JP2024517765A - インテグリン阻害剤の拡大投与レジメン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ａ）及び式（Ｉ）の化合物：JPEG2024517765000212.jpg78164またはその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｑ及びｐは、本明細書に記載されるとおりである）の連日投与用の剤形に関する。式（Ａ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの医薬組成物は、特発性肺線維症（ＩＦＦ）及び非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）などの線維症を治療するのに有用であるαｖβ６インテグリン阻害剤である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１８２，７５７号の優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。
多くの疾患の病理学的特徴である線維症は、損傷した組織を修復する身体の自然な能力の機能障害に起因する。線維症は、治療せずに放置すると、修復不可能な損傷及び最終的な臓器不全を引き起こす重要臓器の瘢痕化を引き起こし得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の患者は、単純脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に進行し、次いで、線維症に進行し得る。肝線維症は初期段階では可逆的であるが、進行性肝線維症は肝硬変につながることがある。
糸球体硬化症及び尿細管間質性線維症を特徴とする腎臓の線維症多種多様な慢性腎疾患（ＣＫＤ）の最終的な一般的症状である。初期の原因に関係なく、進行性のＣＫＤは、多くの場合、腎実質の破壊につながる広範な組織瘢痕化をもたらし、末期腎不全に至り、透析または腎代替を必要とする壊滅的な状態になる。
強皮症は、線維症、血管の変異、及び自己免疫を主に特徴とする一連の複雑で多様な状態を包含する。強皮症の一連の障害は、線維症の一般的な特徴を共有しており、皮膚の硬化または肥厚が生じる。この硬化は、一部の患者では限られた領域にのみ生じるが、他の患者では他の主要な臓器に広がることがある。
心筋梗塞後の心臓構造リモデリングは、炎症反応と関連しており、その結果、梗塞部位で瘢痕形成が生じる。この瘢痕形成は、線維性組織沈着の結果であり、心機能の低下及び心臓内の電気的活動の寸断につながり得る。
クローン病は、原因不明の慢性疾患であり、内科的または外科的治療の状況でも進行する傾向がある。腸線維症は、クローン病の最も一般的な合併症の１つで、小腸及び結腸に狭窄が形成される。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、成人に発生し、肺に限局される、原因不明の慢性で進行性の線維化疾患である。ＩＰＦでは、肺組織が、肥厚化し、硬くなり、瘢痕化する。肺線維症が進行すると、肺が酸素を血流に送ることが困難になり、適切に機能するために必要な酸素を臓器が受け取れなくなる。ＩＰＦは、現在、米国で約２００，０００人が罹患しており、年間４０，０００人が死亡している。ＩＰＦと診断された患者は、進行性の息苦しさを経験し、最終的には、完全な呼吸不全に至る。
原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）は、原発性胆汁性肝硬変としても知られ、肝臓に損傷及び線維症を引き起こす肝臓の慢性疾患である。ＰＢＣは、肝臓の小胆管がゆっくりと進行的に破壊されることにより生じ、胆汁及び他の毒素が肝臓に蓄積し、胆汁うっ滞と呼ばれる状態になる。時間が経つと、肝臓と胆道の両方において瘢痕化及び線維症が生じる。
非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）は、肺の小さな気嚢を取り囲んで分離する組織に影響を与える希少疾患である。肺胞と呼ばれるこれらの気嚢は、肺と血流の間で酸素と二酸化炭素の交換が行われる場所である。間質性肺炎は、肺胞の網目状の壁が炎症を起こす疾患である。胸膜（肺と肺の個々の葉とを保護及び緩衝する薄い被膜）も同様に炎症を起こし得る。ＮＳＩＰには、細胞性と線維性の２つの主要な形態がある。細胞性形態は、主に、間質細胞の炎症によって定義される。線維性形態は、肺組織の肥厚化及び瘢痕化によって定義される。この瘢痕化は、線維症として知られており、不可逆的である。肺組織が肥厚化または瘢痕化すると、肺が効果的に機能しなくなる。呼吸の効率が悪くなり、血中の酸素濃度が低下する。（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ．（２００６）３：２８５－２９２；Ｌｙｎｃｈ，Ｄ．、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（２００１）２２１：５８３－５８４；Ｋｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２００７）１７６：６９１－６９７）
現在、患者の長期的生存または総合的症状に効果があると証明されている選択肢が市場にないため、利用可能な治療コースは限られている。例えば、ピルフェニドン及びニンテダニブなどの剤が線維症の治療のために研究されてきた。ＩＰＦの治療において、ピルフェニドン及びニンテダニブが使用されているが、治療効果は期待されていたほど高くなく、多数の副作用も見られている。依然として、線維性疾患の治療が必要とされている。
αｖβ６インテグリンは、上皮細胞に発現し、トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦβ１）の潜在型ペプチドと結合し、ＴＧＦβ１の活性化を媒介する。その発現レベルは、肺及び胆管細胞の損傷後に有意に増加し、組織の線維症においてｉｎ ｖｉｖｏで重要な役割を果たしている。レベルの増加はまた、ＩＰＦ及びＮＳＩＰ患者における死亡率の増加にも関連している。
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）は、胆管炎症と、胆管を閉塞させる線維症を伴う。その結果、腸への胆汁の流れが阻害され、肝硬変を引き起こし、続いて、肝不全及び肝臓癌などの合併症をもたらし得る。αｖβ６の発現は、ＰＳＣ患者の肝臓及び胆管で上昇している。
本開示は、線維症の治療に有用であり得るαｖβ６インテグリン阻害剤を提供する。
αｖβ６インテグリン阻害剤であるアミノ酸化合物、それらの化合物を含有する組成物、及びαｖβ６インテグリンによって媒介される線維性疾患などの疾患を治療するための方法が開示される。
一態様において、本明細書に詳述される式（Ａ）の化合物、またはその任意の変形形態、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。
更に、式（Ａ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様において、線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体（ヒトなど）において行う方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ａ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肝線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、皮膚線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、乾癬である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、強皮症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、心線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、腎線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、消化管線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、胆管線維症（ＰＢＣ）である。
別の態様において、線維性疾患の発生リスクがある個体（ヒトなど）において、線維性疾患の発症及び／または発生を遅延させる方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ａ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、またはＰＢＣである。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、乾癬である。いくつかの実施形態において、線維性疾患の発生リスクがある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有しているか、またはその疑いがあるか、あるいは、心筋梗塞を患ったことがあるか、またはその疑いがある個体である。いくつかの実施形態において、線維性疾患の発生リスクがある個体は、乾癬を有しているか、またはその疑いがある。
また、線維性疾患の治療のための式（Ａ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその医薬組成物も提供される。
また、式（Ａ）の化合物、もしくは本明細書に詳述されるその任意の変形形態、もしくはその薬学的に許容される塩、または前述のいずれかを含む医薬組成物の、線維性疾患の治療のための医薬の製造における使用が提供される。
更に、式（Ａ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、キットは、個体における線維性疾患を治療する方法などの本明細書に記載される方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様において、式（Ａ）の化合物またはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法が提供される。また、式（Ａ）の化合物、またはその任意の変形形態の合成に有用な化合物中間体も提供される。
一態様において、本明細書に詳述される式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）が提供される。
更に、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様において、線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体（ヒトなど）において行う方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、乾癬である。
別の態様において、線維性疾患の発生リスクがある個体（ヒトなど）において、線維性疾患の発症及び／または発生を遅延させる方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、またはＰＢＣである。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、乾癬である。いくつかの実施形態において、線維性疾患の発生リスクがある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有しているか、またはその疑いがあるか、あるいは、心筋梗塞を患ったことがあるか、またはその疑いがある個体である。いくつかの実施形態において、線維性疾患の発生リスクがある個体は、乾癬を有しているか、またはその疑いがある。
また、線維性疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその医薬組成物も提供される。
また、式（Ｉ）の化合物、もしくは本明細書に詳述されるその任意の変形形態、もしくはその薬学的に許容される塩、または前述のいずれかを含む医薬組成物の、線維性疾患の治療のための医薬の製造における使用が提供される。
更に、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述されるその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、キットは、個体における線維性疾患を治療する方法などの本明細書に記載される方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその任意の変形形態、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法が提供される。また、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態の合成に有用な化合物中間体も提供される。
本明細書で開示される化合物１～７８０を示す。 本明細書で開示される様々な化合物の生物学的データを表Ｂ－３に示す。 化合物５及び選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９のいずれもが、αＶβ１選択的小分子阻害剤とは対照的に、正常気管支上皮細胞のＬＡＰへの接着を実質的に阻害したことを示すグラフである。 化合物５及びαＶβ１選択的小分子阻害剤のいずれもが、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９とは対照的に、ＩＰＦ由来肺線維芽細胞における細胞接着を実質的に阻害したことを示す。 ＰＢＳビヒクル及び様々な濃度の化合物５を４日間投与した健常マウスの肺組織におけるＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。 ＰＢＳビヒクル及び様々な濃度の化合物５を４日間投与した同じ健常マウスから採取したＢＡＬＦにおけるＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。 健常マウスと比較して、ビヒクル処置マウスの肺組織では、ＳＭＡＤ３リン酸化が実質的に増加したことを示すグラフである。 健常マウスと比較して、ビヒクル処置マウスの肺組織では、２Ｈ－標識ヒドロキシプロリンを含有する肺コラーゲンのパーセンテージによって証明されるように、新しいコラーゲンの実質的な蓄積が生じたことを示すグラフである。 健常マウスと比較して、ビヒクル処置マウスでは、ヒドロキシプロリンのμｇによって測定される肺コラーゲン総量が有意に増加したことを示す。 健常マウスの肺のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維性コラーゲン（Ｉ及びＩＩＩ型コラーゲン）の第二調波発生による高解像度画像である。 ビヒクル処置マウスの肺のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維性コラーゲン（Ｉ及びＩＩＩ型コラーゲン）の第二調波発生による高解像度画像である。 試験物質処置マウス（化合物５を５００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の肺のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維性コラーゲン（Ｉ及びＩＩＩ型コラーゲン）の第二調波発生による高解像度画像である。 図４Ｆ、４Ｇ、及び４Ｈの第二調波発生によるマウス肺画像におけるコラーゲン総面積パーセントを示すグラフである。 ブレオマイシン処置マウスにおける逐次測定のグラフであり、肺のｐＳＭＡＤ３レベルと血漿中薬物曝露量との間には密接な逆相関があることが示された。 ブレオマイシン処置マウスにおける逐次測定のグラフであり、細胞のｐＳＭＡＤ３レベルと血漿中薬物曝露量との間には密接な逆相関があることが示された。 ＤＭＳＯで処理した対照切片に対して正規化した棒グラフであり、全ての試験処理がＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示す。 ＤＭＳＯで処理した対照切片に対して正規化した棒グラフであり、全ての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示している。 ＤＭＳＯビヒクル対照切片と比較して、ニンテダニブ及びピルフェニドンのいずれもが肺Ｃｏｌ１ａ１の発現をわずかに増加させたことを示している棒グラフである。 ＤＭＳＯ対照切片と比較して５０％の肺切片Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させるのに必要な化合物の濃度を示す棒グラフである。 ＤＭＳＯで処理した対照切片に対して正規化した棒グラフであり、全ての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示している。 化合物５、臨床標準治療化合物のニンテダニブ（Ｎｉｎ）とピルフェニドン（Ｐｉｒｆ）、及びＡＬＫ５阻害剤に曝露した際の特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺組織のプレシジョンカット肺切片（ＰＣＬＳ）におけるＣＯＬ１Ａ１の相対発現を示す棒グラフであり、全てＤＭＳＯ対照に対する。 ２００ｐＭ～１μＭの範囲の濃度の化合物５による処理により、ヒトＩＰＦ肺組織のＰＣＬＳにおけるＣＯＬ１Ａ１発現が用量依存的に減少したことを示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照及び１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下におけるＰＣＬＳのＣＯＬ１Ａ１発現もまたグラフ化されている。 ヒトＩＰＦ肺組織サンプルのＰＣＬＳにおけるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の比に対する、選択的αＶβ６及びαＶβ１二重阻害（１．８２μＭの化合物５）の効果を示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照及び１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下におけるＰＣＬＳのｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２比もまたグラフ化されている。 １５、３０、５０及び７５ｍｇの化合物５を投与した単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験のデータを示す。 １０、２０及び４０ｍｇの化合物５を投与した反復投与漸増用量（ＭＡＤ）試験のデータを示す。 選択したインテグリン阻害剤（化合物５）を４０ｍｇ／日で投与した対象のデータを示す一連のグラフである。データには、７日目に投与した阻害剤の投与から示される時間経過（時間）にわたる、投与したインテグリン阻害剤の血漿中濃度（「ＰＫ」、丸い点）及びＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）サンプルにおけるｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比のベースライン（－１日目）からの相対変化（「ｐＳＭＡＤ」、四角い点）が含まれる。血漿中濃度のピーク（「ＰＫ」曲線）をＣｍａｘとして記録する。 選択したインテグリン阻害剤（化合物５）を４０ｍｇ／日で投与した対象のデータを示す一連のグラフである。データには、７日目に投与した阻害剤の投与から示される時間経過（時間）にわたる、投与したインテグリン阻害剤の血漿中濃度（「ＰＫ」、丸い点）及びＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）サンプルにおけるｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比のベースライン（－１日目）からの相対変化（「ｐＳＭＡＤ」、四角い点）が含まれる。血漿中濃度のピーク（「ＰＫ」曲線）をＣｍａｘとして記録する。 選択したインテグリン阻害剤（化合物５）を４０ｍｇ／日で投与した対象のデータを示す一連のグラフである。データには、７日目に投与した阻害剤の投与から示される時間経過（時間）にわたる、投与したインテグリン阻害剤の血漿中濃度（「ＰＫ」、丸い点）及びＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）サンプルにおけるｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比のベースライン（－１日目）からの相対変化（「ｐＳＭＡＤ」、四角い点）が含まれる。血漿中濃度のピーク（「ＰＫ」曲線）をＣｍａｘとして記録する。 選択したインテグリン阻害剤（化合物５）を４０ｍｇ／日で投与した対象のデータを示す一連のグラフである。データには、７日目に投与した阻害剤の投与から示される時間経過（時間）にわたる、投与したインテグリン阻害剤の血漿中濃度（「ＰＫ」、丸い点）及びＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）サンプルにおけるｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比のベースライン（－１日目）からの相対変化（「ｐＳＭＡＤ」、四角い点）が含まれる。血漿中濃度のピーク（「ＰＫ」曲線）をＣｍａｘとして記録する。 選択したインテグリン阻害剤（化合物５）を４０ｍｇ／日で投与した対象のデータを示す一連のグラフである。データには、７日目に投与した阻害剤の投与から示される時間経過（時間）にわたる、投与したインテグリン阻害剤の血漿中濃度（「ＰＫ」、丸い点）及びＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）サンプルにおけるｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比のベースライン（－１日目）からの相対変化（「ｐＳＭＡＤ」、四角い点）が含まれる。血漿中濃度のピーク（「ＰＫ」曲線）をＣｍａｘとして記録する。 選択したインテグリン阻害剤（化合物５）を４０ｍｇ／日で投与した対象のデータを示す一連のグラフである。データには、７日目に投与した阻害剤の投与から示される時間経過（時間）にわたる、投与したインテグリン阻害剤の血漿中濃度（「ＰＫ」、丸い点）及びＢＡＬ（気管支肺胞洗浄）サンプルにおけるｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比のベースライン（－１日目）からの相対変化（「ｐＳＭＡＤ」、四角い点）が含まれる。血漿中濃度のピーク（「ＰＫ」曲線）をＣｍａｘとして記録する。 プラセボ処置を受けた対象、ならびにインテグリン阻害剤のＣｍａｘが７００ｎｇ／ｍＬ未満、７００ｎｇ／ｍＬ～９００ｎｇ／ｍＬ、及び９００ｎｇ／ｍＬ超と測定された対象について、７日目のＢＡＬ ＳＭＡＤ２リン酸化レベル（ｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比）と－１日目に記録したベースラインレベルを比較した変化率（％）を示す。 －１日目に記録したベースラインレベルと比較したＳＭＡＤ２リン酸化（ｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比）（全ての時点）の変化率（％）と、用量４０ｍｇの化合物５）を投与した対象におけるＣｍａｘが相関することを示す。 血漿中曝露量（７日目）とＢＡＬ細胞におけるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２比（ベースラインから７日目）を比較した薬物動態／薬力学の結果を示す。ＢＡＬ：気管支肺胞洗浄；ＩＣ５０：５０％阻害濃度；ＩＣ８０：８０％阻害濃度；ＩＣ９０：９０％阻害濃度；ｐＳＭＡＤ２：リン酸化ＳＭＡＤ２；ＳＭＡＤ２：Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ遺伝子「ｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ」（Ｍａｄ）及びＣ．ｅｌｅｇａｎｓ遺伝子Ｓｍａ２の遺伝子産物に類似したタンパク質ファミリー。
本開示は、とりわけ、式（Ａ）の化合物及びその変形形態またはその塩、式（Ａ）の化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療におけるかかる化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物及びその変形形態またはその塩、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療におけるかかる化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
定義
本明細書における使用のために、他に明示されない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つ以上を指す。
本明細書における値またはパラメーターの「約」への言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施態様を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
本明細書で使用される場合、「小分子」は、９００ダルトン未満の質量を特徴とする有機分子である。小分子の非限定的な例としては、図１に示される化合物またはその塩が挙げられる。
本明細書で使用される「アルキル」とは、特に記載のない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素原子を意味する）、直鎖（すなわち、非分枝鎖）もしくは分枝鎖の一価飽和炭化水素鎖またはその組み合わせを指し、これらを含む。具体的なアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ２０アルキル」）、１～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」）、６～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ６－Ｃ１０アルキル」）、１～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ６アルキル」）、または１～４個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ４アルキル」）である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。具体的なアルキレン基は、１～２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ２０アルキレン」）、１～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ１０アルキレン」）、６～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ６－Ｃ１０アルキレン」）、１～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」）、１～５個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ５アルキレン」）、１～４個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」）または１～３個の炭素原子を有する基（「Ｃ１－Ｃ３アルキレン」）である。アルキレンの例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、ブチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２－）、イソブチレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２－）、ヘキシレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２－）、ヘプチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）５ＣＨ２－）、オクチレン（－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ２－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルケニル」とは、特に記載のない限り、少なくとも１つのオレフィン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）、直鎖（すなわち、非分枝鎖）もしくは分枝鎖の一価不飽和炭化水素鎖またはその組み合わせを指し、これらを含む。アルケニル基は、「シス」配置または「トランス」配置を有し得るか、あるいは、「Ｅ」配置または「Ｚ」配置を有し得る。具体的なアルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル」）、６～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ６－Ｃ１０アルケニル」）、２～８個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」）、または２～４個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」）である。アルケニル基の例としては、エテニル（またはビニル）、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニル、ペント－１－エニル、ペント－２－エニル、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルケニレン」は、アルケニルと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。具体的なアルケニレン基は、２～２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ２０アルケニレン」）、２～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ１０アルケニレン」）、６～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ６－Ｃ１０アルケニレン」）、２～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ６アルケニレン」）、２～４個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ４アルケニレン」）または２～３個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ３アルケニレン」）である。アルケニレンの例としては、エテニレン（またはビニレン）（－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）、１，４－ブタ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブタ－２－エニレン（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）、１，６－ヘキサ－１－エニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）３ＣＨ２－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキニル」とは、特に記載のない限り、少なくとも１つのアセチレン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有し）、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２－Ｃ１０は、２～１０個の炭素原子を意味する）、直鎖（すなわち、非分枝鎖）もしくは分枝鎖の一価不飽和炭化水素鎖またはその組み合わせを指し、これらを含む。具体的なアルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル」）、６～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ６－Ｃ１０アルキニル」）、２～８個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」）、または２～４個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」）である。アルキニル基の例としては、エチニル（またはアセチルエニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニルなど基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキニレン」は、アルキニルと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。具体的なアルキニレン基は、２～２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ２０アルキニレン」）、２～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ１０アルキニレン」）、６～１０個の炭素原子を有する基（「Ｃ６－Ｃ１０アルキニレン」）、２～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ６アルキニレン」）、２～４個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ４アルキニレン」）または２～３個の炭素原子を有する基（「Ｃ２－Ｃ３アルキニレン」）である。アルキニレンの例としては、エチニレン（またはアセチレニレン）（－Ｃ≡Ｃ－）、プロピニレン（－Ｃ≡ＣＣＨ２－）などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」とは、特に記載のない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－Ｃ１０は、３～１０個の炭素原子を意味する）、環式の一価飽和炭化水素構造を指し、これらを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルのように１つの環、またはアダマンチルのように複数の環から構成され得る。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合環、スピロ環もしくは架橋環、またはこれらの組み合わせであり得る。具体的なシクロアルキル基は、３～１２個の環炭素原子を有する基である。好ましいシクロアルキルは、３～８個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」）、３～６個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」）、または３～４個の環炭素原子を有する環状炭化水素（「Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル」）である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「シクロアルキレン」は、シクロアルキルと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。シクロアルキレンは、１つの環から構成されてもよいし、縮合環、スピロ環もしくは架橋環、またはこれらの組み合わせであり得る複数の環から構成されてもよい。具体的なシクロアルキレン基は、３～１２個の環炭素原子を有する基である。好ましいシクロアルキレンは、３～８個の環炭素原子を有する環式炭化水素（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレン」）、３～６個の炭素原子を有する環式炭化水素（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキレン」）、または３～４個の環炭素原子を有する環式炭化水素（「Ｃ３－Ｃ４シクロアルキレン」）である。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボルニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合され得る。シクロアルキレンが２つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合される場合、その接続結合は、互いにシスまたはトランスであり得る。例えば、シクロプロピレンには、１，１－シクロプロピレン及び１，２－シクロプロピレン（例えば、シス－１，２－シクロプロピレンまたはトランス－１，２－シクロプロピレン）、またはこれらの混合物が含まれ得る。
「シクロアルケニル」とは、特に記載のない限り、少なくとも１つのオレフィン系不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３－Ｃ１０は、３～１０個の炭素原子を意味する）、環式非芳香族の一価不飽和炭化水素構造を指し、これらを含む。シクロアルケニルは、シクロヘキセニルのように１つの環、またはノルボルネニルのように複数の環から構成され得る。好ましいシクロアルケニルは、３～８個の環炭素原子を有する環式不飽和炭化水素（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニル」）である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「シクロアルケニレン」は、シクロアルケニルと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。
本明細書で使用される「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する芳香族不飽和炭素環基を指し、縮合環は、芳香族であってもなくてもよい。具体的なアリール基は、６～１４個の環炭素原子（「Ｃ６－Ｃ１４アリール」）を有する基である。２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるアリール基は、芳香族環の位置または非芳香族環の位置のいずれかで親構造に接続され得る。一変形形態において、２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるアリール基は、芳香族環の位置で親構造に接続される。
本明細書で使用される「アリーレン」は、アリールと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。具体的なアリーレン基は、６～１４個の環炭素原子（「Ｃ６－Ｃ１４アリーレン」）を有する基である。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」とは、１～１４個の環炭素原子と、限定するものではないが、窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を含む少なくとも１つの個の環ヘテロ原子とを有する不飽和芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得、縮合環は、芳香族であってもなくてもよい。具体的なヘテロアリール基は、１～１２個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する５～１４員環、１～８個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５～１０員環、または１～５個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する５、６もしくは７員環である。一変形形態において、具体的なヘテロアリール基は、１～６個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する単環式芳香族５、６または７員環である。別の変形形態において、具体的なヘテロアリール基は、１～１２個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する多環式芳香環である。２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるヘテロアリール基は、芳香族環の位置または非芳香族環の位置のいずれかで親構造に接続され得る。一変形形態において、２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環が非芳香族であるヘテロアリール基は、芳香族環の位置で親構造に接続される。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に接続され得る。
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」は、ヘテロアリールと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。
本明細書で使用される「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」とは、単環または複数の縮合環を有し、１～１４個の環炭素原子と、窒素、硫黄または酸素などの１～６個の環ヘテロ原子とを有する、飽和または不飽和の非芳香族環状基を指す。２つ以上の環を含む複素環は、縮合環、架橋環もしくはスピロ環、またはこれらの組み合わせであり得るが、ヘテロアリール基は除外される。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して任意選択により置換され得る。具体的なヘテロシクリル基は、１～１３個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する３～１４員環、１～１１個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する３～１２員環、１～９個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～１０員環、１～７個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～８員環、または１～５個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子とを有する３～６員環である。一変形形態において、ヘテロシクリルは、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～２個、１～３個、または１～４個の環ヘテロ原子とを有する３、４、５、６または７員の単環式環を含む。別の変形形態において、ヘテロシクリルは、１～１２個の環炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環ヘテロ原子とを有する多環式非芳香族環を含む。
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリルと同じ残基を指すが、二価性を有するものである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、原子番号９～８５を有する第１７族の元素を指す。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のラジカルが含まれる。残基が２個以上のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に応じた接頭語を使用することによって称され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアリール及びアルキルを指し、同じハロゲンであってもよいが、必ずしもそうである必要はなく、したがって、４－クロロ－３－フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル（－ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈの代わりにハロゲンがあるアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを指す。
「チオカルボニル」は、基Ｃ＝Ｓを指す。
「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。
「Ｄ」は、重水素（２Ｈ）を指す。
「Ｔ」は、トリチウム（３Ｈ）を指す。
各水素が重水素で置き換えられているアルキル基は、「ペル重水素化」と称される。各水素がトリチウムで置き換えられているアルキル基は、「ペルトリチウム化」と称される。
「任意選択により置換される」とは、特に明記しない限り、基が、非置換であっても、当該基について列挙される置換基のうちの１つ以上（例えば、１、２、３、４または５つ）によって置換されていてもよいことを意味し、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。一実施形態において、任意選択により置換される基は、１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換される基は、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換される基は、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換される基は、４つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、任意選択により置換される基は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、２～３個、２～４個、または２～５個の置換基を有する。一実施形態において、任意選択により置換される基は、非置換である。
任意選択により置換される部分は、その部分での置換に利用可能な原子価の数によって許容される場合、６個以上の置換基で置換され得ることが理解される。例えば、プロピル基は、ペルハロプロピル基を提供するために、７個のハロゲン原子で置換され得る。置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
他に明示されない限り、本明細書で使用される「個体」は、哺乳動物を意図し、限定するものではないが、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、または齧歯類が含まれる。一変形形態において、個体は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果は、限定するものではないが、次のうちの１つ以上を含む：疾患に起因する１つ以上の症状を軽減すること、疾患の程度を下げること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）、疾患の広がりを予防もしくは遅延させること、疾患の発生もしくは再発を遅延させること、疾患の進行を遅延もしくは緩徐させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解をもたらすこと（部分的であるか全体的であるかを問わない）、疾患の治療に必要な１つ以上の他の医薬の用量を減少させること、別の医薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／または生存期間を延長させること。また、「治療」には、線維症の病理学的帰結の軽減も含まれる。本発明の方法は、これらの治療の態様のいずれか１つ以上を企図する。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所定の治療形態で有効であるべき本発明の化合物の量を意図する。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１回以上の用量であってよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために、単回投与または複数回投与が必要とされ得る。有効量は、１つ以上の治療剤（例えば、化合物、またはその薬学的に許容される塩）の投与に関連して考慮され得、単一の剤は、１つ以上の他の剤とともに所望のまたは有益な結果が達成され得るか、または達成される場合、有効量で投与されているとみなされ得る。同時投与される化合物のいずれかの好適な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加作用または相乗作用）により、任意選択により減らしてもよい。
「治療上有効な量」は、所望の治療効果をもたらすのに十分な化合物またはその塩の量を指す。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の有効成分を含有する。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用される場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤またはその一部を指し、すなわち、「制御放出」製剤による投与では、薬物が吸収プールに即時に放出されない。この用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、多種多様な薬物送達系を含み得、一般に、薬物化合物を、所望の放出特性（例えば、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性の溶解性、程度の異なる水溶性など）を有する担体、ポリマーまたは他の化合物と混合し、その混合物を所望の送達経路（例えば、被覆カプセル剤、埋め込み型リザーバー、生分解性カプセルを含有する注射用液剤など）に従って製剤化することを伴う。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的にまたは別の点で望ましくない材料ではないことを意味し、例えば、材料は、望ましくない重大な生物学的作用を引き起こすことも、当該材料が含有される組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験及び製造試験の必要基準を満たしており、及び／または米国食品医薬品局によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに収載されている。
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の少なくともいくつかの生物学的活性を保持し、薬物または医薬品として個体に投与することができる塩である。そのような塩としては、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられる場合、または有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造プロセス中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、または精製した本発明の化合物をその有機酸もしくは有機塩基の形態でそれぞれ好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と個別に反応させ、これにより形成された塩を後続の精製中に単離することによって調製することもできる。
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、本発明の化合物を有効成分として含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性または非活性の物質を意味する。賦形剤という用語には、限定するものではないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル剤用材料、甘味剤もしくは矯味矯臭剤、懸濁化／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含む、様々な物質が包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ、コーティング剤としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが挙げられ、圧縮／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択によりアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースとの組み合わせで）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、チュアブル剤用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択によりアスパルテームまたはセルロースとの組み合わせで）などが挙げられ、懸濁化／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃ、など；及び湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。
特に記載のない限り、「実質的に純粋な」とは、１０％以下の不純物を含有する組成物を意図し、例えば、組成物は、９％、７％、５％、３％、１％、０．５％未満の不純物を含む。
本明細書において「～を含む」と記載される態様及び実施形態は、実施形態から「なる」及び「本質的になる」ことを含むことを理解されたい。
化合物
一態様において、提供されるのは、式（Ａ）の化合物：
またはその塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ１ａによって任意選択により置換され、
Ｒ２は、水素；重水素；Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；－ＯＨ；Ｒ２ａによって任意選択により置換される－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換される－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｃによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、ただし、窒素原子に直接結合している任意の炭素原子は、ハロゲン以外のＲ２ａ部分で任意選択により置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、ここで、各Ｒ１ａは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
Ｒ２ｄは、Ｒ２ｅによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１４は、重水素であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
各Ｒ１５は、水素、重水素、またはハロゲンから独立して選択され、
各Ｒ１６は、水素、重水素、またはハロゲンから独立して選択され、
ｐは、３、４、５、６、７、８、または９である）である。
一変形形態において、（２Ｓ）－４－［２－メトキシエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸の遊離塩基を除外することが提供される：
種々の実施形態において、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１は、非置換のキナゾリン－４－イルであり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれＨであり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素は、Ｓ配置であり、例えば、いくつかの実施形態において、式Ａの化合物は、（２Ｓ）－４－［２－メトキシエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸の遊離塩基を除外する：
いくつかの実施形態において、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれＨであり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素は、Ｓ配置であり、Ｒ１は、次の別個の文字で示される実施形態（ａ）～（ｋ）のうちの１つ以上である。（ａ）Ｒ１は、非置換のキナゾリン－４－イルである。（ｂ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、メチルである。（ｃ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、メチルまたはエチルである。（ｄ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。（ｅ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリン－４－イルである。（ｆ）Ｒ１は、２つの環窒素原子を含有する１０員二環式縮合複素環であり、Ｒ１は、非置換であるか、またはＲ１ａによって置換される。（ｇ）Ｒ１は、非置換のキナゾリニルである。（ｈ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリニルであり、ここで、Ｒ１ａは、メチルである。（ｉ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリニルであり、ここで、Ｒ１ａは、メチルまたはエチルである。（ｊ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリニルであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。（ｋ）Ｒ１は、Ｒ１ａによって置換されたキナゾリニルである。
いくつかの実施形態において、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１は、非置換のキナゾリン－４－イルであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれＨであり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素は、Ｓ配置であり、Ｒ２は、次の別個の文字で示される実施形態（ｌ）～（ｐ）のうちの１つ以上である。（ｌ）Ｒ２は、Ｒ２ａによって２－置換されたエチレンであり、Ｒ２ａは、メトキシである。（ｍ）Ｒ２は、Ｒ２ａによって置換されたメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｒ２ａは、メトキシである。（ｎ）Ｒ２は、Ｒ２ａによって置換されたエチレンであり、Ｒ２ａは、メトキシまたはヒドロキシである。（ｏ）Ｒ２は、Ｒ２ａによって置換されたエチレンであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシである。（ｐ）Ｒ２は、Ｒ２ａによって置換されたメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである。
いくつかの実施形態において、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１は、非置換のキナゾリン－４－イルであり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれＨであり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素は、Ｓ配置であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に、次の別個の文字で示される実施形態（ｑ）～（ｕ）のうちの１つ以上を表す。（ｑ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、水素である。（ｒ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの１つは、重水素であり、残りは、水素である。（ｓ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの２つは、重水素であり、残りは、水素である。（ｔ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のうちの３つは、重水素であり、残りは、水素である。（ｕ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３のそれぞれは、重水素である。
いくつかの実施形態において、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１は、非置換のキナゾリン－４－イルであり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれＨであり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素は、Ｓ配置であり、Ｒ１５及びＲ１６は、一緒に、次の別個の文字で示される実施形態（ｖ）～（ａａ）のうちの１つ以上を表す。（ｖ）Ｒ１５及びＲ１６のそれぞれは、水素である。（ｗ）Ｒ１５は、水素であり、Ｒ１６は、重水素であるか、またはＲ１５は、重水素であり、Ｒ１６は、水素である。（ｘ）Ｒ１５及びＲ１６は、重水素である。（ｙ）Ｒ１５は、水素であり、Ｒ１６は、ハロゲン、例えば、フッ素であるか、またはＲ１５は、ハロゲン、例えば、フッ素であり、Ｒ１６は、水素である。（ｚ）Ｒ１５は、重水素であり、Ｒ１６は、ハロゲン、例えば、フッ素であるか、またはＲ１５は、ハロゲン、例えば、フッ素であり、Ｒ１６は、重水素である。（ａａ）Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれハロゲン、例えば、フッ素である。
いくつかの実施形態において、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１は、非置換のキナゾリン－４－イルであり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれＨであり、ｑは、０であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素は、Ｓ配置であり、ｐは、次の別個の文字で示される実施形態（ａｂ）～（ａｄ）のうちの１つである。（ａｂ）ｐは、３である。（ａｃ）ｐは、４である。（ａｄ）ｐは、５である。
いくつかの実施形態において、特許請求される化合物は、式Ａによって表される化合物の遊離塩基を除外し、式中、Ｒ１は、非置換のキナゾリン－４－イルであり、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれＨであり、ｐは、３であり、Ｒ１ＮＨ－が結合している炭素は、Ｓ配置であり、ｑは、次の別個の文字で示される実施形態（ａｅ）～（ａｈ）のうちの１つである。（ａｅ）ｑは、０である。（ａｆ）ｑは、１である。（ａｇ）ｑは、２である。（ａｈ）ｑは、３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１；Ｒ２；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３；Ｒ１５及びＲ１６；可変要素ｐ；ならびに可変要素ｑのそれぞれについて選択される、文字で示される実施形態の任意の組み合わせの化合物の遊離塩基が除外される。例えば、（ａ）～（ｋ）のうちの１つであるＲ１；（ｌ）～（ｐ）のうちの１つであるＲ２；（ｑ）～（ｕ）のうちの１つであるＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３；（ｖ）～（ａａ）のうちの１つであるＲ１５及びＲ１６；（ａｂ）～（ａｄ）のうちの１つである可変要素ｐ；ならびに（ａｅ）～（ａｈ）のうちの１つである可変要素ｑの組み合わせから選択され得る。文字で示される実施形態の例示的な組み合わせとしては、例えば、（ａ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｂ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｃ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｄ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｅ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｆ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｇ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｈ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｉ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｊ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｋ）、（ｌ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ａ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｂ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｃ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｄ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｅ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｆ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｇ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｈ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｉ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｊ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｋ）、（ｍ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ａ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｂ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｃ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｄ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｅ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｆ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｇ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｈ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｉ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｊ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｋ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ａ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｂ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｃ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｄ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｅ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｆ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｇ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｈ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｉ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｊ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｋ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ａ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｂ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｃ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｄ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｅ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｆ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｇ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｈ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｉ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｊ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｋ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ａｂ）、及び（ａｅ）；（ｖ）が（ｙ）によって置き換えられた前述の組み合わせのいずれか１つ；（ｖ）が（ａａ）によって置き換えられた前述の組み合わせのいずれか１つ；（ａｂ）が（ａｄ）によって置き換えられた前述の組み合わせのいずれか１つ；または（ａｂ）が（ａｅ）によって置き換えられた前述の組み合わせのいずれか１つを挙げることができる。
いくつかの実施形態において、文字で示される上記実施形態（ａ）～（ａｈ）のいずれか１つまたはその任意の組み合わせの化合物の塩が除外される。いくつかの実施形態において、文字で示される上記実施形態（ａ）～（ａｈ）のいずれか１つもしくはその任意の組み合わせの化合物またはその塩を含む医薬組成物が除外される。いくつかの実施形態において、文字で示される上記実施形態（ａ）～（ａｈ）のいずれか１つもしくはその任意の組み合わせの化合物またはその塩を含むキットが除外される。いくつかの実施形態において、文字で示される上記実施形態（ａ）～（ａｈ）のいずれか１つまたはその任意の組み合わせの化合物を含む剤形が除外される。いくつかの実施形態において、文字で示される上記実施形態（ａ）～（ａｈ）のいずれか１つもしくはその任意の組み合わせの化合物またはその塩を含む方法が除外される。
一変形形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨＲ１部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ａ）の化合物またはその塩が提供される。別の変形形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨＲ１部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ａ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ａ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ａ）の一変形形態において、Ｒ２は、窒素原子に直接結合している任意の炭素原子が、非置換であるか、または重水素で置換されているかのいずれかであるという条件を有する。
本明細書の記載において、ある部分の全ての記載、変形形態、実施形態または態様は、記載のあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じように、他の部分の全ての記載、変形形態、実施形態または態様と組み合わせることができることを理解されたい。例えば、式（Ａ）のＲ１に関して本明細書で提供される全ての記載、変形形態、実施形態または態様は、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じように、Ｒ２の全ての記載、変形形態、実施形態または態様と組み合わせることができる。
一態様において、提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
またはその塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ１ａによって任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｃによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、ここで、各Ｒ１ａは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
Ｒ２ｄは、Ｒ２ｅによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１４は、重水素であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは、３、４、５、６、７、８、または９である）である。
一変形形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨＲ１部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。別の変形形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨＲ１部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ）の一変形形態において、Ｒ２は、窒素原子に直接結合している任意の炭素原子が、ハロゲン以外のＲ２ａ部分で任意選択により置換されるという条件を含む。式（Ｉ）の一変形形態において、Ｒ２は、窒素原子に直接結合している任意の炭素原子が、非置換であるか、または重水素で置換されているかのいずれかであるという条件を含む。
本明細書の記載において、ある部分の全ての記載、変形形態、実施形態または態様は、記載のあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じように、他の部分の全ての記載、変形形態、実施形態または態様と組み合わせることができることを理解されたい。例えば、式（Ｉ）のＲ１に関して本明細書で提供される全ての記載、変形形態、実施形態または態様は、あらゆる組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じように、Ｒ２の全ての記載、変形形態、実施形態または態様と組み合わせることができる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、またはＲ１６のうちの少なくとも１つは、重水素である。
式（Ｉ）の化合物またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）またはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリルまたはピリジニル）またはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルとトリフルオロメチルの両方によって置換されるピリミジン－４－イルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルとピリジニルの両方によって置換されるピリミジン－４－イルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｃ６－Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－２－イルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－２－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、ハロゲン、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、－ＣＮ、またはＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。式（Ｉ）の化合物またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ及びクロロ）、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチルまたはトリフルオロメチル）、またはＣ１－Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピラゾロピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピラゾロピリミジニルであり、ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ１部分は、非置換である。Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ１部分は、１つのＲ１ａによって置換される。Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ１部分は、同じであっても異なっていてもよい２～６個または２～５個または２～４個または２～３個のＲ１ａ部分によって置換される。
Ｒ１の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素である。Ｒ１の可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１の可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、いくつかの実施形態において、ｐは、３、４または５である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ａ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、または３であり、ピリミジン環及びテトラヒドロナフチリジン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ａ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ａ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ａ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ａ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２または３である。
式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、２位にある。式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、５位にある。式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び５位にある。式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び６位にある。式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び６位にある。式（Ｉ－Ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び６位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ａ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、または３であり、ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ａ）及び（ＩＩ－Ａ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、キナゾリン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ｂ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ｂ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ｂ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｂ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、２位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、５位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び５位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び６位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び６位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、７位及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、７位、及び８位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｂ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｂ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、キナゾリン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ｂ）及び（ＩＩ－Ｂ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、または４であり、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ｃ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ｃ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ｃ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｃ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。
式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、２位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、７位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、８位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び６位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び７位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び８位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び７位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び８位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、７位及び８位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、７位、及び８位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｃ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｃ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｃ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、または４であり、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ｃ）及び（ＩＩ－Ｃ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｄ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、または４であり、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ｄ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｄ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。
式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、２位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、５位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、８位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び５位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び６位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び８位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び６位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び８位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び８位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、及び８位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｄ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｄ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｄ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、または４であり、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ｄ）及び（ＩＩ－Ｄ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｅ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、または４であり、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ｅ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ｅ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ｅ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｅ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。
式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、２位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、５位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、７位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び５位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び６位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び７位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び６位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び７位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び７位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｅ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、及び７位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｅ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｅ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｅ）：（ＩＩ－Ｅ）
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、または４であり、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ｅ）及び（ＩＩ－Ｅ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｆ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、キノリン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ｆ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ｆ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ｆ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｆ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。
式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、２位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、３位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、５位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び３位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び５位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、２位及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び５位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、７位及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、及び５位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、２位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、２位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、２位、５位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、６であり、Ｒ１ａ基は、２位、３位、５位、６位、７位、及び８位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｆ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｆ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｆ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、キノリン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ｆ）及び（ＩＩ－Ｆ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｇ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、イソキノリン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ｇ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ｇ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ｇ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｇ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、または６である。
式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、３位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、４位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、５位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び４位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、４位及び５位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、４位及び６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、４位及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、４位及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び５位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、５位及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、６位及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、７位及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、及び５位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、４位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、４位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、４位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、４位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、４位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、４位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、３位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、３であり、Ｒ１ａ基は、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、５位、及び６位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、５位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、５位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、４位、３位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、４位、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、４位、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、４位、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、４位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、３位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、４であり、Ｒ１ａ基は、５位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、５位、６位、及び７位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、５位、６位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、５位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、４位、５位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、５であり、Ｒ１ａ基は、３位、５位、６位、７位、及び８位にある。式（Ｉ－Ｇ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、６であり、Ｒ１ａ基は、３位、４位、５位、６位、７位、及び８位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｇ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｇ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｇ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、イソキノリン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ｇ）及び（ＩＩ－Ｇ）にも同様に適用される。
Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－Ｈ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｑ及びｐは、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、または２であり、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。
一実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｓ」配置である、式（Ｉ－Ｈ）の化合物またはその塩が提供される。別の実施形態において、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素が「Ｒ」配置である、式（Ｉ－Ｈ）の化合物またはその塩が提供される。式（Ｉ－Ｈ）の化合物の混合物もまた包含され、所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、及び異なる化学式の２つ以上の化合物の混合物が含まれる。
式（Ｉ－Ｈ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０、１、または２であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｈ）の化合物の更なる実施形態において、ｍは、０、１、または２であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ－Ｈ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１または２である。
式（Ｉ－Ｈ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、０である。式（Ｉ－Ｈ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、３位にある。式（Ｉ－Ｈ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ１ａは、６位にある。式（Ｉ－Ｈ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｍは、２であり、Ｒ１ａ基は、３位及び６位にある。２つ以上のＲ１ａ基が存在する場合は常に、Ｒ１ａ基は、独立して選択することができる。式（Ｉ－Ｈ）の化合物またはその塩のこれらの実施形態のいずれにおいても、ＣＯ２Ｈ及びＮＨ部分を有する炭素は、「Ｓ」配置または「Ｒ」配置であり得る。
Ｒ１ａ及びｍの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のそれぞれは、水素である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施形態において、ｑは、０である。Ｒ１ａ及びｍの可変要素、及び／またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３の可変要素、及び／またはｑの可変要素を記載する実施形態を含む、式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施形態において、ｐは、３、４、または５である。
式（Ｉ－Ｈ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素であり、ｐは、３であり、ｑは、０であり、化合物は、式（ＩＩ－Ｈ）：
またはその塩で表され、式中、Ｒ１ａ及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｍは、０、１、または２であり、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン環上の位置は、示されるとおりである。式（Ｉ）に関するＲ１ａ、Ｒ２及びｍの全ての記載は、式（Ｉ－Ｈ）及び（ＩＩ－Ｈ）にも同様に適用される。
また、Ｒ１がＲ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換の５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、プリニル、またはベンゾオキサゾリル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４、または５つのＲ１ａ基によって置換される５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、またはＣ（ＣＨ３）３）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラゾリル）、Ｃ６－Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）、－ＣＮ、－ＯＲ３（例えば、－ＯＣＨ３）、及び－ＮＲ４Ｒ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３から選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、または４つのＲ１ａ基によって置換される５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、５～６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラゾリル）、Ｃ６－Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、－ＣＨ３、－ＣＦ３またはＣ（ＣＨ３）３）、－ＣＮ、－ＯＲ３（例えば、－ＯＣＨ３）、及び－ＮＲ４Ｒ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４、または５つのＲ１ａ基によって置換される６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３から選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４、または５つのＲ１ａ基によって置換される９員ヘテロアリール（例えば、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、インダゾリル、インドリル、またはベンゾイミダゾリル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、５～６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１アルキル（例えば、－ＣＨ３または－ＣＦ３）、及び－ＯＲ３（例えば、－ＯＣＨ３）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４、または５つのＲ１ａ基によって置換される１０員ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル）である。
また、Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。また、Ｒ１が、任意の１つ以上の水素原子（複数可）がトリチウム原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施形態において、前述の基中の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。前述の基中の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。更に、例えば、前述の基は、全ての水素が重水素で置き換えられたペル重水素化基であってもよく、または全ての水素がトリチウムで置換されたペルトリチウム基であってもよい。いくつかの実施形態において、前述の基中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。例えば、前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に直接結合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に結合している環を置換するかまたは当該環に縮合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。更に、例えば、前述の基中の全ての環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。
また、Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。また、Ｒ１が、任意の１つ以上の水素原子（複数可）がトリチウム原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施形態において、前述の基中の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。前述の基中の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。更に、例えば、前述の基は、全ての水素が重水素で置き換えられたペル重水素化基であってもよく、または全ての水素がトリチウムで置換されたペルトリチウム基であってもよい。いくつかの実施形態において、前述の基中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。例えば、前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に直接結合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に結合している環を置換するかまたは当該環に縮合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。更に、例えば、前述の基中の全ての環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。
また、Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。また、Ｒ１が、任意の１つ以上の水素原子（複数可）がトリチウム原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施形態において、前述の基中の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。前述の基中の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。更に、例えば、前述の基は、全ての水素が重水素で置き換えられたペル重水素化基であってもよく、または全ての水素がトリチウムで置換されたペルトリチウム基であってもよい。いくつかの実施形態において、前述の基中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。例えば、前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に直接結合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に結合している環を置換するかまたは当該環に縮合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。更に、例えば、前述の基中の全ての環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。
また、Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。また、Ｒ１が、任意の１つ以上の水素原子（複数可）がトリチウム原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施形態において、前述の基中の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。前述の基中の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。更に、例えば、前述の基は、全ての水素が重水素で置き換えられたペル重水素化基であってもよく、または全ての水素がトリチウムで置換されたペルトリチウム基であってもよい。いくつかの実施形態において、前述の基中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。例えば、前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に直接結合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に結合している環を置換するかまたは当該環に縮合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。更に、例えば、前述の基中の全ての環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。
また、Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。また、Ｒ１が、任意の１つ以上の水素原子（複数可）がトリチウム原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかから選択される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその塩も提供される。例えば、いくつかの実施形態において、前述の基中の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。前述の基中の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。更に、例えば、前述の基は、全ての水素が重水素で置き換えられたペル重水素化基であってもよく、または全ての水素がトリチウムで置換されたペルトリチウム基であってもよい。いくつかの実施形態において、前述の基中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。例えば、前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に直接結合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に結合している環を置換するかまたは当該環に縮合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。更に、例えば、前述の基中の全ての環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。
本明細書において部分として記載されるＲ１基（記号
で示される）は、特定の位置で結合しているものとして示されるが（例えば、ピリミジ－４－イル、キナゾリン－４－イル、イソキノリン－１－イル）、他の利用可能な原子価を介して結合することもできる（例えば、ピリミジ－２－イル）。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
であり、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩の更なる実施形態において、Ｒ１は、
であり、式中、ｍは、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。別の実施形態において、Ｒ１は、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩の更なる実施形態において、Ｒ１は、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。そのような実施形態の更なる変形形態において、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル（一変形形態において、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキルであり得る）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、または５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａのＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるシクロブチル）；Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択により置換されるピラゾリル）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるシクロブチル）；Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択により置換されるピラゾリル）；ハロゲンによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるオキセタニル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ３は、水素；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及び－ＣＨ２ＣＦ３）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されたシクロプロピル）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ６－Ｃ１４アリール（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるフェニル）；またはハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～６員ヘテロアリール（例えば、フルオロまたはメチルによって任意選択により置換されるピリジニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンとＯＲ３の両方によって置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンとアルコキシの両方によって置換されるｎ－プロピル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＣＨ３）である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、非置換である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、１つのＲ２ａによって置換される。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、同じであっても異なっていてもよい２～６個または２～５個または２～４個または２～３個のＲ２ａ部分によって置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるシクロブチル）；Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択により置換されるピラゾリル）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるシクロブチル）；Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択により置換されるピラゾリル）；ハロゲンによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるオキセタニル）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；または－ＯＲ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるシクロブチル）；Ｃ６－Ｃ１４アリール（例えば、フェニル）；Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール（例えば、メチルによって任意選択により置換されるチアゾリルまたはピラゾリル）；ハロゲンもしくはオキソによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル（例えば、Ｒ２ａは、フルオロによって任意選択により置換されるオキセタニル；テトラヒドロフラニル；オキソによって任意選択により置換されるピロリジニル；オキソによって任意選択により置換されるモルホリニル；またはジオキサニルである）；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；オキソ；－ＯＲ３；または－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ３は、水素；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及び－ＣＨ２ＣＦ３）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル（例えば、フルオロによって置換されたシクロプロピル）；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ６－Ｃ１４アリール（例えば、フルオロによって任意選択により置換されるフェニル）；またはハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～６員ヘテロアリール（例えば、フルオロまたはメチルによって任意選択により置換されるピリジニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンとＯＲ３の両方によって置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンとアルコキシの両方によって置換されるｎ－プロピル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＣＨ３）である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、非置換である。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、１つのＲ２ａによって置換される。Ｒ２がＲ２ａによって任意選択により置換されると示されるいくつかの実施形態において、Ｒ２部分は、同じであっても異なっていてもよい２～６個または２～５個または２～４個または２～３個のＲ２ａ部分によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい２つのハロゲン基（例えば、２つのフルオロ基）によって置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい２つの－ＯＲ３基（例えば、２つの－ＯＨ基、１つの－ＯＨ基及び１つの－ＯＣＨ３基、または２つの－ＯＣＨ３基）によって置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つのハロゲン基（例えば、フルオロ）及び１つの－ＯＲ３基（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３）によって置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい２つのハロゲン基（例えば、２つのフルオロ基）、及び１つの－ＯＲ３基（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３）によって置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つのハロゲン基（例えば、フルオロ）及び同じであっても異なっていてもよい２つの－ＯＲ３基（例えば、２つの－ＯＨ基、１つの－ＯＨ基及び１つの－ＯＣＨ３基、または２つの－ＯＣＨ３基）によって置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは２つのＲ２ｂ部分によって置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ４シクロアルキル（例えば、非置換シクロプロピルまたはフルオロによって任意選択により置換されるシクロブチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、重水素またはトリチウム原子（複数可）によって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ４シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、前述の基中の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。前述の基中の非環式炭素、例えば、メチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば、重水素またはトリチウムで置き換えることができる。更に、例えば、前述の基は、全ての水素が重水素で置き換えられたペル重水素化基であってもよく、または全ての水素がトリチウムで置換されたペルトリチウム基であってもよい。いくつかの実施形態において、前述の基中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。例えば、前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に直接結合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。前述の基の多環式環において、化合物の残りの部分に結合している環を置換するかまたは当該環に縮合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。更に、例えば、前述の基中の全ての環炭素は、１３Ｃで置き換えられてもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２ａによって任意選択により置換される－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。
