TW202329973A - 整合素抑制劑及其與其他藥劑併用之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於治療個體之疾病之方法，其包括投與式(A)或式(I)之化合物： 或其鹽，其中R 1、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、q及p係如本文所闡述；及向該個體投與至少一種選自吡非尼酮(pirfenidone)及尼達尼布(nintedanib)或其鹽之第二藥物。式(A)、式(I)之化合物及其醫藥組合物係αvβ6整合素抑制劑，可用於治療纖維化，諸如特發性肺纖維化(IPF)及非特異性間質性肺炎(NSIP)。

Description

整合素抑制劑及其與其他藥劑併用之用途
纖維化係許多疾病之病理特徵，其係由身體修復受損組織之天然能力之功能障礙引起。若不進行治療，纖維化可導致生命器官結瘢，此引起無法挽救之損害且最終導致器官衰竭。
患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之患者可自簡單脂肪變性進展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且然後進展至纖維化。儘管肝纖維化在其初始階段係可逆的，但進行性肝纖維化可導致硬化。
特徵在於腎小球硬化及小管間質性纖維化之腎纖維化係眾多種慢性腎病(CKD)之最終共同表現。不論初始原因如何，進行性CKD經常導致分佈廣之組織結瘢，其導致腎實質之破壞及晚期腎衰竭(一種需要透析或換腎之破壞性病狀)。
硬皮症涵蓋特徵主要在於纖維化、血管改變及自體免疫性之一系列複雜且可變之病狀。病症之硬皮症譜共有纖維化之共同特徵，此導致皮膚硬化或增厚。對於一些患者，此硬化僅發生在有限之區域，但對於其他患者，其可擴散至其他主要器官。
在心肌梗塞之後，心臟結構重塑與發炎反應相關，從而導致在梗塞部位形成瘢痕。此瘢痕形成係纖維化組織沈積之結果，其可導致心臟功能降低及心臟內電活動之破壞。
克羅恩氏病(Crohn’s Disease)係未知病因之慢性疾病，其即使在醫學或手術治療之環境中亦傾向於進展。腸纖維化係克羅恩氏病之最常見併發症，其導致小腸及結腸之狹窄形成。
特發性肺纖維化(IPF)係未知病因之慢性、進行性、纖維化疾病，其發生於成人且侷限於肺。在IPF中，肺組織變厚、變硬且形成瘢痕。隨著肺纖維化進展，肺更難以將氧轉移至血流中且器官無法獲得正常運轉所需之氧。在美國，IPF目前影響約200,000人，每年導致40,000例死亡。經診斷患有IPF之患者經歷進行性呼吸困難且最終完全呼吸衰竭。
原發性膽汁性膽管炎(PBC) (亦稱為原發性膽汁性肝硬化)係在肝中引起損害及纖維化之慢性肝病。其起因於肝之小膽管之緩慢進行性破壞，從而導致膽汁及其他毒素在肝中積聚，亦即稱為膽汁淤積之病狀。隨著時間推移，此導致肝及膽道中之結瘢及纖維化。
非特異性間質性肺炎(NSIP)係影響圍繞並分離肺之微小氣囊之組織的罕見之病症。該等氣囊(稱為肺泡)係在肺與血液之間發生氧及二氧化碳交換之地方。間質性肺炎係肺泡之網狀壁發炎之疾病。胸膜(保護及緩衝肺及肺之個別肺葉之薄覆蓋物)亦可能會發炎。NSIP有兩種主要形式-細胞及纖維化。細胞形式主要由間質細胞之發炎定義。纖維化形式由肺組織之增厚及結瘢定義。此結瘢稱為纖維化且係不可逆的。當肺組織變厚或結瘢時，其不能有效地發揮作用。呼吸效率較低，且血液中之氧含量較低。(Kim等人，Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292; Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584; Kinder等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697)
可用之治療過程極少，此乃因目前市場上沒有任何選項證明對長期患者存活或症狀學具有效應。舉例而言，已研究將諸如吡非尼酮(吡非尼酮)及尼達尼布(尼達尼布)等藥劑用於治療纖維化。在IPF之治療中，已使用吡非尼酮及尼達尼布，但其展示較期望低之治療效能，同時亦展現眾多副作用。仍需要治療纖維化疾病。
αvβ6整合素在上皮細胞中表現，且與轉變生長因子-β1 (TGFβ1)之潛伏期相關肽結合且介導TGFβ1活化。其表現含量在肺及膽管細胞損傷後顯著增加，且在組織纖維化中起關鍵之活體內作用。增加之含量亦與IPF及NSIP患者之死亡率增加相關。
原發性硬化性膽管炎(PSC)涉及膽管發炎以及消除膽管之纖維化。由此導致之膽汁流向腸之阻礙可導致肝硬化及隨後之併發症，例如肝衰竭及肝癌。PSC患者之肝及膽管中αvβ6之表現升高。
本發明提供可用於治療纖維化之αvβ6整合素抑制劑。
揭示作為αvβ6整合素抑制劑之胺基酸化合物、含有該等化合物之組合物及治療由αvβ6整合素介導之疾病(例如纖維化疾病)之方法。
在一態樣中，提供如本文所詳述之式(A)化合物或其任何變化形式或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)。
