CN105814026B - 三唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下式的化合物：其中R1选自H和CH3；R2选自H和CH3；R3选自H、C1‑C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2；或其可药用盐，治疗糖尿病的方法，中间体，以及制备本发明的化合物的方法。

Description

三唑并吡啶化合物
本发明涉及三唑并吡啶化合物或其可药用盐，以及化合物在治疗中的用途。本发明的三唑并吡啶化合物是GPR-40的激活剂。
GPR-40，也称为游离脂肪酸受体1（FFA1或FFAR1），据报道主要在啮齿动物胰岛β细胞、胰岛细胞瘤细胞系和人体胰岛细胞中以高水平表达。胰岛素分泌的葡萄糖调节是激活GPR-40的重要特征。完成GPR-40激活的化合物与患有II型糖尿病（T2D）的患者体内胰岛素分泌的刺激相关。作为GPR-40激活剂的化合物被期望用于治疗GPR-40介导的病症。
WO2004/041266公开了GPR-40受体功能调节剂，其包含具有芳族环和能够释放阳离子的基团的化合物。
本发明提供下式Ia的化合物：
其中
R1选自H和CH3；
R2选自H和CH3；
R3选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H；
或其可药用盐。
本发明的化合物具有在上述结构中用星号（*）标识的手性碳。优选的化合物具有下式I中显示的构型，其按照惯例被称为S构型。
本发明提供下式Ib的化合物：
其中
R1选自H和CH3；
R2选自H和CH3；
R3选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H；
或其可药用盐。
本发明提供下式I的化合物：
或其可药用盐。
在一个实施方案中，式I的化合物是无水结晶形式I。
在一个实施方案中，式I的化合物是无水结晶形式II。
在一个实施方案中，R1为H；R2为CH3；并且R3选自H、C1-C3烷基和CN。在另一实施方案中，R1为H；R2为H；并且R3为H。在另一实施方案中，R1为H；R2为H；并且R3选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H。在另一实施方案中，R1为CH3；R2为CH3；并且R3为C3烷基。R1为H；R2为H；并且R3为O(CH2)3SO2CH3。在另一实施方案中，R1为CH3；R2为CH3；并且R3为H。在另一实施方案中，R1为H；R2为CH3；并且R3选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3和O(CH2)2C(CH3)2OH。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，并任选与一种或多种治疗剂组合。附加治疗剂包括例如二甲双胍和/或捷诺维（Januvia）。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是二甲双胍。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是捷诺维。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式Ia的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式Ia的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，并任选与一种或多种治疗剂组合。附加治疗剂包括例如二甲双胍和/或捷诺维。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是二甲双胍。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是捷诺维。
本发明提供了治疗通过GPR-40活性调节的病症的方法。本发明还提供了在哺乳动物中治疗糖尿病的方法。该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其可药用盐。该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的式Ia的化合物或其可药用盐。更优选地，本发明提供在需要治疗的哺乳动物中治疗二型糖尿病的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其可药用盐。
更优选地，本发明提供在需要治疗的哺乳动物中治疗二型糖尿病的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的式Ia的化合物或其可药用盐。该哺乳动物优选是人类。
本发明提供用于治疗的如上所述的式I的化合物或其可药用盐。
本发明提供用于治疗的如上所述的式Ia的化合物或其可药用盐。
在再一种形式中，本发明提供用于治疗糖尿病的式I的上述化合物、其可药用盐、或药物组合物。在再一种形式中，本发明提供用于治疗糖尿病的式Ia的上述化合物、其可药用盐、或药物组合物。在另一实施方案中，式I的上述化合物或其可药用盐用于治疗二型糖尿病。在另一实施方案中，该药物组合物用于治疗二型糖尿病。
本发明提供式I的化合物或其可药用盐在制造用于治疗糖尿病的药物中的用途。该药物优选用于治疗二型糖尿病。
本发明提供式Ia的化合物或其可药用盐在制造用于治疗糖尿病的药物中的用途。该药物优选用于治疗二型糖尿病。
在再一种形式中，本发明提供式IIa的中间化合物：
其中
R选自 C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和C1-5烷基苯基；
R4选自H和CH3；
R5选自H和CH3；和
R6选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H；
或其可药用盐。
在再一种形式中，本发明提供式IIb的中间化合物：
其中
R选自 C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和C1-5烷基苯基；
R4选自H和CH3；
R5选自H和CH3；和
R6选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H；
或其可药用盐。
在再一种形式中，本发明提供式II的中间化合物：
其中 R选自 C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和C1-5烷基苯基，或其可药用盐。
优选的R基团选自C1-4烷基、C1-2卤代烷基、苯基和C1-2烷基苯基。特别优选的R基团选自甲基、乙基、苯基和苄基。特别优选的R基团选自甲基和乙基。
在一个实施方案中，R为C1-4烷基；R4为H；R5为CH3；并且R6选自H、C1-C3烷基和CN。在一个实施方案中，R选自 C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R4为H；R5为CH3；并且R6选自H、C1-C3烷基和CN。在另一实施方案中，R选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基；R4为H；R5为H；并且R6为H。在另一实施方案中，R选自C1-4烷基、C1-2卤代烷基、苯基和C1-2烷基苯基；R4为H；R5为H；并且R6选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H。在另一实施方案中，R选自C1-4烷基、C1-2卤代烷基、苯基和C1-2烷基苯基；R4为CH3；R5为CH3；并且R6为C3烷基。在另一实施方案中，R选自C1-4烷基；R4为CH3；R5为CH3；并且R6为H。在另一实施方案中，R选自C1-4烷基、C1-2卤代烷基、苯基和C1-2烷基苯基；R4为H；R5为CH3；并且R6选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3和O(CH2)2C(CH3)2OH。
本发明还提供了制备式I的上述(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸的方法。该方法包括将式II的中间化合物脱保护或脱酯化以制备式1的化合物或其可药用盐。
本发明还提供了制备上文描述为式Ia的化合物的方法。该方法包括将式IIa的中间化合物脱保护或脱酯化以制备式Ia的化合物或其可药用盐。
本领域技术人员将容易理解并能够实施脱保护反应而无需过度实验。本领域技术人员将要认识到的是，除了羧酸和受保护的羧酸之外，可以使用其它能容易地转化为羧酸的官能团替代羧酸或受保护的酸。此类官能团、制备和这些基团向羧酸的转变可以在Larock. R.C的“Comprehensive Organic Transformations: A Guide to FunctionalGroup Preparations”，Wiley VCH，1999和Smith, M.B.与March, J.的“March's AdvancedOrganic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure”，Wiley-Interscience，第6版，2007中找到。
