CN105873929B - 苯基三唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，使用所述化合物治疗II型糖尿病的方法，以及用于制备所述化合物的方法，其中，R1选自H、CH3、CN、‑CH2CN、‑C(CH3)2CN、F、Cl和Br；R2选自H、‑O(C1‑C3亚烷基)R4、‑CH2CN、CN、‑OCH3、CF2、‑C(CH3)2CN、‑C(CH3)2、‑S(O)2CH3、‑S(O)2NH2和‑OCF2；R3选自H、CH3和‑OCH3；并且R4选自H、‑C(CH3)2CN、‑OCH3、‑S(O)2CH3、CN和‑C(CH3)2OH。

Description

苯基三唑并吡啶化合物
本发明涉及苯基三唑并吡啶化合物或其药学上可接受的盐，以及其用于治疗的用途。本发明的苯基三唑并吡啶化合物是GPR-40的激活剂。
GPR-40也称为游离脂肪酸受体1(FFA1或者FFAR1)，据报道主要在啮齿动物胰腺β细胞、胰岛瘤细胞系和人体胰岛中以高水平表达。胰岛素分泌的葡萄糖调节是激活GPR-40的重要特征。磺酰脲类（处方为胰岛素促分泌素）对于患有II型糖尿病的患者而言是可接受的治疗；然而期望额外的治疗选项。实现GPR40激活的化合物与刺激患有II型糖尿病(T2D)的患者中的胰岛素分泌相关。期望实现GPR40激活的化合物。
WO2004/041266公开了作为GPR-40受体功能调节剂的化合物，其包括具有芳环和能够释放阳离子的基团的化合物。
存在对作为GPR 40激活剂的新型化合物的需求。本发明提供了具有GPR 40激活活性的化合物。作为GPR 40激活剂的化合物期望在GPR 40介导的病况的治疗中使用。
本发明提供下式的化合物，或者其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH。
本发明提供下式I的化合物，或者其药学上可接受的盐：
I
其中，R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH。
本发明的化合物具有在上述结构中用星号(*)标识的手性碳。优选的化合物具有上述所示的构型，其按惯例被称为S构型。
在本发明的一个实施方案中，R1选自H、CH3、F和Cl。在另一个实施方案中，R1选自H和CH3。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-OCH3、-OCF2和-C(CH3)2。在另一个实施方案中，R4选自H、-S(O)2CH3、-C(CH3)2OH和-OCH3。在另一个实施方案中，优选其中R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4和C(CH3)2的化合物。
在另一个实施方案中，R3选自H和CH3。在另一个实施方案中，R1是CH3，R2是H，并且R3是H。
在另一个实施方案中，R1选自H和CH3；R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-OCH3、-OCF2和-C(CH3)2；R3选自H和CH3；并且R4选自H、-S(O)2CH3、-C(CH3)2OH和-OCH3。
本发明的一个优选的化合物是(S)-3-[4-(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸；或者其药学上可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物或者其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
本发明还提供药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物或者其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂，以及任选的一种或多种治疗剂。额外的治疗剂包括例如二甲双胍和/或捷诺维(Januvia)。在一个实施方案中，所述额外的治疗剂是二甲双胍。
本发明提供用于治疗由GPR40活性调节的病况的方法。本发明提供用于在患者中治疗糖尿病的方法。所述方法包括对需要治疗的患者给药有效量的如上式I所述的化合物或者其药学上可接受的盐。更优选地，本发明提供在需要治疗的患者中治疗II型糖尿病的方法，其包括给药如上式I所述的化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明提供用于治疗的如上所述的根据式I的化合物或者其药学上可接受的盐。
在又一个形式中，本发明提供用于在需要糖尿病治疗的患者中治疗糖尿病的如上所述的根据式I的化合物、其药学上可接受的盐或者药物组合物。优选所述用途是用于治疗II型糖尿病并且所述患者是人。
本发明提供根据式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗糖尿病的药物中的用途。优选所述药物是用于治疗II型糖尿病。
在又一个形式中，本发明提供下述式的中间体化合物：
其中，R选自C1-4 烷基、C1-4 卤代烷基、C3-6 环烷基、C1-4 烷基-C3-6 环烷基、苯基和C1-5 烷基苯基；
R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH；从而提供式I的化合物或其药学上可接受的盐。优选的R基团包括C1-2 烷基、C1-2 卤代烷基、苯基和C1-2 烷基苯基。特别优选的R基团包括甲基、乙基、苯基和苯甲基。可以优选的是式II的化合物或其盐，其包括其中R1是CH3、R2是H并且R3是H的化合物。
在又一个形式中，本发明提供式II的中间体化合物：
II
其中，R选自C1-4 烷基、C1-4 卤代烷基、C3-6 环烷基、C1-4 烷基-C3-6 环烷基、苯基和C1-5 烷基苯基；
R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH；从而提供式I的化合物或其药学上可接受的盐。优选的R基团包括C1-2 烷基、C1-2 卤代烷基、苯基和C1-2 烷基苯基。特别优选的R基团包括甲基、乙基、苯基和苯甲基。可以优选的是式II的化合物或其盐，其包括其中R1是CH3、R2是H并且R3是H的化合物。
本发明还提供用于制备上式I所述的化合物的方法。所述方法包括使根据式II的中间体化合物去保护（deprotect）或者去酯化（de-esterify），从而制备式I的化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供与PPARγ活性相比选择性地激活GPR-40的化合物，如由PPARγ功能试验结果所示的那样。
本领域技术人员将容易地理解并且能够实现去保护反应而无需过度实验。将被本领域技术人员认识到的是，除了羧酸和被保护的羧酸之外，可以使用其它能容易地转化为羧酸的官能团代替羧酸或者被保护的酸。这样的官能团、制备和这些官能团向羧酸的转化可以在下述文献中找到：Larock. R.C的“Comprehensive Organic Transformations： AGuide to Functional Group Preparations”，Wiley VCH，1999和Smith., M.B.与March,J.的“March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms andStructure”，Wiley-Interscience，第六版，2007。
本发明的化合物可以作为药学上可接受的盐提供。“药学上可接受的盐”是指被认为对于临床和/或兽医用途而言可接受的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐和用于制备它们的常规方法是本领域公知的。参见例如：P. Stahl等人，Handbook ofPharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M. Berge等人，"Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
个别异构体、对映体或者非对映体可以在式I的化合物的合成中任何方便的点处通过例如手性色谱法的方法进行分离。此外，在下述方案和制备中所述的中间体包含多个氮、羟基和酸保护基团如酯。在每次出现中，取决于特定的反应条件和待实施的特定转换，所述可变的保护基团可以相同或者不同。保护和去保护条件对本领域技术人员是公知的并且被描述于文献中。参见例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，(T. Greene和P. Wuts编著，第二版，1991)。
