CN112689507A - 具有无支链接头的氨基酸化合物及其使用方法 - Google Patents

具有无支链接头的氨基酸化合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(A)化合物：
Figure DDA0002918968260000011
或其盐，其中R1、R2、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b、R21、n和G如本文所述。式(I)化合物及其药物组合物为αVβ6整合素抑制剂，其可用于治疗纤维化，如特发性肺纤维化(IPF)和非特异性间质性肺炎(NSIP)。

Description

具有无支链接头的氨基酸化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年6月27日提交的美国临时专利第62/690,939号的优先权。上述申请以全文引用的方式并入本文中。
发明背景
纤维化是许多疾病的病理特征，其是由于人体修复受损组织的天然能力发生功能异常而引起的。如果不及时治疗，纤维化会导致重要器官的瘢痕形成，从而造成不可挽回的损害并最终导致器官衰竭。
患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的患者可能从单纯脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，然后发生纤维化。尽管肝纤维化在其初始阶段是可逆的，但进行性肝纤维化可导致肝硬化。
以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征的肾脏纤维化是多种慢性肾脏病(CKD)的最终共同表现。不管最初的病因如何，进行性CKD常常会导致广泛的组织瘢痕形成，从而导致肾实质的破坏和终末期肾功能衰竭，这是一种破坏性病症，需要进行透析或肾脏置换。
硬皮病涵盖一系列复杂和多变的病症，其主要特征是纤维化、血管改变和自身免疫。硬皮病的疾病谱具有共同的纤维化特征，从而导致皮肤硬化或增厚。对于一些患者，这种硬化仅发生在有限的区域，而对于其它患者，它可以扩散到其它主要器官。
在心肌梗塞之后，心脏结构重塑与炎症反应相关，从而导致在梗塞部位形成瘢痕。这种瘢痕形成是纤维化组织沉积的结果，所述沉积可能导致心脏功能降低和心脏内电活动中断。
克罗恩氏病(Crohn's Disease)是病因不明的慢性疾病，甚至在药物或外科手术治疗中也有发展的趋势。肠纤维化是克罗恩氏病最常见的并发症之一，从而导致小肠和结肠的狭窄形成。
特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的慢性、进行性纤维化疾病，其发生在成年人中，并局限于肺部。在IPF中，肺组织变厚、变硬和结疤。随着肺纤维化的发展，肺部将氧气转移到血液中将变得更加困难，并且器官无法获得正常运作所需的氧气。IPF目前在美国影响大约200,000人，每年导致40,000人死亡。被诊断为IPF的患者会经历进行性呼吸困难，并最终完全呼吸衰竭。
原发性胆汁性胆管炎(PBC)，也被称为原发性胆汁性肝硬化，是引起肝脏损害和肝纤维化的慢性肝脏疾病。原发性胆汁性胆管炎是由缓慢、逐渐破坏肝脏小胆管而引起的，所述破坏导致胆汁和其它毒素积聚在肝脏中，这种情况被称为胆汁淤积。随着时间的流逝，这会导致肝脏和胆道中的瘢痕形成和纤维化。
非特异性间质性肺炎(NSIP)是一种罕见的疾病，其影响包围并分离肺的微小气囊的组织。这些气囊被称为肺泡，是肺和血液之间发生氧气和二氧化碳交换的场所。间质性肺炎是一种肺泡网状壁发炎的疾病。胸膜(保护和缓冲肺和肺单个叶的薄覆盖物)也可能发炎。NSIP有两种主要形式-细胞性和纤维化。细胞性形式主要由间质细胞的炎症定义。纤维化形式由肺组织的增厚和瘢痕形成定义。这种瘢痕形成被称为纤维化，并且是不可逆的。当肺组织增厚或结疤时，它的功能不那么有效。呼吸效率降低，血液中的氧气含量降低。(Kim等人,《美国胸科学会会刊(Proc.Am.Thorac.Soc.)》(2006)3:285-292；Lynch,D.,《影像诊断学(Radiology)》(2001)221:583-584；Kinder等人,《美国呼吸与重症护理医学(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》(2007)176:691-697)
由于目前市场上没有可证明对长期患者生存或症状学有影响的选项，因此可用的治疗方案很少。仍然需要治疗纤维化疾病。
αVβ6整合素在上皮细胞中表达，并且与转化生长因子-β1(TGFβ1)的潜在相关肽结合并介导TGFβ1活化。在肺和胆管细胞损伤后αVβ6整合素表达水平显著增加，并且在体内组织纤维化中起着至关重要的作用。水平增加也与IPF患者和NSIP患者的死亡率增加相关。
原发性硬化性胆管炎(PSC)涉及胆管发炎，以及阻塞胆管的纤维化。由此造成的胆汁流向肠道的障碍会导致肝硬化和随后的并发症，如肝衰竭和肝癌。PSC患者肝脏和胆管中的αVβ6表达升高。
本公开提供可用于治疗纤维化的αVβ6整合素抑制剂。
发明内容
本发明公开了作为αVβ6整合素抑制剂的氨基酸化合物、含有这些化合物的组合物以及用于治疗如纤维化疾病等由αVβ6整合素介导的疾病的方法。
在一个方面，提供了一种如本文详述的具有式(I)或其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)。
进一步提供了一种药物组合物，其包括具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其盐(例如，其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
在另一个方面，提供了一种在有需要的个体(如人)中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化(如PBC)。
在另一个方面，提供了一种在具有患纤维化疾病风险的个体(如人)中延迟纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或PBC。在一些实施例中，所述具有患纤维化疾病风险的个体患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮病、克罗恩氏病、NSIP、PSC、PBC，或者是曾患有或疑似曾经患有心肌梗塞的个体。
还提供了一种用于治疗纤维化疾病的具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药物组合物。
还提供了一种具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物、或其药学上可接受的盐或包括前述任一项的药物组合物在制造用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
进一步提供了一种试剂盒，其包括具有式(I)或本文详述的其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述试剂盒包括根据本文所述方法，如在个体中治疗纤维化疾病的方法使用的说明书。
在另一个方面，提供了一种制备具有式(I)或其任何变形的化合物或其药学上可接受的盐的方法。还提供了可用于合成式(I)化合物或其任何变形的化合物中间体。
附图说明
图1表1示出化合物编号1-124的化学结构。
图2表B-2示出本文公开的各种化合物的生物学数据。
具体实施方式
本公开特别提供了式(I)化合物及其变形或其盐、包括式(I)化合物或其盐的药物组合物以及使用此类化合物和组合物治疗纤维化疾病的方法。
定义
对于本文中使用，除非另外明确指出，否则术语“一个/种(a/an)”等的使用是指一个或多个。
本文提及“约”值或参数包含(并且描述)指向所述值或参数本身的实施例。例如，提及“大约X”的描述包含对“X”的描述。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“烷基”是指并且包含具有指定碳原子数(即，C1-C10表示一个到十个碳原子)的饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的烷基是具有1到20个碳原子的烷基(“C1-C20烷基”)、具有1个到10个碳原子的烷基(“C1-C10烷基”)、具有6到10个碳原子的烷基(“C6-C10烷基”)、具有1到6个碳原子的烷基(“C1-C6烷基”)、具有2到6个碳原子的烷基(“C2-C6烷基”)或具有1到4个碳原子的烷基(“C1-C4烷基”)。烷基的实例包含但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等基团。
如本文所使用的，“亚烷基”是指与烷基相同的残基，但是具有双价。特定的亚烷基是具有1到20个碳原子的亚烷基(“C1-C20亚烷基”)、具有1个到10个碳原子的亚烷基(“C1-C10亚烷基”)、具有6到10个碳原子的亚烷基(“C6-C10亚烷基”)、具有1到6个碳原子的亚烷基(“C1-C6亚烷基”)、具有1到5个碳原子的亚烷基(“C1-C5亚烷基”)、具有1到4个碳原子的亚烷基(“C1-C4亚烷基”)或具有1到3个碳原子的亚烷基(“C1-C3亚烷基”)。亚烷基的实例包含但不限于如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2(CH2)2CH2-)、异亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、亚戊基(-CH2(CH2)3CH2-)、亚己基(-CH2(CH2)4CH2-)、亚庚基(-CH2(CH2)5CH2-)、亚辛基(-CH2(CH2)6CH2-)等基团。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“烯基”是指并且包含具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10表示两个到十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。烯基可以具有“顺式”或“反式”构型，或者可替代地，具有“E”或“Z”构型。特定的烯基是具有2到20个碳原子的烯基(“C2-C20烯基”)、具有6到10个碳原子的烯基(“C6-C10烯基”)、具有2到8个碳原子的烯基(“C2-C8烯基”)、具有2到6个碳原子的烯基(“C2-C6烯基”)或具有2到4个碳原子的烯基(“C2-C4烯基”)。烯基的实例包含但不限于如乙烯基(或乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等基团。
如本文所使用的，“亚烯基”是指与烯基相同的残基，但是具有双价。特定的亚烯基是具有2到20个碳原子的亚烯基(“C2-C20亚烯基”)、具有2个到10个碳原子的亚烯基(“C2-C10亚烯基”)、具有6到10个碳原子的亚烯基(“C6-C10亚烯基”)、具有2到6个碳原子的亚烯基(“C2-C6亚烯基”)、具有2到4个碳原子的亚烯基(“C2-C4亚烯基”)或具有2到3个碳原子的亚烯基(“C2-C3亚烯基”)。亚烯基的实例包含但不限于如亚乙烯基(或亚乙烯基)(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、1,4-丁-1-亚烯基(-CH＝CH-CH2CH2-)、1,4-丁-2-亚烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、1,6-己-1-亚烯基(-CH＝CH-(CH2)3CH2-)等基团。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“炔基”是指并且包含具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C2-C10表示两个到十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的炔基是具有2到20个碳原子的炔基(“C2-C20炔基”)、具有6到10个碳原子的炔基(“C6-C10炔基”)、具有2到8个碳原子的炔基(“C2-C8炔基”)、具有2到6个碳原子的炔基(“C2-C6炔基”)或具有2到4个碳原子的炔基(“C2-C4炔基”)。炔基的实例包含但不限于如乙炔基(或乙炔基)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等基团。
如本文所使用的，“亚炔基”是指与炔基相同的残基，但是具有双价。特定的亚炔基是具有2到20个碳原子的亚炔基(“C2-C20亚炔基”)、具有2个到10个碳原子的亚炔基(“C2-C10亚炔基”)、具有6到10个碳原子的亚炔基(“C6-C10亚炔基”)、具有2到6个碳原子的亚炔基(“C2-C6亚炔基”)、具有2到4个碳原子的亚炔基(“C2-C4亚炔基”)或具有2到3个碳原子的亚炔基(“C2-C3亚炔基”)。亚炔基的实例包含但不限于如亚乙炔基(或亚乙炔基)(-C≡C-)、亚丙炔基(-C≡CCH2-)等基团。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“环烷基”是指并且包含具有指定碳原子数(即，C3-C10表示三个到十个碳原子)的饱和环状单价烃结构。环烷基可以由一个环组成(如环己基)，或由多个环组成(如金刚烷基)。包括多于一个环的环烷基可以是稠合、螺环或桥连的，或其组合。特定的环烷基是具有3到12个环状碳原子的环烷基。优选的环烷基是具有3到8个环状碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)、具有3到6个环状碳原子的环状烃(“C3-C6环烷基”)或具有3到4个环状碳原子的环状烃(“C3-C4环烷基”)。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
如本文所使用的，“亚环烷基”是指与环烷基相同的残基，但是具有双价。亚环烷基可以由一个或多个环组成，所述环可以是稠合、螺环或桥连的，或其组合。特定的亚环烷基是具有3到12个环状碳原子的亚环烷基。优选的亚环烷基是具有3到8个环状碳原子的环状烃(“C3-C8亚环烷基”)、具有3到6个碳原子的环状烃(“C3-C6亚环烷基”)或具有3到4个环状碳原子的环状烃(“C3-C4亚环烷基”)。亚环烷基的实例包含但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚降冰片基等。亚环烷基可以经由相同的环碳原子或不同的环碳原子连接至其余结构。当亚环烷基通过两个不同的环碳原子连接至其余结构时，连接键可以彼此顺式或反式连接。例如，亚环丙基可以包含1,1-亚环丙基和1,2-亚环丙基(例如，顺式-1,2-亚环丙基或反式-1,2-亚环丙基)或其混合物。
除非另有说明，否则“环烯基”是指并且包含具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定碳原子数(即，C3-C10表示三个到十个碳原子)的不饱和环状非芳香族单价烃结构。环烯基可以由一个环组成(如环己烯基)，或由多个环组成(如降冰片烯基)。优选的环烯基是具有3到8个环状碳原子的不饱和环状烃(“C3-C8环烯基”)。环烯基的实例包含但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基等。
如本文所使用的，“亚环烯基”是指与环烯基相同的残基，但是具有双价。
如本文所使用的，“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，所述稠合环可以是芳香族的或可以不是芳香族的。特定的芳基是具有6到14个环状碳原子的芳基(“C6-C14芳基”)。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的芳基可以在芳香族环位置处或在非芳香族环位置处连接至母体结构。在一个变形中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的芳基在芳香族环位置处连接至母体结构。
如本文所使用的，“亚芳基”是指与芳基相同的残基，但是具有双价。特定的亚芳基是具有6到14个环状碳原子的亚芳基(“C6-C14亚芳基”)。
如本文所使用的，“杂芳基”是指具有1到14个环状碳原子和至少一个环状杂原子的不饱和芳香族环状基团，所述环状杂原子包含但不限于如氮、氧和硫等杂原子。杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠合环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，所述稠合环可以是芳香族的或可以不是芳香族的。特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元至14元环、具有1到8个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元至10元环，或具有1到5个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的5元、6元或7元环。在一个变形中，特定的杂芳基是具有1到6个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的单环芳香族5元、6元或7元环。在另一个变形中，特定的杂芳基是具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的多环芳香族环。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的杂芳基可以在芳香族环位置处或在非芳香族环位置处连接至母体结构。在一个变形中，具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族)的杂芳基在芳香族环位置处连接至母体结构。杂芳基可以在环碳原子处或在环杂原子处连接至母体结构。
如本文所使用的，“亚杂芳基”是指与杂芳基相同的残基，但是具有双价。
如本文所使用的，“杂环”、“杂环状”或“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳香族环状基团，所述基团具有单个环或多个稠合环并且具有1到14个环状碳原子和1到6个环状杂原子，如氮、硫或氧等。包括多于一个环的杂环可以是稠合的、桥连的或螺环的，或其任何组合。在稠环系统中，一个或多个稠环可以是环烷基或芳基，但不包括杂芳基基团。杂环基可以任选被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。特定的杂环基是具有1到13个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至14元环、具有1到11个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至12元环，具有1到9个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至10元环、具有1到7个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至8元环，或具有1到5个环状碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的3元至6元环。在一个变形中，杂环基包含具有1到2个、1到3个、1到4个、1到5个或1到6个环状碳原子和1到2个、1到3个或1到4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一个变形中，杂环基包含具有1到12个环状碳原子和1到6个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子的多环非芳香族环。
如本文所使用的，“亚杂环基”是指与杂环基相同的残基，但是具有双价。
“卤基”或“卤素”是指原子序数为9到85的第17族系列元素。优选的卤基包含氟、氯、溴和碘的基团。如果残基被多于一个卤素取代，则可以通过使用与所连接的卤素部分的数目相对应的前缀来进行指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“di”)或三个(“tri”)卤基取代的芳基和烷基，所述卤基可能是相同的卤素但不一定是相同的卤素；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中每个氢均被卤基替代的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟甲基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指此类烷氧基：在构成烷氧基的烷基部分的烃中，卤素取代每个H。全卤代烷氧基的实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
“羰基”是指基团C＝O。
“硫代羰基”是指基团C＝S。
“氧基”是指部分＝O。
“D”是指氘(2H)。
除非另有说明，否则“任选经取代的”是指基团可以是未经取代的或被所述基团所列出的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)取代基取代，其中取代基可以是相同的或不同的。在一个实施例中，任选经取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选经取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选经取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选经取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选经取代的基团具有1到2个、1到3个、1到4个、1到5个、2到3个、2到4个或2到5个取代基。在一个实施例中，任选经取代的基团是未经取代的。
除非另有明确说明，否则本文所使用的“个体”是指哺乳动物，其包含但不限于灵长类、人类、牛、马、猫、犬或啮齿动物。在一个变形中，个体是人。
如本文所使用的，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益或期望的结果(包含临床结果)的方法。有益或期望的结果包含但不限于以下一项或多项：减轻由疾病引起的一种或多种症状；减轻疾病的程度；稳定疾病(例如，预防或延缓疾病的恶化)；预防或延缓疾病的传播；延缓疾病的发生或复发；延缓或减慢疾病的进展；改善疾病状态；缓解疾病(无论是部分还是全部)；降低治疗疾病所需的一种或多种其它药物的剂量；增强另一种药物的作用；延缓疾病的进展；提高生活质量和/或延长生存期。“治疗”还涵盖减少纤维化的病理学结果。本发明的方法设想了治疗的这些方面中的任何一个或多个。
如本文所使用的，术语“有效量”是指以给定的治疗形式有效的本发明化合物的量。如本领域中所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量才能达到期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂(例如，化合物或其药学上可接受的盐)的背景下可以考虑有效量，并且如果结合一种或多种其它药剂可以达到或获得期望或有益的结果，则可以考虑以有效量施用单一药剂。由于化合物的联合作用(例如，加和或协同作用)，可以任选降低共同施用的化合物中任一种化合物的合适剂量。
“治疗有效量”是指足以产生期望的治疗结果的化合物或其盐的量。
如本文所使用的，“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上离散单位，每个单位含有预定量的活性成分，所述活性成分经计算结合所需药物载剂可产生期望的治疗作用。单位剂型可以含有单一疗法或联合疗法。
如本文所使用的，术语“控释”是指其中药物的释放并非立即的含药调配物或其馏分，即，通过“控释”调配物，施用剂量不会导致药物立即释放进入吸收池。所述术语涵盖被设计成在延长的时间内逐渐释放药物化合物的贮库调配物。控释调配物可以包含多种药物递送系统，通常涉及将药物化合物与具有期望的释放特性(例如，pH依赖性或非pH依赖性的溶解度、不同程度的水溶性等)的载剂、聚合物或其它化合物混合，并根据期望的递送途径(例如，包衣的胶囊、可植入的储液器、含有可生物降解的胶囊的可注射溶液等)配制混合物。
如本文所使用的，“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable或pharmacologically acceptable)”是指非生物学上或其它方面不期望的材料，例如，所述材料可以掺入到施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不期望的生物学效应或以任何有害的方式与含有所述材料的组合物中的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载剂或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准和/或包含在由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编写的《非活性成分指南(InactiveIngredient Guide)》中。
“药学上可接受的盐”是保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且可以作为药物或药品施用给个体的盐。此类盐例如包含：(1)与如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸一起形成的酸加成盐；或与如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等有机酸一起形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被例如碱金属离子、碱土离子或铝离子等金属离子替代时形成的盐；或与有机碱配合时形成的盐。可接受的有机碱包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包含氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可以在制造过程中原位制备，或者通过使本发明的经纯化的游离酸或碱形式的化合物分别与合适的有机或无机碱或酸反应，并分离随后形成的盐来制备。
如本文所使用的，术语“赋形剂”是指可以用于药物或药品生产的惰性或非活跃物质，如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包含但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂等的任何物质。粘合剂包含例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包含例如纤维醋法酯(cellulose acetatephthalate)、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶衣等；压缩/包囊助剂包含例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩(directly compressible)”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包含例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包含例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包含例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；咀嚼片剂的材料包含例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包含例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包含例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包含例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不超过10％杂质的组合物，如包括少于9％、7％、5％、3％、1％、0.5％杂质的组合物。
应理解，本文中描述为“包括”的方面和实施例包含“由......组成”和“基本上由......组成”的实施例。
在本文中可以使用以下缩写：AcOH为乙酸；ACN，乙腈；anhyd，无水的；aq，水溶液；tBoc或BOC，叔丁基氧基羰基；br，广义(光谱)；℃，摄氏度；calcd，计算；CBZ，苄基氧基羰基；compd，化合物；concd，浓缩的；concn，浓度；δ，以ppm为单位SiMe4的低场的NMR化学位移；d，天；双峰(光谱)；DCE，1,2-二氯乙烷；DCM，二氯甲烷；DMA，二甲基乙酰胺；DMAP，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；DME，1,2-二甲氧基乙烷；DMF，二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EA，乙酸乙酯；equiv，当量；Et，乙基；g，克；GC，气相色谱；h，小时；Hz，赫兹；IR，红外；J，NMR耦合常数；K，开尔文；L，升；μ，微；m，多重峰(光谱)；毫；M，摩尔(每升摩尔)，兆；M+，母体分子离子；max，最大；Me，甲基；MHz，兆赫兹；min，分钟，最小值；mM，毫摩尔(每升毫摩尔)；mol，摩尔；MOM，甲氧基甲基；mp，熔点；MS，质谱；MW，分子量；m/z，质荷比；N，正常(每升当量)；nm，纳米；NMP，N-甲基吡咯烷酮；NMR，核磁共振；PE，石油醚；Ph，苯基；ppm，百万分之几；Pr，丙基；iPr，异丙基；PSI，磅每平方英寸；q，四重奏(频谱)；redox，还原-氧化；rel，相对；Rf，色谱保留因子；rt，室温；s，单重态(频谱)，秒；t，三重态(光谱)；TEA，三乙胺；THF，四氢呋喃；TLC，薄层色谱法；UV，紫外线；vis，可见；vol，体积；v/v，每单位体积的体积比；wt，重量；和w/w，每单位重量的重量比。
化合物
提供一种式(A)化合物：
Figure BDA0002918968240000141
或其盐，其中：
R1为氢；
R2为任选被R12取代的5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基、任选被R12取代的1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基、任选被R12取代的6-氨基吡啶-2-基或任选被R12取代的(吡啶-2-基)氨基；
G为-C(O)R3或R4；
R3为-OR3a、-NR3bR3c、任选被R3d取代的C1-C6烷基、任选被R3e取代的C3-C12环烷基、任选被R3f取代的3元至12元杂环基、任选被R3i取代的C3-C8环烯基；
R4为任选被R4a取代的C1-C6烷基、任选被R4b取代的C3-C8环烷基、任选被R4c取代的3元至12元杂环基、任选被R4d取代的C6-C14芳基或任选被R4e取代的5元至10元杂芳基；
R3a为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R3a的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R3g取代；
R3b和R3c各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R3b和R3c的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R3h取代；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a和R10b各自独立地为氢、氘或卤素；
R11a和R11b各自独立地为氢、氘或卤素；
n为0、1或2；
R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地为氧代或R12；
R12各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、卤素、氘、-CN、-OR13、-SR13、-NR14R15、-NO2、-C＝NH(OR13)、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR14R15、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)R13、-S(O)2R13、-NR13S(O)R14、-NR13S(O)2R14、-S(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15或-P(O)(OR13)(OR14)，其中R12的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被R12a取代；
R12a各自独立地为氘、卤素、氧代、-OR16、-NR16R17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-NR16C(O)OR18、-CN、-S(O)R16、-S(O)2R16、-P(O)(OR16)(OR17)、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基或C1-C6烷基，其中R12a的3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基和C1-C6烷基独立地任选被R12b取代；
R12b各自独立地为氘、氧代、-OH或卤素；