また、Ｒ２が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩も提供される。
また、Ｒ２が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩も提供される。
また、Ｒ２が、
であり、式中、Ｒ３及び各Ｒ２ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩も提供される。
また、Ｒ２が
であり、式中、各Ｒ２ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩も提供される。
また、Ｒ２が、
であり、式中、Ｒ３は、式（Ｉ）について定義されるとおりである、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（ＩＩ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、またはその塩も提供される。
式（Ｉ）の一実施形態において、テトラヒドロナフチリジン基は、２位で重水素により二置換される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（その薬学的に許容される塩を含む）が提供され、ここで、化合物またはその塩は、以下の構造的特徴（「ＳＦ」）のうちのいずれか１つ以上を有する：
（ＳＦＩ）ｐは、３である；
（ＳＦＩＩ）各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、水素である；
（ＳＦＩＩＩ）Ｒ１は、
（Ａ）非置換５～１０員ヘテロアリール；
（Ｂ）同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５つのＲ１ａ基によって置換された５～１０員ヘテロアリール
（ここで、（ＩＩＩ）（Ａ）及び（ＩＩＩ）（Ｂ）の５～１０員ヘテロアリールは、
（ｉ）ピリジニル；
（ｉｉ）ピリミジニル；
（ｉｉｉ）キノキサリニル；
（ｉｖ）キナゾリニル；
（ｖ）ピラゾロピリミジニル；
（ｖｉ）キノリニル；
（ｖｉｉ）ピリドピリミジニル；
（ｖｉｉｉ）チエノピリミジニル；
（ｉｘ）プリニル；
（ｘ）ピロロピリミジニル；
（ｘｉ）ベンゾオキサゾリル；
（ｘｉｉ）ベンゾチアゾリル；
（ｘｉｉｉ）イソキノリニル；
（ｘｉｖ）インドリル；
（ｘｖ）ベンゾイミダゾリル；
（ｘｖｉ）ピラジニル；
（ｘｖｉｉ）インダゾリル；または
（ｘｖｉｉｉ）ピラゾリルである）；
（Ｃ）非置換ナフタレニル；または
（Ｄ）同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５つのＲ１ａ基によって置換されたナフタレニルである；
（ＳＦＩＶ）各Ｒ１ａは、
（Ａ）ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ；
（Ｂ）ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、例えば、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、もしくはＣ（ＣＨ３）３；
（Ｃ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル；
（Ｄ）５～１０員ヘテロアリール、例えば、ピリジニルもしくはピラゾリル；
（Ｅ）Ｃ６－Ｃ１４アリール、例えば、フェニル；
（Ｆ）－ＣＮ；
（Ｇ）－ＯＲ３、例えば、－ＯＣＨ３；または
（Ｈ）－ＮＲ４Ｒ５、例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２である；
（ＳＦＶ）Ｒ２は、
（Ａ）非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル；
（Ｂ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、Ｃ１－Ｃ２アルキル（そのそれぞれは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５つのＲ２ａ基によって置換される）；
（Ｃ）非置換－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル；
（Ｄ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、例えば、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２アルキル（そのそれぞれは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５つのＲ２ａ基によって置換される）；
（Ｅ）非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル；または
（Ｆ）Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル（そのそれぞれは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５つのＲ２ｂ基によって置換される）である；
（ＳＦＶＩ）Ｒ２ａは、
（Ａ）ハロゲン、例えば、フルオロ；
（Ｂ）Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル（そのそれぞれは、ハロゲンによって任意選択により置換される）；
（Ｃ）Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール、例えば、メチルによって置換されたピラゾリル；
（Ｄ）ハロゲンもしくはオキソによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル、例えば、フルオロによって任意選択により置換されるオキセタニル、非置換テトラヒドロフラニル、オキソによって置換されたピロリジニル、非置換モルホリニル、オキソによって置換されたモルホリニル、もしくはジオキサニル；
（Ｅ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、例えば、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
（Ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；
（Ｇ）－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、例えば、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；または
（Ｈ）－ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）－ＣＨ３；
（ｉｉｉ）－ＣＨ２ＣＨ３；
（ｉｖ）－ＣＨ２ＣＨＦ２；
（ｖ）－ＣＨ２ＣＦ３；
（ｖｉ）０～２個のフルオロ基によって置換されたフェニル；または
（ｖｉｉ）０～１個のメチル基によって置換されたピリジニルである）である。
式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されるその任意の変形形態、またはその塩は、一実施形態において、上記の構造的特徴のうちのいずれか１つ以上を有することが理解される。例えば、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されるその任意の変形形態、またはその塩は、一実施形態において、次の構造的特徴：（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）及び（ＳＦＶ）のうちの１つまたは２つまたは３つまたは全てを有することができる。１つのそのような例において、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されるその任意の変形形態、またはその塩は、一実施形態において、次の構造的特徴：（ＳＦＩ）と、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）及び（ＳＦＶ）またはそれらの任意のサブ実施形態のうちのいずれか１つまたは２つまたは全てとを有することができる。１つのそのような例において、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されるその任意の変形形態、またはその塩は、一実施形態において、次の構造的特徴：（ＳＦＩＩ）と、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩＩ）及び（ＳＦＶ）またはそれらの任意のサブ実施形態のうちのいずれか１つまたは２つまたは全てとを有することができる。１つのそのような例において、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されるその任意の変形形態、またはその塩は、一実施形態において、次の構造的特徴：（ＳＦＩＩＩ）と、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）及び（ＳＦＶ）またはそれらの任意のサブ実施形態のうちのいずれか１つまたは２つまたは全てとを有することができる。１つのそのような例において、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されるその任意の変形形態、またはその塩は、一実施形態において、次の構造的特徴：（ＳＦＶ）と、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）及び（ＳＦＩＩＩ）またはそれらの任意のサブ実施形態のうちのいずれか１つまたは２つまたは全てとを有することができる。構造的特徴のサブ実施形態も同様に、任意の様式で組み合わせることができることが理解される。構造的特徴の特定の組み合わせが以下に具体的に示されるが、特徴のあらゆる組み合わせが包含されることは理解される。この変形形態の一態様において、（ＳＦＩ）及び（ＳＦＩＩ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）及び（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）及び（ＳＦＶ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩＩ）及び（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩＩ）及び（ＳＦＶ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩＩＩ）及び（ＳＦＶ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、及び（ＳＦＩＩＩ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、及び（ＳＦＶ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩＩ）、及び（ＳＦＶ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）、及び（ＳＦＶ）が適用される。構造的特徴の各サブ実施形態が適用されることが理解される。例えば、（ＳＦＩＩＩ）は、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ），（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｃ）、または（ＳＦＩＩＩ）（Ｄ）である。この変形形態の一態様において、（ＳＦＶ）は、（ＳＦＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｅ）、または（ＳＦＶ）（Ｆ）である。
別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ａ）が適用される。
別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｉｉ）が適用される。
別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖ）が適用される。
別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉ）が適用される。
別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｉｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ａ）（ｘｉｉｉ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ａ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｃ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｄ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｅ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｆ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｇ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｈ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｉｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。別の変形形態において、（ＳＦＩ）、（ＳＦＩＩ）、（ＳＦＩＩＩ）（Ｂ）（ｘｖｉｉｉ）、（ＳＦＩＶ）（Ｂ）、（ＳＦＶ）（Ｂ）、及び（ＳＦＶＩ）（Ｈ）（ｖｉｉ）が適用される。
式（Ｉ）の化合物について本明細書で引用される任意の変形形態または組み合わせは、Ｒ１５及びＲ１６の任意の可能な組み合わせを加えて、式（Ａ）にも適用される。
代表的な化合物は、図１に列挙される。
いくつかの実施形態において、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施形態において、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施形態において、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施形態において、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
一変形形態において、本明細書に詳述される化合物は、以下からなる群から選択される：
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（５－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６，７－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；及び
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
別の変形形態において、本明細書に詳述される化合物は、以下からなる群から選択される：
２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－ヒドロキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（オキセタン－２－イルメチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
４－（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；
４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸；
２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸；及び
４－（（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。
いくつかの実施形態において、医薬組成物などの組成物が提供され、組成物は、図１の化合物番号１～６６、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物番号１～６６のうちの１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一態様において、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物などの組成物が提供され、組成物は、化合物番号１～１４７、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物番号１～１４７のうちの１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一態様において、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物などの組成物が提供され、組成物は、化合物番号１～６６５、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物番号１～６６５のうちの１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一態様において、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である。
いくつかの実施形態において、医薬組成物などの組成物が提供され、組成物は、化合物番号１～７８０、またはその立体異性体（２つ以上のその立体異性体の混合物を含む）、またはその塩のうちの１つ以上からなる群から選択される化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物番号１～７８０のうちの１つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一態様において、組成物は、薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物である。
本発明はまた、薬学的に許容される塩などの本明細書で言及される化合物の全ての塩を含む。本発明はまた、記載される化合物の任意のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態、及び任意の互変異性体または他の形態を含む、立体化学的形態のいずれかまたは全てを含む。化学構造または名称に立体化学が明示されない限り、その構造または名称は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。加えて、特定の立体化学的形態が示される場合、他の立体化学的形態も本発明に記載され、包含されることを理解されたい。化合物の結晶形態または非結晶形態などの化合物の全ての形態も本発明に包含される。化合物のプロドラッグ、溶媒和物及び代謝産物も本開示に包含されることも理解される。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学的形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物もまた企図される。本発明の化合物の任意の比率の混合物を含む組成物も本発明に包含され、例えば、本発明の化合物の任意の比率の２つ以上の立体化学的形態の混合物を含み、化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物及びスケールミック混合物が包含される。１つ以上の３級アミン部分が化合物中に存在する場合、Ｎ－オキシドも提供され、記載される。
本明細書に記載される化合物は、αｖβ６インテグリン阻害剤である。いくつかの場合、化合物は、αｖβ６インテグリンに加えて、他のインテグリンを阻害することが望ましい。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリンと、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、α２β１、α３β１、α６β１、α７β１及びα１１β１インテグリンのうちの１つ以上とを阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリン及びαｖβ１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリン及びα２β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリン及びα３β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリン及びα６β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリン及びα７β１インテグリンを阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリン及びα１１β１インテグリンを阻害する。
いくつかの場合、他のインテグリンの阻害を回避することが望ましい。いくつかの実施形態において、化合物は、選択的αｖβ６インテグリン阻害剤である。いくつかの実施形態において、化合物は、α４β１、αｖβ８及び／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリン及びα４β１インテグリンを実質的に阻害しない。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の同位体標識形態及び／または同位体濃縮形態も意図する。本明細書の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上に、通常とは異なる割合の原子同位体を含有し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、同位体標識され、例えば、１つ以上の原子が同じ元素の同位体によって置き換えられている式（Ｉ）または本明細書に記載されるその変形形態の同位体標識化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ １３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。重水素（２ＨまたはＤ）などのより重い同位体の組み込みは、代謝安定性の向上、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらし得ることから、状況によっては好ましい場合もある。本明細書で使用される場合、重水素による水素の置き換えの各例はまた、その水素をトリチウムに置き換えることの開示でもある。本明細書で使用される場合、ある原子の当該原子の対応する同位体での濃縮、置換、または置き換えの各例は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、約９９，６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％、もしくは１００％のうちの１つの同位体濃縮レベル、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲を包含する。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている標準的な方法及び技術によって調製することができ、または添付の実施例に記載されている手順と同様の手順によって、標識されていない試薬の代わりに対応する適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
種々の実施形態において、本明細書で命名または示される化合物のそれぞれについて、以下の説明に従って、対応する同位体置換化合物が具体的に開示される。例えば、構造的可変要素Ｒ１及びＲ１ａに対応する基が独立して重水素化され得る、対応する同位体置換化合物、例えば、構造的可変要素Ｒ１及びＲ１ａがペル重水素化され得、それにより、全ての水素が独立して重水素で置き換えられていてもよい、対応する同位体置換化合物が開示される。構造的可変要素Ｒ１に対応する基中の１つ以上の水素が独立して重水素で置き換えられ得、任意選択の置換基Ｒ１ａには置き換えがない、対応する同位体置換化合物が更に開示される。例えば、Ｒ１に対応する基の環に結合している全ての水素が重水素で置き換えられ得、任意選択の置換基Ｒ１ａには置き換えがない、対応する同位体置換化合物が開示される。また、Ｒ１ａ中の１つ以上の水素が独立して重水素で置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物、例えば、Ｒ１ａに対応する基中の全ての水素が重水素で置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物も開示される。
例えば、構造的可変要素Ｒ２及びＲ２ａに対応する基が独立して重水素化され得る、対応する同位体置換化合物、例えば、構造的可変要素Ｒ２及びＲ２ａがペル重水素化され得、それにより、全ての水素が独立して重水素で置き換えられていてもよい、対応する同位体置換化合物が更に開示される。また、Ｒ２に対応する基中の１つ以上の水素が独立して重水素で置き換えられ得、任意選択の置換基Ｒ２ａには置き換えがない、対応する同位体置換化合物も開示される。更に、化合物の残りの部分とＲ２を結合している炭素であるＲ２の１位の各水素が独立して重水素で置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物も開示される。例えば、Ｒ２に対応する－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆを有することが命名された化合物については、Ｒ２が－ＣＤ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、対応する同位体置換化合物も開示され、Ｒ２に対応する－ＣＨ２－シクロプロピルを有することが命名された化合物については、Ｒ２が－ＣＤ２－シクロプロピルである、対応する同位体置換化合物も開示される。Ｒ２ａに対応する基中の全ての水素が独立して重水素で置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、Ｒ２ａが－ＯＣＨ３である各化合物については、Ｒ２ａが－ＯＣＤ３であり得る、対応する同位体置換化合物も開示され、Ｒ２ａが－Ｎ（ＣＨ３）２である各化合物については、Ｒ２ａが－Ｎ（ＣＤ３）２であり得る、対応する同位体置換化合物も開示される。Ｒ２の１位が二重水素化され得、Ｒ２ａに対応する基中の水素が重水素で置き換えられ得る、化合物が更に開示される。
また、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及び各Ｒ１４が独立して重水素化される、対応する同位体置換化合物も開示される。例えば、Ｒ１０、Ｒ１１が重水素であるか、またはＲ１２、Ｒ１３が重水素であるか、またはＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が全て重水素である、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１４が重水素であり、Ｒ１４がテトラヒドロナフチリジン－２－イル基の３位、４位、または３位と４位を置換する、化合物が更に開示される。また、Ｒ１４が重水素であり、各Ｒ１４が独立してテトラヒドロナフチリジン－２－イル基中の５位、６位、７位、５位と６位、５位と７位、６位と７位、または５位と６位と７位の各水素を置き換える化合物、例えば、７位が２つの重水素原子で置換され得る化合物も開示される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１中の全ての環水素が重水素で置き換えられ得、Ｒ２の１位が二重水素化され得、Ｒ２ａがペル重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１中の全ての環水素が重水素で置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１中の全ての環水素が重水素で置き換えられ得、Ｒ２の１位が二重水素化され得、Ｒ２ａがペル重水素化され得、Ｒ１２及びＲ１３が重水素であり得、テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の７位が二重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１中の全ての環水素が重水素で置き換えられ得、Ｒ２ａ中の各水素が独立して重水素で置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１中の全ての環水素が重水素で置き換えられ得、Ｒ２の１位が二重水素化され得、Ｒ２ａがペル重水素化され得、Ｒ１２及びＲ１３が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１及びＲ１ａがペル重水素化され得、Ｒ２の１位が二重水素化され得、Ｒ２ａがペル重水素化され得、Ｒ１２及びＲ１３が重水素であり得、テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の７位が二重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１中の全ての環水素が重水素で置き換えられ得、Ｒ２の１位が二重水素化され得、Ｒ２ａがペル重水素化され得、Ｒ１２及びＲ１３が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示される。
命名化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４中に表される各水素は、独立して、トリチウムであり得る。例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、またはＲ１とＲ１ａ中の１つ以上の水素が独立してトリチウムによって置換され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ１、Ｒ１ａ、またはＲ１とＲ１ａ中の１つ以上の環水素が独立してトリチウムによって置換され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ２、Ｒ２ａ、またはＲ２とＲ２ａ中の１つ以上の水素が独立してトリチウムによって置換され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。Ｒ２、Ｒ２ａ、またはＲ２とＲ２ａ中の１つ以上の水素が独立してトリチウムによって置換され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の３位または４位のうちの１つ、例えば、３位がトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。テトラヒドロナフチリジン－２－イル基の５位、６位、または７位のうちの１つがモノトリチウム化またはジトリチウム化され得る、例えば、７位がジトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示される。
命名化合物のいくつかの実施形態において、１つ以上の炭素が１３Ｃで置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、本明細書の構造式で示されるＲ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、テトラヒドロナフチリジン－２－イル環中の炭素などの１つ以上の炭素が１３Ｃで置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示される。例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、及び／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基によって表される環において、１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置換され得る。例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、及び／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基によって表される多環式環において、化合物の残りの部分に直接結合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられ得、例えば、テトラヒドロナフチリジン－２－イル基において、化合物の残りの部分に直接結合している環は、２位で結合している芳香族複素環である。Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、及び／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル基に対応する基中の多環式環において、化合物の残りの部分に結合している環を置換するかまたは当該環に縮合している環中の１つ以上の環炭素は、１３Ｃで置き換えられ得る。例えば、テトラヒドロナフチリジン－２－イル環において、非芳香族ヘテロシクリル環は、化合物の残りの部分に結合している環に縮合している。更に、例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、及び／またはテトラヒドロナフチリジン－２－イル環に対応する基中の全ての環炭素または全ての炭素は、１３Ｃで置き換えられ得る。
本発明はまた、記載される化合物の代謝産物のいずれかまたは全てを含む。代謝産物は、記載される化合物のいずれかの生体内変換によって生成された任意の化学種、例えば、化合物の代謝による中間体及び産物を含み得る。
本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、好適な容器中の製造品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注バッグであり得る。
好ましくは、本明細書に詳述される化合物は、経口バイオアベイラブルである。しかしながら、化合物は、非経口（例えば、静脈内）投与用に製剤化することもできる。
１つまたは複数の本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の化合物を有効成分として、当該技術分野において知られている薬理学的に許容される担体と合わせることによる医薬の調製に使用することができる。医薬の治療形態に応じて、担体は、様々な形態であり得る。
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に概略され、以下の実施例に詳述される多くのプロセス（以下の実施例に提供されるスキームなど）によって調製され得る。以下のプロセスの説明において、示された式中に使用される記号は、本明細書の式に関連して上述される基を表すことを理解されたい。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、対応するエナンチオマー混合物から、エナンチオマーを分離または分割するのに好適な任意の従来の手順を使用して達成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物との反応によって生成され得る。次いで、そのジアステレオマーを任意の簡便な手段によって、例えば、結晶化によって分離し、所望のエナンチオマーを回収することができる。別の分割プロセスでは、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、ラセミ体を分離することができる。あるいは、所望により、記載されるプロセスのうちの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって、特定のエナンチオマーを得ることができる。
化合物の特定の異性体を得ること、または別様に反応生成物を生成することが所望される場合、クロマトグラフィー、再結晶及び他の従来の分離手順が中間体または最終生成物に使用されてもよい。
本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物及び／または多形もまた企図される。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、多くの場合、結晶化の過程で形成される。溶媒が水であるときには水和物が形成され、溶媒がアルコールであるときにはアルコラートが形成される。多形は、同じ元素組成の化合物で異なる結晶充填配列を含む。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び／または溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、及び保管温度などの様々な要因により、単結晶の形成が優勢になり得る。
本明細書で提供される化合物は、一般スキームＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ、一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＰ、ならびに本明細書の実施例に従って調製され得る。
本明細書で提供される化合物は、一般スキームＡ、Ｂ、Ｃ、及びＤ、一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、及びＵ、ならびに本明細書の実施例に従って調製され得る。
式１１Ａの化合物は、一般スキームＡに従って調製され得、式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形形態である。
一般スキームＡ
好適なカップリング剤の存在下で１Ａと式２Ａの化合物をカップリングすると、式３Ａの化合物が得られ、これを還元すると、式４Ａの化合物が得られる。式４Ａの化合物を化合物５Ａにより還元的アミノ化すると、式６Ａの化合物が得られる。式６Ａの化合物を適切な酸に曝露してＮ－Ｂｏｃ保護基を除去すると、式７Ａの化合物が得られ、これを式８Ａの化合物とカップリングすると、式１０Ａの化合物が得られる。好適な水酸化物源の存在下で式１０Ａの化合物を加水分解すると、式１１Ａの化合物が得られる。
一般スキームＡの変換の反応条件は、以下の一般手順、特に、一般手順Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＰに提供される。
一般スキームＡを変更して、Ｒ２基を有する窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個及び６個の炭素リンカーを含む１Ａのバリアントから開始して、式１１Ａの化合物のバリアントを調製することができる。式１１Ａの化合物のこれらのバリアントは、１Ａを５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸または５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸のいずれかに置き換えて、一般スキームＡに記載される経路を使用することによって合成することができる。適切な触媒の存在下で６－オキソヘプタン酸及び７－オキソオクタン酸を２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させて、それぞれ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換し、続いて、化学文献で知られている手順を使用して、得られたナフチリジン環を水素化すると、５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環が得られる。
あるいは、式１１Ａの化合物は、一般スキームＢに従って調製され得、式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形形態である。
一般スキームＢ
好適な塩基及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で１ＢのＮ－Ｂｏｃ基を導入すると、式２Ｂの化合物が得られ、これを還元すると、式３Ｂの化合物が得られる。式３Ｂの化合物を好適な酸化剤により酸化すると、式４Ｂの化合物が得られる。式４Ｂの化合物を化合物２Ａにより還元的アミノ化すると、式５Ｂの化合物が得られる。式５Ｂの化合物を化合物５Ａにより還元的アミノ化すると、式７Ｂの化合物が得られる。式７Ｂの化合物を適切な酸に曝露してＮ－Ｂｏｃ保護基を除去すると、式７Ａの化合物が得られ、これを式８Ａの化合物とカップリングすると、式１０Ａの化合物が得られる。好適な水酸化物源の存在下で式１０Ａの化合物を加水分解すると、式１１Ａの化合物が得られる。
一般スキームＢの変換の反応条件は、以下の一般手順、特に、一般手順Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＰに提供される。
一般スキームＢを変更して、Ｒ２基を有する窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個及び６個の炭素リンカーを含む１Ｂのバリアントから開始して、式１１Ａの化合物のバリアントを調製することができる。式１１Ａの化合物のこれらのバリアントは、１Ｂを５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン酸エチルまたは６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン酸エチルのいずれかに置き換えて、一般スキームＢに記載される経路を使用することによって合成することができる。適切な触媒の存在下で６－オキソヘプタン酸エチル及び７－オキソオクタン酸エチルを２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させて、それぞれ５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン酸エチル及び６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン酸エチルに変換し、続いて、化学文献で知られている手順を使用して、得られたナフチリジン環を水素化すると、５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環が得られる。
式１０Ｃの化合物は、一般スキームＣに従って調製され得、式中、Ｒは、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ１及びＲ２ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形形態である。
一般スキームＣ
好適なカップリング剤の存在下で１Ｃと式４Ｃの化合物をカップリングすると、式２Ｃの化合物が得られ、これを還元すると、式３Ｃの化合物が得られる。式３Ｃの化合物を化合物５Ａにより還元的アミノ化すると、式５Ｃの化合物が得られる。式５Ｃの化合物を適切な酸に曝露してＮ－Ｂｏｃ保護基を全体的に除去すると、式６Ｃの化合物が得られ、これを式８Ａの化合物とカップリングすると、式９Ｃの化合物が得られる。好適な水酸化物源の存在下で式９Ｃの化合物を加水分解すると、式１０Ｃの化合物が得られる。
一般スキームＣの変換の反応条件は、以下の一般手順、特に、一般手順Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＰに提供される。
一般スキームＣを変更して、－ＣＨ２Ｒ基を有する窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個及び６個の炭素リンカーを含む１Ｃのバリアントから開始して、式１０Ｃの化合物のバリアントを調製することができる。式１０Ｃの化合物のこれらのバリアントは、１Ｃを５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン－１－アミンまたは６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン－１－アミンのいずれかに置き換えて、一般スキームＣに記載される経路を使用することによって合成することができる。適切な触媒の存在下で６－オキソヘプタン酸及び７－オキソオクタン酸を２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させて、それぞれ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換し、続いて、化学文献で知られている手順を使用して、得られたナフチリジン環を水素化すると、５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環が得られる。得られたカルボン酸は、好適なカップリング試薬の存在下におけるカルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングと、それに続く還元を含む２段階のステップ手順によって一級アミンに変換することができる。
あるいは、式１０Ｃの化合物は、一般スキームＤに従って調製され得、式中、Ｒは、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ１及びＲ２ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりであるか、または本明細書に詳述される任意の適用可能な変形形態である。
一般スキームＤ
好適なアルキルハライドの存在下で１Ｃと式２Ｄの化合物をアルキル化すると、式３Ｃの化合物が得られる。式３Ｃの化合物を化合物５Ａにより還元的アミノ化すると、式５Ｃの化合物が得られる。式５Ｃの化合物を適切な酸に曝露してＮ－Ｂｏｃ保護基を除去すると、式６Ｃの化合物が得られ、これを式９Ａの化合物とカップリングすると、式９Ｃの化合物が得られる。好適な水酸化物源の存在下で式８Ａの化合物を加水分解すると、式１０Ｃの化合物が得られる。
一般スキームＤの変換の反応条件は、以下の一般手順、特に、一般手順Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＰに提供される。
一般スキームＤを変更して、－ＣＨ２Ｒ基を有する窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に５個及び６個の炭素リンカーを含む１Ｃのバリアントから開始して、式１０Ｃの化合物のバリアントを調製することができる。式１０Ｃの化合物のこれらのバリアントは、１Ｃを５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンタン－１－アミンまたは６－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ヘキサン－１－アミンのいずれかに置き換えて、一般スキームＤに記載される経路を使用することによって合成することができる。適切な触媒の存在下で６－オキソヘプタン酸及び７－オキソオクタン酸を２－アミノニコチンアルデヒドと縮合させて、それぞれ５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ペンタン酸及び５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－ヘキサン酸に変換し、続いて、化学文献で知られている手順を使用して、得られたナフチリジン環を水素化すると、５，６，７，８－テトラヒドロナフチリジン環が得られる。得られたカルボン酸は、好適なカップリング試薬の存在下におけるカルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングと、それに続く還元を含む２段階のステップ手順によって一級アミンに変換することができる。
式１ｆの化合物は、一般スキームＥに従って調製することができる。Ｈｅｔの記載を有する環は、任意の芳香族複素環であり得ることが理解される。
一般スキームＥ
式１ａの化合物を加水分解すると、式１ｂの化合物が得られ、これを好適な求電子剤でアルキル化すると、式１ｃの化合物が得られる。式１ｃの化合物を還元条件下で脱保護すると、式１ｄの化合物が得られる。ハロゲン化アレーンと式１ｄの化合物の金属触媒クロスカップリングにより式１ｅの化合物が得られ、これを酸性条件下で加水分解すると、式１ｆの化合物を得ることができる。
一般スキームＥの変換の反応条件は、以下の一般手順、特に、一般手順Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、及びＵに提供される。
上記のスキームを変更して、適切な試薬及び出発材料を選択することにより、本発明の様々な化合物に到達することができることが理解される。保護基及びその使用の一般的な記載については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
式（Ｉ）による化合物及びその塩を調製する追加の方法は、実施例に提供される。当業者が認識するように、本明細書で教示される調製方法は、例えば、所望の化合物を提供するであろう出発材料を選択することによって、式（Ｉ）の範囲内である追加の化合物を提供するように変えることができる。
医薬組成物及び製剤
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物またはその塩を含む、本明細書に詳述される化合物のいずれか、または図１の化合物のいずれか、またはその塩、またはその混合物の医薬組成物は、本発明に包含される。式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物またはその塩を含む、本明細書に詳述される化合物のいずれか、または図１の化合物のいずれか、またはその塩、またはその混合物の医薬組成物は、本発明に包含される。式（Ａ）の化合物、またはその塩、またはその混合物の医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を含む。一態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与、もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態を取り得る。一実施形態において、医薬組成物は、本明細書に詳述される化合物のいずれかの制御放出用組成物である。
本明細書に詳述される化合物は、一態様において、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。一実施形態において、組成物は、３５％以下の不純物を有し得、ここで、不純物とは、組成物またはその塩の大部分を構成する化合物以外の化合物を指し、例えば、図１の化合物から選択される化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有し得、ここで、不純物とは、図１の化合物またはその塩以外の化合物を指す。一実施形態において、組成物は、３５％以下の不純物を有し得、ここで、不純物とは、組成物またはその塩の大部分を構成する化合物以外の化合物を指し、例えば、図１の化合物から選択される化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有し得、ここで、不純物とは、図１の化合物またはその塩以外の化合物を指す。一実施形態において、組成物は、２５％以下の不純物を含み得る。一実施形態において、組成物は、２０％以下の不純物を含み得る。また更なる実施形態において、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な化合物の組成物として提供される。「実質的に純粋な」組成物は、１０％以下の不純物を含み、例えば、９％、７％、５％、３％、１％、または０．５％未満の不純物を含む組成物である。いくつかの実施形態において、書に詳述される化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。更に別の変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は、１０％以下の不純物を含有する。更なる変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は、９％以下の不純物を含有する。更なる変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は、７％以下の不純物を含有する。更なる変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は、３％以下の不純物を含有する。更に別の変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は、１％以下の不純物を含有する。更なる変形形態において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、ここで、組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。更に他の変形形態において、実質的に純粋な化合物の組成物とは、組成物が、１０％以下、または好ましくは５％以下、またはより好ましくは３％以下、または更により好ましくは１％以下の不純物または最も好ましくは０．５％以下の不純物を含有することを意味し、不純物は、異なる立体化学形態の化合物であり得る。例えば、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物とは、組成物が、１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下または０．５％以下の（Ｒ）形態の化合物を含有することを意味する。
一変形形態において、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形形態において、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形形態において、本発明は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を包含する。別の変形形態において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物及び化合物の投与方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。
本明細書に詳述される化合物またはその塩は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、頬側または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む、利用可能な任意の送達経路に製剤化され得る。化合物またはその塩は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（硬ゼラチンカプセル剤または軟弾性ゼラチンカプセル剤など）、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ剤、エアゾール剤（例えば、点鼻剤または吸入剤）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション剤または油中水型液体エマルション剤）、液剤及びエリキシル剤を含むがこれらに限定されない送達形態を提供するのに好適な担体と一緒に製剤化され得る。
１つまたは複数の本明細書に記載される化合物またはその塩は、１つまたは複数の化合物またはその塩を有効成分として、上記のものなどの薬学的に許容される担体と合わせることによる医薬製剤などの製剤の調製に使用することができる。系の治療形態（例えば、経皮パッチ剤か経口錠剤か）に応じて、担体は、様々な形態であり得る。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。化合物を含む製剤は、有益な治療特性を有する他の物質も含有し得る。医薬製剤は、公知の薬学的方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．（２００５）に見出すことができ、参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載される化合物は、錠剤、コーティング剤、及びハードもしくはソフトシェルのゲルカプセル剤、乳剤または懸濁剤などの一般に許容される経口組成物の形態で個体（例えば、ヒト）に投与され得る。そのような組成物の調製に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。ソフトシェルを備えたゲルカプセル剤に許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオールなどである。加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。
一実施形態において、化合物は、ＰＥＲＲＩＧＯ（登録商標）（Ａｌｌｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）の液体ビヒクルＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）中で投与することができ、これは、精製水、グリセリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、キサンタンガム、及び矯味矯臭剤の成分を有し、クエン酸及びクエン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベン（０．０３％）、ソルビン酸カリウム（０．１％）、及びプロピルパラベン（０．００８％）で防腐されたシロップ状ビヒクルであり、またはＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）と水の任意の割合の混合物、例えば、ＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）と水の５０：５０混合物中で投与することができる。使用される水は、薬学的に許容されるグレードの水、例えば、滅菌水とする。
本明細書に記載される化合物のいずれも、記載される任意の剤形の錠剤に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠剤として製剤化することができる。
本明細書で提供される化合物を含む組成物もまた記載される。一変形形態において、組成物は、化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、ヒトまたは獣医用医薬として使用するためのものである。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される方法に使用されるためのものである。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される疾患または障害の治療に使用されるためのものである。
使用方法
本発明の化合物及び組成物、例えば、本明細書で提供される任意の式の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物は、本明細書で提供される投与及び治療の方法に使用され得る。化合物及び組成物はまた、スクリーニング目的で、及び／または品質管理アッセイを行うために、化合物または組成物を細胞に投与するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法などのｉｎ ｖｉｔｒｏ方法で使用することもできる。
一態様において、線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。一態様において、線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。一態様において、線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。一態様において、線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。一態様において、線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、治療上有効な量の式（Ａ）の化合物、またはその任意の変形形態、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。一態様において、個体は、ヒトである。ヒトなどの個体は、治療を必要とし得、例えば、線維性疾患を有しているか、またはその疑いがあるヒトなどである。
別の態様において、線維性疾患の発生リスクがある個体（ヒトなど）において、線維性疾患の発症及び／または発生を遅延させる方法が提供される。発生の遅延は、個体が線維性疾患を発生していない場合、予防を包含し得ることが認識される。線維性疾患の発生リスクがある個体は、一態様において、線維性疾患を発生する１つ以上のリスク因子を有するか、またはその疑いがある。線維性疾患のリスク因子には、個体の年齢（例えば、中年または高齢者）、炎症の存在、線維性疾患の発生に関連する１つ以上の遺伝的要素を有すること、線維症の感受性の亢進に関連すると考えられる薬物もしくは手順による治療（例えば、放射線医学）または線維症に関連すると考えられる医学的状態などの病歴、喫煙歴、線維性疾患の発生に関連する汚染物質への曝露などの職業的及び／または環境的因子の存在が含まれ得る。いくつかの実施形態において、線維性疾患の発生リスクがある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有しているか、またはその疑いがある個体であるか、あるいは、心筋梗塞を患ったことがあるか、またはその疑いがある個体である。いくつかの実施形態において、線維性疾患の発生リスクがある個体は、乾癬を有しているか、またはその疑いがある。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺（肺線維症）、肝臓、皮膚、心臓（心線維症）、腎臓（腎線維症）、または胃腸管（消化管線維症）などの組織の線維症である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症（ＩＰＦなど）、肝線維症、皮膚線維症、乾癬、強皮症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症（ＰＢＣなど）である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、乾癬である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。いくつかの実施形態において、肺線維症は、例えば、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、または全身性強皮症に伴う間質性肺疾患である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られる）または胆道閉鎖症である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、線維性非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、肝線維症、例えば、感染による肝線維症（ＨＣＶ、ＨＢＶなどの病原体または住血吸虫症などの寄生生物によるもの）、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪症誘発肝線維症、及び肝硬変である。いくつかの実施形態において、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、肝線維症は、ＮＡＳＨである。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、胆道線維症である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、腎線維症、例えば、糖尿病性腎硬化症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症（「ＦＳＧＳ」）、及び造影剤誘発性腎症による急性腎障害である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、または慢性腎疾患である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、糸球体腎炎、末期腎疾患、難聴、眼の水晶体の変化、血尿、または蛋白尿のうちの１つ以上を特徴とする。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、アルポート症候群である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、全身性及び局所性の硬化症または強皮症、ケロイド及び肥厚性瘢痕、または手術後の癒着である。いくつかの実施形態において、線維性疾患は、強皮症または全身性強皮症である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、アテローム性動脈硬化症または再狭窄である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、消化管線維症、例えば、クローン病である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、心線維症、例えば、心筋梗塞後に誘発された線維症及び遺伝性心筋症である。
いくつかの実施形態において、線維性疾患は、乾癬である。
いくつかの実施形態において、方法は、少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを、それを必要とする対象において行うことを含み得る。例えば、方法は、αＶβ６の活性を調節することを含み得る。方法は、αＶβ１の活性を調節することを含み得る。方法は、αＶβ１及びαＶβ６の活性を調節することを含み得る。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することは、例えば、少なくとも１つのインテグリンを阻害することを含み得る。方法は、対象において、少なくとも１つのインテグリン、例えば、αＶβ１及びαＶβ６の少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み得る。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象は、本明細書に記載される線維性疾患または状態のいずれかを有し得る。例えば、線維性疾患または状態は、特発性肺線維症、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られる）、胆道閉鎖症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患、強皮症（全身性強皮症としても知られる）、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、またはクローン病を含み得る。線維性疾患または状態は、乾癬を含み得る。方法は、対象において、少なくとも１つのインテグリン、例えば、αＶβ１及びαＶβ６の少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み得、対象は、ＮＡＳＨの治療を必要としている対象である。方法は、対象において、少なくとも１つのインテグリン、例えば、αＶβ１及びαＶβ６の少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み得、対象は、ＩＰＦの治療を必要としている対象である。
線維性疾患は、主にαＶβ６によって媒介され得、例えば、線維性疾患は、特発性肺線維症または腎線維症を含み得る。したがって、方法は、主にαＶβ６によって媒介される状態、例えば、ＩＰＦを治療するために、αＶβ６の活性を調節することを含み得る。線維性疾患は、主にαＶβ１によって媒介され得、例えば、線維性疾患は、ＮＡＳＨを含み得る。したがって、方法は、主にαＶβ１によって媒介される状態、例えば、ＮＡＳＨを治療するために、Ｖβ１の活性を調節することを含み得る。線維性疾患は、αＶβ１及びαＶβ６によって媒介され得、例えば、線維性疾患は、ＰＳＣまたは胆道閉鎖症を含み得る。したがって、方法は、αＶβ１とαＶβ６の両方によって媒介される状態を治療するために、Ｖβ１及びαＶβ６の活性を調節することを含み得る。
化合物は、αＶβ１の調節剤、例えば、阻害剤であり得る。化合物は、αＶβ６の調節剤、例えば、阻害剤であり得る。化合物は、二重調節剤、例えば、二重阻害剤、例えば、αＶβ１及びαＶβ６の二重選択的阻害剤であり得る。例えば、表Ｂ－３は、いくつかの例示的な化合物が主にαＶβ６よりもαＶβ１を阻害することを示し、いくつかの例示的な化合物が主にαＶβ１よりもαＶβ６を阻害することを示し、いくつかの例示的な化合物がαＶβ１及びαＶβ６を同等に阻害することから、例えば、「二重αＶβ１／αＶβ６阻害剤」とみなすことができることを示している。
αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を調節または阻害することにより、線維性疾患の対象を治療することは、αＶβ１インテグリン、αＶβ６インテグリン、またはαＶβ１インテグリンとαＶβ６インテグリンが、対象の線維性疾患を治療するのに十分な程度で調節または阻害されることを示す。
一態様において、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様において、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様において、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一態様において、線維性疾患の治療に使用するための、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
また、線維性疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
また、線維性疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
また、線維性疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
また、線維性疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される剤形を投与することを含み、ここで、対象は、治療を必要とする少なくとも１つの組織を有し、組織は、αＶβ１インテグリン活性及び／または発現；αＶβ６インテグリン活性及び／または発現；ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値；新しいコラーゲンの形成または蓄積；総コラーゲン；及びＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現のうちの少なくとも１つのレベル上昇を有し、当該レベルは、健康な状態の組織と比較して上昇している、方法である。いくつかの実施形態において、対象の少なくとも１つの組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、組織は、健康な状態の組織と比較して、高いｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値または高いｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を有する。
αＶβ１インテグリン活性及び／または発現；αＶβ６インテグリン活性及び／または発現；ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値；新しいコラーゲンの形成または蓄積；総コラーゲン；及びＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現の値を決定する方法は、当該技術分野において知られており、例示的な方法、例えば、生検サンプルなどの組織サンプルの抗体アッセイは、実施例に開示される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象におけるαＶβ１インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ６インテグリン活性及び／または発現と比較して、選択的に減少させる。いくつかの実施形態において、方法は、対象におけるαＶβ６インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ１インテグリン活性及び／または発現と比較して、選択的に減少させる。いくつかの実施形態において、方法は、対象におけるαＶβ１インテグリンとαＶβ６インテグリンの両方の活性及び／または発現を、少なくとも１つの他のαＶ含有インテグリンと比較して、減少させる。いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の線維芽細胞のαＶβ１インテグリンの活性が減少する。いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の上皮細胞のαＶβ６インテグリンの活性が減少する。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書で開示される剤形を投与することを含み、ここで、対象は、治療を必要とする少なくとも１つの組織を有し、組織は、αＶβ１インテグリン活性及び／または発現；αＶβ６インテグリン活性及び／または発現；ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値；新しいコラーゲンの形成または蓄積；総コラーゲン；及びＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現のうちの少なくとも１つのレベル上昇を有し、当該レベルは、健康な状態の組織と比較して上昇している、方法である。いくつかの実施形態において、対象の少なくとも１つの組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、組織は、健康な状態の組織と比較して、高いｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値または高いｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を有する。
αＶβ１インテグリン活性及び／または発現；αＶβ６インテグリン活性及び／または発現；ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値；新しいコラーゲンの形成または蓄積；総コラーゲン；及びＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現の値を決定する方法は、当該技術分野において知られており、例示的な方法、例えば、生検サンプルなどの組織サンプルの抗体アッセイは、実施例に開示される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象におけるαＶβ１インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ６インテグリン活性及び／または発現と比較して、選択的に減少させる。いくつかの実施形態において、方法は、対象におけるαＶβ６インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ１インテグリン活性及び／または発現と比較して、選択的に減少させる。いくつかの実施形態において、方法は、対象におけるαＶβ１インテグリンとαＶβ６インテグリンの両方の活性及び／または発現を、少なくとも１つの他のαＶ含有インテグリンと比較して、減少させる。いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の線維芽細胞のαＶβ１インテグリンの活性が減少する。いくつかの実施形態において、対象における１つ以上の上皮細胞のαＶβ６インテグリンの活性が減少する。
また、対象における小分子の抗線維化活性を特徴付ける方法であって、対象由来の第１の生細胞サンプルを提供することであって、当該第１の生細胞サンプルは、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）を潜在型ペプチドＴＧＦ－βから活性化することが可能な少なくとも１つのインテグリンが存在することを特徴とする、提供することと、第１の生細胞サンプルの第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、小分子を対象に投与することと、対象由来の第２の生細胞サンプルを提供することであって、当該第２の生細胞サンプルは、対象の第１の生細胞サンプルと同じ組織から採取される、提供することと、第２の生細胞サンプルの第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することによって、対象における小分子の抗線維化活性を特徴付けることとを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、小分子は、本明細書で開示される化合物であり、任意選択により、本明細書で開示される剤形である。
いくつかの実施形態において、各生細胞サンプルは、対象の組織に由来する複数の細胞、または対象の組織に関連する複数のマクロファージである。いくつかの実施形態において、組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つを含む。いくつかの実施形態において、各生細胞サンプルは、対象の気管支肺胞洗浄液に由来する複数の肺胞マクロファージを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、複数のマクロファージを複数の肺胞マクロファージとして含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を対象の肺に実施することを更に含む。
いくつかの実施形態において、対象は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、及びクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有する。いくつかの実施形態において、対象は、線維性疾患乾癬を有する。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのインテグリンは、αＶを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのインテグリンは、αＶβ１を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも６つのインテグリンは、αＶβ６を含む。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの生細胞の第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、少なくとも１つの生細胞を小分子と接触させた後に少なくとも１つの生細胞の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む。
また、線維性疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、対象由来の第１の生細胞サンプルを提供することであって、当該第１の生細胞サンプルは、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）を潜在型ペプチドＴＧＦ－βから活性化することが可能な少なくとも１つのインテグリンを有する、提供することと、第１の生細胞サンプルの第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、小分子を対象に投与することと、対象由来の第２の生細胞サンプルを提供することであって、当該第２の生細胞サンプルは、対象の第１の生細胞サンプルと同じ組織から採取される、提供することと、第２の生細胞サンプルの第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することと、第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値が第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値よりも低い場合、小分子を対象に投与することとを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、小分子は、本明細書で開示される化合物またはその塩であり、任意選択により、本明細書で開示される剤形である。いくつかの実施形態において、第１の生細胞サンプルは、小分子による治療前に、対象から取得される。
いくつかの実施形態において、各生細胞サンプルは、対象の組織に由来する複数の細胞、または対象の組織に関連する複数のマクロファージである。いくつかの実施形態において、組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つを含む。いくつかの実施形態において、各生細胞サンプルは、対象の気管支肺胞洗浄液に由来する複数の肺胞マクロファージを含む。いくつかの実施形態において、方法は、複数のマクロファージを複数の肺胞マクロファージとして含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を対象の肺に実施することを更に含む。
いくつかの実施形態において、対象は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、及びクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、対象は、乾癬を有することを特徴とする。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのインテグリンは、αＶを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのインテグリンは、αＶβ１を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも６つのインテグリンは、αＶβ６を含む。
いくつかの実施形態において、第１の生細胞サンプルの第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、第１の生細胞サンプルを小分子と接触させた後に少なくとも１つの生細胞の第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む。
別の態様において、個体において、αｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、その立体異性体、または図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、個体において、αｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、その立体異性体、または化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、個体において、αｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、その立体異性体、または化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、個体において、αｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、その立体異性体、または化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
また、細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
また、細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
また、細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
また、細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。
また、αｖβ６インテグリンを阻害することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。また、αｖβ６インテグリンを阻害することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。また、αｖβ６インテグリンを阻害することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。また、αｖβ６インテグリンを阻害することを、それを必要とする個体において行う方法であって、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供される。そのような一方法において、化合物は、選択的αｖβ６インテグリン阻害剤である。別のそのような方法において、化合物は、α４β１、αｖβ８及び／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。更に別のそのような方法において、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを実質的に阻害しない。更に別のそのような方法において、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。更なるそのような方法において、化合物は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。一実施形態において、αｖβ６インテグリンと、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、α２β１、α３β１、α６β１、α７β１及びα１１β１インテグリンのうちの１つ以上とを阻害することを、それを必要とする個体において行う方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン及びαｖβ１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン及びα２β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリン及びα３β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン及びα６β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン及びα７β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン及びα１１β１インテグリンを阻害する方法が提供される。そのような全ての実施形態において、一態様において、阻害方法は、線維性疾患を有しているか、またはその疑いがある個体などのそれを必要とする個体のためのものであり、方法は、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、図１の化合物番号１～６６から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。そのような全ての実施形態において、一態様において、阻害方法は、線維性疾患を有しているか、またはその疑いがある個体などのそれを必要とする個体のためのものであり、方法は、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～１４７から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。そのような全ての実施形態において、一態様において、阻害方法は、線維性疾患を有しているか、またはその疑いがある個体などのそれを必要とする個体のためのものであり、方法は、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～６６５から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。そのような全ての実施形態において、一態様において、阻害方法は、線維性疾患を有しているか、またはその疑いがある個体などのそれを必要とする個体のためのものであり、方法は、個体に、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）及び式（Ｉ）の変形形態について本明細書で引用される組成物、方法、及び使用のいずれかに使用することができる。
記載される方法のいずれかにおいて、一態様において、個体は、ヒト、方法を必要とするヒトなどである。個体は、線維性疾患と診断されているか、またはその疑いがあるヒトであり得る。個体は、検出可能な疾患を持っていないが、線維性疾患を発生する１つ以上のリスク因子を有するヒトであり得る。
また、薬学的に許容される担体または賦形剤と、単位用量の式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩とを含む、連日投与用に構成された剤形が提供される。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、もしくは１２５ｍｇ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲、例えば、約１～１２５、１～５、２．５～７．５、５～１５、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～３５、１０～４０、１０～５０、１０～７５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～３５、１５～４０、１５～５０、１５～７５、２０～２５、２０～３０、２０～３５、２０～４０、２０～５０、２０～７５、２５～３０、２５～３５、２５～４０、２５～５０、２５～７５、３０～３５、３０～４０、３０～５０、３０～７５、３５～４０、３５～５０、３５～７５、４０～５０、４０～７５、５０～７５、５０～１００、６０～８５、７０～９０、７０～１００、８０～１２５、９０～１２５、または１００～１２５ｍｇの化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、もしくは２５０ｍｇ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲、例えば、約１～１２５、１～２５０、１～５、２．５～７．５、５～１５、１０～１５、１０～２０、１０～２５、１０～３０、１０～３５、１０～４０、１０～５０、１０～７５、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～３５、１５～４０、１５～５０、１５～７５、２０～２５、２０～３０、２０～３５、２０～４０、２０～５０、２０～７５、２５～３０、２５～３５、２５～４０、２５～５０、２５～７５、３０～３５、３０～４０、３０～５０、３０～７５、３５～４０、３５～５０、３５～７５、４０～５０、４０～７５、５０～７５、５０～１００、５０～１５０、５０～２５０、６０～８５、７０～９０、７０～１００、８０～１２５、９０～１２５、１００～１２５、１００～１５０、１００～２００、１２５～１７５、１００～２２５、１００～２５０、及び１５０～２５０ｍｇの化合物を含み得る。例えば、単位用量は、１０ｍｇであり得る。単位用量は、１５ｍｇであり得る。単位用量は、２０ｍｇであり得る。単位用量は、３０ｍｇであり得る。単位用量は、４０ｍｇであり得る。単位用量は、５０ｍｇであり得る。単位用量は、６０ｍｇであり得る。単位用量は、７０ｍｇであり得る。単位用量は、７５ｍｇであり得る。単位用量は、８０ｍｇであり得る。単位用量は、９０ｍｇであり得る。単位用量は、１００ｍｇであり得る。単位用量は、１１０ｍｇであり得る。単位用量は、１２０ｍｇであり得る。単位用量は、１２５ｍｇであり得る。単位用量は、１５０ｍｇであり得る。単位用量は、１７５ｍｇであり得る。単位用量は、２００ｍｇであり得る。単位用量は、２２５ｍｇであり得る。単位用量は、２５０ｍｇであり得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００以上のうちの１つ；または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲、例えば、７００～１５００、７００～９００、８００～１３００、７５０～９５０、８００～１０００、８５０～９５０、８５０～１０５０、９００～１４００、９００～１３００、９００～１２００、９００～１１００、９５０～１０５０、９５０～１４００、９５０～１１５０、１０００～１４００、１０００～１３００、１０００～１２００などのｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。例えば、Ｃｍａｘは、約７００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約７５０ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約８００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約８５０ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約９００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約９５０ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約１０００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約１０５０ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約１１００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約１２００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約１３００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約１４００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。Ｃｍａｘは、約１５００ｎｇ／ｍＬ以上であり得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得、Ｃｍａｘは、個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲（例えば、５０～１００、６０～９０、７０～９０、７５～９５パーセンテージなど）のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する。いくつかの実施形態において、化合物は、αＶβ６及びαＶβ１の二重阻害剤であり得、Ｃｍａｘは、個体におけるαＶβ６及びαＶβ１のそれぞれのあるパーセンテージを阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応し得、各パーセンテージは、前述のパーセンテージ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から独立して選択される。例えば、血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。更に、例えば、血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。「対象におけるαＶβ６及び／またはαＶβ１のそれぞれのパーセンテージ、各パーセンテージは独立して選択される」という記載は、代替的に、単一のαＶβ６阻害剤及び対応するパーセンテージ、単一のαＶβ１阻害剤及び対応するパーセンテージ、またはαＶβ６／αＶβ６二重阻害剤及び独立して選択される対応するパーセンテージを意味する。
また、薬学的に許容される担体または賦形剤と、単位用量の式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩とを含む、連日投与用に構成された剤形が提供される。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２２５、２４０、２５０、２７５、３００、３２０、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、４８０、５００、５２５、５５０、５６０、５７５、６００、６２５、６４０、６５０、６７５、７００、７２０、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、８８０、９００、９２５、９５０、９６０、９７５、１０００、１０２５、１０４０、１０５０、１０７５、１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１２８０、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、１４８０、１５００、１５２５、１５５０、１５７５、１６００、１６２５、１６５０、１６７５、１７００、１７２５、１７５０、１７７５、１８００、１８２５、１８５０、１８７５、１８８０、１９００、１９２５、１９５０、１９７５、２０００、２０２５、２０４０、２０５０、２０７５、２１００、２１２５、２１５０、２１７５、２２００、２２２５、２２５０、２２７５、２２８０、２３００、２３２５、２３５０、２３７５、２４００、２４２５、２４５０、２４７５、２４８０、２５００、２５２５、２５５０、２５６０、２５７５、２６００、２６２５、２６５０、２６７５、２７００、２７２５、２７５０、２７７５、２８００、２８２５、２８５０、２８７５、２８８０、２９００、２９２５、２９５０、２９７５、もしくは３，０００ミリグラムのうちの１つ、または約１、約２．５、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１７５、約１８０、約１９０、約２００、約２２５、約２４０、約２５０、約２７５、約３００、約３２０、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約４８０、約５００、約５２５、約５５０、約５６０、約５７５、約６００、約６２５、約６４０、約６５０、約６７５、約７００、約７２０、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約８８０、約９００、約９２５、約９５０、約９６０、約９７５、約１０００、約１０２５、約１０４０、約１０５０、約１０７５、約１１００、約１１２５、約１１５０、約１１７５、約１２００、約１２２５、約１２５０、約１２７５、約１２８０、約１３００、約１３２５、約１３５０、約１３７５、約１４００、約１４２５、約１４５０、約１４７５、約１４８０、約１５００、約１５２５、約１５５０、約１５７５、約１６００、約１６２５、約１６５０、約１６７５、約１７００、約１７２５、約１７５０、約１７７５、約１８００、約１８２５、約１８５０、約１８７５、約１８８０、約１９００、約１９２５、約１９５０、約１９７５、約２０００、約２０２５、約２０４０、約２０５０、約２０７５、約２１００、約２１２５、約２１５０、約２１７５、約２２００、約２２２５、約２２５０、約２２７５、約２２８０、約２３００、約２３２５、約２３５０、約２３７５、約２４００、約２４２５、約２４５０、約２４７５、約２４８０、約２５００、約２５２５、約２５５０、約２５６０、約２５７５、約２６００、約２６２５、約２６５０、約２６７５、約２７００、約２７２５、約２７５０、約２７７５、約２８００、約２８２５、約２８５０、約２８７５、約２８８０、約２９００、約２９２５、約２９５０、約２９７５、もしくは約３，０００ミリグラムのうちの１つの量で化合物を含み得る。例えば、用量は、１０ｍｇまたは約１０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１５ｍｇまたは約１５ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、２０ｍｇまたは約２０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、３０ｍｇまたは約３０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、４０ｍｇまたは約４０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、５０ｍｇまたは約５０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、７５ｍｇまたは約７５ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、８０ｍｇまたは約８０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１００ｍｇまたは約１００ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、４００ｍｇまたは約４００ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、６４０ｍｇまたは約６４０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、７２０ｍｇまたは約７２０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、８００ｍｇまたは約８００ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１２８０ｍｇまたは約１２８０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１５００ｍｇまたは約１５００ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、１７５０ｍｇまたは約１７５０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、２０００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、２５６０ｍｇまたは約２５６０ｍｇの量の化合物を含み得る。用量は、３０００ｍｇまたは約３０００ｍｇの量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約３２０、約４００、約４８０、約５６０、約６４０、約７２０、約８００、約８８０、約９６０、もしくは約１０４０のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約４００、約４８０、約５６０、約６４０、約７２０、約８００、約８８０、約９６０、または約１０４０のうちの約１つのｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約３２０と、約４００、約４８０、約５６０、約６４０、約７２０、約８００、約８８０、約９６０、または約１０４０のいずれか１つとの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、もしくは１０４０のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約３００、約３２０、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約４８０、約５００、約５２５、約５５０、約５６０、約５７５、約６００、約６２５、約６４０、約６５０、約６７５、約７００、約７２０、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約８８０、約９００、約９２５、約９５０、約９６０、約９７５、約１０００、約１０２５、約１０４０、約１０５０、約１０７５、約１１００、約１１２５、約１１５０、約１１７５、約１２００、約１２２５、約１２５０、約１２７５、約１２８０、約１３００、約１３２５、約１３５０、約１３７５、約１４００、約１４２５、約１４５０、約１４７５、約１４８０、約１５００、約１５２５、約１５５０、約１５７５、約１６００、約１６２５、約１６５０、約１６７５、約１７００、約１７２５、約１７５０、約１７７５、約１８００、約１８２５、約１８５０、約１８７５、約１８８０、約１９００、約１９２５、約１９５０、約１９７５、約２０００、約２０２５、約２０４０、約２０５０、約２０７５、約２１００、約２１２５、約２１５０、約２１７５、約２２００、約２２２５、約２２５０、約２２７５、約２２８０、約２３００、約２３２５、約２３５０、約２３７５、約２４００、約２４２５、約２４５０、約２４７５、約２４８０、約２５００、約２５２５、約２５５０、約２５６０、約２５７５、約２６００、約２６２５、約２６５０、約２６７５、約２７００、約２７２５、約２７５０、約２７７５、約２８００、約２８２５、約２８５０、約２８７５、約２８８０、約２９００、約２９２５、約２９５０、約２９７５、もしくは約３，０００のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約１２５０、約１２７５、約１２８０、約１３００、約１３２５、約１３５０、約１３７５、約１４００、約１４２５、約１４５０、約１４７５、約１４８０、約１５００、約１５２５、約１５５０、約１５７５、約１６００、約１６２５、約１６５０、約１６７５、約１７００、約１７２５、約１７５０、約１７７５、約１８００、約１８２５、約１８５０、約１８７５、約１８８０、約１９００、約１９２５、約１９５０、約１９７５、約２０００、約２０２５、約２０４０、約２０５０、約２０７５、約２１００、約２１２５、約２１５０、約２１７５、約２２００、約２２２５、約２２５０、約２２７５、約２２８０、約２３００、約２３２５、約２３５０、約２３７５、約２４００、約２４２５、約２４５０、約２４７５、約２４８０、約２５００、約２５２５、約２５５０、約２５６０、約２５７５、約２６００、約２６２５、約２６５０、約２６７５、約２７００、約２７２５、約２７５０、約２７７５、約２８００、約２８２５、約２８５０、約２８７５、約２８８０、約２９００、約２９２５、約２９５０、約２９７５、または約３，０００のうちの約１つのｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約３２０と、約１２５０、約１２７５、約１２８０、約１３００、約１３２５、約１３５０、約１３７５、約１４００、約１４２５、約１４５０、約１４７５、約１４８０、約１５００、約１５２５、約１５５０、約１５７５、約１６００、約１６２５、約１６５０、約１６７５、約１７００、約１７２５、約１７５０、約１７７５、約１８００、約１８２５、約１８５０、約１８７５、約１８８０、約１９００、約１９２５、約１９５０、約１９７５、約２０００、約２０２５、約２０４０、約２０５０、約２０７５、約２１００、約２１２５、約２１５０、約２１７５、約２２００、約２２２５、約２２５０、約２２７５、約２２８０、約２３００、約２３２５、約２３５０、約２３７５、約２４００、約２４２５、約２４５０、約２４７５、約２４８０、約２５００、約２５２５、約２５５０、約２５６０、約２５７５、約２６００、約２６２５、約２６５０、約２６７５、約２７００、約２７２５、約２７５０、約２７７５、約２８００、約２８２５、約２８５０、約２８７５、約２８８０、約２９００、約２９２５、約２９５０、約２９７５、または約３，０００のいずれか１つとの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、１２８０、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、１４８０、１５００、１５２５、１５５０、１５７５、１６００、１６２５、１６５０、１６７５、１７００、１７２５、１７５０、１７７５、１８００、１８２５、１８５０、１８７５、１８８０、１９００、１９２５、１９５０、１９７５、２０００、２０２５、２０４０、２０５０、２０７５、２１００、２１２５、２１５０、２１７５、２２００、２２２５、２２５０、２２７５、２２８０、２３００、２３２５、２３５０、２３７５、２４００、２４２５、２４５０、２４７５、２４８０、２５００、２５２５、２５５０、２５６０、２５７５、２６００、２６２５、２６５０、２６７５、２７００、２７２５、２７５０、２７７５、２８００、２８２５、２８５０、２８７５、２８８０、２９００、２９２５、２９５０、２９７５、もしくは３，０００のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、３２０、４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、２４６０、もしくは３０００のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、もしくは２４６０のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、３２０、４００、４８０、５６０、もしくは６４０のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約３２０と、約４００、約４８０、約５６０、約６４０、約７２０、約８００、約８８０、約９６０、約１０４０、約１２８０、約１５００、約２０００、約２４６０、もしくは約３０００のいずれか１つとの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
種々の実施形態において、用量、例えば、単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、２４６０、もしくは３０００のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の化合物の量を含む量の化合物を含み得る。
いくつかの実施形態において、単位用量は、前述の段落に列挙されるミリグラム単位の個々の値のいずれかの前後のパーセンテージ範囲、例えば、±１％、±２％、±２．５％、±５％、±７．５％、±１０％、±１５％、±２０％、±２５％、±３０％、±４０％、もしくは±５０％のうちの１つ、または±約１％、±約２％、±約２．５％、±約５％、±約７．５％、±約１０％、±約１５％、±約２０％、±約２５％、±約３０％、±約４０％、もしくは±約５０％のうちの１つから独立して選択される任意のパーセンテージ範囲の化合物を含み得る。例えば、範囲は、±１％であり得るか、または±約１％であり得る。範囲は、±２％であり得るか、または±約２％であり得る。範囲は、±２．５％であり得るか、または±約２．５％であり得る。範囲は、±５％であり得るか、または±約５％であり得る。範囲は、±７．５％であり得るか、または±約７．５％であり得る。範囲は、±１０％であり得るか、または±約１０％であり得る。範囲は、±１５％であり得るか、または±約１５％であり得る。範囲は、±２０％であり得るか、または±約２０％であり得る。範囲は、±２５％であり得るか、または±約２５％であり得る。範囲は、±３０％であり得るか、または±約３０％であり得る。範囲は、±４０％であり得るか、または±約４０％であり得る。範囲は、±５０％であり得るか、または±約５０％であり得る。
