CN109620805A - 一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法 - Google Patents

一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)称取聚乙二醇，加热熔解，加入表面活性剂和助表面活性剂，搅拌使混合均匀；所述聚乙二醇的分子量为4000‑6000；所述表面活性剂为吐温，所述助表面活性剂为小分子多元醇；2)加入癸氧喹酯，搅拌下均匀分散后进行均质剪切；3)对步骤2)得到的物料进行喷雾冷冻制粒；4)将步骤3)得到的颗粒与助悬剂、稀释剂混合即得癸氧喹酯干混悬剂。该制备方法得到的干混悬剂具有较佳的混悬特性，粒度均匀、批间差异小，有较成熟的大生产设备承接生产。

Description

一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种禽类用药的制剂方法，尤其涉及一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法。
背景技术
癸氧喹酯(Decoquinate)是喹啉类高效畜禽用广谱抗球虫药，20世纪60年代由英国May&Baker公司研制，用于防治鸡的柔嫩、毒害、堆形、巨型、变位和布氏艾美尔球虫等引起的球虫病。该药抗球虫指数高，稳定性好，耐药球虫虫株少。
薛飞群等对比评价了癸氧喹酯对实验室艾美尔药敏虫株和田间分离的艾美尔球虫株的治疗效果，结果表明，癸氧喹酯(饲料中为20～40ppm)对所有球虫株均有较好的抑制作用。此外，癸氧喹酯在球虫的无性繁殖阶段发挥作用，进入球虫孢子细胞后，通过干扰DNA合成而阻止其发育，作用峰期为感染球虫后的第1天，从而避免家禽肠道病变，阻止卵囊产生。
癸氧喹酯干混悬剂在临床上应用性价比高，用药方便，制剂稳定性好，极具推广价值。关于本制剂的研究已有报道，但多处于实验室研究阶段，且使用有机溶剂，工艺复杂，存在安全隐患和环保问题。
公开号为CN101564376B的专利公开了癸氧喹酯固体分散体及其制备的方法，但是其将载体先溶解于溶剂中，然后通过喷雾干燥或减压干燥制备，此工艺所用溶剂含有机溶剂，污染大且回收较难；采用喷雾或减压干燥工艺，对设备要求高，不易转化生产，且产能小。
公开号为CN103494774A的专利公开了一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，将癸氧喹酯先制成混悬液，然后与稀释剂混合制成软材，此方法不足之处是：药物混悬液与稀释剂制成的软材不容易混合均匀，且软材需要先制粒再烘干，而软材制粒的粒度较大，需要再粉碎才能与剩余稀释剂混合均匀，耗时费力，工艺繁琐。此外，工艺中没有减小药物粒径的操作，难以使药物具有很好的悬浮稳定性。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供与载体分散均匀、质量稳定的、易于生产的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇，加热熔解，加入表面活性剂和助表面活性剂，搅拌使混合均匀；聚乙二醇的分子量为4000-6000；表面活性剂为吐温，助表面活性剂为小分子多元醇；
2)加入癸氧喹酯，搅拌下均匀分散后进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与助悬剂、稀释剂混合即得癸氧喹酯干混悬剂；助悬剂为CMC-Na和/或阿拉伯胶。
进一步地，步骤1)中，聚乙二醇为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
进一步地，步骤1)中，表面活性剂为吐温-20、吐温-60、吐温-65和吐温-80。
进一步地，步骤1)中，聚乙二醇为聚乙二醇6000；表面活性剂为吐温-80，助表面活性剂为甘油，聚乙二醇与吐温-80、甘油的重量配比为8-20:1:1.5-3。
进一步地，步骤2)中，均质剪切的剪切力度为900-1000bar。
进一步地，步骤2)中癸氧喹酯与步骤1)中聚乙二醇的重量配比为6:20-25。
进一步地，步骤3)中，冷冻制粒的参数为：进风温度6℃，出风温度12℃，喷头转速60Hz，塔内温度13℃，进料速度25Hz。
进一步地，步骤4)中，助悬剂为CMC-Na和/或阿拉伯胶，稀释剂为无水葡萄糖。
进一步地，该癸氧喹酯干混悬剂的制备方法包括以下步骤：
1)称取15-25份聚乙二醇，加热熔解，加入0.5-3份吐温-80和1-5份甘油，搅拌使混合均匀；
2)加入6份癸氧喹酯，搅拌下均匀分散后进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与0.5-16份助悬剂、补足100份的稀释剂混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
进一步地，助悬剂由CNC-Na和阿拉伯胶按1:5的重量比组成。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1)本发明通过固化分散体熔融加表面活性剂和助表面活性剂有效促进分散、使用冷喷法以制得粒径均匀的细小颗粒，可有效减少批次间的差异，质量稳定，具有较好的悬浮稳定性和再分散性；
2)本发明的载体分散剂选择分子量为4000-6000聚乙二醇，其粘性和熔融性能均能较好地适合癸氧喹酯的分散，熔融后具有较佳的流动性，且熔融后与表面活性剂和助表面活性剂具有较好的相容性，有利于癸氧喹酯的分散；该熔熔点的聚乙二醇在冷冻成型时，颗粒的成型性能较佳，其粘性有助于形成粒径分布均匀且细小的颗粒，不松散且无团聚现象；
3)本发明通过使用于CMC-Na和/或阿拉伯胶为助悬剂，其粘性范围有助于形成均匀的干悬浮剂，尤其是两者搭配使用时，助悬剂的用量少且沉降比非常理想。
附图说明
图1为本发明实施例12的粒度分布曲线。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇，加热熔解，加入表面活性剂和助表面活性剂，搅拌使混合均匀；聚乙二醇的分子量为4000-6000；表面活性剂为吐温，助表面活性剂为小分子多元醇；
选择该分子量的聚乙二醇作为分散剂，其熔点下癸氧喹酯的生物活性非常稳定，分散性能佳，制粒后颗粒的成型性能好；表面活性剂为液态的吐温，能有效降低癸氧喹酯与聚乙二醇之间的界面张力，起到稳定分散的作用；助表面活性剂为小分子多元醇，具有较好的亲和性，能降低聚乙二醇的表面张力；
2)加入癸氧喹酯，搅拌下均匀分散后进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料进行喷雾冷冻制粒；
熔融的物料在迅速冷却的过程中，形成致密、细小、颗粒均一性较佳的冷冻颗粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与助悬剂、稀释剂混合即得癸氧喹酯干混悬剂；助悬剂为CMC-Na和/或阿拉伯胶。