R13各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R13的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被R13a取代；
R13a各自独立地为卤素、氘、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20、-P(O)(OR19)(OR20)、3元至12元杂环基或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R14各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R14和R15的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；
R15各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R14和R15的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；
或R14和R15与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、氧代或-OH取代的C1-C6烷基取代；
R16各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R17各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R18各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R19各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；并且
R20各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R19和R20与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代或任选被氘、氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代；并且
R21为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C3-C6环烷基；
条件是所述化合物不为表1X中的化合物或其盐。
在式(A)的各种实施例中，R21为氢或氘。R21为任选被氘或卤素取代的C1-C6烷基、任选被氘或卤素取代的C2-C6烯基或任选被氘或卤素取代的C2-C6炔基。R21为任选被氘取代的C1-C6烷基、任选被氘取代的C2-C6烯基或任选被氘取代的C2-C6炔基。R21为任选被氘取代的C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基。R21为任选被氘取代的C1-C2烷基、C1-C2烯基或C1-C2炔基。R21为任选被氘取代的甲基。与R21键合的碳为R构型或S构型。例如，R21为甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，并且与R21键合的碳为R构型。R21为甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，并且与R21键合的碳为S构型。
在各种实施例中，R21为氢并且R3为-OR3a、-NR3bR3c、任选被R3d取代的C1-C6烷基、任选被R3e取代的C3-C8环烷基、任选被R3f取代的3元至12元杂环基。
在一个实施例中，本文公开的为式(I)的化合物：
Figure BDA0002918968240000171
或其盐，其中：
R1为氢；
R2为任选被R12取代的5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基、任选被R12取代的1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基、任选被R12取代的6-氨基吡啶-2-基或任选被R12取代的(吡啶-2-基)氨基；
G为-C(O)R3或R4；
R3为-OR3a、-NR3bR3c、任选被R3d取代的C1-C6烷基、任选被R3e取代的C3-C8环烷基或任选被R3f取代的3元至12元杂环基；
R4为任选被R4a取代的C1-C6烷基、任选被R4b取代的C3-C8环烷基、任选被R4c取代的3元至12元杂环基、任选被R4d取代的C6-C14芳基或任选被R4e取代的5元至10元杂芳基；
R3a为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R3a的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R3g取代；
R3b和R3c各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R3b和R3c的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R3h取代；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a和R10b各自独立地为氢、氘或卤素；
R11a和R11b各自独立地为氢、氘或卤素；
n为0、1或2；
R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地为氧代或R12；
R12各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、卤素、氘、-CN、-OR13、-SR13、-NR14R15、-NO2、-C＝NH(OR13)、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR14R15、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)R13、-S(O)2R13、-NR13S(O)R14、-NR13S(O)2R14、-S(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15或-P(O)(OR13)(OR14)，其中R12的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被R12a取代；
R12a各自独立地为氘、卤素、氧代、-OR16、-NR16R17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-NR16C(O)OR18、-CN、-S(O)R16、-S(O)2R16、-P(O)(OR16)(OR17)、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基或C1-C6烷基，其中R12a的3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基和C1-C6烷基独立地任选被R12b取代；
R12b各自独立地为氘、氧代、-OH或卤素；
R13各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R13的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被R13a取代；
R13a各自独立地为卤素、氘、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20、-P(O)(OR19)(OR20)、3元至12元杂环基或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R14各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R14和R15的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；
R15各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R14和R15的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；
或R14和R15与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、氧代或-OH取代的C1-C6烷基取代；
R16各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R17各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R18各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R19各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；并且
R20各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R19和R20与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代或任选被氘、氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代；
条件是所述化合物不为表1X中的化合物或其盐。
在一个变形中，提供一种式(I)化合物或其盐，其中带有CO2H和N(R1)G部分的碳呈“S”构型。在另一个变形中，提供一种式(I)化合物或其盐，其中带有CO2H和N(R1)G部分的碳呈“R”构型。还涵盖式(I)化合物的混合物，其包含给定化合物的外消旋或非外消旋混合物，以及具有不同化学式的两种或更多种化合物的混合物。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在本文的描述中，应理解，部分的每种描述、变形、实施例或方面可以与其它部分的每种描述、变形、实施例或方面组合，如同描述的每种组合均被具体且单独地列出那样。例如，本文中关于式(I)的R2提供的每种描述、变形、实施例或方面可以与G的每种描述、变形、实施例或方面组合，如同每种组合均被具体且单独地列出那样。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在一些实施例中，所述化合物不同于表1X中的化合物及其盐。在一些实施例中，本文的化合物，如式(I)的化合物不同于选自表1X中的一种或多种化合物编号1x-4x的化合物。在一些实施例中，本公开的化合物以及使用本文详述的化合物的方法涵盖任何式(I)的化合物，包含表1X中列出的那些及其盐。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在一个变形中，在本文公开的任何实施例中，化合物可排除表1X中的化合物或其盐。
表1X
Figure BDA0002918968240000211
在式(I)化合物或其盐的一些实施例中，R3为任选被R3e取代的C3-C8环烷基或任选被R3f取代的3元至12元杂环基。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例，其中R3额外为任选被R3e取代的C3-C12环烷基。
还提供式(I)的化合物或其盐，其中：
a.当G为-C(O)R3并且R3为任选被R3d取代的C1-C6烷基时，则：
i.R3为任选被R3d取代的C2-C6烷基；或
ii.R3为被2-5个R3d取代的C1烷基；或
iii.R3为被至少一个R3d取代的C1烷基，所述R3d进一步被R12a取代；并且
b.当G为-C(O)R3并且R3为-OR3a时，则R3a为未经取代的C1-C6烷基；并且
c.当G为-C(O)R3并且R3为NR3bR3c时，则：
i.R3b和R3c不为氢；或
ii.R3b或R3c中的至少一个为未经取代的C1-C6烷基。
上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在式(I)或式(A)的一些实施例中，G为-C(O)R3。在此类实施例中，当R3为任选被R3d取代的C1-C6烷基时，R3为以下中的一种：(1)任选被R3d取代的C2-C6烷基；(2)被2或3个R3d取代的C1烷基；或(3)被至少一个R3d取代的C1烷基，所述至少一个R3d进一步被至少一个R12取代。进一步地，在此类实施例中，当R3为-NR3bR3c时，R3b和R3c为本文所述的R3b和R3b除氢之外的任何值，或R3b或R3c中的至少一个为未经取代的C1-C6烷基。同样在此类实施例中，当R3为-OR3a时，R3a为未经取代的C1-C6烷基。在式(A)或(I)的化合物或其盐的一些此类实施例中，n为1；R1、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢；在式(A)的情况下，R21为氢；所描述的与-CO2H基团键合的碳为S构型；并且R2为未经取代的5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基。
在式(A)或(I)的化合物或其盐的各种实施例中：n为1；R1、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢；在式(A)的情况下，R21为氢；所描述的与-CO2H基团键合的碳为S构型；R2为未经取代的5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基；并且G为-C(O)R3。在此类实施例中，当R3为任选被R3d取代的C1-C6烷基时，R3为以下中的一种：(1)任选被R3d取代的C2-C6烷基；(2)被2或3个R3d取代的C1烷基；或(3)被单个R3d单取代的C1烷基，其中当所述单个R3d为苯基时，R3d被至少一个R12取代。进一步地，在此类实施例中，当R3为-NR3bR3c时，R3b和R3c中的一个为C1-C6烷基，并且R3b和R3c中的另一个为H，使得R3b和R3c中的一个为以下C1-C6烷基中的一种：(1)任选被R3h取代的C2-C6烷基；(2)被0、2或3个R3h取代的C1烷基；或(3)被单个R3h单取代的C1烷基，其中当所述单个R3h为苯基时，所述单个R3h被至少一个R12a取代。在一些实施例中，至少一个取代单个R3h的R12a为本文中针对R12a所述的除氘或氧代之外的任何值。同样在此类实施例中，当R3为-OR3a并且R3a为C1-C6烷基时，R3a为以下之一：(1)任选被R3g取代的C2-C6烷基；(2)被0、2或3个R3g取代的C1烷基；或(3)被单个R3g单取代的C1烷基，其中当所述单个R3g为苯基时，所述单个R3g被至少一个R12a取代。在一些实施例中，取代单个R3g的至少一个R12a为本文所述的R12a除氘或氧代之外的任何值。
在前述段落的一些实施例中，其中单个R3d为苯基，至少一个R12为本文所述的R12的任何值，但除以下中的任何一个之外：甲基；C1-C2烷基；C1-C3烷基；C1-C4烷基；C1-C5烷基；或C1-C6烷基。例如，单个R3d可为被除甲基或乙基之外的本文所述的R12的至少一个值取代的苯基。在前述段落的若干实施例中，其中单个R3g为苯基，或单个R3h为苯基，至少一个R12a为本文所述的R12a的任何值，但除以下中的任何一个之外：氘和甲基；氘和C1-C2烷基；氘和C1-C3烷基；氘和C1-C4烷基；氘和C1-C5烷基；或氘和C1-C6烷基。例如，单个R3g可为被除氘、甲基或乙基之外的本文所述的R12a的至少一个取代的苯基。此外，例如，单个R3h可为被除氘、甲基或乙基之外的本文所述的R12a的至少一个取代的苯基。
在式(A)或(I)的化合物或其盐的各种实施例中：n为1；R1、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢；在式(A)的情况下，R21为氢；所描述的与-CO2H基团键合的碳为S构型；R2为未经取代的5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基；并且G为-C(O)R3。在此类实施例中，当R3为任选被R3d取代的C1-C6烷基时，R3为以下中的一种：(1)任选被R3d取代的C3-C6烷基；(2)被2个R3d取代的C1烷基，其中至少一个R3d为本文所述的R3d除甲基或被3个R3d取代的C1烷基以外的任何值；或(3)被单个R3d单取代的C1烷基，所述单个R3d为本文所述的R3d的任何值，除任选被至少一个R12取代的苯基之外。进一步地，在此类实施例中，当R3为-NR3bR3c时，R3b和R3c中的一个为C1-C6烷基，R3b和R3c中的另一个为H，使得R3b和R3c中的一个为以下C1-C6烷基中的一种：(1)任选被R3h取代的C3-C6烷基；(2)被0、2或3个R3h取代的C1烷基；或(3)被单个R3h单取代的C1烷基，所述单个R3h为本文所述的R3h的任何值，除任选被R12a取代的苯基之外。同样在此类实施例中，当R3为-OR3a并且R3a为C1-C6烷基时，R3a为以下中的一种：(1)任选被R3g取代的C2-C6烷基；(2)被0、2或3个R3g取代的C1烷基；或(3)被单个R3g单取代的C1烷基，所述单个R3g为本文所述的R3h的任何值，除任选被R12a取代的苯基之外。
在式(A)或(I)的化合物或其盐的各种实施例中：n为1；R1、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢；在式(A)的情况下，R21为氢；所描述的与-CO2H基团键合的碳为S构型；R2为未经取代的5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基；并且G为-C(O)R3。在此类实施例中，当R3为任选被R3d取代的C1-C6烷基时，R3为以下中的一种：(1)任选被R3d取代的C3-C6烷基；(2)被2个R3d取代的C1烷基，其中至少一个R3d为除甲基之外的本文所述的R3d的任何值，或被3个R3d取代的C1烷基；或(3)被单个R3d单取代的C1烷基，所述单个R3d为本文所述的R3d的任何值，除任选被至少一个R12取代的C6-C14芳基之外。此外，在此类实施例中，当R3为-NR3bR3c时，R3b和R3c中的一个为C1-C6烷基，R3b和R3c中的另一个为H，使得R3b和R3c中的一个为以下C1-C6烷基中的一种：(1)任选被R3h取代的C2-C6烷基；(2)被0、2或3个R3h取代的C1烷基；或(3)被单个R3h单取代的C1烷基，所述单个R3h为本文所述的R3h的任何值，除任选被至少一个R12a取代的C6-C14芳基之外。同样在此类实施例中，当R3为-OR3a并且R3a为C1-C6烷基时，R3a为一下中的一种：(1)任选被R3g取代的C2-C6烷基；(2)被0、2或3个R3g取代的C1烷基；或(3)被单个R3g单取代的C1烷基，所述单个R3g为本文所述的R3g的任何值，除任选被至少一个R12a取代的C6-C14芳基之外。
在式(I)化合物或其盐的一些实施例中，n为0。在式(I)化合物或其盐的一些实施例中，n为1。在式(I)化合物或其盐的一些实施例中，n为2。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在式(A)或(I)或其盐的一些实施例中，R7a和R7b各自为氢。R7a和R7b各自为氘。R7a和R7b各自为卤素，例如，R7a和R7b各自为氟。R7a和R7b各自为氟，并且R5a、R5b、R6a、R6b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b分别为氢。
在式(I)或其盐的一些实施例中，R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在式(I)或其盐的一些实施例中，R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氘。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在式(I)的化合物或其盐的一些实施例中，R3b、R3c、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b、R12、R12a、R12b、R13、R13a、R14、R15、R16、R17、R18、R19或R20中的至少一个为氘。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例，其中R21额外为氘。
在式(I)或其盐的一些实施例中，R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢，n为1，并且由式(I-A)化合物表示：
Figure BDA0002918968240000261
其中R2和G如式(I)所定义。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例，其中R21额外为氢。例如，所述化合物由式(I-B)或(I-C)表示：
Figure BDA0002918968240000262
其中R2、R3和R4如式(A)或(I)所定义。
在式(I-A)或其盐的一些实施例中，R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢，n为1，R2为5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基，并且由式(II)化合物表示：
Figure BDA0002918968240000263
其中G如式(I)所定义。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例，其中R21额外为氢。
在式(II)化合物的一些实施例中，其中G为-C(O)R3，所述化合物为式(II-A)：
Figure BDA0002918968240000271
或其盐，其中R3如式(I)所定义。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在式(II-A)化合物的一些实施例中，所述化合物为式(II-A-1)：
Figure BDA0002918968240000272
或其盐，其中R3f如式(I)所定义，并且m为1、2或3。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在由式(II-A)表示的化合物的一些实施例中，由R3表示的基团为-OR3a，在可能的情况下任选被至多四个R3g取代，如本文对式(I)或(A)所述。例如，所述化合物由式(II-A-2)或(II-A-2a)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000273
所描述的氮杂环丁烷基的R3g的合适值包含C1-C6烷基、-C(O)OR13、-S(O)2R13等，其中R13如本文对式(I)或(A)所述。在一些实施例中，所描述的氮杂环丁烷基被以下基团取代：C1-C3烷基、-C(O)O-C1-C6烷基和/或-S(O)2-C1-C6烷基。例如，氮杂环丁烷基被N-t-Boc取代。
在由式(II-A)表示的化合物的一些实施例中，由R3表示的基团为-NR3bR3c，其中R3b和R3c如本文对式(A)或(I)所述，并且R3b和R3c在可能的情况下进一步任选被至多四个R3h取代，在可能的情况下所述R3h代表如本文对式(I)或(A)所述的氧代或R12，如式(II-A-3)或(II-A-3a)的实施例：
Figure BDA0002918968240000281
R3b和R3c的合适值包含C1-C6烷基等。例如，R3b和R3c各自代表乙基。
在由式(II-A)表示的化合物的一些实施例中，由R3表示的基团为任选被R3d取代的C1-C6烷基，在可能的情况下所述R3d代表氧代或R12，其中在可能的情况下R12进一步任选被R12a取代，如本文对式(I)或(A)所述。例如，在各种实施例中，所述化合物由式(II-A-4)、(II-A-4a)、(II-A-4b)或(II-A-4c)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000282
所描述的C1-6烷基的合适的值包含，例如甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、戊-3-基、叔丁基等。此类烷基任选被一个或多个，至多四个R12基团取代，如羟基、CH3SO2NH-、NH2SO2-以及所描述的苯基、吡咯烷基和吡啶基。所描述的苯基、吡咯烷基和吡啶基中的每一个在可能的情况下进一步被至多四个R12a基团取代。例如，在一些实施例中，所描述的C1-6烷基代表甲基，所述甲基被至多三个以下基团取代：OH、苯基、2-氯苯基、吡咯烷-2-基、N-tBOC-吡咯烷-2-基和/或吡啶-4-基。在若干实施例中，所描述的C1-6烷基代表乙基，所述乙基任选被至多四个以下基团取代：2-CH3SO2NH、2-NH2SO2、2-OH、1-OH和/或1-苯基。在各种实施例中，所描述的C1-6烷基代表丙-1-基或丙-2-基，在可能情况下所述丙-1-基或丙-2-基任选被至多四个以下基团取代：3-甲氧基、3-CH3SO2，2-(吡啶-3-基)、2-(四氢吡喃-4-基)和/或苯基。
在由式(II-A)表示的化合物的一些实施例中，由R3表示的基团为单环、稠合双环或桥连双环，并且为例如C3-C12环烷基，例如任选被R3e取代的C3-C8环烷基，在可能的情况下所述R3e代表R12；或为C3-C12，例如任选被R3i取代的C3-C8环烯基，在可能的情况下所述R3i代表氧代或R12，如本文中对式(I)或(A)所述。此类基团包括例如环己基，例如环己-1-基；环己烯基，例如环己烯-1-基；双环戊基，例如双环[1.1.1]戊烷-1-基；双环辛基，例如双环[2.2.2]辛烷-1-基；和金刚烷基，例如金刚烷-1-基。例如，在各种实施例中，化合物由式(II-A-5a)、(II-A-5b)、(II-A-5c)、(II-A-5d)或(II-A-5e)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000291
此类环烷基或环烯基基团被本文所涵盖的R12的任何基团取代，例如，在一些实施例中：C1-C6烷基、C6-C14芳基、-NR14R15、-NR13C(O)R14和/或-NR13C(O)OR14基团，其中R13、R14和R15如本文对式(I)或(A)所述。在若干实施例中，此类环烷基或环烯基被以下基团取代：C1-C3烷基、-NH2、-NHC(O)-C1-C6烷基和/或-NHC(O)O-C1-C6烷基。在若干实施例中，此类环烷基或环烯基基团包含在可能的情况下被以下基团取代的环己基：1-Me、4-乙酰胺基、4-NH2和/或4-tBOC-NH。在各种实施例中，此类环烷基或环烯基基团包含例如被2-苯基取代的环己烯基。在一些实施例中，此类环烷基或环烯基基团包含例如被4-NH2或4-tBOC-NH取代的双环辛基。
对于本文中的每个通用结构，其中在化学结构中通过与多环基团的一个环交叉的键通常表示多环基团的连接点或取代基，例如桥连的双环或稠合的双环化合物，应理解为与多环基团的任何环的任何合适的环原子的连接。例如，在上文II-A-6b所描述的茚满基基团中，其被认为是与苯环稠合的环戊基环。在各种实施例中，茚满基基团在可能的情况下与所描述的羰基键合至选自环戊基环的位置，即，茚满基基团的位置1、2或3之一，或在苯环上的位置，即，茚满基基团的位置4、5、6或7。同样地，在可能的情况下R12各自键合至选自环戊基环的位置，即茚满基的位置1、2或3位之一，或在苯环上的位置，即茚满基的位置4、5、6或7。
在由式(II-A)表示的化合物的一些实施例中，由R3表示的基团为单环、稠合双环或桥连双环，并且为例如任选被R3f取代的饱和或不饱和3元至12元杂环基，在可能的情况下所述R3f代表R12，如本文对式(I)或(A)所述。例如，在各种实施例中，R3代表：氮杂环丁烷基，例如氮杂环丁烷-2-基或氮杂环丁烷-3-基；吡咯烷基，例如吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-基；四氢呋喃基，例如四氢呋喃-3-基；噻唑烷基，例如噻唑烷-4-基；哌啶基，例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基；四氢吡喃基，例如四氢-2H-吡喃-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基；哌嗪基，例如哌嗪-1-基；吗啉基，例如吗啉-3-基或吗啉-4-基；二氢吡啶基，例如1,6-二氢吡啶-3-基；苯并二氢吡喃基，例如苯并二氢吡喃-4-基；氮杂双环壬基，例如氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基；氧杂双环庚基，例如7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；或氧杂双环辛基，例如8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。例如，在各种实施例中，化合物由式(II-A-6a)、(II-A-6b)、(II-A-6c)、(II-A-6d)、(II-A-6e)、(II-A-6f)、(II-A-6g)、(II-A-6h)、(II-A-6i)、(II-A-6j)、(II-A-6k)、(II-A-6l)或(II-A-6m)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000311
Figure BDA0002918968240000321
此类饱和或不饱和3元至12元单环杂环基被至多四个本文所涵盖的R12取代，例如，在一些实施例中：任选被卤素取代的C1-C6烷基、-OR16、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基、-NR16R17或-NR16C(O)OR18；-C(O)R13；-C(O)OR13；-S(O)2R13；氰基；卤素；C6-C14芳基；和/或5元至10元杂芳基，其中R13、R16、R17和R18如本文对式(I)或(A)所述。在一些实施例中，此类饱和或不饱和3元至12元单环杂环基被至多四个本文所涵盖的R12取代，例如，在一些实施例中：任选被卤素取代的C1-C6烷基、-OH，苯基、5元至10元杂芳基、-NH2或-NH-C(O)O-C1-C6烷基；-C(O)-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基；-C(O)-O-C1-C6烷基；-S(O)2-C1-C6烷基；-S(O)2-(C6-C14芳基)；氰基；卤素；C6-C14芳基；和/或5元至10元杂芳基。在一些实施例中，氮杂环丁烷基在可能的情况下被例如N-苄基、3-甲基和/或N-tBOC取代。在一些实施例中，吡咯烷基在可能的情况下被至多四个以下基团取代：2-Me、3-Me、5-Me、N-(3-甲氧基丙酰基)、N-苯基、N-苄基、N-吡啶基、N-(吡啶-3-基)甲基、N-(吡啶-4-基)甲基、N-(嘧啶-2-基)甲基、N-(嘧啶-4-基)甲基和/或N-SO2PH。在各种实施例中，四氢呋喃基基团被至多三个Me，例如3-Me取代。在一些实施例中，噻唑烷基被例如5,5-二-Me和/或N-SO2Ph取代。在若干实施例中，在可能的情况下哌啶基被至多四个以下基团取代：3-Me、4-Me、3,3-二-F、2,6-二-Me、N-(3-甲氧基丙酰基)、N-乙酰基、N-叔丁基羰基、N-tBOC、N-CH3SO2、4-CF3、N-(3-氟丙基)、N-(3,3,3-三氟丙基)、4-(2-(2-二氟乙基)和/或N-(1-甲基吡唑-4-基)甲基)。在一些实施例中，四氢吡喃基在可能的情况下被至多四个以下基团取代：2-Me、3-Me、4-Me、6-Me、4-HOCH2-、4-NH2CH2-、4-CN、4-CF3、4-F、4-苯基和/或4-tBoc-NH甲基。在若干实施例中，四氢吡喃-4-基根据以下基团中的一个被取代：2-Me、2,2-二-Me、2,2,6,6-四-Me、3-Me、4-Me、6-Me、4-HOCH2-、4-CF3、4-F或4-苯基。在各种实施例中，吗啉代基团被烷基，例如甲基，如3,5-二甲基，和/或tBOC，例如N-tBOC取代。
在式(II)化合物的一些实施例中，其中G为-R4，所述化合物为式(II-B)：
Figure BDA0002918968240000331
或其盐，其中R4如式(I)所定义。所述上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)相应的实施例。
例如，在由式(II-B)表示的化合物的各种实施例中，由R4表示的基团为任选被至多四个R4a取代的C1-C6烷基，在可能的情况下所述R4a代表本文对式(I)或(A)所述的氧代或R12。合适的烷基包含例如甲基或乙基。例如，所述化合物由式(II-B-1a)或(II-B-1b)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000332
用于此类烷基的合适的取代基包含C6-C14芳基、卤素、3元至12元杂环基和5元至10元杂芳基。例如，乙基被1-Ph、1-(四氢吡喃-4-基)、F，例如2,2,2-三-F和/或1-(吡啶-3-基)取代。甲基被例如Ph、4-甲基四氢吡喃-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6基或喹啉-8-基取代。
在由式(II-B)表示的化合物的一些实施例中，由R4表示的基团为任选被至多四个R4b取代的C3-C8环烷基，在可能的情况下所述R4b代表如本文对式(I)或(A)所述的氧代或R12。合适的环烷基包含例如环戊基或环己基。例如，所述化合物由式(II-B-2a)或(II-B-2b)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000341
合适的此类环烷基的取代基包含氧代、C6-C14芳基、卤素、3元至12元杂环基和5元至10元杂芳基。例如，取代基包含甲基、乙基、Ph、四氢吡喃-4-基、F、Cl、吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基。