更に、例えば、単位用量は、１０ｍｇ±１％；１０ｍｇ±２％；１０ｍｇ±２．５％；１０ｍｇ±５％；１０ｍｇ±７．５％；１０ｍｇ±１０％；１０ｍｇ±１５％；１０ｍｇ±２０％；１０ｍｇ±２５％；１０ｍｇ±３０％；１０ｍｇ±４０％；または１０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、１５ｍｇ±１％；１５ｍｇ±２％；１５ｍｇ±２．５％；１５ｍｇ±５％；１５ｍｇ±７．５％；１５ｍｇ±１０％；１５ｍｇ±１５％；１５ｍｇ±２０％；１５ｍｇ±２５％；１５ｍｇ±３０％；１５ｍｇ±４０％；または１５ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、２０ｍｇ±１％；２０ｍｇ±２％；２０ｍｇ±２．５％；２０ｍｇ±５％；２０ｍｇ±７．５％；２０ｍｇ±１０％；２０ｍｇ±１５％；２０ｍｇ±２０％；２０ｍｇ±２５％；２０ｍｇ±３０％；２０ｍｇ±４０％；または２０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、３０ｍｇ±１％；３０ｍｇ±２％；３０ｍｇ±２．５％；３０ｍｇ±５％；３０ｍｇ±７．５％；３０ｍｇ±１０％；３０ｍｇ±１５％；３０ｍｇ±２０％；３０ｍｇ±２５％；３０ｍｇ±３０％；３０ｍｇ±４０％；または３０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、４０ｍｇ±１％；４０ｍｇ±２％；４０ｍｇ±２．５％；４０ｍｇ±５％；４０ｍｇ±７．５％；４０ｍｇ±１０％；４０ｍｇ±１５％；４０ｍｇ±２０％；４０ｍｇ±２５％；４０ｍｇ±３０％；４０ｍｇ±４０％；または４０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、５０ｍｇ±１％；５０ｍｇ±２％；５０ｍｇ±２．５％；５０ｍｇ±５％；５０ｍｇ±７．５％；５０ｍｇ±１０％；５０ｍｇ±１５％；５０ｍｇ±２０％；５０ｍｇ±２５％；５０ｍｇ±３０％；５０ｍｇ±４０％；または５０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、６０ｍｇ±１％；６０ｍｇ±２％；６０ｍｇ±２．５％；６０ｍｇ±５％；６０ｍｇ±７．５％；６０ｍｇ±１０％；６０ｍｇ±１５％；６０ｍｇ±２０％；６０ｍｇ±２５％；６０ｍｇ±３０％；６０ｍｇ±４０％；または６０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、７５ｍｇ±１％；７５ｍｇ±２％；７５ｍｇ±２．５％；７５ｍｇ±５％；７５ｍｇ±７．５％；７５ｍｇ±１０％；７５ｍｇ±１５％；７５ｍｇ±２０％；７５ｍｇ±２５％；７５ｍｇ±３０％；７５ｍｇ±４０％；または７５ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、８０ｍｇ±１％；８０ｍｇ±２％；８０ｍｇ±２．５％；８０ｍｇ±５％；８０ｍｇ±７．５％；８０ｍｇ±１０％；８０ｍｇ±１５％；８０ｍｇ±２０％；８０ｍｇ±２５％；８０ｍｇ±３０％；８０ｍｇ±４０％；または８０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、１００ｍｇ±１％；１００ｍｇ±２％；１００ｍｇ±２．５％；１００ｍｇ±５％；１００ｍｇ±７．５％；１００ｍｇ±１０％；１００ｍｇ±１５％；１００ｍｇ±２０％；１００ｍｇ±２５％；１００ｍｇ±３０％；１００ｍｇ±４０％；または１００ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、１２０ｍｇ±１％；１２０ｍｇ±２％；１２０ｍｇ±２．５％；１２０ｍｇ±５％；１２０ｍｇ±７．５％；１２０ｍｇ±１０％；１２０ｍｇ±１５％；１２０ｍｇ±２０％；１２０ｍｇ±２５％；１２０ｍｇ±３０％；１２０ｍｇ±４０％；または１２０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、１６０ｍｇ±１％；１６０ｍｇ±２％；１６０ｍｇ±２．５％；１６０ｍｇ±５％；１６０ｍｇ±７．５％；１６０ｍｇ±１０％；１６０ｍｇ±１５％；１６０ｍｇ±２０％；１６０ｍｇ±２５％；１６０ｍｇ±３０％；１６０ｍｇ±４０％；または１６０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、２４０ｍｇ±１％；２４０ｍｇ±２％；２４０ｍｇ±２．５％；２４０ｍｇ±５％；２４０ｍｇ±７．５％；２４０ｍｇ±１０％；２４０ｍｇ±１５％；２４０ｍｇ±２０％；２４０ｍｇ±２５％；２４０ｍｇ±３０％；２４０ｍｇ±４０％；または２４０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、３２０ｍｇ±１％；３２０ｍｇ±２％；３２０ｍｇ±２．５％；３２０ｍｇ±５％；３２０ｍｇ±７．５％；３２０ｍｇ±１０％；３２０ｍｇ±１５％；３２０ｍｇ±２０％；３２０ｍｇ±２５％；３２０ｍｇ±３０％；３２０ｍｇ±４０％；または３２０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、４００ｍｇ±１％；４００ｍｇ±２％；４００ｍｇ±２．５％；４００ｍｇ±５％；４００ｍｇ±７．５％；４００ｍｇ±１０％；４００ｍｇ±１５％；４００ｍｇ±２０％；４００ｍｇ±２５％；４００ｍｇ±３０％；４００ｍｇ±４０％；または４００ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、４８０ｍｇ±１％；４８０ｍｇ±２％；４８０ｍｇ±２．５％；４８０ｍｇ±５％；４８０ｍｇ±７．５％；４８０ｍｇ±１０％；４８０ｍｇ±１５％；４８０ｍｇ±２０％；４８０ｍｇ±２５％；４８０ｍｇ±３０％；４８０ｍｇ±４０％；または４８０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、５６０ｍｇ±１％；５６０ｍｇ±２％；５６０ｍｇ±２．５％；５６０ｍｇ±５％；５６０ｍｇ±７．５％；５６０ｍｇ±１０％；５６０ｍｇ±１５％；５６０ｍｇ±２０％；５６０ｍｇ±２５％；５６０ｍｇ±３０％；５６０ｍｇ±４０％；または５６０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、６４０ｍｇ±１％；６４０ｍｇ±２％；６４０ｍｇ±２．５％；６４０ｍｇ±５％；６４０ｍｇ±７．５％；６４０ｍｇ±１０％；６４０ｍｇ±１５％；６４０ｍｇ±２０％；６４０ｍｇ±２５％；６４０ｍｇ±３０％；６４０ｍｇ±４０％；または６４０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、７２０ｍｇ±１％；７２０ｍｇ±２％；７２０ｍｇ±２．５％；７２０ｍｇ±５％；７２０ｍｇ±７．５％；７２０ｍｇ±１０％；７２０ｍｇ±１５％；７２０ｍｇ±２０％；７２０ｍｇ±２５％；７２０ｍｇ±３０％；７２０ｍｇ±４０％；または７２０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、８００ｍｇ±１％；８００ｍｇ±２％；８００ｍｇ±２．５％；８００ｍｇ±５％；８００ｍｇ±７．５％；８００ｍｇ±１０％；８００ｍｇ±１５％；８００ｍｇ±２０％；８００ｍｇ±２５％；８００ｍｇ±３０％；８００ｍｇ±４０％；または８００ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、８８０ｍｇ±１％；８８０ｍｇ±２％；８８０ｍｇ±２．５％；８８０ｍｇ±５％；８８０ｍｇ±７．５％；８８０ｍｇ±１０％；８８０ｍｇ±１５％；８８０ｍｇ±２０％；８８０ｍｇ±２５％；８８０ｍｇ±３０％；８８０ｍｇ±４０％；または８８０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、９６０ｍｇ±１％；９６０ｍｇ±２％；９６０ｍｇ±２．５％；９６０ｍｇ±５％；９６０ｍｇ±７．５％；９６０ｍｇ±１０％；９６０ｍｇ±１５％；９６０ｍｇ±２０％；９６０ｍｇ±２５％；９６０ｍｇ±３０％；９６０ｍｇ±４０％；または９６０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。単位用量は、１０４０ｍｇ±１％；１０４０ｍｇ±２％；１０４０ｍｇ±２．５％；１０４０ｍｇ±５％；１０４０ｍｇ±７．５％；１０４０ｍｇ±１０％；１０４０ｍｇ±１５％；１０４０ｍｇ±２０％；１０４０ｍｇ±２５％；１０４０ｍｇ±３０％；１０４０ｍｇ±４０％；または１０４０ｍｇ±５０％のうちの１つの量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、少なくとも約７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００以上のうちの１つ；または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲、例えば、７００～１５００、７００～９００、８００～１３００、７５０～９５０、８００～１０００、８５０～９５０、８５０～１０５０、９００～１４００、９００～１３００、９００～１２００、９００～１１００、９５０～１０５０、９５０～１４００、９５０～１１５０、１０００～１４００、１０００～１３００、１０００～１２００、７００～２５００、１０００～２５００、１５００～２５００、１５００～２０００、１５００～２５００、２０００～２５００などのｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。例えば、Ｃｍａｘは、７００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約７００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、７５０ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約７５０ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、８００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約８００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、８５０ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約８５０ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、９００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約９００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、９５０ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約９５０ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１０００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１０００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１０５０ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１０５０ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１１００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１１００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１２００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１２００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１３００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１３００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１４００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１４００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１５００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１５００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１６００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１６００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１７００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１７００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１８００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１８００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１９００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約１９００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２０００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約２０００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２１００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約２１００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２２００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約２２００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２３００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約２３００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２４００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約２４００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２５００ｎｇ／ｍＬであり得るか、または約２５００ｎｇ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、または１４５０のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１５００の上限値との間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、少なくとも１５００と、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のいずれか１つとの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、少なくとも約１５００～１００００のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、５０００、５５００、６０００、６５００、または７０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１００００の上限値との間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得、Ｃｍａｘは、個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも１つ、または５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲（例えば、５０～１００、６０～９０、７０～９０、７５～９５、９０～９５、９０～９８、９０～９９パーセンテージなど）のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する。いくつかの実施形態において、化合物は、αＶβ６及びαＶβ１の二重阻害剤であり得、Ｃｍａｘは、個体におけるαＶβ６及びαＶβ１のそれぞれのあるパーセンテージを阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応し得、各パーセンテージは、前述のパーセンテージ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から独立して選択される。例えば、血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９５％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９７％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９８％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９９％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を１００％阻害するのに有効であり得る。更に、例えば、血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９５％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９７％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９８％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９９％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を１００％阻害するのに有効であり得る。「対象におけるαＶβ６及び／またはαＶβ１のそれぞれのパーセンテージ、各パーセンテージは独立して選択される」という記載は、代替的に、単一のαＶβ６阻害剤及び対応するパーセンテージ、単一のαＶβ１阻害剤及び対応するパーセンテージ、またはαＶβ６／αＶβ６二重阻害剤及び独立して選択される対応するパーセンテージを意味する。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、少なくとも約５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、または１３５，０００以上のうちの１つなどのｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。例えば、ＡＵＣ０－２４ｈは、５０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約５０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、６０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約６０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、７０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約７０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、８０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約８０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、９０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約９０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１００，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１００，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１１０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１１０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１２０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１２０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１３０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１３０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１３５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１３５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬもしくはそれ以上であり得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、少なくとも約５０，０００～１３５，０００のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。例えば、ＡＵＣ０－２４ｈは、５０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約５０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、６０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約６０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、７０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約７０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、８０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約８０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、９０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約９０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１００，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１００，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１０５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１０５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１１０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１１０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１２０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１２０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１３０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１３０，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。ＡＵＣ０－２４ｈは、１３５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得るか、または約１３５，０００ｎｇ×ｈ／ｍＬであり得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、もしくは１３５，０００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、もしくは１３０，０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１３５，０００の上限値との間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、少なくとも約９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、もしくは１３５，０００、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、もしくは１３０，０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１３５，０００の上限値との間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、個体の血漿中にｎｇ×ｈ／ｍＬ位のＡＵＣ０－２４をもたらすのに有効な量で化合物を含み得、ＡＵＣ０－２４ｈは、個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも１つ、または５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲（例えば、５０～１００、６０～９０、７０～９０、７５～９５、９０～９５、９０～９８、９０～９９パーセンテージなど）のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する。いくつかの実施形態において、化合物は、αＶβ６及びαＶβ１の二重阻害剤であり得、ＡＵＣ０－２４ｈは、個体におけるαＶβ６及びαＶβ１のそれぞれのあるパーセンテージを阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応し得、各パーセンテージは、前述のパーセンテージ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から独立して選択される。例えば、血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９５％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９７％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９８％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を少なくとも約９９％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ６を１００％阻害するのに有効であり得る。更に、例えば、血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９５％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９７％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９８％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を少なくとも約９９％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αＶβ１を１００％阻害するのに有効であり得る。「対象におけるαＶβ６及び／またはαＶβ１のそれぞれのパーセンテージ、各パーセンテージは独立して選択される」という記載は、代替的に、単一のαＶβ６阻害剤及び対応するパーセンテージ、単一のαＶβ１阻害剤及び対応するパーセンテージ、またはαＶβ６／αＶβ６二重阻害剤及び独立して選択される対応するパーセンテージを意味する。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、約２～７時間の個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、または前述の時間のいずれか２つの間の範囲の個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体への投与時に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、または６．５時間の下限値、及び約７時間の上限値の個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量で化合物を含み得る。
連日投与用の剤形は、それを必要とする個体に１日１回投与され得る。すなわち、各日に投与される、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の総量は、１日１回にまとめて投与することができる。あるいは、式（Ａ）、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、（ＩＩ－Ｅ）、（ＩＩ－Ｆ）、（ＩＩ－Ｇ）、もしくは（ＩＩ－Ｈ）の化合物、化合物番号１～７８０から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の総量が１日２回以上に分けて投与するのが望ましい場合、適切な量の化合物を含有する剤形が１日２回以上、例えば、１日２回、１日３回、または１日４回投与され得る。
キット
本発明は、本明細書に記載される１つ以上の化合物もしくはその塩、または本明細書に記載される化合物を含む薬理学的組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットを更に提供する。キットは、本明細書で開示される化合物のいずれかを採用することができる。一変形形態において、キットは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を採用することができる。キットは、本明細書に記載される使用のうちのいずれか１つ以上に使用され得、それに応じて、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有し得る。
キットは、一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（２つ以上の成分がある場合）は、別個の容器に包装されてもよいし、交差反応及び貯蔵寿命が許せば、いくつかの成分が１つの容器にまとめられてもよい。キットの１つ以上の成分は、無菌であり得、及び／または無菌包装内に含有され得る。
キットは、単位剤形、バルク包装（例えば、複数回用量包装）または分割単位用量であり得る。例えば、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上の期間のいずれかの間、個体に有効な治療を提供するのに十分な投与量の本明細書で開示される化合物（例えば、治療上有効な量）及び／または本明細書に詳述される疾患（例えば、線維症）に有用な第２の薬学的に活性な化合物を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数単位用量の化合物及び使用説明書を含み得、薬局（例えば、院内薬局及び調剤薬局）における保管及び使用に十分な量で包装され得る。
キットは、本発明の方法の成分（複数可）の使用に関する一連の説明書、一般には書面による説明書を任意選択により含み得るが、説明書が記録されている電子記憶媒体（例えば、磁気ディスクまたは光ディスク）も許容される。キットに含まれる説明書は、一般に、成分及び個体へのその投与に関する情報を含む。
キットは、任意選択により、剤形の連日投与をそれを必要とする個体に行うための説明書、例えば、それを必要とする個体に剤形を１日１回、２回、３回、または４回投与するための説明書、例えば、それを必要とする個体に剤形を１日１回投与するための説明書を更に含み得る。
一般手順
本明細書で提供される化合物は、一般手順及び実施例によって例示される一般スキームに従って調製され得る。一般手順に従う際には、温度、濃度、反応時間、及び他のパラメーターに若干の変更が生じ得るが、手順の結果に実質的な影響を与えるものではない。
特定の立体異性体、または不特定の立体異性体、または立体異性体の混合物が以下の一般手順で示される場合、他の特定の立体異性体、または不特定の立体異性体、またはその混合物に類似の化学変換を行うことができることは理解される。例えば、（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸メチルの（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸への加水分解反応は、（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸メチルに対して行うことで（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸を同様に調製することができ、または（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸メチルと（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸メチルの混合物に対して行うことで、（Ｓ）－４－アミノ－ブタン酸と（Ｒ）－４－アミノ－ブタン酸の混合物を調製することができる。
以下の一般手順のいくつかは、一般的な反応を例示するために特定の化合物を使用している（例えば、Ｂｏｃで保護されたアミンを有する化合物を、酸を使用して、脱保護されたアミンを有する化合物に脱保護する）。一般的な反応は、同じ官能基を有する他の特定の化合物（例えば、Ｂｏｃ保護基を酸を使用して同様に除去することができる保護アミンを有する異なる化合物）に対して実施することができるが、そのような他の特定の化合物が、一般的な反応によって影響を受ける更なる官能基を含有しない（すなわち、そのような他の特定の化合物は、酸感受性官能基を含有しない）場合、またはそのような追加の官能基に対する一般的な反応の作用が望ましい（例えば、そのような他の特定の化合物は、酸の影響を受ける別の基を有し、その他の基に対する酸の作用が望ましい反応である）場合に限る。
一般手順の反応に特定の試薬または溶媒が指定されている場合、当業者であれば、所望により、他の試薬または溶媒に置き換えることができることを認識するであろう。例えば、Ｂｏｃ基の除去に塩酸が使用されている場合、トリフルオロ酢酸を代わりに使用することができる。別の例として、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）がカップリング試薬として使用されている場合、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）またはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を代わりに使用することができる。
一般手順Ａ
Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。室温のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸塩酸塩（５．０ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（１．５１ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３．５７ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これに、ＨＡＴＵ（８．１ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミドを得た。
一般手順Ｂ
Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド。４：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．０９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミドを得た。
一般手順Ｃ
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
一般手順Ｄ
Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。室温のＮ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、得られた混合物を６０℃まで２時間加熱し、次いで、室温まで放冷した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
一般手順Ｅ
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）。室温のＮ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１５．５ｇ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１２４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２３ｍＬ、２．２当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を２０時間を加熱還流し、次いで、０℃まで冷却した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（４．７ｍＬ）、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（４．７ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（４．７ｍＬ）を加え、室温まで温め、３０分間攪拌し、その時点で、固体ＭｇＳＯ４を加え、更に３０分間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
一般手順Ｆ
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（０．１２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、続いて、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、その時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
一般手順Ｇ
（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
一般手順Ｈ
ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル三塩酸塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
一般手順Ｐ
（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸 室温の（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルの４：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中溶液に、水酸化リチウム（およそ４当量）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸をトリフルオロ酢酸塩として得た。
一般手順Ｑ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５９．３６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で１時間攪拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）によってｐＨ＝６に調整し、残渣を真空下で濃縮して、残渣を得、化合物（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ）：δ ｐｐｍ ７．２５ － ７．３７ （ｍ， ５ Ｈ） ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ６） ４．９３ － ５．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６８ － ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．２５ － ３．３４ （ｍ， １ Ｈ） ３．１５ － ３．２４ （ｍ， ５ Ｈ） ２．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２９ － ２．４９ （ｍ， ８ Ｈ） ２．１６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．９０， ６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） １．６９ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．５８ － １．６８ （ｍ， １ Ｈ） １．５３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２８ － １．４０ （ｍ， ２ Ｈ） １．００ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
一般手順Ｒ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ、５２３．８４ｕｍｏｌ、ＨＯＡｃ塩）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウムクロリド（１１９．３２ｍｇ、５２３．８４ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（３．４５ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ，）を加えた。混合物を５５℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。反応混合を真空下で濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
一般手順Ｓ
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、１８８．１３ｕｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）２（２６ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４３５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３８ － ３．４４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６９ （ｔ， Ｊ＝６．３０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．５９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３９， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８６ － １．９４ （ｍ， ５ Ｈ） １．４９ － １．６９ （ｍ， ６ Ｈ） １．４７ （ｓ， ９ Ｈ） １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
一般手順Ｔ
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０．０９ｕｍｏｌ）及び２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２４．６５ｍｇ、１９１．７４ｕｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、１９１．７４ｕＬ）及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１５．２３ｍｇ、１９．１７ｕｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１４時間攪拌した。（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
一般手順Ｕ
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１５１．８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５４．１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８１ － ４．８６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４１ － ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．３８ （ｍ， １ Ｈ） ３．１２ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ） １．７６ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ） １．２２ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
実施形態の列挙
以下に列挙される実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物
またはその塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ１ａによって任意選択により置換され、
Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｃによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、ここで、各Ｒ１ａは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
Ｒ２ｄは、Ｒ２ｅによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５のＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１４、重水素であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは、３、４、５、６、７、８、または９である）。
実施形態２．Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のうちの少なくとも１つが、重水素である、実施形態１に記載の化合物またはその塩。
実施形態３．Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、水素であり、ｐが、３であり、式（ＩＩ）の化合物によって表される、実施形態１に記載の化合物またはその塩：
実施形態４．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態５．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態６．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリールまたはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態７．Ｒ１が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態８．Ｒ１が、メチルとトリフルオロメチルの両方によって置換されるピリミジン－４－イルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態９．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態１０．Ｒ１が、ハロゲンによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イル、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態１１．Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態１２．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態１３．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；またはオキソである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態１４．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、フルオロ；フルオロによって置換されたシクロブチル；メチルによって置換されたピラゾリル；または－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態１５．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態１６．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ６－Ｃ１４アリール；またはハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～６員ヘテロアリールである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態１７．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素；メチル；エチル；ジフルオロメチル；－ＣＨ２ＣＨＦ２；－ＣＨ２ＣＦ３；フルオロによって置換されたシクロプロピル；フルオロによって任意選択により置換されるフェニル；またはフルオロもしくはメチルによって任意選択により置換されるピリジニルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態１８．Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態１９．Ｒ２が、ハロゲンとＯＲ３の両方によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態２０．Ｒ２が、Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態２１．Ｒ２が、シクロプロピルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態２２．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態２３．Ｒ１が、
であり、ここで、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアリールである、実施形態２２に記載の化合物またはその塩。
実施形態２４．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態２５．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態２６．Ｒ１が、
であり、ここで、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、実施形態２５に記載の化合物またはその塩。
実施形態２７．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態２８．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態２９．Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態２８に記載の化合物またはその塩。
実施形態３０．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態３１．Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態３０に記載の化合物またはその塩。
実施形態３２．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態３３．Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態３２に記載の化合物またはその塩。
実施形態３４．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態３５．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態３６．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、または２であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態３７．Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態３８．Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態３９．Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態４０．Ｒ２が、
であり、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ３は、フルオロによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ２；フルオロによって任意選択により置換されるフェニル；フルオロもしくはメチルによって任意選択により置換されるピリジニル；またはフルオロによって任意選択により置換されるシクロプロピルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態４１．Ｒ２が、
及び任意の２つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態４２．図１の化合物番号１～６６から選択される、化合物またはその塩。
実施形態４３．化合物番号１～１４７から選択される、化合物またはその塩。
実施形態４４．化合物番号１～６６５から選択される、化合物またはその塩。
実施形態４５．実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施形態４６．線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
実施形態４７．前記線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８．実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
実施形態４９．線維性疾患の治療のための説明書を更に含む、実施形態４８に記載のキット。
実施形態５０．個体のαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
実施形態５１．細胞のＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む、前記方法。
実施形態５２．線維性疾患の治療のための医薬の製造における、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態５３．Ｒ２が、フッ素と－ＯＣＨ３の両方によって置換されたＣ３－Ｃ５アルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態５４．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素によって任意選択により置換されるフェニルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態５５．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素またはメチルによって任意選択により置換されるピリジニルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態５６．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲンである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態５７．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、重水素である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態５８．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、オキソによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態５９．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、オキソによって任意選択により置換される４～５員ヘテロシクリルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態６０．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択により置換されるＣ６－Ｃ１４アリールである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態６１．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択により置換されるフェニルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態６２．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態６３．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、メチルによって任意選択により置換されるピラゾリルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態６４．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、－ＣＮ、ハロゲン、または－ＯＲ６によって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態６５．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物またはその塩。
実施形態６６．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリジルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態６７．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるインダゾリルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態６８．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換される１Ｈ－ピロロピリジルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態６９．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキノリニルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態７０．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるフェニルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態７１．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるインダニルである、実施形態１、２、もしくは３に記載の化合物またはその塩。
実施形態７２．
薬学的に許容される担体または賦形剤と、
単位用量の式（Ａ）の化合物
またはその塩とを含む、連日投与用に構成された剤形（式中、
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ１ａによって任意選択により置換され、
Ｒ２は、水素；重水素；Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；－ＯＨ；Ｒ２ａによって任意選択により置換される－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換される－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｃによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、ただし、窒素原子に直接結合している任意の炭素原子は、ハロゲン以外のＲ２ａ部分で任意選択により置換され、
各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、ここで、各Ｒ１ａは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
Ｒ２ｄは、Ｒ２ｅによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
Ｒ３は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換されるか、
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素または重水素であり、
Ｒ１４は、重水素であり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
各Ｒ１５は、水素、重水素、またはハロゲンから独立して選択され、
各Ｒ１６は、水素、重水素、またはハロゲンから独立して選択され、
ｐは、３、４、５、６、７、８、または９である）。
実施形態７３．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｃによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、
Ｒ３が、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
各Ｒ１５が、水素であり、
各Ｒ１６が、水素であり、
式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）によって表される、実施形態７２に記載の剤形：
実施形態７４．Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のうちの少なくとも１つが、重水素である、実施形態７２または７３に記載の剤形。
実施形態７５．Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、水素であり、ｐが、３であり、式（Ａ） の化合物が、式（ＩＩ）の化合物によって表される、実施形態７２または７３に記載の剤形：
実施形態７６．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態７７．Ｒ１が、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニル、またはイソキノリニルであり、かつ、重水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノによって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態７８．Ｒ１が、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、キナゾリン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル、ピラジン－２－イル、キノリン－４－イル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノピリミジン－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、キノキサリン－２－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ナフタレン－１－イル、９Ｈ－プリン－６－イル、またはイソキノリン－１－イルであり、かつ、１つ以上の重水素；メチル；シクロプロピル；フルオロ；クロロ；ブロモ；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；メチル及びフルオロ；メチル及びトリフルオロメチル；メトキシ；シアノ；ジメチルアミノ；フェニル；ピリジン－３－イル；またはピリジン－４－イルによって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態７９．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８０．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルであり、ここで、Ｒ１ａは、５～１０員ヘテロアリールまたはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８１．Ｒ１が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルによって任意選択により置換されるピリミジン－４－イルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８２．Ｒ１が、メチルとトリフルオロメチルの両方によって置換されたピリミジン－４－イルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８３．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８４．Ｒ１が、ハロゲンによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イル、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８５．Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８６．Ｒ２が、水素；重水素；ヒドロキシ；または
重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、オキソで任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、もしくは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３で任意選択により置換される、Ｃ１－Ｃ６アルキルもしくはＣ１－Ｃ６アルコキシルである、
実施形態７２または７４～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８７．Ｒ２が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
そのそれぞれは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン－２－イルオキシ、任意選択によりメチル化またはフッ素化されたピリジン－３－イルオキシ、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－ピロリジン－２－オニル、ジメチルピラゾール－１－イル、ジオキシラン－２－イル、モルホリン－２－イル、オキセタン－３－イル、フェニル、テトラヒドロフラン－２－イル、チアゾール－２－イルのうちの１つ以上で任意選択により置換され、すなわち、
そのそれぞれは、０、１、２、または３つの重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノ、またはオキソで置換される、
実施形態７２または７４～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８８．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態８９．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲン；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリール；－ＮＲ４Ｒ５；－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；またはオキソである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９０．Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、フルオロ；フルオロによって置換されたシクロブチル；メチルによって置換されたピラゾリル；または－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９１．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９２．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ６－Ｃ１４アリール；またはハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～６員ヘテロアリールである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９３．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、水素；メチル；エチル；ジフルオロメチル；－ＣＨ２ＣＨＦ２；－ＣＨ２ＣＦ３；フルオロによって置換されたシクロプロピル；フルオロによって任意選択により置換されるフェニル；またはフルオロもしくはメチルによって任意選択により置換されるピリジニルである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９４．Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９５．Ｒ２が、ハロゲンとＯＲ３の両方によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９６．Ｒ２が、Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９７．Ｒ２が、シクロプロピルである、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９８．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～８５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態９９．Ｒ１が、
であり、ここで、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアリールである、実施形態９８に記載の剤形。
実施形態１００．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、または３であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１０１．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１０２．Ｒ１が、
であり、ここで、各Ｒ１ａは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、実施形態１０１に記載の剤形。
実施形態１０３．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１０４．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１０５．Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１０６．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１０７．Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態１０６に記載の剤形。
実施形態１０８．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１０９．Ｒ１が、
からなる群から選択される、実施形態１０８に記載の剤形。
実施形態１１０．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１１．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１２．Ｒ１が、
であり、式中、ｍは、０、１、または２であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１３．Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１４．Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１５．Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１６．Ｒ１が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１７．Ｒ２が、
であり、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ３は、フルオロによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ２；フルオロによって任意選択により置換されるフェニル；フルオロもしくはメチルによって任意選択により置換されるピリジニル；またはフルオロによって任意選択により置換されるシクロプロピルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１８．Ｒ２が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１１９．Ｒ２が、
及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２０．Ｒ２が、フッ素と－ＯＣＨ３の両方によって置換されたＣ３－Ｃ５アルキルである、実施形態７２～８２のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２１．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素によって任意選択により置換されるフェニルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２２．Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、フッ素またはメチルによって任意選択により置換されるピリジニルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２３．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲンである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２４．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、重水素である、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２５．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、オキソによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２６．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、オキソによって任意選択により置換される４～５員ヘテロシクリルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２７．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択により置換されるＣ６－Ｃ１４アリールである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２８．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、ハロゲンまたは－ＯＲ６によって任意選択により置換されるフェニルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１２９．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３０．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、メチルによって任意選択により置換されるピラゾリルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３１．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、－ＣＮ、ハロゲン、または－ＯＲ６によって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３２．Ｒ２が、Ｒ２ａによって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ２ａは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３である、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３３．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるピリジルである、実施形態７２～８５または９８～１１６のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３４．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるインダゾリルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３５．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換される１Ｈ－ピロロピリジルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３６．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキノリニルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３７．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるフェニルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３８．Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるインダニルである、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１３９．薬学的に許容される担体または賦形剤と、単位用量の図１の化合物番号１～６６から選択される化合物またはその塩とを含む、連日投与用に構成された剤形。
実施形態１４０．薬学的に許容される担体または賦形剤と、単位用量の図１の化合物番号１～１４７から選択される化合物またはその塩とを含む、連日投与用に構成された剤形。
実施形態１４１．薬学的に許容される担体または賦形剤と、単位用量の図１の化合物番号１～６６５から選択される化合物またはその塩とを含む、連日投与用に構成された剤形。
実施形態１４２．薬学的に許容される担体または賦形剤と、単位用量の図１の化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその塩とを含む、連日投与用に構成された剤形。
実施形態１４３．前記化合物が、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸：
またはその塩である、実施形態１に記載の剤形。
実施形態１４４．約１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、もしくは１２５ｍｇまたは前述の値のいずれか２つの間の範囲の前記化合物を含む、実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１４５．１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、もしくは２５０のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物を含む、実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１４６．１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物を含む、実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１４７．１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、８０、１００、１２０、１６０、２４０、もしくは３２０のうちの約１つ、または前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物を含む、実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１４８．３２０、４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、もしくは１０４０のうちの約１つ、もしくは前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物、
または約３２０と、約４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、もしくは１０４０のいずれか１つとの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物、
または４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、もしくは１０４０のうちの約１つ、もしくは前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物
を含む、実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１４９．個体への投与時に、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物を含むか、または
個体への投与時に、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、もしくは１４５０のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１５００の上限値との間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で前記化合物を含む、
実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１５０．個体への投与時に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物を含むか、
または個体への投与時に、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物を含むか、
または個体への投与時に、少なくとも１５００と、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のいずれか１つとの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量で前記化合物を含む、
実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１５１．個体への投与時に、前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物であって、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記化合物を含むか、
または個体への投与時に、前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物であって、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記化合物を含む、
実施形態７２～１４３のいずれか１つに記載の剤形。
実施形態１５２．線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形を前記個体に連日投与することを含む、前記方法。
実施形態１５３．前記線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、実施形態１５２に記載の方法。
実施形態１５４．前記線維性疾患が、肝線維症、心線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、実施形態１５３に記載の方法。
実施形態１５５．前記連日投与が、１日１回、２回、３回、または４回行われる、実施形態１５２～１５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５６．前記連日投与が、１日１回行われる、実施形態１５２～１５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５７．７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１５２に記載の方法。
実施形態１５８．１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１５２に記載の方法。
実施形態１５９．前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含み、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、実施形態１５２に記載の方法。
実施形態１６０．実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形を含む、キット。
実施形態１６１．線維性疾患の治療のための説明書を更に含む、実施形態１６０に記載のキット。
実施形態１６２．前記剤形をそれを必要とする個体に連日投与するための説明書を更に含む、実施形態１６０に記載のキット。
実施形態１６３．前記剤形をそれを必要とする個体に１日１回、２回、３回、または４回投与するための説明書を更に含む、実施形態１６０に記載のキット。
実施形態１６４．前記剤形をそれを必要とする個体に１日１回投与するための説明書を更に含む、実施形態１６０に記載のキット。
実施形態１６５．前記剤形をそれを必要とする個体に、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、もしくは１４００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように投与するための説明書を更に含む、実施形態１６０に記載のキット。
実施形態１６６．前記剤形をそれを必要とする個体に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように投与するための説明書を更に含む、実施形態１６０に記載のキット。
実施形態１６７．前記剤形をそれを必要とする個体に、前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすように投与するための説明書を更に含み、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、実施形態１６０に記載のキット。
実施形態１６８．個体のαＶβ６またはαＶβ１インテグリンを阻害する方法であって、実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形を投与することを含む、前記方法。
実施形態１６９．７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、もしくは１４００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１６８に記載の方法。
実施形態１７０．１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１６８に記載の方法。
実施形態１７１．前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含み、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、実施形態１６８に記載の方法。
実施形態１７２．細胞のＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形またはその薬学的に許容される塩を前記細胞に投与することを含む、前記方法。
実施形態１７３．７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、もしくは１４００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物のＣｍａｘを前記細胞にもたらすのに有効な前記剤形を前記細胞に投与することを含む、実施形態１７２に記載の方法。
実施形態１７４．１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物のＣｍａｘを前記細胞にもたらすのに有効な前記剤形を前記細胞に投与することを含む、実施形態１７２に記載の方法。
実施形態１７５．前記細胞中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記細胞に投与することを含み、前記Ｃｍａｘは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲の前記細胞のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な濃度に対応する、実施形態１７２に記載の方法。
実施形態１７６．αＶβ６またはαＶβ１インテグリンの阻害に使用するための実施形態７２～１５１のいずれかの剤形であって、前記使用は、前記剤形をそれを必要とする個体に前記αＶβ６またはαＶβ１インテグリンを阻害するのに有効な量で投与することを含む、前記剤形。
実施形態１７７．前記使用が、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１７６に記載の剤形。
実施形態１７８．前記使用が、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１７６に記載の剤形。
実施形態１７９．前記使用が、前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含み、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、実施形態１７６に記載の剤形。
実施形態１８０．少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象の前記少なくとも１つのインテグリンの前記活性を調節するのに有効な量の実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含み、前記少なくとも１つのインテグリンは、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンのうちの少なくとも１つを含む、前記方法。
実施形態１８１．前記対象において、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を阻害することを含む、実施形態１８０に記載の方法。
実施形態１８２．前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、及びクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有するか、またはそのリスクがあり、
前記方法が、前記対象において、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を阻害し、それにより、前記対象の前記線維性疾患を治療する、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１８３．前記対象が、乾癬を有するか、またはそのリスクがあり、前記方法が、前記対象において、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンの一方または両方の活性を阻害し、それにより、前記対象の前記線維性疾患を治療する、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１８４．前記対象が、ＮＡＳＨの治療を必要とし、前記対象に投与される前記剤形の量は、少なくともαＶβ１インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、それにより、前記対象をＮＡＳＨについて治療する、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１８５．前記対象が、ＩＰＦの治療を必要とし、前記対象に投与される前記剤形の量は、少なくともαＶβ６インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、それにより、前記対象をＩＰＦについて治療する、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１８６．前記対象が、ＰＳＣの治療を必要とし、前記対象に投与される前記剤形の量は、αＶβ６インテグリン及びαＶβ１インテグリンのうちの少なくとも１つの活性を阻害するのに有効であり、それにより、前記対象をＰＳＣについて治療する、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１８７．７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１８８．１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含む、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１８９．前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含み、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６またはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、実施形態１８０または１８１に記載の方法。
実施形態１９０．治療することを、それを必要とする対象に行う方法であって、前記対象に治療上有効な量の実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形を投与することを含み、前記対象は、治療を必要とする少なくとも１つの組織を有し、前記組織は、
αＶβ１インテグリン活性及び／または発現；
αＶβ６インテグリン活性及び／または発現；
ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値；
新しいコラーゲンの形成または蓄積；
総コラーゲン；及び
Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現
のうちの少なくとも１つのレベル上昇を有し、
前記レベルは、健康な状態の前記組織と比較して上昇している、前記方法。
実施形態１９１．前記対象におけるαＶβ１インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ６インテグリン活性及び／または発現と比較して、選択的に減少させる、実施形態１９０に記載の方法。
実施形態１９２．前記対象におけるαＶβ６インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ１インテグリン活性及び／または発現と比較して、選択的に減少させる、実施形態１９０に記載の方法。
実施形態１９３．前記対象におけるαＶβ１インテグリンとαＶβ６インテグリンの両方の活性及び／または発現を、少なくとも１つの他のαＶ含有インテグリンと比較して、減少させる、実施形態１９０に記載の方法。
実施形態１９４．前記対象における１つ以上の線維芽細胞のαＶβ１インテグリンの活性を減少させる、実施形態１９１または１９２に記載の方法。
実施形態１９５．前記対象における１つ以上の上皮細胞のαＶβ６インテグリンの活性を減少させる、実施形態１９１または１９２に記載の方法。
実施形態１９６．前記対象の少なくとも１つの組織が、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つ以上を含む、実施形態１９０～１９５のうちの１つに記載の方法。
実施形態１９７．前記組織が、健康な状態の前記組織と比較して、高いｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値または高いｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を有する、実施形態１９０～１９６のうちの１つに記載の方法。
実施形態１９８．７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記対象の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態１９０～１９６のうちの１つに記載の方法。
実施形態１９９．１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記対象の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態１９０～１９６のうちの１つに記載の方法。
実施形態２００．前記対象の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することを含み、前記Ｃｍａｘは、前記対象におけるαＶβ６及び／またはαＶβ１のそれぞれのあるパーセンテージを阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応し、各パーセンテージは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００のうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から独立して選択される、実施形態１６８に記載の方法。
実施形態２０１．対象における小分子の抗線維化活性を特徴付ける方法であって、
前記対象由来の第１の生細胞サンプルを提供することであって、前記第１の生細胞サンプルは、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）を潜在型ペプチドＴＧＦ－βから活性化することが可能な少なくとも１つのインテグリンが存在することを特徴とする、前記提供することと、
前記第１の生細胞サンプルの第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
前記小分子を前記対象に投与することと、
前記対象由来の第２の生細胞サンプルを提供することであって、前記第２の生細胞サンプルは、前記対象の前記第１の生細胞サンプルと同じ組織から採取される、前記提供することと、
前記第２の生細胞サンプルの第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することによって、前記対象における前記小分子の前記抗線維化活性を特徴付けることとを含む、前記方法。
実施形態２０２．各生細胞サンプルは、前記対象の組織に由来する複数の細胞、または前記対象の前記組織に関連する複数のマクロファージである、実施形態２０１に記載の方法。
実施形態２０３．前記組織が、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つを含む、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０４．各生細胞サンプルは、前記対象の気管支肺胞洗浄液に由来する複数の肺胞マクロファージを含む、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０５．前記複数のマクロファージを複数の肺胞マクロファージとして含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を前記対象の肺に実施することを更に含む、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０６． 前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、及びクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有する、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０７．前記対象が、乾癬を有する、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０８．前記少なくとも１つのインテグリンが、αＶを含む、実施形態２０１に記載の方法。
実施形態２０９．前記少なくとも１つのインテグリンが、αＶβ１を含む、実施形態２０１に記載の方法。
実施形態２１０．前記少なくとも１つのインテグリンが、αＶβ６を含む、実施形態２０１に記載の方法。
実施形態２１１．前記少なくとも１つの生細胞の前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、
前記少なくとも１つの生細胞を前記小分子と接触させた後に前記少なくとも１つの生細胞の前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む、実施形態２０１に記載の方法。
実施形態２１２．７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記小分子のＣｍａｘを前記対象にもたらすのに有効な前記小分子を前記対象に投与することを含む、実施形態２０１～２１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１３．１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記小分子のＣｍａｘを前記対象にもたらすのに有効な前記小分子を前記対象に投与することを含む、実施形態２０１～２１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１４．前記小分子を前記対象に投与することが、前記対象にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効であり、前記Ｃｍａｘは、前記対象におけるαＶβ６及び／またはαＶβ１のそれぞれのあるパーセンテージを阻害するのに有効な濃度に対応し、各パーセンテージは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００のうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から独立して選択される、実施形態２０１～２１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１５．前記小分子を前記対象に投与することが、実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態２０１～２１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１６．線維性疾患を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、
前記対象由来の第１の生細胞サンプルを提供することであって、前記第１の生細胞サンプルは、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）を潜在型ペプチドＴＧＦ－βから活性化することが可能な少なくとも１つのインテグリンを有する、前記提供することと、
前記第１の生細胞サンプルの第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
小分子を前記対象に投与することと、
前記対象由来の第２の生細胞サンプルを提供することであって、前記第２の生細胞サンプルは、前記対象の前記第１の生細胞サンプルと同じ組織から採取される、前記提供することと、
前記第２の生細胞サンプルの第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することと、
前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値と比較することと、
前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値が前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値よりも低い場合、前記小分子を前記対象に投与することと
を含む、前記方法。
実施形態２１７．各生細胞サンプルは、前記対象の組織に由来する複数の細胞、または前記対象の前記組織に関連する複数のマクロファージである、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２１８．前記組織が、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つを含む、実施形態２１７に記載の方法。
実施形態２１９．各生細胞サンプルは、前記対象の気管支肺胞洗浄液に由来する複数の肺胞マクロファージを含む、実施形態２１７に記載の方法。
実施形態２２０．前記複数のマクロファージを複数の肺胞マクロファージとして含む気管支肺胞洗浄液をもたらすのに有効な気管支肺胞洗浄を前記対象の肺に実施することを更に含む、実施形態２１７に記載の方法。
実施形態２２１． 前記対象が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、及びクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有することを特徴とする、実施形態２１７に記載の方法。
実施形態２２２．前記対象が、乾癬を有することを特徴とする、実施形態２１７に記載の方法。
実施形態２２３．前記少なくとも１つのインテグリンが、αＶを含む、実施形態２１７に記載の方法。
実施形態２２４．前記少なくとも１つのインテグリンが、αＶβ１を含む、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２２５．前記少なくとも１つのインテグリンが、αＶβ６を含む、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２２６．前記第１の生細胞サンプルの前記第１のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含み、
前記第１の生細胞サンプルを前記小分子と接触させた後に前記少なくとも１つの生細胞の前記第２のｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値を決定することは、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２値またはｐＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３値を決定することを含む、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２２７．７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記小分子のＣｍａｘを前記対象にもたらすのに有効な前記小分子を前記対象に投与することを含む、実施形態２１６～２２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２８．１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記小分子のＣｍａｘを前記対象にもたらすのに有効な前記小分子を前記対象に投与することを含む、実施形態２１６～２２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２９．前記小分子を前記対象に投与することが、前記対象にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効であり、前記Ｃｍａｘは、前記対象におけるαＶβ６及び／またはαＶβ１のそれぞれのあるパーセンテージを阻害するのに有効な濃度に対応し、各パーセンテージは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００のうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から独立して選択される、実施形態２１６～２２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３０．前記小分子を前記対象に投与することが、実施形態７２～１５１のいずれか１つに記載の剤形を前記対象に投与することを含む、実施形態２１６～２２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３１．線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、もしくは２５０のうちの約１つ、または前述の量のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の化合物を前記個体に投与することを含み、前記化合物は、実施形態７２～１５１のいずれかに列挙される化合物である、前記方法。
実施形態２３２．線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、もしくは１５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の化合物を前記個体に投与することを含み、前記化合物は、実施形態７２～１５１のいずれかに列挙される化合物である、前記方法。
実施形態２３３．線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、または前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の化合物を前記個体に投与することを含み、前記化合物は、実施形態７２～１５１のいずれかに列挙される化合物である、前記方法。
実施形態２３４．線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な量の化合物を前記個体に投与することを含み、前記Ｃｍａｘは、前記対象におけるαＶβ６及び／またはαＶβ１のそれぞれのあるパーセンテージを阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応し、各パーセンテージは、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００のうちの少なくとも約１つ、または前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から独立して選択され、前記化合物は、実施形態７２～１５１のいずれかに列挙される化合物である、前記方法。
合成例
記載される合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を調製するように容易に変更することができ、本発明の化合物を調製するための代替法も本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されていない本発明による化合物は、当業者に明らかな変更によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当該技術分野において知られている他の好適な試薬を利用することによって、または反応条件の通常の変更によって、問題なく実施することができる。あるいは、本明細書で開示されるまたは当該技術分野において知られている他の反応も、本発明の他の化合物の調製に適用可能であることが認識されるであろう。
本明細書に記載される実施例について、一般手順への言及は、上記の一般手順と同様の反応条件及びパラメーターを使用して反応物が調製されたことを示している。
手順
本明細書で提供される化合物は、手順及び実施例によって例示されるスキームに従って調製され得る。手順に従う際には、温度、濃度、反応時間、及び他のパラメーターに若干の変更が生じ得るが、手順の結果に実質的な影響を与えるものではない。
手順Ａ
Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。室温のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸塩酸塩（５．０ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（１．５１ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３．５７ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これにＨＡＴＵ（８．１ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－シクロプロピル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミドを得た。
手順Ｂ
Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド。４：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．０９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８４４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミドを得た。
手順Ｃ
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
手順Ｄ
Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。室温のＮ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）ホルムアミド（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン酢酸溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）滴下した。次いで、得られた混合物を６０℃まで２時間加熱し、次いで、室温まで放冷した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
手順Ｅ
Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）。室温のＮ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１５．５ｇ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１２４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２３ｍＬ、２．２当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を２０時間加熱還流し、次いで、０℃まで冷却した。この溶液に、Ｈ２Ｏ（４．７ｍＬ）、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（４．７ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（４．７ｍＬ）を加え、室温まで温め、３０分間攪拌し、その時点で、固体ＭｇＳＯ４を加え、更に３０分間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。
手順Ｆ
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－メチル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５）（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（０．１２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、続いて、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、その時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
手順Ｇ
（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
手順Ｈ
ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル三塩酸塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
手順Ｐ
（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸 室温の（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルの４：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中溶液に、水酸化リチウム（およそ４当量）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（（２－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－（メチル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸を得た。
手順Ｑ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５９．３６ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で１時間攪拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）によってｐＨ＝６に調整し、残渣を真空下で濃縮して、残渣を得、化合物（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ）：δ ｐｐｍ ７．２５ － ７．３７ （ｍ， ５ Ｈ） ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ６） ４．９３ － ５．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６８ － ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．２５ － ３．３４ （ｍ， １ Ｈ） ３．１５ － ３．２４ （ｍ， ５ Ｈ） ２．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２９ － ２．４９ （ｍ， ８ Ｈ） ２．１６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．９０， ６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） １．６９ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．５８ － １．６８ （ｍ， １ Ｈ） １．５３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２８ － １．４０ （ｍ， ２ Ｈ） １．００ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
手順Ｒ
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ、５２３．８４μｍｏｌ、ＨＯＡｃ塩）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウムクロリド（１１９．３２ｍｇ、５２３．８４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（３．４５ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ，）を加えた。混合物を５５℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
手順Ｓ
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、１８８．１３μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２６ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４３５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３８ － ３．４４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６９ （ｔ， Ｊ＝６．３０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．５９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３９， ５．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８６ － １．９４ （ｍ， ５ Ｈ） １．４９ － １．６９ （ｍ， ６ Ｈ） １．４７ （ｓ， ９ Ｈ） １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
手順Ｔ
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０．０９μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２４．６５ｍｇ、１９１．７４μｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（ＴＨＦ中２Ｍ、１９１．７４ｕＬ）及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１５．２３ｍｇ、１９．１７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１４時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
手順Ｕ
（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１５１．８９μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５４．１４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８１ － ４．８６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４１ － ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．３８ （ｍ， １ Ｈ） ３．１２ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ） １．７６ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ） １．２２ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
合成例
記載される合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を調製するように容易に変更することができ、本発明の化合物を調製するための代替法も本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されていない本発明による化合物は、当業者に明らかな変更によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当該技術分野において知られている他の好適な試薬を利用することによって、または反応条件の通常の変更によって、問題なく実施することができる。あるいは、本明細書で開示されるまたは当該技術分野において知られている他の反応も、本発明の他の化合物の調製に適用可能であることが認識されるであろう。
本明細書に記載される実施例について、手順への言及は、上記の手順と同様の反応条件及びパラメーターを使用して反応物が調製されたことを示している。
実施例Ａ１
（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンの合成
ジベンジル－Ｄ－セリンメチル。ＤＭＦ（１．５Ｌ）中のＤ－セリンメチル塩酸塩（１００ｇ、６４２．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７７．６７ｇ、１．２９ｍｏｌ）及びＫＩ（５３．３５ｇ、３２１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（２４１．８５ｇ、１．４１ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）でクエンチした。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジベンジル－Ｄ－セリンメチルを得た。
（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン酸メチル。ジベンジル－Ｄ－セリンメチル（１５５ｇ、５１７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１０２．６５ｇ、６３６．８５ｍｍｏｌ、８４．１４ｍＬ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン酸メチルを得た。
（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オール。（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン酸メチル（１０３ｇ、３４１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（１４．８９ｇ、６８３．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）中に０℃で注いだ。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オールを得、これを更に精製することなく使用した。
（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン。（Ｓ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロパン－１－オール（５１ｇ、１８６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１１．１９ｇ、２７９．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、これにヨードメタン（１８．５８ｍＬ、２９８．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で０℃でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを得た。
（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン。（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン（１５ｇ、５２．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。
実施例Ａ２
７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
７－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸エチル（５．２５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．８９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌの溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。３０分間の攪拌後、層を分離し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。７－（４－エトキシ－４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．８１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を一晩攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。塩化オキサリル（２．５７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６９ｍＬ）中溶液を－７８℃まで５分間冷却し、その時点で、ジメチルスルホキシド（４．２ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．５ｍＬ）中溶液を加え、－７８℃で１時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これを更に精製することなく使用した。
実施例Ａ３
（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチルの合成
（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。スキームＡに従って、２－メトキシエチルアミンを用いる手順Ａ、次いで、手順Ｅ、手順Ｆ、及び手順Ｇを使用して調製して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに、４－ブロモキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチルを得た。
実施例Ａ４
（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルの合成
（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに、１－ブロモイソキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。
以下の実施例において、具体的な合成の説明がない化合物は、本明細書に記載される手順によって合成することができ、例えば、化合物２、スキーム１；化合物８１、スキーム５；及び化合物２１３、スキーム２４についての手順と同様に合成することができる。
例えば、（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（化合物５９７）は、スキーム１の手順を若干変更することによって調製することができる。ステップ１において、２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－アミンをシクロプロピルアミンに代えて用いることで、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、アミン生成物をステップ２のようにＢｏｃ脱保護に供し、続いて、ステップ３のように還元的アミノ化を行うと、類似の３級アミン生成物が得ることができる。次いで、この３級アミンを、ステップ４のように塩基による加水分解に供し、続いて、ステップ５のように還元条件下でカルバミン酸ベンジルの脱保護を行うと、類似のアミノ酸生成物を得ることができる。次いで、このアミノ酸を、ＳＮＡｒ反応において、３－クロロピラジン－２－カルボニトリルなどの好適な活性化複素環と反応させると、所望の化合物を得ることができる。同様に、ステップ５の類似の遊離アミノ酸生成物を、ステップ６に記載されるように類似の活性化複素環と反応させ、次いで、スキーム１のステップ７に示される還元条件またはスキーム５のステップ２に示されるクロスカップリング条件のいずれかに供すると、更なる記載の関連化合物を得ることができる。
