ES2653522T3 - Un novedoso compuesto de triazolo-piridina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula**Fórmula** en la que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y CH3; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y CH3; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3, O(CH2)3SO2CH3, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2C(CH3)2OH, CN y OCF2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
10 A una solución agitada de (3S)-3-[4-[(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metoxi]fenil]hex-4-inoato de etilo (0,5 g, 1,13 mmol) y ácido 4-hidroxi-2-metilbencenoborónico (0,206 g, 1,35 m ml) en 1,4-dioxano (10 ml), se añade una solución de carbonato de potasio 2M (1,69 ml, 3,39 mmol). La mezcla se purga con nitrógeno durante 20 minutos, Pd(PPh3)2Cl2 (0,039 g, 0,056 mmol) y la mezcla se irradia con radiación de microondas durante 4 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava con EtOAc (10 ml). El filtrado se lava con agua
15 fría (2 x 20 ml) y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (combiflash) eluyendo con 15% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título como un jarabe de color amarillo (0,3 g, 56,6%). LCMS m/z 470 (M+H)+.
Preparación 19
Éster etílico de ácido (S)-3-(4-{2-[4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metil-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}20 fenil)-hex-4-inóico
A una solución agitada de éster etílico de ácido (S)-3-(4-{2-[4-(3-metanosulfonil-propoxi)-2-metil-fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi}-fenil)-hex-4-inóico (0,3 g, 0,630 mmol) y éster 3-metanosulfonil-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (0,18 g, 0,634 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añade carbonato de potasio (0,26 g, 1,89 30 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con EtOAc (10 ml) y el filtrado se evapora hasta la sequedad. El residuo se disuelve en EtOAc (10 ml), se lava con agua (2 x 30 ml), solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El compuesto bruto se purifica mediante gel de sílice (purificador combiflash) y se eluye con EtOAc al 50% en hexano para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,12 g,
35 32,3%). LCMS m/z 590 (M+H)+.
Preparación 20
Éster etílico de ácido (S)-3-{4-[2-(4-hidroxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inóico
A una mezcla de éster etílico de ácido (S)-3-{4-[2-(4-hidroxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4inóico (0,25 g, 0,54 mmol) en DMF (10 ml) se añade cloro difluoroacetato de sodio (0,142 g, 1,09 mmol) y carbonato 10 de cesio (0,354 g, 1,09 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua helada (50 ml) y se extrae con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución salina saturada (20 ml), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta la sequedad. El material bruto se purifica mediante gel de sílice (purificador combiflash, columna redisep de 40 g) y se eluye con EtOAc al 45% en hexano para dar el compuesto del título como un semi sólido incoloro (0,15 g, 55,5%).
15 LCMS m/z 506 (M+H)+.
Preparación 24
Éster etílico de ácido (S)-3-{4-[2-(4-ciano-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inóico
A una solución agitada de (3S)-3-[4-[(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metoxi]fenil]hex-4-inoato de etilo (0,25
25 g, 0,57 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo (0,14 g, 0,5 mmol) en dioxano (115 ml) se añade K2CO3 (0,15 g, 1,134 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos, Pd(PPh3)4 (0,032 g, 0,027 mmol) y la mezcla se calienta a 100ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evapora a presión reducida y se concentra hasta la sequedad. El material bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (combiflash) eluyendo con 30% de
30 EtOAc/hexano para dar el compuesto del título como un líquido de color marrón (0,170 g, 68,75%). LCMS m/z 464 (M+H).
Preparación 25
(S)-3-{4-[2-(4-Isopropil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetoxi]-fenil}-hex-4-inóico éster etílico ácido
A una solución agitada de (3S)-3-[4-[(2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)metoxi]fenil]hex-4-inoato de etilo (0,3 g, 0,67 mmol) y ácido 4-isopropil-fenilborónico (0,24 g, 1,0 mmol) en tolueno (16 ml) y EtOH (4 ml) se añaden K2CO3 2 M (0,6 ml, 1,34 mmol). La mezcla se purga con argón durante 30 minutos. Se añade Pd(PPh)3)4 (0,077 g, 0,067 mmol) y la mezcla se calienta a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se diluye con agua (30 ml) y se extrae con EtOAc (2 x
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Tabla 4
- Pico
- Ángulo (2-Theta°) +/-0./ 2° Intensidad relativa (% del pico más intenso)
- 1
- 5,82 50
- 2
- 9,70 22
- 3
- 10,78 41
- 4
- 11,05 26
- 5
- 11,67 26
- 6
- 12,13 21
- 7
- 12,86 28
- 8
- 14,61 34
- 9
- 15,90 26
- 10
- 16,66 25
- 11
- 17,55 100
- 12
- 18,38 44
- 13
- 19,17 23
- 14
- 19,65 51
- 15
- 20,11 37
- 16
- 21,31 69
- 17
- 23,43 44
- 18
- 24,33 55
- 19
- 24,94 32
- 20
- 25,92 37
- 21
- 26,40 37
- 22
- 27,21 24
- 23
- 27,72 24
- 24
- 29,45 26
Forma cristalina I, Ejemplo 1
Se disuelve ácido (3S)-3-[4-[[2-(2,6-dimetilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metoxi]fenil]hex-4-inóico (0,102 g,
5 0,232 mmol) en acetato de isopropilo (2 ml) a 80ºC. Se elimina el calor y se permite que la muestra alcance la temperatura ambiente, resultando en la formación de cristales. Se añade heptano (3 ml) en incrementos de 1 ml para dar una solución turbia y engomadora. La muestra se agita y se calienta a 90ºC durante 1 hora para dar un sólido de color blanco brillante de láminas/placas birrefringentes que se filtra al vacío y se seca en vacío durante 10 minutos.