在由式(II-B)表示的化合物的若干实施例中，由R4表示的基团为任选被至多四个R4c取代的3元至12元杂环基，在可能的情况下所述R4c代表如本文对式(I)或(A)所述的氧代或R12。例如，所述化合物由式(II-B-3a)或(II-B-3b)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000342
在由式(II-B)表示的化合物的一些实施例中，由R4表示的基团为任选被至多四个R4e取代的5元至10元杂芳基，在可能的情况下所述R4e代表如本文对式(I)或(A)所述的氧代或R12。合适的杂芳基包含，例如，吡唑基，例如，吡唑-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基；喹唑啉基，例如喹唑啉-4-基；或吡唑基，例如吡唑-4-基。例如，所述化合物由式(II-B-4a)、(II-B-4b)、(II-B-4c)、(II-B-4d)或(II-B-4e)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000351
合适的此类杂芳基的取代基包含C1-C6烷基、-NR14R15、-S(O)2R13、卤素、3元至12元杂环基和/或5元至10元杂芳基，其中R13、R14和R15如本文对式(I)或(A)所述。在一些实施例中，合适的此类杂芳基的取代基包含C1-C3烷基、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、卤素、3元至10元杂环基和/或5元至10元杂芳基。例如，吡唑基的取代基包含例如1-Me(即，N-Me)、3-Me或5-Me。嘧啶基的取代基包含，例如，6-NMe2、6-SO2丙基、6-(吡咯烷-1-基)、6-(吗啉-1-基)、4-(4,4-二氟哌啶-1-基)、5-(吡啶-3-基)和/或5-(吡啶-4-基)。合适的喹啉基的取代基包含卤素，例如8-Br。
在由式(II-B)表示的化合物的各种实施例中，由R4表示的基团为任选被至多四个R4d取代的C6-C14芳基，在可能的情况下所述R4d代表如本文对式(I)或(A)所述的氧代或R12。合适的芳基包含例如苯基、茚满基或茚基。例如，所述化合物由式(II-B-5a)或(II-B-5b)中的任何一个表示。
Figure BDA0002918968240000361
合适的此类芳基的取代基包含氧代(例如，饱和的茚满基或茚基碳)、C6-C14芳基、卤素、3元至12元杂环基和5元至10元杂芳基。例如，取代基包含甲基、乙基、Ph、四氢吡喃-4-基、F、Cl、吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基。
还提供式(I)的化合物或其盐，其中G为-C(O)R3。在一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被0-5个R3d取代的C1-C6烷基(例如，R3为未经取代的C4-C5烷基或被0-5个R3d取代的C1-C3烷基)。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被1-5个R3d取代的C1-C3烷基。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被1-5个R3d取代的C1-C3烷基，其中至少一个R3d为-OR13(例如，R13为氢或C1-C6烷基)。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被1-5个R3d取代的C1-C3烷基，其中至少一个R3d为被0-5个卤素取代的C6-C14芳基(例如，R3d为未经取代的苯基或被1-4个卤素取代的苯基)。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被2-5个R3d取代的C1-C3烷基，其中至少一个R3d为未经取代的苯基并且至少一个R3d为OR13。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被1-5个R3d取代的C1-C3烷基，其中至少一个R3d为被0-5个-C(O)OR16取代的3元至12元杂环基(例如，R3d为被至少一个-C(O)OR16取代的吡咯烷基)。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被1-5个R3d取代的C1-C3烷基，其中至少一个R3d为被0-5个-C(O)OR16取代的3元至12元杂环基(例如，R3d为被至少一个-C(O)OR16取代的吡咯烷基)，其中R16为C1-C4烷基。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被1-5个R3d取代的C1-C3烷基，其中至少一个R3d为被0-5个R12a取代的5元至10元杂芳基(例如，R3d为未经取代的吡啶基)。在另一个变形中，G为-C(O)R3，其中R3为被1-5个R3d取代的C1-C3烷基，其中至少一个R3d为-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14或-S(O)2NR14R15。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
还提供式(I)化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并且R3为被0-5个R3e取代的C3-C8环烷基(例如，R3为被0-5个C1-C3烷基取代的环己基或R3为二环[1.1.1]戊基)。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在另一个实施例中，还提供式(I)化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并且R3为3元至12元杂环基(如4元至6元杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基)，其独立地被0-5个R3f取代。在前述实施例的另一个方面，R3被1-5个R3f取代，其中至少一个R3f为被0-5个部分取代的C1-C6烷基，所述部分选自由以下组成的组：卤素、-NR16R17、-NR16C(O)OR18、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基，其中R3f的5元至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地被0-5个R12b取代。应理解的是，在此类实施例中，其中R3被1-5个R3f取代，其中至少一个R3f为被0-5个部分取代的C1-C6烷基，所述部分选自由以下组成的组：卤素、-NR16R17、-NR16C(O)OR18、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基，当R3f为被选自由5元至10元杂芳基和C6-C14芳基组成的组的1-5个部分取代的C1-C6烷基，此类5元至10元杂芳基和C6-C14芳基可进一步独立地被0-5个R12b取代。在前述实施例的一个方面，至少一个R3f为被0-5个氟、-NH2、-NHC(O)O-叔丁基，吡啶基，嘧啶基或苯基取代的C1-C2烷基。在前述实施例的另一个方面，R3被1-5个R3f取代，其中至少一个R3f为5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中的每一个独立地被0-5个R12a取代。。在前述实施例的一个方面，至少一个R3f为未经取代的5元至10元杂芳基或未经取代的C6-C14芳基。在前述实施例的另一个方面，至少一个R3f为5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中的每一个独立地被1-5个R12a取代。在前述实施例的另一个方面，至少一个R3f为吡啶基或苯基，其中的每一个独立地任选被取代。在前述实施例的另一个方面，至少一个R3f为经取代的吡啶基或经取代的苯基。在前述实施例的另一个方面，至少一个R3f为未经取代的吡啶基或未经取代的苯基。在前述实施例的另一个方面，R3被1-5个R3f取代，其中至少一个R3f为-C(O)R13、-C(O)OR13或-S(O)2R13。在前述实施例的一个方面，R13独立地为被0-5个-OR18取代的C1-C6烷基，其中R18为被0-5个氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基。在前述实施例的另一个方面，R3被两个或更多个R3f取代，其中R3f各自独立地选自由C1-C6烷基、-C(O)R13和-C(O)OR13组成的组。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在另一个实施例中，还提供式(I)化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并且R3为-OR3a。在前述实施例的一个方面，R3a为C1-C6烷基或3元至12元杂环基，其中的每一个独立地被0-5个R3g取代。在前述实施例的一个方面，R3a为C1-C4烷基(例如叔丁基)或4元至6元杂环基(例如氮杂环丁烷基)，其中的每一个独立地被0-5个R3g取代。在这些方面的任何一个中，在一个变形中，R3g为任选经取代的C1-C6烷基或-C(O)OR13，其中R13为C1-C6烷基。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
在另一个实施例中，还提供了式(I)化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并且R3为-NR3bR3c。在前述实施例的一个方面，R3b和R3c独立地为C1-C6烷基。在前述实施例的另一个方面，R3b和R3c两者均为C2烷基。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
还提供了式(I)的化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并且R3选自由以下组成的组：
Figure BDA0002918968240000381
Figure BDA0002918968240000391
Figure BDA0002918968240000392
上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
还提供式(A)或(I)化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并R3选自由以下组成的组：
Figure BDA0002918968240000401
Figure BDA0002918968240000402
Figure BDA0002918968240000403
还提供式(A)或(I)化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并且R3选自由本段中所述的所有前述结构组成的组。还提供在所述段落中描述的任何前述结构中的任何一个或多个氢原子中的实施例被富集，例如被氘原子或氚原子替代。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团为全氘化的，其中每个氢被氘替代；或为全氚化的，其中每个氢被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳被13C替代。在前述基团中的多环中，环中一个或多个环碳被13C替代，所述13C取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳都被13C替代。
还提供式(I)化合物或其盐，其中G为R4并且R4为被0-5个R4a取代的C1-C6烷基(如C1-C2烷基)；其中当R4被1-5个R4a取代时，至少一个R4a为3元至12元杂环基(如10元杂环基，例如苯并-1,4-二噁烷基)、5元至10元的杂芳基(如9元至10元的杂芳基，例如喹啉基或吡咯并吡啶基)或C6-C14芳基(如C6芳基，例如苯基)，其中的每一个独立地被0-5(例如0或1)个R12a取代。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
还提供式(I)化合物或其盐，其中G为R4并且R4为被0-5(例如0-3)个R4e取代的5元至10元杂芳基(例如嘧啶基，如嘧啶-4-基或嘧啶-2-基)。在一个变型中，R4的5元至10元杂芳基(例如嘧啶基，如嘧啶-4-基或嘧啶-2-基)为未经取代的。在一个变形中，R4的5元至10元杂芳基被1-5个R4e取代。在另一个变形中，5元至10元杂芳基被1-5个R4e取代，其中至少一个R4e为C1-C6烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、-NR14R15或-S(O)2R13，其中R4e的C1-C6烷基、3元至12元杂环基和5元至10元杂芳基独立地被0-5个R12a取代。在另一个变形中，5元至10元杂芳基被1-5个R4e取代，其中至少一个R4e为C1-C4烷基、5元至6元杂环基或6元杂芳基，其中的每一个独立地被0-5个卤素取代。在这些方面中的任何一个中，在一个变形中R4e为甲基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基、吡咯烷基、吗啉基或任选经取代的哌啶基。在另一个变形中，R4的5元至10元杂芳基被2-5个R4e取代，其中至少一个R4e为甲基，并且至少一个R4e为三氟甲基。在另一个变形中，R4为喹唑啉基或吡唑并嘧啶基，其中的每一个独立地被0-5个R4e取代(例如，未经取代的喹唑啉基、未经取代的吡唑并嘧啶基、被1-5个R4e取代的喹唑啉基或被1-5个R4e取代的吡唑并嘧啶基)。在另一个变形中，R4为被1-5个R4e取代的喹唑啉基或吡唑并嘧啶基，其中至少一个R4e为C1-C6烷基或卤素。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
当考虑一个部分时，应理解所述部分可在任何可用位置连接至结构的其余部分。例如，2-甲基吡啶基可以在位置3、4、5或6连接至结构的其余部分(即，2-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-5-基或2-甲基吡啶-6-基)。
还提供式(I)化合物或其盐，其中G为R4并且R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002918968240000421
Figure BDA0002918968240000422
上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
还提供式(A)或(I)化合物或其盐，其中G为R4并且R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002918968240000431
还提供式(A)或(I)化合物或其盐，其中G为R4并且R4选自由本段中所述的所有前述结构组成的组。还提供在所述段落中描述的任何前述结构中的任何一个或多个氢原子中的实施例被富集，例如被氘原子或氚原子替代。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团为全氘化的，其中每个氢被氘替代；或为全氚化的，其中每个氢被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳被13C替代。在前述基团中的多环中，环中一个或多个环碳被13C替代，所述13C取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳被13C替代。
还提供式(I)化合物或其盐，其中G选自由以下组成的组：
Figure BDA0002918968240000432
Figure BDA0002918968240000441
Figure BDA0002918968240000451
Figure BDA0002918968240000461
在上文列出的部分中，R指示与母体分子的N的连接点。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。还提供在所述段落中描述的任何前述结构中的任何一个或多个氢原子中的实施例被富集，例如被氘原子或氚原子替代。例如，在一些实施例中，与前述基团中的环碳键合的每个氢被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。与前述基团中的无环碳(例如，甲基或甲氧基碳)键合的每个氢被相应的同位素(例如，氘或氚)替代。进一步地，例如，前述基团为全氘化的，其中每个氢被氘替代；或为全氚化的，其中每个氢被氚替代。在一些实施例中，前述基团中的一个或多个环碳被13C替代。例如，在前述基团中的多环中，环中与化合物其余部分直接键合的一个或多个环碳被13C替代。在前述基团中的多环中，环中一个或多个环碳被13C替代，所述13C取代与化合物其余部分键合的环或稠合至所述与化合物其余部分键合的环。进一步地，例如，前述基团中的每个环碳被13C替代。
代表性化合物列于图1表1中。
代表性化合物列于图1表1中，例如，在各种实施例中，化合物编号1-77、化合物编号78-124和化合物编号1-124。
在一些实施例中，提供一种选自图1表1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述化合物为选自图1表1中的化合物编号1-77的化合物的盐，或其立体异构体。
在一些实施例中，提供一种选自图1表1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述化合物为选自图1表1中的化合物编号1-77的化合物的盐，或其立体异构体。在一些实施例中，提供一种选自图1表1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述化合物为选自图1表1中的化合物编号1-124的化合物的盐，或其立体异构体。
在一个变形中，本文详述的化合物选自由以下组成的组：(2-新戊酰胺基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-乙基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(2-(吡啶-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(甲基磺酰基)丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3,3-二乙基脲基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲氧基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)壬酸；2-((((1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基羰基氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；2-(1-乙酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-氨磺酰基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-甲基环己烷甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(色烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(丙基磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(嘧啶-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((8-溴喹唑啉-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(苄基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-4-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-6-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-8-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基甲酰胺基)壬酸；2-(2-(吡啶-4-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)壬酸；2-(2,6-二甲基哌啶-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺基)壬酸；2-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(金刚烷-1-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氨基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-乙酰胺基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(5,5-二甲基-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-[(1-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-羰基)氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-新戊酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-[[2,2,2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基]氨基]壬酸；和2-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；或其盐。
在一个变形中，本文详述的化合物选自由以下组成的组：(S)-2-新戊酰胺基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-乙基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-苄基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-甲基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(2-(吡啶-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((2S,3S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(甲基磺酰基)丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(3,3-二乙基脲基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲氧基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((R)-四氢呋喃-3-甲酰胺基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((S)-四氢呋喃-3-甲酰胺基)壬酸；(S)-2-((((1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基羰基氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；(S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(3-氨磺酰基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；(S)-2-((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-甲基环己烷甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-色烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-色烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(R)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(丙基磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(嘧啶-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((8-溴喹唑啉-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(苄基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((喹啉-4-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((喹啉-6-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((喹啉-8-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((R)-1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-((2R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-((2S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基甲酰胺基)壬酸；(S)-2-(2-(吡啶-4-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)壬酸；(S)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((2R,6S)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺基)壬酸；(2S)-2-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1R,5S,9S)-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1R,5S,9R)-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(金刚烷-1-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-氨基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-乙酰胺基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-5,5-二甲基-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(R)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-[(1-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-羰基)氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基-1-新戊酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-5,5-二氟-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(R)-5,5-二氟-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-5,5-二氟-2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基]氨基]壬酸；(2S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基]氨基]壬酸；和(S)-2-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；或其盐。
在一些实施例中，提供一种组合物，如药物组合物，其中所述组合物包括选自由以下组成的组的化合物：图1表1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述组合物包括选自由化合物编号1-77中的一种或多种的盐组成的组的化合物。在一个方面，所述组合物为药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载剂。
在一些实施例中，提供一种组合物，如药物组合物，其中所述组合物包括选自由以下组成的组的化合物：图1表1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述组合物包括选自由图1化合物编号1-77中的一种或多种的盐组成的组的化合物。在一些实施例中，提供一种组合物，如药物组合物，其中所述组合物包括选自由以下组成的组的化合物：图1表1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体(包含其两种或更多种立体异构体的混合物)或其盐。在一些实施例中，所述组合物包括选自由图1表1化合物编号1-124中的一种或多种的盐组成的组的化合物。在一个方面，所述组合物为药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载剂。
本发明还包含本文所提及的化合物的所有盐，如药学上可接受的盐。本发明还包含所述化合物的任何或所有立体化学形式，包含任何对映异构体或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其它形式。除非在化学结构或名称中明确指出立体化学，否则所述结构或名称旨在涵盖所描述化合物的所有可能的立体异构体。另外，在描述了特定的立体化学形式的情况下，应当理解，本发明也描述和涵盖了其它立体化学形式。本发明还涵盖了化合物的所有形式，如化合物的结晶或非结晶形式。还应理解，本公开涵盖了化合物的前药、溶剂化物和代谢物。还旨在包括本发明化合物的组合物，如基本上纯的化合物的组合物，包含其特定的立体化学形式。本发明还涵盖了以任何比例包括本发明化合物的混合物的组合物，包含任何比例的本发明化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，从而涵盖化合物的外消旋、非外消旋、对映异构体富集和鳞片状混合物。当化合物中存在一个或多个叔胺部分时，还提供并描述N-氧化物。如果一个互变异构体被认为是芳香族的，则可以描述为不同互变异构体的化学结构被认为是芳香族的。例如，吡啶-2(1H)-酮结构
Figure BDA0002918968240000581
由于其互变异构体2-羟基吡啶而被认为是芳香族
Figure BDA0002918968240000582
本文所述的化合物是αVβ6整合素抑制剂。在一些情况下，令人期望的是，除了抑制αVβ6整合素外，所述化合物还抑制其它整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素和αVβ1、αVβ3、αVβ5、α2β1、α3β1、α6β1、α7β1和α11β1整合素中的一个或多个。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素和αVβ1整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素、αVβ3整合素和αVβ5整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素和α2β1整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素、α2β1整合素和α3β1整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素和α6β1整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素和α7β1整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素和α11β1整合素。
在一些情况下，令人期望的是避免抑制其它整合素。在一些实施例中，所述化合物是选择性αVβ6整合素抑制剂。在一些实施例中，所述化合物基本上不抑制α4β1、αVβ8和/或α2β3整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素，但基本上不抑制α4β1整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素，但基本上不抑制αVβ8整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素，但基本上不抑制α2β3整合素。在一些实施例中，所述化合物抑制αVβ6整合素，但基本上不抑制αVβ8整合素和α4β1整合素。
