CN103387531A - 酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在抗良性前列腺增生中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及十个酰胺芳基哌嗪衍生物及其制备方法和在制备治疗良性前列腺增生药物的用途。这些酰胺芳基哌嗪衍生物的制备方法是将3-溴丙胺氢溴酸盐的游离碱和二碳酸二叔丁酯反应，得到的无色油状液体再与邻甲氧基苯基哌嗪反应，得到的浅黄色油状物与三氟乙酸反应，得到的产物再与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-吲哚羧酸或3-吲哚乙酸或3-吲哚丙酸或3-吲哚丁酸或5-羟基-2-吲哚羧酸或5-甲氧基-2-吲哚羧酸或1-甲基-3-吲哚羧酸或6-溴-2-吲哚羧酸或5-氯-2-吲哚羧酸或7-硝基-2-吲哚羧酸反应，得到的终产物。实验证明本发明的酰胺芳基哌嗪衍生物中有8个化合物的抗前列腺增生活性强于对照药哌唑嗪。
Description
技术领域
本发明涉及哌嗪的衍生物，具体来说是涉及新的酰胺芳基哌嗪衍生物，另外还涉及这些化合物的制备方法及其在制备治疗前列腺增生药物方面的用途。
背景技术
目前治疗良性前列腺增生的药物基本分两类：一类采用5α-还原酶抑制剂抑制；另一类采用α1受体拮抗剂舒张前列腺平滑肌细胞，以达到缓解尿路梗阻的目的，后者效果比较显著。病理研究证实，前列腺增生以基质（平滑肌和结缔组织）增生为主，文献报道前列腺增生基质主要含α1-AR。大量体外研究证实，人和动物尿道和前列腺收缩主要是由于α1-AR介导的交感神经兴奋所致。通过研究人体前列腺及尿道中α1-AR三种亚型mRNA的分布，发现该区域主要以α1AAR为主。原位杂交试验表明，α1A、α1D亚型主要分布在前列腺间质组织，而α1B亚型含量较低。人前列腺中α1-AR介导的前列腺平滑肌收缩反应，具有升高尿道内压的作用，这可能是BPH产生尿路梗阻的一个重要因素。但由于目前采用的α1受体阻断剂哌唑嗪及特拉唑嗪、多沙唑嗪在结构上属于呋喃羰基哌嗪类，实验表明它们不具有α1亚型受体选择性，均非α1-受体亚型选择性拮抗剂，它们对心血管组织的α1-受体都同时有显著拮抗效应，因而表现出直立性低血压和反射性心动过速等副作用，使临床使用受到较大限制。近年来的研究表明，α1-受体拮抗剂的研究重点是在寻找具有高选择性的α1-亚型受体药物上。
发明内容
本发明的目的在于开发出新的具有α1亚型受体选择性的化合物，另一目的是开发出这些化合物的制备方法，又一目的是开发出这些化合物在制备治疗前列腺增生药物的应用。
我们通过将3-溴丙胺氢溴酸盐的游离碱和二碳酸二叔丁酯反应，得到的无色油状液体再与邻甲氧基苯基哌嗪反应，得到的浅黄色油状物与三氟乙酸反应，得到的产物再与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和各取代的吲哚酸反应，得到的终产物具有α1A受体亚型拮抗作用，可用于治疗前列腺增生，从而实现了本发明的目的。
本发明的酰胺类芳基哌嗪衍生物，特征是其中化合物1由以下式(1)表示：
式(1)
或化合物2由以下式(2)表示：
式(2)
或化合物3由以下式(3)表示：
式(3)
或化合物4由以下式(4)表示：
式(4)
或化合物5由以下式(5)表示：
式(5)
或化合物6由以下式(6)表示：
式(6)
或化合物7由以下式(7)表示：
式(7)
或化合物8由以下式(8)表示：
式(8)
或化合物9由以下式(9)表示：
式(9)
或化合物10由以下式(10)表示：
式(10)
化合物1 命名为N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）-1H-吲哚-5-甲酰胺，其熔点为96～98℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+393.22。
1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：8.44(s，1H，amide-NH)，6.58～8.21(m，9H，ArH)，3.17(brs，4H，piperazinyl-H)，2.86(brs，4H，piperazinyl-H)，2.74～2.76，1.90～1.93，3.62～3.65(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.88(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm):153.2(amide-C)，138.5，128.4，126.4，124.4，122.2，121.9,121.4，119.2，112.1，111.9，104.6(Ar-C)，56.3(-OCH3)，54.3(piperazinyl-C)，51.0，25.23(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3433，2941，2822，2359，2341，1633，1538，1500，1346，1304，1241，1142，1025，989，845，752，668，557。
化合物2 命名为2-（1H-吲哚-3-基）-N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）乙酰胺，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+407.2，[M+Na]+429.2。
1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：6.64～7.57(m，9H，ArH)，2.85～2.96(brs，4H，piperazinyl-H)，2.53(brs，4H，piperazinyl-H)，2.35～2.38，1.60～1.66，3.26～3.30(m,6H,-CH2-CH2-CH2-NH)，3.72(s，2H，-CO-CH2-)，3.85(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：173.1(amide-C)，153.1，141.7，137.3，128.0，124.8，124.1，123.3，121.9，120.8，119.6，119.1，112.5，112.1，109.8(Ar-C)，57.0(-OCH3)，56.3，54.0(piperazinyl-C)，50.8，39.2，34.4，26.1(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3271，2939，2818，1651，1538，1500，1240，1114，1025，842，42，57，425。
化合物3 命名为3-（1H-吲哚-3-基）-N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）丙酰胺，熔点为209～210℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+421.5。
1H NMR(500MHz,DMSO)，δ(ppm)：9.26(s，1H，indole-NH)，8.05(s，1H，amide-NH),6.90～7.54(m，9H，ArH)，3.43～3.50(brs，4H，piperazinyl-H)，3.04～3.07(brs，4H，piperazinyl-H)，3.10～3.17，2.85～2.89，1.75～1.79(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.80(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz,DMSO)，δ(ppm)：172.6(amide-C)，152.0，139.3，136.3，127.1，123.7，122.2，121.0，121.0，118.4，118.3，113.8，112.0，111.5(Ar-C)，55.5(-OCH3)，53.6，51.4(piperazinyl-C)，47.2，36.3，35.7，24.1，21.1(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3418，3283，2956，2937，2780，2689，1880，1614，1552，1503，1460，1324，1238，1119，1057，836，754，656，556，428。