あるいは、シクロプロピルアミンの代わりに別のアミンを使用する場合、スキーム１のステップ３から生じた３級アミン生成物をスキーム２４のステップ１に記載されるように加水分解し、続いて、この酸性生成物をスキーム２４のステップ２に示されるように塩基性条件下でｔ－ブチルブロミドによりｔ－ブチル化することができる。得られたｔ－ブチルエステル生成物をスキーム２４のステップ３のように還元的条件下で脱保護するとアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、これを、スキーム２４のステップ４のように適切なアリールまたはヘテロアリールハライドとのパラジウム触媒クロスカップリングに供してエステル生成物を得ることができ、これをスキーム２４のステップ５のように酸に曝露すると、最終化合物を得ることができる。
例えば、（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸（化合物６２４）は、スキーム１の手順を若干変更することによって調製することができる。ステップ１において、２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エタン－１－アミンをシクロプロピルアミンに代えて用いることで、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、このアミン生成物をステップ２のようにＢｏｃ脱保護に供し、続いて、ステップ３のように還元的アミノ化を行うと、類似の３級アミン生成物が得ることができる。３級アミン生成物をスキーム２４のステップ１に記載されるように加水分解し、続いて、この酸性生成物をスキーム２４のステップ２に示されるように塩基性条件下でｔ－ブチルブロミドによりｔ－ブチル化することができる。得られたｔ－ブチルエステル生成物をスキーム２４のステップ３のように還元的条件下で脱保護するとアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、スキーム２４のステップ４で６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミンの代わりに３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールを用いるパラジウム触媒クロスカップリングに供するとエステル生成物を得ることができ、これを酸に曝露すると、所望の化合物を生成することができる。
化合物１：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いる手順Ａ、及び４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリミジンを用いる手順Ｈを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４７５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４７５．２．
化合物１：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いる手順Ａ、及び４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリミジンを用いる手順Ｈを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４７５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４７５．２．
スキーム１、化合物２：
ステップ１：７－（４－（シクロプロピルアミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。０℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（２２．８ｍＬ、３２８．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８．８ｍＬ、３２８．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．１３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ガスの発生が停止するまで攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、揮発性物質を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ３４６．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値３４６．５．
ステップ２：Ｎ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロプロパンアミン。７－（４－（シクロプロピルアミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ２４６．２． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値２４６．０．
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２．５９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（７６１μＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．８２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ガスの発生が停止するまで攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９５．４．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３６ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６４ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌを慎重に添加することによってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４８０．３ ［Ｍ］＋， 実測値４８０．１．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４．５ｇ）を入れ、次いで、ｉ－ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下にて室温で４８時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ３４７．２． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値３４７．２．
ステップ６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の４：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を更に精製することなく使用した。
ステップ７：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル） アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル） ブチル）アミノ）ブタン酸（１５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、２０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れ、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で４時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．３４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８７ － ４．６５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ － ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．５４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１４ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ） １．９６ － ２．０８ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， ４ Ｈ） ０．３７ － ０．５９ （ｍ， ４ Ｈ）． ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４２５．２．
化合物３：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３２ － ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０３ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ３．２９ － ３．６３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．３８ － ２．９１ （ｍ， ７ Ｈ） １．６４ － １．９５ （ｍ， ６ Ｈ） ０．９０ － １．０９ （ｍ， ４ Ｈ）． ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４７９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４７９．２．
化合物４：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いる手順Ａ、４－クロロピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４５７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４５７．２．
化合物５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９３．１． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９３．１．
化合物６：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、シクロプロピルアミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４７５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４７５．３．
化合物７：（Ｓ）－２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１１．３．
化合物８：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２，２－ジフルオロエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９９．３．
化合物９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物１０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０７．３．
化合物１１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９４．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９４．３．
化合物１２：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物１３：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５６１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５６１．３．
化合物１４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５６１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５６１．３．
化合物１５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５６１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５６１．３．
化合物１６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９４．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９４．３．
化合物１７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９４．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９４．３．
化合物１８：（Ｓ）－２－（（５－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－５－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１１．３．
化合物１９：（Ｓ）－２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１１．３．
化合物２０：（Ｓ）－２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１１．３．
化合物２１：（Ｓ）－２－（（６，７－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６，７－ジフルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２９．３．
化合物２２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物２３：（Ｓ）－２－（（６－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９３．３．
化合物２４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１１．３．
化合物２５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（Ｓ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０７．４．
化合物２６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物２７：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４１．３．
化合物２８：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、（２－ブロモエトキシ）ベンゼンを用いる手順Ｃ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５５５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５５５．３．
化合物２９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３，３－ジフルオロプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１３．４．
化合物３０：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－３－フルオロプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９５．３．
化合物３１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物３２：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５５７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５５７．４．
化合物３３：（Ｓ）－４－（（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタンを用いる手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５７１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５７１．３．
スキーム２、化合物３４：
ステップ１：Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸塩酸塩（２．６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中溶液に、２－メトキシエタン－１－アミン（１．３ｍＬ、１５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３０．８７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（５．６７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩還流し、次いで、室温まで放冷した。溶液をＨ２Ｏ（３１０μＬ）を注意深く加えることによって慎重に中和し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（３１０μＬ）、次いで、追加のＨ２Ｏ（３１０μＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を更に精製することなく使用した。
ステップ３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（９２７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（８９５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２２２μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（２４３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ステップ４：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を更に精製することなく使用した。
ステップ５：（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル） ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに、１－ブロモイソキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ステップ６：（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（イソキノリン－１－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の４：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＨで中和し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９２．４．
化合物３５：（Ｓ）－４－（（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（ジフルオロメトキシ）エタン－１－アミンを用いる手順Ａ、手順Ｄ、手順Ｆ、手順Ｇ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２９．３．
スキーム３、化合物３６：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチル。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）が入っているマイクロ波バイアルに、４－ブロモキノリン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、ジオキサン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を脱気し、次いで、密封し、１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチルを得た。
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノリン－４－イルアミノ）ブタン酸メチル（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の４：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２５．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＨで中和し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９２．３．
化合物３７：（Ｓ）－２－（（７－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４，７－ジクロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２７．３．
化合物３８：（Ｓ）－２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４，８－ジクロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２７．３．
化合物３９：（Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５６１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５６１．３．
化合物４０：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、１－（２－ブロモエトキシ）－４－フルオロベンゼンを用いる手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ６０５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値６０５．３．
化合物４１：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３－フルオロプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－メトキシキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物４２：（２Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、２－（２－ブロモエトキシ）－１，１－ジフルオロシクロプロパンを用いる手順Ｃ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５８７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５８７．３．
化合物４３：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メトキシキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３－フルオロプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－８－メトキシキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物４４：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジンを用いる手順Ｈ及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０９．３．
化合物４５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＤに従って、１－（２－ブロモエチル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールを用いる手順Ｃ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５５７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５５７．３．
化合物４６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３９．３．
化合物４７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５９１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５９１．３．
化合物４８：（Ｓ）－２－（（８－クロロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（ピリジン－２－イルオキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４，８－ジクロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５９０．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５９０．３．
化合物４９：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（ピリジン－２－イルオキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５５６．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５５６．３．
化合物５０：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（２，２－ジフルオロエトキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４３．３．
化合物５１：（Ｓ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エタン－１－アミンを用いる手順Ａ、手順Ｇ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５６２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５６２．３．
化合物５２：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５７０．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５７０．３．
化合物５３：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ６０２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値６０２．３．
化合物５４：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５７１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５７１．３．
化合物５５：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－エトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０７．３．
化合物５６：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ６０２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値６０２．３．
化合物５７：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５７１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５７１．３．
化合物５８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（５－フルオロピリジン－３－イル） オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５７４．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５７４．３．
化合物５９：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５７０．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５７０．３．
化合物６０：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５７５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５７５．３．
化合物６１：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸を用いる手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ６０６．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値６０６．３．
化合物６２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン酸を用いる手順Ｂ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０７．３．
化合物６３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、Ｎ－（２－アミノエチル）アセトアミドを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２０．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２０．３．
化合物６４：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２０．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２０．３
化合物６５：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン酸を用いる手順Ｂ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３９．３．
化合物６６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＣに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン酸を用いる手順Ｂ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２１．３．
化合物６７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、３－クロロピラジン－２－カルボニトリルを用いる手順Ｈ及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４６８．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４６８．３．
スキーム４、化合物６８：
ステップ１：（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド。４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸塩酸塩（２．６ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミン（１．３８ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３０．８７ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（５．６７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を得た。
ステップ２：（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン。（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ＬｉＡｌＨ４（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩還流し、次いで、室温まで放冷した。溶液をＨ２Ｏ（３１０μＬ）を注意深く加えることによって慎重に中和し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（３１０μＬ）、次いで、追加のＨ２Ｏ（３１０μＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を更に精製することなく使用した。
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃の１，２－ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシプロピル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（１０ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１０．５２ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（３．０９ｍＬ、５４．０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．４６ｇ、５４．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に戻し、次いで、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（６ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９５６ｍｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を酢酸塩として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（８ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．９６ｇ）を加え、得られた懸濁液に排気及びＨ２の充填を数回行った。得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で２時間攪拌し、次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を酢酸塩として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）の４：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中溶液に、固体ＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）、続いて、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４８ － ８．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４１ （ｄｄ， Ｊ＝６．６２， ４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７１ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．２６， ６．０６， ３．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．３４ （ｍ， １ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ２ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．７８， ６．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０２ － ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８７ － ３．０１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７１ （ｔ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２２ － ２．３２ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） １．８８ （ｄｔ， Ｊ＝１１．５２， ６．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１７ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物６９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）に固体ＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、４５６μｍｏｌ）、続いて、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、２３９．４２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７２ － １０．４２ （ｍ， １ Ｈ） ８．６５ （ｓ， ２ Ｈ） ８．０５ － ８．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８８ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．９９， ６．１１， ３．１２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４５ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２４ － ３．３８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．０６ － ３．２３ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６９ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２３ － ２．４３ （ｍ， ３ Ｈ） １．８１ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．７０ － １．８０ （ｍ， ４ Ｈ） １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７０：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）に固体ＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）、続いて、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（４６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４７ － ８．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７０ （ｄｔ， Ｊ＝８．４９， ４．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３７ （ｄ， Ｊ＝１２．１３ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．１３ － ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４１ － ２．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９０ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） １．７９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．２１ （ｔ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７１：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（８６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、続いて、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５６ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．３４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ９．８３ － １０．１１ （ｍ， １ Ｈ） ８．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２６ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ２．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．４２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．６４ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ） １．１１ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）、続いて、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４４ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９６ （ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４２ － ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３７ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．１２ － ３．３０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７２ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４８ （ｄｔ， Ｊ＝１１．８５， ５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２６ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７３ － １．９０ （ｍ， ４ Ｈ） １．２２ （ｄｄ， Ｊ＝６．０６， １．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、４－クロロ－２－フェニルピリミジン（６５ｍｇ、３４２μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３７ － ７．４８ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２３ － ３．３０ （ｍ， ５ Ｈ） ２．８２ － ３．１８ （ｍ， ５ Ｈ） ２．５２ － ２．６９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．１３ － ２．２１ （ｍ， １ Ｈ） １．６２ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ） １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）、続いて、４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５０ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．０５， ５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４３ － ３．５３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．３６ （ｍ， １ Ｈ） ３．１５ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７７ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５１ － ２．６８ （ｍ， ２ Ｈ） １．７８ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ） １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７５：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－アミノエタン－１－オールを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４７９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４７９．３．
化合物７６：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＤＰＩＥＡ（１９９μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及び３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（３５ｍｇ、２５０．８２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｄ， Ｊ＝２．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝２．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ （ｔ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６３ － ３．７３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３１ － ３．３２ （ｍ， ３ Ｈ） ３．１２ － ３．２２ （ｍ， １ Ｈ） ２．８１ － ３．０３ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６９ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２６ （ｄｑ， Ｊ＝１４．３５， ６．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０６ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） １．８６ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１５ （ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７７：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、６８４μｍｏｌ）、続いて、４－クロロ－６－ピラゾール－１－イル－ピリミジン（４５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌによってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ （ｓ， １ Ｈ） ７．７５ （ｓ， １ Ｈ） ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．４２ （ｍ， ６ Ｈ） ３．００ － ３．１５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８６ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５６ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２３ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．４４， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８５ （ｑ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．７５ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．１８ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７８：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（５０ｍｇ、３７６μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６１ － ６．６７ （ｍ， １ Ｈ） ４．５７ － ４．６６ （ｍ， １ Ｈ） ３．７４ － ３．８７ （ｍ， １ Ｈ） ３．４８ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３９ － ３．４８ （ｍ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．３９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．１２ － ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８０ （ｄｔ， Ｊ＝１７．８１， ６．６４ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．３７ － ２．５０ （ｍ， １ Ｈ） ２．２５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝９．０４， ３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ （ｄｔ， Ｊ＝１１．９１， ５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．２１ （ｔ， Ｊ＝６．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物７９：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、６８４μｍｏｌ）、続いて、７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ、２８９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１８ － ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２５ － ３．３７ （ｍ， １ Ｈ） ３．１９ － ３．２４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０２ － ３．１９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６３ － ２．７７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） １．５９ － １．８７ （ｍ， ６ Ｈ） １．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物８０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（５１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｓ， １ Ｈ） ７．８１ － ７．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４４ － ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９３ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．３９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．８４ － ３．２１ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６６ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５６ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２４ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） １．８４ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１８ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
スキーム５、化合物８１：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５１ｍｇ、２６５μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３０ｍｇ、５６μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８ｍｇ、６７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、６μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の混合物を４：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．２５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで放冷し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８６ （ｓ， １ Ｈ） ８．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．５３ － ７．６６ （ｍ， ６ Ｈ） ６．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４８ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０８ － ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７４ － ２．８６ （ｍ， ５ Ｈ） ２．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７６ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ） １．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
スキーム６、化合物８２：
ステップ１：Ｎ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（２．８３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その時点で、２－フェノキシエタンアミン（２．４０ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３３９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｎ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：室温の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．２１ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（５ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温まで放冷した。混合物をＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）、次いで、再びＨ２Ｏ（３．６ｍＬ）の滴下により慎重に中和し、続いて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３２６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃のＤＣＥ（７５ｍＬ）中のＮ－（２－フェノキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（３．７５ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（１．１０ｍＬ、１９．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０８ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物をＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３．７８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．９ｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５８μｍｏｌ）の４：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １０．７９ － １１．２１ （ｍ， １ Ｈ） ９．８８ － １０．３４ （ｍ， １ Ｈ） ８．６４ （ｓ， １ Ｈ） ８．４０ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２０ － ７．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８７ － ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ） ６．６２ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．３７ － ４．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３４ － ３．７２ （ｍ， ５ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．７１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．５０ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） １．６４ － １．９４ （ｍ， ５ Ｈ）．
化合物８３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（４６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ － ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９０ （ｔ， Ｊ＝７．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８４ （ｄ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．４６ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３２ （ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１８ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０５ － ３．２７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．９４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．５９ － ２．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０５ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．９３ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム７、化合物８４：
ステップ１：７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の塩化オキサリル（１６．００ｇ、１２６．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（１５．１５ｇ、１９３．９１ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、得られた混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、その時点で、７－（４－ヒドロキシブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９．７１ｇ、９６．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（６７．５ｍＬ、４８４．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で更に３０分間攪拌し、次いで、－４０℃までゆっくりと温め、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、室温まで温めた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
ステップ２：（Ｓ）－７－（４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミン塩酸塩（１０．６１ｇ、７３．９２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．８２ｍＬ、４９．２８ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．１９ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：７－（４－（（（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（４－（（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１．９８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（５８１μＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６４５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：７－（４－（（（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に取り、混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：１：１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（５００ｍｇ、８６０μｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、ＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３８ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１２０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７０ｍｇ、８３１μｍｏｌ）、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４３ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５１ （ｔ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５７ （ｄ， Ｊ＝３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．３７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８４ － ２．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６５ － ２．８３ （ｍ， ８ Ｈ） ２．１５ － ２．２４ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．８１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．７８， ６．７３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５８ － １．６９ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物８５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６４ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、次いで、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５１ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１０ － ５．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．５４ － ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４２ － ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４３ － ２．５７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７４ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物８６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（４９ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４０ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３６ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５８ （ｄ， Ｊ＝４．４１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５２ （ｄ， Ｊ＝４．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８３ － ２．９５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６６ － ２．７６ （ｍ， ６ Ｈ） ２．０５ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ － １．９１ （ｍ， ３ Ｈ） １．７５ － １．８３ （ｍ， １ Ｈ） １．６１ － １．７１ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物８７：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４６ｍｇ、２５４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５１ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７１ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ） ４．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４６ － ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．８５ （ｍ， ８ Ｈ） ２．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７３ － １．９４ （ｍ， ４ Ｈ） １．５１ － １．７３ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム８、化合物８８：
ステップ１：７－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロエタンアミン（３．９９ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＡｃＯＨ（１．８８ｍＬ、３２．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．１３ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、真空下で濃縮して、揮発性物質を除去した。残った水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３７０．２．
ステップ２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の７－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（４．５０ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（１．３２ｍＬ、２３．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．９０ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６１９．２．
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１９．２．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：１：１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル塩酸塩（２．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０８ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０５．３．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２．９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２９ｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３７１．４．
ステップ６：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１１０ｍｇ、２９７μｍｏｌ）及び４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、３２７μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ、５９４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０３．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｓ， １ Ｈ） ８．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３７ － ６．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１４．２２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５５ － ３．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．５４ － ２．７５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７６ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物８９：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）に２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５７ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９３ － ７．０５ （ｍ， ３ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．６３ － ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４６ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ３．４２ － ３．６０ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７４ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５１ － ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７５ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９０：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１９．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９０ － ７．０２ （ｍ， ３ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４８ － ３．６８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７５ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．８８ － ２．０３ （ｍ， ４ Ｈ） １．７１ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物９１：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（４３ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．７２ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５６， ７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７８ － ６．８９ （ｍ， ４ Ｈ） ６．５１ （ｄｄ， Ｊ＝２．５７， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．１２ － ４．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０８ － ３．２９ （ｍ， ７ Ｈ） ２．５４ － ２．７４ （ｍ， ５ Ｈ） ２．２０ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） １．７３ － １．８８ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９２：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（４７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ （ｔ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９２ － ７．０７ （ｍ， ３ Ｈ） ６．８１ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８１ － ４．８５ （ｍ， １ Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．２２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３４ － ３．６０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７２ － ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４９ － ２．６３ （ｍ， １ Ｈ） ２．２８ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） １．７２ － ２．０３ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９３：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－６－フェニルピリミジン（４９ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６２ － ７．７４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１８ － ７．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９３ － ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．４０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４７ － ３．７３ （ｍ， ４ Ｈ）） ３．３８ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８０ （ｑ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．８７ － ２．００ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物９４：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２１６μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（５７ｍｇ、２３８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｄ， Ｊ＝１．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７８ （ｄｔ， Ｊ＝７．９８， １．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８９， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７７ － ７．８４ （ｍ， １ Ｈ） ７．６８ － ７．７６ （ｍ， １ Ｈ） ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝７．５８， ４．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｔ， Ｊ＝８．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１９ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０１ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７９ （ｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｄ， Ｊ＝７．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．００ （ｔ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１０ － ４．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８１ － ３．２７ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．２９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１５．０４， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７０ － １．９０ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９５：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８７ｍｇ、４７５μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１７．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３３ － ６．６４ （ｍ， １ Ｈ） ４．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．４９， ５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８３ （ｔｄ， Ｊ＝１５．０５， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．６２ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７６ － ２．８８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４６ － ２．５９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ） １．７４ － ２．０２ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８４ｍｇ、４７５μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５５ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３２ － ６．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７３ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８２ （ｔｄ， Ｊ＝１４．８８， ３．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．６０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７５ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４６ － ２．６０ （ｍ， １ Ｈ） ２．２９ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ） １．７４ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９７：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６０ｍｇ、４３２μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８７ｍｇ、４７５μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（７３ｍｇ、８６４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１７．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９８ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ） ６．３１ － ６．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．８５ － ４．９１ （ｍ， １ Ｈ） ３．８３ （ｔｄ， Ｊ＝１４．９４， ３．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．６４ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４９ － ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３３ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） １．７５ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９８：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５４ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１５．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．９３ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．３５ － ６．７４ （ｍ， ３ Ｈ） ４．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８５ （ｔｄ， Ｊ＝１４．９９， ３．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３９ － ３．６６ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７５ － ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３６ － ２．７０ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ － ２．０１ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物９９：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（７２ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の混合物に、ＤＰＩＥＡ（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７６．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．８８ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５２ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．１６ （ｄ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７３ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２７， ５．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ － ８．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８８ － ７．９６ （ｍ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３６ － ６．６９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６０， ５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５９ － ３．９３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４０ － ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６５ － ２．８８ （ｍ， ６ Ｈ） １．７５ － ２．０１ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１００：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（７０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５７ （ｓ， １ Ｈ） ８．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６３ （ｄ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７７ － ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５１ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３２ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．２７ （ｓ， ５ Ｈ） ２．８８ － ３．２５ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．４５ － ２．５７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．３２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７９， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７７ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１０ － １．２０ （ｍ， ３ Ｈ）．
スキーム９、化合物１０１：
ステップ１：Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（２０ｇ、６３．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（１１．３４ｇ、６９．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その時点で、２－（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（１１．１６ｇ、６９．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に再溶解し、次いで、加熱還流し、その時点で、ヘキサン（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで放冷すると、沈殿物が形成された。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３２５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：０℃のＬｉＡｌＨ４（１．２８ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（５ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流し、次いで、室温まで放冷した。混合物をＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）、次いで、再びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）の添加により慎重に中和し、続いて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３１１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃のＤＣＥ（３０ｍＬ）中のＮ－（２－（メチルスルホニル）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（２．５６ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（８６２μＬ、１４．４５ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．０６ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に取り、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４１ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７）、続いて、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６１ （ｓ， １ Ｈ） ８．５０ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．０５， ５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７０ － ３．９０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．５３ － ３．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７７ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５３ － ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ） １．７７ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１０２：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）、続いて、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．０１， ４．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６７ － ３．８２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４９ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．４９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４６ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．９２ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１０３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）、続いて、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５１ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４４ － ８．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６８ － ４．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．６８ － ３．８２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４９ － ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．４９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４６ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ） ２．２８ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ） １．９６ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１０４：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）、続いて、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９２ （ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８３ － ４．８７ （ｍ， １ Ｈ） ３．６９ － ３．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．４９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．１２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８１ （ｄｔ， Ｊ＝１２．２９， ６．３１ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．４８ － ２．５９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ － ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） １．９２ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１０５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５８ｍｇ、６９３μｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｓ， １ Ｈ） ８．５０ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１５ － ５．３４ （ｍ， １ Ｈ） ５．０８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．４９， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６３ － ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４９ － ３．６３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４１ （ｓ， ５ Ｈ） ２．７６ － ２．８８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５５ － ２．７３ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ － ２．０２ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム１０、化合物１０６：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（２００ｍｇ、４８２μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１０２ｍｇ、５３０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、２８０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２９７ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４３ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．４２ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９１ － ３．１８ （ｍ， ５ Ｈ） ２．７２ （ｔ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．２１ － ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） １．８９ （ｄｔ， Ｊ＝１１．７４， ５．９９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物１０７：（Ｓ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（５９ｍｇ、２４２μｍｏｌを加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５７ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８４ （ｄｔ， Ｊ＝８．０４， １．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８９， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８３ － ７．８８ （ｍ， １ Ｈ） ７．７６ － ７．８２ （ｍ， １ Ｈ） ７．４８ － ７．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０５ （ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２６ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２４ （ｔ， Ｊ＝５．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０１ － ３．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８４ － ２．９３ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６１ － ２．７７ （ｍ， ７ Ｈ） ２．３６ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） ２．２２ － ２．３２ （ｍ， １ Ｈ） １．７６ － １．９１ （ｍ， ４ Ｈ） １．５７ － １．７２ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１０８：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、次いで、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．７２ （ｓ， １ Ｈ） ７．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．８７ （ｓ， １ Ｈ） ６．４２ － ６．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４６ － ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．３２ （ｍ， ３ Ｈ） ２．９０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， １０ Ｈ） ２．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物１０９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（６７ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２０１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、次いで、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５６ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８３ （ｄｔ， Ｊ＝８．０４， １．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８９， １．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ － ７．８５ （ｍ， １ Ｈ） ７．７３ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ） ７．４４ － ７．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４０ － ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１０ － ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０３ （ｄｔ， Ｊ＝１４．０３， ９．００ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８０ － ２．８９ （ｍ， １ Ｈ） ２．６７ － ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５８ － ２．６６ （ｍ， ５ Ｈ） ２．３７ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．２１ － ２．２９ （ｍ， １ Ｈ） １．７９ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５３， ５．８１ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５９ － １．６６ （ｍ， １ Ｈ）．
化合物１１０：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（５３ｍｇ、４３４μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ、３６μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １ Ｈ） ８．２１ （ｓ， １ Ｈ） ７．５６ － ７．６３ （ｍ， ６ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０９ － ５．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５４ － ３．６８ （ｍ， ３ Ｈ） ３．４８ － ３．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３４ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ２．８０ （ｄｔ， Ｊ＝１２．８１， ６．３７ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９４ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１１１：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．３５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８７ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ） ６．７８ － ６．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４７ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１５ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９９ － ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．９７ － ２．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６３ － ２．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２０ － ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ － １．９１ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１１２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６ｍｇ、２９７５μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（４５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１５時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１８ （ｓ， １ Ｈ） ８．０１ （ｓ， １ Ｈ） ７．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６８ － ６．１３ （ｍ， １ Ｈ） ４．８９ － ４．９８ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８２ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５６ － ２．７７ （ｍ， ８ Ｈ） ２．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７８ － １．９７ （ｍ， ４ Ｈ） １．４９ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１１３：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３２ － ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０３ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ３．２９ － ３．６３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．３８ － ２．９１ （ｍ， ７ Ｈ） １．６４ － １．９５ （ｍ， ６ Ｈ） ０．９０ － １．０９ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１１４：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５６ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ） ３．２４ － ３．５８ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６１ － ２．９３ （ｍ， ５ Ｈ） ２．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６３ － １．９５ （ｍ， ６ Ｈ） ０．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５９， ７．５８ Ｈｚ， ４ Ｈ）．
化合物１１５：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１７０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４１ － ６．４１ （ｍ， １ Ｈ） ４．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．８２ － ３．１６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．７３ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６５ － １．８９ （ｍ， ６ Ｈ） ０．４４ － ０．７６ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１１６：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１７０ｍｇ、４９１μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ、５４０μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １ Ｈ） ８．５６ （ｓ， １ Ｈ） ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３０ － ３．６０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．３７ － ２．８８ （ｍ， ７ Ｈ） １．６８ － １．９４ （ｍ， ６ Ｈ） ０．９１ － １．０７ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１１７：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の混合物に、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３６ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２８ － ７．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０２ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ） ６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６３ － ４．７２ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．６５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２８ － ３．５４ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６５ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７０ － １．９４ （ｍ， ７ Ｈ） ０．９８ － １．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ０．６７ （ｑ， Ｊ＝５．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物１１８：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１当量）及び２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４１ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（４５ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７４．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｂｒ， ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２５ － ６．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．５６， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８２ （ｔｄ， Ｊ＝１５．０７， ３．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．６２ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７３ － ２．８９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４５ － ２．５９ （ｍ， １ Ｈ） ２．２６ － ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） １．７２ － ２．０２ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム１１、化合物１１９：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロピリミジン（９４ｍｇ、４８６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（５９ｍｇ、４８５μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、８０８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １ Ｈ） ８．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．６１ （ｓ， ３ Ｈ） ７．６０ － ７．６８ （ｍ， １ Ｈ） ７．５９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ６．６３ － ６．６９ （ｍ， １ Ｈ） ６．３０ － ６．６２ （ｍ， １ Ｈ） ５．１３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１３．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４７ － ３．６０ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３５ － ３．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７１ － ２．９２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５３ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．９２ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ） １．９２ － ２．０１ （ｍ， １ Ｈ） １．６７ － １．９２ （ｍ， ４ Ｈ）．
スキーム１２、化合物１２０：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロピリミジン（９４ｍｇ、４８６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１３ｍｇ、４０４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で５時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １ Ｈ） ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３４， １．３５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．００ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ） ６．２８ － ６．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．９９ － ５．０９ （ｍ， １ Ｈ） ３．８３ （ｔｄ， Ｊ＝１５．０７， ３．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．６５ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７５ － ２．８９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５１ － ２．６４ （ｍ， １ Ｈ） ２．３４ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） １．７３ － ２．０５ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１２１：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－フルオロピリミジン（７４μＬ、５９４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７０μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１５時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４６７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６８ － ６．０８ （ｍ， １ Ｈ） ４．３４ － ４．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６５ － ２．８２ （ｍ， ９ Ｈ） ２．５１ － ２．６０ （ｍ， １ Ｈ） １．９８ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ） １．７６ － １．９６ （ｍ， ４ Ｈ） １．５８ （ｑ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物１２２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン（９２ｍｇ、４４５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７１μＬ、４０５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．２３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４４ － ６．６５ （ｍ， １ Ｈ） ６．２４ （ｓ， １ Ｈ） ５．６３ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ４．６１ － ４．８３ （ｍ， １ Ｈ） ４．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．９２ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．６７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．５１ － ２．９１ （ｍ， ７ Ｈ） ２．２４ － ２．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６０ － １．７９ （ｍ， ３ Ｈ）．