本发明还意指本文所述的化合物的同位素标记和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成此类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。在一些实施例中，化合物是经同位素标记的，如本文所述的具有式(I)或其变形的经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被相同元素的同位素替代。可以掺入到本发明化合物中的示例性同位素包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。掺入较重的同位素如氘(2H或D)可以提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并且因此可以在一些情况下是优选的。上文对式(I)的实施例的描述也同样适用于式(A)，以提供式(A)的相应实施例。
通常可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术，或通过与所附实例中描述的程序类似的程序，用适当的同位素标记的试剂代替相应的未标记的试剂来制备本发明的经同位素标记的化合物。
本发明还包含任何所述化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包含通过任何所述化合物的生物转化产生的任何化学物种，如化合物的中间体和代谢产物。
提供了在合适的容器中包括本发明化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿瓶、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物是口服生物可利用的。然而，也可以将化合物配制成用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
通过将作为活性成分的一种或多种化合物与药学上可接受的载剂结合，可以将本文所述的一种或几种化合物用于药物的制备中，这是本领域已知的。取决于药物的治疗形式，载剂可以呈各种形式。
通用合成方法
本发明化合物可以通过如下文一般描述的许多过程，并且更具体地在下文的实例中(如在以下实例中提供的方案)制备。在下文的过程描述中，当在所描述的式中使用符号时，应将其理解为代表上文相对于本文的式所描述的那些基团。
当期望获得化合物的特定对映异构体时，这可以使用任何用于分离或拆分对映异构体的合适的常规程序从相应的对映异构体混合物中完成。因此，例如，可以通过对映异构体(例如，外消旋物)与适当的手性化合物的混合物的反应来产生非对映异构体衍生物。然后可以通过任何便利的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体。在另一种拆分过程中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋物。可替代地，如果需要的话，可以在所述过程之一中通过使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
色谱法、重结晶法和其它常规分离程序也可以与中间体或最终产物一起使用，其中令人期望的是获得化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物。
还设想了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包含化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解度。各种因素，如重结晶溶剂、结晶速率和存储温度等可能导致单晶形式占主导地位。
本文提供的化合物可以根据方案、程序和实例制备。以下程序中提供了下列方案的转化的反应条件。如下所描述的最终产物可以根据方案A制备，其中Rx为羧基保护基并且R为如式(I)所定义的R3。
方案A
Figure BDA0002918968240000611
如下所描述的最终产物可以根据方案B制备，其中Rx为羧基保护基并且R为如式(I)所定义的R4。
方案B
Figure BDA0002918968240000612
如下所描述的最终产物可以根据方案C制备，其中Rx是羧基保护基并且Y是指将分子的-C(O)N(H)-部分与R3部分的其余部分连接的分子部分。
方案C
Figure BDA0002918968240000621
如下所描述的最终产物可以根据方案D制备，其中X为卤化物并且Rx为羧基保护基。应理解，带有Het描述的环可以是任何杂芳环。
方案D
Figure BDA0002918968240000622
如下所描述的最终产物可以根据方案E制备，其中Y是指将分子的-C(O)N(H)-部分与R3部分的其余部分连接的分子部分并且为羧基保护基。
方案E
Figure BDA0002918968240000631
如下所描述的最终产物可以根据方案E制备，其中X为卤化物，Rx为羧基保护基，并且R为如式(I)所定义的R4e，或本文详述的任何适用的变形。应理解，带有Het描述的环可以是任何杂芳环。
方案F
Figure BDA0002918968240000632
如下所描述的最终产物可以根据方案G制备，其中Rx为羧基保护基并且R为如式(I)所定义的R4a，或本文详述的任何适用的变形。
方案G
Figure BDA0002918968240000641
如下所描述的最终产物可以根据方案H制备，其中Rx为羧基保护基并且R为如式(I)所定义的R4a，或本文详述的任何适用的变形。
方案H
Figure BDA0002918968240000642
如下所描述的最终产物可以根据方案I制备，其中Rx为羧基保护基并且R为如式(I)所定义的R3，或本文详述的任何适用的变形。
方案I
Figure BDA0002918968240000643
如下所描述的最终产物可以根据方案J进行制备。
方案J
Figure BDA0002918968240000651
如下所描述的最终产物可以根据方案K进行制备。
方案K
Figure BDA0002918968240000652
应理解，可以通过选择适当的试剂和起始材料来对上述方案进行修改，从而得到本发明的各种化合物。有关保护基团及其用途的一般说明，请参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis)》,第4版,威利国际科学公司(Wiley-Interscience),纽约,2006。
实例中提供了制备式(I)化合物及其盐的附加方法。如本领域技术人员将认识到的，本文教导的制备方法可适用于例如通过选择将提供所需化合物的起始材料来提供式(I)范围内的附加化合物。上文在式(I)的方案A-K中描述的产物的合成也可以对于式(A)进行。
药物组合物和调配物
本发明涵盖本文详述的任何化合物的药物组合物，包含式(I)、(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)、(II-B)化合物或其盐，或表1图1中的任何化合物或其盐或其混合物。本发明涵盖本文详述的任何化合物的药物组合物，包含式(A)、(I)、(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b、or4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物或其盐，或表1图1中的任何化合物或其盐或其混合物。因此，本发明包含药物组合物，所述药物组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。在一个方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、颊、肠胃外、鼻、局部或直肠施用的形式或适合于通过吸入施用的形式。在一个实施例中，药物组合物是用于控制释放本文详述的任何化合物的组合物。
本文详述的化合物在一个方面可以呈纯化形式，并且本文详述了包括纯化形式的化合物的组合物。在一个实施例中，组合物可以具有不超过35％的杂质，其中杂质表示除构成组合物大部分的化合物以外的化合物或其盐，例如，选自表1图1中的化合物的化合物的组合物可以含有不超过35％的杂质，其中杂质表示除表1图1中的化合物以外的化合物或其盐。在一个实施例中，组合物可以含有不超过25％的杂质。在一个实施例中，组合物可以含有不超过20％的杂质。在另外的实施例中，提供了包括本文详述的化合物或其盐的组合物作为基本上纯的化合物的组合物。“基本上纯的”组合物包括不超过10％的杂质，如包括少于9％、7％、5％、3％、1％或0.5％杂质的组合物。在一些实施例中，含有本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。在又一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过10％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过9％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过7％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过5％的杂质。在另一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过3％的杂质。在又一个变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过1％的杂质。在另外的变形中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过0.5％的杂质。在又一个变形中，基本上纯的化合物的组合物是指所述组合物含有不超过10％(或优选地不超过5％、或更优选地不超过3％、或甚至更优选地不超过1％或最优选地不超过0.5％)的杂质，所述杂质可以是不同立体化学形式的化合物。例如，基本上纯的(S)化合物的组合物是指所述组合物含有不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％或不超过0.5％的(R)形式化合物。
在一个变形中，本文的化合物是制备用于向个体(如人)施用的合成化合物。在另一个变形中，提供了含有基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变形中，本公开涵盖了包括本文详述的化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。在另一个变形中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
可以将本文详述的化合物或其盐配制成用于任何可用的递送途径，包含口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载剂一起配制以提供递送形式，所述递送形式包含但不限于片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、含片、树胶、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(泥敷剂)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂，混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载剂(如上文提到的载剂)结合，可以将本文所述的一种或几种化合物或其盐用于调配物(如药物调配物)的制备中。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载剂可以呈各种形式。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包括化合物的调配物还可以含有具有有价值的治疗特性的其它物质。可以通过已知的制药学方法制备药物调配物。合适的调配物可以在以下文献中找到：例如，《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy)》,Lippincott Williams&Wilkins出版社,第21版(2005)，所述文献通过引用并入本文。
本文所述的化合物可以以通常接受的口服组合物的形式(如片剂、包衣片剂和硬壳或软壳凝胶胶囊、乳剂或混悬剂)形式施用于个体(例如，人)。可用于制备此类组合物的载剂的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酯或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受的载剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
可以以所述的任何剂型将本文所述的任何化合物配制在片剂中，例如，可以将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐配制为10mg片剂。
还描述了包括本文所提供的化合物的组合物。在一个变形中，组合物包括化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一个变形中，提供了基本上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，组合物用作人类药物或兽医药物。在一些实施例中，组合物用于本文所述的方法中。在一些实施例中，组合物用于治疗本文所述的疾病或病症。
使用方法
本发明的化合物和组合物，如含有本文提供的任何式的化合物或其盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物，可以用于本文提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法，如将化合物或组合物施用于细胞以进行筛选和/或执行质量控制测定的体外方法。
在一个方面，提供了一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)化合物、选自表1图1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一个方面，提供了一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(A)或(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述个体是人。所述个体(如人)可能需要治疗，如患有或疑似患有纤维化疾病的人。
在另一个方面，提供了一种在具有患纤维化疾病风险的个体(如人)中延迟纤维化疾病的发作和/或发展的方法。可以理解的是，如果个体未患纤维化疾病，延迟的发展可以涵盖预防。在一个方面，具有患纤维化疾病风险的个体具有或疑似具有患纤维化疾病的一种或多种危险因素。纤维化疾病的危险因素可以包含：个体的年龄(例如，中年任或老年人)；炎症的存在；具有与纤维化疾病发展相关的一种或多种遗传组分；病史，如被认为与纤维化易感性增加有关的药物或程序的治疗(例如，放射学)或被认为与纤维化有关的医学状况；吸烟史；职业和/或环境因素的存在，如接触与纤维化疾病发展有关的污染物。在一些实施例中，所述具有患纤维化疾病风险的个体是患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮病、克罗恩氏病、NSIP、PSC、PBC的个体，或者是曾患有或疑似曾经患有心肌梗塞的个体。
在一些实施例中，纤维化疾病是如肺(肺纤维化)、肝脏、皮肤、心脏(心脏纤维化)、肾脏(肾纤维化)或胃肠道(胃肠道纤维化)等组织的纤维化。
在一些实施例中，所述纤维化疾病是肺纤维化(如IPF)、肝纤维化、皮肤纤维化、硬皮病、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化(如PBC)。
在一些实施例中，纤维化疾病是肺纤维化，例如，特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施例中，纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。
在一些实施例中，纤维化疾病是纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)。
在一些实施例中，纤维化疾病是肝纤维化，例如，传染性肝纤维化(来自如HCV、HBV等病原体或如血吸虫等寄生虫)、NASH、酒精性脂肪变性诱发的肝纤维化以及肝硬化。
在某些实施例中，纤维化疾病是胆道纤维化。
在一些实施例中，纤维化疾病是肾纤维化，例如，糖尿病性肾硬化、高血压性肾硬化、局灶节段性肾小球硬化(“FSGS”)以及造影剂诱发的肾病引起的急性肾损伤。
在一些实施例中，纤维化疾病是全身性和局部性硬化或硬皮病、瘢痕瘤和肥厚性瘢痕或手术后粘连。
在一些实施例中，纤维化疾病是动脉粥样硬化或再狭窄。
在一些实施例中，纤维化疾病是胃肠道纤维化，例如，克罗恩氏病。
在一些实施例中，纤维化疾病是心脏纤维化，例如，心肌梗塞后诱发的纤维化和遗传性心肌病。
在一个方面，提供了用于治疗纤维化疾病的式(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一个方面，提供了用于治疗纤维化疾病的式(A)或(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了在制造用于治疗纤维化疾病的药物的式(I)化合物或其任何变形的用途，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。还提供了在制造用于治疗纤维化疾病的药物的式(I)化合物或其任何变形的用途，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种抑制个体中αVβ6整合素的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在另一个方面，提供了一种抑制个体中αVβ6整合素的方法，所述方法包括施用式(A)或(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种抑制细胞中TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用式(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。还提供了一种抑制细胞中TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用式(A)或(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
还提供了一种在有需要的个体中抑制αVβ6整合素的方法，所述方法包括向所述个体施用式(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。还提供了一种在有需要的个体中抑制αVβ6整合素的方法，所述方法包括向所述个体施用式(A)或(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在一个此类方法中，所述化合物是选择性αVβ6整合素抑制剂。在另一个此类方法中，所述化合物基本上不抑制α4β1、αVβ8和/或α2β3整合素。在又一个此类方法中，所述化合物抑制αVβ6整合素，但基本上不抑制α4β1整合素。在又一个此类方法中，所述化合物抑制αVβ6整合素，但基本上不抑制αVβ8整合素。在另外的此类方法中，所述化合物抑制αVβ6整合素，但基本上不抑制α2β3整合素。在一个实施例中，提供了一种在有需要的个体中抑制αVβ6整合素以及αVβ1、αVβ3、αVβ5、α2β1、α3β1、α6β1、α7β1和α11β1整合素中的一个或多个的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αVβ6整合素和αVβ1整合素的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αVβ6整合素、αVβ3整合素和αVβ5整合素的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αVβ6整合素和α2β1整合素的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αVβ6整合素、α2β1整合素和α3β1整合素的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αVβ6整合素和α6β1整合素的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αVβ6整合素和α7β1整合素的方法。在另一个实施例中，提供了一种抑制αVβ6整合素和α11β1整合素的方法。在所有此类实施例中，在一个方面，抑制方法针对有需要的个体，如患有或疑似患有纤维化疾病的个体，并且其中所述方法包括向所述个体施用式(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-77的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。在所有此类实施例中，在一个方面，抑制方法针对有需要的个体，如患有或怀疑患有纤维化疾病的个体，并且其中所述方法包括向所述个体施用式(A)或(I)化合物或其任何变形，例如，式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)化合物，选自表1图1中的化合物编号1-124的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
在任何描述的方法中，在一个方面，个体是人，如需要所述方法的人。个体可以是已经被诊断出或疑似患有纤维化疾病的人。个体可以是没有可检测疾病但是具有一种或多种患纤维化疾病的危险因素的人。
试剂盒
本发明进一步提供了用于执行本发明方法的试剂盒，所述试剂盒包括一种或多种本文所述的化合物或其盐，或包括本文所述的化合物的药物组合物。试剂盒可采用本文公开的任何化合物。在一个变形中，试剂盒采用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，并因此可以含有用于治疗纤维化疾病的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可以包括一个或多个包括本文所述的任何化合物的容器。可以将每种组分(如果存在多于一种组分)包装在单独的容器中，或者可以在交叉反应和保质期允许的情况下将一些组分组合在一个容器中。试剂盒的一种或多种组分可以是无菌的和/或可以包含在无菌包装内。
试剂盒可以是单位剂型、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供此类试剂盒，其含有足够剂量的本文公开的化合物(例如，治疗有效量)和/或可用于本文详述的疾病(例如，纤维化)的第二药物活性化合物，以提供长期有效的个人治疗，如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任何一个。试剂盒还可以包含化合物的多个单位剂量和使用说明，并以足以在药房(例如，医院药房和配药房)中存储和使用的数量包装。
试剂盒可以任选包含一组说明书，通常为书面说明书，尽管含有说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，所述说明书涉及本发明方法的一种或多种组分的使用。包含于试剂盒中的说明书通常包含有关组分及其对个体的施用的信息。
程序
可以根据方案制备本文提供的化合物，如程序和实例所举例说明的。当遵循程序时，可以在温度、浓度、反应时间和其它参数上进行微小的改变，而这些改变基本上不会影响程序的结果。
程序A
Figure BDA0002918968240000751
向(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯于DMF中的溶液中添加DIPEA(10当量)，随后添加羧酸(1.1当量)和HATU(1.1当量)。将反应在室温下搅拌，同时通过LCMS监测反应进程。当起始材料被消耗时，将反应用1N NaOH稀释并且用EA萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到所描述的化合物。在一些实施例中，连接至反应产物的酰胺部分的R基团为如式(A)所定义的R3。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序B
Figure BDA0002918968240000752
向(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯于如IPA、DMF或DMSO等溶剂中的溶液中添加卤代杂芳烃和过量的胺碱，如三乙胺或二异丙基乙胺。然后将反应混合物加热直至通过LCMS测定完成。将反应混合物浓缩或直接用于下一步。卤代杂环基也可用于在胺上添加相应的杂环R基团。在一些实施例中，连接至反应产物的胺部分的R基团为如式(A)所定义的R4。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序C
Figure BDA0002918968240000761
向所描述的酯于适当的溶剂混合物，如THF/MeOH/H2O或THF/EtOH/H2O中的溶液中添加LiOH(3-5当量)。将反应在室温下搅拌，同时通过LCMS监测反应进程。完成后，将反应物浓缩并且通过反相制备型HPLC纯化，以得到呈TFA盐形式的所描述的羧酸。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的胺部分的R基团为如式(A)所定义的R4。在一些实施例中，连接至起始材料的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序D
Figure BDA0002918968240000762
向所描述的卤代杂环于DMSO中的溶液中添加甲苯磺酸一水合物和所描述的胺。将反应混合物在70℃下加热直至通过LCMS测定材料已被消耗。将反应倒入水中，并且用EA萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且通过旋转蒸发浓缩，得到呈粗混合物的所描述的产物，将其直接用于下一反应。在一些实施例中，X为卤化物。应理解，带有N描述的环为含有至少一个氮原子的任何杂芳环。在一些实施例中，带有N描述的环为如式(A)所定义的R4。在一些实施例中，连接至反应产物的氮原子的两个R基团中的一个为R14，并且连接至反应产物的氮原子的另一个R基团为R15，其中R14和R15如式(A)所定义。在一些实施例中，连接至氮原子的两个R基团与它们所连接的氮原子一起形成R12，其中R12为任选被R12a取代的3元至12元杂环基，其中R12a如式(A)所定义。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序E
Figure BDA0002918968240000771
在0℃下向所描述的胺(1当量)于MeOH中的溶液中添加醛(1.3当量)、NaBH3CN(2.5当量)和乙酸(1当量)。将混合物升温至室温并且搅拌18小时或直至LCMS指示产物形成完成。然后将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液处理，并且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤并且通过旋转蒸发浓缩，得到粗残余物，将其通过反相制备型TLC(PE∶EA 1∶1)纯化，得到所描述的产物。
在一些实施例中，连接至反应产物的亚甲基部分的R基团为如式(A)所定义的R4a。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序F
Figure BDA0002918968240000772
在DCE中制备所描述的胺(1当量)的溶液，并且通过添加AcOH将反应混合物的pH值调节至6，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.5当量)。将反应混合物冷却至0℃，随后添加酮(1.5当量)。使反应升温至室温并且搅拌16小时，这时LCMS指示存在所描述的产物。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩得到粗残余物，将其通过制备型TLC(PE∶EA，1∶1)纯化，得到所描述的产物。在一些实施例中，连接至反应产物的亚甲基部分的R基团为如式(A)所定义的R4a。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序G
Figure BDA0002918968240000781
向所描述的胺(1当量)于DCM中的溶液中添加DIPEA(10当量)，随后添加酰氯(4当量)。将反应在室温下搅拌1小时，浓缩，并且直接用于下一步。在一些实施例中，连接至反应产物的酰胺部分的R基团为如式(A)所定义的R3。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序H
Figure BDA0002918968240000782
向所描述的BOC保护胺于DCM或MeOH中的溶液中添加过量的TFA或HCl于1,4-二噁烷或乙醚中。将反应在室温下搅拌直至LCMS指示起始材料已被消耗。然后将反应通过旋转蒸发浓缩，得到呈盐形式的所描述的产物，将其直接用于下一反应。在一些实施例中，Y是指将化合物的-C(O)N(H)-部分与R3部分的其余部分连接的分子部分。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序I
Figure BDA0002918968240000791
向所描述的胺(1.0当量)于DCM中的溶液中添加DIPEA(4当量)，随后添加酰氯或酸酐(2当量)。将反应在室温下搅拌，并且通过LCMS监测起始材料的消耗。然后将反应混合物浓缩，并且通过反相制备型HPLC纯化，得到所描述的产物。在一些实施例中，Y是指将化合物的-C(O)N(H)-部分与R3部分的其余部分连接的分子部分。在一些实施例中，连接至杂环基部分的氮原子的R基团为如式(A)所定义的R3f。在一些实施例中，连接至杂环基部分的氮原子的R基团为如式(A)所定义的R12a。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序J
Figure BDA0002918968240000792
将胺(1当量)、醛(1.5当量)和NaBH3CN(5当量)于MeOH中的混合物在室温下搅拌12小时，直至通过LCMS测定起始材料已被消耗。将反应混合物用EA稀释并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗残余物，将其通过制备型TLC或硅胶柱色谱法纯化，得到所描述的产物。在一些实施例中，Y是指将化合物的-C(O)N(H)-部分与R3部分的其余部分连接的分子部分。在一些实施例中，连接至杂环基部分的氮原子的R基团为如式(A)所定义的R3f。在一些实施例中，连接至杂环基部分的氮原子的R基团为如式(A)所定义的R12a。在一些实施例中，连接至起始材料和反应产物的酯部分的R基团为羧酸保护基。
程序K
Figure BDA0002918968240000801
(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯.向(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯盐酸盐(390mg，1.22mmol)于DMF(1mL)和THF(3mL)中的溶液中添加1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(326mg，1.34mmol)、二异丙基乙胺(0.85mL，4.9mmol)和HATU(510mg，1.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。粗残余物通过FCC纯化，用0-15％MeOH的DCM溶液洗脱，得到(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(614mg，92％产率)。LCMS理论值m/z＝545.4[M+H]+，实验值545.4。
程序L
Figure BDA0002918968240000811
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代壬-8-烯酸甲酯：在-78℃下向(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(250g，1.0mol，1.0当量)于THF(2500mL)中的溶液中添加丁-3-烯-1-基溴化镁(1.0M，1.2L，1.2当量)且持续滴加30分钟，且然后将溶液在-78℃下搅拌1.5小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示出现新斑点。将混合物用饱和NH4Cl(500mL)淬灭并且分离。用EA萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。通过柱色谱法(SiO2，PE∶EA＝15∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(180g，0.63mol，61％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝300.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.74-5.84(m,1H)4.88-5.21(m,3H)4.27(brd,J＝4.63Hz,1H)3.74(s,3H)2.42-2.62(m,4H)2.32(q,J＝7.06Hz,2H)2.08-2.20(m,1H)1.82-1.97(m,1H)1.44(s,9H).