化合物4 命名为4-（1H-吲哚-3-基）-N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）丁酰胺，熔点为95～97℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+435.2。
1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：6.85～7.57(m，9H，ArH)，2.71(brs，4H，piperazinyl-H)，3.05(brs，4H，piperazinyl-H)，3.23～3.27，1.65～1.71，2.51～2.54(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，2.21～2.24，2.00～2.06，2.76～2.79(m，6H，-CO-CH2-CH2-CH2-)，3.85(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：174.9(amide-C)，153.1，141.3，137.4,128.3，124.4，122.9，122.5，122.0，119.8，119.6，119.2，115.9，112.3，112.3(Ar-C)，57.1(-OCH3)，56.3(piperazinyl-C)，53.7，50.6，39.3，37.2，27.1，25.5(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3426，3271，3073，2942，2827，2776，2695，2357，1592，1629，1551，1499，1361，1239，1148，1094，1021，843，743，557，434。
化合物5 命名为5-羟基-N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）-1H-吲哚-2-甲酰胺，熔点为128～130℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+409.20。
1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：9.71(s，1H，indole-NH)，8.00(s，1H，amide-NH)，6.74～7.24(m，8H，ArH)，3.13(brs，4H，piperazinyl-H)，2.75(brs，4H，piperazinyl-H)，2.59～2.61，1.79～1.84，3.47～3.49(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.84(s,3H,-OCH3)。
13C NMR(125MHz,CDCL3)，δ(ppm)：163.3(amide-C)，153.2，151.7，141.4，132.6，132.2，129.1，124.4，122.0，19.2，116.3，113.7，112.1，106.0，103.2(Ar-C)，57.7(-OCH3)，56.3，54.2(piperazinyl-C)，51.1，39.8，25.7(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3256，2942，2828，1714，1633，1552，1499，1241，1176，1116，1024，848，753，557。
化合物6 命名为5-甲氧基-N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）-1H-吲哚-2-甲酰胺，熔点为220～222℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+423.23。
1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：9.22(s，1H，indole-NH)，8.44(s，1H，amide-NH)，6.90～7.34(m，8H，ArH)，3.24(brs，4H，piperazinyl-H)，2.79(brs，4H，piperazinyl-H)，2.69～2.71，1.84～1.88，3.63～3.66(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.81(s，3H，-OCH3)，3.89(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：162.4(amide-C)，155.5，153.3，142.0，132.2，128.9，124.3，121.9，119.1，116.5，113.7，112.1，102.9，102.7(Ar-C)，59.4，56.6(-OCH3)，56.3，54.5(piperazinyl-C)，51.6，41.4，25.2(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3312，2934，2828，2359，2341，1376，1555，1200，1235，1026，850，812，760，577。
化合物7 命名为N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺，熔点为209～210℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+407.4，[M+Na]+429.4。
1H NMR(500MHz，DMSO)，δ(ppm)：9.43(s，1H，indole-NH)，6.89～7.51(m，8H，ArH)，3.52～3.60(brs，4H，piperazinyl-H)，3.17-3.24(brs，4H，piperazinyl-H)，2.89～2.94，1.93～1.98，3.34～3.37(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.79(s，3H，-OCH3)，3.84(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz，DMSO)，δ(ppm)：165.0(amide-C)，152.0，139.4，136.8，132.0，126.4，123.7，122.1，121.1，121.0，120.8，118.4，112.0，110.4，109.4(Ar-C)，56.1(-OCH3)，55.5，51.5(piperazinyl-C)，47.3(-CH3)，35.8，33.1，24.5(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3436，2495，1544，1504，1434，1373，1289，1241，1117，1003，844，748，557，474。
化合物8 命名为6-溴-N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）-1H-吲哚-2-甲酰胺，熔点为161～163℃，其结构数据如下：