图1，(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，形式II，和图2，(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，形式I是(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸的代表性XRD图案的谱图。如实施例1中所述获得该XRD谱图。
本发明的化合物可以作为可药用盐提供。“可药用盐”指的是被认为可用于临床和/或兽医用途的本发明的化合物的盐。可药用盐和制备它们的常规方法在本领域是公知的。参见例如P. Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M. Berge等人，“PharmaceuticalSalts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
术语“可药用载体、稀释剂或赋形剂”是指与该组合物的其它成分在药学上可相容的载体、稀释剂和赋形剂。
个别异构体、对映体或非对映体可以通过诸如手性色谱法的方法在式I或Ia或Ib的化合物的合成中任何方便的点处分离。此外，下面的方案和制备中描述的中间体含有大量氮、羟基和酸保护基团如酯。根据特定的反应条件和要实施的特定转变，可变的保护基团在每次出现时可以相同或不同。保护和脱保护条件是本领域技术人员公知的，并描述在文献中。参见例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis（T. Greene和P. Wuts编辑，第2版，1991）。
根据Aldrichimica Acta，第17卷，第1期，1984定义本文中所用的缩写。其它缩写定义如下：“BSA”是指牛血清白蛋白；“DCM”是指二氯甲烷；“DIBAL-H”是指二异丁基氢化铝；“DIPEA”是指二异丙基乙胺；“DMEM”是指达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DTT”是指二硫苏糖醇；“EC50”是指最大响应的一半处的有效浓度；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙基醇或乙醇；“F12”是指Ham's F12培养基；“FBS”是指胎牛血清；“HEK”是指人体胚胎肾；“IC50”是指产生药剂（agent）可能产生的最大抑制反应的50%的该药剂的浓度；“i.p.”是指腹腔内注射；“MCPBA”是指间氯过氧苯甲酸；“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体；“PPRE”是指过氧化物酶体增殖物反应元件；“PPh3”是指磷酸三苯酯；“RFU”是指相对荧光单位；“THF”是指四氢呋喃；“TK”是指胸苷激酶；“TAK875”是指Takeda化合物，(3-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸)，称为fasiglifam，并且“XRD”是指X-射线粉末衍射。
本文中所用的术语烷基是直链烷基如乙基或正丙基，或支链烷基如异丙基或叔丁基。术语C1-4卤代烷基是指具有1、2、3或更多个连接到烷基链的碳上的卤素基团的烷基基团。如果存在两个或更多个卤素，这些卤素无需连接到同一碳上。该术语还包括全卤代烷基，其中该烷基基团的所有氢原子均被卤素替代。
在下面的制备和方案中，所有取代基除非另行说明均如前文所定义。试剂和原料对本领域普通技术人员而言通常容易获得。其它试剂和原料可以通过类似于已知结构类似的化合物的合成方法的有机与杂环化学的标准技术和下文中制备与实施例中描述的程序（包括任何新的程序）来制造。
方案1
可以按照方案I中描述的反应制备式Ib的产物。方案1显示了产生式Ib的化合物的卤素, 6-取代[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基中间体的反应。6-取代[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基的甲酸酯可以在标准还原条件下使用还原剂如过量的DIBAL-H在-78℃的温度下在极性非质子溶剂如DCM中还原为羟基以提供方案1、步骤1的产物。本领域技术人员将意识到，存在同样能够用来将羧酸甲酯还原为步骤1的羟基化合物产物的其它还原剂，如硼氢化钠和氢化锂铝。步骤1的羟基产物可以使用氯化剂如SOCl2或POCl3转化为卤素如氯以提供步骤2的产物。或者，该羟基可以使用溴化剂如PBr3在极性非质子溶剂如DCM中在大约-40℃的温度下用溴置换以提供步骤2的产物。步骤2的产物可以用取代酚在常用烷基化条件下使用无机碱如碳酸铯或碳酸钾在极性非质子溶剂如DMF或乙腈中烷基化以获得步骤3的产物。步骤3的卤素产物可以在步骤4、子步骤1中与适当的硼酸在Suzuki-Miyaura交叉偶联条件下偶联。本领域技术人员将认识到，存在许多可用于促进此类交叉偶联反应的条件。因此，合适的钯试剂包括双(三苯基膦)氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与三环己基膦、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或乙酸钯(II)。合适的碱包括碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾或三盐基单水合磷酸钾，使用非极性溶剂如1,4-二氧杂环己烷或甲苯和EtOH以获得步骤4的化合物，随后可以在步骤4、子步骤2中在使用NaOH、LiOH或三甲基硅烷醇酸钾（potassium trimethylsilanote）的碱性条件下在室温下或采用加热来脱保护以获得式Ib的化合物。“PG”是开发用于酸的保护基团，如酯。此类保护基团在本领域中是众所周知和理解的。参见例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis。步骤4、子步骤1的酚产物可以在本领域中公知的条件下使用无机碱如碳酸铯在极性非质子溶剂如乙腈中进一步烷基化，以便在脱保护后获得式Ib的化合物。
方案2
或者，在方案2中，方案1、步骤2的产物可以在方案1、步骤4、子步骤1中描述的Suzuki-Miyaura交叉偶联条件下偶联以获得方案2、步骤1的产物。方案2、步骤1的产物随后可以如方案1、步骤3中所述那样与方案2、步骤2的酚试剂反应以获得方案2、步骤2的产物。方案2、步骤2的产物可以如方案1、步骤4、子步骤2中所述那样脱保护以获得式Ib的产物。
在任选步骤中，可以通过适当的式（I）的酸与适当的可药用碱在合适的溶剂中在标准条件下的反应形成式（I）的化合物的可药用盐。此外，此类盐的形成可以在酯水解的同时发生。此类盐的形成在本领域中是众所周知和理解的。
下面的制备和实施例进一步描述了本发明，并代表了式（I）的化合物的典型合成。除非相反地说明，本文中描述的化合物使用Accelrys Draw 4.1，IUPACNAME ACDLABS来命名和编号。
制备1
6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯
向6-氨基吡啶-3-甲酸（30克，217.1毫摩尔）在甲醇（30毫升）中的溶液中加入H2SO4（30毫升在0℃下），并将反应混合物加热至80℃下16小时。将反应混合物蒸发，残余物用NaHCO3水溶液（50毫升）中和，将沉淀的固体过滤并干燥以获得淡黄色固体形式的标题化合物（24克，72%）。LCMS m/z 153(M+H)+。
制备2
(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯
向(1E)-N-羟基乙亚氨酸乙酯（8.4克，81.5毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中添加三乙胺（12毫升，86.24毫摩尔），将混合物搅拌20分钟。加入2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯（20克，81.5毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水（100毫升）淬灭并用EtOAc（3×100毫升）萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥以获得白色固体形式的标题化合物（15克，64%）。粗材料无需进一步提纯即可使用。
替代制备2
向(1E)-N-羟基乙亚氨酸乙酯（250克，2.42摩尔）在DMF（2.5升）中的溶液中加入三乙胺（490.6克，4.85摩尔），将混合物搅拌20分钟。将该反应混合物冷却至10℃-15℃，并经30分钟的时间分批添加2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯（529.5克，2.42摩尔），混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用水（3.5升）淬灭并用EtOAc（2×4升）萃取。合并的有机萃取液用水（4×3升）、盐水溶液（3升）洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以获得灰白色固体形式的标题化合物（435克，63%）。LCMS m/z 285.1 (M+H)+。
