動造粒コーティン
グ装置（ＮＱ−１２５：不二パウダル）で、吸気温度８
０℃で２時間キュアリングした。その後、篩別して０．
１５〜０．５ｍｍの徐放性粒子を得た。

【００４３】（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）（Ｂ：
薬物を含む徐放性粒子）で得られた徐放性粒子２５０ｇ
を遠心流動型コーティング造粒機（ＣＦ−３６０：フロ
イント）に入れ、アルギン酸Ｎａ （Ｉ−７）２０ｇ、
フジカリン２．０ｇ、ストロベリー香料 １．０ｇ、サ
ッカリンナトリウム２．０ｇ、マンニトール２０７．０
ｇの混合粉末を散布しながら、クエン酸３ナトリウム２
水和物１．０ｇ及び無水クエン酸２．０ｇを水１３７ｇ
に溶解して調製した水溶液１４０ｇを結合剤として造粒
して、球状ゼリー用徐放性組成物を得た。

【００４４】得られた球状組成物は送風乾燥機（TABAI
ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２
００）６０℃で乾燥後、篩別して０．１５〜１．０ｍｍ
の球状粒子を得た。

【００４５】実施例２ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）実施例１で得られた
（Ａ：薬物を含む核粒子）核粒子３００ｇを流動造粒コ
ーティング装置（ＮＱ−１２５：不二パウダル）に入
れ、吸気温度５０℃、品温３５〜３０℃にコントロール
し、エトセル１０７．６ｇ、ＨＰＣ−ＳＬ３２．４ｇ、
Ｍｙｖａｃｅｔ９−４５ １４．０ｇ、無水エタノール
１６４６．０ｇ及び水２００．０ｇの混合フィルム溶液
２０００．０ｇを微小球形粒子に対して１０〜３５％噴
霧し、送風乾燥機（TABAI ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ
ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２００）を用いて６０℃で乾燥
後、０．１５〜０．５ｍｍの徐放性粒子を得た。

【００４６】（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）実施例
１の（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）に記載の方法に
従って、球状ゼリー用徐放性組成物を得た。

【００４７】得られた球状組成物は送風乾燥機（TABAI
ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２
００）６０℃で乾燥後、篩別して０．１５〜１．０ｍｍ
の球状粒子を得た。

【００４８】実施例３ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）実施例１で得られた
（Ａ：薬物を含む核粒子）核粒子４００ｇを流動造粒コ
ーティング装置（ＮＱ−１２５：不二パウダル）に入
れ、吸気温度５０℃、品温３５〜４０℃にコントロール
し、Aquacoat５００ｇとマンニトール３７．５ｇ、クエ
ン酸トリエチル（「シトロフレックス２（ＳＣ−６
０）」、カルターフードサイエンス）５０．０ｇ及び水
３６２．５ｇの混合フィルム溶液９５０．０ｇを、微小
球形粒子に対して１０〜５０％噴霧し、送風乾燥機（TA
BAI ＳＡＦＥＴＹＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−
２００）を用いて６0℃で乾燥後、０．１５〜０．５ｍ
ｍの徐放性粒子を得た。

【００４９】（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）実施例
１の（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）に記載の方法に
従って、球状ゼリー用徐放性組成物を得た。

【００５０】得られた球状組成物は送風乾燥機（TABAI
ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２
００）６０℃で乾燥後、篩別して０．１５〜１．０ｍｍ
の球状粒子を得た。

【００５１】実施例４ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）実施例１の（Ｂ：薬物を
含む徐放性粒子）の項に記載の方法に従って、薬物を含
む徐放性粒子を得た。

【００５２】（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）徐放性
粒子２５０ｇを遠心流動型コーティング造粒機（ＣＦ−
３６０）に入れ、キサンタンガム２０ｇ、ストロベリー
香料１．０ｇ、サッカリンナトリウム２．０ｇ、マンニ
トール２２０．０ｇの混合粉末を散布しながら、クエン
酸３ナトリウム２水和物１．０ｇ及び無水クエン酸２．
０ｇを水１３７ｇに溶解して調製した水溶液１４０ｇを
結合剤として造粒して、球状ゼリー用徐放性組成物を得
た。

【００５３】得られた球状組成物は送風乾燥機（TABAI
ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２
００）を用いて、６０℃で乾燥後、篩別して０．１５〜
１．０ｍｍの球状粒子を得た。