ESI-MS (m/z):[M+H]+471.2。
1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：10.24(s，1H，indole-NH)，8.52(s，1H，amide-NH)，6.89～7.63(m，8H，ArH)，3.21(brs，4H，piperazinyl-H)，2.80(brs，4H，piperazinyl-H)，2.70～2.72，1.88～1.90，3.64～3.66(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.88(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：161.2(amide-C)，151.9，140.5，136.7，131.6，126.0，123.5，122.6，120.7，117.8，117.3，114.6，110.9，102.0(Ar-C)，58.0(-OCH3)，55.0，53.2(piperazinyl-C)，50.2，39.9，23.9(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3213，2936，2818，1638，1594，1550，1499，1454，1338，1308，1240，1178，1144，1046，1028，985，910，816，790，771，745，591，429。
化合物9 命名为5-氯-N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）-1H-吲哚-2-甲酰胺，熔点为219～222℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+427.18。
1H NMR(500MHz，DMSO)，δ(ppm)：9.35(s，1H，indole-NH)，8.72(s，1H，amide-NH)，6.88～7.71(m，8H，ArH)，3.21(brs，4H，piperazinyl-H)，2.88(brs，4H,piperazinyl-H)，2.72，1.90～1.93，3.51(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.78(s，3H,-OCH3)。
13C NMR(125MHz，DMSO)，δ(ppm)：163.7(amide-C)，153.2，136.2，134.6，129.5，125.6，124.8，122.2，122.0，119.6，115.3，113.3，103.4(Ar-C)，56.7(-OCH3)，52.9(piperazinyl-C)，37.1，32.1，22.4(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3411，2835，2637，1502，1626，1577，1556，1467，1453，1416，1321，1287，1178，1119，1027，843，765，742，734，558，432。
化合物10 命名为N-（3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基）丙基）-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺，熔点为83～86℃，其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+438.21。
1H NMR(500MHz,CDCL3)，δ(ppm)：10.54(s，1H，indole-NH)，8.67(s，1H，amide-NH)，6.90～8.26(m，8H，ArH)，3.20(brs，4H，piperazinyl-H)，2.71(brs，4H，piperazinyl-H)，2.70～2.72，1.85～1.89，3.65～3.67(m，6H，-CH2-CH2-CH2-NH)，3.89(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz,CDCL3)，δ(ppm)：161.1(amide-C)，153.2，141.9，135.0，134.4，132.2，130.8，130.0，124.3，122.0，120.8，118.9，112.2，103.7(Ar-C)，59.5(-OCH3)，56.3，54.5(piperazinyl-C)，51.8，41.8，24.9(alkyl-C)。
IR(KBr)v/cm-1:3302，3109，2937，2871，2818，2358，1771，1640，1594，1558，1444，1378，1355，1295，1183，1023，853，753，733，674，470。
本发明的酰胺类芳基哌嗪衍生物的制备方法，其特征是包括以下的步骤：
将由下述式(11)表示的化合物：
式(11)
与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(1)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和3-吲哚乙酸反应，用薄层色谱法检测，当原料3-吲哚乙酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(2)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸酯和3-吲哚丙酸反应，用薄层色谱法检测，当原料3-吲哚丙酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(3)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和3-吲哚丁酸反应，用薄层色谱法检测，当原料3-吲哚丁酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(4)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-羟基-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-羟基-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(5)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-甲氧基-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-甲氧基-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(6)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1-甲基-3-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料1-甲基-3-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(7)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和6-溴-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料6-溴-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(8)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-氯-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-氯-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(9)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和7-硝基-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料7-硝基-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到式(10)表示的化合物。