進一步提供醫藥組合物，其包括本文所詳述之式(A)化合物或其任何變化形式或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，提供治療有需要之個體(例如人類)之纖維化疾病之方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所詳述之式(A)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、牛皮癬、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)。在一些實施例中，纖維化疾病係肝纖維化。在一些實施例中，纖維化疾病係皮膚纖維化。在一些實施例中，纖維化疾病係牛皮癬。在一些實施例中，纖維化疾病係硬皮症。在一些實施例中，纖維化疾病係心臟纖維化。在一些實施例中，纖維化疾病係腎纖維化。在一些實施例中，纖維化疾病係胃腸纖維化。在一些實施例中，纖維化疾病係原發性硬化性膽管炎。在一些實施例中，纖維化疾病係膽管纖維化(例如PBC)。
在另一態樣中，提供延遲處於發生纖維化疾病之風險之個體(例如人類)的纖維化疾病之發作及/或發生的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所詳述之式(A)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或PBC。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、牛皮癬、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係牛皮癬。在一些實施例中，處於發生纖維化疾病之風險之個體患有或懷疑患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮症、克羅恩氏病、NSIP、PSC、PBC，或係已患有或懷疑患有心肌梗塞之個體。在一些實施例中，處於發生纖維化疾病之風險之個體患有或懷疑患有牛皮癬。
亦提供本文所詳述之式(A)化合物或其任何變化形式或其醫藥組合物，其用於治療纖維化疾病。
亦提供本文所詳述之式(A)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽或包括上述物質中之任一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療纖維化疾病之藥劑。
進一步提供包括本文所詳述之式(A)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽的套組。在一些實施例中，套組包括根據本文所闡述方法(例如治療個體之纖維化疾病之方法)之使用說明書。
在另一態樣中，提供製備式(A)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽的方法。亦提供可用於合成式(A)化合物或其任何變化形式之化合物中間體。
在一態樣中，提供如本文所詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)。
進一步提供醫藥組合物，其包括本文所詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，提供治療有需要之個體(例如人類)之纖維化疾病的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、牛皮癬、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係牛皮癬。
在另一態樣中，提供延遲處於發生纖維化疾病之風險之個體(例如人類)的纖維化疾病之發作及/或發生的方法，其包括向個體投與治療有效量之本文所詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或PBC。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、牛皮癬、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係牛皮癬。在一些實施例中，處於發生纖維化疾病之風險之個體患有或懷疑患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮症、克羅恩氏病、NSIP、PSC、PBC，或係已患有或懷疑患有心肌梗塞之個體。在一些實施例中，處於發生纖維化疾病之風險之個體患有或懷疑患有牛皮癬。
亦提供本文所詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥組合物，其用於治療纖維化疾病。
亦提供本文所詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽或包括上述物質中之任一者之醫藥組合物的用途，其用以製造用於治療纖維化疾病之藥劑。