在本文中使用的缩写根据Aldrichimica Acta，第17卷，第1期，1984所定义。其它的缩写定义如下：“BSA”是指牛血清白蛋白；“DIBAL”是指二异丁基氢化铝；“DCM”是指二氯甲烷；“DMEM”是指达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle'sMedium)；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“EC50”是指在最大响应的一半时的有效浓度；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙基醇或者乙醇；“F12”是指Ham's F12培养基；“FA”是指脂肪酸；“FBS”是指胎牛血清；“HEK”是指人胚肾；“IC50”是指产生对药剂（agent）而言可能的最大抑制响应的50%的该药剂的浓度；“MeOH”是指甲基醇或者甲醇；“Pd(amphos)Cl2”是指双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)；“Pd(PPh3)2Cl2”是指双(三苯基膦)氯化钯(II)；“PPA”是指多磷酸（polyphosphoric acid）；“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体；“PPRE”是指过氧化物酶体增殖物响应元件；“RFU”是指相对荧光单位；“RPMI”是指洛斯维·帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)；“THF”是指四氢呋喃；“TK”是指胸苷激酶；并且“TAK875”是指被称为fasiglifam的Takeda化合物。
如在文本中使用的术语烷基是直链烷基，例如乙基或正丙基；或者支链烷基，例如异丙基或叔丁基。术语C1-4 卤代烷基是指具有1、2、3或更多个连接至烷基链的碳的卤代基团的烷基基团。如果存在两个或多个卤素，卤素不必连接至相同的碳。该术语还包括全卤代烷基，其中所述烷基基团的所有氢原子都被卤素替代。
在下述方案中，除非另有说明，所有的取代基都如上文所定义。试剂和起始材料通常对于本领域普通技术人员是容易获得的。其它试剂和起始材料可以通过类似于合成已知结构相似的化合物的有机和杂环化学的标准技术以及下述包括任何新程序的制备和实施例中描述的程序来制备。
方案1
式I的化合物可以根据如方案1所描述的反应来制备。在极性非质子溶剂如DCM中，使用溴和无机碱如碳酸氢钠使2-氨基-3-羧基酯吡啶仅在最活化的5位上溴化，从而获得化合物2（步骤1）。在步骤2中，在极性非质子溶剂如DMF中，使用二甲氧基甲基二甲胺通过甲酰胺缩合将吡啶的2位上的伯胺转化成二甲基氨基-亚甲基氨基化合物(3)，从而获得化合物3（步骤2）。在极性质子溶剂如MeOH中，使用盐酸羟胺将化合物3转化成羟胺亚胺(4)，从而获得化合物4（步骤3）。在多磷酸并加热至约120℃的情况下，可以通过酸催化的分子内环化将化合物4环化成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5)，从而获得四唑(5)（步骤4）。替代地，在约0℃下在极性非质子溶剂如THF中，可以使用三氟乙酸酐形成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5)，从而获得化合物5。可以在Suzuki-Miyaura交叉偶联条件下使用硼酸试剂将8-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5，步骤5)偶联。本领域技术人员将认识到，存在多种可用于促进这样的交叉偶联反应的条件。因此，合适的钯试剂包括双(三苯基膦)二氯化钯(II)、Pd(amphos)Cl2、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与三环己基膦、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、或者乙酸钯(II)。合适的碱包括在合适的非极性溶剂如1,4-二氧杂环己烷中的碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、或者磷酸三钾一水合物，从而获得化合物6（步骤5）。在极性非质子溶剂如二氯甲烷或者THF中，可以用二异丁基氢化铝(DIBAL)将化合物6的酯还原成羟基化合物(7，步骤6)，从而获得化合物7（步骤6）。可以将羟基化合物转化成步骤7中的氯化物或者溴化物（化合物8）。典型的氯化剂是氯化亚砜，而典型的溴化剂是三溴化磷或者四溴化碳，并且在极性非质子溶剂如DCM中使用三苯基膦从而获得化合物8（步骤7），其中X是Cl或者Br。然后，在极性非质子溶剂如乙腈中，可以使用无机碱如碳酸铯或者乙酸钾在碱性条件下用化合物9将所述卤代化合物(8)烷基化，从而获得式II的酯保护的化合物（步骤8）。可以在本领域公知的碱性条件下使来自步骤8的被保护的酸去保护，从而获得式I的化合物（步骤9）。用于酯的去保护的条件是本领域公知的，其在极性质子溶剂如EtOH或者MeOH或者水/THF溶剂混合物中使用碱如氢氧化钠或者氢氧化锂。其它替代的去保护条件包括在二氯乙烷或者THF中使用三甲基氢氧化锡或者三甲基硅醇钾（potassiumtrimethylsilanolate）作为碱从而获得式I的化合物。
下述制备和实施例进一步举例说明了本发明并代表了式I的化合物的典型合成。除非相反地说明，本文中所述的化合物是使用Accelrys Draw 4.0，IUPACNAME ACDLABS或者MDL ISIS，版本2.5 SP2进行命名和编号。
制备1
2-氨基-5-溴-烟酸甲酯
在0℃下，向搅拌的2-氨基-烟酸甲酯(2 g，13.15 mmol)和碳酸氢钠(2.2 g，26.31mmol)在DCM (30 mL)中的溶液中逐滴添加溴(1.01 mL)在DCM (20 mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用亚硫酸氢钠溶液(50 mL)淬灭并用DCM (2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(brine)(40 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，从而获得作为黄色固体的标题化合物(3 g，99%)。LCMS m/z (79Br/81Br) 231/233 (M+H)+。
制备2
5-溴-2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-烟酸甲酯
在室温下，向2-氨基-5-溴-烟酸乙酯 (3 g，12.98 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中添加二甲氧基甲基二甲基胺 (5.1 mL，38.95 mmol)。将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物用冰水 (50 mL)稀释，并用EtOAc (2×40 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，从而获得不需要进一步纯化即可使用的标题化合物(3.2 g，86%)。LCMS m/z (79Br/81Br) 286/288 (M+H)+。
制备3
5-溴-2-[(N-羟基-亚胺甲基)-氨基]-烟酸甲酯
在0℃下，向5-溴-2-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-烟酸甲酯 (3.2 g，11.10 mmol)在MeOH (30 mL)中的溶液中添加盐酸羟胺 (1.0 g，15.54 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下蒸发，并将残留物用水(10 mL)洗涤，过滤并干燥，从而获得不需要进一步纯化即可使用的标题化合物(3 g，100%)。LCMS m/z (79Br/81Br) 274/276 (M+H)+。
制备4
6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯
在室温下，将5-溴-2-[(N-羟基-亚胺甲基)-氨基]-烟酸甲酯 (3 g，10.86 mmol)分批添加至PPA (0.8 g)中。然后，将反应混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物用碳酸氢钠溶液(50 mL)淬灭，并用EtOAc (2×40 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的40%EtOAc洗脱从而获得作为近白色固体的标题化合物(0.6 g，21.42%)。LCMS m/z (79Br/81Br) 256/258 (M+H)+。
替代制备4
在0℃下，向搅拌的5-溴-2-[(N-羟基-亚胺甲基)-氨基]-烟酸甲酯 (14 g，51mmol)在THF (100 mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐 (10.8 mL，76 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(250 mL)淬灭，并用EtOAc (2×250mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的30%EtOAc洗脱从而获得作为近白色固体的标题化合物(6.5 g，50%)。LCMS m/z (79Br/81Br) 256/258 (M+H)+。
制备5
2-(5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷
在0℃下，向搅拌的5-氯-2-甲基-苯胺 (1.5 g 10.59 mmol)在乙腈 (30 mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯 (1.88 mL，15.88 mmol)和双(频哪醇合)二硼（bispinacolatodiboron）(4.03 g，15.89 mmol)。将混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物在减压下蒸发从而获得粗化合物，将其通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用4% 乙酸乙酯/己烷洗脱从而获得标题化合物(1 g，38%)。LCMS m/z 253 (M+H)+。