该制备方法是通过选择指定分子量的聚乙二醇作为载体，选择表面活性剂和助表面活性相配合，以提高癸氧喹酯在聚乙二醇中的分散性；通过喷雾冷冻的方式，将聚乙二醇在骤变的温度下进行分散成颗粒，最后与助悬剂和稀释剂混合，可得到料径较均匀、粒径分布集中的癸氧喹酯干混悬浮剂。
以下具体实施方式中，喷雾冷冻制粒使用MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行操作，设备参数为：进风温度6℃，出风温度12℃，喷头转速60Hz，塔内温度13℃，进料速度25Hz。
实施例1：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇4000 15kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-800.5kg，甘油1.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 0.5kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例2
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 15kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-800.5kg，甘油1.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 0.5kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例3
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 15kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-800.5kg，1,2-丙二醇1.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 0.5kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例1与实施例2相比，前者步骤3)得到的颗粒表面具有一定的粘性，步骤4)得到的癸氧喹酯干混悬剂具有轻微的成团性，粒度分布均匀性相对差。后者颗粒均匀，无团聚现象。实施例2和实施例3相比，前者步骤1)得到的聚乙二醇熔融物料流动性较佳，癸氧喹酯的分散性更佳。
实施例4：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 15kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-800.5kg，甘油1.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 1kg、阿拉伯胶5kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例5：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 15kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-800.5kg，甘油1.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 3kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例6：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 20kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-801.0kg，甘油3.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 0.5kg、阿拉伯胶15kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例7：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 20kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-801.0kg，甘油3.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 1kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例8：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 20kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-801.0kg，甘油3.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 3kg、阿拉伯胶15kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例9：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 25kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-803.0kg，甘油5.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 5kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例10：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 25kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-803.0kg，甘油5.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 1kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例11：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 25kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-803.0kg，甘油5.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与阿拉伯胶15kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
实施例12：
一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇6000 25kg加入反应釜中，于60℃加热熔解；加入吐温-803.0kg，甘油5.0kg，搅拌使混合均匀；