【００５４】実施例５ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）実施例１で得られた
（Ａ：薬物を含む核粒子）核粒子３００ｇを流動造粒コ
ーティング装置（ＮＱ−１２５：不二パウダル）に入
れ、吸気温度５０℃、品温３５〜４０℃にコントロール
し、Aquacoat５００ｇとＳＭ−４ １５．０ｇ、クエン
酸トリエチル（「シトロフレックス２（ＳＣ−６
０）」、カルターフードサイエンス）５０．０ｇ及び水
５１０ｇの混合フィルム溶液１０７５．０ｇを、微小球
形粒子に対して１０〜５０％噴霧した。続いて送風乾燥
機（TABAI ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ Ｓ
ＰＨＨ−２００）を用いて７０℃で５時間、流動造粒コ
ーティング装置（ＮＱ−１２５：不二パウダル）で、吸
気温度８０℃で２時間キュアリングした。その後、篩別
して０．１５〜０．５ｍｍの徐放性粒子を得た。

【００５５】（Ｃ：ゲル化剤含有組成物）実施例４の
（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）に記載の方法に従っ
て、球状ゼリー用徐放性組成物を得た。

【００５６】得られた球状組成物は送風乾燥機（TABAI
ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２
００）を用いて、６０℃で乾燥後、篩別して０．１５〜
１．０ｍｍの球状粒子を得た。

【００５７】実施例６ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）実施例２の（Ｂ：薬物を
含む徐放性粒子）に記載の方法に従って、薬物を含む徐
放性粒子を得た。

【００５８】（Ｃ：ゲル化剤含有組成物）実施例４の
（Ｃ：球状ゼリー用徐放性組成物）に記載の方法に従っ
て、球状ゼリー用徐放性組成物を得た。

【００５９】得られた球状組成物は送風乾燥機（TABAI
ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２
００）を用いて、６０℃で乾燥後、篩別して０．１５〜
１．０ｍｍの球状粒子を得た。

【００６０】実施例７ （Ａ：薬物を含む核粒子）テオフィリン４００ｇ、乳糖
２６０ｇ、微結晶セルロース（アビセル、旭化成（株）
製）２６０ｇ、及びコーンスターチ７２ｇからなる混合
物９９２ｇをバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ
１０Ｍ）に入れ、２％Ｔｗｅｅｎ８０溶液４００ｇで造
粒する。得られる造粒物を押し出し造粒機（ＤＯＭＥ
ＧＲＡＮＭＯＤＥＬ ＤＧ−Ｌ）（口径０．３ｍｍ）に
通過させ、引き続いてマルメライザー（ＭＡＲＵＭＥＲ
ＩＺＥＲ ＭＯＤＥＬ ＱＪ−４００）で球形化する。
得られた球状粒子は送風乾燥機（ＴＡＢＡＩ ＳＡＦＥ
ＴＹ ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２００）５０
℃で乾燥後、篩別して０．１５〜０．５ｍｍの球状粒子
を得た。

【００６１】（Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）（Ａ：薬物
を含む核粒子）で得られた微小球形粒子４００ｇを流動
造粒コーティング装置（ＮＱ−１２５：不二パウダル）
に入れ、吸気温度５０℃、品温３５〜４０℃にコントロ
ールし、Aquacoat ５００ｇとマンニトール（協和発酵
（株）製）２２．５ｇ、クエン酸トリエチル（「シトロ
フレックス２（ＳＣ−６０）」、カルターフードサイエ
ンス）５０ｇ及び水３１７．５ｇの混合フィルム溶液８
９０ｇを、微小球形粒子に対して１０〜１００％噴霧
し、送風乾燥機（ＴＡＢＡＩ ＳＡＦＥＴＹ ＯＶＥＮ
ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２００）６０℃で３時間キュ
アリング後、篩別して０．１５〜０．５ｍｍの徐放性粒
子を得た。

【００６２】（Ｃ：ゲル化剤含有組成物）アルギン酸Ｎ
ａ ２０ｇ、フジカリン２．１ｇ、クエン酸３ナトリウ
ム３．９ｇ、アジピン酸１２．５ｇ、ストロベリー香料
１．０ｇ、ソーマチン２．０ｇ、粉糖１５８.５ｇを流
動層造粒装置（ＦL-10）に入れ、吸気温度６０℃、品温
３５〜４０℃にコントロールし、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC-L）の３％溶液を結合剤として造粒・乾
燥して、ゲル化剤含有組成物を得た。