上述式(11)表示的化合物可以参考文献1（Kuo G H，Prouty C，etal.Journal of medicinalchemistry，2000，43：2183-2195.）的方法制备。
式(11)表示的化合物的结构数据如下：
ESI-MS:[M+H]+250.2m/z，1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：6.48～6.74(m，4H，ArH)，3.45(brs，4H，piperazinyl-H)，2.59(brs，4H，piperazinyl-H)，2.34～2.38，1.64～1.69，2.64～2.67(m，6H，-CH2-CH2-CH2-N)，3.79(s，3H，-OCH3)。
13C NMR(125MHz,CDCL3)，δ(ppm):145.2，144.0，122.1，119.1，115.2，115.8(Ar-C)，59.5(-OCH3)，56.3，54.6(piperazinyl-C)，51.7，39.5，29.8(alkyl-C)。
本发明的式(1)～(10)的化合物可以用于制备良性治疗前列腺增生药物。
通过双荧光素酶报告基因法证明，化合物9和10对α1A的拮抗活性稍低于哌唑嗪，其余化合物的活性均强于哌唑嗪，可用于抗良性前列腺增生疾病的治疗。比较碳链长度对活性的影响，发现延长碳链长度，可以提高活性，化合物4>化合物3>化合物2>化合物1。右侧吲哚基团的5位、7位有吸电子基团降低活性，5位引入给电子基团能增强活性，在吲哚基的6位可以引入吸电子基团。该实验表明，本发明的化合物1～10具有α1A受体亚型拮抗作用，可用于治疗良性前列腺增生、下尿路梗阻等。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1：化合物1的制备
将3-溴丙胺氢溴酸盐（0.01mol）溶于10%的氢氧化钠溶液（50mL）中，用二氯甲烷（3×50mL）萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后将得到的游离碱（1.2g）与二碳酸二叔丁酯（0.011mol）在二氯甲烷中混合搅拌5小时，反应液依次用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到无色油状液体(2.2g，收率92%)。
将上一步骤得到的无色油状液体与邻甲氧基苯基哌嗪（摩尔比1:2）反应，以二氯甲烷为溶剂，常温搅拌6～10小时，反应液加水洗涤，合并有机层，干燥，回收溶剂，将有机层用硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），以体积比1:1～0:1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-甲醇-氨水体积比10:1:0.25展开时比移值为0.7~0.8的流分，得到浅黄色油状物(2.9g,收率85%)。
将上一步骤得到的浅黄色油状物溶于二氯甲烷（50mL），加入过量的三氟乙酸（5mL），常温搅拌过夜，加入饱和碳酸钠水溶液（500mL），用二氯甲烷（每次200mL，3次）萃取，合并有机层，干燥，回收溶剂，得到浅黄色油状物(2g，收率95%)。根据结构鉴定证实是式（11）表示的化合物。
将上一步骤得到的式（11）表示的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）(0.5mL)，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.76g)与5-吲哚羧酸(0.32g)混合于二甲基甲酰胺（DMF，20mL）的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.56g，收率71%。根据结构鉴定证实是式(1)表示的化合物1。
实施例2：化合物2的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA（0.5mL），加入HATU(0.76g)与3-吲哚乙酸(0.35g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到0.63g的粉红色粘稠状产物，收率78%。根据结构鉴定证实是式(2)表示的化合物2。
实施例3：化合物3的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，加入HATU(0.76g)与3-吲哚丙酸(0.38g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.60g，收率71%。根据结构鉴定证实是式(3)表示的化合物3。
实施例4：化合物4的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，加入HATU(0.76g)与3-吲哚丁酸(0.41g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.69g，收率79%。根据结构鉴定证实是式(4)表示的化合物4。
实施例5：化合物5的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，加入HATU(0.76g)与5-羟基-2-吲哚羧酸(0.35g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.56g，收率69%。根据结构鉴定证实是式(5)表示的化合物5。
实施例6：化合物6的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，加入HATU(0.76g)与5-甲氧基-2-吲哚羧酸(0.38g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.68g，收率81%。根据结构鉴定证实是式(6)表示的化合物6。
实施例7：化合物7的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，加入HATU(0.76g)与1-甲基-3-吲哚羧酸(0.35g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.49g，收率60%。根据结构鉴定证实是式(7)表示的化合物7。
实施例8：化合物8的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，加入HATU(0.76g)与6-溴-2-吲哚羧酸(0.48g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.75g，收率70%。根据结构鉴定证实是式(8)表示的化合物8。
实施例9：化合物9的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，加入HATU(0.76g)与5-氯-2-吲哚羧酸(0.39g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌6～10小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.61g，收率71%。根据结构鉴定证实是式(9)表示的化合物9。