進一步提供包括本文所詳述之式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽的套組。在一些實施例中，套組包括根據本文所闡述方法(例如治療個體之纖維化疾病之方法)之使用說明書。
在另一態樣中，提供製備式(I)化合物或其任何變化形式或其醫藥上可接受之鹽的方法。亦提供可用於合成式(I)化合物或其任何變化形式之化合物中間體。
在另一態樣中，提供治療受試者之疾病之方法，其包括：向受試者投與包括式(A)化合物或其鹽之第一藥物；及向受試者投與選自由吡非尼酮及尼達尼布或其鹽組成之群之至少第二藥物，藉此治療受試者之疾病。
在本文所揭示任一實施例中，用於任何方法(包含治療疾病之方法或治療有需要之受試者之方法)之化合物可為國際專利申請案第WO 2022/109598號或美國專利申請公開案第US 2022/0177468號中所揭示之化合物、鹽或多形體。
相關申請案之交叉參考
此專利申請案主張2021年10月14日提出申請之美國臨時專利申請案第63/255,898號、2022年7月9日提出申請之美國臨時專利申請案第63/359,835號及2022年7月10日提出申請之美國臨時專利申請案第63/359,875號之優先權益。彼等專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
本發明尤其提供式(A)化合物及其變化形式或其鹽、包括式(A)化合物或其鹽之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療纖維化疾病之方法。
本發明尤其提供式(I)化合物及其變化形式或其鹽、包括式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療纖維化疾病之方法。 定義
對於本文之使用，除非另有明確指示，否則使用術語「一(a、an)」及諸如此類係指一或多個。
提及「約」一值或參數在本文中包含(且闡述)針對該值或參數本身之若干實施例。舉例而言，關於「約X」之說明包含對「X」之說明。
如本文中所使用，「小分子」係特徵在於質量小於900道爾頓(dalton)之有機分子。小分子之非限制性實例包含圖1中所繪示之化合物或其鹽。
本文所用之「烷基」係指且除非另外陳述否則包含具有指定碳原子數(亦即，C 1-C 10意指1至10個碳原子)之飽和直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈單價烴鏈或其組合。特定烷基係具有1至20個碳原子(「C 1-C 20烷基」)、具有1至10個碳原子(「C 1-C 10烷基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10烷基」)、具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)或具有1至4個碳原子(「C 1-C 4烷基」)之彼等。烷基之實例包含諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類等基團。
本文所用之「伸烷基」係指與烷基相同但具有二價之殘基。特定伸烷基係具有1至20個碳原子(「C 1-C 20伸烷基」)、具有1至10個碳原子(「C 1-C 10伸烷基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10伸烷基」)、具有1至6個碳原子(「C 1-C 6伸烷基」)、1至5個碳原子(「C 1-C 5伸烷基」)、1至4個碳原子(「C 1-C 4伸烷基」)或1至3個碳原子(「C 1-C 3伸烷基」)之彼等。伸烷基之實例包含(但不限於)諸如亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、異伸丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、伸丁基(-CH 2(CH 2) 2CH 2-)、異伸丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2-)、伸戊基(-CH 2(CH 2) 3CH 2-)、伸己基(-CH 2(CH 2) 4CH 2-)、伸庚基(-CH 2(CH 2) 5CH 2-)、伸辛基(-CH 2(CH 2) 6CH 2-)及諸如此類等基團。
本文所用之「烯基」係指且除非另外陳述否則包含具有至少一個烯烴不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定碳原子數(亦即，C 2-C 10意指2至10個碳原子)之不飽和直鏈(亦即，無支鏈)或具支鏈單價烴鏈或其組合。烯基可具有「順式」或「反式」構形，或替代地具有「E」或「Z」構形。特定烯基係具有2至20個碳原子(「C 2-C 20烯基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10烯基」)、具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)或具有2至4個碳原子(「C 2-C 4烯基」)之彼等。烯基之實例包含(但不限於)諸如乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基及諸如此類等基團。