制备6
4-异丙基-苯基硼酸
在0℃下，向搅拌的4-异丙基-苯胺 (1 g 7.4 mmol)在乙腈 (30 mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯 (1.3 mL，11.1 mmol)和双(频哪醇合)二硼 (2.24 g，8.8 mmol)。将混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物在减压下蒸发，并通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用4%EtOAc/己烷洗脱从而获得作为褐色固体的标题化合物(1.2 g，99.8%)。1HNMR(400 MHz、CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
制备7
4-溴-2-甲基-丁-2-醇
在0℃下，向搅拌的4-溴-丁酸甲酯 (1 g，5.9 mmol)在二乙基醚 (20 mL)中的溶液中添加甲基溴化镁 (19.9 mL，23.9 mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(40 mL)淬灭，并用二乙基醚 (2×20 mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水溶液(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用20% EtOAc/己烷洗脱从而获得作为浅粉色液体的标题化合物(0.6g，60%)。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 4.38 (s, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.97-1.91 (m,2H), 1.08 (s, 6H)。
制备8
6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯
在室温下，向搅拌的6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 (0.2 g，0.78mmol)和邻甲苯基硼酸 (0.11 g，0.859 mmol)在二氧杂环己烷 (4 mL)中的溶液中添加2 M碳酸钾 (0.78 mL，1.56 mmol)的溶液。将反应混合物用氩气吹扫30分钟，并添加 Pd(PPh3)4(0.045 g，0.039 mmol)。然后，在微波中将反应混合物在100℃下加热1小时。在反应完成后，使反应混合物通过硅藻土，将滤液用水(20 mL)稀释并且用EtOAc (2×30 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20 mL)、盐水(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的40% EtOAc洗脱从而获得标题化合物(0.11 g，52.88%)。LCMS m/z 268.1 (M+H)+。
替代制备8
向搅拌的6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 (432 g，1.69 mol)和邻甲苯基硼酸 (252.3 g，1.855 mol)在甲苯(8.6 L)中的溶液中添加K3PO4 (1074 g，5.05mol)在水(5 L)中的溶液。将反应混合物用氮气吹扫1小时，添加Pd(amphos)Cl2 (29.87 g，0.0421 mol)，并且将混合物用氮气再次吹扫20分钟。将反应混合物在70℃下加热2小时。将反应物冷却至30℃，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(3×1 L)洗涤。将滤液用水(5 L)稀释，并将水层用EtOAc (2×2 L)萃取。将合并的有机萃取物用水(3 L)和饱和的盐水溶液(3 L)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将该粗材料(273 g)与其他批次的粗材料(330 g的批量大小和432 g的批量大小)混合，并通过硅胶柱色谱法纯化，用60-70% EtOAc/己烷洗脱从而获得作为近白色固体的标题化合物(354 g，28.4%)。LCMS m/z 268.1 (M+H)+。
基本上通过制备8的方法来制备下述化合物。
表1
制备号 化学名称 结构 ES/MS(m/z)(M+1)
9 6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 302
制备10
6-(4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯
向搅拌的6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 (0.8 g，3.125 mmol)和2,5-二甲基 4-甲氧基苯基硼酸 (0.563 g，0.315 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(12 mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.29 g，9.38 mmol)，并将反应物在氮气氛围下吹扫20分钟。向该溶液添加Pd(PPh3)4 (0.18 g，0.156 mmol)，并在微波中将反应混合物在100℃下加热8小时。将反应混合物用EtOAc (30 mL)稀释，并用水(2×30 mL)和盐水溶液(30 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的29-32%EtOAc洗脱从而获得作为黄色固体的标题化合物(0.375 g，38%)。LCMS m/z 312(M+H)+。
制备11
6-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯
在室温下，向搅拌的6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 (0.5 g，1.95mmol)和4-甲氧基苯基硼酸 (0.32 g，2.1 mmol)在二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中添加2M 碳酸钾(0.8 g，5.8 mmol)。将反应混合物用氩气吹扫30分钟，并添加Pd(PPh3)2Cl2(0.068 g，0.096 mmol)。将反应混合物在100℃下加热2小时。使反应混合物通过硅藻土，并在减压下将滤液蒸发至干燥。获得不需要进一步纯化即可使用的粗品(0.52 g，94%)。LCMSm/z 284 (M+H)+。
基本上通过制备11的方法来制备下述化合物。
表2
制备号 化学名称 结构 ES/MS(m/z)(M+1)
12 6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 331
13 6-(4-甲酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 282
制备14
6-(2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯
向搅拌的6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 (2 g，738 mmol)和2,3-二甲基苯基硼酸酯 (1.7 g，11.7 mmol)在二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中添加K2CO3 (2.1 g，15.6 mmol)。将混合物用氩气吹扫30分钟。向其添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.273 g，0.39mmol)，并将混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液用水(30 mL)稀释，并用EtOAc (2×30 mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水溶液(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用30% EtOAc/己烷洗脱从而获得作为无色液体的标题化合物(0.7 g，33.3%)。LCMS m/z282 (M+H)+。
制备15
(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-甲醇