制备3
2,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯
在0℃下向(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯（14克，49.12毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（25毫升）中的溶液中加入HClO4（7.0毫升，70%在水中），反应混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用水稀释并用DCM（2×50毫升）萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并过滤。粗材料无需进一步提纯即可使用（10克，理论产率）。
制备4
1,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯; 2,4,6-三甲基苯磺酸根
向2,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯（10克，45.71毫摩尔）在DCM（100毫升）中的搅拌溶液中加入6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯（5.55克，56.56毫摩尔）。在10分钟后，逐滴加入三乙胺（19.11毫升，137.13毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃并加入二乙醚。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥以获得白色固体形式的标题化合物（6.8克，41%）。
替代制备4
在10℃-15℃下向2,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯（618克，2.87摩尔）在DCM（8.5升）中的搅拌溶液中加入6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯（437.3克，2.87毫摩尔），该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，搅拌20分钟，将固体沉淀物过滤，用二乙醚（2升）洗涤并在真空下干燥以获得灰白色固体形式的标题化合物（495克，47%）。LCMS m/z 168 (M+H)+。
制备5
2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在室温下向溴化铜（13.9克，62.4毫摩尔）在乙腈（150毫升）中的搅拌溶液中加入亚硝酸叔丁酯（6.4克，62.4毫摩尔），将反应混合物加热至60℃。分批加入2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（8.0克，41.6毫摩尔），将反应混合物在相同温度下加热1小时。该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash纯化器）（40克redisep柱）提纯并用己烷中的30% EtOAc洗脱以获得灰白色固体形式的标题化合物（5.1克，48%）。LCMS m/z 363 (M+H)+。
制备6
2-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在0℃下向1,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯; 2,4,6-三甲基苯磺酸根（8克，21.68毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的搅拌溶液中加入4-羟基-2,6-二甲基-苯甲醛（3.25克，21.68毫摩尔）和三乙胺（8.77毫升，65.04毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc（100毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（2×100毫升）、饱和氯化铵溶液（50毫升）、盐水溶液（50毫升）洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash，40克redisep Rf柱）提纯并用己烷中的40-60% EtOAc 洗脱以获得淡黄色固体形式的标题化合物（1.2克，18%）。LCMS m/z 298 [M+H]⁺。
制备7
2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在室温下向2-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯（0.2克，0.673毫摩尔）在乙腈（5毫升）中的溶液中加入甲苯-4-磺酸3-甲磺酰基-丙基酯（0.196克，0.673毫摩尔）和碳酸钾（0.278克，2.019毫摩尔），反应混合物在100℃下加热16小时。反应混合物用水（10毫升）稀释并用EtOAc（2×20毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（10毫升）、盐水（10毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash纯化器，24克redisep柱）提纯并用己烷中的40-60% EtOAc洗脱以获得浅黄色固体形式的标题化合物（198毫克，70%）。LCMS m/z 418 [M+H]+。
制备8
(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇
在-78℃下向2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（3.0克，11.7毫摩尔）在DCM中的溶液中逐滴加入DIBAL-H（3当量），反应混合物升温至室温并搅拌1小时。该反应混合物用饱和氯化铵溶液（20毫升）淬灭并用DCM（2×50毫升）萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。粗材料与正戊烷一起研磨（triturate）以获得黄色固体形式的标题化合物（1.5克，57.6%）。LCMS m/z 171 (M+H)+。
基本通过制备8的方法制备下列化合物。
制备10
2-溴-6-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
将(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇（1.5克，6.5毫摩尔）与亚硫酰氯（10毫升）的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥。残余物与甲苯（2×20毫升）一起共同蒸发以获得黄色固体形式的标题化合物（1.5克，粗品）。LCMS m/z 247 (M+H)+。
替代制备10
在0℃下将SOCl2（50毫升）加入到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-甲醇（2.9克，12.69毫摩尔）中，反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液（100毫升）淬灭，用DCM（3×30毫升）萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以获得黄色固体形式的标题化合物（2.8克，粗)。LCMS m/z 246(M+H)+。
制备11
2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向1,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯; 2,4,6-三甲基苯磺酸根（6.0克，16.3毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（50毫升）中的溶液中加入2,6-二甲基苯甲醛（1.72克，13.00毫摩尔），将反应混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入1 N KOH溶液（15毫升），该混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物用水（50毫升）稀释并用EtOAc（2×100毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（100毫升）和饱和盐水溶液（100毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗材料通过用己烷中的12% EtOAc洗脱的硅胶色谱法（combiflash）提纯以获得黄色液体形式的标题化合物（0.35克，16%）。LCMS m/z 282 (M+H)+。
替代制备11