本文所用之「伸烯基」係指與烯基相同但具有二價之殘基。特定伸烯基係具有2至20個碳原子(「C 2-C 20伸烯基」)、具有2至10個碳原子(「C 2-C 10伸烯基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10伸烯基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6伸烯基」)、2至4個碳原子(「C 2-C 4伸烯基」)或2至3個碳原子(「C 2-C 3伸烯基」)之彼等。伸烯基之實例包含(但不限於)諸如伸乙烯基(ethenylene或vinylene) (-CH=CH-)、伸丙烯基(-CH=CHCH 2-)、1,4-丁-1-伸烯基(-CH=CH-CH 2CH 2-)、1,4-丁-2-伸烯基(-CH 2CH=CHCH 2-)、1,6-己-1-伸烯基(-CH=CH-(CH 2) 3CH 2-)及諸如此類等基團。
本文所用之「炔基」係指且除非另外陳述否則包含具有至少一個炔不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C之部分)且具有指定碳原子數(亦即，C 2-C 10意指2至10個碳原子)之不飽和直鏈(亦即，無支鏈)或具支鏈單價烴鏈或其組合。特定炔基係具有2至20個碳原子(「C 2-C 20炔基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10炔基」)、具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)或具有2至4個碳原子(「C 2-C 4炔基」)之彼等。炔基之實例包含(但不限於)諸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基及諸如此類等基團。
本文所用之「伸炔基」係指與炔基相同但具有二價之殘基。特定伸炔基係具有2至20個碳原子(「C 2-C 20伸炔基」)、具有2至10個碳原子(「C 2-C 10伸炔基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-C 10伸炔基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-C 6伸炔基」)、2至4個碳原子(「C 2-C 4伸炔基」)或2至3個碳原子(「C 2-C 3伸炔基」)之彼等。伸炔基之實例包含(但不限於)諸如伸乙炔基(ethynylene或acetylenylene) (-C≡C-)、伸丙炔基(-C≡CCH 2-)及諸如此類等基團。
本文所用之「環烷基」係指且除非另外陳述否則包含具有指定碳原子數(亦即，C 3-C 10意指3至10個碳原子)之飽和環狀單價烴結構。環烷基可由一個環組成(例如環己基)或由多個環組成(例如金剛烷基)。包括一個以上環之環烷基可稠合、螺接或橋接或其組合。特定環烷基係具有3至12個環狀碳原子之彼等。較佳環烷基係具有3至8個環狀碳原子(「C 3-C 8環烷基」)、具有3至6個環狀碳原子(「C 3-C 6環烷基」)或具有3至4個環狀碳原子(「C 3-C 4環烷基」)之環狀烴。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰烷基及諸如此類。
本文所用之「伸環烷基」係指與環烷基相同但具有二價之殘基。伸環烷基可由一個環或可稠合、螺接或橋接或其組合之多個環組成。特定伸環烷基係具有3至12個環狀碳原子之彼等。較佳伸環烷基係具有3至8個環狀碳原子(「C 3-C 8伸環烷基」)、具有3至6個碳原子(「C 3-C 6伸環烷基」)或具有3至4個環狀碳原子(「C 3-C 4伸環烷基」)之環狀烴。伸環烷基之實例包含(但不限於)伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸降莰烷基及諸如此類。伸環烷基可經由相同環碳原子或不同環碳原子連接至其餘結構。當伸環烷基經由兩個不同環碳原子連接至其餘結構時，連接鍵可彼此呈順式-或反式-。舉例而言，伸環丙基可包含1,1-伸環丙基及1,2-伸環丙基(例如順式-1,2-伸環丙基或反式-1,2-伸環丙基)或其混合物。
「環烯基」係指且除非另外陳述否則包含具有至少一個烯烴不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定碳原子數(亦即，C 3-C 10意指3至10個碳原子)之不飽和環狀非芳香族單價烴結構。環烯基可由一個環組成(例如環己烯基)，或由多個環組成(例如降莰烯基)。較佳環烯基係具有3至8個環狀碳原子之不飽和環狀烴(「C 3-C 8環烯基」)。環烯基之實例包含(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、降莰烯基及諸如此類。