在-78℃下，向搅拌的6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯(0.11 g，0.411 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中添加DIBAL (1.12 mL，己烷中1.1 M，1.87mmol)。使反应混合物加温至室温并搅拌2小时。在0℃下将反应混合物用MeOH (4 mL)淬灭，并在室温下搅拌30分钟。使反应混合物通过硅藻土，并将滤液在减压下浓缩，从而获得不需要进一步纯化即可使用的标题化合物(0.09 g，粗品)。LCMS m/z 240.2 (M+H)+。
基本上通过制备15的方法来制备下述化合物。
表3
制备号 化学名称 结构 ES/MS(m/z)(M+1)
16 [6-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-甲醇 256
17 [6-(4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-甲醇 284
18 [6-(4-二甲氧基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-甲醇 300
19 [6-(2,6-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]甲醇 253
20 (6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-甲醇 229
制备21
[6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-甲醇
在-78℃下，向搅拌的6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯 (0.4 g，1.33 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中添加DIBAL (6.6 mL，己烷中1 M,6.6 mmol)。使反应混合物加温至室温并搅拌过夜。在0℃下将反应混合物用氯化铵 (10mL)淬灭，并用EtOAc (3×15 mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发，从而获得标题化合物(0.38 g，100%)。LCMS m/z 274 (M+H)+。
基本上通过制备21的方法来制备下述化合物。
表4
制备号 化学名称 结构 ES/MS(m/z)(M+1)
22 [6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-甲醇 304
制备23
8-氯甲基-6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
将(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-甲醇 (0.09 g，0.37 mmol)溶解于氯化亚砜 (5 mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在水 (20mL)和DCM (50 mL)之间分配（partition）。将有机层用NaHCO3溶液 (25 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，从而获得标题化合物(0.07 g，粗品)。LCMS m/z 258.1 (M+H)+。
基本上通过制备23的方法来制备下述化合物。
表5
制备号 化学名称 结构 ES/MS(m/z)(M+1)
24 8-氯甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 274
25 8-氯甲基-6-(2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 272
26 6-溴-8-氯甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 246/248
制备27
8-(溴甲基)-6-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在0℃下，向[6-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-甲醇 (0.200 g，0.704 mmol)在DCM (6 mL)中的溶液中添加PBr3 (0.1 mL，0.84mmol)。使混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0°C，用饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用DCM (3×20 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液(15 mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干燥，从而获得标题化合物 (0.250 g，粗品)。LCMS m/z (79Br/81Br)346/348 (M+H)+。
基本上通过制备27的方法来制备下述化合物。
表6
制备号 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
28 8-溴甲基-6-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 336/338
29 8-溴甲基-6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 366/368
制备30
(S)-3-[4-(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯
在室温下，向搅拌的8-氯甲基-6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 (0.07g，0.27 mmol)和(S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸乙酯 (WO05/086661) (0.06 g，0.27mmol)在乙腈 (10 mL)中的溶液中添加碳酸铯 (0.409 g，1.25 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并在减压下蒸发。将残留物用EtOAc (15 mL)稀释，将有机层用水(20 mL)、盐水(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的35% EtOAc洗脱从而获得标题化合物(0.08g，80.34%)。LCMS m/z 454.3 (M+H)+。
基本上通过制备30的方法来制备下述化合物。
表7
制备号 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
31 (S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 470
32 (S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 498
33 3-{4-[6-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 488
34 3-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 518
35 (S)-3-{4-[6-(4-甲酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 468
36 (S)-3-{4-[6-(2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 468
37 (S)-3-[4-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯 442/444
制备38
6-(4-二甲氧基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯
在0℃下，向搅拌的6-(4-甲酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯(0.8 g，2.84 mmol)在MeOH (20 mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯 (4 mL)和对甲苯磺酸(0.05 g)。使反应混合物加温至室温并搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥，并通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的30% EtOAc洗脱(1.0 g，100%)。LCMS m/z 328 (M+H)+。
制备39
4-(8-溴甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-苯甲醛