在15℃-20℃下向1,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯; 2,4,6-三甲基苯磺酸根（400克，1.09摩尔）在甲醇（5升）中的溶液中加入2,6-二甲基苯甲醛（146克，1.09摩尔）和三乙胺（330.5克，3.27摩尔），将混合物搅拌30分钟。使该反应混合物升温至室温并搅拌18小时。通过蒸馏在50℃下除去该溶剂。粗残余物溶解在EtOAc（3升）和水（4升）中并搅拌10分钟。将混合物分离，水层用EtOAc（2×3升）萃取。合并的有机萃取液用水（2×5升）和盐水溶液（3升）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以获得棕色粘性物质。粗材料通过用己烷中30-50%EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法提纯以获得淡黄色固体形式的标题化合物（125克，40%）。LCMSm/z 282 (M+H)+。
制备12
[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇
在0℃下向2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（0.35克，1.24毫摩尔）在DCM（20毫升）中的溶液中逐滴加入DiBAL-H（甲苯中的1 M溶液，4.98毫升，4.98毫摩尔）。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。该反应用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc（4×50毫升）萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗材料通过用己烷中50% EtOAc洗脱的硅胶色谱法（combiflash）提纯。将该产物浓缩以获得透明液体形式的标题化合物（0.18克，57%）。LCMS m/z 254 (M+H)+。
制备13
6-(氯甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
将[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇（0.17克，0.67毫摩尔）在SOCl2（2.0毫升）中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥并与甲苯一起共同蒸馏以获得黄色固体形式的标题化合物（0.198克，100%粗品），其无需进一步提纯即可使用。LCMS m/z 272 (M+H)+。
制备14
6-(溴甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在-40℃下向(2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇（148克，0.584摩尔）在DCM（2.96升）中的溶液中加入PBr3（237.3克，0.877摩尔）。使反应混合物升温至室温并随后在室温下进一步搅拌2小时。将该反应冷却至0℃，用冰冷的水（1.5升）淬灭并加入饱和碳酸氢钠溶液以调节pH为~7.5至8。该混合物用DCM（2升）稀释，将水层分离并用DCM（3升）萃取。将有机萃取液合并，用水（2×3升）和盐水溶液（3升）洗涤，经硫酸钠干燥有机萃取液，过滤并蒸发至干燥以获得标题化合物（140克，76%）。LCMS m/z 316/318 79Br/81Br (M+H)+。
替代制备14
在-40℃下向(2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇（0.2克，0.79毫摩尔）在DCM（10毫升）中的溶液中加入PBr3（0.11毫升，1.18毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水（5毫升）淬灭，加入10%碳酸氢钠溶液（10毫升），混合物用DCM（3×20毫升）萃取。合并的有机萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥以获得标题化合物（0.17克，粗品）。LCMS m/z 79Br/81Br 316/318 (M+H)+。
基本通过替代制备14的方法制备下列化合物。
制备16
(3S)-3-[4-[(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯
向3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸-(S)-乙酯（1.4克，6.09毫摩尔）在DMF中的搅拌溶液中加入碳酸铯（5.9克，18.1毫摩尔）和2-溴-6-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（1.5克，6.09毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc（2×200毫升）萃取。有机萃取液用盐水（2×30毫升）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗材料通过用己烷中25% EtOAc洗脱的硅胶色谱法（combiflash纯化器，10克redisep柱）提纯以获得黄色粘性油状的标题化合物（1.4克，54%）。LCMS m/z 442 (M+H)+。
替代制备16
将2-溴-6-氯甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（2.8克，11.39毫摩尔）、3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸-(S)-乙酯（2.6克，11.359毫摩尔）和碳酸铯（11.10克，34.07毫摩尔）在乙腈（50毫升）中的混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物用水（50毫升）稀释，并用EtOAc（2×50毫升）萃取。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液（20毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash纯化器，40克redisep柱）提纯并用己烷中的42% EtOAc洗脱以获得棕色液体形式的标题化合物（4克，80%）。LCMS m/z 442 (M+H)+。
基本通过替代制备16的方法使用6-溴甲基-2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶作为原料与(S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸乙基酯一起制备下列化合物。
制备18
(S)-3-(4-{2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙基酯
向(3S)-3-[4-[(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯（0.5克，1.13毫摩尔）和4-羟基-2-甲基苯硼酸（0.206克，1.35毫升）在1,4-二氧杂环己烷（10毫升）中的搅拌溶液中加入2 M 碳酸钾溶液（1.69毫升，3.39毫摩尔）。该混合物用氮气吹扫20分钟，加入Pd(PPh3)2Cl2（0.039克，0.056毫摩尔），该混合物用微波辐射在100℃下辐照4小时。反应混合物经硅藻土过滤并用EtOAc（10毫升）洗涤。滤液用冷水（2×20毫升）和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。残余物通过用己烷中15% EtOAc洗脱的硅胶色谱法（combiflash）提纯以获得黄色浆液（syrup）形式的标题化合物（0.3克，56.6%）。LCMS m/z 470 (M+H)+。
制备19
(S)-3-(4-{2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙基酯
在室温下向(S)-3-(4-{2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙基酯（0.3克，0.630毫摩尔）和甲苯-4-磺酸-3-甲磺酰基-丙基酯（0.18克，0.634毫摩尔）在乙腈（10毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸钾（0.26克，1.89毫摩尔），反应混合物在90℃下加热整夜。反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc（10毫升）洗涤，将滤液蒸发至干燥。残余物溶解在EtOAc（10毫升）中，用水（2×30毫升）、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗化合物通过硅胶（combiflash纯化器）提纯并用己烷中的50% EtOAc洗脱以获得黄色固体形式的标题化合物（0.12克，32.3%）。LCMS m/z 590 (M+H)+。