スキーム１３、化合物１２３：
ステップ１：Ｎ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＤＩ（２．８３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を１時間攪拌した。次いで、これに２－（４－フルオロフェノキシ）エタンアミン塩酸塩（１１．４ｍＬ、１７．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に再溶解し、次いで、加熱還流した。次いで、ヘキサン（１５ｍＬ）を加え、溶液を室温まで放冷すると、沈殿物が形成された。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３５８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：Ｎ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５９０ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（２．７８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温まで放冷した。混合物を１０℃まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）を注意深く加えることによって中和し、続いて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃のＤＣＥ（５０ｍＬ）中のＮ－（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（２．６７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸メチル（２．１７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（６６７μＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４７ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：１：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６６ｍｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．９ｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で４８時間攪拌した。混合物を濾過し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４４５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（８０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）及び４－クロロ－１－メチル－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３３ｍｇ、１９８μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（７６ｍｇ、９００μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ） ７．２１ － ７．４６ （ｍ， １ Ｈ） ６．７６ － ６．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ６．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６１ － ４．８２ （ｍ， １ Ｈ） ４．０９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．９２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２１ － ３．３０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．９０ － ３．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．６３ － ２．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０７ － ２．１８ （ｍ， １ Ｈ） １．６８ － １．９０ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム１４、化合物１２４：
ステップ１：５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン：トルエン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－ピリミジン（５ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（２．９１ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１７．９９ｇ、８４．７６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（９１６μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３１７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１０時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ステップ２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２４１μｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３６．６２ｍｇ、２６５．０８μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８６ － ４．９２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．５０ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３９ （ｓ， ４ Ｈ） ３．０８ － ３．３１ （ｍ， ５ Ｈ） ２．７７ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．２０ － ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） １．９２ － ２．００ （ｍ， ３ Ｈ） １．８１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） １．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．０５ － １．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物１２５：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、７２７μｍｏｌ）、続いて、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４５ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｓ， １ Ｈ） ８．６１ （ｓ， １ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．３１， ５．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６９ － ３．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５３ － ３．５８ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５ － ３．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７７ － ２．８４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６１ － ２．７１ （ｍ， １ Ｈ） ２．４７ － ２．５９ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８５ （ｔｄ， Ｊ＝１３．１１， ６．１７ Ｈｚ， ４ Ｈ）．
化合物１２６：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２１１μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、続いて、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（４８ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５１ － ８．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１９．９６， ５．６２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．４７ － ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７７ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム１５、化合物１２７：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（２５０ｍｇ、５７７μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１３４ｍｇ、６９３μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２４３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で５時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｓ， １ Ｈ） ７．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４４ － ６．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．８０ － ４．８３ （ｍ， １ Ｈ） ４．５５ － ４．７９ （ｍ， １ Ｈ） ３．５３ － ３．５８ （ｍ， １ Ｈ） ３．５０ （ｄｄ， Ｊ＝６．９５， ４．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３９ （ｑ， Ｊ＝５．５９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６３ － ２．７６ （ｍ， ８ Ｈ） ２．１４ － ２．２４ （ｍ， １ Ｈ） ２．０２ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ） １．７６ － １．９２ （ｍ， ４ Ｈ） １．５７ － １．６９ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム１６、化合物１２８：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）及び４，６－ジクロロピリミジン（４１ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（２９ｍｇ、２３６μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、２０μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、５８９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。混合物を濾過し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６３ － ７．７４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１４ － ５．３４ （ｍ， １ Ｈ） ５．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６３ － ３．７７ （ｍ， ４ Ｈ） ３．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．６８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４８ － ３．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ３．４１ （ｓ， ４ Ｈ） ２．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．４０ － ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ） １．７９ － １．９７ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１２９：（２Ｓ）－４－（（オキセタン－２－イルメチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、オキセタン－２－イルメタンアミンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０５．３．
化合物１３０：（Ｓ）－４－（（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、２－（アミノメチル）プロパン－１，３－ジオールを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２３．３；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５２３．３．
スキーム１７、化合物１３１：
ステップ１：７－（４－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃の３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（１２．０４ｇ、８２．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（３．２ｍＬ、５６．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．７１ｇ、７４．９０ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，８－ナフチリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ３８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＤＣＥ（２００ｍＬ）中の７－（４－（（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、４４．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１３．７０ｇ、４９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．８ｍＬ、６６．８９ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．１８ｇ、６６．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣をアルミナ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ６３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：ＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を水中に取り、次いで、ＭＴＢＥで洗浄した。水層を１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の４：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７０９ｍｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ５１９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（４－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ）ブタン酸（４ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６．０ｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下（５０Ｐｓｉ）で２時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２７．７３μｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（７０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で５時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ － ６．２６ （ｍ， １ Ｈ） ４．５６ （ｄｄ， Ｊ＝５．０１， ８．６８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３０ － ３．４８ （ｍ， ６ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７４ （ｔ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．２１ － ２．４９ （ｍ， ４ Ｈ） １．８８ （ｑ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１３２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６６ｍｇ、３６１μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９４ － ６．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．６ ２－ ４．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．５２ （ｍ， ６ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６６ － ２．８２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２８ － ２．５３ （ｍ， ４ Ｈ） １．８５ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１３３：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水） δ ｐｐｍ ８．３０ － ８．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９５ － ６．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３８ － ３．５６ （ｍ， ６ Ｈ） ３．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６６ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３０ － ２．６３ （ｍ， ４ Ｈ） １．８６ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１３４：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６６ｍｇ、３６１μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８４ （ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ － ６．２６ （ｍ， １ Ｈ） ４．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．１４ － ３．５０ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６１ － ２．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２１ － ２．５２ （ｍ， ４ Ｈ） １．８２ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１３５：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３２７．７３μｍｏｌ）の溶液に、１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で５時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ － ６．２５ （ｍ， １ Ｈ） ４．６７ － ４．７１ （ｍ， １ Ｈ） ３．２１ － ３．４９ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６７ － ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２４ － ２．５２ （ｍ， ４ Ｈ） １．８５ － １．９３ （ｍ， ３ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６７ Ｈｚ， ４ Ｈ） ０．９６ － １．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ０．６５ － ０．７３ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム１８、化合物１３６：
ステップ１：７－（４－（（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３－フルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（６．７２ｇ、５６．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．９２ｇ、６２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を水中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ３６６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の７－（４－（（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１１．０８ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２．６２ｍＬ、４５．８０ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．７１ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣をアルミナ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ６１５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（３－フルオロプロピル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に取り、次いで、室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を水中に取り、次いで、ＭＴＢＥで洗浄し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ５１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の４：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８８１ｍｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ５０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４．８ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７．４１ｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下（５０Ｐｓｉ）で３８時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝ ３６７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｓ， １ Ｈ） ８．３５ （ｓ， １ Ｈ） ７．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．８１ － ４．９６ （ｍ， １ Ｈ） ４．６３ （ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５１ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１８ － ３．４９ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６２ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３３ － ２．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０５ － ２．２２ （ｍ， ２ Ｈ） １．８３ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１３７：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．５７ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｄｄ， Ｊ＝３．８５， ７．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５２ － ４．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１１ － ３．４２ （ｍ， ８ Ｈ） ２．５７ － ２．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１６ － ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ） １．９４ － ２．１２ （ｍ， ２ Ｈ） １．８１ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．６９ Ｈｚ， ４ Ｈ）．
化合物１３８：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４１ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２７ － ８．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９０ － ７．００ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７８ － ６．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４５ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ） ４．１２ （ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０３ － ３．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８１ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１９ － ２．３１ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） １．６７ － １．９１ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１３９：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４ｍｇ、２９７μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ － ８．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８９ － ６．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８０ － ６．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４６ － ６．５２ （ｍ， １ Ｈ） ４．４５ （ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１８ （ｔ， Ｊ＝５．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０９ － ３．２８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．９１ － ３．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６０ － ２．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７２ － １．９３ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム１９、化合物１４０：
ステップ１：７－（４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０１ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２４ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．１３ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、次いで、真空下で濃縮して、揮発性物質を除去した。残った水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３９１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＤＣＥ（１５ｍＬ）中の７－（４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１．１４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（３５２μＬ、６．１５ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６４０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）中に取り、得られた溶液を室温で１５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：２：２：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（２．１１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２．０６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で一晩攪拌し、次いで、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３９２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７１ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２２ Ｈｚ， ２ Ｈ）７．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４１ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４７ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ） ３．９３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５８ － ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５２ － ２．９７ （ｍ， １１ Ｈ） ２．１３ － ２．３２ （ｍ， ２ Ｈ） １．４７ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１４１：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， エタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４９ （ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５５ － ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０６ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８５ － ３．００ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６９ － ２．８３ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５２ － ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２３ （ｄｑ， Ｊ＝１３．６８， ６．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０４ － ２．１３ （ｍ， １ Ｈ） １．９０ （ｑ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６９ － １．８１ （ｍ， ２ Ｈ） １．５９ － １．６６ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１４２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４－［２，２－ジフルオロエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］ブタン酸（２００ｍｇ、４８６μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（１１１ｍｇ、５８３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．８１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．４１ － ７．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７８ （ｓ， １ Ｈ） ６．５３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７６ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ４．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７８ － ２．８８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．５６ － ２．７８ （ｍ， ７ Ｈ） ２．１３ － ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７５ － １．９６ （ｍ， ４ Ｈ） １．６４ （ｑ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物１４３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｓ， １ Ｈ） ７．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７９ － ６．９１ （ｍ， １ Ｈ） ６．７３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ６．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３８ － ６．４７ （ｍ， １ Ｈ） ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．９２ － ３．１４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．９２ － ３．１４ （ｍ， １ Ｈ） ２．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．６３ － ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ） ２．５４ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０６ － ２．２３ （ｍ， １ Ｈ） １．６９ － １．９２ （ｍ， ６ Ｈ） １．６３ － １．８８ （ｍ， １ Ｈ）．
化合物１４４：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（６３ｍｇ、３２４μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１７ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８９ － ６．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７９ － ６．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３２ （ｔ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１４ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．００ － ３．２５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８２ － ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．５８ － ２．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１６ － ２．２９ （ｍ， １ Ｈ） ２．００ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） １．６３ － １．９６ （ｍ， １ Ｈ） １．６３ － １．９６ （ｍ， ５ Ｈ）．
化合物１４５：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， エタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６６ － ４．７６ （ｍ， １ Ｈ） ３．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９３ － ３．０５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６７ － ２．８３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．５６ － ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ） １．８２ － １．９３ （ｍ， ３ Ｈ） １．５０ － １．８２ （ｍ， ２ Ｈ） １．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．
化合物１４６：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、４８６μｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（８１ｍｇ、５８３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７２ － ６．０７ （ｍ， １ Ｈ） ４．４４ （ｔ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６３ － ２．８５ （ｍ， ９ Ｈ） ２．５１ － ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） １．９８ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８１ － １．９３ （ｍ， ４ Ｈ） １．６９ － １．７９ （ｍ， １ Ｈ） １．５８ （ｑ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ０．８６ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ０．５３ － ０．６７ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１４７：（Ｓ）－４－（（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（３－フルオロオキセタン－３－イル）メタンアミンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２３．３；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５２３．３．
化合物１４８：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１４９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．４７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ （ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９３ － ３．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８０ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７４ （ｔ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．８３， ５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２１ － ２．３２ （ｍ， １ Ｈ） ２．００ － ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） １．６６ － １．８２ （ｍ， ４ Ｈ） ０．５６ － ０．７０ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１５０：４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５１：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５２：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－ピリミジン（４２ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３９ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．９３， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２３ － ３．５３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．５８ － ２．９０ （ｍ， ５ Ｈ） ２．４０ － ２．５４ （ｍ， １ Ｈ） ２．２３ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） １．５７ － １．９６ （ｍ， ６ Ｈ） ０．８４ － １．０５ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１５３：２－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５４：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）中に取り、これにＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（４３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１７時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．８１ （ｓ， １ Ｈ） ７．３５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９０ （ｓ， １ Ｈ） ６．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．５３ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ） ３．１４ － ３．５７ （ｍ， ６ Ｈ） ２．２０ － ２．８５ （ｍ， ７ Ｈ） １．４７ － １．９４ （ｍ， ６ Ｈ） ０．７９ － １．０２ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１５５：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１５６：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）の混合物に、５－シクロプロピル－２－フルオロ－ピリミジン（３３ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４６５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）：δ ｐｐｍ ８．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２６ － ３．５１ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６４ － ２．８６ （ｍ， ５ Ｈ） ２．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６３ － １．９６ （ｍ， ７ Ｈ） ０．８８ － １．０７ （ｍ， ６ Ｈ） ０．６２ － ０．７５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１５７：４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物１５８：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中に取り、これに４－クロロ－６－フェニルピリミジン（４６ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １ Ｈ） ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５７ － ７．７１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１２ （ｓ， １ Ｈ） ６．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２５ － ３．５７ （ｍ， ６ Ｈ） ２．２６ － ２．８７ （ｍ， ７ Ｈ） １．６３ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ） ０．９９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物１５９：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：３：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６３、３２４．４１μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、６４９μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９９ｍｇ、８１１μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １ Ｈ） ８．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．５５ － ７．７１ （ｍ， ６ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４６ － ３．６０ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７４ － ３．０４ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７０ － ２．０６ （ｍ， ６ Ｈ） ０．９２ － １．２３ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１６０：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６１：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６２：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（２Ｓ）－２－アミノ－４－［シクロプロピル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（５８ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ９．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ － ７．８７ （ｍ， １ Ｈ） ７．７３ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ） ７．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４２ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．１２ － ３．２９ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８２ － ３．０８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．４６ － ２．６６ （ｍ， ５ Ｈ） ２．２４ － ２．３６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．３７， ５．５０ Ｈｚ， ６ Ｈ） ０．４３ － ０．８７ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１６３：（Ｓ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）の混合物に、７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．５９ （ｓ， １ Ｈ） ８．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．２５， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ － ３．７４ （ｍ， ６ Ｈ） ２．４８ － ３．０５ （ｍ， ７ Ｈ） １．６６ － ２．１２ （ｍ， ６ Ｈ） ０．９４ － １．３１ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物１６４：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６５：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６６：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６７：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６８：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１６９：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７０：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７１：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及び７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、４４５μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０３．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３８ － ８．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２４ － ６．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ５．０２ － ５．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．０８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．５６ － ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３８ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７８ － ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４８ － ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ － ２．０１ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物１７３：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７４：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７５：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７６：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７７：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１７８：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）及び３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（８３ｍｇ、５９４μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４７０μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２２ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７８ － ６．１８ （ｍ， １ Ｈ） ４．６２ （ｔ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．９２ （ｍ， １ Ｈ） ２．５４ － ２．９２ （ｍ， ９ Ｈ） ２．１０ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ） １．８５ － １．９６ （ｍ， ３ Ｈ） １．７９ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７２， ６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．４６ － １．６８ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１７９：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物１８０：４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１８１：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２２ （ｄ， Ｊ＝１９．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０１ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７１ － ４．８３ （ｍ， １ Ｈ） ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１８ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９６ － ３．０７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５５ － ２．６７ （ｍ， ５ Ｈ） ２．１３ － ２．４４ （ｍ， ７ Ｈ） １．８１ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ （ｑ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５１ （ｑ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２８ － １．４２ （ｍ， ２ Ｈ）． 注記：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸は、化合物１４０と類似の方法で調製した。
化合物１８２：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４００ｍｇ、７０６μｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（９９ｍｇ、７０６μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ － ８．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ８．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５４ － ２．６９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．１４ － ２．４４ （ｍ， ７ Ｈ） １．９０ － ２．００ （ｍ， １ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７５ （ｑ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５１ （ｑ， Ｊ＝７．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物１８３：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５２ （ｄｄ， Ｊ＝６．６０， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３８ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０７ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ） ２．４１ － ２．８０ （ｍ， １２ Ｈ） ２．００ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ） １．８７ － １．９８ （ｍ， ２ Ｈ） １．７０ － １．８５ （ｍ， ２ Ｈ） １．５８ （ｑ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物１８４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１８５：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（５３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｓ， ２ Ｈ） ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２７ － ４．３７ （ｍ， １ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．７０ （ｍ， ５ Ｈ） ２．１４ － ２．４７ （ｍ， ７ Ｈ） １．６７ － １．９８ （ｍ， ４ Ｈ） １．５１ （ｑ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２６ － １．４１ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１８６：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（７０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝２．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３１ （ｓ， １ Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４９ － ６．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．０６ － ３．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ － ２．８２ （ｍ， １０ Ｈ） ２．４７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．９８ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７２ － １．９４ （ｍ， ４ Ｈ） １．５０ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１８７：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．０６ － ３．１９ （ｍ， １ Ｈ） ２．５５ － ２．８４ （ｍ， １０ Ｈ） ２．４１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６５ － ２．０５ （ｍ， ５ Ｈ） １．４７ － １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１８８：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に、１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（３８ｍｇ、２７２μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで６時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ （ｔ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４２ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０９ － ３．１９ （ｍ， １ Ｈ） ２．４５ － ２．８２ （ｍ， １２ Ｈ） ２．００ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ） １．８６ － １．９６ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．８５ （ｍ， ３ Ｈ） １．５２ － １．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８８ － １．００ （ｍ， ２ Ｈ） ０．５７ － ０．６７ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１８９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム２０、化合物１９０：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３６ｍｇ、２４６μｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（４５ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、４９１μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １ Ｈ） ７．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．４３ － ７．５６ （ｍ， ６ Ｈ） ６．５３ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３９ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０２ － ３．１３ （ｍ， １ Ｈ） ２．４７ － ２．８１ （ｍ， １０ Ｈ） ２．０６ － ２．４３ （ｍ， ４ Ｈ） １．９２ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６４ （ｔｑ， Ｊ＝１４．２４， ６．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４５ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
スキーム２１、化合物１９１：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に、４，６－ジクロロピリミジン（４１ｍｇ、２７２μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２５ｍｇ、２４６μｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（４５ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６８ｍｇ、４９１μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、２５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝０．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．４２ － ７．５２ （ｍ， ４ Ｈ） ６．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４５ － ４．７２ （ｍ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３．３０， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５８ － ２．８４ （ｍ， １０ Ｈ） ２．３４ － ２．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．００ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ） １．７２ － １．９４ （ｍ， ４ Ｈ） １．４８ － １．６２ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１９２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－フェニルピリミジン（８２ｍｇ、３８８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１６時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０９ － ８．２８ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３６ － ７．４７ （ｍ， ４ Ｈ） ６．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１０ － ３．１９ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ － ２．８４ （ｍ， １０ Ｈ） ２．４６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７１ － １．９０ （ｍ， ４ Ｈ） １．５１ － １．６６ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１９３：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５４ｍｇ、３８８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５８ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３８ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０８ － ３．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．５５ － ２．８４ （ｍ， １２ Ｈ） ２．０８ － ２．２７ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ － １．９７ （ｍ， ４ Ｈ） １．５９ （ｑ， Ｊ＝７．３１ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
スキーム２２、化合物１９４：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３００ｍｇ、５３０μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１１３ｍｇ、５８３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２２２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２９３ｍｇ、５２９μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を得、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｓ， １ Ｈ） ８．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．５７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．２４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２１ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．１７ － ２．４８ （ｍ， ８ Ｈ） １．９３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．２７， ４．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） １．６８ － １．８３ （ｍ， ３ Ｈ） １．５２ （ｑ， Ｊ＝７．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２８ － １．４２ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物１９５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（２５ｍｇ、１９２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（１９２μＬ、３８４μｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１４時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－ｔ４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、８０ｍｇ、１５２μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（１６５μＬ）を加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８１ － ４．８６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４１ － ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．３８ （ｍ， １ Ｈ） ３．１２ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ） １．７６ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ） １．２２ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物１９６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２３０．０９μｍｏｌ）及び３－ブロモピリジン（３０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（１９２μＬ、３８４μｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１４時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、８０ｍｇ、１５６μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４５６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０３， ２．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７９ （ｄ， Ｊ＝４．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１３ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０３ （ｔｄ， Ｊ＝８．９９， １．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３９， １．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９０ （ｔ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６６ － ３．７６ （ｍ， １ Ｈ） ３．３６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．０３， ５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．２７ － ３．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０８ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９４ － ３．０６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６９ （ｑ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．０５ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ） １．８１ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．６７ － １．７９ （ｍ， ４ Ｈ） １．１６ （ｄｄ， Ｊ＝９．９２， ５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物１９７：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物１９８：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物１９９：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム２３、化合物２００：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（３００ｍｇ、７２３μｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１４０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３７４μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３９ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９２ （ｄ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ） ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５８ － ６．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１９ （ｔ， Ｊ＝６．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７９ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．６５， ６．２３， ３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０８ － ３．２３ （ｍ， ３ Ｈ） ２．９７ － ３．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２８ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） １．９３ － ２．０４ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６３ － １．７４ （ｍ， ４ Ｈ） １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２０１：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０２：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０３：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１ｍｇ、２３２μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－メトキシピリミジン（２８ｍｇ、１９４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（１９４μＬ、３８８μＬ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１００ｍｇ、１８４μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（３３３μＬ）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４７ － ７．６２ （ｍ， １ Ｈ） ７．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１８ － ６．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．１９ （ｓ， ４ Ｈ） ２．６７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．３１ － ２．４３ （ｍ， ５ Ｈ） １．８６ － １．９７ （ｍ， １ Ｈ） １．７１ － １．７８ （ｍ， ３ Ｈ） １．５４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７３， ７．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．０３ （ｔ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２０５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、２－クロロ－６－メチル－ピラジン（５０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、２６０ｍｇ、４９４μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１１ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８５ （ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８０ － ４．８７ （ｍ， １ Ｈ） ３．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４１ － ３．５６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３９ （ｄｄ， Ｊ＝２．６５， １．７６ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．３２ － ３．３８ （ｍ， １ Ｈ） ３．１３ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７７ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５４ － ２．５８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．４４ － ２．５４ （ｍ， １ Ｈ） ２．２９ － ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ （ｑ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．６３ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２０６：２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０７：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物２０８：２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２０９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９ｍｇ、３４４μｍｏｌ）及び４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ、２８６．４０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２８６μＬ、５７２μｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、８０ｍｇ、１４１μｍｏｌをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（４００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣をキラルＳＦＣによって精製して、表題化合物を含有する最初のフラクションを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１８ （ｓ， １ Ｈ） ７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０８ （ｄ， Ｊ＝３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ （ｄ， Ｊ＝３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６１ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７６ （ｓ， ４ Ｈ） ３．３４ － ３．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２２ － ３．２９ （ｍ， １ Ｈ） ２．９９ － ３．１９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６９ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．３２ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ － ２．２１ （ｍ， １ Ｈ） １．８６ （ｄｔ， Ｊ＝１１．５２， ６．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１６ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２１０：（Ｒ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５３ｍｇ、３５２μｍｏｌ）及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－６－クロロ－ピリミジン（５０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２９３μＬ、５８６ｍｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．６ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、７５ｍｇ、１３２μｍｏｌをＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（４００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣をキラルＳＦＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｓ， １ Ｈ） ７．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６０ （ｓ， １ Ｈ） ６．４１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．１１ － ３．２０ （ｍ， １ Ｈ） ２．９２ － ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２４ （ｄｑ， Ｊ＝１４．２２， ７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．２２， ５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８３ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．２６ （ｓ， ９ Ｈ） １．１６ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２１１：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム２４、化合物２１３：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：１：１：１のＨ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５９ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＡｃＯＨの添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸酢酸塩（３００ｍｇ、５２４μｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１１９ｍｇ、５２４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパン（２．９２ｍＬ、２５．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で１８時間攪拌し、次いで、室温まで放冷した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下にて室温で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４３５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、３４９μｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピリミジン－４－アミン（４６ｍｇ、２９１μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２９１μＬ、５８２μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５６．６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（２００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣をキラルＳＦＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．００ （ｓ， １ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５８ （ｓ， １ Ｈ） ４．２２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７４ （ｄｄｄ， Ｊ＝９．３７， ６．１７， ３．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１６ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０４ － ３．１４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０２ （ｓ， ６ Ｈ） ２．９６ － ３．０１ （ｍ， １ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１９ － ２．３０ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６６， ５．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１７ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２１４：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、２－クロロキノキサリン（６４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１５時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸イソプロピルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、３００ｍｇ、５３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．６０ｍＬ）中に、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３３ （ｄ， Ｊ＝９．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ） ７．５２ － ７．５９ （ｍ， １ Ｈ） ７．３３ － ７．４０ （ｍ， １ Ｈ） ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３６ （ｔ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５６ （ｔ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９ － ３．８４ （ｍ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．３５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０２ － ３．３０ （ｍ， ５ Ｈ） ２．９３ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６５ （ｑ， Ｊ＝６．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２７ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．１８ （ｔｄ， Ｊ＝９．７６， ５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７６ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．１６ （ｄｄ， Ｊ＝１５．１０， ６．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２１６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１７：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１８：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２１９：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－２－（４－ピリジル）ピリミジン（８０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、２７０ｍｇ、４４７μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）、及びＴＦＡ（１．４）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ８．２７ （ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５ （ｓ， １ Ｈ） ４．６４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．５１ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１４ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７２ － ２．８３ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７５ － ２．０７ （ｍ， ６ Ｈ） １．２４ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２２１：４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、４５７μｍｏｌ）及び２－クロロ－６－（４－ピリジル）ピラジン（７３ｍｇ、３８１μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（３８１μＬ、７６２μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、２７０ｍｇ、４５８μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．４ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．９６ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．７０ － ８．８２ （ｍ， ３ Ｈ） ８．３３ － ８．３７ （ｍ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８０ － ４．８６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４４ － ３．５８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３２ － ３．４４ （ｍ， ５ Ｈ） ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１４ － ３．２４ （ｍ， １ Ｈ） ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４７ － ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） ２．３１ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ （ｄｔ， Ｊ＝１１．６８， ６．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７４ － １．９０ （ｍ， ４ Ｈ） １．２１ （ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２２３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４６０μｍｏｌ）及び２－クロロ－６－フェニル－ピラジン（７３ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ ＮａＯ－ｔＢｕ（３８２μＬ、７６４μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、２８０ｍｇ、４７６μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）、及びＴＦＡ（１．１ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２１ （ｓ， １ Ｈ） ７．９７ － ８．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９０ （ｓ， １ Ｈ） ７．３８ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．１７， ４．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９ － ３．７９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９８ － ３．１５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５６ － ２．７０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３０ － ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１３ － ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ） １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２２５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２６：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２７：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２２８：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３４５μｍｏｌ）及び２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（４９ｍｇ、２８８μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２８８μＬ、５７６μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１４時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１００ｍｇ、１７６μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ － ７．６６ （ｍ， １ Ｈ） ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５２ － ７．５７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３９ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８６ － ４．８８ （ｍ， １ Ｈ） ３．８３ － ３．９４ （ｍ， １ Ｈ） ３．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．１２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４９ － ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７７ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５５ － ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７６ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ） １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２２９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）及び７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、２９１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４８ （ｓ， １ Ｈ） ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０３ － ５．１３ （ｍ， １ Ｈ） ４．０８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８１ － ３．９５ （ｍ， １ Ｈ） ３．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４１ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３２ － ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１５ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７３ － ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４７ － ２．７２ （ｍ， ２ Ｈ） １．７６ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ） １．２３ （ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２３０：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、４５８μｍｏｌ）及び６－クロロ－９Ｈ－プリン（５９ｍｇ、３８２μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（３８２μＬ、７６４μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、３８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１５時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、２７０ｍｇ、４８９μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（５１２μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。得られた粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝３．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１４ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６７ － ３．８７ （ｍ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１８ － ３．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９９ － ３．１８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６９ （ｑ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．２８ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ － ２．２６ （ｍ， １ Ｈ） １．８０ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１５．４７， ６．０５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
スキーム２５、化合物２３１：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（３００ｍｇ、７２３μｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロピリジン（１４０ｍｇ、７９５μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で３時間攪拌し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、１８７μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（４６ｍｇ、３７４μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、９３６μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝９．３７， ２．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１８ （ｓ， １ Ｈ） ７．６５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ － ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４２ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８０ － ４．８５ （ｍ， １ Ｈ） ３．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４３ － ３．５４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．４１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．１７ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．５３ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ － ２．５０ （ｍ， １ Ｈ） １．７８ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ） １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２３２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４２ｍｇ、２００μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２００μＬ、４００μｍｏｌ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１６ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９１ （ｔｄ， Ｊ＝７．２１， １．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．２７， ５．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１３ （ｑ， Ｊ＝６．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２０ － ３．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１７ （ｄ， Ｊ＝９．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．７３ － ２．８７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．７３ （ｍ， ５ Ｈ） ２．３１ － ２．４６ （ｍ， ４ Ｈ） １．８３ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．３６ － １．６２ （ｍ， ４ Ｈ） １．０３ （ｔ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物２３４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３５：２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３６：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（３７ｍｇ、２６７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７５ － ４．８２ （ｍ， １ Ｈ） ３．６６ － ３．８４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３２ － ３．５５ （ｍ， ６ Ｈ） ３．１３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７５ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３０ － ２．５５ （ｍ， ２ Ｈ） １．９６ （ｑ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物２３７：４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３８：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２３９：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４０：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４１：４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４３：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１９４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（３５ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３０ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．８１ － ４．８５ （ｍ， １ Ｈ） ３．６５ － ３．８３ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３２ － ３．５４ （ｍ， ６ Ｈ） ３．１２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５１ － ２．６１ （ｍ， １ Ｈ） ２．３４ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） １．９２ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ４ Ｈ）．
化合物２４４：４－（（２－（メチルスルホニル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４５：４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４６：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４９ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．５９ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８６ － ６．２１ （ｍ， １ Ｈ） ４．５８ （ｄｄ， Ｊ＝５．３８， ８．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１３ － ３．４６ （ｍ， ８ Ｈ） ２．５６ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１８ － ２．４４ （ｍ， ４ Ｈ） １．７８ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ） １．５７ － １．７５ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２４７：４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２４８：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２１ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｓ， １ Ｈ） ７．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７８ － ６．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６３ － ３．０９ （ｍ， １０ Ｈ） ２．２６ － ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） １．９７ － ２．２０ （ｍ， ３ Ｈ） １．５７ － １．９６ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物２４９：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２５０：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（６４ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５２ （ｄ， Ｊ＝２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ＝１．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４７ － ６．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ５．８３ － ６．１６ （ｍ， １ Ｈ） ４．３９ － ４．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６５ － ２．９６ （ｍ， １０ Ｈ） ２．０３ － ２．２６ （ｍ， ４ Ｈ） １．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．１２ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．６３ － １．７４ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物２５１：４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２５２：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
スキーム２６、化合物２５３：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃まで１７時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１８６ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｓ， １ Ｈ） ８．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８０ － ６．１３ （ｍ， １ Ｈ） ４．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５８ － ３．０１ （ｍ， １０ Ｈ） １．６１ － ２．２６ （ｍ， １０ Ｈ）．
化合物２５４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（４９ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８ １－ ６．１６ （ｍ， １ Ｈ） ４．５７ （ｔ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３９ － ３．４７ （ｍ， １ Ｈ） ３．３９ － ３．４７ （ｍ， １ Ｈ） ２．９０ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６４ － ２．８２ （ｍ， ８ Ｈ） ２．０８ － ２．３０ （ｍ， ４ Ｈ） １．７４ － １．９４ （ｍ， ４ Ｈ） １．５９ － １．６９ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物２５５：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）の混合物に、７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（６６ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３４．９３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０４ （ｓ， １ Ｈ） ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７３ － ６．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．７６ － ４．８７ （ｍ， １ Ｈ） ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５９ － ３．０７ （ｍ， １０ Ｈ） ２．２６－２．４５ （ｍ， １ Ｈ） １．６１ － ２．１９ （ｍ， ９ Ｈ）．