向搅拌的[6-(4-二甲氧基甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基]-甲醇(0.4 g，1.33 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中添加三苯基膦 (0.52 g，1.9 mmol)，并将混合物冷却至0℃。分批添加四溴化碳 (0.66 g, 1.9 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥，并将材料通过硅胶柱色谱法来纯化，用己烷中的30% EtOAc洗脱从而获得标题化合物(0.75 g，59.5%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.67 (s, 1H), 4.93 (s, 1H)。
制备40
(S)-3-{4-[6-(4-二氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯
在室温下，将(S)-3-{4-[6-(4-甲酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.17 g，0.36 mmol)与二乙基氨基三氟化硫(0.5 mL)合并在DCM (20 mL)中，并将反应混合物搅拌2小时。将混合物在水 (20 mL)和DCM (50 mL)之间分配，并将有机层分出、干燥并在减压下蒸发。将粗材料通过硅胶柱色谱法来纯化，用己烷中的25% EtOAc洗脱从而获得标题化合物(0.11 g，61.7%)。LCMS m/z 490 (M+H)+。
制备41
(S)-3-(4-{6-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯
在室温下，向搅拌的2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙腈 (0.24 g，0.542 mmol)和(S)-3-[4-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯 (0.157 g，0.597 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (10mL)中的溶液中添加2 M 碳酸钾(0.542 mL，1.084 mmol)。将反应混合物在氮气氛围下吹扫20分钟，并在室温下添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.018 g，0.0271 mmol)。将反应混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc(2×20 mL)洗涤。将滤液用冷水(2×10 mL)和盐水溶液(10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的20-50%EtOAc洗脱从而获得作为浅黄色糖浆的标题化合物(0.11 g，40%)。LC-MS m/z 507 [M+H]+。
基本上通过制备41的方法来制备下述化合物。
表8
制备号 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
42 (S)-3-{4-[6-(4-氰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 465
45 (S)-3-{4-[6-(2-氟-6-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 472
46 (S)-3-{4-[6-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 533
制备47
(S)-3-{4-[6-(5-氯-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯
向搅拌的(S)-3-[4-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯 (0.25 g，0.565 mmol)和2-(5-氯-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷 (0.142 g，0.565 mmol)在二氧杂环己烷 (20 mL)中的溶液中添加2 MK2CO3 (0.7 mL，1.13 mmol)。将混合物用氩气吹扫30分钟，添加Pd(PPh3)4 (0.032 g，0.028mmol)并将混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液用水(30 mL)稀释，并用EtOAc (2×20 mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水溶液(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用75% EtOAc/己烷洗脱从而获得标题化合物(0.15 g，54%)。LCMS m/z 488 (M+H)+。
基本上通过制备47的方法来制备下述化合物。
表9
制备号 化学名称 结构 ES/MS(m/z)(M+1)
48 (S)-3-{4-[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 470
49 (S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 484
制备50
(S)-3-{4-[6-(4-异丙基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯
向搅拌的3-[4-(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯 (0.25 g，0.56 mmol)和4-异丙基-苯基硼酸 (0.28 g，1.13 mmol)在甲苯(12 mL)和EtOH (3 mL)中的溶液中添加2 M K2CO3 (0.56 mL，1.13 mmol)。将混合物用氩气吹扫30分钟，添加Pd(PPh3)4 (0.065 g，0.05 mmol)并将混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液用水(20 mL)稀释，并用EtOAc (2×20 mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水溶液(10 mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用50% EtOAc/己烷洗脱从而获得作为黄色液体的标题化合物(0.2 g，73.52%)。LCMS m/z 482 (M+H)+。
制备51
(S)-3-{4-[6-(4-氰基甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯
在室温下，向搅拌的(S)-3-{4-[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.25 g，0.53 mmol)在乙腈 (20 mL)中的溶液中添加溴乙腈 (0.319 g，2.6 mmol)和碳酸钾 (0.146 g，1.06 mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(10 mL)稀释，并用EtOAc (2×20 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的60%EtOAc洗脱从而获得作为无色粘性固体的标题化合物(0.18 g，66.6%)。LC-MS m/z 509 [M+H]+。
制备52
(S)-3-{4-[6-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯
在室温下，向搅拌的(S)-3-{4-[6-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.25 g，0.53 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中添加1-氯-1,1-二氟丙酮 (0.249 g，1.5 mmol)和碳酸铯 (0.346 g，1.06 mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(10 mL)稀释，并用EtOAc (3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用己烷中的50%EtOAc洗脱从而获得作为无色粘性固体的标题化合物(0.120 g，66.6%)。LC-MS m/z 520 [M+H]+。
制备53
(S)-3-(4-{6-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯
在80℃下，将(S)-3-{4-[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.15 g，0.31 mmol)、甲苯-4-磺酸 3-甲磺酰基-丙酯(0.28 g，0.95 mmol)和碳酸钾 (0.129 g，0.95 mmol)在乙腈 (15 mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (2×30 mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和的盐水溶液(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用90%EtOAc/己烷洗脱从而获得作为近白色固体的标题化合物(0.15 g，83.3%)。LCMS m/z 590 (M+H)+。