【００６３】ＢとＣを混合して、球状ゼリー用徐放性組
成物を得た。

【００６４】実施例８ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）実施例７の（Ａ：薬物を
含む核粒子）で得られた微小球形粒子２００ｇを流動造
粒コーティング装置（ＭＰ−０１：不二パウダル）に入
れ、吸気温度５５℃、排気温度３５〜４０℃にコントロ
ールし、Aquacoat ２５０ｇ、マンニトール（協和発酵
（株）製）１８．７５ｇ、クエン酸トリエチル（「シト
ロフレックス２（ＳＣ−６０）」、カルターフードサイ
エンス）２５ｇ及び水１８１．８ｇの混合フィルム溶液
４７５．６ｇを用いて、微小球形粒子に対して１０〜１
００％噴霧し、送風乾燥機（ＴＡＢＡＩ ＳＡＦＥＴＹ
ＯＶＥＮ ＭＯＤＥＬ ＳＰＨＨ−２００）６０℃で
３時間キュアリング後、０．１５〜０．５ｍｍの徐放性
粒子を得た。

【００６５】（Ｃ：ゲル化剤含有組成物）実施例７の
（Ｃ：ゲル化剤含有組成物）の項に記載の方法に従っ
て、ゲル化剤含有組成物を得た。

【００６６】ＢとＣを混合して、球状ゼリー用徐放性組
成物を得た。実施例９ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）マンニトール２２．５ｇ
及び水３１７．５ｇに代えて、メチルセルロース（「Ｓ
Ｍ−４」、信越化学工業（株）製）１５ｇ及び水５１０
gを用いて調製した混合フィルム溶液１０７５gを用いる
以外は、実施例７と同様にして、実施例７の（Ａ：薬物
を含む核粒子）で得られた微小球形粒子４００ｇをコー
ティングして、０．１５〜０．５ｍｍの徐放性粒子を得
た。

【００６７】（Ｃ：ゲル化剤含有組成物）カルボキシメ
チルセルロースナトリウム ２０ｇ、ストロベリー香料
１．０ｇ、ソーマチン２．０ｇ、粉糖１７７．０ｇを流
動層造粒装置（ＦL-10）に入れ、吸気温度６０℃、品温
３５〜４０℃にコントロールし、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC-L）の３％溶液を結合剤として造粒・乾
燥して、ゲル化剤含有組成物を得た。

【００６８】ＢとＣを混合して、球状ゼリー用徐放性組
成物を得た。

【００６９】実施例１０ （Ｂ：薬物を含む徐放性粒子）マンニトール２２．５及
び水３１７．５ｇに代えて、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（「ＴＣ−５Ｒ」、信越化学工業（株）製）
１５ｇ及び水５１０gを用いて調製した混合フィルム溶
液１０７５gを用いる以外は、実施例７と同様にして、
実施例７の（Ａ：薬物を含む核粒子）で得られた微小球
形粒子４００ｇをコーティングして、０．１５〜０．５
ｍｍの徐放性粒子を得た。

【００７０】（Ｃ：ゲル化剤含有組成物）キサンタンガ
ム ２０ｇ、ストロベリー香料 １．０ｇ、ソーマチン
２．０ｇ、粉糖１７７．０ｇを流動層造粒装置（ＦL-1
0）に入れ、吸気温度６０℃、品温３５〜４０℃にコン
トロールし、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）
の３％溶液を結合剤として造粒・乾燥して、ゲル化剤含
有組成物を得た。

【００７１】ＢとＣを混合して、球状ゼリー用徐放性組
成物を得た。実施例１１ 実施例１で得られた球状粒子１００ｇと実施例７の
（C：ゲル化剤含有組成物）で得られたゲル化剤含有組
成物１０ｇを混合して、球状ゼリー用徐放性組成物１１
０ｇを得た。