本文所用之「伸環烯基」係指與環烯基相同但具有二價之殘基。
本文所用之「芳基」或「Ar」係指具有單一環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳香族碳環基團，該等稠環可為或可不為芳香族。特定芳基係具有6至14個環狀碳原子之彼等(「C 6-C 14芳基」)。具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之芳基可在芳香族環位置或在非芳香族環位置連接至母結構。在一種變化形式中，具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之芳基在芳香族環位置連接至母結構。
本文所用之「伸芳基」係指與芳基相同但具有二價之殘基。特定伸芳基係具有6至14個環狀碳原子之彼等(「C 6-C 14伸芳基」)。
本文所用之「雜芳基」係指具有1至14個環狀碳原子及至少一個環狀雜原子(包含(但不限於)諸如氮、氧及硫等雜原子)之不飽和芳香族環狀基團。雜芳基可具有單一環(例如吡啶基、呋喃基)或多個稠環(例如吲嗪基、苯并噻吩基)，該等稠環可為或可不為芳香族。特定雜芳基係具有1至12個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的5至14員環；具有1至8個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的5至10員環；或具有1至5個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的5、6或7員環。在一種變化形式中，特定雜芳基係具有1至6個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的單環芳香族5-、6-或7員環。在另一變化形式中，特定雜芳基係具有1至12個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的多環芳香族環。具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之雜芳基可在芳香族環位置或在非芳香族環位置連接至母結構。在一種變化形式中，具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之雜芳基在芳香族環位置連接至母結構。雜芳基可在環碳原子或環雜原子連接至母結構。
本文所用之「伸雜芳基」係指與雜芳基相同但具有二價之殘基。
本文所用之「雜環(heterocycle、heterocyclic)」或「雜環基」係指具有單一環或多個稠環且具有1至14個環狀碳原子及1至6個環狀雜原子(例如氮、硫或氧及諸如此類)之飽和或不飽和非芳香族環狀基團。包括一個以上環之雜環可稠合、橋接或螺接或其任何組合，但不包含雜芳基。雜環基可視情況獨立地經一或多個本文闡述之取代基取代。特定雜環基係具有1至13個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至14員環；具有1至11個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至12員環；具有1至9個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至10員環；具有1至7個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至8員環；或具有1至5個環狀碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的3至6員環。在一種變化形式中，雜環基包含具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環狀碳原子及1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的單環3-、4-、5-、6-或7員環。在另一變化形式中，雜環基包含具有1至12個環狀碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環狀雜原子的多環非芳香族環。
本文所用之「伸雜環基」係指與雜環基相同但具有二價之殘基。
「鹵基」或「鹵素」係指原子序數為9至85之第17組系列元素。較佳鹵基包含氟、氯、溴及碘之基團。若基團經一個以上鹵素取代，則其可藉由使用對應於所連接鹵素部分之數量之前綴來提及，例如，二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，其可為(但不必為)相同鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基之範圍內。各氫經鹵基代替之烷基稱為「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基係三氟甲基(-CF 3)。類似地，「全鹵烷氧基」係指鹵素代替構成烷氧基之烷基部分之烴中之各H的烷氧基。全鹵烷氧基之實例係三氟甲氧基(-OCF 3)。