实施例10：化合物10的制备
根据实施例1的方法制备式（11）表示的浅黄色油状物。
将上一步骤得到的浅黄色油状物（0.5g，0.0020mol）溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIPEA(0.5mL)，HATU(0.76g)与7-硝基-2-吲哚羧酸(0.42g)混合于DMF(20mL)的溶液，用氮气保护，室温搅拌10～24小时。反应液用水洗，有机层合并，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，硅胶柱层析分离（100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶装柱），乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到产物0.68g，收率78%。根据结构鉴定证实是式(10)表示的化合物10。
实施例11：化合物1～10对α1A亚型受体的拮抗作用
采用双荧光素酶报告基因法，用萤火虫荧光素酶(Firefly luciferase)，海肾荧光素酶(Renilla luciferase）和G蛋白受体传导通路的α1A受体亚型药物筛选模型，用于高通量筛选具有选择性作用于α1A-AR亚型活性的手性哌嗪类小分子化合物。
将pc12细胞培养于细胞瓶中，当细胞融汇度达到90%左右时进行换液，4个小时后，进行细胞铺板（48孔细胞培养板），进行细胞计数，使每孔内的细胞数目相当。铺板完毕，再于细胞瓶中补加一定量的培养基，稀释完毕后置于恒温箱中培养备用。
待4个小时后，在显微镜下观察细胞孔中的细胞，待各孔总体汇合度达到90%以上，则可进行瞬转。用于细胞转染的混合液需临时配制，由A和B组成，其中，A由质粒α1A、报告基因CRE和SV40以及高糖培养基（DMEM）配制而成，B由脂质体和DMEM配制而成。分别配制好A液和B液，作用约5分钟，然后将A和B混合，混匀后，作用约20分钟。
取出细胞培养板，用磷酸盐缓冲溶液（PBS）清洗2次后弃去废液，在每孔中分别加入1640培养基220μL，待A+B作用完毕后，从中吸取80μL至每孔中，摇匀，放入恒温箱中进行培养。
转染后孵育18小时后取出细胞培养板，用PBS清洗2次后弃去废液，在各孔中分别加入对应计算量的1640培养基，添加受试化合物和二甲基亚砜（DMSO），作用30分钟，再添加激动剂苯肾上腺素。阳性对照药物为哌唑嗪。添加完毕后摇晃30秒使细胞液成分均匀分布，然后置于恒温箱中进行培养。所有化合物用细胞级DMSO溶解，配制成浓度为10mmol/L的母液，再稀释成1mmol/L，进行实验。
受试化合物孵育8小时后，取出培养板，用PBS清洗两次后，加入1倍的裂解液，每孔65μL。将细胞培养板置于脱色摇床充分裂解30分钟。置于-80℃环境中保存（保存期限为2周）。
利用荧光发光检测仪，测定每个细胞孔中的相对荧光酶含量并得出Fireflyluciferase/Renilla luciferase相对比值，比值越小，表明该化合物对α1A受体的拮抗作用越强。当受试物对α1A-AR的抑制活性越高时，萤火虫荧光素酶Firefly luciferase的活力值越低，因此，Firefly luciferase/Renilla luciferase相对比值越小。Renilla luciferase作为对照报告基因提供实验报告基因Firefly luciferase测试的归一化。结果见表1（n=6，数值用平均值±标准误表示）。
表1 化合物1～10对α1A亚型受体的拮抗作用
Claims (3)
1.由下述式(1)、式（2）、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)或式(10)表示的化合物：
式(1)
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
式(9)
式(10)。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征包括以下的步骤：
将由下述式(11)表示的化合物：
式(11)
与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(1)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和3-吲哚乙酸反应，用薄层色谱法检测，当原料3-吲哚乙酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(2)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和3-吲哚丙酸反应，用薄层色谱法检测，当原料3-吲哚丙酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(3)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和3-吲哚丁酸反应，用薄层色谱法检测，当原料3-吲哚丁酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(4)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-羟基-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-羟基-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(5)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-甲氧基-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-甲氧基-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(6)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和1-甲基-3-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料1-甲基-3-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(7)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和6-溴-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料6-溴-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(8)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和5-氯-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料5-氯-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(9)表示的化合物；或将式(11)表示的化合物与N,N-二异丙基乙胺，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和7-硝基-2-吲哚羧酸反应，用薄层色谱法检测，当原料7-硝基-2-吲哚羧酸点消失或很浅时反应结束，反应液用水洗，合并有机层，干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上乙酸乙酯-三乙胺体积比40:1展开时比移值为0.4~0.6的流分，得到权利要求1所述的式(10)表示的化合物。