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)壬-8-烯酸甲酯：向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代壬-8-烯酸甲酯(200g，670mmol，1.0当量)于AcOH(2L)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(147g，788mmol，1.18当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时，然后添加NaBH(OAc)3(566g，2.67mol，4.00当量)。将溶液在35℃下搅拌15小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示出现新斑点，并且起始材料已被消耗。将混合物浓缩并且倒入冷水(12L)中，并且用EA萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(1.2L)和盐水(1.2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到粗残余物。通过柱色谱法(SiO2，PE∶EA＝15∶1)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物(105g，368mmol，55.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.72-5.82(m,1H)4.87-5.07(m,3H)4.17-4.38(m,1H)3.72(s,3H)1.95-2.08(m,2H)1.69-1.86(m,1H)1.53-1.66(m,1H)1.21-1.50(m,15H)。
(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-10-氧代十一烷-8-烯酸甲酯：在40℃下向丁-3-烯-2-酮(62.6g，893mmol，74.5mL，3.00当量)和第二代Grubbs催化剂(12.6g，14.9mmol，0.0500当量)于DCM(800mL)中的溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)壬-8-烯酸甲酯(85.0g，297mmol，1.00当量)，且然后将混合物搅拌24小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示出现新斑点，并且LCMS指示起始材料已被完全消耗。将溶液浓缩，得到粗残余物。通过柱色谱法(SiO2，PE∶EA＝15∶1)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物(62.9g，192mmol，64.5％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝228.4(M+H-BOC)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 6.67-6.90(m,1H)6.07(dt,J＝15.99,1.38Hz,1H)5.00(br d,J＝7.72Hz,1H)4.22-4.37(m,1H)3.75(s,3H)2.15-2.28(m,5H)1.75-1.85(m,1H)1.57-1.66(m,1H)1.43-1.50(m,11H)1.31-1.39(m,4H)；手性SFC方法：柱：Daicel
Figure BDA0002918968240000821
AD-3(Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA)，3μm，0.46×10cm，4.0毫升/分钟，220nm，A相＝CO2，B相＝MeOH(0.05％IPA)，Rt1＝1.14分钟，Rt2＝1.29分钟，100％ee。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-10-氧代十一烷酸甲酯：向(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-10-氧代十一烷-8-烯酸甲酯(100g，305mmol，1.00当量)于MeOH(400mL)中的溶液中添加Pd/C(30g，10％纯度)，并且将烧瓶抽真空并且用H2气(15psi)吹扫。将反应烧瓶在20℃下在H2气球(15psi)气氛下静置14小时。TLC(PE∶EA＝5∶1)显示材料已被消耗，并且检测到新斑点。将溶液通过硅藻土过滤并且浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(300g，911mmol，99.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.89-5.07(m,1H)4.22-4.37(m,1H)3.74(s,3H)2.41(t,J＝7.40Hz,2H)2.13(s,3H)1.78(br dd,J＝12.96,5.14Hz,1H)1.51-1.66(m,3H)1.45(s,9H)1.23-1.36(m,8H)。
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-(1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯：向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-10-氧代十一烷酸甲酯(20.0g，60.7mmol，1.00当量)于EtOH(200mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(3.49g，30.4mmol，0.500当量)和2-氨基烟醛(7.41g，60.7mmol，1.00当量)。将混合物在65℃下搅拌13小时。TLC(PE∶EA，1∶1)显示检测到新斑点，Rf＝0.16。在减压下将反应混合物浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(2000mL)稀释并且用EA萃取。合并的有机层用盐水(2000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到粗残余物。通过柱色谱法(SiO2，PE∶EA＝3∶1至1∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(120g，289mmol，31.7％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝416.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.08(dd,J＝4.19,1.98Hz,1H)8.16(dd,J＝8.16,1.98Hz,1H)8.09(d,J＝8.38Hz,1H)7.44(dd,J＝8.05,4.30Hz,1H)7.39(d,J＝8.38Hz,1H)4.90-5.14(m,1H)4.21-4.35(m,1H)3.73(s,3H)2.98-3.10(m,2H)1.88(quin,J＝7.50Hz,2H)1.70-1.82(m,1H)1.53-1.67(m,1H)1.44(s,9H)1.29-1.48(m,8H)；手性SFC方法：柱：Daicel
Figure BDA0002918968240000831
AD-3(ChiralTechnologies,Inc.,West Chester,PA)，3μm，0.46×10cm，2.5毫升/分钟，220nm，A相＝CO2，B相＝MeOH(0.05％IPA)，Rt1＝3.25分钟，Rt2＝3.45分钟，99.6％ee。
(S)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯：向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-(1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(22.0g，52.9mmol，1.00当量)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(6g，10％纯度)。将烧瓶抽真空并且用H2(50Psi)回填，并且在25℃下保持5小时。LCMS显示材料已被完全消耗，并且检测到具有产物质量的一个主峰。将溶液浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：XTIMATE(Welch Materials，Hurst，TX)；C18 10μm 250mm×50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-I]；B％：50％-73％，20分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(77.9g，179mmol，48.3％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝420.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.05(d,J＝7.45Hz,1H)6.34(d,J＝7.45Hz,1H)5.01(br d,J＝8.33Hz,1H)4.79(br s,1H)4.21-4.36(m,1H)3.73(s,3H)3.35-3.46(m,2H)2.69(t,J＝6.36Hz,2H)2.42-2.59(m,2H)1.86-1.95(m,2H)1.72-1.84(m,1H)1.55-1.67(m,3H)1.44(s,9H)1.30(br s,8H)；手性SFC方法：Daicel
Figure BDA0002918968240000842
AD-3(ChiralTechnologies,Inc.,West Chester,PA)，3μm，0.46×10cm，2.5毫升/分钟，220nm，A相＝CO2，B相＝MeOH(0.05％IPA)，Rt1＝3.04分钟，Rt2＝3.32分钟，99.5％ee。
(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯.向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(1.6g，3.8mmol，1.0当量)于10mL的DCM中的溶液中添加4N HCl于1,4-二噁烷(7.6mL，30mmol，8.0当量)中。将溶液搅拌1小时，直至LCMS显示材料已被消耗。经由旋转蒸发浓缩反应溶液，得到呈粘性黄色固体状的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
程序M
Figure BDA0002918968240000841
(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.向(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(113mg，0.225mmol)于THF∶MeOH∶H2O(3∶1∶1)中的溶液中添加氢氧化锂(22mg，0.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用AcOH∶H2O(1∶1)稀释，并且通过反相制备型HPLC纯化，得到呈薄膜状的标题化合物(44mg，40％产率)。LCMS理论值m/z＝491.3[M+H]+，实验值491.3。
程序N
Figure BDA0002918968240000851
(S)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯.在0℃下向(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(250mg，702μmol，HCl)和CDI(125mg，772μmol)于无水DMF(2.5mL)和THF(5mL)中的溶解中添加Et3N(220mg，2.18mmol)，将其搅拌30分钟。将(3R,5S)-3,5-二甲基吗啉(117mg，772μmol，HCl)于DMF(2.5mL)中的溶液添加至混合物中。将混合物升温至25℃并搅拌12小时。LCMS显示检测到所需的质量。将混合物用H2O(5mL)稀释，并且用EA(5mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(5mL)洗涤，干燥并浓缩。通过制备型TLC(SiO2，PE∶EA＝0∶1)纯化残余物，得到呈黄色液体状的标题化合物(150mg，326μmol，46.4％产率)。LCMS理论值m/z＝461.3；[M+H]+实验值461.2。400MHz 1H NMR,CDCl3,δppm 6.99(d,J＝7.06Hz,1H),6.26(d,J＝7.28Hz,1H),4.81(br d,J＝7.50Hz,1H),4.39-4.55(m,1H),3.72-3.89(m,2H),3.61-3.70(m,5H),3.48-3.57(m,2H),3.32(br d,J＝4.41Hz,2H),2.62(t,J＝6.17Hz,2H),2.40-2.49(m,2H),1.65-1.87(m,4H),1.49-1.56(m,2H),1.17-1.35(m,14H)。
程序O
Figure BDA0002918968240000861
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基庚-6-烯酸甲酯.在0℃下向(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基庚-6-烯酸(9.00g，23.7mmol)于DMF(90mL)中的溶液中添加K2CO3(6.56g，47.4mmol)和MeI(6.73g，47.4mmol)，然后将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O(30mL)中，并且用EA萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到残余物。通过FCC(EA中2％至12％的石油醚)纯化残余物，得到8.6g呈无色油状的标题化合物(92％产率)。400MHz 1H NMR,CDCl3,δppm7.78(d,J＝7.58Hz,2H)7.61(d,J＝7.34Hz,2H)7.37-7.46(m,2H)7.30-7.37(m,2H)5.53-5.86(m,2H)4.88-5.08(m,2H)4.39(br s,2H)4.20-4.27(m,1H)3.77(br s,3H)2.17(br s,1H)2.04(br s,1H)1.70-1.91(m,1H)1.59(br s,3H)1.31-1.47(m,1H)1.07-1.24(m,1H)。
程序P
Figure BDA0002918968240000862
(S)-3-(((1-乙氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.向3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基羰氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.38mmol)和DIPEA(0.22mL，1.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(120mg，0.38mmol)。将反应在室温下搅拌1小时并且浓缩。无需进一步纯化即可使用粗残余物。
程序Q
Figure BDA0002918968240000871
(S)-N-((S)-1-氰基-4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺.向4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛醛(128mg，0.43mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(63mg，0.52mmol)，随后在室温下添加乙醇钛(IV)(247mg，1.085mmol)。将反应混合物回流30小时，其中生成(S)-N-(4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并且直接使用。在单独的反应烧瓶中，向i-PrOH(33μL，0.43mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加二乙基铝(1M的甲苯溶液，0.645mL，0.645mmol)。搅拌10分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，将先前在THF中生成的中间体添加至反应混合物中。使反应混合物缓慢升温至室温，并且在环境温度下搅拌10小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将反应混合物用EA和H2O稀释，并且通过硅藻土垫过滤。分离水相并且用EA萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过制备型反相HPLC纯化得到(S)-N-((S)-1-氰基-4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LCMS(ESI+):m/z＝427.2[M+H]+。
程序R
Figure BDA0002918968240000881
(S)-2-氨基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.在室温下向(S)-N-((S)-1-氰基-4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35mg，82μmol)于1,4-二噁烷∶H2O(1∶1，1mL)中的溶液中添加H2SO4(45μL，0.82mmol)。将反应混合物回流20小时。通过制备型反相HPLC纯化得到(S)-2-氨基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸。LCMS(ESI+):m/z＝342.1[M+H]+。
程序S
Figure BDA0002918968240000882
3-((((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)羰基)氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯.向3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.09g，5.81mmol)于ACN(50mL)中的溶液中添加双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(2.98g，11.6mmol)和DIPEA(2.02mL，11.6mmol)。将反应在室温下搅拌18小时且然后浓缩，并且无需进一步纯化即可使用。
合成实例
所述合成实施例中的化学反应可以容易地适应于制备许多本发明的其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被视作在本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员而言显而易见的修饰(例如，通过适当地保护干扰基团)、通过利用本领域已知的除描述试剂之外的其它合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改，可以成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。可替代地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为具有用于制备本发明的其它化合物的适用性。
化合物1：(S)-2-新戊酰胺基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和新戊酸开始制备。LCMS理论值m/z＝390.3[M+H]+，实测值390.1。
化合物2：(S)-2-((S)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯与吡啶-2-基-L-脯氨酸，以及程序C开始制备。LCMS理论值m/z＝480.3[M+H]+，实验值480.3。
化合物3：(S)-2-((R)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯与吡啶-2-基-D-脯氨酸开始制备，随后进行程序C。LCMS理论值m/z＝480.3[M+H]+，实验值480.3。
化合物4：(S)-2-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯与2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酸开始制备，随后进行程序C。LCMS理论值m/z＝453.3[M+H]+，实验值453.0。
Figure BDA0002918968240000891
(S)-2-(2-乙基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.在室温下，向(2S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯双盐酸盐(70mg，0.2mmol，1当量)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.21mL，1.2mmol，6当量)。将混合物超声处理以辅助溶解。通过缓慢添加2-乙基丁酰氯(0.04mL，0.3mmol)处理混合物。将所得混合物在室温下搅拌2天。反应混合物的LCMS显示产物质量，并且将反应浓缩并直接用于下一反应中。
化合物5：(S)-2-(2-乙基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用方案I和程序C，用(S)-2-(2-乙基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备。LCMS理论值m/z＝404.3[M+H]+，实验值404.3。
Figure BDA0002918968240000901
(S)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.在室温下，向(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯双盐酸盐(60mg，0.17mmol，1当量)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加DIPEA(0.18mL，1.0mmol，6当量)。将混合物超声处理以辅助溶解。向混合物中添加吗啉-4-羰基氯(0.03mL，0.26mmol)。将反应在室温下搅拌2天，直至LCMS显示出标题化合物的质量。将反应混合物浓缩并直接用于下一反应中。
化合物6：(S)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用方案I和程序C，用(S)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备。LCMS理论值m/z＝419.3[M+H]+，实验值419.3。
化合物7：(2S)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和2,2-二甲基四氢吡喃-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝446.3[M+H]+，实验值446.3。
化合物8：(S)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝432.2[M+H]+，实验值432.3。
化合物9：(S)-2-((S)-1-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯与(S)-1-苯基吡咯烷-2-甲酸，以及程序C开始制备。LCMS理论值m/z＝479.3[M+H]+，实验值479.3。
化合物10：((S)-2-((S)-1-苄基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(S)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝493.3[M+H]+，实验值493.0。
化合物11：(S)-2-(2-甲基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯与2-甲基-2-苯丙酸开始制备，随后进行程序C。LCMS理论值m/z＝452.3[M+H]+，实验值452.3。
Figure BDA0002918968240000911
(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.向(S)-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(50mg，0.08mmol，1当量)于0.5mL MeOH中的溶液中添加嘧啶-2-甲醛(0.018mL，0.19mol，2.5当量)。将混合物在40℃下加热10分钟，随后添加氰基硼氢化钠(12mg，0.19mmol，2.5当量)，并且继续加热额外2小时。粗混合物直接用于下一步骤。
化合物12：(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用方案E，用程序C采用(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯的粗混合物来制备。LCMS理论值m/z＝495.3[M+H]+，实验值495.3。
Figure BDA0002918968240000921
(S)-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.使用程序A制备(S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸。在室温下，将(S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸(334mg，0.63mmol，1.0当量)用4N HCl于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液处理30分钟。将反应物浓缩，且然后与EA共沸并且冷冻，得到黄色糊状物。然后将所述材料通过RP-HPLC纯化，得到201mg(48％产率)呈TFA盐形式的标题化合物，其为淡黄色粘性油，将其直接用于下一步骤。
Figure BDA0002918968240000922
(S)-2-((S)-1-(2-(吡啶-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.向(S)-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(50mg，0.08mmol，1当量)于0.5mL MeOH中的溶液中添加异烟碱醛(0.01mL，0.15mol，2当量)。将混合物在40℃下加热10分钟，随后添加氰基硼氢化钠(9.5mg，0.15mmol，2当量)，并且继续加热额外一小时。粗混合物直接用于下一步骤。
化合物13：(S)-2-((S)-1-(2-(吡啶-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用方案E，用程序C采用(S)-2-((S)-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯的粗混合物来制备。LCMS理论值m/z＝494.3[M+H]+，实验值494.3。
Figure BDA0002918968240000931
(S)-2-((S)-1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.向(S)-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(50mg，0.08mmol，1当量)于0.5mL MeOH中的溶液中添加嘧啶-4-甲醛(0.018mL，0.19mol，2.5当量)。将混合物在40℃下加热10分钟，随后添加氰基硼氢化钠(12mg，0.19mmol，2.5当量)，并且继续加热额外2小时。粗混合物直接用于下一步骤。
化合物14：(S)-2-((S)-1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用方案E，用程序C采用(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸来制备。LCMS理论值m/z＝495.3[M+H]+，实验值495.3。
Figure BDA0002918968240000932
(S)-2-((S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.向(S)-2-((S)-吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(50mg，0.08mmol，1当量)于0.5mL MeOH中的溶液中添加3-吡啶甲醛(0.018mL，0.19mol，2.5当量)。将混合物在40℃下加热10分钟，随后添加氰基硼氢化钠(12mg，0.19mmol，2.5当量)，并且继续加热额外2小时。粗混合物直接用于下一步骤。
化合物15：(S)-2-((S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用方案E，用程序C采用(S)-2-((S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯的粗混合物来制备。LCMS理论值m/z＝494.3[M+H]+，实验值494.3。
化合物16：(S)-2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.通过方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝517.3[M+H]+，实验值517.3。
化合物17：(S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.通过方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和2-氯苯基乙酸开始制备。LCMS理论值m/z＝458.2[M+H]+，实测值458.2。
化合物18：(S)-2-((3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.通过方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和(3S,4S)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基-哌啶-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝531.3[M+H]+，实测值531.4。
化合物19：(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.通过方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝517.3[M+H]+，实验值517.3。
化合物20：(S)-2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.通过方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和2-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]乙酸开始制备。LCMS理论值m/z＝517.3[M+H]+，实验值517.3。
化合物21：((S)-2-((S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用方案E，用程序A采用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸，以及程序H、J和C来制备。LCMS理论值m/z＝479.3[M+H]+，实测值479.2。
Figure BDA0002918968240000951
(S)-2-((2S,3S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.根据程序A使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-甲基-吡咯烷-2-甲酸合成(S)-2-((2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯。向(S)-2-((2S,3S)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(17mg，0.038mmol，1当量)和3-甲氧基丙酸(5mg，0.5mmol，1.2当量)于THF(0.5mL)中的混合物中添加HATU(17mg，0.05mmol，1.2当量)，随后添加DIPEA(0.04mL，0.2mmol，6当量)。将反应在室温下搅拌1小时，随后浓缩并且通过反相色谱法纯化，得到呈白色固体状的标题化合物，将其直接用于下一反应。
化合物22：(S)-2-((2S,3S)-1-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.通过方案A，使用程序C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和2-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]乙酸开始制备。LCMS理论值m/z＝503.3[M+H]+，实验值503.3。
Figure BDA0002918968240000952
(S)-2-((R)-哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.根据程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸合成(S)-2-((R)-哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯。向(S)-2-((R)-哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(72mg，0.12mmol)的溶液中添加含4N HCl的1,4-二噁烷(0.5mL)。将反应在室温下搅拌1小时，随后浓缩。粗残余物直接用于下一反应。
化合物23：(S)-2-((R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E和上述描述以及程序C，采用(S)-2-((R)-1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯来制备。LCMS理论值m/z＝503.3[M+H]+，实验值503.3。
化合物24：(S)-2-(4-(甲基磺酰基)丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4-甲基磺酰基丁酸开始制备。LCMS理论值m/z＝454.2[M+H]+，实测值454.3
化合物25：(S)-2-((R)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和(R)-(-)-扁桃酸开始制备。LCMS理论值m/z＝440.2[M+H]+，实测值440.3。
化合物26：(S)-2-((S)-2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和(S)-(-)-扁桃酸开始制备。LCMS理论值m/z＝440.2[M+H]+，实测值440.3。
化合物27：(S)-2-((R)-3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序C采用(2S)-2-(3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯来制备，通过反相柱色谱法得到(R)-和(S)-对映异构体中的一个作为第一洗脱峰。如图1中化合物27的波浪键所指示，苄基中心的绝对立体化学为未分配的。LCMS理论值m/z＝454.3[M+H]+，实验值454.3。