化合物２５６：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（９５ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５５ （ｄｄ， Ｊ＝０．６７， ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８１ （ｔｄ， Ｊ＝１．９１， ８．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１．７１， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７６ － ７．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４４ － ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７７ － ６．１４ （ｍ， １ Ｈ） ５．００ （ｔ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２４ （ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ － ３．０９ （ｍ， １０ Ｈ） ２．２３ － ２．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．００ － ２．１７ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ － １．９０ （ｍ， ４ Ｈ） １．５５ － １．７２ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム２７、化合物２５７：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１７時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１８６ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（６３ｍｇ、５１５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８７μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ） ７．３２ － ７．５７ （ｍ， ６ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７９ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ４．６１ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．９８ （ｍ， １０ Ｈ） １．８５ － ２．２５ （ｍ， ６ Ｈ） １．４５ － １．７１ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２５８：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１３０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－６－フェニルピリミジン（６７ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１７時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣をキラルＳＦＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １Ｈ） ７．３２ － ７．５７ （ｍ， ６ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７９ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ４．６１ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．９８ （ｍ， １０ Ｈ） １．８５ － ２．２５ （ｍ， ６ Ｈ） １．４５ － １．７１ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２５９：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６０：４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６１：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５０ － ８．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５８ （ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３７ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３８ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９０ － ３．２３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７３ （ｔ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５８ － ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ） １．９８ － ２．３１ （ｍ， ４ Ｈ） １．８８ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６６ － １．８３ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２６２：４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．１７ （ｓ， １ Ｈ） ７．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４３ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．４０ － ４．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．８８ － ３．２９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６１ － ２．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２９ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ） ２．１８ （ｔｄ， Ｊ＝５．００， １４．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．９２ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物２６４：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｄ， Ｊ＝２．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５９， ７．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ － ４．６３ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２６ － ３．４０ （ｍ， ６ Ｈ） ３．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３８ （ｑｄ， Ｊ＝５．４３， １８．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１７ － ２．２８ （ｍ， １ Ｈ） １．９８ － ２．１３ （ｍ， ２ Ｈ） １．８２ （ｑ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．３０ Ｈｚ， ４ Ｈ）．
化合物２６５：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２６６：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８４ （ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．９１ － ６．２６ （ｍ， １ Ｈ） ４．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．１４ － ３．５０ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６１ － ２．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２１ － ２．５２ （ｍ， ４ Ｈ） １．８２ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物２６７：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）の混合物に、１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（５６ｍｇ、４０５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で６時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．３２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５４ － ４．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４５ （ｔ， Ｊ＝５．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１３ － ３．４０ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６０ － ２．７２ （ｍ， ４ Ｈ） １．９７ － ２．４４ （ｍ， ４ Ｈ） １．７８ － １．８６ （ｍ， ３ Ｈ） １．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６７ Ｈｚ， ４ Ｈ） ０．９０ － １．００ （ｍ， ２ Ｈ） ０．５７ － ０．６８ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム２８、化合物２６８：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１７時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１７０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１６時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４０ （ｓ， １ Ｈ） ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５４－４．６３ （ｍ， １ Ｈ） ４．３３ － ４．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８９ － ３．２７ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７２ （ｔ， Ｊ＝６．３０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ － ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ） １．９６ － ２．２９ （ｍ， ４ Ｈ） １．８５ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２６９：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５９ （ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４４ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３７ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８３ － ３．２３ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７２ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５９ － ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ） １．９８ － ２．３１ （ｍ， ４ Ｈ） １．８６ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） １．６５ － １．８２ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２７０：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の溶液に、７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２７ （ｓ， １ Ｈ） ８．０７ － ８．１６ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．４１ － ４．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．８４ － ３．２９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．５８ － ２．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２６ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ － ２．２２ （ｍ， ３ Ｈ） １．６５ － １．９３ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物２７１：４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム２９、化合物２７２：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７３ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１７時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１７０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（５９ｍｇ、４８７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、６５０μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５１ － ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４１ － ７．４９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１９ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５６ （ｔ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８３， ６．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８４ － ３．２５ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１９ （ｑ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８３ － ２．０９ （ｍ， ４ Ｈ） １．５８ － １．７７ （ｍ， ４ Ｈ）．
スキーム３０、化合物２７３：
（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に、４，６－ジクロロピリミジン（５６ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１７時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１６４ｍｇ、３４２μｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（６３ｍｇ、５１４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、６８５μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｓ， １ Ｈ） ７．３２ － ７．５７ （ｍ， ６ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７９ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ） ４．６１ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．９８ （ｍ， １０ Ｈ） １．８５ － ２．２５ （ｍ， ６ Ｈ） １．４５ － １．７１ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２７４：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２７５：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２７６：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２７７：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物２７８：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１１６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７９ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．６５ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１５ － ５．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７２ （ｄ， Ｊ＝３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６４ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ － ３．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４８ － ３．５４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．４０ （ｓ， ５ Ｈ） ２．７７ － ２．８４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４９ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ） １．７９ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物２７９：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８０：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８１：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２５２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、次いで、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（３８ｍｇ、２７７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７５ － ４．８１ （ｍ， １ Ｈ） ４．３５ （ｔ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５７ （ｄ， Ｊ＝４．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ （ｄｔ， Ｊ＝８．６５， ５．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３２ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８１ － ２．９５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７６ － ２．８０ （ｍ， １ Ｈ） ２．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．６６ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０２ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ） １．８０ － １．９１ （ｍ， ３ Ｈ） １．６９ － １．７９ （ｍ， ２ Ｈ） １．５７ － １．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ０．９１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．３８， １．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ０．５５ － ０．６２ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物２８３：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物２８４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４０２μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（７１ｍｇ、５０８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ＝５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３０ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０９ － ５．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８２， ５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６２ － ３．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ３．５４ － ３．６２ （ｍ， １ Ｈ） ３．４２ － ３．５４ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３２ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４９ － ２．６０ （ｍ， １ Ｈ） ２．３３ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） １．９６ （ｄｔ， Ｊ＝１１．７４， ５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７４ － １．９２ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物２８５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２８６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム３１、化合物２８７：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び２－クロロ－４－フェニルピリジン（５２ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． 注記：ｔ－ブチルエステルは、化合物２１３と類似の方法で調製した。
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６７ｍｇ、２７６μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（４ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝５５０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５４ － ７．６２ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１７ － ５．４０ （ｍ， １ Ｈ） ４．８１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．５５ （ｍ， ８ Ｈ） ３．３０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．５９ － １．８５ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム３２、化合物２８８：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．９０ － ８．０２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３７ － ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．２８， ２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５５ － ４．８０ （ｍ， １ Ｈ） ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０９ － ３．２４ （ｍ，５ Ｈ） ２．５２ － ２．７７ （ｍ， ７ Ｈ） ２．２９ － ２．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．００ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．３４， ６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７７ － １．８８ （ｍ， １ Ｈ） １．６４ － １．７４ （ｍ， ２ Ｈ） １．４５ － １．５６ （ｍ， ２ Ｈ） １．３１ － １．４１ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物２８９：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９０：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９１：４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９２：２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９３：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９４：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９５：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９６：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９７：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９８：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物２９９：２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３００：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３０１：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０２：（Ｓ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（６９ｍｇ、３５６μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３６、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸の中間体を得、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸の中間体のうち、１８９ｍｇ、３２４μｍｏｌを３：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中でフェニルボロン酸（４３ｍｇ、３５６μｍｏｌ）と混合し、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、６４９μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４２ （ｓ， １ Ｈ） ７．９４ （ｓ， １ Ｈ） ７．４５ － ７．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３８ － ７．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２０ － ７．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ６．８３ － ７．００ （ｍ， ３ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５２ （ｄｄ， Ｊ＝６．７９， ４．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１９ （ｔ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２０ － ３．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８８ － ３．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２２ － ２．３２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１２ － ２．２０ （ｍ， １ Ｈ） １．８６ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５５ － １．７２ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物３０３：４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０４：４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０５：２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０６：４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０７：２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０８：２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３０９：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３１０：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５９ｍｇ、３２４μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．８１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ６．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．５９ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．６７ － １．９０ （ｍ， ５ Ｈ）．
化合物３１１：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）の混合物に、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（５１ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２９ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９４ － ７．０９ （ｍ， ４ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．７８ （ｍ， ８ Ｈ） ２．７３ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５２ － ２．６５ （ｍ， １ Ｈ） ２．３０ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ － ２．０１ （ｍ， ７ Ｈ） ０．９３ － １．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ０．６１ － ０．７６ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３１２：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１２０ｍｇ、２７０μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－フェニル－ピリミジン（６２ｍｇ、３２４μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２９ － ８．４５ （ｍ， １ Ｈ） ７．７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６０ － ７．８０ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ － ７．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１９ － ７．２９ （ｍ， １ Ｈ） ６．７８ － ６．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ６．６９ （ｓ， １ Ｈ） ６．４７ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．１０ － ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３４ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．９３ － ２．９４ （ｍ， １ Ｈ） ２．８０ － ２．９３ （ｍ， １ Ｈ） ２．５０ － ２．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．８９， ６．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７８ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）．
化合物３１３：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：３：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２０２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９３ｍｇ、６７２μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、８４０μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、３４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３８ － ７．５５ （ｍ， ５ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９５ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８３ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４９ － ４．５８ （ｍ， １ Ｈ） ４．１６ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３４ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１６ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８４ － ３．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７１ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．４９ － ２．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１０ － ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ） １．８２ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．４９ － １．７５ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物３１４：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（８３ｍｇ、３４３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６５０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５１ （ｄ， Ｊ＝１．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７７ （ｄｔ， Ｊ＝８．０１， １．８６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８９， １．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０３ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７８ － ７．８５ （ｍ， １ Ｈ） ７．６８ － ７．７５ （ｍ， １ Ｈ） ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝７．９５， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ － ７．３８ （ｍ， １ Ｈ） ７．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７０ － ６．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．６２ － ６．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０１ （ｔ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０４ － ４．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．０９ － ３．１１ （ｍ， １ Ｈ） ２．９３ － ３．０９ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７７ － ２．８７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ － ２．６８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４６ （ｄｄｔ， Ｊ＝１４．７２， ９．７７， ５．００， ５．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２２ － ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） １．６５ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３１５：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）の混合物に、７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｄ， Ｊ＝１９．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９３ － ７．０３ （ｍ， ４ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝８．６２， ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３２ － ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４８ － ３．７７ （ｍ， ５ Ｈ） ３．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６６ － ２．８６ （ｍ， ５ Ｈ） ２．４９ － ２．６２ （ｍ， １ Ｈ） １．７７ － ２．０１ （ｍ， １ Ｈ） １．６８ － ２．０３ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３１６：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）及び４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７３ｍｇ、４３６μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ） ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３８ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４８ （ｑ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．９２ － ３．１８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６８ （ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２８ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．１３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６９， ５．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８５ （ｑ， Ｊ＝５．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１３ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３１７：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４８ － ８．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ （ｔ， Ｊ＝５．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６６ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４９ （ｑ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３４ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８７ － ３．２６ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２３ （ｄｑ， Ｊ＝１４．０３， ７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） １．８２ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） １．７０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１１ － １．２０ （ｍ， １ Ｈ） １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
スキーム３３、化合物３１８：
ステップ１：Ｎ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド：０℃の４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン酸（１５ｇ、４７．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（８．５０ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ）、次いで、２－エトキシエタンアミン（４．６７ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥでトリチュレートし、次いで、固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２９１．７ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．５２ － ３．６０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４６ － ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ （ｔ， Ｊ＝６．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１７ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ） １．８６ － ２．０４ （ｍ， ４ Ｈ） １．１７ － １．２７ （ｍ， ３ Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン：１０℃のジオキサン（１２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．１５ｇ、５６．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタンアミド（７．５ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで、室温まで放冷した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．６ｍＬ）、次いで、再びＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）を注意深く加えることによって慎重に中和し、続いて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２７７．９ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７１ （ｓ， １ Ｈ） ３．４５ － ３．５６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７７ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６１ － ２．７１ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５５ （ｔ， Ｊ＝７．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８４ － １．９５ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ （ｑ， Ｊ＝７．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．５１ － １．６１ （ｍ， ２ Ｈ） １．１５ － １．２３ （ｍ， ３ Ｈ）．
ステップ３：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：０℃のＤＣＥ（１７０ｍＬ）中のＮ－（２－エトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（１１ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－メチル２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（１１．５７ｇ、４３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．４０ｍＬ、５９．４８ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．６１ｇ、５９．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に取り、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．２４ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ） ７．０７ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９９ － ５．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ４．４１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７１ （ｓ， １ Ｈ） ３．６８ － ３．７３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３９ － ３．５２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３５ （ｄｄ， Ｊ＝６．１７， ５．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３９ － ２．７５ （ｍ， １０ Ｈ） ２．０２ － ２．０９ （ｍ， １ Ｈ） １．９６ － ２．００ （ｍ， １ Ｈ） １．８０ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ） １．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） １．５５ － １．７０ （ｍ， ２ Ｈ） １．４８ （ｑ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．１２ （ｔ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
ステップ４：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（７ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．１２ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．４１ （ｍ， ５ Ｈ） ６．６０ － ６．６８ （ｍ， １ Ｈ） ５．０５ － ５．１７ （ｍ， １ Ｈ） ５．０５ － ５．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．３６ （ｍ， １ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４８ － ３．５９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３３ － ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６８ － ２．８９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２６ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ － ２．２３ （ｍ， １ Ｈ） １．８９ － ２．０３ （ｍ， ３ Ｈ） １．７９ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１２ － １．２６ （ｍ， ３ Ｈ）．
ステップ５：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、１０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３７９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４１ － ３．６０ （ｍ， ８ Ｈ） ２．６９ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３８ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ） ２．１８ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） １．８６ － ２．０２ （ｍ， ５ Ｈ） １．７４ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ） １．１２ － １．２１ （ｍ， ３ Ｈ）．
ステップ６：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８０ｍｇ、４３６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４２ （ｄｄ， Ｊ＝６．８４， ４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５０ （ｑ， Ｊ＝６．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３７ （ｔｄ， Ｊ＝５．４６， ２．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．９６ － ３．２８ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６６ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５５ － ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２６ （ｄｑ， Ｊ＝１４．１９， ７．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０６ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） １．８６ （ｑ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３１９：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）及び４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ、４３６μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ － ８．１７ （ｍ， １ Ｈ） ７．１２ － ７．２１ （ｍ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６２ － ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４８ （ｑ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．１３ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ３．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．６８ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２８ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．１４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．６６， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８５ （ｑ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１２ （ｔ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２０：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロピリミジン（８４ｍｇ、４３６μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１５ － ７．２３ （ｍ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２８ （ｔ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６７ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４６ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９２ － ３．２９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５０ － ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１５ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０２ － ２．１３ （ｍ， １ Ｈ） １．８１ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６２ － １．８０ （ｍ， ４ Ｈ） １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２１：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（７２ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ （ｓ， １ Ｈ） ７．７５ （ｄ， Ｊ＝１．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．５２ （ｄｄ， Ｊ＝２．６３， １．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６９ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５１ （ｑ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９２ － ３．３０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．５４ － ２．７７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２２ － ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） １．９９ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） １．６７ － １．９０ （ｍ， ６ Ｈ） １．１５ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２２：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７３ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４４ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４２ （ｍ， ３ Ｈ） ２．９０ － ３．２８ （ｍ， ５ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０２ － ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） １．８３ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１５ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２３：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３２ － ８．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７８ （ｄｄ， Ｊ＝８．１１， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７８ （ｔ， Ｊ＝４．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３７ － ３．６４ （ｍ， ８ Ｈ） ３．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．７３ － ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４７ － ２．６０ （ｍ， １ Ｈ） ２．２８ － ２．４１ （ｍ， １ Ｈ） １．７１ － ２．０１ （ｍ， ６ Ｈ） １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．００ － １．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ０．７０ － ０．７８ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム３４、化合物３２４：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（７７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３８７ｍｇ、７２３μｍｏｌ）の混合物に、２０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．７８ （ｓ， １ Ｈ） ８．２０ （ｄ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．１９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３２ － ３．６３ （ｍ， １０ Ｈ） ２．７５ － ２．８７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４７ － ２．６１ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７４ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ） １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２５：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５５ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４５ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， ４．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７１ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５１ （ｑ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．９０ － ３．２９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．７１ （ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２２ － ２．３６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０９ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ） １．８３ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．７９ （ｍ， ４ Ｈ） １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２６：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－６－フェニルピリミジン（７６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６３ － ７．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２９ （ｓ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０４ － ５．１２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４４ － ３．６２ （ｍ， ８ Ｈ） ３．３３ － ３．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７７ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７８ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ） １．２１ （ｔ， Ｊ＝６．９１ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２７：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６１μｍｏｌ）の混合物に、７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．８１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４４ － ３．６７ （ｍ， ８ Ｈ） ３．３３ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６２ － ２．７４ （ｍ， １ Ｈ） ２．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．００ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７２ － ２．０５ （ｍ， ６ Ｈ） １．１９ （ｔ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物３２８：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（９６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ９．５６ （ｄ， Ｊ＝１．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８３ （ｄｔ， Ｊ＝８．１１， １．８６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５８ － ８．６６ （ｍ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ － ７．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４５ － ７．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３３ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７０ （ｔ， Ｊ＝５．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４４ （ｑ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．０９ － ３．２９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．９４ － ３．０２ （ｍ， １ Ｈ） ２．６１ （ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．４１ － ２．５７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．２６ － ２．３６ （ｍ， １ Ｈ） １．６６ － １．８３ （ｍ， ６ Ｈ） １．０３ － １．０８ （ｍ， １ Ｈ） １．０６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．０２ － １．１０ （ｍ， １ Ｈ）．
化合物３２９：（Ｓ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：３：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－エトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（３８７ｍｇ、７２３μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、７２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４２ － ７．５７ （ｍ， ５ Ｈ） ７．１０ － ７．２０ （ｍ， １ Ｈ） ６．３４ － ６．４１ （ｍ， １ Ｈ） ４．４１ － ４．４８ （ｍ， １ Ｈ） ３．６６ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４７ － ３．５２ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．８８ － ３．２９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６８ （ｔ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０８ － ２．２９ （ｍ， ２ Ｈ） １．８２ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．５４ － １．７９ （ｍ， ４ Ｈ） １．１３ － １．１９ （ｍ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
スキーム３５、化合物３３０：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１４時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． 注記：出発物質のｔ－ブチルエステルは、実施例２１３と類似の方法で調製した。
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）を５：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝４８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ２．６０ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ） ２．１５ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） １．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７９ － １．９１ （ｍ， ５ Ｈ） １．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．４８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）．
化合物３３１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３３２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（７１ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．９９ － ８．１３ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．９５ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．９４ － ３．０６ （ｍ， １ Ｈ） ２．６５ － ２．９４ （ｍ， ７ Ｈ） ２．６１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２４ － ２．３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７ － ２．２２ （ｍ， １ Ｈ） １．５５ － ２．０３ （ｍ， ９ Ｈ）．
化合物３３３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３３４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７７ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４９ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４５ （ｔ， Ｊ＝５．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．５０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．８７ （ｔ， Ｊ＝５．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ － ２．８２ （ｍ， ８ Ｈ） ２．１０ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ） １．９３ （ｓ， ３ Ｈ） １．８３ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．８２ （ｍ， ２ Ｈ） １．５６ － １．６７ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３３５：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０６ － ８．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２３ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ） ６．４０ － ６．５４ （ｍ， １ Ｈ） ４．７６ － ４．８３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．４２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．０３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．７８ － ２．９７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５８ － ２．７４ （ｍ， ５ Ｈ） ２．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１１ － ２．２２ （ｍ， １ Ｈ） １．８２ － １．９５ （ｍ， ５ Ｈ） １．７６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
スキーム３６、化合物３３６：
ステップ１：７－（４－（（２－アセトアミドエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ－（２－アミノエチル）アセトアミド（１８．８ｍＬ、１９７．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８．２６ｇ、１３１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（３７．６ｍＬ、６５７．０７ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３９１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－７－（４－（（２－アセトアミドエチル）（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：０℃のＤＣＥ（２００ｍＬ）中の７－（４－（（２－アセトアミドエチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸メチル（１３．４５ｇ、５０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ、６９．１４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．６５ｇ、６９．１４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６４０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（２－アセトアミドエチル）（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中の４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸：２：２：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸メチル（３．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝４に調整し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－［２－アセトアミドエチル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］－２－アミノ－ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４９ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３２ （ｔ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．５１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．９１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．６０ － ２．９２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９２ （ｓ， ３ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６９ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ） １．５８ － １．６９ （ｍ， １ Ｈ） １．５８ － １．６９ （ｍ， １ Ｈ）．
化合物３３７：（Ｓ）－２－（（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３３８：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３３９：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム３７、化合物３４０：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８ｍｇ、２４９μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １０．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．５５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４１ （ｄ， Ｊ＝０．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ８．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０８ － ７．１３ （ｍ， １ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝２．５７， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．１６ （ｂｒ ｓ， ５ Ｈ） ２．６３ － ２．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７８ － １．８６ （ｍ， ５ Ｈ） １．６６ － １．７６ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物３４１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミン（２９ｍｇ、１８６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μＬ）、次いで、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１４時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．６ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１３０ｍｇ、２２９μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（４００μＬ）を加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．７６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９３ － ７．１２ （ｍ， １ Ｈ） ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２５ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１０ － ３．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９３ （ｓ， ６ Ｈ） ２．５４ － ２．６８ （ｍ， ５ Ｈ） ２．３３ － ２．４５ （ｍ， ３ Ｈ） １．６７ － １．９６ （ｍ， ７ Ｈ） １．４８ － １．６０ （ｍ， ２ Ｈ） １．３１ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３４２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（７６ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ） ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３２ － ３．４４ （ｍ， １ Ｈ） ２．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， ６ Ｈ） ２．４７ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ） ２．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０２ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） １．８１ － １．９４ （ｍ， ５ Ｈ） １．７１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．５２ － １．６５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３４３：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（６４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３２ （ｔ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２２ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ） ２．７８ － ２．８６ （ｍ， １ Ｈ） ２．７８ － ２．８９ （ｍ， １ Ｈ） ２．６６ － ２．７７ （ｍ， ５ Ｈ） ２．５６ － ２．６５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．０５ － ２．２５ （ｍ， ２ Ｈ） １．９２ （ｓ， ３ Ｈ） １．８１ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．６６ － １．７９ （ｍ， ３ Ｈ） １．５２ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８５ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ０．５３ － ０．６４ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３４４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）及び４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリミジン（３２ｍｇ、１８６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１４時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１３０ｍｇ、２２３μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（４００μＬ）を加え、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｓ， １ Ｈ） ７．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．０５ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．７２ （ｍ， ６ Ｈ） ２．３２ － ２．４９ （ｍ， ４ Ｈ） １．６７ － １．９９ （ｍ， ７ Ｈ） １．４９ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ） １．３９ （ｄｔ， Ｊ＝１３．８９， ６．７３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２０ （ｓ， ９ Ｈ）．
化合物３４５：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２２３μｍｏｌ）及び４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ、１８６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（１８６μＬ、３７２μｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１４時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１３０ｍｇ、２２５μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（５００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １３．９５ － １４．３５ （ｍ， １ Ｈ） １０．３６ － １０．８１ （ｍ， １ Ｈ） ８．２２ － ８．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．００ － ７．１３ （ｍ， １ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４０ － ３．４７ （ｍ， ６ Ｈ） ３．１０ － ３．２７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６４ － ２．８１ （ｍ，４ Ｈ） ２．２７ － ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ） １．６３ － １．８８ （ｍ， ９ Ｈ）．
スキーム３８、化合物３４６：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロピリミジン（１０９ｍｇ、５６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２１５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３６４．６５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、２０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．０４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．４８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５９ － ３．０６ （ｍ， １０ Ｈ） ２．０６ － ２．２６ （ｍ， ２ Ｈ） １．８３ － １．９８ （ｍ， ５ Ｈ） １．５９ － １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物３４７：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５４ｍｇ、３８６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０５μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４９ （ｔ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．４９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６４ － ２．８８ （ｍ， １０ Ｈ） ２．２５ （ｑ， Ｊ＝５．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８５ － １．９６ （ｍ， ５ Ｈ） １．５０ － １．８１ （ｍ， ４ Ｈ）．
スキーム３９、化合物３４８：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び２－クロロ－６－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ））を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ＝３：１（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ， １ Ｈ） ７．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５６ （ｓ， １ Ｈ） ６．９９ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．５１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２２ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０９ － ３．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．８４ （ｍ， ７ Ｈ） ２．４４ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ － ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ） １．９２ （ｄｔ， Ｊ＝１３．３３， ６．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７９ － １．８５ （ｍ， １ Ｈ） １．７１ － １．７９ （ｍ， ５ Ｈ） １．５３ （ｑ， Ｊ＝７．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．３５ － １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム４０、化合物３４９：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び２－クロロキノキサリン（４６ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸：（（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４７μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝５２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４４ （ｓ， １ Ｈ） ７．８６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４７ － ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３０ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．１６， ５．６２， ２．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９８ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．１９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３５ － ４．４３ （ｍ， １ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１０ － ３．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．７１ （ｍ， ７ Ｈ） ２．３３ － ２．４８ （ｍ， ３ Ｈ） １．８６ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ － １．７７ （ｍ， ５ Ｈ） １．４８ － １．５９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３４ － １．４６ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム４１、化合物３５０：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２７ － ８．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１４ － ８．２０ （ｍ， １ Ｈ） ７．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ６．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ － ６．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．２１ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．０１ － ３．２５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．３９， ６．６６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．３１ － ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ） １．８６ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ － １．７８ （ｍ， ５ Ｈ） １．３３ － １．６２ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３５１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３５２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：３：１のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７１ｍｇ、５１３μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３１ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、１７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ δ ｐｐｍ ８．８５ （ｓ， １ Ｈ） ８．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．６１ （ｓ， ６ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．６０ （ｍ， １０ Ｈ） ２．７３ － ２．８８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９４ － ２．１０ （ｍ， ５ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
スキーム４２、化合物３５３：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン（５７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３２４μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝５６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６６ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．１３ － ８．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９７ － ７．０５ （ｍ， １ Ｈ） ６．５０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ６．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．２０ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１１ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．８０ （ｍ， ８ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３２ （ｓ， ３ Ｈ） １．９９ （ｄｑ， Ｊ＝１３．６６， ６．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８４ － １．９４ （ｍ， １ Ｈ） １．６８ － １．７９ （ｍ， ５ Ｈ） １．４９ － １．５９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３６ － １．４６ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３５４：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）及び７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（９５ｍｇ、５６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２１５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．５０ （ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．３１， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．４５ － ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．４４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７７ － ２．８９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６１ － ２．７４ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７５ － ２．１０ （ｍ， ９ Ｈ）．
化合物３５５：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３５６：（Ｓ）－２－（［４，４’－ビピリジン］－２－イルアミノ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
スキーム４３、化合物３５７：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７１μｍｏｌ）を５：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ７．７４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．３３ － ７．５０ （ｍ， ４ Ｈ） ６．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．１４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．８０ （ｍ， ８ Ｈ） ２．３３ － ２．４３ （ｍ， ２ Ｈ） １．８３ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．８１ （ｍ， ５ Ｈ） １．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ，４ Ｈ）．
化合物３５８：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３５９：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６０：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３３４ｕＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（１０２ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．７９ （ｓ， １ Ｈ） ９．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．０７ （ｄ， Ｊ＝５．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６４ （ｔ， Ｊ＝８．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．１１， ５．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０６ － ８．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８７ （ｔ， Ｊ＝６．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６４ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４７ － ３．６２ （ｍ， ６ Ｈ） ３．３３ － ３．４０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５４ － ２．８５ （ｍ， ６ Ｈ） １．９２ － １．９９ （ｍ， ５ Ｈ） １．７４ － １．９０ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物３６１：４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６２：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（５９ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３３ － ８．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４７ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４４ － ４．５５ （ｍ， １ Ｈ） ３．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３７ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８５ － ３．０５ （ｍ， １０ Ｈ） ２．７２ － ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６０ － ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０４ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６０ － １．８０ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物３６３：４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４０μＬ、４２１μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， エタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３５ （ｓ， １ Ｈ） ８．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４１ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９１ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ） ３．６０ － ３．７１ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５ － ３．５５ （ｍ， １ Ｈ） ３．３２ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９１ － ２．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．８８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．５９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５６ － ２．７１ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８７ － ２．０１ （ｍ， １ Ｈ） １．６４ － １．８７ （ｍ， ４ Ｈ） １．５０ － １．６２ （ｍ， １ Ｈ）．
化合物３６５：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， エタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３６ （ｔ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６６ － ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３６ － ３．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．７８， ７．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８５ － ２．９２ （ｍ， ５ Ｈ） ２．７３ （ｔ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．３９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１４ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１ － ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） １．８８ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７０ － １．８０ （ｍ， ２ Ｈ） １．５９ － １．６９ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３６６：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６７：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６８：４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３６９：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（６４ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， エタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３３ （ｔ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５５ － ３．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９２ － ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．８２ － ２．９２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７１ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５５ （ｔ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１５ － ２．２７ （ｍ， １ Ｈ） １．９４ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７１ － １．７９ （ｍ， １ Ｈ） １．６２ － １．７１ （ｍ， ２ Ｈ） １．５２ － １．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８４ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ０．５１ － ０．６７ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３７０：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム４４、化合物３７１：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， エタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８５ － ２．９２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５１ － ２．７９ （ｍ， ７ Ｈ） ２．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６５ － １．８２ （ｍ， ２ Ｈ） １．４７ － １．６５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物３７２：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）及び３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（８６ｍｇ、６１３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４４５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５７ （ｓ， １ Ｈ） ８．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５６ － ８．６５ （ｍ， １ Ｈ） ８．２９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ － ７．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４５ － ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０４ （ｔ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１１ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．９１， ５．７３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７０ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ） ２．５０ － ２．６８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２２ － ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） １．５０ － １．９２ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３７３：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３７４：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム４５、化合物３７５：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（８９ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１６０．９３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２１０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（５６ｍｇ、４５９μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、３８μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、７６６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ） ７．５５ － ７．６５ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ６．５３ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７７ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ） ４．１３ － ４．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ３．１８ － ３．３１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８４ － ２．９９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．６２ － ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．８５ （ｑ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）．
化合物３７６：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３７７：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（３－ピリジル）キナゾリン（１０２ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３３４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， エタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５７ （ｓ， １ Ｈ） ８．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５６ － ８．６５ （ｍ， １ Ｈ） ８．２９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７２ － ７．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４５ － ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．０４ （ｔ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１１ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．９１， ５．７３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．７０ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ） ２．５０ － ２．６８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２２ － ２．３３ （ｍ， １ Ｈ） １．５０ － １．９２ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３７８：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
スキーム４６、化合物３７９：
ステップ１：（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、鉱油中６０重量％分散ＮａＨ（８．１９ｇ、２０４．７２ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、得られた混合物を３０分間攪拌し、その時点で、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（１９．９２ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を－１０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ステップ２：２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩：（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、８８．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（１１１ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