制备54
(S)-3-(4-{6-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸乙酯
在80℃下，将(S)-3-{4-[6-(4-羟基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.1 g，0.21 mmol)、 4-溴-2-甲基-丁-2-醇 (0.106g，0.63 mmol)和碳酸铯 (0.136 g，0.42 mmol)在乙腈 (15 mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物用水(20 mL)稀释，并用EtOAc (2×20 mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液(20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗材料通过硅胶柱色谱法(combiflash)来纯化，用70% EtOAc/己烷洗脱从而获得作为褐色固体的标题化合物(0.09g，81.8%)。LCMS m/z 556 (M+H)+。
实施例1
(S)-3-[4-(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
在室温下，向搅拌的(S)-3-[4-(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯 (0.11 g，0.23 mmol)在MeOH (4 mL)中的溶液中添加5.0 M氢氧化钠溶液 (0.23 mL，1.17 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残留物用二乙基醚 (2 × 2 mL)磨碎，干燥并用水(5 mL)稀释。将水溶液用柠檬酸中和 (pH ~7)。将沉淀的固体过滤并干燥，从而获得作为白色固体的标题化合物(0.061 g，49.3%)。LCMS m/z 426.2 (M+H)+。1HNMR (400 MHz、CDCl3) δ 12.1 (bs,1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 6H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (s,3H), 1.76 (s, 3H)。
基本上通过实施例1的方法来制备下述化合物。
表10
实施例号 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
2 (S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 442
3 (S)-3-{4-[6-(2-氟-6-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 444
替代制备实施例1
在0-10℃下，经20分钟的时间向搅拌的(S)-3-[4-(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸乙酯 (458 g，1.01 mol)在EtOH (9.1 L)中的溶液中添加氢氧化钠 (201.9 g，5.04 mol)在水 (2 L)中的溶液。将反应混合物加温至25℃并搅拌4小时。将混合物浓缩至干燥，溶解于水 (4 L)中并搅拌1小时。获得清澈溶液。添加DCM (4 L)，并将混合物搅拌15分钟。获得乳液，并将混合物浓缩至约4.5 L的体积。将溶液用二乙基醚 (3 × 2.5 L)洗涤。分出水层并将其冷却至0℃。通过添加饱和的柠檬酸溶液将pH调节至4.7。将混合物搅拌1小时，过滤并用水(4×10 L)洗涤，从而获得近白色固体。将材料再溶于EtOAc (5 L)中，过滤并浓缩，从而获得标题化合物(321.6 g，75%)。LCMSm/z 426.2 (M+H)+。
实施例4
(S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸
向(S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.29 g，0.6 mmol)在EtOH (15 mL)中的溶液中添加5 NNaOH (0.3 mL，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发至干燥，将残留物用戊烷洗涤，干燥并再溶于水(5 mL)中。将溶液用饱和的柠檬酸溶液酸化至约pH 5。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并干燥，从而获得作为近白色固体的标题化合物(0.115 g，42.5%)。LCMS m/z 455 (M+H)+；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.01-6.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H),6.87 (s, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.77(s, 3H), 2.57-2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)；HPLC 纯度-99.43%。
基本上通过实施例4的方法来制备下述化合物。
表11
实施例号 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
5 (S)-3-{4-[6-(4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 470
6 (S)-3-{4-[6-(5-甲氧基-2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 460
7 (S)-3-(4-{6-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸 562
8 (S)-3-(4-{6-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸 528
9 (S)-3-{4-[6-(4-异丙基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 454
11 (S)-3-{4-[6- (2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 439
12 (S)-3-{4-[6-(3-氯-6-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 460
实施例13
(S)-3-{4-[6-(4-氰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸
在室温下，向搅拌的(S)-3-{4-[6-(4-氰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.1 g，0.21 mmol)在二氯乙烷 (10 mL)中的溶液中添加三甲基氢氧化锡 (0.19 g，1.04 mmol)。将反应混合物回流过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM中的3% MeOH洗脱从而获得作为白色固体的标题化合物 (0.03g，32%)。LCMS m/z 437.4 (M+H)+；1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.1 (bs, 1H), 9.46(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04–7.96 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.94 (bs, 1H), 2.57 (d, J = 7.6Hz, 2H), 1.76 (s, 3H)。
基本上通过实施例13的方法来制备下述化合物。
表12
实施例号 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
15 (S)-3-{4-[6-(4-二氟甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 462
16 (S)-3-{4-[6-(4-氰基甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 480
实施例17
(S)-3-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸
在室温下，向3-{4-[6-(4-甲磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸乙酯 (0.07 g，0.15mmol)在THF:H2O (7:3, 5 mL)的溶液中添加3M LiOH (0.012 mL，0.2 mmol)，并将混合物搅拌3小时。将混合物蒸发至干燥，并且将残留物用戊烷洗涤，干燥并再溶于水(5 mL)中。将溶液用饱和的柠檬酸溶液酸化至约pH 5。将沉淀的固体过滤，用水洗涤并干燥，从而获得作为白色固体的标题化合物(0.047 g，70.1%)。LCMS m/z 490 (M+H)+；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.2 (bs, 1H), 9.46 (s, 1H),8.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.94(m, 1H), 2.5 (m, 2H), 1.76 (s, 3H)；纯度HPLC: 95.832%。
基本上通过实施例17的方法来制备下述化合物。
表13
实施例号 化学名称 结构 ES/MS (m/z) (M+1)
18 (S)-3-{4-[6-(2-甲基-4-氨磺酰基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 505
19 (S)-3-(4-{6-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基}-苯基)-己-4-炔酸 479
实施例20
(S)-3-{4-[6-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸
向搅拌的(S)-3-{4-[6-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸 (0.120 g，0.23 mmol)在甲苯:水 (8:2, 5 mL)中的溶液中添加氢氧化锂 (0.029 g，0.69 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下蒸发，从而获得固体，并且将固体用正戊烷(3×5 mL)洗涤，用柠檬酸溶液(10 mL)中和并过滤，从而获得作为近白色固体的标题化合物 (0.030 g，25%)。LCMS m/z 492 (M+H)+；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.2 (bs, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H),7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H),7.17 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.03-6.99 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 5.45 (s,2H), 3.94 (s, 1H), 2.58-2.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.76-1.76 (s,3H), 1.22 (s, 2H)；HPLC纯度：98.42%。
GPR40：信息
最近由Nagasumi报道的使用转基因小鼠在胰岛素II启动子的控制下过度表达人体GPR40基因的研究结果进一步支持下述观点：GPR40在体内GDIS和血浆葡萄糖水平的调节中起到了重要的作用，尤其是在胰岛素抵抗的啮齿动物模型中。Nagasumi K等人,Overexpression of GPR40 in pancreatic β-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice,Diabetes 58： 1067-1076, 2009。还参见Briscoe CP等人, The orphan G protein- coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids,Journal Biological Chemistry 278： 11303 – 11311, 2003。这些发现进一步支持了下述观点：可以特别期望开发新的GPR40调节剂化合物以用于T2D的治疗。
试验
钙通量初步试验
基本上如下所述地测试实施例1至20。
这些试验用于通过测量细胞内钙水平的提高来筛选化合物，当配体结合并激活GPR40时导致所述细胞内钙水平的提高，由此证明了GPR40激动剂的效能和功效。将过度表达人体GPR40 cDNA的HEK293细胞用于所述研究，所述细胞在37℃和5% CO2下保持在补充有10% FBS和800 μg/ml的遗传霉素的以3:1的比例的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基与F12培养基中。在试验缓冲液(1×HBSS(Hank's平衡盐溶液)和20 mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸))中，在存在或不存在0.1%不含脂肪酸的BSA的情况下使用Calcium 4 Dye试验试剂盒(Molecular Devices)进行激动剂试验。使用荧光成像读板仪(FLIPR)作为细胞内钙的提高来测量受体激活。将超出基线的荧光最大改变用于测定激动剂响应。使用ExcelFit软件(第4版；IDBS)通过绘制浓度vs相对荧光单位(RFU)来计算化合物的EC50值。基于与天然配体亚油酸相比化合物所展现出的最大响应来计算百分比功效。当在该试验中检验时，实施例1的受试化合物具有146 nM(±15.4，n=6)的EC50和70.5%的功效(±0.821，n=2)。这些结果进一步证明了该化合物作为GPR40激动剂的所期望的效能和功效。(平均值±SEM；SEM = 该平均值的标准误差)。实施例1至20展现出对于钙通量初步试验而言小于500 nM的EC50值，并且展现出>35%的功效。
选择性试验
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α、δ和γ功能试验
由于已知GPR40通过结合至PPARγ的配体而激活，所以在Gal4 PPARα、Gal4 PPARδ和PPARγ报告子(reporter)试验中检验示例化合物以确定示例化合物对于PPAR受体的选择性。使用Fugene用多种受体和报告子质粒转染源自非洲绿猴的肾组织的CV1细胞。对于Gal4 PPARα和Gal4 PPARδ试验，将含有酵母转录蛋白Gal4响应元件的五个串联副本(tandem copies)的报告子质粒(在由腺病毒的主要晚期启动子驱动的萤火虫荧光素酶基因的上游克隆)与Simian Virus 40(SV40)驱动的构成性地表达含有Gal4 DNA结合域(DBD)和PPARα或PPARδ配体结合域的杂交蛋白的质粒一起转染。对于PPARγ试验，将均由巨细胞病毒(CMV)启动子驱动的编码PPARγ和RXRα的质粒与含有由TK启动子驱动的荧光素酶报告子cDNA和受体响应元件(2×PPRE)的质粒一起转染。细胞在T225 cm2细胞培养烧瓶中在带有5%木炭剥离的FBS和用于个别试验的特异性质粒的DMEM培养基中转染。在过夜培养后，将转染的细胞胰蛋白酶化，在含有5%木炭剥离的FBS的DMEM培养基中点板于不透明的96孔盘中(15,000细胞/孔)，培养4小时并暴露于以半对数稀释的0.17 ηM至10 μM的受试化合物或参比化合物。与化合物培养24小时后，使细胞裂解并通过发光测定荧光素酶活性作为受体激活的量度。将数据拟合成四参数拟合的logistics模型以测定EC50值。相对于用10 μM适当的PPAR激动剂参比化合物(2-甲基-2-(4-{2-甲基-3-[2-(苯基羰基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙氧基}苯氧基)丙酸)获得的最大刺激来测定最大百分比刺激。<20%的功效被认为是阴性的。在上文描述的特异性PPAR共转染(CTF)功能试验中，当检验高至10 μM时，对于PPARα、PPARδ而言功效是阴性的，并且用实施例1的化合物检测到PPARγ。因此，这些试验支持了下述观点：示例化合物对于PPAR功效如期望是阴性的。
对GPR-40的体外结合亲和力
运行使用自制放射性标记(5 nM [3H](TAK-875))和由过度表达人体GPR40(hGPR40)构造的HEK293细胞制备的膜的快速洗滤的放射性配体竞争结合试验，从而测定受试化合物的平衡解离常数(Ki)。将竞争曲线绘制为特异性抑制百分比vs化合物浓度，并使用具有可变斜率的四参数非线性回归拟合进行分析。使用Cheng-Prusoff方程Ki = IC50/(1+(D/Kd))计算Ki值，其中IC50是导致50%结合抑制的化合物浓度，D是试验中使用的放射性配体的浓度，并且Kd是所述受体和所述放射性配体的平衡解离常数，其由饱和结合分析实验测定([3H] TAK-875的Kd = 6.2)。参见Cheng, Y.和Prusoff, W.H. (1973) “Relationshipbetween the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor whichcauses 50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction”, Biochem Pharmacol 22(23):3099-3108。(平均值±SEM；SEM = 该平均值的标准误差)。对于实施例1，Ki=24.6 nM±4.51，n=6。这些数据证明，实施例1的化合物是人体GPR40的高亲和力配体。
采用1% FBS的人和小鼠β-抑制蛋白激动剂试验以测定β-抑制蛋白的募集：