化合物28：(S)-2-((S)-3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序C采用(2S)-2-(3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯来制备，与化合物27相比，通过反相柱色谱法得到(R)-和(S)-对映异构体中的另一个作为第二洗脱峰。如图1中化合物28的波浪键所指示，苄基中心的绝对立体化学为未分配的。LCMS理论值m/z＝454.3[M+H]+，实验值454.3。
化合物29：(S)-2-(3,3-二乙基脲基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案I，使用程序G用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和二乙基氨基甲酰氯，随后进行程序C来制备。LCMS理论值m/z＝405.3,[M+H]+，实测值405.3。
化合物30：(S)-2-(4-甲氧基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-甲氧基丁酸开始制备。LCMS理论值m/z＝405.5。[M+H]+，实验值406.4。
化合物31：(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((R)-四氢呋喃-3-甲酰胺基)壬酸和(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((S)-四氢呋喃-3-甲酰胺基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和四氢呋喃-3-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝403.5。[M+H]+，实验值404.3。
化合物32：(S)-2-((((1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案I，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯开始制备，然后根据程序R使用3-(羧基氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯生成3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基羰氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，随后进行程序C。LCMS理论值m/z＝519.3。[M+H]+，实验值519.3。
化合物33：(2S)-2-[((1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基羰基氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案I，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯开始制备，然后根据程序R使用3-(羧基氧基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯生成3-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基羰氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，随后进行程序C。LCMS理论值m/z＝505.3。[M+H]+，实验值505.3。
化合物34：(S)-2-(哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案C，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸开始制备，随后进行程序H和C。LCMS理论值m/z＝417.3。[M+H]+，实验值417.3。
化合物35：(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝418.3。[M+H]+，实验值418.3。
化合物36：(S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E，使用程序A、H、I和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝459.3。[M+H]+，实验值459.2。
化合物37：(S)-2-((R)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和(S)-2-((S)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝494.3。[M+H]+，实验值495.3。
化合物38：(S)-2-(3-氨磺酰基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和3-氨磺酰基丙酸开始制备。LCMS理论值m/z＝441.2。[M+H]+，实验值441.2。
化合物39：(S)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝495.3。[M+H]+，实验值495.3。
化合物40：(S)-2-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和3-(甲基磺酰胺基)丙酸开始制备。LCMS理论值m/z＝455.2。[M+H]+，实验值455.3。
化合物41：(S)-2-((R)-3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和(S)-2-((S)-3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和3-甲基四氢呋喃-3-甲酸开始制备，得到非对映异构体的1:1混合物。LCMS理论值m/z＝418.3[M+H]+，实验值418.3。
化合物42：(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4-(三氟甲基)四氢吡喃-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝486.3[M+H]+，实验值486.3。
化合物43：(S)-2-((1R,3s,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和(S)-2-((1R,3r,5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸开始制备，得到非对映异构体的混合物。LCMS理论值m/z＝444.3[M+H]+，实验值444.3。
化合物44：(S)-2-(1-甲基环己烷甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和1-甲基环己烷-1-甲酸开始制备。还根据方案A，使用程序K和M用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-甲基环己烷羧酸与(S)-2-(1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯开始制备。LCMS理论值m/z＝430.2[M+H]+，实验值430.3。
化合物45：(S)-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸开始制备。还根据方案A，使用程序K和M用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝400.2[M+H]+，实测值400.2。
化合物46：(S)-2-((S)-色烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和(S)-2-((R)-色烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和色烷-4-甲酸开始制备，得到非对映异构体的1:1混合物。LCMS理论值m/z＝466.3[M+H]+，实验值466.3。
化合物47：(S)-2-((R)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和(S)-2-((S)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和3-甲基四氢吡喃-3-甲酸开始制备，得到非对映异构体的1:1混合物。LCMS理论值m/z＝432.3[M+H]+，实验值432.3。
化合物48：(S)-2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案J，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸，随后进行程序C制备。LCMS理论值m/z＝547.3。[M+H]+，实验值547.4。
化合物49：(S)-2-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和3-甲基四氢吡喃-3-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝494.3[M+H]+，实验值494.3。
Figure BDA0002918968240001011
化合物50：(S)-2-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案J，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸来制备。使用以下方法实现最终的BOC去除：(S)-2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸(280mg，0.51mmol，1当量)用1mL DCM稀释，并且以2.55mL 2M HCl的水溶液(10当量)处理18小时。将反应混合物浓缩并且与己烷共沸。然后将产物在1∶1ACN∶H2O中稀释并且在冻干下放置，得到呈白色泡沫状的标题化合物(190mg，83％产率)。LCMS理论值m/z＝447.3。[M+H]+，实验值447.3。
化合物51：(R)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据程序L制备用于合成(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯，但用(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)酯2-甲酯取代(S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)酯2-甲酯，得到(R)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯二盐酸盐。根据方案A，使用程序B用(R)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，以及程序C制备标题化合物。LCMS理论值m/z＝432.3，[M+H]+，实测值432.3。
Figure BDA0002918968240001021
(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯.根据程序A，采用1-叔丁氧基羰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸合成(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。向(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(410mg，0.76mmol，1.0当量)于DCM(1.5mL)中的粗溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。LCMS显示无剩余的起始材料。浓缩反应物并通过反相制备型HPLC纯化，得到304mg呈TFA加成物形式的标题化合物(71％产率)。
化合物52：(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案C，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和1-叔丁氧基羰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸开始制备。使用使用过的(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来进行程序C。LCMS理论值m/z＝431.3[M+H]+，实验值431.3。
化合物53：(S)-2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备。还根据方案A，使用程序K和M用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝436.2[M+H]+，实验值436.2。
化合物54：(S)-2-((6-(丙基磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C从(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4-氯-6-(丙基磺酰基)嘧啶开始制备。LCMS理论值m/z＝490.2[M+H]+，实验值490.0。
化合物55：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，使用程序B用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯与7-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶开始制备，以及使用程序C用(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯制备。LCMS理论值m/z＝438.3[M+H]+，实验值438.0。
化合物56：(S)-2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备，随后进行程序B使用2-氯-5-(吡啶-3-基)嘧啶和程序C使用(S)-2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯来制备。LCMS理论值m/z＝461.3[M+H]+，实验值461.0。
化合物57：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备，随后使用程序B用7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶和程序C用(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯来制备。LCMS理论值m/z＝424.2[M+H]+，实验值424.0。
Figure BDA0002918968240001031
6-(二氟甲基)嘧啶-4-醇.在25℃下，向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5.00g，30.1mmol)、乙酸(3.13g，30.1mmol)和甲基苯甲酰胺于MeOH(15.0mL)中的混合物中添加一份的MeONa(2.80g，71.9mmol，2.39当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时，直至LCMS显示起始材料的消耗。将反应混合物用乙酸和H2O(90mL，V∶V＝1∶2)稀释，并且用EA(100mL)萃取。将有机层用水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。通过旋转蒸发浓缩滤液，得到呈黄色油状的6-(二氟甲基)嘧啶-4-醇(2.75g，18.8mmol，62.5％产率)。所述产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
Figure BDA0002918968240001041
4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶.将6-(二氟甲基)嘧啶-4-醇(2.57g，17.6mmol)于POCl3(25.0mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫，且然后将混合物在120℃在N2下搅拌12小时。TLC(PE:EA，10:1，Rf＝0.53)显示起始材料已被消耗。通过旋转蒸发浓缩混合物以去除POCl3。将混合物用二氯甲烷稀释，并且用NaHCO3水溶液、水和NaCl水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并且过滤，且通过旋转蒸发浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(800mg，4.86mmol，27.6％产率)。所述产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
化合物58：(S)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，使用程序B用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶，以及程序C制备。LCMS理论值m/z＝434.2[M+H]+，实测值434.2。
化合物59：(S)-2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备，然后使用程序B用2-氯-5-(吡啶-4-基)嘧啶和程序C用(S)-2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯来制备。LCMS理论值m/z＝461.3[M+H]+，实验值461.0。
化合物60：(S)-2-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案F，在程序B中用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4,6-二氯嘧啶开始制备，在程序D使用吗啉以及进行程序C来制备以得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝469.3[M+H]+，实验值469.1。
化合物61：(S)-2-((6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案F，在程序B中用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4,6-二氯嘧啶开始制备，在程序D中使用吡咯烷，随后进行程序C来制备以得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝453.3[M+H]+，实验值453.2。
化合物62：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备，且然后使用程序B用4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和程序C来制备。LCMS理论值m/z＝438.3[M+H]+，实测值438.2。
化合物63：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备，然后进行程序B使用4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，随后进行程序C来制备。LCMS理论值m/z＝424.2[M+H]+，实测值424.2。
化合物64：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备，然后进行程序B使用7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶，随后进行程序C来制备。LCMS理论值m/z＝424.2[M+H]+，实测值424.2。
Figure BDA0002918968240001051
(S)-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯.在70℃下，将(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(200.00mg，448.45μmol，1.00当量)、4,4-二氟哌啶(706.71mg，4.48mmol，10.00当量，HCl)和TsOH.H2O(8.53mg，44.85μmol，0.10当量)于DMSO(2.00mL)中的溶液搅拌12小时。LCMS显示检测到所需的MS。将反应混合物倒入水(15mL)中，并且用EA萃取。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发，得到呈黄色油状的标题化合物(180.00mg，339.21μmol，75.64％产率)。LCMS理论值m/z＝531.3。[M+H]+，实验值531.1。
Figure BDA0002918968240001061
化合物65：(S)-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案F，在程序B中用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4,6-二氯嘧啶开始制备，使用以上描述得到(S)-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯，其可通过以下方法将其转化为标题化合物：在70℃下，将(S)-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(180mg，339μmol，1.00当量)、HCl(12M，121μL，10.0当量)、AcOH(20.4mg，0.339mmol，19.4μL，1.00当量)于ACN(5mL)和H2O(5mL)中的溶液搅拌3小时。LCMS显示检测到所需的质量。在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart(日本京都的YMC有限公司)，C18 150×30mm5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-I]；B％：30％-50％，12分钟)纯化粗残余物，得到呈黄色油状的(S)-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸(2mg，0.004mmol，1％产率)。LCMS理论值m/z＝503.3[M+H]+，实验值503.2。
化合物66：(S)-2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案F，在程序B中用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯和4,6-二氯嘧啶开始制备，在程序D中使用二甲胺以及进行程序C来制备以得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝427.3。[M+H]+，实验值427.2。
化合物67：(S)-2-(嘧啶-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯开始制备，然后使用程序B用3-氯嘧啶以及使用程序C来制备。LCMS理论值m/z＝384.2[M+H]+，实测值384.2。
化合物68：(S)-2-((8-溴喹唑啉-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，使用程序B用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和8-溴-4-氯喹唑啉制备，随后进行程序C来制备。LCMS理论值m/z＝512.2，[M+H]+，实测值513.2。
化合物69：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案B，使用程序B用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-氯喹唑啉制备，随后进行程序C来制备。LCMS理论值m/z＝434.3，[M+H]+，实测值434.3。
Figure BDA0002918968240001071
(S)-2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯：在0℃在氮气下，向(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯盐酸盐(150mg，0.421mmol，1.00当量)于MeOH(3mL)中的混合物中添加AcOH(25mg，0.42mmol，24μL，1.0当量)、NaBH3CN(66mg，1.0mmol，2.5当量)。将2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲醛(90mg，0.55，55μL，1.3当量)添加至混合物中。将混合物在20℃下搅拌18小时。LCMS显示标题化合物的质量。将混合物用6mL NaHCO3溶液处理并且用DCM萃取。有机层用盐水和Na2SO4洗涤，并且通过旋转蒸发浓缩，得到粗残余物，将其通过制备TLC(PE:EA，1:1)纯化，获得呈无色油状的(S)-2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(130mg，0.23mmol，55％产率，HPLC纯度83％)。LCMS理论值m/z＝468.3[M+H]+，实验值468.5。
化合物70：(S)-2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案G，使用程序E和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲醛开始制备。还根据方案G，使用程序E用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲醛以及使用程序M用(S)-2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备，以得到呈无色油状的标题化合物。LCMS理论值m/z＝454.3[M+H]+，实验值454.2。400MHz 1H NMR,甲醇-d4,δppm7.59(d,J＝7.28Hz,1H)7.02(s,1H)6.93-6.98(m,1H)6.86-6.92(m,1H)6.61(d,J＝7.50Hz,1H)4.26(s,4H)4.08-4.18(m,2H)3.93(t,J＝6.06Hz,1H)3.51(t,J＝5.62Hz,2H)2.82(t,J＝6.17Hz,2H)2.70(t,J＝7.83Hz,2H)1.95(dt,J＝11.36,5.79Hz,4H)1.70(br d,J＝7.28Hz,2H)1.39(br s,8H)。
化合物71：(S)-2-(苄基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案G，使用程序E和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和苯甲醛开始制备。还根据方案G，使用程序E用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和苯甲醛制开始制备，以及使用程序F和B来制备。LCMS理论值m/z＝396.2[M+H]+，实验值396.2。
化合物72：(S)-2-((喹啉-4-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案H，使用程序E和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和喹啉-4-甲醛开始制备。还根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和喹啉-4-甲醛开始制备，以及进行程序M用(S)-2-((喹啉-4-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝447.2[M+H]+，实验值447.2。
化合物73：(S)-2-((喹啉-6-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案G，使用程序E和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和喹啉-6-甲醛开始制备。还根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和喹啉-6-甲醛开始制备，以及通过程序M用(S)-2-((喹啉-6-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝447.2[M+H]+，实验值447.2。
化合物74：(S)-2-((喹啉-8-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案G，使用程序E和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和喹啉-8-甲醛开始制备。还根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和喹啉-8-甲醛开始制备，以及通过程序M用(S)-2-((喹啉-8-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝447.2[M+H]+，实验值447.2。
Figure BDA0002918968240001091
(2S)-2-((1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯：通过AcOH将(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(300mg，939.14μmol，1当量)于DCE(3mL)中的混合物调节至pH＝6。在0℃在N2下，将NaBH(OAc)3(497.61mg，2.35mmol，2.5当量)添加至混合物中。在20℃下，将苯乙酮(169.25mg，1.41mmol，164.32μL，1.5当量)添加至混合物中且搅拌16小时。LCMS指示检测到所需的MS。将混合物用NaHCO3溶液淬灭并且通过DCM萃取。有机层经盐水和Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型TLC(PE:EA＝0:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(110mg，236.31μmol，25.16％产率，纯度91％)。LCMS理论值m/z＝424.2[M+H]+，实验值424.2。手性纯度：41:58。
化合物75：(S)-2-(((R)-1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和(S)-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案H，使用程序I和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和苯乙酮开始制备。还根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和苯乙酮开始制备，以及通过程序M用(2S)-2-((1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备，以得到苄基位置的非对映异构体的混合物。LCMS理论值m/z＝410.2[M+H]+，实验值410.2。
化合物76：(S)-2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案G，使用程序E和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛开始制备。还根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛开始制备，以及通过程序M用(S)-2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝436.2[M+H]+，实验值436.2。
化合物77：(S)-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.可通过(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸开始制备，在胺碱如二异丙基乙胺的存在下，采用酰胺偶联剂，如HATU，得到(S)-3-(((S)-1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。然后可通过用于THF:MeOH:水3:1:1的混合物中的氢氧化锂处理，将(S)-3-(((S)-1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯转化为(S)-2-((S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸，并且通过反相制备型HPLC纯化。
化合物78：(2S)-2-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸开始制备，使用程序M用(2S)-2-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备，以得到异构体的混合物。LCMS理论值m/z＝430.3[M+H]+，实验值430.4。
化合物79：(2S)-2-((2R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据化合物78制备，并且通过手性SFC进行如下分离：分离(柱：Daicel
Figure BDA0002918968240001111
IC,Chiral Technologies,Inc.,West Chester,PA(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：42％-42％，10分钟)和制备型HPLC(中性条件，柱：
Figure BDA0002918968240001112
(Welch Materials，Hurst，TX)；C18 150*25mm*5μm；可移动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：15％-40％，10分钟。柱：HUAPU C8 Extreme BDS 150*30 5μm(大连化学物理研究所，CAS 457，中山，中国)；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-40％，10分钟)，得到呈白色固体状的标题化合物(6.74mg，15.7μmol，5.80％产率，100％纯度)，为氧代双环庚烷处的未分配的绝对立体化学异构体的62∶37混合物，如图1中化合物79的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝430.3[M+H]+，实验值430.4。
化合物80：(2S)-2-((2S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据化合物79制备，并且分离为氧代双环庚烷处的未分配的绝对立体化学的异构体的47:53的混合物，如图1中化合物80的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝430.3[M+H]+，实验值430.2。
化合物81：(S)-2-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸开始制备，以及使用程序M用(S)-2-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝460.3[M+H]+，实验值460.3。
化合物82：(2S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酸开始制备，以及使用程序M用3,3-二氟-4-(((S)-1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。LCMS理论值m/z＝553.3[M+H]+，实验值553.3。
化合物83：(2S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备，以及使用程序O用甲基(2S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝446.3[M+H]+，实验值446.3。