10 Cristal de forma alternativa I, Ejemplo 1
Se suspende ácido (3S)-3-[4-[[2-(2,6-dimetilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metoxi]fenil]hex-4-inóico (44 g, 0,10 mol) en etanol (1,1 l) y se agita a 60ºC resultando en una solución transparente. La temperatura se eleva a 70ºC y se añade lentamente agua (638 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos a esta temperatura y a continuación se
20 5
10
15
20
25
30
enfría a 5ºC con agitación durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla se calienta a 55ºC durante aproximadamente 10 minutos y se enfría a 15ºC. La mezcla se agita durante 14 horas a 15ºC. Los cristales blancos se filtran en vacío y se secan al aire para dar el compuesto del título (24,1 g, 55%) que se seca adicionalmente en vacío a 40ºC.
Difracción de rayos X en polvo, Ejemplo 1, Forma II
Los patrones XRD de sólidos cristalinos se obtienen en un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente CuKa (λ = 1,54060 A) y un detector Vantec, que funciona a 35 kV y 50 mA. La muestra se escanea entre 4 y 40° en 2θ, con un tamaño de paso de 0,0087° en 2θ y una velocidad de escaneo de 0,5 segundos/paso, y con una divergencia de 0,6 mm, anti-dispersión fija de 5,28mm y rendijas detectoras de 9,5 mm. El polvo seco se empaqueta en un porta-muestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa usando un portaobjetos de vidrio. Es bien conocido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina determinada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a una orientación preferente resultante de factores tales como la morfología y el hábito del cristal. Cuando los efectos de la orientación preferente están presentes, las intensidades de pico se alteran, pero las posiciones de pico características del polimorfo no cambian. Véase, por ejemplo, The U. S. Pharmacopeia 35 – National Formulary 30 Capítulo <941> Characterization of crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction (XRPD) Official 1 de Diciembre de 2012-1 de Mayo de 2013. Además, también es bien conocido en la técnica de la cristalografía, que, para cualquier forma cristalina determinada, las posiciones angulares de los picos pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden cambiar debido a una variación de la temperatura o de la humedad a la que se analiza una muestra, el desplazamiento de la muestra o la presencia o la ausencia de un patrón interno. En el presente caso, una variabilidad de la posición de pico de ± 0,2 en 2θ tendrá en cuenta estas potenciales variaciones sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma de cristal indicada. La confirmación de una forma de cristal puede realizarse en base a cualquier combinación única de picos distintivos (en unidades de °2θ), típicamente los picos más prominentes. Los patrones de difracción de formas cristalinas, recogidos a temperatura y humedad relativa ambiente, se ajustan en base a los picos estándar NIST 675 a 8,85 y 26,77 grados 2-theta.
Una muestra preparada de ácido (3S)-3-[4-[[2-(2,6-dimetilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metoxi]fenil]hex-4inóico, Forma I, se caracteriza por un patrón de XRD usando radiación CuKa que tiene picos de difracción (valores 2-theta) tal como se describe en la Tabla 5 dada a continuación. Específicamente, el patrón contiene un pico en 17,70 en combinación con uno o más de los picos seleccionados de entre el grupo que consiste en 4,92, 13,33, 18,44, 20,27 y 23,36 con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
Picos de difracción de rayos X en polvo de ácido (3S)-3-[4-[[2-(2,6-dimetilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]metoxi]fenil]hex-4-inóico, Forma I
Tabla 5
- Pico
- Ángulo (2-Theta°) Intensidad (%)
- 1
- 4,92 45
- 2
- 8,53 10
- 3
- 8,80 9
- 4
- 9,89 18
- 5
- 10,08 8
- 6
- 13,33 28
- 7
- 13,78 8
- 8
- 16,09 12
- 9
- 17,70 100
- 10
- 18,44 47
- 11
- 20,27 48
- 12
- 21,53 8
21
(continuación)
- 13
- 22,10 16
- 14
- 23,36 27
- 15
- 23,50 27
- 16
- 24,78 13
- 17
- 25,44 16
- 18
- 25,70 15
- 19
- 27,16 1
- 20
- 27,89 9
- 21
- 28,36 8
Los compuestos siguientes se preparan esencialmente tal como se ha descrito para el Ejemplo de preparación alternativa 1. Las reacciones se agitan a temperatura ambiente durante 2-4 horas. El producto puede recogerse como un precipitado cuando se acidifica con ácido cítrico saturado o se extrae con DCM, se filtra y se concentra hasta la sequedad.