制备20
(S)-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯
向(3S)-3-[4-[(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯（1.0克，2.2毫摩尔）和4-羟基苯基硼酸（0.37克，2.7毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（30毫升）中的搅拌溶液中加入K2CO3（0.91 克，6.6毫摩尔）。该混合物用氮气吹扫10分钟。加入Pd(PPh3)2Cl2（0.14克，0.2毫摩尔），该混合物在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并用EtOAc（2×10毫升）洗涤。滤液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。粗材料通过用15-20% EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱法（combiflash，使用24克redisep柱）提纯以获得标题化合物（0.75克，73.52%）。LCMS m/z 456.2 (M+H)+。
制备21
(S)-3-(4-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙基酯
在室温下向(S)-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯（0.250克，0.585毫摩尔）与1-溴-2-甲氧基-乙烷（0.22毫升，2.34毫摩尔）在乙腈（10毫升）中的搅拌溶液中加入碳酸铯（0.381克，1.17毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物经硅藻土过滤并用EtOAc（20毫升）洗涤，将滤液浓缩至干燥。残余物溶解在EtOAc（30毫升）中，用水（2×30毫升）、盐水溶液（30毫升）洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗化合物通过硅胶（combiflash纯化器）提纯并用己烷中17-19%EtOAc洗脱以获得白色半固体形式的标题化合物（0.190克，64%）。LCMS m/z 514 (M+H)+。
制备22
(S)-3-(4-{2-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙基酯
向(S)-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯（0.2克，0.43毫摩尔）在乙腈（20毫升）中的搅拌溶液中加入4-溴-2-甲基-丁-2-醇（0.14克，0.87毫摩尔）和碳酸铯（0.41克，1.2毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并蒸发至干燥。该粗材料通过硅胶色谱法（combiflash纯化器，24克redisep柱）提纯并用己烷中的15-20% EtOAc洗脱以获得标题化合物（0.23克，100%）。LCMS m/z 542 (M+H)+。
制备23
(S)-3-{4-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯
在0℃下向(S)-3-{4-[2-(4-羟基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯（0.25克，0.54毫摩尔）在DMF（10毫升）中的混合物中加入氯二氟乙酸钠（0.142克，1.09毫摩尔）和碳酸铯（0.354克，1.09毫摩尔），反应混合物在80℃下加热4小时。反应混合物用冰冷的水（50毫升）稀释，并用EtOAc（2×20毫升）萃取。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液（20毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。该粗材料通过硅胶（combiflash纯化器，40克redisep柱）提纯并用己烷中的45% EtOAc洗脱以获得无色半固体形式的标题化合物（0.15克，55.5%）。LCMS m/z 506 (M+H)+。
制备24
(S)-3-{4-[2-(4-氰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯
向(3S)-3-[4-[(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯（0.25克，0.57毫摩尔）和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苄腈（0.14克，0.5毫摩尔）在二氧杂环己烷（115毫升）中的搅拌溶液中加入K2CO3（0.15克，1.134毫摩尔）。混合物用氩气吹扫30分钟，加入Pd(PPh3)4（0.032克，0.027毫摩尔），混合物在100℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。滤液在减压下蒸发并浓缩至干燥。粗材料通过用30% EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱法（combiflash）提纯以获得棕色液体形式的标题化合物（0.170克，68.75%）。LCMS m/z 464(M+H)。
制备25
(S)-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯
向(3S)-3-[4-[(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯（0.3克，0.67毫摩尔）和4-异丙基-苯基硼酸（0.24克，1.0毫摩尔）在甲苯（16毫升）和EtOH（4毫升）中的搅拌溶液中加入2 M K2CO3（0.6毫升，1.34毫摩尔）。混合物用氩气吹扫30分钟。加入Pd(PPh3)4（0.077克，0.067毫摩尔），混合物在100℃下加热整夜。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。滤液用水（30毫升）稀释并用EtOAc（2×20毫升）萃取。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液（20毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。粗材料通过用45% EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱法（combiflash，使用24克redisep柱）提纯以获得棕色液体形式的标题化合物（0.22克，68.75%）。LCMS m/z 481 (M+H)+。
制备26
(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯
向3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸-(S)-乙酯（WO05/086661）（0.2克，0.87毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中加入Cs2CO3（0.84克，2.59毫摩尔）和6-(氯甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（0.187克，0.69毫摩尔）。反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾入冰冷的水中，并用EtOAc（3×50毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（2×50毫升）、盐水（50毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗材料通过用己烷中13% EtOAc洗脱的combiflash硅胶色谱法提纯以获得无色液体形式的标题化合物（0.225克，55%）。LCMS m/z 468 (M+H)+。
替代制备26
在10℃-15℃下向3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸-(S)-乙酯（14.69克，63.25毫摩尔）在DMF（200毫升）中的溶液中加入Cs2CO3（61.82克，189.75毫摩尔），混合物搅拌15分钟。加入6-(溴甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（20克，63.25毫摩尔），混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用冷水（400毫升）淬灭并用EtOAc（2×200毫升）萃取。合并的有机层用水（4×600毫升）、盐水溶液（500毫升）洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物通过使用己烷中的30-50% EtOAc洗脱的硅胶色谱法提纯以获得淡黄色固体形式的标题化合物（17克，57%）。LCMS m/z 467 (M+H)+。