化合物84：(S)-2-((S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备，以及使用程序M用(2S)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备以得到标题化合物，所述化合物在2,2-二甲基四氢-2H-吡喃的4位上作为未分配的绝对立体化学的第一洗脱异构体，如图1中化合物84的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝446.3。[M+H]+，实验值446.3。
化合物85：(S)-2-((R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备，以及使用程序M用(2S)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯制备以得到标题化合物，所述化合物在2,2-二甲基四氢-2H-吡喃的4位上作为未分配的绝对立体化学的第二洗脱异构体，如图1中化合物85的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝446.3。[M+H]+，实验值446.3。
化合物86：(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸开始制备，以及使用程序M用(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。LCMS理论值m/z＝585.3。[M+H]+，实验值585.3。
化合物87：(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备，以及使用程序M用(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝474.3。[M+H]+，实验值474.6。
化合物88：(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-甲酸和(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯开始制备，以及使用程序M和(S)-4-(2,2-二氟乙基)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备。LCMS理论值m/z＝581.3[M+H]+，实验值581.3。
化合物89：(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基甲酰胺基)壬酸.根据方案A，使用程序K用3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲酸和(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯开始制备，以及使用程序M用(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝490.3[M+H]+，实验值490.3。
化合物90：(S)-2-(2-(吡啶-4-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和2-(吡啶-4-基)乙酸开始制备，以及使用程序M用(S)-2-(2-(吡啶-4-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝425.2[M+H]+，实验值425.2。
化合物91：(S)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸开始制备，以及使用程序M用(S)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝543.3。[M+H]+，实验值543.3。
化合物92：(S)-2-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲醛开始制备，以及通过程序M用(S)-2-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝418.3[M+H]+，实验值418.3。
化合物93：(S)-2-(((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(吡啶-3-基)乙酮开始制备，以及通过程序M用(2S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备以得到标题化合物，所述化合物为α-甲基吡啶基中心处的未分配的绝对立体化学的非对映异构体的74:26混合物，如图1中化合物93的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝411.3[M+H]+，实验值411.2。
化合物94：(S)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据化合物93制备，以得到标题化合物，所述化合物为α-甲基吡啶基中心处的未分配的绝对立体化学的非对映异构体的35:65混合物，如图1中化合物94的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝411.3[M+H]+，实验值411.2。
化合物95：(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)壬酸.根据方案G，通过程序E使用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛开始制备，以及通过程序M使用(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝428.3[M+H]+，实验值428.2。
化合物96：(S)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案K，使用程序N用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶开始制备，以及使用程序M用(S)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝445.3[M+H]+，实验值445.2。
化合物97：(S)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案K，使用程序N用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(2S,5R)-2,5-二甲基吡咯烷开始制备，以及使用程序M用(S)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝431.3。[M+H]+，实验值431.2。
化合物98：(S)-2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案K，使用程序N用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷开始制备，以及使用程序M用(S)-2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝431.3。[M+H]+，实验值431.3。
化合物99：(S)-2-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案K，使用程序N用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉开始制备，以及使用程序M用(S)-2-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝447.3[M+H]+，实验值447.3。
化合物100：(S)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案K，使用程序N用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉开始制备，以及使用程序M用(S)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝447.3[M+H]+，实验值447.3。
Figure BDA0002918968240001161
(3R,5S)-4-(((S)-1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯.在0℃下，向(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(200mg，800μmol)于THF(2mL)中和DMF(2mL)中的混合物中添加CDI(130mg，800μmol)和TEA(250mg，2.4mmol)。将反应混合物在30℃在N2下搅拌3小时。添加(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(218mg，613μmol)，并且将反应搅拌18小时。将水相用EA萃取，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过制备型TLC(EA∶MeOH＝10∶1)纯化，得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝560.4。[M+H]+，实验值560.3。
Figure BDA0002918968240001162
(S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯.在0℃下，向(3R,5S)-4-(((S)-1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(247mg，441μmol)于EA(1mL)中的混合物中添加HCl/EA(4M，4.41mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将残余物在真空中浓缩，得到140mg呈粗黄色固体状的标题化合物，将其直接用于下一反应中。LCMS理论值m/z＝460.3。[M+H]+，实验值460.1。
Figure BDA0002918968240001171
(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((2R,6S)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺基)壬酸甲酯.在0℃在N2下，向(S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(140mg，280μmol，HCl)于DMF(2mL)中的混合物中添加K2CO3(78mg，560μmol)和碘代甲烷(60mg，420μmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将水相用EA萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型TLC(EA∶MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到44mg呈无色油状的标题化合物。LCMS理论值m/z＝474.3。[M+H]+，实验值474.3。
化合物101：(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((2R,6S)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺基)壬酸.根据程序M使用(S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-((2R,6S)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺基)壬酸甲酯，得到呈白色固体状的标题化合物。400MHz1H NMR,甲醇-d4,δppm 7.43(d,J＝7.34Hz,1H)6.49(d,J＝7.34Hz,1H)4.23(t,J＝5.81Hz,1H)4.04-4.16(m,2H)3.40-3.51(m,2H)2.70-2.82(m,4H)2.64(t,J＝7.64Hz,2H)2.31(s,3H)2.10-2.20(m,2H)1.88-1.98(m,2H)1.71-1.87(m,2H)1.67(br d,J＝6.60Hz,2H)1.29-1.41(m,14H)。LCMS理论值m/z＝460.3。[M+H]+，实验值460.3。
化合物102：(2S)-2-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E，使用程序K用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸开始制备，以及程序M用(2S)-2-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝457.6[M+H]+，实验值457.3。
化合物103：(S)-2-((1R,5S,9S)-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用程序I使用(2S)-2-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备，以及使用程序C用(2S)-2-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备以得到标题化合物，所述化合物为酰胺碳处的未分配的绝对立体化学的第一洗脱异构体；如图1中化合物103的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝499.3m/z[M+H]+，实验值499.3。400MHz 1H NMR,甲醇-d4,δppm 7.40-7.48(m,1H)6.52(d,J＝7.28Hz,1H)4.54-4.64(m,1H)4.30-4.40(m,1H)4.02(br d,J＝13.45Hz,1H)3.42-3.51(m,3H)2.90-3.02(m,1H)2.78(t,J＝6.17Hz,2H)2.59-2.67(m,3H)2.33(br s,2H)2.12(s,3H)2.10-2.14(m,1H)1.55-2.03(m,11H)1.55-2.03(m,1H)1.30-1.46(m,9H)。
化合物104：(S)-2-((1R,5S,9R)-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据程序C用(2S)-2-(顺式-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备以得到标题化合物，所述化合物为酰胺碳处的未分配的绝对立体化学的第二洗脱异构体。如图1中化合物104的波浪键所指示。LCMS理论值m/z＝499.3m/z[M+H]+，实验值499.3。400MHz1H NMR,甲醇-d4,δppm 7.45(dd,J＝7.28,5.07Hz,1H)6.51(br d,J＝4.63Hz,1H)4.29(brd,J＝13.01Hz,2H)3.67-3.85(m,2H)3.42-3.50(m,2H)3.13-3.28(m,1H)2.78(br t,J＝6.06Hz,2H)2.64(br t,J＝7.61Hz,2H)2.57(br s,1H)2.21-2.36(m,2H)2.07(d,J＝2.65Hz,3H)1.59-2.00(m,11H)1.47-1.57(m,1H)1.36(br s,8H)。
化合物105：(S)-2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸，使用程序H用(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸，使用程序J用(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，以及使用程序C用(S)-2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝525.3[M+H]+，实验值525.4。
化合物106：(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸制备，以及程序C用(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝557.4[M+H]+，实验值557.3。
化合物107：(2S)-2-(金刚烷-1-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(3r,5r,7r)-金刚烷-1-甲酸制备，以及程序C用(S)-2-((3S,5S,7S)-金刚烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝468.3[M+H]+，实验值468.3。
化合物108：(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环己烷-1-甲酸制备，以及程序C用(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝545.4[M+H]+，实验值545.3。
化合物109：(S)-2-(4-氨基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用程序H用(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸来制备。LCMS理论值m/z＝445.3[M+H]+，实验值445.3。
化合物110：(S)-2-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用程序H用(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸来制备。LCMS理论值m/z＝457.3[M+H]+，实验值457.3。
化合物111：(S)-2-(4-乙酰胺基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.使用程序I用(S)-2-(4-氨基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸来制备。LCMS理论值m/z＝487.3[M+H]+，实验值487.3。
化合物112：(S)-2-((S)-5,5-二甲基-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(S)-5,5-二甲基-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-4-甲酸制备，以及使用程序C用(S)-2-((S)-5,5-二甲基-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝589.2；[M+H]+实验值589.2。
化合物113：(R)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和(苯基磺酰基)-L-脯氨酸制备，以及使用程序C用(S)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝543.3[M+H]+，实验值543.3。
化合物114：(S)-2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸，使用程序H用(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用程序J用(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和3,3,3-三氟丙醛，以及使用程序C用(S)-2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝527.3[M+H]+，实验值527.3。
化合物115：(2S)-2-[(1-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-羰基)氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸，使用程序H用(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用程序I用(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和乙酸酐，以及使用程序C用(S)-2-(1-乙酰基-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝473.3[M+H]+，实验值473.3。
化合物116：(S)-2-(4-甲基-1-新戊酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸，使用程序H用(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用程序I用(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和新戊酰氯，以及使用程序C用(S)-2-(4-甲基-1-新戊酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝515.4[M+H]+，实验值515.3。
Figure BDA0002918968240001211
(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯.向(S)-2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(99.99mg，0.225mmol，1.0当量)于ACN(0.5mL)中的溶液中添加碳酸铯(146.56mg，0.450mmol，2当量)和1-溴-3-氟丙烷(30μL，0.337mmol，1.5当量)。将溶液在室温下搅拌24小时，此时LCMS显示部分转化。将反应加热至50℃保持1小时，此时LCMS显示完全转化。将反应物在水(10mL)中稀释，并且用EA(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。粗物质直接用于下一反应。
化合物117：(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案E，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸，使用程序H用(S)-4-((1-甲氧基-1-氧代-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬烷-2-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以及使用程序C用(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝491.3[M+H]+，实验值491.3。
化合物118：(S)-2-(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备，以及使用程序C用(S)-2-(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯来制备。LCMS理论值m/z＝448.3[M+H]+，实验值448.2。
Figure BDA0002918968240001221
7-乙氧基-4,4-二氟-7-氧代庚酸.将二酯(5.00g，19.8mmol)于乙醇中的溶液冷却至0℃；将KOH(1.22g，21.8mmol)于乙醇中的溶液缓慢添加至反应混合物中。将所得溶液升温至室温并且搅拌10小时。将反应混合物浓缩，用水稀释，并且用己烷∶EA(3∶1)萃取。用1NHCl酸化水相，并且用EA萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2.88g呈白色固体状的标题化合物(65％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝225.21[M+H]+。
Figure BDA0002918968240001231
4,4-二氟-7-羟基庚酸乙酯.在冰浴中向冷却的酸(2.88g，12.8mmol)于THF中的溶液中添加BH3/THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应物先后用MeOH和水处理，用EA萃取，浓缩，并且通过FCC(己烷∶EA＝2∶1)纯化，得到标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝211.127[M+H]+。
Figure BDA0002918968240001232
4,4-二氟-7-氧代庚酸乙酯.在室温下，向醇(1.1g，5.2mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(2.7g，6.3mmol)，并且将所得混合物在室温下额外搅拌2小时。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液处理，随后缓慢添加饱和NaHCO3水溶液。分离有机相，并且用DCM萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过二氧化硅垫过滤，并且在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物，将其直接用于下一反应。400MHz 1H NMR,CDCl3,δ9.82(t,J＝1.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.60(m,2H),2.62-2.39(m,2H),2.36-2.04(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0002918968240001233
(E)-4,4-二氟-9-氧代癸-7-烯酸乙酯.将4,4-二氟-7-氧庚酸乙酯(1.08g，5.20mmol)和1-(三苯基亚正膦基)-2-丙酮(1.99g，6.24mmol)于DMF(10mL)中的混合物加热至80℃并持续10小时。冷却至室温后，将反应混合物用H2O稀释并且用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过FCC(己烷∶EA＝3∶1)纯化残余物，得到呈澄清油状的标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝249.2[M+H]+。400MHz 1H NMR,CDCl3,δ6.79(dt,J＝16.0,6.8Hz,1H),6.11(dt,J＝15.9,1.6Hz,1H),4.25-4.04(m,2H),2.59-2.49(m,2H),2.46(dtd,J＝9.8,6.6,1.6Hz,2H),2.33-2.14(m,5H),2.12-1.91(m,2H),1.36-1.16(m,3H)。
Figure BDA0002918968240001241
4,4-二氟-9-氧代十一烷酸乙酯.向装有4,4-二氟-9-氧杂癸-7-烯酸乙酯(2.17g，8.72mmol)的烧瓶中添加10wt％Pd/C(244mg)，然后将其用MeOH(30mL)稀释。将烧瓶抽真空并用H2回填三个循环，随后在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩。通过FCC纯化粗残余物，得到呈澄清油状的标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝251.1[M+H]+。400MHz 1H NMR,CDCl3,δ4.15(d,J＝7.2Hz,2H),2.48(dt,J＝20.4,7.4Hz,4H),2.28-2.08(m,5H),1.95-1.73(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.53-1.39(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0002918968240001242
4,4-二氟-8-(1,8-萘啶-2-基)辛酸乙酯.向4,4-二氟-9-氧代十一烷酸乙酯(2.18g，8.70mmol)和2-氨基吡啶-3-甲醛(1.17g，9.57mmol)于EtOH(20mL)中的混合物中添加L-脯氨酸(501mg，4.35mmol)。将混合物在85℃下回流12小时。将混合物浓缩，并且通过FCC(己烷∶EA＝1∶1至1∶3)纯化，得到呈黄色固体状的4,4-二氟-8-(1,8-萘啶-2-基)辛酸乙酯(1.36g，46％产率)。LCMS(ESI+):m/z＝337.1[M+H]+。400MHz 1H NMR,CDCl3,δ9.09(dd,J＝4.2,2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.12-3.00(m,2H),2.56-2.41(m,2H),2.17(tdd,J＝16.6,8.9,6.8Hz,2H),2.06-1.82(m,4H),1.70-1.53(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0002918968240001251
4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛酸乙酯.向含有4,4-二氟-8-(1,8-萘啶-2-基)辛酸乙酯(1.36g，4.04mmol)的烧瓶中添加20wt％的Pd(OH)2/C(57mg，0.40mmol)，并且将反应混合物用MeOH(15mL)处理。将烧瓶抽真空并且用H2回填三个循环，然后在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩。通过FCC(己烷：EA)纯化粗残余物，得到呈澄清油状的4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛酸乙酯。LCMS(ESI+):m/z＝341.142[M+H]+。
Figure BDA0002918968240001252
4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛醛.在冰浴中向8-(8-乙酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-4,4-二氟辛酸乙酯(830mg，2.17mmol)于THF(15mL)中的冷却溶液中添加LiBH4/THF溶液(4.34mmol)。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌2小时，随后用饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物过滤，并且用EA萃取滤液。合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩以提供标题化合物。LCMS(ESI+):m/z＝299.1[M+H]+。400MHz 1H NMR,CDCl3,δ7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),3.67(t,J＝6.3Hz,4H),3.48-3.35(m,2H),2.71(dt,J＝12.6,6.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.7Hz,2H),1.99-1.79(m,6H),1.72(tt,J＝16.1,7.1Hz,3H),1.61-1.46(m,3H),1.23(s,9H)。
Figure BDA0002918968240001253
4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛醛.向冷却至-78℃的DMSO(116μL，1.63mmol)于DCM(3mL)中的溶液中缓慢添加草酰氯(72μL，0.82mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。然后向其添加4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛烷-1-醇(163mg，0.550mmol)于DCM(1mL)中的溶液，随后添加Et3N(0.46mL，3.3mmol)。使反应混合物升温至0℃并且用饱和NaHCO3水溶液处理。分离有机相，并且用EA萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物。400MHz 1H NMR,CDCl3,δ9.81(s,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.4Hz,1H),3.49-3.33(m,3H),2.76-2.52(m,4H),1.88(tt,J＝16.3,7.5Hz,5H),1.70(q,J＝7.7Hz,2H),1.33-1.07(m,2H).
Figure BDA0002918968240001261
化合物119：(S)-5,5-二氟-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.将使用程序S、(S)-2-氨基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸(5.0mg，15μmol)和NaHCO3(7.0mg，73μmol)于水:CAN(1:3，1mL)的混合溶剂生成的4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(6.0mg，22μmol)加热至50℃并持续2小时。将反应混合物冷却至室温，并且通过制备型反相HPLC纯化得到(S)-5,5-二氟-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸。LCMS(ESI+):m/z＝468.2[M+H]+。400MHz 1H NMR,甲醇-d4,δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dt,J＝7.3,1.3Hz,1H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),4.45(td,J＝8.3,7.7,4.8Hz,1H),3.77(dt,J＝11.9,4.3Hz,2H),3.66-3.45(m,4H),2.84(t,J＝6.3Hz,2H),2.74(t,J＝7.7Hz,2H),2.06(s,4H),2.02-1.83(m,6H),1.76(p,J＝7.7Hz,2H),1.67-1.44(m,4H),1.25(s,3H)。
化合物120：(R)-5,5-二氟-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据程序Q用4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛醛，根据程序R用(R)-N-((R)-1-氰基-4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)辛基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，以及根据程序P用(S)-2-氨基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸和由程序S使用4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸生成的4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯来制备以得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝468.3[M+H]+，实验值468.3。400MHz 1H NMR,甲醇-d4,δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),4.45(td,J＝8.4,7.8,4.9Hz,1H),3.77(dt,J＝11.7,4.3Hz,2H),3.66-3.45(m,4H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),2.74(t,J＝7.7Hz,2H),2.20-2.04(m,4H),1.95(tq,J＝14.6,5.1,3.7Hz,6H),1.76(p,J＝7.7Hz,2H),1.64-1.45(m,4H),1.25(s,3H).