2)加入癸氧喹酯6kg，搅拌下分散均匀后于9500Bar压力下进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料于MS-500型热熔冷喷造粒生产线进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与CMC-Na 1kg、阿拉伯胶5kg、无水葡萄糖补足100kg混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
性能检测与效果评价
1、干悬浮剂的理化性质
根据《中华人民共和国兽药典》关于影响因素实验的相关要求，对实施例12得到的癸氧喹酯干混悬剂进行影响因素实验。检测结果如下表1所示。
表1理化性质检测结果
由表1可知，在高温、强光照射条件下，干混悬剂的外观性状、含量、有关物质、水分、再分散性和沉降体积比几乎没有变化，说明对热、光稳定。
2.沉降体积比测定
根据《中华人民共和国兽药典》关于混悬剂沉降比测定的相关要求，称取各实施例下制备的干混悬剂，分别置于具塞量筒中，加水50mL，用力镇摇1min，应均匀分散，记录分散体系的初始高度H0，静置3h后，记录混悬物最终高度H，沉降体积比为F＝H/H0，沉降体积比应不低于0.90。实施例1-12的干混悬剂的沉降体积比数据如表2所示。
表2实施例1-12的干混悬剂的沉降比
干混悬剂 沉降比 干混悬剂 沉降比
实施例1 0.93 实施例7 0.98
实施例2 0.96 实施例8 1.00
实施例3 0.92 实施例9 1.00
实施例4 0.98 实施例10 0.96
实施例5 0.97 实施例11 1.00
实施例6 0.92 实施例12 1.00
见表2，在聚乙二醇15kg、表面活性剂0.5kg、助表面活性剂1kg的基础上，实施例1-3测定结果可知，助悬剂CMC-Na的用量为0.5kg时，沉降比均不理想，为0.92至0.96；与实施例5将0.5kg的CMC-Na增大至3kg的时，沉降比提高至0.97；实施例4取1kg的CMC-Na和5kg阿拉伯胶作为助悬剂，沉降比可达到0.98；
在在聚乙二醇25kg、表面活性剂3kg、助表面活性剂5kg的基础上，将实施例9、实施例10和实施例11的沉降比与实施例12的沉降比作比较，实施例10单独使用1kg的较小配比CMC-Na作助悬剂，沉降比为0.96，不佳；实施例9单独使用5kg的较大配比CMC-Na或实施例11单独使用15kg的较大配比阿拉伯胶可以使沉降比达到1.00；而实施例12使用相协同的1kgCMC-Na和5kg阿拉伯胶，即CMC-Na、阿拉伯胶和癸氧喹酯的重量比为1:5:6的情况下，在未大幅增大助悬剂使用量的条件下，可达到较佳的沉降比。
由实施例1-5、实施例6-8和实施例9-12的整体比较而言，在有效成分含量保持6kg恒定的基础上，使用的聚乙二醇的使用量、表面活性剂和助表面活性剂的量分别为25kg、3kg和5kg的基础上，即聚乙二醇、吐温-80、甘油和癸氧喹酯的重量比为20-25:1-3:3-5:6时，冷冻颗粒的成型性能较佳。
本发明各实施例的产品，按要求测定实施例8、实施例9、实施例11和实施例12得到的干混悬剂的沉降体积比均为1.00，悬浮稳定性较好。
3.粒径大小与分布
混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响到混悬剂的药效和生物利用度。采用激光粒度仪对实施例12混悬剂进行粒径测定。称取制备好的干混悬剂，置于50mL烧杯中，超声5min，在激光粒度仪中进样检测，记录平均粒径的大小及分布范围。结果如图1所示，粒径5μm以下粒子总数占99.221％，粒度小而均匀。
药效试验
取市售的6％癸氧喹酯预混剂作为对比例和实施例12得到的癸氧喹酯干混悬剂，进行动物试验。
将人工感染鸡柔嫩艾美尔球虫的20日龄蛋公雏40只，随机分A、B两组。A组治疗方案为：6％癸氧喹酯预混剂50g混入100kg饲料中，连用8天。B组治疗方案为：6％癸氧喹酯干混悬剂50g兑水100L，连用8天。
采用默克公司抗球虫指数(ACI)计算法评价两组的疗效。自给药日起，每日观察记录每组每只鸡的精神、发病、排便情况，第7天收集粪便，检查卵囊总数，第8天称重、剖检，并记录盲肠的病变值。实验结果如下表所示。
表3抗球虫疗效实验结果
由表3可知，采用本发明的方法获得的癸氧喹酯干混悬剂，抗球虫指数高达193.6，相对于对比例的178.1高出15.5，属于对球虫敏感的一类制剂。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称取聚乙二醇，加热熔解，加入表面活性剂和助表面活性剂，搅拌使混合均匀；所述聚乙二醇的分子量为4000-6000；所述表面活性剂为吐温，所述助表面活性剂为小分子多元醇；
2)加入癸氧喹酯，搅拌下均匀分散后进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与助悬剂、稀释剂混合即得癸氧喹酯干混悬剂；所述助悬剂为CMC-Na和/或阿拉伯胶。
2.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述表面活性剂为吐温-20、吐温-60、吐温-65和吐温-80。
4.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000；所述表面活性剂为吐温-80，所述助表面活性剂为甘油，所述聚乙二醇与吐温-80、甘油的重量配比为8-20:1:1.5-3。
5.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，均质剪切的剪切力度为900-1000bar。
6.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中癸氧喹酯与步骤1)中聚乙二醇的重量配比为6:20-25。
7.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤3)中，冷冻制粒的参数为：进风温度6℃，出风温度12℃，喷头转速60Hz，塔内温度13℃，进料速度25Hz。
8.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述稀释剂为无水葡萄糖。
9.如权利要求1所述的癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称取15-25份聚乙二醇，加热熔解，加入0.5-3份吐温-80和1-5份甘油，搅拌使混合均匀；
2)加入6份癸氧喹酯，搅拌下均匀分散后进行均质剪切；
3)对步骤2)得到的物料进行喷雾冷冻制粒；
4)将步骤3)得到的颗粒与0.5-16份助悬剂、补足100份的稀释剂混合即得癸氧喹酯干混悬剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述助悬剂由CNC-Na和阿拉伯胶按1:5的重量比组成。
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