【００７２】実験例１ 実施例１で得た本発明の医薬組成物（テオフィリン１０
０mgを含有）を、４匹のビーグル犬に経口投与し、投与
後、血中テオフィリン濃度の推移を測定観察した。上記
血中濃度は、カフェインを内部標準物質とした高速液体
クロマトグラフィー（東ソー製）により定量した。定量
条件として逆相系のカラム（YMC AM-303、ワイエムシィ
製、直径４．６ｍｍ×２５ｃｍ長さ）を用い、移動相は
０．０１Ｍ酢酸ナトリウム：アセトニトリル（１０：
１）を用いた。また検出はＵＶ＝２７３ｎｍで行った。

【００７３】結果を図１に示す。図１において縦軸は血
清中テオフィリン濃度（μｇ/ｍL）を示す。また、比較
の為、市販のテオドールドライシロップ製剤〔テオフィ
リン１００mgを含有、平均粒子径：約１００μｍ、「テ
オドールドライシロップ２０％」（テオフィリン徐放性
製剤：三菱東京製薬（株）製造、日研化学（株）販売）
及び市販のユニフィル１００mg錠〔テオフィリン１００
mgを含有、徐放性製剤：大塚製薬（株）販売〕を、４匹
のビーグル犬に経口投与し、投与後、血中濃度推移を同
様に測定した結果も併せて示す。

【００７４】この結果、１日２回投与の用法である市販
のテオドールドライシロップ製剤の平均Tmaxが３．３時
間であったのに対して、本発明の医薬組成物の平均Tmax
は８．０時間と有意に徐放性に優れていた。また、本発
明の医薬組成物の平均Tmaxは、１日１回投与の用法であ
るユニフィル１００mg錠の平均Tmax(７．０時間)と同程
度であり，本発明の医薬組成物のユニフィル１００mg錠
に対する相対的生物学的利用率は８７%であったことか
ら，本発明の医薬組成物は，ユニフィル１００ｍｇ錠と
同じ用法が可能であることが示唆された。また、テオド
ールドライシロップ製剤は有効成分粒子が水に分散した
形態であるため口腔内に残りやすいのに対し、本発明の
医薬組成物は有効成分粒子がゲル中に分散した形態を有
するため、口腔内に残りにくく、飲み込み易い製剤であ
った。

【００７５】実験例２ 実施例１、実施例４で調製された医薬組成物について、
水２ｍｌでゼリー化した直後及び２４時間経過後のもの
について、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に
準じて、１２時間にわたって溶出試験を行った。

【００７６】具体的には、実施例１で調製した医薬組成
物（薬物量として１００ｍｇ相当：ゲル化剤としてアル
ギン酸Ｎａ使用）及び実施例４で調製した医薬組成物
（薬物量として１００ｍｇ相当：ゲル化剤としてキサン
タンガム使用）各々を水２ｍｌでゼリー化した直後及び
２４時間経過後のものについて、日本薬局方崩壊試験法
の水９００ｍｌに投入し、温度３７℃、パドル回転数毎
分７５回転の条件で、規定時間毎に薬物溶出率を測定し
た(ｎ＝２)。

【００７７】得られた結果を図２及び図３に示す。図２
には実施例１の医薬組成物をゼリー化した直後のもの及
び２４時間経過後のものの溶出曲線を、図３には実施例
４の医薬組成物をゼリー化した直後のもの及び２４時間
経過後のものの溶出曲線を示す。図２及び３から明らか
なように、実施例１の医薬組成物をゼリー化した直後及
び２４時間経過後のもの、並びに実施例４の医薬組成物
をゼリー化した直後及び２４時間経過後のものを比較す
ると、アルギン酸でゼリー化した実施例１では、薬物溶
出速度の上昇がキサンタンガムでゼリー化した実施例４
ほど、認められないことが確認された。

【００７８】実験例３ 実施例１で得た医薬組成物（テオフィリン１００mgを含
有）をゼリー化した直後のもの及びゼリー化して２４時
間経過後のものについて、４匹のビーグル犬に経口投与
し、投与後、血中濃度推移を測定観察した。上記血中濃
度は、カフェインを内部標準物質とした高速液体クロマ
トグラフィー（東ソー製）により定量した。定量条件と
して逆相系のカラム（YMC AM-303、ワイエムシィ製、直
径４．６ｍｍ×２５ｃｍ長さ）を用い、移動相は０．０
１Ｍ酢酸ナトリウム：アセトニトリル（１０：１）を用
いた。また検出はＵＶ＝２７３ｎｍで行った。