化合物121：(S)-5,5-二氟-2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.向(S)-2-氨基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸溶液(5mg，0.01mmol)于IPA(0.5mL)中的溶液中添加4-氯喹唑啉(4mg，0.02mmol)。将反应在50℃下搅拌1小时，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS理论值m/z＝470.3[M+H]+，实验值470.3。
Figure BDA0002918968240001271
化合物122和123：向(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯(66mg，0.21mmol)和2,2,2-三氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-酮(45mg，0.25mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加NaBH3CN(16mg，0.25mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。
化合物122：(2S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基]氨基]壬酸.将上述反应混合物浓缩，并且通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，所述化合物为三氟甲基立体中心处的未分配的绝对立体化学的第一洗脱异构体，如图1中化合物123的波浪键所示指示。LCMS理论值m/z＝472.3[M+H]+，实验值472.3。
化合物123：(2S)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基]氨基]壬酸.将上述反应混合物浓缩，并且通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，所述化合物为三氟甲基立体中心处的未分配的绝对立体化学的第二洗脱异构体，如图1中化合物123的波浪键所示指示。LCMS理论值m/z＝472.3[M+H]+，实验值472.3。
Figure BDA0002918968240001281
化合物124：(S)-2-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸.根据方案A，使用程序A和C用(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲酯和4-氰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸开始制备。LCMS理论值m/z＝442.3。[M+H]+，实验值443.2。
生物实例
实例B1-固相整合素αVβ6结合测定
用含重组人整合素αVβ6(2μg/mL)的PBS(100μL/孔，25℃，过夜)涂覆微板。除去涂层溶液，用洗涤缓冲液(0.05％Tween 20；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)洗涤。将板用200μL/孔的封闭缓冲液(1％BSA；5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)在37℃下封闭2小时。加入测试化合物和重组TGFβ1LAP(0.67μg/mL)于结合缓冲液(0.05％BSA；2.5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1xTBS)中的稀释液。将板在25℃下孵育2小时，洗涤，并与Biotin-Anti-hLAP一起孵育1小时。通过过氧化物酶结合的抗生蛋白链菌素检测结合的抗体。通过四参数对数回归计算出所测试化合物的IC50值。
表B-1中示出了针对第一系列所选示例性化合物的αVβ6整合素抑制所获得的IC50值。所测试的化合物是根据合成实例部分中描述的程序制备的化合物样品，其立体化学纯度如实例所示。
表B-1
化合物编号 α<sub>V</sub>β<sub>6</sub>抑制的IC<sub>50</sub>(nM)-范围
8 <50
24 251-1000
30 251-1000
32 <50
34 50-250
36 50-250
37 <50
38 251-1000
39 <50
42 <50
43 <50
44 <50
45 <50
46 50-250
47 50-250
实例B2—所公开的化合物在固相测定中有效抑制αVβ6
选择第二系列例示性化合物用于固相整合素αVβ6结合测定中的测试。所测试的化合物是根据合成实例部分中描述的程序制备的化合物样品，其立体化学纯度如实例所示。如实例B1中那样，用含重组人整合素αVβ6(2μg/mL)的PBS(100μL/孔，25℃，过夜)涂覆微板。除去涂层溶液，用洗涤缓冲液(0.05％Tween 20；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)洗涤。将板用200μL/孔的封闭缓冲液(1％BSA；5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)在37℃下封闭2小时。加入测试化合物和重组TGFβ1LAP(0.67μg/mL)于结合缓冲液(0.05％BSA；2.5％蔗糖；0.5mMMnCl2；于1x TBS)中的稀释液。将板在25℃下孵育2小时，洗涤，并与Biotin-Anti-hLAP一起孵育1小时。通过过氧化物酶结合的抗生蛋白链菌素检测结合的抗体。通过四参数对数回归计算出所测试化合物的IC50值。
实例B3—所公开的化合物在固相测定中有效抑制αVβ1
在固相整合素αVβ1结合测定中测试了第一和第二系列例示性化合物。所测试的化合物是根据合成实例部分中描述的程序制备的化合物样品，其立体化学纯度如实例所示。与实例B1和B2类似，用含重组人整合素αVβ1(2μg/mL)的PBS(100μL/孔，25℃，过夜)涂覆微板。除去涂层溶液，用洗涤缓冲液(0.05％Tween 20；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)洗涤。将板用200μL/孔的封闭缓冲液(1％BSA；5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS中)在37℃下封闭2小时。加入测试化合物和重组TGFβ1LAP(0.67μg/mL)于结合缓冲液(0.05％BSA；2.5％蔗糖；0.5mM MnCl2；于1x TBS)中的稀释液。将板在25℃下孵育2小时，洗涤，并与Biotin-Anti-hLAP一起孵育1小时。通过过氧化物酶结合的抗生蛋白链菌素检测结合的抗体。通过四参数对数回归计算出所测试化合物的IC50值。
实例B4—所公开的化合物有效抑制人αVβ6整合素
如先前所述，使用
Figure BDA0002918968240001301
(珀金埃尔默(Perkin Elmer)，沃尔瑟姆，马萨诸塞州)基于接近度的测定法(基于珠子的非放射性扩增发光邻近均相分析)来测试第一和第二系列例示性化合物的αVβ6整合素生化效力(Ullman EF等人,“发光氧通道免疫测定：通过化学发光测量颗粒结合动力学(Luminescent oxygen channeling immunoassay:Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence.)”《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,第91卷,第5426-5430页,1994年6月)。为了评估抑制剂与人整合素αvβ6结合的效力，按照制造商的建议，将抑制剂化合物和整合素与重组TGFβ1LAP和生物素化的抗LAP抗体以及受体珠和供体珠一起孵育。用抗生蛋白链菌素涂覆供体珠。受体珠具有次氮基三乙酸镍螯合剂，用于与人整合素αvβ6上的6xHis标签结合。所有孵育均在室温下于50mM Tris-HCl、pH 7.5、0.1％BSA(分别补充有1mM CaCl2和MgCl2)中进行。试剂添加的顺序如下：1.将αVβ6整合素、测试抑制剂化合物、LAP、生物素化的抗LAP抗体和受体珠全部添加在一起。2.2小时后，加入供体珠。再孵育30分钟后，读取样品。
使用Biotek Instruments(威努斯基市，佛蒙特州，美国)SynergyNeo2多模式读板仪，通过在680nm处激发供体珠并测量在520-620nm之间产生的荧光信号来评估整合素的结合。通过确定使荧光输出减少50％所需的抑制剂浓度来评估化合物的效力。使用DotmaticsELN软件(Core Informatics Inc.，布兰福德市，康涅狄格州)通过非线性四参数对数回归分析进行IC50测定的数据分析。
实例B5—所公开的化合物有效抑制人αVβ1整合素
使用如实例B4所述的
Figure BDA0002918968240001311
基于接近度的测定法测试第一和第二系列例示性化合物的αVβ1整合素生化效力。为了评估抑制剂与人整合素αvβ1结合的效力，按照制造商的建议，将抑制剂化合物和整合素与生物素化的纯化人纤连蛋白以及受体珠和供体珠一起孵育。用抗生蛋白链菌素涂覆供体珠。受体珠具有次氮基三乙酸镍螯合剂，用于与人整合素αvβ1上的6xHis标签结合。所有孵育均在室温下于50mM Tris-HCl、pH 7.5、0.1％BSA(分别补充有1mM CaCl2和MgCl2)中进行。试剂添加的顺序如下：1.将αVβ1整合素、测试抑制剂化合物、生物素化的纤连蛋白和受体珠全部添加在一起。2.2小时后，加入供体珠。再孵育30分钟后，读取样品。
使用Biotek Instruments(威努斯基市，佛蒙特州，美国)SynergyNeo2多模式读板仪，通过在680nm处激发供体珠并测量在520-620nm之间产生的荧光信号来评估整合素的结合。通过确定使荧光输出减少50％所需的抑制剂浓度来评估化合物的效力。使用DotmaticsELN软件(Core Informatics Inc.，布兰福德市，康涅狄格州)通过非线性四参数对数回归分析进行IC50测定的数据分析。
实例B1、B2、B3、B4和B5的合并抑制结果
图2表B-2中示出了来自实例B1、B2、B3、B4和B5的固相测定中αVβ1和αVβ6整合素抑制以及基于接近度的
Figure BDA0002918968240001321
测定中人αVβ1和αVβ6整合素抑制的IC50数据。IC50数据显示为四个范围：低于50nM；50nM到低于250nM；高于250nM到低于1000nM；以及高于1000nM。
本文中的所有参考文献(如出版物、专利、专利申请和公开的专利申请)均通过引用整体并入本文。
尽管出于清楚理解的目的通过说明和实例相当详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以进行某些较小的变化和修改。因此，描述和实例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (117)

1.一种式(A)化合物：
Figure FDA0002918968230000011
或其盐，其中：
R1为氢；
R2为任选被R12取代的5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基、任选被R12取代的1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基、任选被R12取代的6-氨基吡啶-2-基或任选被R12取代的(吡啶-2-基)氨基；
G为-C(O)R3或R4；
R3为-OR3a、-NR3bR3c、任选被R3d取代的C1-C6烷基、任选被R3e取代的C3-C12环烷基、任选被R3f取代的3元至12元杂环基、
任选被R3i取代的C3-C8环烯基；
R4为任选被R4a取代的C1-C6烷基、任选被R4b取代的C3-C8环烷基、任选被R4c取代的3元至12元杂环基、任选被R4d取代的C6-C14芳基或任选被R4e取代的5元至10元杂芳基；
R3a为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R3a的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R3g取代；
R3b和R3c各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至12元杂环基，其中R3b和R3c的所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至12元杂环基独立地任选被R3h取代；
R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a和R10b各自独立地为氢、氘或卤素；
R11a和R11b各自独立地为氢、氘或卤素；
n为0、1或2；
R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地为氧代或R12；
R12各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基、卤素、氘、-CN、-OR13、-SR13、-NR14R15、-NO2、-C＝NH(OR13)、-C(O)R13、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR14R15、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR14R15、-S(O)R13、-S(O)2R13、-NR13S(O)R14、-NR13S(O)2R14、-S(O)NR14R15、-S(O)2NR14R15或-P(O)(OR13)(OR14)，其中R12的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地任选被R12a取代；
R12a各自独立地为氘、卤素、氧代、-OR16、-NR16R17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-NR16C(O)OR18、-CN、-S(O)R16、-S(O)2R16、-P(O)(OR16)(OR17)、C3-C8环烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基或C1-C6烷基，其中R12a的所述3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、C6-C14芳基和C1-C6烷基独立地任选被R12b取代；
R12b各自独立地为氘、氧代、-OH、卤素或C1-C6烷基；
R13各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R13的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被R13a取代；
R13a各自独立地为卤素、氘、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20、-P(O)(OR19)(OR20)、3元至12元杂环基或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R14各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R14和R15的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；
R15各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基或3元至6元杂环基，其中R14和R15的所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5元至10元杂芳基和3元至6元杂环基独立地任选被氘、卤素、氧代、-CN、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基取代；
或R14和R15与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代、-OR18、-NR19R20或任选被氘、卤素、氧代或-OH取代的C1-C6烷基取代；
R16各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R17各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R18各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
R19各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；并且
R20各自独立地为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R19和R20与其所连接的原子一起形成3元至6元杂环基，所述杂环基任选被氘、卤素、氧代或任选被氘、氧代或卤素取代的C1-C6烷基取代；并且
R21为氢、氘、任选被氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选被氘、卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选被氘、卤素或氧代取代的C3-C6环烷基；
条件是所述化合物不为表1X中的化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R21为甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，并且与R21键合的碳为R构型或S构型。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R7a和R7b两者均为：氢、氘或氟。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R21为氢并且所述化合物由式(I)表示：
Figure FDA0002918968230000041
其中当G为-C(O)R3时，R3为-OR3a、-NR3bR3c、任选被R3d取代的C1-C6烷基，任选被R3e取代的C3-C8环烷基或任选被R3f取代的3元至12元杂环基，并且R12b各自独立地为氘、氧代、-OH或卤素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中n为0。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中n为1。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中n为2。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氢。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a和R11b各自为氘。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R3b、R3c、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b、R12、R12a、R12b、R13、R13a、R14、R15、R16、R17、R18、R19或R20中的至少一个为氘。
11.根据根据权利要求8所述的化合物，其中R2为5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基，并且由式(II)化合物表示：
Figure FDA0002918968230000051
或其盐。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其盐，其中R3为任选被R3e取代的C3-C8环烷基或任选被R3f取代的3元至12元杂环基。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
a.当G为-C(O)R3并且R3为任选被R3d取代的C1-C6烷基时，则：
i.R3为任选被R3d取代的C2-C6烷基；或
ii.R3为被2-5个R3d取代的C1烷基；或
iii.R3为被至少一个R3d取代的C1烷基，所述R3d进一步被R12a取代；并且
b.当G为-C(O)R3并且R3为-OR3a时，则R3a为未经取代的C1-C6烷基；并且
c.当G为-C(O)R3并且R3为NR3bR3c时，则：
i.R3b和R3c不为氢；或
ii.R3b或R3c中的至少一个为未经取代的C1-C6烷基，
或其盐。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为-C(O)R3。
15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为被0-5个R3d取代的C1-C6烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其盐，其中R3为未经取代的C4-C5烷基。
17.根据权利要求15所述的化合物或其盐，其中R3为被0-5个R3d取代的C1-C3烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3d取代，其中至少一个所述R3d为-OR13。
19.根据权利要求18所述的化合物或其盐，其中R13为氢或C1-C6烷基。
20.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3d取代，其中至少一个所述R3d为被0-5个卤素取代的C6-C14芳基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其盐，其中R3d为未经取代的苯基或被1-4个卤素取代的苯基。
22.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被2-5个R3d取代，其中至少一个R3d为未经取代的苯基并且至少一个R3d为OR13。
23.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3d取代，其中至少一个所述R3d为被0-5个-C(O)OR16取代的3元至12元杂环基。
24.根据权利要求23所述的化合物或其盐，其中R3d为被至少一个-C(O)OR16取代的吡咯烷基。
25.根据权利要求23或24所述的化合物或其盐，其中R16为C1-C4烷基。
26.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3d取代，其中至少一个所述R3d为被0-5个R12a取代的5元至10元杂芳基。
27.根据权利要求26所述的化合物或其盐，其中R3d为未经取代的吡啶基。
28.根据权利要求17所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3d取代，其中至少一个所述R3d为-S(O)2R13、-NR13S(O)2R14或-S(O)2NR14R15。
29.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为被0-5个R3e取代的C3-C8环烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其中R3为被0-5个C1-C3烷基取代的环己基。
31.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其中R3为双环[1.1.1]戊基。
32.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为被0-5个R3f取代的3元至12元杂环基。
33.根据权利要求32所述的化合物或其盐，其中R3为被0-5个R3f取代的4元至6元杂环基。
34.根据权利要求33所述的化合物或其盐，其中R3为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基，其中的每一个独立地被0-5个R3f取代。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3f取代，其中至少一个R3f为被0-5个部分取代的C1-C6烷基，所述部分选自由以下组成的组：卤素、-NR16R17、-NR16C(O)OR18、5元至10元杂芳基和C6-C14芳基，其中R3f的所述5元至10元杂芳基和C6-C14芳基独立地被0-5个R12b取代。
36.根据权利要求35所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R3f为被0-5个氟取代的C1-C2烷基、-NH2、-NHC(O)O-叔丁基、吡啶基、嘧啶基或苯基。
37.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3f取代，其中至少一个R3f为5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中的每一个独立地被0-5个R12a取代。
38.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R3f为未经取代的5元至10元杂芳基或未经取代的C6-C14芳基。
39.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R3f为5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中的每一个独立地被1-5个R12a取代。
40.根据权利要求37所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R3f为吡啶基或苯基，其中的每一个独立地任选被取代。
41.根据权利要求40所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R3f为经取代的吡啶基或经取代的苯基。
42.根据权利要求40所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R3f为未经取代的吡啶基或未经取代的苯基。
43.根据权利要求30至32中任一项所述的化合物或其盐，其中R3被1-5个R3f取代，其中至少一个R3f为-C(O)R13、-C(O)OR13或-S(O)2R13。
44.根据权利要求43所述的化合物或其盐，其中R13各自独立地为被0-5个-OR18取代的C1-C6烷基，其中R18为被0-5个氘、卤素或氧代取代的C1-C6烷基。
45.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物或其盐，其中R3两个或更多个R3f取代，其中R3f各自独立地选自由C1-C6烷基、-C(O)R13和-C(O)OR13组成的组。
46.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为-OR3a。
47.根据权利要求46所述的化合物或其盐，其中R3a为C1-C6烷基或3元至12元杂环基，其中的每一个独立地被0-5个R3g取代。
48.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中R3a为被0-5个R3g取代的叔丁基。
49.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中R3a为被0-5个R3g取代的4元至6元杂环基。
50.根据权利要求49所述的化合物或其盐，其中R3a为被0-5个R3g取代的氮杂环丁烷基。
51.根据权利要求47至50中任一项所述的化合物，其中R3g为任选经取代的C1-C6烷基或-C(O)OR13，其中R13为C1-C6烷基。
52.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R3为-NR3bR3c。
53.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中R3b和R3c独立地为C1-C6烷基。
54.根据权利要求53所述的化合物或其盐，其中R3b和R3c两者均为C2烷基。
55.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为R4。
56.根据权利要求55所述的化合物或其盐，其中R4为被0-5个R4a取代的C1-C6烷基。
57.根据权利要求56所述的化合物或其盐，其中R4为被0-5个R4a取代的C1-C2烷基。
58.根据权利要求56或57所述的化合物或其盐，其中R4被1-5个R4a取代，其中至少一个R4a为3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中的每一个独立地被0-5个R12a取代。
59.根据权利要求58所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R4a为10元杂环基、9元至10元杂芳基或C6芳基，其中的每一个独立地被0-5个R12a取代。
60.根据权利要求59所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R4a为喹啉基、吡咯并吡啶基或苯基，其中的每一个独立地被0-5个R12a取代的。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R4a被0-1个R12a取代。
62.根据权利要求58至60中任一项所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R4a为未经取代的。
63.根据权利要求55所述的化合物或其盐，其中R4为被0-5个R4e取代的5元至10元杂芳基。
64.根据权利要求63所述的化合物或其盐，其中R4为被0-3个R4e取代的嘧啶基。
65.根据权利要求64所述的化合物或其盐，其中R4为嘧啶-4-基或嘧啶-2-基，其中的每一个独立地被0-3个R4e取代。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的化合物或其盐，其中R4为未经取代的。
67.根据权利要求63至65中任一项所述的化合物或其盐，其中R4被1-5个R4e取代，其中至少一个R4e为C1-C6烷基、3元至12元杂环基、5元至10元杂芳基、-NR14R15或-S(O)2R13，其中R4e的所述C1-C6烷基、3元至12元杂环基和5元至10元杂芳基独立地被0-5个R12a取代。
68.根据权利要求67所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R4e为C1-C4烷基、5元至6元杂环基或6元杂芳基，其中的每一个独立地被0-5个卤素取代。
69.根据权利要求68所述的化合物或其盐，其中所述至少一个R4e为甲基、二氟甲基、三氟甲基、叔丁基、吡咯烷基、吗啉基或任选经取代的哌啶基。
70.根据权利要求67所述的化合物或其盐，其中R4被2-5个R4e取代，其中至少一个R4e为甲基，并且至少一个R4e为三氟甲基。
71.根据权利要求63所述的化合物或其盐，其中R4为喹唑啉基或吡唑并嘧啶基，其中的每一个独立地被0-5个R4e取代。
72.根据权利要求71所述的化合物或其盐，其中R4为未经取代的。
73.根据权利要求71所述的化合物或其盐，其中R4被1-5个R4e取代，其中至少一个R4e为C1-C6烷基或卤素。
74.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为-C(O)R3并且R3选自由以下组成的组：
Figure FDA0002918968230000111
Figure FDA0002918968230000112
Figure FDA0002918968230000121
75.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中G为R4并且R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002918968230000131
Figure FDA0002918968230000132
76.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中R3b、R3c、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b、R12、R12a、R12b、R13、R13a、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20或R21中的至少一个为氘。
77.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(I-A)，(I-B)或(I-C)表示：
Figure FDA0002918968230000133
Figure FDA0002918968230000141
或前述任何一种的盐。
78.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-A-1)表示：
Figure FDA0002918968230000142
或其盐。
79.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-A-2)或(II-A-2a)表示：
Figure FDA0002918968230000143
或前述任何一种的盐。
80.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-A-3)或(II-A-3a)表示：
Figure FDA0002918968230000144
或前述任何一种的盐。
81.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-A-4)、(II-A-4a)、(II-A-4b)或(II-A-4c)表示：
Figure FDA0002918968230000151
或前述任何一种的盐。
82.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-A-5a)、(II-A-5b)、(II-A-5c)、(II-A-5d)或(II-A-5e)表示：
Figure FDA0002918968230000152
或前述任何一种的盐。
83.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-A-6a)、(II-A-6b)、(II-A-6c)、(II-A-6d)、(II-A-6e)、(II-A-6f)、(II-A-6g)、(II-A-6h)、(II-A-6i)、(II-A-6j)、(II-A-6k)、(II-A-6l)或(II-A-6m)：
Figure FDA0002918968230000161
Figure FDA0002918968230000171
或前述任何一种的盐。
84.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-B-1a)或(II-B-1b)表示：
Figure FDA0002918968230000172
或前述任何一种的盐。
85.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-B-2a)或(II-B-2b)表示：
Figure FDA0002918968230000173
或前述任何一种的盐。
86.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-B-3a)或(II-B-3b)表示：
Figure FDA0002918968230000174
或前述任何一种的盐。
87.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-B-4a)、(II-B-4b)、(II-B-4c)、(II-B-4d)或(II-B-4e)表示：
Figure FDA0002918968230000181
或前述任何一种的盐。
88.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II-B-5a)或(II-B-5b)表示：
Figure FDA0002918968230000182
或前述任何一种的盐。
89.一种化合物，其选自图1表1中化合物编号1-77，或其盐。
90.一种化合物或其盐，其中所述化合物为以下之一：
选自图1表1中化合物编号1-77；
选自图1表1中化合物编号78-124；或
选自图1表1中化合物编号1-124。
91.一种化合物或其盐，其选自由以下组成的组：(2-新戊酰胺基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-乙基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(2-(吡啶-4-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(甲基磺酰基)丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-羟基-2-苯基乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-羟基-2-苯基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3,3-二乙基脲基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲氧基丁酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)壬酸；2-((((1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)羰基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-[(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)氧基羰基氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；2-(1-乙酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-氨磺酰基丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-(甲基磺酰胺基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；2-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-甲基环己烷甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(色烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-甲基四氢-2H-吡喃-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(丙基磺酰基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(嘧啶-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((8-溴喹唑啉-4-基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(苄基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-4-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-6-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-8-基甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-苯乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二氟哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,6-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)壬酸；2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基甲酰胺基)壬酸；2-(2-(吡啶-4-基)乙酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)壬酸；2-(2,6-二甲基哌啶-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3,5-二甲基吗啉-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,4,6-三甲基哌嗪-1-甲酰胺基)壬酸；2-(3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(金刚烷-1-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氨基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-乙酰胺基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(5,5-二甲基-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-[(1-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-羰基)氨基]-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-新戊酰基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(喹唑啉-4-基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)-2-[[2,2,2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基]氨基]壬酸；和2-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸。
92.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
93.一种在有需要的个体中治疗纤维化疾病的方法，其包括施用根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述纤维化疾病为肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、胃肠道纤维化、原发性硬化性胆管炎或胆汁性纤维化。
95.一种试剂盒，其包括根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
96.根据权利要求95所述的试剂盒，其进一步包括用于治疗纤维化疾病的说明书。
97.一种抑制个体中αVβ6整合素的方法，其包括施用根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
98.一种抑制细胞中TGFβ活化的方法，其包括向所述细胞施用根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
99.一种根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗纤维化疾病的药物。
100.一种调节受试者中至少一种整合素的方法，所述至少一种整合素包αV亚基，所述方法包括向所述受试者施用有效量的：
根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
101.根据权利要求100所述的方法，所述调节包括抑制所述受试者中的所述至少一种整合素。
102.根据权利要求100所述的方法，所述至少一种整合素包括αⅤβ1整合素和αVβ6整合素中的至少一种。
103.根据权利要求100所述的方法，其中：
所述受试者患有纤维化疾病或具有患纤维化疾病风险，所述纤维化疾病选自由以下组成的组：特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、放射诱发的肺纤维化、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病诱发的纤维化、Alport综合征、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性胆管炎、胆管闭锁、与系统性硬化相关的间质性肺病、硬皮病、糖尿病肾病、糖尿病肾脏疾病、局灶节段性肾小球硬化、慢性肾病和克罗恩氏病(Crohn's Disease)；并且
所述方法包括在所述受试者中抑制αVβ1整合素和αVβ6整合素中的一种或两种，
从而治疗所述受试者的所述纤维化疾病。
104.根据权利要求100至103所述的方法，所述受试者需要治疗NASH，向所述受试者施用的所述有效量有效地抑制至少αVβ1整合素，从而治疗述所述受试者的NASH。
105.根据权利要求100至103所述的方法，所述受试者需要治疗IPF，向所述受试者施用的所述有效量有效地抑制至少αVβ6整合素，从而治疗述所述受试者的IPF。
106.根据权利要求100至103中任一项所述的方法，所述受试者需要治疗PSC，向所述受试者施用的所述有效量有效地抑制αVβ6整合素和αVβ1整合素中的至少一种，从而治疗所述受试者的PSC。
107.一种调节细胞中TGFβ活化的方法，其包括使所述细胞与以下物质接触：
根据权利要求1至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
108.根据权利要求107所述的方法，所述调节包括抑制所述细胞中TGFβ活化。
109.根据权利要求107所述的方法，所述TGFβ活化在所述细胞中通过αVβ1整合素和αVβ6整合素中的至少一种来介导。
110.一种治疗有需要的受试者的方法，其包括：
向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述受试者具有至少一种需要治疗的组织，并且所述组织具有以下至少一种升高的水平：
TGFβ活化和/或表达；
αVβ1整合素活性和/或表达；或
αVβ6整合素活性和/或表达；
其中所述至少一种升高的水平相对于所述组织的健康状态升高。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法选择性地抑制所述受试者中的αVβ1整合素而非αVβ6整合素。
112.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法选择性地抑制所述受试者中的αVβ6整合素而非αVβ1整合素。
113.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法抑制所述受试者中的αVβ1整合素和αVβ6整合素两者。
114.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法选择性地抑制所述受试者中的αVβ1整合素和αVβ6整合素两者而非至少一种其它含αV整合素。
115.根据权利要求110所述的方法，其中所述αVβ1整合素在所述受试者中的一个或多个成纤维细胞中被抑制。
116.根据权利要求111所述的方法，其中所述αVβ6整合素在所述受试者中的一个或多个上皮细胞中被抑制。
117.根据权利要求110所述的方法，其中所述受试者中的所述至少一种组织包括以下一种或多种：肺组织、肝组织、皮肤组织、心脏组织、肾脏组织、胃肠组织、胆囊组织和胆管组织。
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