ステップ３：７－（４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エタンアミン塩酸塩（１１．９４ｇ、７３．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（５．６４ｍＬ、９８．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．１９ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）、次いで、７－（４－オキソブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、４９．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４１４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の７－（４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（８．５３ｇ、３２．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（２．７６ｍＬ、４８．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．２３ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物中に取り、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６６３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ５：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル：（Ｓ）－７－（４－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブチル）（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブチル）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中４Ｍ ＨＣｌ（１３．２０ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で８時間攪拌し、次いで、水中に注ぎ、１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ６：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸メチル（２．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１８ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ７：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７２０ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４１５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ８：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６２ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｓ， １ Ｈ） ８．４８ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８５ － ６．１６ （ｍ， １ Ｈ） ５．０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．０１， ５．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９４ － ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７８ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７３， ３．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４９ － ３．６４ （ｍ， ５ Ｈ） ３．３２ － ３．４０ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７４ － ２．８８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４６ － ２．７３ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３８０：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８１：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（５６ｍｇ、６６５μｍｏｌ）、次いで、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（９１ｍｇ、４９９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで６時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８４ － ６．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．７７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５０， ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１４．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４４ － ３．５５ （ｍ， ５ Ｈ） ３．３２ － ３．４４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７２ － ２．８８ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４４ － ２．５６ （ｍ， １ Ｈ） ２．２４ － ２．３８ （ｍ， １ Ｈ） １．７３ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３８２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １ Ｈ） ８．６５ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８４ － ６．１５ （ｍ， １ Ｈ） ５．２６ （ｄｄ， Ｊ＝８．６８， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．７７ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７９， ３．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４７ － ３．５４ （ｍ， ５ Ｈ） ３．３３ － ３．３９ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４３ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ） １．７７ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３８３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（６５ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．４１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８０ － ６．２２ （ｍ， １ Ｈ） ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．６２， ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７８ （ｔｄ， Ｊ＝１４．６７， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４７ － ３．５５ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３２ － ３．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２５ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ） ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４１ － ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） ２．２１ － ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） １．９６ （ｄｔ， Ｊ＝１１．７７， ６．０４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．８１ Ｈｚ， ４ Ｈ）．
化合物３８４：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（６７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８８ （ｄ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８２ － ６．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．８３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．９５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．７７ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７０， ３．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４５ － ３．５７ （ｍ， ５ Ｈ） ３．３２ － ３．４５ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７２ － ２．９０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４３ － ２．５６ （ｍ， １ Ｈ） ２．２５ － ２．４０ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ － ２．０３ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物３８５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３８７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８８：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３８９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３９１：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９２：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９６：２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物３９８：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物３９９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４００：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０１：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０３：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０４：２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０５：４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４０６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０８：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４０９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１３：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１６：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１８：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－メトキシエチル） （４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル） ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４１９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２０：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２２：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２３：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２４：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２５：（Ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４２６：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２７：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４２８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４２９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３０：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３１：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４３２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３５：（Ｓ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３６：（Ｓ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４３８：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４３９：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４０：（Ｓ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４３：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４６：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４４７：（Ｓ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４８：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４４９：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５０：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５１：（Ｓ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５２：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５３：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５４：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５５：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５６：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５７：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５８：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４５９：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６０：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６１：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６２：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６３：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６４：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６５：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６６：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６７：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４６８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４６９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７０：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４７２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７６：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７７：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４７９：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８０：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８２：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８３：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４８４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８６：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８７：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８８：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４８９：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９０：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９２：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９３：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９４：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物４９６：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９７：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９８：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物４９９：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５００：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０１：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０２：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０３：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０４：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０５：（Ｓ）－４－（（２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０６：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０７：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５０８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５０９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１０：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１１：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５１２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１５：（Ｓ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１６：（Ｓ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５１８：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５１９：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２０：（Ｓ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２３：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２６：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５２７：（Ｓ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２８：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５２９：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３０：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３１：（Ｓ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３２：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３３：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３４：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３５：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５３９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４０：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４２：（Ｓ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４３：（Ｓ）－４－（（２－（（２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４４：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４５：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４６：（Ｓ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４７：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５４８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５４９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５０：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５１：（Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５５：（Ｓ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５６：（Ｓ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５５８：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５５９：（Ｓ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６０：（Ｓ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６３：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６４：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６６：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５６７：（Ｓ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６８：（Ｓ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５６９：（Ｓ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７０：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７１：（Ｓ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７２：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７３：（Ｓ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７４：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７５：（Ｓ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７６：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５７９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８０：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８２：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８３：（Ｓ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８４：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８５：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５８８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５８９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５９２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物５９８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物５９９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６００：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６０７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６０９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６１９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６２８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６２９：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６３２：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３３：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３４：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６３８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６３９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４２：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４５：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。
化合物６４７：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６４９：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５１：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５６：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５７：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５８：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６５９：（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６０：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６１：（Ｓ）－２－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６２：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６３：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６４：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６５：（Ｓ）－４－（（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ）ブタン酸。
化合物６６６：（Ｒ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチルを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９３．３．
化合物６６７：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミン及び（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル） （５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ペンチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸を用いる手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、ならびに手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０７．３．
化合物６６８：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシエタン－１－アミンを用いる手順Ａ、２－クロロキノキサリンを用いる手順Ｈ及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９３．３．
化合物６６９：（２Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）ブタン酸。
化合物６７０：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（６８ｍｇ、３７８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｓ， １ Ｈ） ７．７８ （ｄ， Ｊ＝１．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．００ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１．７１， ２．６９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．５８ （ｔ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ － ４．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８０ － ３．１９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．５９ － ２．７２ （ｍ， ４ Ｈ） １．９４ － ２．３１ （ｍ， ４ Ｈ） １．８６ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６３ － １．７９ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物６７１：（Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（３－フルオロプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、３４４μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（１０２ｍｇ、３７８μｍｏｌ，）及びＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５７ （ｄｄ， Ｊ＝０．７３， ２．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８４ （ｔｄ， Ｊ＝１．８６， ８．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６３ （ｄｄ， Ｊ＝１．５９， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７７ － ７．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４８ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９０ － ４．９３ （ｍ， １ Ｈ） ４．３９ － ４．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２３ － ３．３２ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８９ － ３．１９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．５５ － ２．６６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４１ － ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） ２．２７ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ） １．９５ － ２．１５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ － １．８５ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物６７２：（Ｒ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。実施例２１３のキラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．９８ （ｓ， １ Ｈ） ７．１９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．６０ （ｓ， １ Ｈ） ４．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２３ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ － ３．１６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．０３ （ｓ， ６ Ｈ） ２．９３ － ３．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２２ － ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．３３， ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７２ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．１９ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物６７３：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。実施例２１０のキラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３４ （ｓ， １ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６１ （ｓ， １ Ｈ） ６．４１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２９ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ） ２．９０ － ３．１９ （ｍ， ５ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５５ － ２．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２２ － ２．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．７７， ５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８７ （ｑ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） １．２７ （ｓ， ９ Ｈ） １．１９ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物６７４：（Ｒ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。実施例２０９のキラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１２ （ｄ， Ｊ＝３．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝３．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５８ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５４ － ３．６７ （ｍ， １ Ｈ） ３．４７ （ｔ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３５ （ｓ， １ Ｈ） ３．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．０２ － ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６９ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１８．７４ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０４ （ｓ， １ Ｈ） １．８５ － １．９７ （ｍ， ４ Ｈ） １．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．２５ （ｄ， Ｊ＝５．９５ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
スキーム４７、化合物６７５：
ステップ１：４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル。０℃で、２，２－ジフルオロペンタン二酸ジエチル（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（６／４ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２５３ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、１時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液に添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ １８２．０８；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値１８３．４．
ステップ２：５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸エチル。０℃で、４，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンタン酸エチル（８００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、２６４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。臭化ベンジル（６．６ｍｍｏｌ、７８４μＬ）を加え、ゆっくりと室温まで温め、時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液に添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸エチル（１．１７ｇ、収率９７％）を得た。
ステップ３：５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド。５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸エチル（１．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、ＮａＯＨ溶液（２Ｍ、４．３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロペンタン酸（７２０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２８７．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値２８８．１０．
ステップ４：６－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロヘキサン－２－オン。０℃で、５－（ベンジルオキシ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３Ｍ、０．７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロヘキサン－２－オン（２００ｍｇ）を得た。
ステップ５：２－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－１，８－ナフチリジン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－５，５－ジフルオロヘキサン－２－オン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び２－アミノピリジン－３－カルバルデヒド（１３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｌ－プロリン（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～１：３）によって精製して、２－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－１，８－ナフチリジン（１６０ｍｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ３２８．１４；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値３２９．１８．
ステップ６：２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オール。２－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジフルオロブチル）－１，８－ナフチリジン（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％炭素担持、１５ｍｇ）を入れ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈した。フラスコに排気及びＨ２の充填を３サイクル行い、次いで、Ｈ２雰囲気下で１５時間攪拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オールを得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２４２．１２；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値２４３．０２４．
ステップ７：２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタナール。室温の２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オール（３５ｍｇ、１４５μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、デスマーチンペルヨージナン（６４ｇ、１５２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を更に室温で２時間攪拌した。次いで、２－メトキシエタン－１－アミン（１７ｍｇ、２１９μｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、３６４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ２９９．１８；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値３００．８３３．
ステップ８：（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸メチル。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０．５ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－アミン（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（４ｍｇ、６０μｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、６０μｍｏｌ）の反応溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸メチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．２８；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５４９．３３７．
ステップ９：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸。（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸メチル（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）の４：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨで中和し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３４．２７；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５３５．１８４．
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸（１４ｍｇ、２６μｍｏｌ）が入っているフラスコにＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％炭素担持、１ｍｇ）を入れた。フラスコに排気及びＨ２の充填を３サイクル行い、次いで、Ｈ２雰囲気下で１２時間攪拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４００．２３；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値４０１．０６７．
ステップ１０：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。ｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の４－クロロキナゾリン（８ｍｇ、４９μｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）ブタン酸（１３ｍｇ、３３μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１７μＬ、９７μｍｏｌ）の混合物を８５℃まで１５時間加熱した。次いで、混合物をＡｃＯＨで中和し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－メトキシエチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２８．２７；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５２９．４１５． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ － ２．９４ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９３ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物６７６：（Ｓ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－フェノキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の混合物に、７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２８ － ８．６５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．８７ － ７．０９ （ｍ， ３ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．５０， ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３７ － ３．８６ （ｍ， ８ Ｈ） ２．４８ － ３．００ （ｍ， ６ Ｈ） １．６９ － ２．１７ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム４８、化合物６７７：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、５４０μｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１０５ｍｇ、５９４μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２，２－ジフルオロエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝５．１４， １．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５ － ７．６０ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．６２， ６．９７， １．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５０ － ６．５７ （ｍ， １ Ｈ） ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．５１， ７．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．６８ － ６．０８ （ｍ， １ Ｈ） ４．２５ （ｄｄ， Ｊ＝７．０９， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５０ － ２．８４ （ｍ， １０ Ｈ） ２．０３ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） １．９２ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） １．８１ － １．９１ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．８０ （ｍ， ２ Ｈ） １．５８ － １．５９ （ｍ， １ Ｈ） １．４８ － １．５９ （ｍ， １ Ｈ）．
化合物６７８：（Ｓ）－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１０３ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ）及び７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２４．３
化合物６７９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）及び７－クロロ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（４３ｍｇ、２５４μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．５０ （ｓ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１５ － ５．３５ （ｍ， １ Ｈ） ５．０８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．３８， ５．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５４ － ３．７５ （ｍ， ６ Ｈ） ３．４９ － ３．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４１ （ｓ， ５ Ｈ） ２．７７ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５３ － ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ） １．７９ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物６８０：（Ｓ）－４－（（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。（Ｓ）－４－（（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸（５ｍｇ）の水（１ｍＬ）中溶液に硫酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（（２－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４１．３；［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５４１．２４． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ － １．６６ （ｍ， ９Ｈ）．
化合物６８１：（Ｓ）－４－（（３－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、３－アミノプロパン－１－オールを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９３．２．
スキーム４９、化合物６８２：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３１２μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（６６ｍｇ、３４３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（７９ｍｇ、９３６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６１４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１８８ｍｇ、３１２μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１２時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３０ （ｓ， １ Ｈ） ７．９０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９０ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８１ － ６．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４６ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．１５ （ｔ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３４ － ３．４１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８２ － ３．３０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．５９ － ２．８０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．００ － ２．１２ （ｍ， １ Ｈ） １．６６ － １．９６ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物６８３：（Ｒ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸。実施例２２４のキラルＳＦＣ分離から。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ９．８７ － １０．１２ （ｍ， １ Ｈ） ８．４０ （ｓ， １ Ｈ） ８．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．０１ － ８．１０ （ｍ， ３ Ｈ） ７．９１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．８４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４０ － ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ６．５７ － ６．６５ （ｍ， １ Ｈ） ４．５３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．８４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２５ （ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．１７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ２．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．１５ － ２．４１ （ｍ， ２ Ｈ） １．６４ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ） １．０９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．２７， ６．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物６８４：（Ｓ）－４－（（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－オンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４６．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４６．３．
化合物６８５：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４－［シクロプロピル－［４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル］アミノ］ブタン酸（１５０ｍｇ、４３３μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（６６ｍｇ、４７６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７７μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．２４ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８５ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．３９ （ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５０ （ｔ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．００ － ３．１７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５３ － ２．９５ （ｍ， ７ Ｈ） ２．２９ － ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄｑ， Ｊ＝１４．７２， ５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） １．５８ － ２．００ （ｍ， ７ Ｈ） ０．５４ － ０．７９ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物６８６：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（４－フルオロフェノキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５２ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９４μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．１８ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７８ － ７．０１ （ｍ， ４ Ｈ） ６．４６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５２ （ｔ， Ｊ＝５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．０９ － ４．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ － ３．２９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．５２ － ２．７４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２３ － ２．４２ （ｍ， １ Ｈ） ２．１５ （ｄｑ， Ｊ＝１４．７５， ４．８６ Ｈｚ， １ Ｈ） １．６７ － １．９１ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム５０、化合物６８７：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）及び２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（４７ｍｇ、２７９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７９μＬ、５５８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を５：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝５２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９６ － ７．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２４ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．２０ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０６ － ３．１８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５１ － ２．７８ （ｍ， ８ Ｈ） ２．４１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８６ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．８３ （ｍ， ５ Ｈ） １．４９ － １．６１ （ｍ， ２ Ｈ） １．３５ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物６８８：（Ｓ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、２５９μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ））を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２３ （ｓ， １ Ｈ） ８．１８ （ｓ， １ Ｈ） ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．１７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９８ （ｑｄ， Ｊ＝９．４１， １．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ） ３．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５５ － ２．７５ （ｍ， ７ Ｈ） ２．４２ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９７ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ） １．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７３ （ｑ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４６ － １．５６ （ｍ， ２ Ｈ） １．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
化合物６８９：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで、５－シクロプロピル－２－フルオロピリミジン（１００ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８５ － ６．２０ （ｍ， １ Ｈ） ４．８２ － ４．８７ （ｍ， １ Ｈ） ３．９３ － ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７９ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７７， ３．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４０ － ３．５７ （ｍ， ６ Ｈ） ３．３２ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３２ － ２．６５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ － ２．０３ （ｍ， ７ Ｈ） １．０４ － １．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ０．７８ － ０．８５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物６９０：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（９１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで、４－クロロ－６－フェニルピリミジン（１３８ｍｇ、７２４μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．８１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５４ － ７．７７ （ｍ， ４ Ｈ） ７．２９ （ｓ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８６ － ６．１９ （ｍ， １ Ｈ） ５．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．９８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．７９ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７２， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．４１ － ３．６２ （ｍ， ６ Ｈ） ３．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７５ － ２．８６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３５ － ２．６６ （ｍ， ２ Ｈ） １．７４ － ２．００ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム５１、化合物６９１：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（７７ｍｇ、３９８μｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中のフェニルボロン酸（３８ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７３ｍｇ、５２５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １ Ｈ） ８．０１ （ｓ， １ Ｈ） ７．４０ － ７．５７ （ｍ， ５ Ｈ） ７．０１ － ７．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ５．９０ － ６．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６３ （ｔｄ， Ｊ＝１５．２２， ３．７９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１８ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．９３ （ｍ， ８ Ｈ） ２．４０ （ｔ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８９ － ２．０２ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．２２ － １．５８ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物６９２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－（３－ピリジル）キナゾリン（９６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１５μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６２０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．５６ （ｄ， Ｊ＝１．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８４ （ｄｔ， Ｊ＝８．１０， １．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６２ （ｄｄ， Ｊ＝４．９６， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７５ － ７．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４６ － ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．１５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２９ － ６．３８ （ｍ， １ Ｈ） ５．６８ － ６．０３ （ｍ， １ Ｈ） ４．９１ － ４．９３ （ｍ， １ Ｈ） ３．８３ （ｔ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５８ － ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．６３ （ｔｄ， Ｊ＝１４．５５， ３．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３３ － ３．４０ （ｍ， １ Ｈ） ３．１７ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ） ３．０２ － ３．１５ （ｍ， １ Ｈ） ３．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．０１ － ３．２８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８８ － ２．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．５１ － ２．６４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３７ － ２．５０ （ｍ， １ Ｈ） ２．２５ － ２．３７ （ｍ， １ Ｈ） １．６１ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物６９３：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（６６ｍｇ、３６６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．７４ （ｓ， １ Ｈ） ７．１３ － ７．２４ （ｍ， １ Ｈ） ６．９４ （ｓ， １ Ｈ） ６．５１ （ｄ， Ｊ＝２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７７ － ６．１３ （ｍ， １ Ｈ） ４．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．７７ － ３．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６３ － ３．７５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．４８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８３ － ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５６ － ２．７３ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１８ － ２．３１ （ｍ， １ Ｈ） ２．０３ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） １．６４ － １．９１ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム５２、化合物６９４：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－ピリミジン（７７．００ｍｇ、３９８．０８μｍｏｌ、１．１当量）及び（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（１５０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で５時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｓ， １ Ｈ） ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ５．９１ － ６．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６２ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５６ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．７８ （ｍ， ８ Ｈ） ２．３９ （ｔ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８７ － １．９９ （ｍ， １ Ｈ） １．６８ － １．８３ （ｍ， ３ Ｈ） １．４７ － １．６１ （ｍ， ２ Ｈ） １．３３ － １．４６ （ｍ， １ Ｈ） １．３３ － １．４６ （ｍ， １ Ｈ）．
スキーム５３、化合物６９５：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－メトキシ－ピリミジン（４０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、次いで、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５７μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １１．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １０．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１８．５８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．０２ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６１ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５６ － ６．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ５．２０ － ５．５１ （ｍ， １ Ｈ） ４．５８ － ４．８２ （ｍ， １ Ｈ） ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３４ － ３．６５ （ｍ， ８ Ｈ） ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６４ － ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．２０ － ２．３４ （ｍ， １ Ｈ） １．６３ － １．８５ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム５４、化合物６９６：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－４－アミン（４４ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２．５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（ジメチルアミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．０７ － １４．４９ （ｍ， １ Ｈ） １２．９９ － １３．７６ （ｍ， １ Ｈ） １１．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．４４ － ８．９９ （ｍ， １ Ｈ） ８．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１８．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ５．２５ － ５．４９ （ｍ， １ Ｈ） ４．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．６４ （ｍ， ７ Ｈ） ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．１２ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ） ２．６４ － ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３１ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．２１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６４ － １．８７ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム５５、化合物６９７：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－クロロピリミジン（４７ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２．５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－２－（（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．０７ － １４．４９ （ｍ， １ Ｈ） １２．９９ － １３．７６ （ｍ， １ Ｈ） １１．２４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．４４ － ８．９９ （ｍ， １ Ｈ） ８．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１８．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ５．２５ － ５．４９ （ｍ， １ Ｈ） ４．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．６４ （ｍ， ７ Ｈ） ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．１２ （ｂｒ ｓ， ６ Ｈ） ２．６４ － ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３１ － ２．４５ （ｍ， １ Ｈ） ２．２１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６４ － １．８７ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム５６、化合物６９８：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３７ － ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．１５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５０ － ４．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３５ － ３．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２１ （ｍ，５ Ｈ） ２．５１ － ２．７０ （ｍ， ６ Ｈ） ２．２８ － ２．４６ （ｍ， ４ Ｈ） １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） １．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６５ － １．７４ （ｍ， ２ Ｈ） １．４９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．２８ － １．４０ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム５７、化合物６９９：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－フェニルピリミジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １０．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．５６ （ｓ， １ Ｈ） ８．１７ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３８ － ７．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２９ － ７．３７ （ｍ， １ Ｈ） ６．６２ （ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２２ － ５．４８ （ｍ， １ Ｈ） ４．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．６５ （ｍ， ８ Ｈ） ３．３１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１３ （ｓ， ２ Ｈ） ２．６４ － ２．７９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．３４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６３ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム５８、化合物７００：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及び２－クロロ－６－フェニルピラジン（５３ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）を加え、次いで、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７６μＬ、５５２μｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フェニルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．９０ － ８．０２ （ｍ， ３ Ｈ） ７．３７ － ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．２８， ２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５５ － ４．８０ （ｍ， １ Ｈ） ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０９ － ３．２４ （ｍ，５ Ｈ） ２．５２ － ２．７７ （ｍ， ７ Ｈ） ２．２９ － ２．４７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．００ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．３４， ６．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７７ － １．８８ （ｍ， １ Ｈ） １．６４ － １．７４ （ｍ， ２ Ｈ） １．４５ － １．５６ （ｍ， ２ Ｈ） １．３１ － １．４１ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７０１：（Ｓ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）－２－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， ２ Ｈ） ８．１８ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．１９ － ６．２７ （ｍ， １ Ｈ） ６．１９ － ６．２７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３８ － ４．４６ （ｍ， １ Ｈ） ３．９４ － ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．２０ － ３．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．７８ （ｍ， ７ Ｈ） ２．４２ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３７ （ｔ， Ｊ＝７．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９４ － ２．０５ （ｍ， １ Ｈ） １．８１ － １．９１ （ｍ， １ Ｈ） １．７０ － １．７９ （ｍ， ２ Ｈ） １．５３ （ｔｑ， Ｊ＝１３．５０， ６．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．３２ － １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７０２：（Ｓ）－２－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．６６ － ８．７３ （ｍ， ２ Ｈ） ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３６ － ４．４６ （ｍ， １ Ｈ） ３．９６ － ４．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６４ （ｔ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．７９ （ｍ， ８ Ｈ） ２．３７ （ｔ， Ｊ＝７．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８１ － ２．０６ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ （ｑ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４６ － １．５９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３３ － １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７０３：（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで９時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １３．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２０ （ｄ， Ｊ＝４．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．１８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６８ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ） ３．９２ － ４．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６４ （ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．７８ （ｍ， ７ Ｈ） ２．４１ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９８ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ） １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．６８ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．４６ － １．５８ （ｍ， ２ Ｈ） １．３１ － １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７０４：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで６時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２２ － ４．３３ （ｍ， １ Ｈ） ４．０１ （ｑ， Ｊ＝９．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．７９ （ｍ， ７ Ｈ） ２．４２ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７９ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．４７ － １．５９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３３ － １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７０５：（Ｓ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）－２－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（５２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで９時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８２ （ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９７ － ４．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６６ （ｔ， Ｊ＝５．６９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．８５ （ｍ， ８ Ｈ） ２．３４ － ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － ２．０２ （ｍ， ４ Ｈ） １．４９ － １．５８ （ｍ， ２ Ｈ） １．３５ － １．４８ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７０６：（Ｓ）－２－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、１－シクロプロピル－４－フルオロベンゼン（３９ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで６時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０８ （ｓ， ２ Ｈ） ６．９６ － ７．１０ （ｍ， ２ Ｈ） ６．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２１ － ４．３２ （ｍ， １ Ｈ） ３．９５ － ４．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６４ （ｔ， Ｊ＝５．９３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５２ － ２．７９ （ｍ， ７ Ｈ） ２．４２ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ） ２．３８ （ｔ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７８ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ） １．６７ － １．７８ （ｍ， ３ Ｈ） １．４８ － １．６０ （ｍ， ２ Ｈ） １．３４ － １．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８１ － ０．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ０．５５ － ０．６５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７０７：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．２５ （ｄ， Ｊ＝２．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４８ － ４．５５ （ｍ， １ Ｈ） ３．９０ － ４．０２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３７ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１５ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９８ － ３．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８４ － ２．９２ （ｍ， １ Ｈ） ２．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６０ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１２ － ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ － １．９２ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物７０８：（Ｓ）－２－（（２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）キナゾリン（７７ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６３８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５５ － ８．７６ （ｍ， ３ Ｈ） ８．３３ （ｄ， Ｊ＝８．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７５ － ７．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４６ － ７．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９１ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２４ － ６．３７ （ｍ， １ Ｈ） ６．０９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．７３ － ４．８２ （ｍ， １ Ｈ） ３．９６ （ｑ， Ｊ＝９．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６６ （ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．９５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．８５ （ｍ， ８ Ｈ） ２．２９ （ｔ， Ｊ＝７．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０４ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ （ｑ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４６ － １．５５ （ｍ， ２ Ｈ） １．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
スキーム５９、化合物７０９：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、４，６－ジクロロピリミジン（４２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－（（６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４１ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（４７ｍｇ、３８８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、５１７μｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４５ － ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２１ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０２ （ｑ， Ｊ＝９．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．８３ （ｍ， ７ Ｈ） ２．４４ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９４ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） １．８４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．０２， ６．７９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７０ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．３８ － １．４７ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム６０、化合物７１０：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで３時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－（（５－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１５２ｍｇ、２５８μｍｏｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（４７ｍｇ、３８７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、５１６μｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、２６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １ Ｈ） ８．０２ （ｓ， １ Ｈ） ７．４０ － ７．５８ （ｍ， ５ Ｈ） ７．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．２７， ６．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２５ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．００ （ｑ， Ｊ＝９．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２１ － ３．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５４ － ２．８５ （ｍ， ８ Ｈ） ２．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６９ － １．８０ （ｍ， ２ Ｈ） １．４１ － １．５８ （ｍ， ２ Ｈ） １．２２ － １．４０ （ｍ， ２ Ｈ）．
スキーム６１、化合物７１１：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－４－クロロピリミジン（５５ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで６時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－２－（ピリミジン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１５２ｍｇ、２５８μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で１６時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３８ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１９．５６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．２３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ４．０１ （ｑ， Ｊ＝９．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５５ － ２．７６ （ｍ， ８ Ｈ） ２．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．３９， ６．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７１ － １．８４ （ｍ， ３ Ｈ） １．４９ － １．５８ （ｍ， ２ Ｈ） １．３５ － １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７１２：（Ｓ）－２－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）アミノ）ブタン酸（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（５１ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｄ， Ｊ＝２．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５４ － ６．５８ （ｍ， １ Ｈ） ６．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．９８ － ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２０ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５５ － ２．７８ （ｍ， ８ Ｈ） ２．３８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９４ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） １．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７１ － １．７６ （ｍ， ２ Ｈ） １．４９ － １．５８ （ｍ， ２ Ｈ） １．３６ － １．４４ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７１３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５２ｍｇ、３３６μｍｏｌ）及び２－クロロ－５－メチル－ピリミジン（３６ｍｇ、２８０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２８０μＬ、５６０μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１８０ｍｇ、３３０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（６００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．３４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １０．９３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．３０ （ｓ， ２ Ｈ） ８．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．８２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．２４ － ５．４４ （ｍ， １ Ｈ） ４．４６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．４９ － ３．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３３ － ３．４８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．３１ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．１４ － ３．２７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６６ － ２．７７ （ｍ， ４ Ｈ） ２．１４ － ２．３７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１０ （ｓ， ３ Ｈ） １．６３ － １．８６ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物７１４：（Ｓ）－２－（（３－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（１５０ｍｇ、３３３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いで、３－クロロピラジン－２－カルボニトリル（９３ｍｇ、６６５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝５１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １０．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．３７ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０３ （ｄ， Ｊ＝２．４３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．８４ － ７．９０ （ｍ， １ Ｈ） ７．６１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６１ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．００ － ６．３３ （ｍ， １ Ｈ） ４．５４ － ４．６６ （ｍ， １ Ｈ） ３．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７５ （ｔｄ， Ｊ＝１５．２７， ３．４２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ３．１６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ２．６７ － ２．７６ （ｍ， ４ Ｈ） ２．２８ － ２．４１ （ｍ， ２ Ｈ） １．７６ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ） １．６３ － １．７５ （ｍ， ４ Ｈ）．
化合物７１５：（Ｓ）－２－（［４，４’－ビピリジン］－２－イルアミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）及び４－ピリジルボロン酸（３２ｍｇ、２６３μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｇ、９μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．０７ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝６．８５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．１８ （ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８２ （ｄ， Ｊ＝０．９８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝６．７２， １．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８７ － ６．１９ （ｍ， １ Ｈ） ４．９２ － ４．９６ （ｍ， １ Ｈ） ３．９６ － ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７０， ３．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６０ － ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．５１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０．９４， ５．４４ Ｈｚ， ５ Ｈ） ３．３７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．８９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７８ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６１ － ２．７２ （ｍ， １ Ｈ） ２．４１ － ２．５３ （ｍ， １ Ｈ） １．７８ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム６２、化合物７１６：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７６６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロピリジン（２３４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃まで１時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（４－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３２ｍｇ、２６３μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｇ、９μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．００ （ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ － ７．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５６ － ７．６１ （ｍ， ４ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝６．７９， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８６ － ６．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．７５ － ４．８０ （ｍ， １ Ｈ） ３．９５ － ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７６， ３．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５８ － ３．６６ （ｍ， １ Ｈ） ３．４７ － ３．５６ （ｍ， ５ Ｈ） ３．３４ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ － ２．８４ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５６ － ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３４ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） １．７５ － １．９８ （ｍ， ６ Ｈ）．
スキーム６３、化合物７１７：
ステップ１：（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸塩酸塩（２００ｍｇ、４４４μｍｏｌ）の混合物に、
（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロピリジン（９４ｍｇ、５３２μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６に調整し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－４－（（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸（２０ｍｇ、３５μｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１３ｍｇ、１０５μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｇ、４μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで２時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ８．３６ （ｄｄ， Ｊ＝９．３５， ２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１８ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ － ７．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４２ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３７ （ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．８７ － ６．１９ （ｍ， １ Ｈ） ４．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．８９， ５．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９５ － ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８０ （ｔｄ， Ｊ＝１４．７６， ３．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５７ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ） ３．４６ － ３．５６ （ｍ， ５ Ｈ） ３．３４ － ３．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５７ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３６ － ２．４８ （ｍ， １ Ｈ） １．７７ － １．９９ （ｍ， ６ Ｈ）．
化合物７１８：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、４－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ、２８６）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２８６μＬ、５７２μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、８０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（４００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７１９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）及び２－クロロ－６－メチル－ピラジン（５０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルピラジン－２－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５４５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、２６８ｍｇ、４９４μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４８９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７２０：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）及び２－クロロキノキサリン（６４ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キノキサリン－２－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、３０９ｍｇ、５３３μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７２１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）及び４－クロロ－６－メチル－２－（４－ピリジル）ピリミジン（８０ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（３８９μＬ、７７８μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチル－２－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ６２２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、２７０ｍｇ、４４７μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５６６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７２２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９ｍｇ、２４０μｍｏｌ）及び３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（４２ｍｇ、２００μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２００μＬ、４００μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５８３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋． ブタン酸エステル中間体のうち、１５０ｍｇ、２５８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム６４、化合物７２３：