【００７９】結果を図４に示す。図４において縦軸は血
清中濃度（μｇ/ｍL）を示す。この結果、ゼリー化後２
４時間経過のものは，平均Tmaxが５．５時間と短くなる
ものの、Cmaxの上昇は小さなものであった。従って、実
施例１の医薬組成物は、たとえ調整後長時間経過したと
しても、調製直後のものと比べて同程度の徐放性が保持
されていることが確認された。

【００８０】実験例４ 実施例５で調製された医薬組成物（テオフィリン１００
mgを含有）をゼリー化した直後及び１時間経過後のもの
について、４匹のビーグル犬に経口投与し、投与後、血
中濃度推移を測定観察した。上記血中濃度は、カフェイ
ンを内部標準物質とした高速液体クロマトグラフィー
（東ソー製）により定量した。定量条件として逆相系の
カラム（YMC AM-303、ワイエムシィ製、直径４．６ｍｍ
×２５ｃｍ長さ）を用い、移動相は０．０１Ｍ酢酸ナト
リウム：アセトニトリル（１０：１）を用いた。また検
出はＵＶ＝２７３ｎｍで行った。

【００８１】結果を図５に示す。図５において縦軸は血
清中濃度（μｇ/ｍL）を示す。この結果、実施例５の医
薬組成物をゼリー化した直後のものでは優れた徐放性を
備えていることが確認された。

【図面の簡単な説明】

【図１】実験例１において、テオフィリンを有効成分と
して含有する、実施例１の医薬組成物（―□―）、及び
市販のテオドールドライシロップ（―▲―）、ユニフィ
ル１００mg錠（―○―）を犬に経口投与したときの血中
テオフィリン濃度の推移を示す図である。

【図２】実験例２において、実施例１の医薬組成物をゼ
リー化した直後のもの（―○―）及び２４時間後のもの
（―×―）についての溶出曲線を示す図である。

【図３】実験例２において、実施例４の医薬組成物をゼ
リー化した直後のもの（―○―）及び２４時間後のもの
（―×―）についての溶出曲線を示す図である。

【図４】実験例３において、実施例１の医薬組成物のゼ
リー化した直後のもの（―□―）、及びゼリー化後２４
時間経過のもの（―△―）について、犬に経口投与した
ときの血中テオフィリン濃度推移を示す図である。

【図５】実験例４において、実施例５の医薬組成物をゼ
リー化した直後のもの（―○―）及びゼリー化後１時間
経過のもの（―□―）について、犬に経口投与したとき
の血中テオフィリン濃度推移を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC15 DD26 DD44 DD67 EE32M EE36H FF29 FF31 4C086 AA01 CB07 MA03 MA05 MA07 MA41 MA52 NA12 ZA61

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】服用時に水を加えて調製される用時調製型
   医薬組成物であって、徐放性コーティング皮膜でコーテ
   ィングされた薬物含有物とゲル化剤を含有することを特
   徴とする１日１回の用時調製型の徐放性医薬組成物。
2. 【請求項２】徐放性コーティング皮膜でコーティングさ
   れた薬物含有物とゲル化剤成分とを併せて造粒されてな
   るか、或いは徐放性コーティング皮膜でコーティングさ
   れた薬物含有物を核としてゲル化剤でコーティングされ
   てなるものである、請求項１記載の徐放性医薬組成物。
3. 【請求項３】徐放性コーティング皮膜でコーティングさ
   れた薬物含有物がゲル化剤で更に被覆されてなることを
   特徴とする、請求項１記載の徐放性医薬組成物。
4. 【請求項４】薬物がテオフィリンであり、調製後長時間
   経過しても徐放性が保持されていることを特徴とする、
   請求項１乃至３のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
5. 【請求項５】ゲル化剤がアルギン酸塩である、請求項１
   乃至４のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。
6. 【請求項６】 （Ａ）徐放性コーティング皮膜がエチル
   セルロースを５０〜１００重量％及びメチルセルロース
   又はヒドロキプロピルセルロースの少なくとも１種を０
   〜５０重量％の割合で含有し、（Ｂ）該皮膜でコーティ
   ングされた薬物含有物が薬物を０．０１〜９０重量％含
   有するものであり、（Ｃ）ゲル化剤がアルギン酸ナトリ
   ウムである、請求項１乃至５のいずれかに記載の徐放性
   医薬組成物。