「羰基」係指基團C=O。
「硫代羰基」係指基團C=S。
「側氧基」係指部分=O。
「D」係指氘( 2H)。
「T」係指氚( 3H)。
各氫經氘代替之烷基稱為「全氘化」。各氫經氚代替之烷基稱為「全氚化。」
「視情況經取代」除非另外規定，否則意指基團可未經取代或由針對該基團所列舉之取代基中的一或多者(例如1、2、3、4或5者)取代，其中取代基可相同或不同。在一實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5個取代基。在一實施例中，視情況經取代之基團未經取代。
應理解，若部分上可用於取代之化合價數允許，則視情況經取代之部分可經5個以上之取代基取代。舉例而言，丙基可經7個鹵素原子取代以提供全鹵丙基。取代基可相同或不同。
除非另有明確指示，否則本文所用之「個體」欲指哺乳動物，包含(但不限於)靈長類動物、人類、牛、馬、貓、犬或齧齒類動物。在一種變化形式中，個體係人類。
本文所用之「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包含臨床結果)之方法。有益或期望結果包含(但不限於)以下各項中之一或多者：減少由疾病產生之一或多種症狀、減輕疾病之程度、穩定疾病(例如預防或延遲疾病之惡化)、預防或延遲疾病擴散、延遲疾病發生或復發、延遲或減慢疾病之進展、改善疾病狀態、提供疾病之減輕(部分或全部)、減少治療疾病所需之一或多種其他藥劑之劑量、增強另一藥劑之效應、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活。「治療」亦涵蓋纖維化之病理結果的減輕。本發明方法涵蓋該等治療態樣中之任一或多者。
本文所用之術語「有效量」欲指本發明化合物應以既定治療形式有效之量。如業內所瞭解，有效量可為一或多個劑量，即可能需要單一劑量或多個劑量以達成期望治療終點。可在投與一或多種治療劑(例如，化合物或其醫藥上可接受之鹽)之背景下考慮有效劑量，且若連同一或多種其他藥劑可達成或達成期望或有益結果，則可認為單一藥劑係以有效量給予。由於化合物之組合作用(例如加和或協同效應)，可視情況降低共投與之化合物中之任一者之適宜劑量。
「治療有效量」係指足以產生期望治療結果之化合物或其鹽之量。
本文所用之「單位劑型」係指適於作為單一劑量之物理離散單位，各單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量的活性材料以及所需醫藥載劑。
本文所用之術語「受控釋放」係指含有藥物之調配物或其部分，其中藥物之釋放不立刻，即，利用「受控釋放」調配物，投與不會使藥物立即釋放至吸收池中。該術語涵蓋經設計以在延長時間段內逐漸釋放藥物化合物之貯積調配物。受控釋放調配物可包含眾多種藥物遞送系統，其通常涉及混合藥物化合物與具有期望釋放特徵(例如pH依賴性或非pH依賴性溶解性、不同水溶性程度及諸如此類)之載劑、聚合物或其他化合物，及根據期望遞送途徑(例如包衣膠囊、可植入儲存器、含有生物可降解膠囊之可注射溶液及諸如此類)調配混合物。
本文所用之「醫藥上可接受」或「藥理上可接受」係指物質在生物上或在其他方面係期望的，例如，該物質可納入投與患者之醫藥組合物中而不引起任何顯著不期望生物效應或以有害方式與含有其之組合物之其他組分中之任一者相互作用。醫藥上可接受載劑或賦形劑較佳地符合毒物學及製造測試之所需標準及/或包含在美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug administration)編製之非活性成分指南上。
「醫藥上可接受之鹽」保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物活性且可作為藥物或醫藥劑投與個體之彼等鹽。例如，該等鹽包含：(1)與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；或與有機酸(例如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；(2)當母化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)代替時形成之鹽；或與有機鹼之配合物。可接受之有機鹼包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及諸如此類。可接受之無機鹼包含氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及諸如此類。醫藥上可接受之鹽可在製造過程中原位製備，或藉由使本發明之純化化合物以其游離酸或鹼形式分別與適宜有機或無機鹼或酸單獨反應並在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。