Tabla 6
- Nº Prep.
- Nombre químico Estructura LCMS (m/z) (M+H)
- 2ª
-
Ácido (3S)-3-[4-[[2-[2-metil-4-[3(metilsulfonil)propoxi]fenil]1,2,4]triazolo[1,5 -a]piridin-6-il]metoxi]fenil]hex-4-inóico
imagen23 562
- 3ª
-
Ácido (3S)-3-[4-[[2-[4-(2metoxietoxi)feni][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin6-il]metoxi]fenil]hex-4-inóico
imagen24 486
- 4ª
-
Ácido (3S)-3-[4-[[2-[4-(propan-2il)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]metoxi]fenil]hex-4-inóico
imagen25 454
- 5b
-
Ácido (3S)-3-[4-[[2-[4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]metoxi]-fenil]hex-4-inóico
imagen26 514
- a Se añade NaOH 5 N a 0ºC. b La reacción se completa en metanol.
22
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 1 ensayado (1, 3 y 10 mg/kg) y con el control positivo. Las AUC de insulina demuestran una elevación dependiente de la dosis durante los ensayos OGTT; aunque, estos valores no son estadísticamente significativos. El peso y el consumo de alimentos no se alteran debido a ningún tratamiento durante el estudio. El valor ED90 para la reducción de glucosa usando un compuesto del Ejemplo 1 el día 1 es de 4,1 mg/kg y el día 21 es de 5,0 mg/kg. Estos hallazgos sugieren que GPR-40 no se desensibiliza después de 21 días de administración oral con un compuesto del Ejemplo 1.
Eficacia in vivo: ensayo de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (IPGTT)
Para examinar la capacidad del compuesto del Ejemplo 1 para activar GPR-40 in-vivo resultando en una eficacia antidiabética, es decir, reducción de los niveles de glucosa en plasma, se completa un estudio de ensayo de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (ipGTT) y se muestran los datos para el compuesto del Ejemplo 1, en la Tabla 7 dada a continuación.
Ratones Balb/c machos (ratones Albino) (8-9 semanas de edad) se enjaulan individuamente y se alimentan con dieta normal para roedores y agua ad libitum. Los animales se pesan; se aleatorizan por peso corporal; y se registran sus pesos corporales diarios. La noche anterior al estudio, los animales ayunan durante la noche. Por la mañana, los animales reciben una dosis por vía oral con el compuesto del Ejemplo 1 o vehículo solo 60 minutos antes del ensayo de tolerancia a la glucosa (glucosa 2 g/kg, i.p.). Los niveles de glucosa en sangre se determinan a partir de sangrados de cola tomados a los 0, 3, 7, 15, 30 y 60 minutos después del ensayo de glucosa. El perfil de excursión de glucosa en sangre de t = 0 a t = 60 min se usa para integrar un área bajo la curva (AUC) para cada tratamiento. El porcentaje de reducción de glucosa se calcula a partir de los datos de AUC del compuesto con respecto al AUC del grupo vehículo. El compuesto del Ejemplo 1 se administra por vía oral a 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, 10 o 30 mg/kg, y se administra un control positivo (ácido 3-[4-(2-metil-benciloxi)-fenil]-hex-4-inóico) a 10 mg/kg. Ninguna concentración de compuesto del Ejemplo 1 o el control positivo redujo significativamente los niveles de glucosa en los puntos de tiempo de 3 o 7 minutos durante el GTT. Los niveles de glucosa se redujeron significativamente con la dosis de 30 mg/kg de compuesto del Ejemplo 1 en el punto de tiempo de 15 minutos; con las dosis de 1,0, 10 y 30 mg/kg y el control positivo en el punto de tiempo de 30 minutos; y con las dosis de 3,0, 10 y 30 mg/kg más el control positivo en el punto de tiempo de 60 minutos. El valor ED50 para el compuesto del Ejemplo 1 basado en AUCs para la reducción de glucosa es de 7,6 mg/kg. Los resultados de este estudio demuestran que la activación de GPR-40 por el Ejemplo 1 conduce a eficacia antidiabética in vivo.
Efecto sobre la glucosa en sangre, significación estadística para diversos grupos de tratamiento en comparación con el vehículo durante ipGTT
Tabla 7
- Tratamiento
- Dosis (mpk) Tiempo
- 0
- 3 7 15 30 60
- control (TAK875)
- 10 Ns ns ns Ns **** ****
- Ejemplo 1
- 0,1 Ns ns ns Ns ns ns
- 0,3
- Ns ns ns ns ns ns
- 1
- Ns ns ns ns * ns
- 3
- Ns ns ns ns ns
- 10
- Ns ns ns ns **** ****
- 30
- Ns ns ns ** **** ****
- * P <0,05, ** P <0,01, **** P <0,0001 Anova bidireccional seguido de post ensayos Bonferroni, ns: no significativo
Los compuestos ejemplificados de la presente invención pueden formularse fácilmente en composiciones farmacéuticas según las prácticas aceptadas conocidas en la técnica, tales como las encontradas en "Pharmaceutical Sciences" de Remington, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990 tales como
26
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-
imagen1 imagen2 imagen3
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