3.权利要求1所述的化合物在制备治疗良性前列腺增生药物方面的用途。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980195A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-08-13 | 广州医科大学 | 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用 |
| CN104212326A (zh) * | 2014-10-07 | 2014-12-17 | 江阴延利汽车饰件股份有限公司 | 一种车内用水性聚氨酯涂料 |
| CN104293151A (zh) * | 2014-10-07 | 2015-01-21 | 江阴延利汽车饰件股份有限公司 | 一种车内用水性聚氨酯阻燃涂料 |
| CN108530391A (zh) * | 2018-05-17 | 2018-09-14 | 袁牧 | 一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法与应用 |
| CN112876400A (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-01 | 南方医科大学 | 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1136039A (zh) * | 1994-11-08 | 1996-11-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | [3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氨基、硫基和氧基]-吡啶、嘧啶和苯衍生物 |
| WO1998051298A1 (en) * | 1997-05-12 | 1998-11-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia |
| CN1291185A (zh) * | 1998-02-20 | 2001-04-11 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 作为α－1A受体拮抗剂的用于治疗良性前列腺增生phtalmido芳基哌嗪 |
| WO2003037862A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives amide, et medicaments correspondants |
| WO2007020194A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists |
| CN102382032A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 广州医学院 | 1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用 |
-
2012
- 2012-05-10 CN CN2012101451521A patent/CN103387531A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1136039A (zh) * | 1994-11-08 | 1996-11-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | [3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氨基、硫基和氧基]-吡啶、嘧啶和苯衍生物 |
| WO1998051298A1 (en) * | 1997-05-12 | 1998-11-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia |
| CN1291185A (zh) * | 1998-02-20 | 2001-04-11 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 作为α－1A受体拮抗剂的用于治疗良性前列腺增生phtalmido芳基哌嗪 |
| WO2003037862A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives amide, et medicaments correspondants |
| WO2007020194A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists |
| CN102382032A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 广州医学院 | 1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GEE-HONG KUO等: "Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationships of Phthalimide-Phenylpiperazines: A Novel Series of Potent and Selective α1a-Adrenergic Receptor Antagonists", 《J. MED. CHEM.》 * |
| 吴斌等: "N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α_1-受体拮抗剂的合成及其生物活性", 《中国药科大学学报》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980195A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-08-13 | 广州医科大学 | 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用 |
| CN104212326A (zh) * | 2014-10-07 | 2014-12-17 | 江阴延利汽车饰件股份有限公司 | 一种车内用水性聚氨酯涂料 |
| CN104293151A (zh) * | 2014-10-07 | 2015-01-21 | 江阴延利汽车饰件股份有限公司 | 一种车内用水性聚氨酯阻燃涂料 |
| CN108530391A (zh) * | 2018-05-17 | 2018-09-14 | 袁牧 | 一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法与应用 |
| CN108530391B (zh) * | 2018-05-17 | 2022-05-17 | 袁牧 | 一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法与应用 |
| CN112876400A (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-01 | 南方医科大学 | 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
| CN112876400B (zh) * | 2019-11-29 | 2022-07-19 | 南方医科大学 | 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
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