本文所用之術語「賦形劑」意指可用於產生藥物或醫藥劑(例如含有本發明化合物作為活性成分之錠劑)之惰性或無活性物質。術語賦形劑可包涵各種物質，包含(但不限於)用作黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳霜或洗劑、潤滑劑、非經腸投與用溶液、可咀嚼錠劑用物質、甜味劑或矯味劑、懸浮/膠凝劑或濕式粒化劑之任何物質。黏合劑包含(例如)卡波姆(carbomer)、聚維酮、黃原膠等；包衣包含(例如)乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包含(例如)碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc = 「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或一水合物；視情況與阿斯巴甜、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包含(例如)交聯羧甲基纖維素鈉、結蘭膠、羥乙酸澱粉鈉等；乳霜或洗劑包含(例如)麥芽糊精、卡拉膠等；潤滑劑包含(例如)硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯基富馬酸鈉等；用於可咀嚼錠劑之物質包含(例如)右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮/膠凝劑包含(例如)卡拉膠、羥乙酸澱粉鈉、黃原膠等；甜味劑包含(例如)阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且濕式粒化劑包含(例如)碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
除非另外陳述，否則「實質上純」欲指含有不超過10%雜質之組合物，例如包含小於9%、7%、5%、3%、1%、0.5%雜質之組合物。
應理解，本文中闡述為「包括」之態樣及實施例包含「由實施例組成」及「基本上由實施例組成」。 化合物
在一態樣中，提供式(A)化合物： 或其鹽，其中： R 1係C 6-C 14芳基或5至10員雜芳基，其中該等C 6-C 14芳基及5至10員雜芳基視情況由R 1a取代； R 2係氫；氘；視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；-OH；視情況由R 2a取代之-O-C 1-C 6烷基；視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；視情況由R 2b取代之-O-C 3-C 6環烷基；視情況由R 2c取代之3至12員雜環基；或-S(O) 2R 2d；前提係直接鍵結至氮原子之任何碳原子視情況經除鹵素外之R 2a部分取代； 各R 1a獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氘、鹵素、-CN、-OR 3、-SR 3、-NR 4R 5、-NO 2、-C=NH(OR 3)、-C(O)R 3、-OC(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4、-NR 3C(O)OR 4、-NR 3C(O)NR 4R 5、-S(O)R 3、-S(O) 2R 3、-NR 3S(O)R 4、-NR 3S(O) 2R 4、-S(O)NR 4R 5、-S(O) 2NR 4R 5、或-P(O)(OR 4)(OR 5)，其中各R 1a在適用之情況中獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-OR 6、-NR 6R 7、-C(O)R 6、-CN、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-P(O)(OR 6)(OR 7)、C 3-C 8環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C 1-C 6烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e及R 2f獨立地係側氧基或R 1a； R 2d係視情況由R 2e取代之C 1-C 6烷基或視情況由R 2f取代之C 3-C 5環烷基； R 3獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 3之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9、-P(O)(OR 8)(OR 9)或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 4及R 5各自獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 4及R 5之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； 