实施例1
(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸
向(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯（0.22克，0.47毫摩尔）在EtOH（20毫升）中的溶液中加入5 N NaOH（0.3毫升），反应混合物在微波仪器中在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干燥，用水稀释，并用6 N HCl溶液酸化至pH ~ 3。将沉淀的固体过滤，用正戊烷洗涤并干燥以获得白色固体形式的标题化合物（0.155克，75%）。LCMS m/z 440 (M+H) +。
备选制备，实施例1
在室温下向(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯（16克，34.22毫摩尔）在乙醇（160毫升）中的溶液中逐滴加入5 N NaOH水溶液（2.73克，68.44毫摩尔在16毫升水中），反应混合物搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥，残余物溶解在水（300毫升）中，用二乙醚（2×200毫升）洗涤，将有机萃取液弃去。将水层冷却至10℃-15℃，用饱和柠檬酸溶液酸化至pH~5，用DCM（2×300毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（2×500毫升）、盐水溶液（500毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥以获得灰白色固体形式的标题化合物（14克，93%）。LCMS m/z 440 (M+H)+。
将如实施例1的替代制备中所制备的其它批次的产物与来自替代制备实施例1的产物和DCM（5升）混合并升温至40℃以获得澄清溶液。随后将溶剂蒸发以获得灰白色固体。考虑残存DCM的可能性，由此装入EtOAc（7.5升），将所得混合物升温至65℃以获得澄清溶液（~30分钟）。将该溶剂蒸发，所得固体在真空下在50℃下干燥以获得灰白色固体形式的所需产物。LCMS m/z 440 (M+H)+。
晶型II晶种，实施例1
将(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸的饱和乙醇溶液经0.22微米尼龙注射器式过滤器过滤到干净的容器中。在25℃下缓慢地蒸发溶剂，获得实施例1的晶型II晶种。
晶型II (3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸
(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸可以通过以下方法以结晶无水形式II制备：将(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸（580毫克，132毫摩尔）溶解在EtOH（1.2毫升）中，同时在80℃下搅拌该混合物10分钟。将该溶液过滤并冷却至70℃，在此时引入晶型II的晶种。随后将该混合物缓慢冷却至环境温度，同时搅拌整夜。添加庚烷（600微升）将所得固体塞（solid plug）打散，通过真空过滤回收该固体并在真空下在60℃下干燥以获得结晶的标题产物（438毫克，75.5%）。
X-射线粉末衍射，实施例1，晶型II
在装备有CuKa源（λ = 1.54060 Å）和Vantec检测器的在35 kV和50 mA下运行的Bruker D4 Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得结晶固体的XRD图案。在4至40°的2θ之间扫描样品，2θ的步幅为0.0087°，扫描速率为0.5秒/步，具有0.6毫米的散度（divergence），5.28毫米固定防散射件（anti-scatter），以及9.5毫米检测器狭缝。将干粉末填充在石英样品支持件上并用载玻片获得光滑表面。结晶学领域中众所周知的是，对于任何给定的晶型，衍射峰的相对强度可能因例如晶体形态和晶习的因素所造成的优选取向而改变。当存在优选取向的影响时，峰强度改变，但是多晶型物（polymorph）的特征峰位置保持不变。参见例如The U. S. Pharmacopeia 35 - National Formulary 30 Chapter <941>Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-raypowder diffraction (XRPD) Official 2012年12月1日-2013年5月1日。此外，在结晶学领域同样公知的是，对于任何给定的晶型，角度峰（angular peak）的位置可能略有不同。例如，峰位置可能由于分析样品时的温度或湿度的改变、样品位移或存在或不存在内标而移动。在目前的情况下，2θ的±0.2的峰位置变化将考虑这些可能的改变，而不会阻碍所指出的晶型的明确识别。可以根据区分峰（以°为单位，2θ），通常是更主要的峰的任何独特组合来进行晶型的确认。在环境温度和相对湿度下采集的晶型衍射图案根据8.85和26.77°的2θ处的NIST 675标准峰来调节。
通过使用CuKa辐射的XRD图案，(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸晶型II的制备样品被表征为具有如下表4中描述的衍射峰（2θ值）。具体而言，该图案含有在17.55处的峰，以及选自5.82、10.78、19.65、21.31和24.33的一个或多个峰，衍射角公差为0.2°。
(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，晶型II的X-射线粉末衍射峰
。
晶形I，实施例1
将(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸（0.102克，0.232毫摩尔）在80℃下溶解在乙酸异丙酯（2毫升）中。移除热并使样品达到室温，由此形成晶体。以1毫升的增量加入庚烷（3毫升）以获得浑浊和胶状的溶液。样品在90℃下搅拌和加热1小时以获得经过真空过滤并在真空下干燥10分钟的双折射片/板（birefringent blades/plates）的亮白色固体。
替代晶型I，实施例1
使(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸（44克，0.10摩尔）悬浮在乙醇（1.1升）中并在60℃下搅拌，得到澄清溶液。温度升高至70℃并缓慢加入水（638毫升），将混合物在该温度下搅拌30分钟并随后冷却至5℃并搅拌1小时30分钟。将混合物加热至55℃下大约10分钟并冷却至15℃。该混合物在15℃下搅拌14小时。白色晶体在真空下过滤并空气干燥以获得标题化合物（24.1克，55%），其在40℃下在真空下进一步干燥。
X-射线粉末衍射，实施例1，晶型II
在装备有CuKa源（λ = 1.54060 Å）和Vantec检测器的在35 kV和50 mA下运行的Bruker D4 Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得结晶固体的XRD图案。在4至40°的2θ之间扫描样品，2θ的步幅为0.0087°，扫描速率为0.5秒/步，具有0.6毫米的散度，5.28毫米固定防散射件，以及9.5毫米检测器狭缝。将干粉末填充在石英样品支持件上并用载玻片获得光滑表面。结晶学领域中众所周知的是，对于任何给定的晶型，衍射峰的相对强度可能因例如晶体形态和晶习的因素所造成的优选取向而改变。当存在优选取向的影响时，峰强度改变，但是多晶型物的特征峰位置保持不变。参见例如The U. S. Pharmacopeia 35 - NationalFormulary 30 Chapter <941> Characterization of crystalline and partiallycrystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD) Official 2012年12月1日-2013年5月1日。此外，在结晶学领域同样公知的是，对于任何给定的晶型，角度峰的位置可能略有不同。例如，峰位置可能由于分析样品时的温度或湿度的改变、样品位移或存在或不存在内标而移动。在目前的情况下，2θ的±0.2的峰位置变化将考虑这些可能的改变，而不会阻碍所指出的晶型的明确识别。可以根据区分峰（以°为单位，2θ），通常是更主要的峰的任何独特组合来进行晶型的确认。在环境温度和相对湿度下采集的晶型衍射图案根据8.85和26.77°的2θ处的NIST 675标准峰来调节。
通过使用CuKa辐射的XRD图案，(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸晶型I的制备样品被表征为具有下表5中描述的衍射峰（2θ值）。具体而言，该图案含有在17.70处的峰，以及选自4.92、13.33、18.44、20.27和23.36的一个或多个峰，衍射角公差为0.2°。