ステップ１：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル：ｔ－ＡｍＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２９０μｍｏｌ）及び３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（６１ｍｇ、２９０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２９０μＬ、５８０μｍｏｌ）、次いで、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３ｍｇ、２９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで１５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５７８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）ブタン酸：（Ｓ）－４－（（２－アセトアミドエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、得られた混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝５２２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９１ （ｔ， Ｊ＝６．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．２２ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１１ （ｔ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１２ （ｄｔ， Ｊ＝１２．６８， ６．２３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５３ － ２．６９ （ｍ， ６ Ｈ） ２．３１ － ２．４６ （ｍ， ４ Ｈ） １．８６ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ） １．７１ － １．７７ （ｍ， ５ Ｈ） １．４９ － １．５８ （ｍ， ２ Ｈ） １．３５ － １．４５ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７２４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）及び３－ブロモピリジン（４４ｍｇ、２７８μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７８μＬ、５５６μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得（ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ５３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋）、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１６０ｍｇ、３０２μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（６００μＬ）を加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４７４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７４ （ｄ， Ｊ＝４．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０２ － ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．３８， １．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．２５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５５ － ４．８２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８４ － ４．０２ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．３９ － ３．４３ （ｍ， １ Ｈ） ３．１８ － ３．２５ （ｍ， ５ Ｈ） ２．６４ － ２．６９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．３０ － ２．４２ （ｍ， ２ Ｈ） １．８６ － １．９３ （ｍ， １ Ｈ） １．６７ － １．８２ （ｍ， ３ Ｈ） １．４６ － １．５９ （ｍ， ２ Ｈ） １．３１ － １．４３ （ｍ， ２ Ｈ）．
化合物７２５：（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ナフタレン－１－イルアミノ）ブタン酸：ｔ－ＡｍＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１ｍｇ、３３４μｍｏｌ）及び１－ヨードナフタレン（７０ｍｇ、２７８μｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中２．０Ｍ ｔ－ＢｕＯＮａ（２７８μＬ、５５６μｍｏｌ）、次いで、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、２８μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃まで５時間加熱し、室温まで放冷し、次いで、真空下で濃縮して、４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ナフタレン－１－イルアミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの中間体を得、これを更に精製することなく使用した。ブタン酸エステル中間体のうち、１６０ｍｇ、３０２μｍｏｌをＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（６００μＬ）中に取り、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣ、次いで、キラルＳＦＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７２６：（Ｓ）－４－（（２－モルホリンｏエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、２－モルホリノエタン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４８．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４８．４．
化合物７２７：（２Ｓ）－４－（（２，３－ジヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノプロパン－１，２－ジオールを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．３， ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．６７ （ｍ， ８Ｈ）． ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０９．３
化合物７２８：４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ナフタレン－１－イルアミノ）ブタン酸。実施例３２９のキラルＳＦＣ精製から。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ＝ ４９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物７２９：（２Ｓ）－４－（（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－アミノ－３－フルオロプロパン－２－オールを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１１．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９３ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ － １．７１ （ｍ， ７Ｈ）．
化合物７３０：（Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、チアゾール－２－イルメタンアミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３２．２． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３２．３．
化合物７３１：（Ｓ）－４－（（２－（３－オキソモルホリンｏ）エチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、４－（２－アミノエチル）モルホリン－３－オンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５６２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５６２．３．
化合物７３２：（Ｓ）－４－（ベンジル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、ベンジルアミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．２．
化合物７３３：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９３．３．
化合物７３４：（２Ｓ）－４－（（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（１，４－ジオキサン－２－イル） メタンアミンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５３５．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２９ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．２， ６．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ － １．６４ （ｍ， ８Ｈ）．
化合物７３５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－アミノ－３－フルオロプロパン－２－オールを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５１１．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ ８．４， ７．１， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， ９．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ － ２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ － １．６５ （ｍ， ７Ｈ）．
化合物７３６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４９３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４９３．３．
化合物７３７：（２Ｓ）－４－（（モルホリン－３－イルメチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、モルホリン－３－イルメタンアミンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５３４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．３， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １６．５， １２．５， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．１， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．９， ６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．６２ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．８８ （ｍ， ７Ｈ）， １．８６ － １．６３ （ｍ， ４Ｈ）．
化合物７３８：（２Ｓ）－４－（（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オールを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２９．３．
化合物７３９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－アミノ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オールを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５０９．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．５， ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．０３ － １．６７ （ｍ， ８Ｈ）．
化合物７４０：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いる手順Ａ、４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０８．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０８．３．
化合物７４１：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いる手順Ａ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０８．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０８．３．
化合物７４２：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いる手順Ａ、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３９．３．
化合物７４３：（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５０７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５０７．３．
化合物７４４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－２－フルオロ－３－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２６．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２６．３．
化合物７４５：（Ｓ）－４－（メトキシ（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、Ｏ－メチルヒドロキシルアミンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値４６５．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．７， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ － １．４７ （ｍ， ４Ｈ）．
化合物７４６：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２１．３．
化合物７４７：（Ｓ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５５３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５５３．３．
化合物７４８：（Ｓ）－４－（（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、３－（アミノメチル）オキセタン－３－オールを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実測値５２１．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９０ － ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６ － １．６９ （ｍ， ６Ｈ）．
化合物７４９：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２２．３．
化合物７５０：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２２．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２２．３．
化合物７５１：（Ｓ）－４－（（２－メトキシ－２－メチルプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３５．３．
化合物７５２：（Ｓ）－４－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、１－（アミノメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１４．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１４．３．
化合物７５３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物７５４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３９．３．
化合物７５５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５５７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５５７．３．
化合物７５６：（Ｓ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）－４－（（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（ベンジル（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３４０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）次いで、２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１２ｍｇ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下で６時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ４３５．２． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値４３５．２．
化合物７５７：（Ｓ）－２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．２．
化合物７５８：（Ｓ）－２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物７５９：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－８－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２１．３．
化合物７６０：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－７－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３９．２．
化合物７６１：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－７－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４５．２．
化合物７６２：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－８－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３９．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３９．３．
化合物７６３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（８－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－８－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４３．３．
化合物７６４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－メチルキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２１．３．
化合物７６５：（Ｓ）－２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２５．３．
化合物７６６：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－フルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－６－フルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４５．３．
化合物７６７：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１３．２．
化合物７６８：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３１．２．
化合物７６９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４５．３．
化合物７７０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２７．３．
化合物７７１：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５１３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５１３．２．
化合物７７２：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２７．３．
化合物７７３：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５３１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５３１．２．
化合物７７４：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４５．２．
化合物７７５：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４５．２．
化合物７７６：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－５－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２７．２．
化合物７７７：（Ｓ）－２－（（７，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－７，８－ジフルオロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５６１．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５６１．３．
化合物７７８：（Ｓ）－２－（（７，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）アミノ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４，７－ジクロロキナゾリンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４３．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４３．３．
化合物７７９：（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＢに従って、（Ｓ）－３－フルオロ－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ｆ、４－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５４５．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５４５．２．
化合物７８０：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－２－メトキシプロピル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（（７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）ブタン酸。スキームＡに従って、（Ｒ）－２－メトキシプロパン－１－アミンを用いる手順Ａ、４－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンを用いる手順Ｈ、及び手順Ｐを使用して調製した。ＬＣＭＳ 理論値ｍ／ｚ ＝ ５２７．３． ［Ｍ＋Ｈ］＋， 実測値５２７．３．
生物学的実施例
実施例Ｂ１－固相インテグリンαＶβ６結合アッセイ
マイクロプレートをＰＢＳ中の組み換えヒトインテグリンαＶβ６（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一晩）。コーティング溶液を除去し、洗浄緩衝液（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘ ＴＢＳ）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘ ＴＢＳ）により３７℃で２時間ブロッキングした。結合緩衝液（０．０５％ ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘ ＴＢＳ）中の試験化合物及び組み換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の希釈液を加えた。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン抗ｈＬＡＰと１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンによって検出した。試験化合物のＩＣ５０値を４パラメーターロジスティック回帰分析により算出した。
選択した第１シリーズの例示的化合物のαＶβ６インテグリン阻害について得られたＩＣ５０値を表Ｂ－１に示す。選択した第２シリーズの例示的化合物のαＶβ６インテグリン阻害について得られたＩＣ５０値を表Ｂ－２に示す。試験した化合物は、合成例のセクションに記載される手順に従って調製された化合物サンプルであり、立体化学純度は、実施例に示されるとおりである。表Ｂ－１及びＢ－２中のＩＣ５０値は、５０ｎＭ未満；５０ｎＭ～２５０ｎＭ；２５０ｎＭ超～１０００ｎＭ；及び１０００ｎＭ超の４つの範囲で示されている。
実施例Ｂ２－開示化合物は固相アッセイにおいてαＶβ６を強力に阻害する
固相インテグリンαＶβ６結合アッセイにおける試験のために、第３シリーズの例示的化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載される手順に従って調製された化合物サンプルであり、立体化学純度は、実施例に示されるとおりである。実施例Ｂ１と同様に、マイクロプレートをＰＢＳ中の組み換えヒトインテグリンαＶβ６（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一晩）。コーティング溶液を除去し、洗浄緩衝液（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘ ＴＢＳ）により３７℃で２時間ブロッキングした。結合緩衝液（０．０５％ ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘ ＴＢＳ）中の試験化合物及び組み換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の希釈液を加えた。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン抗ｈＬＡＰと１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンによって検出した。試験化合物のＩＣ５０値を４パラメーターロジスティック回帰分析により算出した。
実施例Ｂ３－開示化合物は固相アッセイにおいαＶβ１を強力に阻害する
固相インテグリンαＶβ１結合アッセイにおける試験のために、第４シリーズの例示的化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載される手順に従って調製された化合物サンプルであり、立体化学純度は、実施例に示されるとおりである。実施例Ｂ１及びＢ２と同様に、マイクロプレートをＰＢＳ中の組み換えヒトインテグリンαＶβ１（２μｇ／ｍＬ）でコーティングした（１００μＬ／ウェル、２５℃、一晩）。コーティング溶液を除去し、洗浄緩衝液（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ）で洗浄した。プレートを２００μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ；５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘ ＴＢＳ）により３７℃で２時間ブロッキングした。結合緩衝液（０．０５％ ＢＳＡ；２．５％スクロース；０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘ ＴＢＳ）中の試験化合物及び組み換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ（０．６７μｇ／ｍＬ）の希釈液を加えた。プレートを２５℃で２時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン抗ｈＬＡＰと１時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンによって検出した。試験化合物のＩＣ５０値を４パラメーターロジスティック回帰分析により算出した。
実施例Ｂ４－開示化合物はヒトαＶβ６インテグリンを強力に阻害する
従前に記載されているＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）近接ベースアッセイ（ビーズベースの非放射性の化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ）を使用して生化学的効力を決定するために、第５シリーズの例示的化合物を選択した（Ｕｌｌｍａｎ ＥＦ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｏｘｙｇｅｎ ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｂｙ ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１，ｐｐ．５４２６－５４３０，Ｊｕｎｅ １９９４）。ヒトインテグリンαｖβ６への結合阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物及びインテグリンを、製造業者の推奨に従って、組み換えＴＧＦβ１ ＬＡＰ及びビオチン化抗ＬＡＰ抗体＋アクセプタービーズ及びドナービーズと一緒にインキュベートした。ドナービーズは、ストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαｖβ６の６ｘＨｉｓタグに結合するためのニトリロ三酢酸Ｎｉキレート剤を有していた。インキュベーションは全て、各１ｍＭのＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２を添加した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％ ＢＳＡ中で、室温で行った。試薬の添加順序は、次のとおりであった：１．αＶβ６インテグリン、試験阻害剤化合物、ＬＡＰ、ビオチン化抗ＬＡＰ抗体及びアクセプタービーズを全て一緒に添加。２．２時間後、ドナービーズを添加。更に３０分のインキュベーション後、サンプルを読み取った。
インテグリン結合は、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、ドナービーズを６８０ｎｍで励起し、生成される５２０～６２０ｎｍの蛍光シグナルを測定することによって評価した。蛍光出力を５０％減少させるのに必要な阻害剤の濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。ＩＣ５０を決定するためのデータ分析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｏｒｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｃｔ）を使用し、非線形４パラメーターロジスティック回帰分析により行った。
実施例Ｂ５－開示化合物はヒトαＶβ１インテグリンを強力に阻害する
実施例Ｂ４に記載されるＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）近接ベースアッセイを使用して生化学的効力を決定するために、第６シリーズの例示的化合物を選択した。ヒトインテグリンαｖβ１への結合阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物及びインテグリンを、製造業者の推奨に従って、ビオチン化精製ヒトフィブロネクチン＋アクセプタービーズ及びドナービーズと一緒にインキュベートした。ドナービーズは、ストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαｖβ１の６ｘＨｉｓタグに結合するためのニトリロ三酢酸Ｎｉキレート剤を有していた。インキュベーションは全て、各１ｍＭのＣａＣｌ２及びＭｇＣｌ２を添加した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％ ＢＳＡ中で、室温で行った。試薬の添加順序は、次のとおりであった：１．αＶβ１インテグリン、試験阻害剤化合物、フィブロネクチンビオチン化及びアクセプタービーズを全て一緒に添加。２．２時間後、ドナービーズを添加。更に３０分のインキュベーション後、サンプルを読み取った。
インテグリン結合は、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マルチモードプレートリーダーを使用して、ドナービーズを６８０ｎｍで励起し、生成される５２０～６２０ｎｍの蛍光シグナルを測定することによって評価した。蛍光出力を５０％減少させるのに必要な阻害剤の濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。ＩＣ５０を決定するためのデータ分析は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ ＥＬＮ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｃｏｒｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｂｒａｎｆｏｒｄ，Ｃｔ）を使用し、非線形４パラメーターロジスティック回帰分析により行った。
実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、及びＢ５を合わせた阻害結果
表Ｂ－３（図２）は、固相アッセイにおけるαＶβ１及びαＶβ６インテグリンの阻害及びＡＬＰＨＡＳＣＲＥＥＮ（登録商標）アッセイにおけるヒトαＶβ１及びαＶβ６インテグリンの阻害に関する、実施例Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、及びＢ５のＩＣ５０データを示す。ＩＣ５０データは、５０ｎＭ未満；５０ｎＭ～２５０ｎＭ；２５０ｎＭ超～１０００ｎＭ；及び１０００ｎＭ超の４つの範囲で示されている。
実施例Ｂ６－正常ヒト気管支上皮細胞及びＩＰＦ由来ヒト肺線維芽細胞において示されたαＶβ６及びαＶβ１阻害活性
正常（健康）ヒト気管支上皮細胞及びヒト肺線維芽細胞（健康及びＩＰＦ）を含む初代ヒト肺細胞を使用する２つの潜在型ペプチド（ＬＡＰ）接着結合アッセイを考案した。
ヒト気管支上皮細胞は、培養中にαＶβ６インテグリンを発現することが知られている。アッセイのために、ヒト気管支上皮細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで剥離することによって調製し、次いで、５μｇ／ｍｌの組み換えヒトＬＡＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で予めコーティングした９６ウェルプレート（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｅ－ｐｌａｔｅ Ｖｉｅｗ，Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にウェルあたり２０，０００細胞で播種し、４％ウシ血清アルブミンでブロッキングした。ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＭＰ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間、３分ごとに細胞指数（電気抵抗値）を測定して、細胞接着／拡散を評価した。ビヒクル処理細胞のＥＣ９０（細胞指数がピークの９０％の時点）を決定し、その時点における試験物質処理細胞のＩＣ５０曲線を生成した。アッセイでは、ＩＰＦ由来のヒト気管支上皮細胞を、αＶβ１選択的小分子阻害剤（αＶβ１に対するＩＣ５０が５０ｎＭ以下であり、αＶβ６よりもαＶβ１に対して約２５倍選択的であることを特徴とする）；選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９（ＩＴＧＢ１ＢＰ２モノクローナル抗体（３Ｇ９）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）；及び化合物５の（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸と別々にインキュベートした。図３Ａは、化合物５及び選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９のいずれもが、αＶβ１選択的小分子阻害剤とは対照的に、正常気管支上皮細胞のＬＡＰへの接着を実質的に阻害したことを示している。
正常及びＩＰＦの肺組織に由来するヒト肺線維芽細胞は、αＶβ１インテグリンを発現することが知られている。アッセイのために、ＩＰＦ由来ヒト肺線維芽細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで剥離することによって調製し、５μｇ／ｍｌの組み換えヒトＬＡＰ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で予めコーティングした９６ウェルプレート（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｅ－ｐｌａｔｅ Ｖｉｅｗ，Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にウェルあたり２０，０００細胞で播種し、４％ウシ血清アルブミンでブロッキングした。ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ ＲＴＣＡ ＭＰ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ａｃｅａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間、３分ごとに細胞指数（電気抵抗値）を測定して、細胞接着／拡散を評価した。ビヒクル処理細胞のＥＣ９０（細胞指数がピークの９０％の時点）を決定し、その時点における試験物質処理細胞のＩＣ５０曲線を生成した。アッセイでは、ＩＰＦ由来ヒト肺線維芽細胞を、αＶβ１選択的小分子阻害剤；選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９；及び化合物５と別々にインキュベートした。図３Ｂは、化合物５及びαＶβ１選択的小分子阻害剤のいずれもが、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９とは対照的に、ＩＰＦ由来肺線維芽細胞における細胞接着を実質的に阻害したことを示している。
実施例Ｂ７－αＶβ６／αＶβ１二重阻害は、マウスブレオマイシンモデルにおけるコラーゲン沈着を減少させる
肺におけるαＶβ６の阻害は、肺胞マクロファージにおけるホスホ－ＳＭＡＤ（ｐＳＭＡＤ）の測定により検出できることがこれまでに示されている。肺胞マクロファージは、間質マクロファージとは異なる肺のユニークなニッチで活動することが知られている。ＳＭＡＤ３は、活性型ＴＧＦ－βサイトカインと結合する受容体の下流標的であり、肺胞マクロファージでは、恒常的レベルのＴＧＦ－βによってリン酸化される。したがって、開示化合物を使用してＴＧＦ－β活性化を阻害することにより、ＳＭＡＤ２及びＳＭＡＤ３のリン酸化が減少するかどうかを知ることが望まれた。
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）を健常群（ｎ＝１５）、ビヒクル処置群（ｎ＝１５）、及び試験物質処置群（用量あたりｎ＝１５）に分けた。０日目に、ビヒクル処置群及び試験物質処置群のマウスに、麻酔下で３Ｕ／ｋｇのブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）を口咽頭吸引により投与した。健康な動物には同様の方法で水を投与した。７日目から、対照群のマウスにＰＢＳビヒクル１３０μＬを強制経口投与によりＢＩＤで１４日間投与した。また、７日目から、試験群のマウスにＰＢＳ中の化合物５を１ｘ、２．５ｘ及び５ｘの相対投与量で強制経口投与によりＢＩＤで１４日間投与した。１ｘの投与量の絶対量は、有意な有効性を示す値（ｍｇ／ｋｇ）で選択した。１４日目～２１日目まで、標識のために、１５匹のマウスのうち９匹に２Ｈ２Ｏを投与した。全てのマウスを２１日目に屠殺し、組織を採取した。分析のためのサンプルは、肺組織から直接調製するか、または気管支肺胞洗浄により調製した。気管支肺胞洗浄は、気管支腔及び肺胞腔を生理食塩水で洗浄することにより、８０～９０％の細胞が肺胞マクロファージである気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）をもたらす。
図４Ａは、ＰＢＳビヒクル及び様々な濃度の化合物５を４日間投与した健常マウスの肺組織におけるＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。図４Ｂは、ＰＢＳビヒクル及び様々な濃度の化合物５を４日間投与した同じ健常マウスから採取したＢＡＬＦにおけるＰＳＭＡＤ３／ＳＭＡＤ３のグラフである。図４Ａ及び４Ｂは、化合物５の４日間の投与により、肺組織とＢＡＬＦから単離した細胞の両方におけるＳＭＡＤ３リン酸化が用量依存的に未処置レベルのおよそ５０％まで有意に減少したことを示している。
図４Ｃは、健常マウスと比較して、ビヒクル処置マウスの肺組織では、ＴＧＦ－βシグナル伝達関連キナーゼ活性の指標であるＳＭＡＤ３リン酸化が実質的に増加したことを示すグラフである。図４Ｃはまた、ビヒクル処置マウスと比較して、試験物質処置マウスにおけるＳＭＡＤ３リン酸化が、１ｘ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０５）、２．５ｘ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）、及び５ｘ ｍｇ／ｋｇ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．００１）を含む化合物５の投与量に応じて、実質的に統計的に有意に用量依存的に減少したことを示している。以下の結果によれば、時間依存的及び用量依存的な肺のｐＳＭＡＤ３レベルの未処置レベルのおよそ５０％までの阻害は、線維症の阻害と関連していた。図４Ｄは、健常マウスと比較して、ビヒクル処置マウスの肺組織では、２Ｈ－標識ヒドロキシプロリンを含有する肺コラーゲンのパーセンテージによって証明されるように、新しいコラーゲンの実質的な蓄積が生じたことを示すグラフである。図４Ｄはまた、対照マウスと比較して、１ｘ及び５ｘ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）を含む試験マウスでは、２Ｈ－標識ヒドロキシプロリンを含有する肺コラーゲンのパーセンテージによって証明されるように、蓄積された新しいコラーゲンが用量依存的に減少したことを示している。図４Ｅは、健常マウスと比較して、ビヒクル処置マウスでは、ヒドロキシプロリンのμｇによって測定される肺コラーゲン総量が有意に増加したことを示している。図４Ｅはまた、対照マウスと比較して、試験マウスにおける肺コラーゲン総量が、１ｘ、２．５ｘ、及び５ｘ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０５）を含む化合物５の投与量に応じて減少したことを示している。図４Ｃ、４Ｄ、及び４Ｅに示されるように、線維形成ブレオマイシン処置マウスにおいて、化合物５は、ブレオマイシン刺激によるｐＳＭＡＤ３の増加を止め、この減少は、線維症の阻害に関連していた。
図４Ｆ、４Ｇ、及び４Ｈは、健常マウスの肺（４Ｆ）、ビヒクル処置マウスの肺（４Ｇ）及び試験物質処置マウスの肺（４Ｈ；５００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）のホルマリン固定パラフィン包埋肺組織切片から採取した線維性コラーゲン（Ｉ及びＩＩＩ型コラーゲン）の第二調波発生による高解像度画像を示す。カラースケールは、コラーゲン線維密度（赤＝最も高密度；青＝最も低密度）を示す。
図４Ｉは、第二調波発生によるマウス肺画像におけるコラーゲン総面積パーセントを示すグラフである。コラーゲンの大きな構造領域は、健常組織でも線維性組織でも同様に認められた（間質線維性コラーゲンに焦点を当てるため、気道周辺の高密度コラーゲン線維は、この分析からは除外した）。図４Ｉは、健常マウスと比較して、ビヒクル処置マウスにおける肺組織では、第二調波発生像におけるコラーゲン総面積が実質的に増加したことを示している。図４Ｉはまた、対照マウスと比較して、試験物質処置マウスにおける肺組織では、第二調波発生像におけるコラーゲン総面積が、１ｘ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０５）、２．５ｘ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）、及び５ｘ（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０００１）を含む化合物５の投与に応じて、実質的に統計的に有意に用量依存的に減少したことを示している。１ｘ、２．５ｘ、及び５ｘ投与量は、実施例Ｂ７と同じ絶対値（ｍｇ／ｋｇ）であった。
図４Ｊ及び４Ｋは、ブレオマイシン処置マウスにおける逐次測定のグラフであり、肺（４Ｊ）及びＢＡＬＦ細胞（４Ｋ）のｐＳＭＡＤ３レベルと血漿中薬物曝露量との間には密接な逆相関があることが示された。図４Ｊ及び４Ｋのデータは、２．５ｘ用量の化合物５で処置した（ＰＯ、ＢＩＤで１．５日間）マウスをブレオマイシン刺激した１４日後に得た。
実施例Ｂ８－急性ブレオマイシン曝露下でのマウスプレシジョンカット肺切片アッセイにおいて、αＶβ１／αＶβ６二重阻害は、単一インテグリン阻害よりも優れている
０日目に、マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に、３Ｕ／ｋｇのブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）を麻酔下で口咽頭吸引により投与した。１４日目に、プレシジョンカット肺切片を得た。安楽死後、２％低ゲル化温度アガロースをマウスの気管から肺に注入した。肺を切除し、解剖により下葉を分離した。次いで、ミクロトーム（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｔｏｍｅ ＶＦ－３００－０Ｚ、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｒｙ；Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ，ＮＣ）を使用して、肺葉をプレシジョンスライスに供して培養用サンプルを得た。個々の切片をマルチウェル培養プレートに分配し、対照（ＤＭＳＯ）及び試験化合物の条件下で３日間培養した。培養期間中の切片の生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイによって確認した。
培養期間中、対照群の切片は、ＤＭＳＯで処理し、試験群の切片は、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９；αＶβ１選択的小分子阻害剤；化合物５；第１の汎αＶ小分子阻害剤（（３Ｓ）－３－［３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－４－｛（３Ｓ）－３－［２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）エチル］－１－ピロリジニル｝ブタン酸であるＰＲＯＢＥＣＨＥＭ（登録商標）、Ｓｔ．Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＦＬ）；第２の汎αＶ小分子阻害剤（（３Ｓ）－Ｎ－［３－ヒドロキシ－５－［（１，４，５，６－テトラヒドロ－５－ヒドロキシ－２－ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］グリシル－３－［３－ブロモ－５－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］－β－アラニン、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）；及び小分子ＡＬＫ５（ＴＧＦ－βＩ型受容体）阻害剤（４－［２－フルオロ－５－［３－（６－メチル－２－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール、Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のうちの１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。単一インテグリン阻害剤及びインテグリン二重阻害剤を、ＴＧＦ－ベータ活性化の阻害について、各ＩＣ５０濃度で分析した（化合物５は、αＶβ６に対するＩＣ５０で実施）。汎αＶインテグリン阻害剤及び小分子ＡＬＫ５阻害剤は、それぞれ報告されているＩＣ５０値の１０倍の濃度で分析した。
図５Ａは、ＤＭＳＯで処理した対照切片に対して正規化した棒グラフであり、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９及びαＶβ１選択的小分子阻害剤は、統計的に有意ではなかったが、全ての試験処理がＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示している。αＶβ１／αＶβ６二重阻害剤である化合物５は、ＤＭＳＯ対照、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９；及びαＶβ１選択的小分子阻害剤と比較して、Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１の発現を実質的に減少させた（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）。化合物５は、第１及び第２の汎αＶ小分子阻害剤と同等にＩ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させた（それぞれＤＭＳＯ対照と比較してｐ＜０．０１）。総ＴＧＦ－ベータシグナル伝達阻害を表す陽性対照として使用した小分子ＡＬＫ５阻害剤は、Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１の発現を最も減少させた（ＤＭＳＯ対照と比較してｐ＜０．０００１）。
実施例Ｂ９－長期ブレオマイシン曝露下でのマウスプレシジョンカット肺切片アッセイにおいて、αＶβ１／αＶβ６二重阻害は、単一インテグリン阻害よりも優れている
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に、０日目に、３Ｕ／ｋｇのブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）、１４、２８、４２及び５６日目に、１Ｕ／ｋｇのブレオマイシンを麻酔下で口咽頭吸引により投与した。最後のブレオマイシン投与後の１４日後である７０日目に、プレシジョンカット肺切片を得た。安楽死後、２％低ゲル化温度アガロースをマウスの気管から肺に注入した。肺を切除し、解剖により下葉を分離した。次いで、ミクロトーム（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｔｏｍｅ ＶＦ－３００－０Ｚ、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｒｙ；Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ，ＮＣ）を使用して、肺葉をプレシジョンスライスに供して培養用サンプルを得た。個々の切片をマルチウェル培養プレートに分配し、対照（ＤＭＳＯ）及び試験化合物の条件下で７日間培養した。培養期間中の切片の生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイによって確認した。
培養期間中、対照群の切片は、ＤＭＳＯで処理し、試験群の切片は、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９；αＶβ１選択的小分子阻害剤；選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９とαＶβ１選択的小分子阻害剤の組み合わせ；化合物５；及び小分子ＡＬＫ５阻害剤のうちの１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。選択的αＶβ１及びαＶβ６インテグリン阻害剤は、ＴＧＦ－ベータ活性化の阻害について、それぞれＩＣ９０濃度以上で分析した。化合物５は、αＶβ６によるＴＧＦ－ベータ活性化の阻害について、およそＩＣ５０で実施した。小分子ＡＬＫ５阻害剤は、報告されているＩＣ５０値の１０倍で分析した。
図５Ｂは、ＤＭＳＯで処理した対照切片に対して正規化した棒グラフであり、全ての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示している。αＶβ１／αＶβ６二重阻害剤である化合物５は、ＤＭＳＯ対照、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９；及びαＶβ１選択的小分子阻害剤と比較して、肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を実質的に減少させた（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）。化合物５はまた、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９及びαＶβ１選択的小分子αＶβ１阻害剤の組み合わせ投与（ビヒクルに対して、ｐ＜０．００１）よりも大きな程度で肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させた。総ＴＧＦ－ベータシグナル伝達阻害を表す陽性対照として使用した小分子ＡＬＫ５阻害剤は、Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１の発現を最も減少させた（ＤＭＳＯ対照と比較してｐ＜０．０００１）。
実施例Ｂ１０－マウスブレオマイシンモデルにおいて、αＶβ１／αＶβ６二重阻害は、ピルフェニドン及びニンテダニブよりも強力にコラーゲン遺伝子発現をブロックする
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）に、０日目に、３Ｕ／ｋｇのブレオマイシン（Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ，ＰＡ）、１４、２８、４２及び５６日目に、１Ｕ／ｋｇのブレオマイシンを麻酔下で口咽頭吸引により投与した。最後のブレオマイシン投与後の１４日後である７０日目に、プレシジョンカット肺切片を得た。安楽死後、２％低ゲル化温度アガロースをマウスの気管から肺に注入した。肺を切除し、解剖により下葉を分離した。次いで、ミクロトーム（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｔｏｍｅ ＶＦ－３００－０Ｚ、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎａｒｙ；Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ，ＮＣ）を使用して、肺葉をプレシジョンスライスに供して培養用サンプルを得た。個々の切片をマルチウェル培養プレートに分配し、対照（ＤＭＳＯ）及び試験化合物の条件下で７日間培養した。培養期間中の切片の生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイによって確認した。
培養期間中、対照群の切片は、ＤＭＳＯで処理し、試験群の切片は、化合物５；ニンテダニブ；ピルフェニドン；ニンテダニブと化合物５の組み合わせ；ピルフェニドンと化合物５の組み合わせ；または小分子ＡＬＫ５阻害剤のうちの１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。化合物５は、αＶβ６及びαＶβ１でそれぞれのＩＣ５０値と同等かそれ以上になるようにマウスに投与した。小分子ＡＬＫ５阻害剤は、報告されているＩＣ５０値の１０倍で分析した。ニンテンダニブ及びピルフェニドンは、報告されている治療濃度の１０倍の濃度で分析した。
図６Ａは、ＤＭＳＯビヒクル対照切片と比較して、ニンテダニブ及びピルフェニドンのいずれもが肺Ｃｏｌ１ａ１の発現をわずかに増加させたことを示している棒グラフである。ただし、その増加は、統計的に有意であることは示されなかった。対照的に、化合物５は、単独（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）でも、ニンテダニブまたはピルフェニドンとの組み合わせでも、実質的に統計的に有意に（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）、肺切片Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示した。同様に、総ＴＧＦ－ベータシグナル伝達阻害を表す陽性対照として使用した小分子ＡＬＫ５阻害剤は、実質的に統計的に有意に（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０００１）、肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示した。
図６Ｂは、ＤＭＳＯ対照切片と比較して５０％の肺切片Ｃｏｌ１ａ１発現を減少させるのに必要な化合物の濃度を示す棒グラフである。図６Ｂのデータは、実施例Ｂ８に記載されるように調製した急性ブレオマイシン損傷肺切片を使用して取得した。化合物５の有効性に見合うには、ニンテダニブは、化合物５の５．２倍の濃度増加を必要とし、ピルフェニドンは、化合物５の３，９４０倍の濃度増加を必要とした。
実施例Ｂ１１－ヒトＩＰＦ組織片由来のプレシジョンカット肺切片において、αＶβ１／αＶβ６二重阻害は、コラーゲン遺伝子発現を有意に減少させる
組織片培養した肺組織をヒトＩＰＦ対象から取得し、前述の実施例に記載されるようにアガロースで膨張させた。アガロース膨潤肺組織から生検コアを得た。生検コアを数百μｍの厚さになるようにプレシジョンスライスに供した。個々の切片をマルチウェル培養プレートに分配し、対照（ＤＭＳＯ）及び試験化合物の条件下で３日間培養した。培養期間中の切片の生存率をミトコンドリア活性のＷＳＴ－１アッセイによって確認した。
培養期間中、対照群の切片は、ＤＭＳＯで処理し、試験群の切片は、選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９（≧４００ｎｇ／ｍＬ）；化合物５（１７９ｎＭ）；及び小分子ＡＬＫ５阻害剤（１μＭ）のうちの１つのＤＭＳＯ溶液で処理した。
図６Ｃは、ＤＭＳＯで処理した対照切片に対して正規化した棒グラフであり、全ての試験処理が肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示している。選択的抗体αＶβ６阻害剤３Ｇ９は、肺Ｃｏｌ１ａ１発現をわずかに減少させたが、統計的に有意ではなかった。化合物５は、小分子ＡＬＫ５阻害剤（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０００１）と同様に、統計的に有意に（ビヒクルに対して、ｐ＜０．０１）、肺Ｃｏｌ１ａ１の発現を減少させたことを示した。注目すべきは、これらのヒトＩＰＦ対象サンプルにおいて、化合物５は、マウスブレオマイシンモデルよりも小分子ＡＬＫ５阻害剤に非常に近い有効性を示したことである。
５～７個の特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺組織サンプルのＰＣＬＳを、ＤＭＳＯ；化合物５（２００ｎＭ）；ニンテダニブ（７５ｎＭ）；ピルフェニドン（５０μｍ）；化合物５（２００ｎＭ）とニンテダニブ（７５ｎＭ）の組み合わせ；化合物５（２００ｎＭ）とピルフェニドン（５０μｍ）の組み合わせ；またはＡｌｋ５阻害剤（１μｍ）のうちの１つとともに７日間培養した。化合物５は、単独でも、ニンテダニブまたはピルフェニドンとの組み合わせでも、ＣＯＬ１Ａ１発現をそれぞれ４３％、５５％、及び４９％減少させた。ニンテダニブ及びピルフェニドンでの単独処理は、ＣＯＬ１Ａ１の発現を有意に減少させなかった。図６Ｄは、化合物５、臨床標準治療化合物のニンテダニブ（Ｎｉｎ）とピルフェニドン（Ｐｉｒｆ）、及びＡＬＫ５阻害剤に曝露した際の特発性肺線維症（ＩＰＦ）肺組織のプレシジョンカット肺切片（ＰＣＬＳ）におけるＣＯＬ１Ａ１の相対発現を示す棒グラフであり、全てＤＭＳＯ対照に対する。
単一のＩＰＦ肺組織サンプルのＰＣＬＳを、２００ｐＭ、２ｎＭ、６０ｎＭ、２００ｎＭ、及び１μＭの濃度の化合物５と、０．１％ＤＭＳＯ対照及び１μＭのＡｌｋ５阻害剤とともに７日間培養した。ＣＯＬ１Ａ１発現の用量依存的な減少があり、２ｎＭ以上で有意な減少が観察された（４７％以上の減少）。図６Ｅは、２００ｐＭ～１μＭの範囲の濃度の化合物５による処理により、ヒトＩＰＦ肺組織のＰＣＬＳにおけるＣＯＬ１Ａ１発現が用量依存的に減少したことを示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照及び１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下におけるＰＣＬＳのＣＯＬ１Ａ１発現もまたグラフ化されている。
３個のＩＰＦ肺組織から得たＰＣＬＳを化合物５と７日間培養した。化合物５によるαＶβ６及びαＶβ１の二重阻害は、ＰＣＬＳにおいて、古典的ＴＧＦ－βシグナル伝達経路のマーカーであるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２比をおよそ５０％有意に減少させた。図６Ｆは、ヒトＩＰＦ肺組織サンプルのＰＣＬＳにおけるｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の比に対する、選択的αＶβ６及びαＶβ１二重阻害（１．８２μＭの化合物５）の効果を示す棒グラフである。０．１％ＤＭＳＯ対照及び１μＭのＡｌｋ５阻害剤の存在下におけるＰＣＬＳのｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２比もまたグラフ化されている。
実施例Ｂ１２－αＶβ１／αＶβ６二重阻害剤は、健康なヒト対象において、良好な経口バイオアベイラビリティ及び薬物動態を示す
単回投与用量漸増試験（ＳＡＤ）及び反復投与用量漸増試験（ＭＡＤ）のファーストインヒューマン試験に、健康なヒト対象（Ｎ＝８５）を選択した。ＯＲＡ－ＳＷＥＥＴ（登録商標）ＳＦ（ＰＥＲＲＩＧＯ（登録商標）、Ａｌｌｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）と灌漑用滅菌水の５０：５０混合液中に１０ｍｇ／ｍＬの化合物５を含有する経口投与用溶液を調製した。ＳＡＤ試験では化合物５が１５ｍｇ／用量～７５ｍｇ／用量になるように、ＭＡＤ試験では化合物５が１０ｍｇ／用量～４０ｍｇ／用量になるように、十分な量の溶液を対象に経口投与した。化合物５の濃度を、所望の間隔で各対象から血漿サンプルを採取し、その血漿を液体クロマトグラフィー－質量分析－質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に供し、標準化された溶液濃度範囲から求めた検量線を使用して定量することによって測定した。アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は、１ｎｇ／ｍＬであり、検量線範囲は、１～５００ｎｇ／ｍＬであった。図７Ａは、化合物５を１５、３０、５０及び７５ｍｇで投与したＳＡＤ試験のデータ例を示し、更に、１５、３０及び５０ｍｇのＳＡＤ用量で得られた結果の代表である７５ｍｇのＰＫデータも示す。図７Ｂは、１０、２０及び４０ｍｇの化合物５を投与したＭＡＤ試験のデータを示す。ＳＡＤ及びＭＡＤ試験に基づくと、算出された化合物の半減期は、３５～５５時間で変化し、１日１回投与などの連日投与を支持するものである。
実施例Ｂ１３－αＶβ１／αＶβ６二重阻害剤は、健康なヒト対象のＢＡＬにおいて、ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２の減少を示す
インテグリン阻害剤の投与後における、ＴＧＦ－β活性のバイオマーカーであるｐＳＭＡＤ２の変化を評価するために、また、インテグリン阻害剤の治療上有効な投与量及び有効な血漿中Ｃｍａｘを決定するために、健康な対象に化合物５の選択的αＶβ６／αＶβ１インテグリン二重阻害剤を投与し、対応するＣｍａｘレベル及びリン酸化レベルの減少を求めた。
肺疾患の既往のない健康な非喫煙成人男性を対象として選択し、４つのコホートに無作為に割り付けた。処置開始の１日前に、気管支肺胞洗浄サンプルを全ての対象から採取した。コホート１及び２には、２０ｍｇの化合物またはプラセボを毎日投与し、プラセボ化合物の投与を受ける対象者１人につき３人の対象に選択的αＶβ６／αＶβ１インテグリン二重阻害剤（化合物５）を投与した。コホート３及び４には、４０ｍｇの化合物またはプラセボを毎日投与し、プラセボ化合物の投与を受ける対象者１人につき３人の対象に選択的αＶβ６／αＶβ１インテグリン二重阻害剤（化合物５）を投与した。－１日目（ベースライン）及び７日目（処置終了時）に、全ての対象からＢＡＬサンプル及び血液サンプルを採取した。
図８Ａに示されるように、選択的αＶβ６／αＶβ１インテグリン二重阻害剤（化合物５）のピーク血漿濃度またはＣｍａｘがより高い対象（対象１５、９、１４、７）において、ｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の約５０％以上の減少が達成された。選択的αＶβ６／αＶβ１インテグリン二重阻害剤（化合物５）を使用して、プラセボ群（図８Ｇ）と比較した場合、７００ｎｇ／ｍＬを上回るＣｍａｘを有する全ての対象が、ｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の約５０％以上の減少を示した。血漿中濃度とｐＳＭＡＤ２レベルとの関係を更に示すために、ＣｍａｘとｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の変化を図８Ｈにプロットした。図８Ｈに示されるように、投与後２．５時間の中央値で生じた血漿Ｃｍａｘは、７日目の投与後３～６時間におけるベースラインに対するｐＳＭＡＤ２：ＳＭＡＤ２比の最大の減少と強く相関していた。
考察
ヒト及びマウスの線維性肺組織では、αＶβ６（上皮細胞）及びαＶβ１（線維芽細胞）のインテグリンレベルが上昇し、ＴＧＦ－βの活性化に寄与している。肺組織及びＢＡＬマクロファージにおけるＳＭＡＤ２／３リン酸化は、ＴＧＦ－βの活性化を反映し、線維形成活性に対応する。健康な肺組織及びＢＡＬマクロファージにおけるＳＭＡＤ２／３リン酸化は、ＴＧＦ－β活性化の減少を反映してインテグリン阻害剤に応答する。したがって、ＢＡＬマクロファージにおけるＳＭＡＤ２リン酸化は、本明細書に記載されるように、臨床試験においてインテグリン阻害剤の用量反応及び阻害期間を決定し、正確なＰＫ／ＰＤモデルを確立するために使用されてきた。化合物５によるαＶβ６及びαＶβ１の二重阻害もまた、ブレオマイシンマウスモデルにおいて、ＳＭＡＤ３リン酸化及び線維性コラーゲン沈着を有意に減少させた。化合物５によるαＶβ６及びαＶβ１の二重阻害は、ブレオマイシン傷害マウス肺及びヒトＩＰＦ対象から調製したプレシジョンカット肺切片において、コラーゲン遺伝子の発現を有意に減少させた。化合物５は、抗線維化活性が汎αＶ阻害剤と同等であり、αＶβ６及びαＶβ１に対する選択性により、オフターゲット効果が低いと考えられる。更に、化合物５によるαＶβ６及びαＶβ１の二重阻害は、αＶβ６またはαＶβ１いずれかの単独阻害よりも効果的である。最後に、化合物５は、健康な対象において良好な経口バイオアベイラビリティ及び薬物動態を示しており、肺線維症または原発性硬化性胆管炎などのαＶβ６及び／またはαＶβ１によって媒介される本明細書に記載される疾患において、ＴＧＦ－β活性をブロックする標的小分子アプローチを提供する。
実施例Ｂ１４－健康なヒト対象におけるαＶβ１／αＶβ６二重阻害剤の単回及び反復投与用量漸増試験の高用量評価
実施例Ｂ１２の２０ｍｇ及び４０ｍｇコホートの試験参加者から採取したサンプルでは、化合物５の結合が顕著に高かった。血漿タンパク質への結合を、適格な平衡透析プロトコルを使用して、参加者の血漿（７日目）で決定した。２０ｍｇのコホート参加者全体における平均非結合率（％）は、０．２９２％±０．０６７％であり、０．１８２％～０．３８％の範囲であった。４０ｍｇのコホート参加者全体における平均非結合率（％）は、０．３１８％±０．０６５％であり、０．２２％～０．３７６％の範囲であった。これらの参加者における血漿タンパク質の結合量が予想外であったため、より高用量のαＶβ１／αＶβ６二重阻害剤（化合物５）を試験し、そのような高用量が高いタンパク質結合を補償し、より多量の遊離薬物をもたらすかどうかを決定することにした。
試験目的
したがって、前述の実施例Ｂ１２及びＢ１３で使用した用量を超えるレベルで、単回投与後及び６日間の投与後における化合物５のＰＫを評価する試験を設計した。本試験は、化合物５の単回投与及び定常状態の薬物動態の側面をこれらの高用量で評価するために設計した。
試験デザイン
本試験は、健康な参加者における単施設無作為化二重盲検漸増用量プラセボ対照試験であった。各コホートには１０人の参加者が含まれた（活性８人、プラセボ２人）。試験参加者は、１２０、１６０、２４０、３２０、４８０及び６４０ｍｇの化合物５の単回投与漸増用量（ＳＡＤ）、８０、１２０、１６０、２４０及び３２０ｍｇの化合物５の反復投与漸増用量（ＭＡＤ）の投与を受けた。試験のＭＡＤフェースでは、１６０ｍｇの２つの参加者コホートを試験した。
結果
単回投与薬物動態（ＳＡＤ）
健康な参加者における本ＳＡＤ試験から得られた全薬物の血漿中ＰＫパラメーターを表Ｂ１４－１にまとめる。参加者は、１２０、１６０、２４０、３２０、４８０及び６４０ｍｇの化合物５の単回投与を受けた。投与群全体で合計６０人の参加者が登録され、化合物５の投与を受けた４８人の参加者でＰＫ分析が可能であった。用量がかなり高いにもかかわらず、投与群のＰＫパラメーターは、実施例Ｂ１２の低用量で観察されたものと一致した。血漿中化合物５の総曝露量（ＡＵＣ０－２４に基づく）及びピーク曝露量（Ｃｍａｘに基づく）は、化合物５の単回経口投与量が１２０ｍｇから３２０ｍｇに増加するにつれて、用量比例的に増加した。４８０または６４０ｍｇの化合物５では、３２０ｍｇと比較して、化合物５の総曝露量及びピーク曝露量は、比例的に増加しなかった。したがって、１２０～６４０ｍｇの化合物５の範囲では、総曝露量及びピーク曝露量は、用量比例よりもわずかに少ない程度で増加した。
反復投与薬物動態（ＭＡＤ）
健康な参加者におけるＭＡＤ試験の７日目に算出した全薬物の血漿中ＰＫパラメーターを表Ｂ１４－２にまとめる。参加者は、８０、１２０、１６０、２４０及び３２０ｍｇの化合物５の７回の連日投与を受けた。投与群全体で合計６０人の参加者が登録され、化合物５の投与を受けた４８人の参加者でＰＫ分析が可能であった。全試験手順を完了する前に、参加者１人が試験薬物を中止した。２つの１６０ｍｇコホート（ｎ＝１６）からプールしたデータは、類似のＰＫパラメーターを示した。用量がかなり高いにもかかわらず、投与群のＰＫパラメーターは、実施例Ｂ１２の低用量で観察されたものと一致した。化合物５（経口溶液）を８０～３２０ｍｇ ＱＤの範囲で反復投与した後、化合物５の血漿中濃度の中央値は、３～４時間後に最大値に達した。Ｔ１／２の幾何平均は、用量増加に伴って相対的に変化せず、３６～５５時間の範囲であった。
実施例Ｂ１５－健康な参加者にαＶβ１／αＶβ６二重阻害剤を投与した後の気管支肺胞洗浄液におけるＴＧＦ－β活性化の薬力学的試験
試験目的
本試験の主要目的は、化合物５を７日間投与した後の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）由来の肺胞マクロファージにおけるＴＧＦ－β活性化のバイオマーカーの薬力学的変化を評価することであった。本試験の副次的目的は、７日間投与後の化合物５の安全性と忍容性、化合物５の血漿中ＰＫ、及びＰＫ／ＰＤ（ＢＡＬＦバイオマーカー）の関係を評価することであった。
試験デザイン
この試験は、４８人の健康な参加者における無作為化二重盲検プラセボ対照試験として設計し、２パートで実施した。パート１は、臨床試験を完了し、パート２は、進行中である。パート１では、２４人の参加者を、化合物５ ８０ｍｇ ＱＤ、化合物５ １６０ｍｇ ＱＤ、またはプラセボＱＤの投与を受ける群に１：１：１に無作為に割り付けた。安全性評価委員会がパート１の安全性及びＰＫデータを検討し、パート２の推奨用量を検討した。パート２では、２４人の参加者を、化合物５ ３２０ｍｇ ＱＤ（朝に化合物５、午後にマッチさせたプラセボ）、化合物５ １６０ ｍｇ １日２回（ＢＩＤ）、またはプラセボＢＩＤの投与を受ける群に１：１：１に無作為に割り付けた。両パートにおいて、ＢＡＬＦのサンプルを、中葉または小舌から気管支鏡検査により投与前（Ｄａｙ－１）及び７日目の朝の投与後６時間と２４時間に採取した。ＢＡＬＦサンプルは、ペレット化した細胞（主に肺胞マクロファージ）におけるＴＧＦ－β受容体キナーゼ活性（ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２）について評価し、更に細胞材料を使用して、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路関連遺伝子の発現レベルを測定した。血漿サンプルを採取し、化合物５の濃度を測定し、タンパク質結合を決定した。安全性を自由形式のＡＥ質問票ならびに臨床化学、血液学、バイタルサイン、及び１２誘導ＥＣＧパラメーターによってモニタリングした。
結果
パート１は完了しており、パート１の初期ＰＫ分析の要約を表Ｂ１５－１に示す。パート２は、進行中である。
パート１の初期結果では、化合物５を８０ｍｇまたは１６０ｍｇ ＱＤで７日間投与された健康な志願者の肺において、ｐＳＭＡＤ２レベル（ｐＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ２比）が用量依存的に減少したことが示され（図９）、これは、ヒト肺におけるＴＧＦ－β活性化の用量依存的な減少を示唆している。パート１の予備解析に基づくと、８０ｍｇコホートは、６時間及び２４時間のそれぞれで４１．２％及び３６．６％のｐＳＭＡＤ２レベルの減少を示し、αｖβ６の約５０％阻害濃度で（ＩＣ５０；タンパク質結合について調整した１０ｎＭ）、およそ６時間、非結合濃度を達成した。１６０ｍｇコホートでは、ｐＳＭＡＤ２レベルが５７．８％（６時間）及び５３．２％（２４時間）減少し、非結合曝露はＩＣ５０を２４時間上回った。対照的に、プラセボの投与を受けたコホートでは、ｐＳＭＡＤ２レベルは、１７．７％（６時間）減少し、７４．３％（２４時間）増加した。
実施例Ｂ１４及びＢ１５の考察
実施例Ｂ１２及びＢ１３の参加者における血漿タンパク質の結合量が予想外であったため、より高用量のαＶβ１／αＶβ６二重阻害剤（化合物５）を試験し、そのような高用量が高いタンパク質結合を補償し、より多量の遊離薬物をもたらすかどうかを決定した。このような改善は、より高い用量が、有効性、安全性、または忍容性は言うまでもなく、ＰＫまたはＰＤパラメーターに対して直線的な関係を有するとは限らないため、事前に予測することはできない。
驚くべきことに、実施例Ｂ１４及びＢ１５で投与した高用量において、有意な有害作用は観察されなかった。更に、実施例Ｂ１５のパート１の初期結果において、８０ｍｇ及び１６０ｍｇの化合物５における用量依存的及び濃度依存的ＰＤ応答は、より高い用量またはより頻繁な投与レジメンで、更なるｐＳＭＡＤ２の減少がもたらされる可能性が示唆されている。したがって、現在進行しているパート２では、１６０ｍｇ（ＢＩＤ）及び３２０ｍｇ（ＱＤ）を含む、より高い用量の検討が続けられている。
刊行物、特許、特許出願、及び公開特許出願などの全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
前述の発明は、理解を明瞭にするために、例示及び実施例としてある程度詳細に説明されているが、ある種の軽微な変更及び改変が行われることは当業者には明らかである。したがって、その説明及び例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (46)

  1. 薬学的に許容される担体または賦形剤と、約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの単位用量の式（Ａ）の化合物
    またはその塩を含む、連日投与用に構成された剤形（式中、
    Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１４アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ６－Ｃ１４アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｒ１ａによって任意選択により置換され、
    Ｒ２は、水素；重水素；Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；－ＯＨ；Ｒ２ａによって任意選択により置換される－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換される－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｃによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、ただし、窒素原子に直接結合している任意の炭素原子は、ハロゲン以外のＲ２ａ部分で任意選択により置換され、
    各Ｒ１ａは、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ３、－ＳＲ３、－ＮＲ４Ｒ５、－ＮＯ２、－Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、または－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）であり、ここで、各Ｒ１ａは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、または重水素、オキソ、－ＯＨもしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
    各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、独立して、オキソまたはＲ１ａであり、
    Ｒ２ｄは、Ｒ２ｅによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルまたはＲ２ｆによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ５シクロアルキルであり、
    Ｒ３は、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１２員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～１０員ヘテロアリール及び３～１２員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４及びＲ５の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換されるか、
    あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、または重水素、ハロゲン、オキソもしくは－ＯＨによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
    あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素；重水素；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルケニル；または重水素、ハロゲン、もしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ２－Ｃ６アルキニルであるか、
    あるいは、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または重水素、オキソ、もしくはハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される３～６員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素または重水素であり、
    Ｒ１４は、重水素であり、
    ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
    各Ｒ１５は、水素、重水素、またはハロゲンから独立して選択され、
    各Ｒ１６は、水素、重水素、またはハロゲンから独立して選択され、
    ｐは、３、４、５、６、７、８、または９である）。
  2. Ｒ２が、Ｒ２ａによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；Ｒ２ｂによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；Ｒ２ｃによって任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル；または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｄであり、
    Ｒ３が、独立して、水素、重水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリールまたは３～６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３の前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、５～６員ヘテロアリール及び３～６員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、または重水素、ハロゲン、－ＯＨもしくはオキソによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換され、
    各Ｒ１５が、水素であり、
    各Ｒ１６が、水素であり、
    式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）によって表される、請求項１に記載の剤形：
  3. Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、またはＲ１４のうちの少なくとも１つが、重水素である、請求項１または請求項２に記載の剤形。
  4. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、水素であり、ｐが、３であり、式（Ａ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物によって表される、請求項１または請求項２に記載の剤形：
  5. （ｉ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換される５～１０員ヘテロアリールであるか、
    （ｉｉ）Ｒ１が、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニル、またはイソキノリニルであり、かつ、重水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ペルハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ６－Ｃ１４アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノによって任意選択により置換されるか、
    （ｉｉｉ）Ｒ１が、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、キナゾリン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル、ピラジン－２－イル、キノリン－４－イル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル、チエノピリミジン－４－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル、キノキサリン－２－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、ナフタレン－１－イル、９Ｈ－プリン－６－イル、またはイソキノリン－１－イルであり、かつ、１つ以上の重水素；メチル；シクロプロピル；フルオロ；クロロ；ブロモ；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；メチル及びフルオロ；メチル及びトリフルオロメチル；メトキシ；シアノ；ジメチルアミノ；フェニル；ピリジン－３－イル；またはピリジン－４－イルによって任意選択により置換されるか、
    （ｉｖ）Ｒ１が、Ｒ１ａによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルであるか、
    （ｖ）Ｒ１が、ハロゲンによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イル、ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、あるいは、
    （ｖｉ）Ｒ１が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって任意選択により置換されるキナゾリン－４－イルである、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の剤形。
  6. （ｉ）Ｒ２が、重水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ハロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルコキシル、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ６－Ｃ１４アリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリールオキシ、オキソで任意選択により置換される３～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３で任意選択により置換される、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルコキシルであるか、あるいは、
    （ｉｉ）Ｒ２が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
    そのそれぞれは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン－２－イルオキシ、任意選択によりメチル化またはフッ素化されたピリジン－３－イルオキシ、Ｎ－モルホリニル、Ｎ－ピロリジン－２－オニル、ジメチルピラゾール－１－イル、ジオキシラン－２－イル、モルホリン－２－イル、オキセタン－３－イル、フェニル、テトラヒドロフラン－２－イル、チアゾール－２－イルのうちの１つ以上で任意選択により置換され、
    そのそれぞれは、０、１、２、または３つの重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノ、またはオキソで置換される、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の剤形。
  7. （ｉ）Ｒ２が、－ＯＲ３によって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    任意選択により、ここで、Ｒ３は、水素；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ６アルキル；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ３－Ｃ６シクロアルキル；ハロゲンによって任意選択により置換されるＣ６－Ｃ１４アリール；またはハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルキルによって任意選択により置換される５～６員ヘテロアリールであるか、
    （ｉｉ）Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であるか、あるいは
    （ｉｉｉ）Ｒ２が、ハロゲンとＯＲ３の両方によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の剤形。
  8. Ｒ１が、
    であり、式中、ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、各Ｒ１ａは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、－ＣＮ、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１ａの前記アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びヘテロアリールは、独立して、重水素によって任意選択により置換される、請求項１～６のいずれか１項に記載の剤形。
  9. （ｉ）Ｒ２が、
    であり、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｒ３は、フルオロによって任意選択により置換されるＣ１－Ｃ２；フルオロによって任意選択により置換されるフェニル；フルオロもしくはメチルによって任意選択により置換されるピリジニル；またはフルオロによって任意選択により置換されるシクロプロピルであるか、あるいは、
    （ｉｉ）Ｒ２が、
    及び任意の１つ以上の水素原子（複数可）が重水素原子（複数可）で置き換えられている前述の基のいずれかからなる群から選択される、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の剤形、またはその塩。
  10. 薬学的に許容される担体または賦形剤と、約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの単位用量の図１の化合物番号１～７８０から選択される化合物またはその塩とを含む、連日投与用に構成された剤形。
  11. 前記化合物が、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸：
    またはその塩である、請求項１に記載の剤形。
  12. （ｉ）３００、３２０、４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、２４６０、もしくは３０００のうちの約１つ、もしくは前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物、
    （ｉｉ）４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、もしくは２４６０のうちの約１つ、もしくは前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物、または
    （ｉｉｉ）３２０、４００、４８０、５６０、もしくは６４０のうちの約１つ、もしくは前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物
    を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の剤形。
  13. （ｉ）約３２０と、約４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、２４６０、もしくは３０００のいずれか１つとの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物、または
    （ｉｉ）４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、２４６０、もしくは３０００のうちの約１つ、もしくは前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物
    を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の剤形。
  14. （ｉ）個体への投与時に、少なくとも約１５００～１００００のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物、
    （ｉｉ）個体への投与時に、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物、または
    （ｉｉｉ）個体への投与時に、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１００００の上限値との間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物
    を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の剤形。
  15. （ｉ）個体への投与時に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物、または
    （ｉｉ）個体への投与時に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、もしくは２４００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、２５００の上限値との間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物
    を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の剤形。
  16. （ｉ）個体への投与時に、前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物であって、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記化合物または
    （ｉｉ）個体への投与時に、前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な量で前記化合物であって、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記化合物
    を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の剤形。
  17. （ｉ）個体への投与時に、少なくとも約５０，０００～１３５，０００のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量の前記化合物、
    （ｉｉ）個体への投与時に、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、もしくは１３５，０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量の前記化合物、または
    （ｉｉｉ）個体への投与時に、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、もしくは１３０，０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１３５，０００の上限値との間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量の前記化合物
    を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の剤形。
  18. （ｉ）個体への投与時に、少なくとも約９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、もしくは１３５，０００、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量の前記化合物、または
    （ｉｉ）個体への投与時に、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、もしくは１３０，０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１３５，０００の上限値との間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量の前記化合物
    を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の剤形。
  19. （ｉ）個体への投与時に、前記個体の血漿中にｎｇ×ｈ／ｍＬ単位のＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量の前記化合物であって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記化合物または
    （ｉｉ）個体への投与時に、前記個体の血漿中にｎｇ×ｈ／ｍＬ単位のＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な量の前記化合物であって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記化合物
    を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の剤形。
  20. （ｉ）個体への投与時に、約２～７時間の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物、
    （ｉｉ）個体への投与時に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物、または
    （ｉｉｉ）個体への投与時に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、もしくは６．６時間の下限値、及び約７時間の上限値の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物
    を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の剤形。
  21. （ｉ）個体への投与時に、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間のうちの約１つ、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物、または
    （ｉｉ）個体への投与時に、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、もしくは６．６時間のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、約７時間の上限値との間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な量の前記化合物
    を含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の剤形。
  22. 線維性疾患の治療のための医薬の製造における請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤形の使用であって、前記線維性疾患は、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、前記使用。
  23. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤形を含む、キットであって、
    （ｉ）線維性疾患の治療のための説明書、
    （ｉｉ）前記剤形をそれを必要とする個体に連日投与するための説明書、
    （ｉｉｉ）前記剤形をそれを必要とする個体に１日１回、２回、３回、もしくは４回投与するための説明書、
    （ｉｖ）前記剤形をそれを必要とする個体に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように投与するための説明書、または
    （ｖ）前記剤形をそれを必要とする個体に、前記個体の血漿中にＡＵＣ０－２４ｈをもたらすように投与するための説明書であって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記説明書、または
    （ｖｉ）前記剤形をそれを必要とする個体に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすように投与するための説明書
    のうちの１つ以上を任意選択により含む、前記キット。
  24. 線維性疾患を治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤形またはその薬学的に許容される塩を前記個体に連日投与することを含む、前記方法。
  25. 前記線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心線維症、腎線維症、消化管線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記線維性疾患が、肝線維症、心線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記連日投与が、１日１回、２回、３回、または４回行われる、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記連日投与が、１日１回行われる、請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. （ｉ）少なくとも約１５００～１００００のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、
    （ｉｉ）５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、または
    （ｉｉｉ）５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１００００の上限値との間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. （ｉ）１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、もしくは２５００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記化合物の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、または
    （ｉｉ）１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、もしくは２４００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、２５００の上限値との間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること
    を含む、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
  31. （ｉ）前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することであって、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること、または
    （ｉｉ）前記個体の血漿中にｎｇ／ｍＬ単位のＣｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することであって、前記Ｃｍａｘは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること
    を含む、請求項２４～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. （ｉ）少なくとも約５０，０００～１３５，０００のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、
    （ｉｉ）５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、もしくは１３５，０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、または
    （ｉｉｉ）５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、もしくは１３０，０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値、及び１３５，０００の上限値のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること
    を含む、請求項２４～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. （ｉ）少なくとも約９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、１３０，０００、もしくは１３５，０００、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、または
    （ｉｉ）９０，０００、１００，０００、１１０，０００、１２０，０００、もしくは１３０，０００のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、１３５，０００の上限値との間のｎｇ×ｈ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中ＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること
    を含む、請求項２４～３１のいずれか１項に記載の方法。
  34. （ｉ）前記個体の血漿中にｎｇ×ｈ／ｍＬ単位のＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することであって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること、または
    （ｉｉ）前記個体の血漿中にｎｇ×ｈ／ｍＬ単位のＡＵＣ０－２４ｈをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与することであって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること
    を含む、請求項２４～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. （ｉ）約２～７時間の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、
    （ｉｉ）約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、または
    （ｉｉｉ）約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、もしくは６．６時間の下限値、及び約７時間の上限値の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること
    を含む、請求項２４～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. （ｉ）３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間のうちの約１つ、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な前記剤形を前記個体に投与すること、または
    （ｉｉ）３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、もしくは６．６時間のうちのいずれかの少なくとも約１つの下限値と、約７時間の上限値との間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすのに有効な剤形を前記個体に投与すること
    を含む、請求項２４～３４のいずれか１項に記載の方法。
  37. αＶβ６またはαＶβ１インテグリンの阻害に使用するための請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤形であって、前記使用は、前記剤形をそれを必要とする個体に前記αＶβ６またはαＶβ１インテグリンを阻害するのに有効な量で投与することを含み、前記使用は、任意選択により、
    （ｉ）前記剤形を個体に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように投与すること、または
    （ｉｉ）前記剤形を個体に、前記個体の血漿中にＡＵＣ０－２４ｈをもたらすように投与することであって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること、または
    （ｉｉｉ）前記剤形を個体に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすように投与すること
    のうちの１つ以上を更に含む、前記剤形。
  38. 少なくとも１つのインテグリンの活性の調節を、それを必要とする対象において行うのに使用するための請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤形であって、前記使用は、前記対象の前記少なくとも１つのインテグリンの前記活性を調節するのに有効な量の剤形を前記対象に投与することを含み、前記少なくとも１つのインテグリンは、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンのうちの少なくとも１つを含み、前記使用は、任意選択により、
    （ｉ）前記対象において、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンの一方もしくは両方の活性を阻害すること、
    （ｉｉ）前記対象において、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンの一方もしくは両方の活性を阻害することであって、前記対象は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患誘発性線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症に伴う間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、及びクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有するか、もしくはそのリスクがあり、それにより、前記対象における前記線維性疾患を治療する、前記阻害すること、
    （ｉｉｉ）前記対象において、αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンの一方もしくは両方の活性を阻害することであって、前記対象は、乾癬を有するか、もしくはそのリスクがあり、それにより、前記対象における前記線維性疾患を治療する、前記阻害すること、
    （ｉｖ）前記対象において、少なくともαＶβ１インテグリンの活性を阻害するのに有効な量の前記剤形を前記対象に投与することであって、前記対象は、ＮＡＳＨの治療を必要とし、それにより、前記対象をＮＡＳＨについて治療する、前記投与すること、
    （ｖ）前記対象において、少なくともαＶβ６インテグリンの活性を阻害するのに有効な量の前記剤形を前記対象に投与することであって、前記対象は、ＩＰＦの治療を必要とし、それにより、前記対象をＩＰＦについて治療する、前記投与すること、
    （ｖｉ）αＶβ１インテグリン及びαＶβ６インテグリンのうちの少なくとも１つの活性を阻害するのに有効な量の前記剤形を前記対象に投与することであって、前記対象は、ＰＳＣの治療を必要とし、それにより、前記対象をＰＳＣについて治療する、前記投与すること、
    （ｖｉｉ）前記剤形を個体に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように投与すること、
    （ｖｉｉｉ）前記剤形を個体に、前記個体の血漿中にＡＵＣ０－２４ｈをもたらすように投与することであって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること、または
    （ｉｘ）前記剤形を個体に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすように投与すること
    のうちの１つ以上を更に含む、前記剤形。
  39. 治療を、それを必要とする対象において行うのに使用するための請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤形であって、前記使用は、前記対象に治療上有効な量の前記剤形を投与することを含み、前記対象は、治療を必要とする少なくとも１つの組織を有し、前記組織は、
    αＶβ１インテグリン活性及び／または発現；
    αＶβ６インテグリン活性及び／または発現；
    ｐＳＭＡＤ／ＳＭＡＤ値；
    新しいコラーゲンの形成または蓄積；
    総コラーゲン；及び
    Ｉ型コラーゲン遺伝子Ｃｏｌ１ａ１発現
    のうちの少なくとも１つのレベル上昇を有し、
    前記レベルは、健康な状態の前記組織と比較して上昇しており、
    前記対象の前記少なくとも１つの組織は、肺組織、肝臓組織、皮膚組織、心臓組織、腎臓組織、消化管組織、胆嚢組織、及び胆管組織のうちの１つ以上を任意選択により含み、
    前記使用は、任意選択により、
    （ｉ）前記対象におけるαＶβ１インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ６インテグリン活性及び／または発現と比較して、減少させること、
    （ｉｉ）前記対象におけるαＶβ６インテグリン活性及び／または発現を、αＶβ１インテグリン活性及び／または発現と比較して、減少させること、
    （ｉｉｉ）前記対象におけるαＶβ１インテグリンとαＶβ６インテグリンの両方の活性及び／または発現を、少なくとも１つの他のαＶ含有インテグリンと比較して、減少させること、
    （ｉｖ）前記対象における１つ以上の線維芽細胞のαＶβ１インテグリンの活性を減少させること、
    （ｖ）前記対象における１つ以上の上皮細胞のαＶβ６インテグリンの活性を減少させること、
    （ｖｉ）前記剤形を個体に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように投与すること、
    （ｖｉｉ）前記剤形を個体に、前記個体の血漿中にＡＵＣ０－２４ｈをもたらすように投与することであって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること、または
    （ｖｉｉｉ）前記剤形を個体に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすように投与すること
    のうちの１つ以上を更に含む、前記剤形。
  40. 線維性疾患の治療を、それを必要とする個体に行うのに使用するための請求項１～２１のいずれか１項に記載の剤形であって、前記使用は、
    （ｉ）３２０、４００、４８０、５６０、６４０、７２０、８００、８８０、９６０、１０４０、１２８０、１５００、２０００、２４６０、もしくは３０００のうちの約１つ、もしくは前述の値のいずれか２つの間の範囲のｍｇ単位の量の前記化合物を前記個体に投与すること、
    （ｉｉ）前記剤形を個体に、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、もしくは７０００のうちの少なくとも約１つ、もしくは前述の濃度のいずれか２つの間の範囲のｎｇ／ｍＬ単位の前記個体の血漿中Ｃｍａｘをもたらすように投与すること、
    （ｉｉｉ）前記剤形を個体に、前記個体の血漿中にＡＵＣ０－２４ｈをもたらすように投与することであって、前記ＡＵＣ０－２４ｈは、前記個体において、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００パーセンテージのうちの少なくとも約１つ、もしくは前述のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲のαＶβ６もしくはαＶβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応する、前記投与すること、または
    （ｉｖ）前記剤形を個体に、約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、もしくは７時間、もしくは前述の時間のいずれか２つの間の範囲の前記個体の血漿中Ｔｍａｘをもたらすように投与すること
    のうちの１つ以上を含む、前記剤形。
  41. 前記化合物が、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸：
    またはその塩である、線維性疾患の治療における使用のための請求項１に記載の剤形。
  42. 前記線維性疾患が、特発性肺線維症である、請求項４１に記載の剤形。
  43. 前記線維性疾患が、原発性硬化性胆管炎である、請求項４１に記載の剤形。
  44. 前記化合物が、（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）（４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）アミノ）－２－（キナゾリン－４－イルアミノ）ブタン酸：
    またはその塩である、線維性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の剤形の使用。
  45. 前記線維性疾患が、特発性肺線維症である、請求項４４に記載の使用。
  46. 前記線維性疾患が、原発性硬化性胆管炎である、請求項４４に記載の使用。
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