胚肾(hEK293)-hFFAR1细胞购自DiscoveRx。表达mFFAR1的人骨肉瘤(U2OS)细胞由DiscoveRX开发。这些细胞共同表达Prolink (PK)标记的GPR40和Enzyme Acceptor (EA)标记的β-抑制蛋白融合蛋白。如果GPR40的激活刺激β-抑制蛋白的募集，这将迫使β-半乳糖苷酶(B-gal)酶片段互补，形成B-gal酶，所述B-gal酶使用DiscoveRx PathHunter检测试剂盒生成化学发光信号。在含有1% FBS(胎牛血清)的培养基中，将细胞以5,000细胞/孔在384孔板中培养过夜。将在DMSO中连续稀释的化合物(2x 稀释以产生20个浓度)逐步降低地在含有1% FBS(胎牛血清)的培养基中稀释并添加至细胞中，最终的最高浓度由100 µM起始。在添加化合物后，在5% CO2培养箱中在37℃下培养细胞90分钟，并添加DiscoveRX试剂盒检测试剂。在室温下培养1小时后，用Envision读取器确定化学发光信号的测量。将数据拟合成4参数拟合的logistics以测定EC50值；相对于在1 µM下TAK875的最大响应来测量%活性。对于hGPR40 b-抑制蛋白，实施例1具有47.4 nM(±14.4，n=4)的EC50，其中%刺激最大值(FA)为163(±11.3，n=4)，和4.02 nM(±1.97，n=5)的mGPR40 b-抑制蛋白，其中%刺激最大值(FA)为160(±7.71，n=5)。(平均值±SEM；SEM = 该平均值的标准误差)。这些数据表明实施例1的化合物是可以通过β-抑制蛋白途径发出信号的GPR40激动剂。
Zucker fa/fa大鼠中的急性口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
在以1.0、3.0和10 mg/kg口服给药材料1和21天后，在Zucker fa/fa大鼠(胰岛素耐性的啮齿动物模型)中进行OGTT。1 mg/kg的TAK875充当阳性对照物。在化合物给药后一小时进行OGTT，其在葡萄糖给药后10、20、40、60和120分钟时采取血样用于测定葡萄糖和胰岛素水平。葡萄糖降低的AUC对于所有受试的实施例1的化合物的剂量(1、3和10 mg/kg)以及使用阳性对照物均是统计学显著的(p< 0.05)。胰岛素AUC显示出在OGTT过程中的剂量依赖性升高；尽管这些值并不是统计学显著的。葡萄糖降低的ED90为3.3 mg/kg。这些发现表明，在用实施例1口服给药后，在Zucker fa/fa大鼠中观察到葡萄糖降低活性。
体内功效：腹腔内葡萄糖耐量试验(IPGTT)
为了检验实施例1至20在体内激活GPR40从而产生期望的葡萄糖降低功效(即血浆葡萄糖水平降低)的能力，完成了腹腔内葡萄糖耐量测试(ipGTT)研究，并且下文显示出受试化合物的数据。
将雄性Balb/c(Albino小鼠)小鼠(8-9周龄)单独饲养，并任意喂食常规啮齿类动物饲料和水。将动物称重；通过体重随机分组；并且记录它们每日的体重。每日用带有甲基纤维素和吐温-80的制剂对动物给药。在研究前夜，使动物禁食。在早晨，在葡萄糖耐量试验(葡萄糖2 g/kg，腹腔内)之前60分钟，用化合物或者单独的载体(vehicle)对动物口服给药。在葡萄糖负荷后0、3、7、15、30和60分钟由尾部采血测定血糖水平。对于每次治疗，将t=0至t=60 分钟的血糖波动曲线用于积分曲线下的面积(AUC)。相对于载体组的AUC，由化合物的AUC数据计算葡萄糖的百分比降低。将受试化合物以0.3、1.0、3.0、10、30或者100 mg/kg口服给药，并且将阳性对照物(3-[4-(2-甲基-苯甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸，参见WO2005086661 (TAK875))以10 mg/kg给药。在30和60分钟的时间点，与使用载体对照物所实现的葡萄糖水平相比，使用10、30和100 mg/kg剂量的实施例1的葡萄糖水平显著降低。在30和60分钟的时间点，阳性对照物的葡萄糖水平降低。基于葡萄糖降低的AUC的该化合物的ED50为7.9 mg/kg。来自该研究的结果表明，通过实施例1激活GPR40导致了体内抗糖尿病功效。
可以容易地根据本领域已知的公认实践(例如在Remington's “PharmaceuticalSciences”, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990中找到的)将本发明的示例化合物配制为药物组合物，例如片剂、固体或者凝胶填充的胶囊剂、粉剂、混悬剂或者溶液。该组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。
优选的药物组合物被配制为片剂或胶囊剂用于口服给药。片剂或胶囊剂可以治疗糖尿病（特别是II型糖尿病）的有效量包含本发明的化合物。本领域技术人员将理解的是，可以将式I的化合物与一种或多种额外的治疗剂进行给药。可以优选将药物组合物配制成包含式I的化合物和一种或多种额外的治疗剂。额外的治疗剂为例如二甲双胍。
将药物组合物以治疗糖尿病（更特别是II型糖尿病）的有效量给药至患者。如本文中所用的“有效量”是指如通过医疗服务提供者确定对治疗患者有效的适当的量或者剂量。通常，适当的剂量将包含大于约1 ng/kg至小于约100 mg/kg的本发明的化合物。

Claims (18)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
其中，
R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、CH3、F和Cl。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-OCH3、-OCF2和-C(CH3)2。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H和CH3。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、-S(O)2CH3、-C(CH3)2OH和-OCH3。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H和CH3。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4和C(CH3)2。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3，R2是H，并且R3是H。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-3-[4-(6-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸。
11.药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或者赋形剂。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中由GPR 40激活调节的病况的药物中的用途。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中II型糖尿病的药物中的用途。
14.中间体化合物或其药学上可接受的盐，所述中间体化合物为：
其中，
R选自C1-4 烷基、C1-4 卤代烷基、C3-6 环烷基、C1-4 烷基-C3-6 环烷基、苯基和C1-5 烷基苯基；
R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH。
15.根据式II的中间体化合物或其药学上可接受的盐，
II
其中，
R选自C1-4 烷基、C1-4 卤代烷基、C3-6 环烷基、C1-4 烷基-C3-6 环烷基、苯基和C1-5 烷基苯基；
R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；并且
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH。
16.如权利要求14至15中任一项所述的中间体化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3，R2是H，并且R3是H。
17.如权利要求14至15中任一项所述的中间体化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自甲基、乙基、苯基和苯甲基。
18.用于制备如权利要求2至10中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物去酯化；
II
其中，
R1选自H、CH3、CN、-CH2CN、-C(CH3)2CN、F、Cl和Br；
R2选自H、-O(C1-C3亚烷基)R4、-CH2CN、CN、-OCH3、CF2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-OCF2；
R3选自H、CH3和-OCH3；
R4选自H、-C(CH3)2CN、-OCH3、-S(O)2CH3、CN和-C(CH3)2OH；并且
R选自C1-4 烷基、C1-4 卤代烷基、C3-6 环烷基、C1-4 烷基-C3-6 环烷基、苯基和C1-5 烷基苯基。
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