(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，晶型I的X-射线粉末衍射峰
。
基本如备选制备实施例1所述那样制备下列化合物。该反应在室温下搅拌2-4小时。当用饱和柠檬酸酸化或用DCM萃取时，产物可以作为沉淀物收集，过滤并浓缩至干燥。
a在0℃下加入5 N NaOH。
b反应在甲醇中完成。
实施例6
(3S)-3-[4-[[2-[2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸
在室温下向(S)-3-(4-{2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙基酯（0.145克，0.238毫摩尔）在EtOH（5毫升）中的溶液中加入5 N NaOH溶液（0.14毫升，0.715毫摩尔），反应混合物在50℃下加热30分钟。将反应混合物蒸发，并将残余物溶解在水（5毫升）中，用乙醚（2×5毫升）洗涤，并在0℃下用柠檬酸水溶液（pH~6）酸化。将沉淀固体过滤并干燥以获得灰白色固体形式的标题化合物（0.075克，55%）。LCMS m/z 576 [M+H]+。
实施例7
(S)-3-{4-[2-(4-氰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸
向(S)-3-{4-[2-(4-氰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯（0.130克，0.2795毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液中加入三甲基硅烷醇酸钾（0.143克，1.118毫摩尔），该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥，残余物用正戊烷洗涤，重新溶解在水（5毫升）中并用饱和柠檬酸溶液（pH ~5）酸化。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并干燥以获得灰白色固体形式的标题化合物（0.113克，56.5%）。LCMS m/z 437 (M+H)+。
实施例8
(3S)-3-[4-[[2-(4-二氟甲氧基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸
向(S)-3-{4-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙基酯（0.15克，0.29毫摩尔）在THF（8毫升）和水（2毫升）中的溶液中加入3 N LiOH.H2O（0.1毫升，0.89毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌48小时。将该反应混合物蒸发至干燥，残余物用正戊烷洗涤，重新溶解在水（5毫升）中并用饱和柠檬酸溶液（pH~ 5）酸化。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并干燥以获得灰白色固体形式的标题化合物（0.83克，59.2%）。LCMS m/z 478 (M+H)+。
GPR-40：信息
采用Nagasumi最近报道的在胰岛素II启动子控制下的过度表达人体GPR-40基因的转基因小鼠的研究结果进一步支持了以下观点：GPR-40在体内的GDIS和血浆葡萄糖水平的调节中起到了重要的作用，尤其在啮齿动物胰岛素抗性模型中。Nagasumi K等人，Overexpression of GPR-40 in pancreatic β-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice，Diabetes 58: 1067-1076，2009。还参见Briscoe CP等人，The orphan G protein-coupled receptor GPR-40 is activated by medium and long chain fatty acids，JournalBiological Chemistry 278: 11303 – 11311，2003。这些发现进一步支持了以下观点：特别期望开发新的GPR-40调节剂化合物以便用于治疗T2D。
试验
钙通量初步试验
这些试验通过测量细胞内钙水平的提高来用于筛选化合物，当配体结合并激活GPR-40时导致了所述细胞内钙水平的提高，由此证实了GPR-40激动剂的效能和功效。在37℃和5% CO2下保持在补充有10% FBS和800微克/毫升新霉素的以3:1的比例含有F12介质的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基中的过度表达人体GPR-40 cDNA的HEK293细胞用于该研究。在试验缓冲液（1×HBSS（Hank’s平衡盐溶液）& 20 mM HEPES（4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸））中，在存在或不存在0.1%无脂肪酸BSA的情况下使用Calcium 4 Dye试验试剂盒（Molecular Devices）进行激动剂试验。使用荧光成像读板仪（FLIPR）作为细胞内钙的提高来测量受体激活。超出基线的荧光最大改变用于测定激动剂响应。使用Excel Fit软件（第4版；IDBS）通过绘制浓度vs相对荧光单位（RFU）来计算该化合物的EC50值。基于与天然配体亚油酸相比化合物所表现出的最大响应来计算效能百分比。当在该试验中检验时，实施例1的受试化合物具有119 nM（±27.4，n=7）的EC50和76%的效能（±0.8，n=5）。这些结果进一步证明了实施例1作为GPR-40激动剂的所需效能和功效（平均值±SEM；SEM = 该平均值的标准误差）。
基本上如上所述测试本文中的示例化合物，并对钙通量初步试验表现出低于500nM的EC50值和>35%的。示例化合物的这些结果证实了对于GPR-40激动剂的所需效能和功效。
选择性试验
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、δ和γ功能试验
由于已知GPR-40通过结合至PPARγ的配体而激活，所以在PPARα、PPARδ和PPARγ报告子（reporter）试验中检验示例化合物以确定示例化合物的选择性。源自非洲绿猴肾组织的CV1细胞使用Fugene用各种受体和报告子质粒转染。对于PPARα和PPARδ试验，将含有酵母转录蛋白Gal4响应元件的五个串联副本（tandem copies）的报告子质粒（在通过腺病毒的主要晚期启动子驱动的萤火虫荧光素酶基因的上游克隆）与Simian Virus 40（SV40）驱动的质粒一起转染，所述质粒构成性地表达含有Gal4 DNA结合域（DBD）和PPARα或PPARδ配体结合域的杂交蛋白。对于PPARγ试验，均通过巨细胞病毒（CMV）启动子驱动的编码PPARγ和RXRα的质粒与通过TK启动子驱动的含有荧光素酶报告子cDNA和受体响应元件（2×PPRE）的质粒一起转染。细胞在T225 cm2细胞培养烧瓶中在含有5%木炭剥离的FBS和用于个别试验的特定质粒的DMEM培养基中转染。在培养整夜后，对转染的细胞进行胰蛋白酶处理，在含有5%木炭剥离的FBS的DMEM培养基中，在不透明的96孔盘中点板（15,000细胞/孔），培养4小时并暴露于以半对数稀释的0.17 ηM至10 μM的受试化合物或参比化合物。在与所述化合物一起培养24小时后，使细胞裂解并通过荧光测定荧光素酶活性作为受体激活的量度。将数据拟合至四参数拟合logistics模型以测定EC50值。相对于用10 μM适当的PPAR激动剂参比化合物获得的最大刺激测定最大刺激百分比。<20%的效能被认为是阴性的。在上述特定PPAR共转染（CTF）/功能试验中，当检验最高10 µM时，使用实施例1的化合物没有检测到PPARα与PPARδ的功能激活。在PPARγ CTF试验中实施例1的化合物的EC50为2.6 µM。由于使用实施例1的化合物的这一试验中的效能%为17%，该化合物被认为对于PPARγ活性为阴性。由此，该试验支持了以下观点：实施例1的化合物按照需要避免了PPAR激动剂活性。
对GPR-40的体外结合亲和力
采用自制放射性标记（5 nM [3H]（TAK-875））和由过度表达人体GPR-40（hGPR-40）结构的HEK293细胞制备的膜的使用快速洗滤的放射性配体竞争结合试验运行以确定示例化合物的平衡解离常数（Ki）。作为特异性抑制百分比vs 化合物浓度绘制竞争曲线，并使用具有可变斜率的四参数非线性回归拟合进行分析。使用Cheng-Prusoff方程Ki = IC50/(1+(D/Kd))来计算Ki值，其中IC50是导致50%结合抑制的化合物浓度，D是试验中使用的放射性配体的浓度，Kd是该受体与该放射性配体的平衡解离常数，由饱和结合分析实验测定（[3H]TAK-875的Kd =6.2）。参见Cheng, Y. 和Prusoff, W.H. (1973) “Relationship betweenthe inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction”，Biochem Pharmacol 22(23):3099-3108。对于实施例1，Ki = 14.9 nM±3.5，n=4（平均值±SEM；SEM = 该平均值的标准误差）。这些数据表明，实施例1的化合物是人体GPR-40的配体。
竞争结合动力学——测定受体停留时间
使用由Motulsky, H. J.和L. C. Mahan (1984),“The kinetics ofcompetitive radioligand binding predicted by the law of mass action”Mol Pharm25(1): 1-9描述的方法量化未标记化合物的结合与解离速率。人体GPR-40膜在不同的时间点处用6-8 nM [3H]的GPR-40激动剂标样（TAK-875）在不存在或存在1×Ki、3×Ki或10×Ki未标记示例化合物的情况下温育。使用快速洗滤将结合和游离的放射性配体分离到纤维玻璃过滤器上并在液体闪烁计数器中计数。通过将该数据拟合至Windows，GraphPadSoftware，La Jolla California USA的GraphPad Prism 6, 6.03版中的竞争性结合模型的动力学来计算速率。实施例1显示了GPR-40停留时间（τ）为30.2分钟（±3.2，n=3），这表明该GPR-40配体具有与体内响应相关的在受体上的停留时间（平均值±SEM；SEM = 平均值的标准误差）。
采用1% FBS的人类和小鼠β-抑制蛋白激动剂试验以确定β-抑制蛋白募集反应：
人体胚胎肾（hEK293）-hFFAR1细胞购自DiscoveRxTM。表达mFFAR1的人体骨肉瘤（U2OS）细胞由DiscoveRXTM开发。这些细胞共同表达ProlinkTM(PK)标记的GPR-40和EnzymeAcceptorTM (EA)标记的β-抑制蛋白融合蛋白。如果GPR-40的激活刺激β-抑制蛋白募集反应，这将迫使β-半乳糖苷酶（B-gal）酶片段互补，形成B-gal酶，所述B-gal酶使用DiscoveRxPathHunterTM检测试剂盒生成化学发光信号。细胞以5,000个细胞/孔在384孔板中在含有1%FBS（胎牛血清）的培养基中培养整夜。在DMSO中的系列稀释化合物（2×稀释以产生20个浓度）逐步降低地在含有1% FBS（胎牛血清）的培养基中稀释并添加到细胞中，最终的最高浓度由100 µM起始。在添加化合物后，细胞在37℃下在5% CO2培养箱中培养90分钟，并加入DiscoveRXTM试剂盒检测试剂。在室温下培养1小时后，用EnvisionTM读取器确定化学发光信号的测量。数据拟合至4参数拟合logistics以确定EC50值，相对于响应1 µM下的内标GPR-40激动剂的最大值测量%活性。对于hGPR-40 β-抑制蛋白（实施例1）具有44.8 nM（±17.9，n=4）的EC50，%刺激最大值（FA）为128（±10.9，n=4），对于mGPR-40 β-抑制蛋白为3.63 nM（±0.81，n=7），%刺激最大值（FA）为153（±5.64，n=7）（平均值±SEM；SEM = 平均值的标准误差）。这些数据表明实施例1的化合物可以通过β-抑制蛋白途径发出信号。
Zucker fa/fa大鼠中的长期口服葡萄糖耐量试验（OGTT）
在以1.0、3.0和10毫克/千克口服给药示例化合物1天和21天后，在Zucker fa/fa大鼠（胰岛素耐受性的啮齿动物模型）中进行OGTT。1毫克/千克的标准GPR-40激动剂充当阳性对照物。在服用化合物后一小时进行OGTT，在服用葡萄糖后10、20、40、60和120分钟采取血样用于测定葡萄糖和胰岛素水平。在第1天和第21天，葡萄糖降低的AUC对于所有剂量的受试的实施例1化合物（1、3和10毫克/千克）以及使用阳性对照物均是统计学显著的（p<0.05）。胰岛素AUC显示了在OGTT过程中的剂量依赖性升高；尽管这些值并非统计学显著的。体重和食物消耗并未因研究过程中的任何治疗而改变。在第1天使用实施例1的化合物的葡萄糖降低的ED90为4.1毫克/千克，在第21天为5.0毫克/千克。这些发现表明，在口服给药实施例1的化合物21天后，GPR-40并未脱敏。
体内功效：腹腔内葡萄糖耐量试验（IPGTT）
为了检验实施例1的化合物在体内激活GPR-40，从而产生抗糖尿病功效（即血浆葡萄糖水平降低）的能力，完成了腹腔内葡萄糖耐量试验（ipGTT）研究，在下表7中显示了实施例1的化合物的数据。
雄性Balb/c（Albino小鼠）小鼠（8-9周龄）单独饲养，喂食常规啮齿类动物饲料并随意饮水。将动物称重；按照体重随机分组；记录它们每天的体重。在研究前夜，动物禁食整夜。在早上，在葡萄糖耐量试验（葡萄糖2克/千克，i.p.）之前60分钟，动物按剂量口服给药实施例1的化合物或单独的载体。在葡萄糖负荷（challenge）后0、3、7、15、30和60分钟时由尾部采血测定血糖水平。自t=0至t=60分钟的血糖波动曲线用于积分各次治疗的曲线下方的面积（AUC）。相对于载体组的AUC，由化合物的AUC数据计算葡萄糖降低百分比。实施例1的化合物以0.1、0.3、1.0、3.0、10或30毫克/千克口服给药，阳性对照物（3-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸）以10毫克/千克给药。无浓度的实施例1的化合物或阳性对照物在GTT过程中在3或7分钟时间点处显著降低了葡萄糖水平。在15分钟时间点处采用30毫克/千克剂量的实施例1的化合物；在30分钟时间点处采用1.0、10和30毫克/千克剂量和阳性对照物；并且在60分钟时间点处采用3.0、10和30毫克/千克剂量加阳性对照物均显著降低了葡萄糖水平。对于葡萄糖降低基于AUC的实施例1的化合物的ED50为7.6毫克/千克。来自该研究的结果表明，通过实施例1激活GPR-40导致了体内抗糖尿病功效。
在ipGTT过程中与载体相比各治疗组的对血糖的影响，统计学意义
。
本发明的示例化合物可以按照本领域已知的习惯做法（如参见Remington的“Pharmaceutical Sciences”, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990）容易地配制成药物组合物，如片剂、固体或凝胶填充的胶囊剂、粉剂、混悬剂或溶液。该组合物还可以包括一种或多种可药用载体、赋形剂和稀释剂。
将优选的药物组合物配制为片剂或胶囊剂用于口服给药。该片剂或胶囊剂可以以有效治疗糖尿病（特别是二型糖尿病）的量包含本发明的化合物。
该药物组合物以有效治疗糖尿病、更特别为二型糖尿病的量施用于患者。有效治疗患者的适当的量或剂量可以由医疗服务提供者来确定。

Claims (16)

1.下式的化合物：
其中
R1选自H和CH3；
R2选自H和CH3；
R3选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H；
或其可药用盐。
2.如权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物是：
或其可药用盐。
3.如权利要求1至2任一项所要求保护的化合物，其中R3选自C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H。
4.如权利要求1至2任一项所要求保护的化合物，其中R1为H。
5.如权利要求1至2任一项所要求保护的化合物，其中R2为H。
6.如权利要求1至2任一项所要求保护的化合物，其中R2为CH3。
7.如权利要求1所要求保护的化合物，其中所述化合物为：
或其可药用盐。
8.如权利要求7所要求保护的化合物，其中所述化合物是(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8任一项所要求保护的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
10.如权利要求1至8任一项所要求保护的化合物或其可药用盐在制备用于治疗二型糖尿病的药物中的用途。
11.下式的中间体化合物：
其中
R选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和C1-5烷基苯基；
R4选自H和CH3；
R5选自H和CH3；和
R6选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2H；
或其可药用盐。
12.如权利要求11所要求保护的中间体化合物，其中所述化合物是：
或其可药用盐。
13.如权利要求11至12任一项所要求保护的中间体化合物，其中R选自C1-4烷基、苯基和苄基。
14.如权利要求11至12任一项所要求保护的中间体化合物，其中R选自甲基和乙基。
15.如权利要求11所要求保护的中间体化合物，其中所述化合物是：
其中R选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和C1-5烷基苯基；或其可药用盐。
16.制备(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸或其可药用盐的方法，包括将下式的中间体化合物脱酯化：
其中R选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和C1-5烷基苯基；以提供下式的化合物，
或其可药用盐。
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