或R 4及R 5與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C 1-C 6烷基； R 6及R 7各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 6及R 7與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 8及R 9各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 8及R 9與其連接之原子一起形成3-6員雜環基，視情況由氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C 1-C 6烷基取代； 各R 10、R 11、R 12及R 13獨立地係氫或氘； R 14係氘； q為0、1、2、3、4、5、6、7或8； 各R 15獨立地選自氫、氘或鹵素； 各R 16獨立地選自氫、氘或鹵素；且 p為3、4、5、6、7、8或9。
一種變化形式中之條件係，式A化合物不包含(2S)-4-[2-甲氧基乙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之游離鹼： 。
在各個實施例中，所主張化合物不包含由式A代表之化合物之游離鹼，其中：R 1係未經取代之喹唑啉-4-基；R 2係-CH 2CH 2OCH 3；R 10、R 11、R 12、R 13、R 15及R 16各自係H；p為3；q為0；且R 1NH-所鍵結之碳呈S構形，舉例而言，在一些實施例中，式A化合物不包含(2S)-4-[2-甲氧基乙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之游離鹼： 。
在一些實施例中，所主張化合物不包含由式A代表之化合物之游離鹼，其中R 2係-CH 2CH 2OCH 3；R 10、R 11、R 12、R 13、R 15及R 16各自係H；p為3；q為0；R 1NH-所鍵結之碳呈S構形，且R 1係下列單獨帶字母實施例(a)-(k)中之一或多者。(a) R 1係未經取代之喹唑啉-4-基。(b) R 1係由R 1a取代之喹唑啉-4-基，其中R 1a係甲基。(c) R 1係由R 1a取代之喹唑啉-4-基，其中R 1a係甲基或乙基。(d) R 1係由R 1a取代之喹唑啉-4-基，其中R 1a係C 1-C 6烷基。(e) R 1係由R 1a取代之喹唑啉-4-基。(f) R 1係含有兩個環氮原子之10員稠合雙環雜環，且R 1未經取代或由R 1a取代。(g) R 1係未經取代之喹唑啉基。(h) R 1係由R 1a取代之喹唑啉基，其中R 1a係甲基。(i) R 1係由R 1a取代之喹唑啉基，其中R 1a係甲基或乙基。(j) R 1係由R 1a取代之喹唑啉基，其中R 1a係C 1-C 6烷基。(k) R 1係由R 1a取代之喹唑啉基。
在一些實施例中，所主張化合物不包含由式A代表之化合物之游離鹼，其中R 1係未經取代之喹唑啉-4-基；R 10、R 11、R 12、R 13、R 15及R 16各自係H；p為3；q為0；R 1NH-所鍵結之碳呈S構形，且R 2係下列單獨帶字母實施例(l)-(p)中之一或多者。(l) R 2係由R 2a2-取代之伸乙基且R 2a係甲氧基。(m) R 2係由R 2a取代之亞甲基、伸乙基或伸丙基，且R 2a係甲氧基。(n) R 2係由R 2a取代之伸乙基且R 2a係甲氧基或乙氧基。(o) R 2係由R 2a取代之伸乙基且R 2a係羥基。(p) R 2係由R 2a取代之亞甲基、伸乙基或伸丙基且R 2a係羥基、甲氧基或乙氧基。
在一些實施例中，所主張化合物不包含由式A代表之化合物之游離鹼，其中R 1係未經取代之喹唑啉-4-基；R 2係-CH 2CH 2OCH 3；R 15及R 16各自係H；p為3；q為0；R 1NH-所鍵結之碳呈S構形，且R 10、R 11、R 12及R 13一起代表下列單獨帶字母實施例(q)-(u)中之一或多者。(q) R 10、R 11、R 12及R 13中之各者係氫。(r) R 10、R 11、R 12及R 13中之一者係氘且其餘基團係氫。(s)R 10、R 11、R 12及R 13中之兩者係氘且其餘基團係氫。(t) R 10、R 11、R 12及R 13中之三者係氘且剩餘基團係氫。(u) R 10、R 11、R 12及R 13中之各者係氘。
在一些實施例中，所主張化合物不包含由式A代表之化合物之游離鹼，其中R 1係未經取代之喹唑啉-4-基；R 2係-CH 2CH 2OCH 3；R 10、R 11、R 12及R 13各自係H；p為3；q為0；R 1NH-所鍵結之碳呈S構形，且R 15及R 16一起代表下列單獨帶字母實施例(v)-(aa)中之一或多者。(v) R 15及R 16中之各者係氫。(w) R 15係氫且R 16係氘，或R 15係氘且R 16係氫。(x) R 15及R 16係氘。(y) R 15係氫且R 16係鹵素(例如氟)，或R 15係鹵素(例如氟)，且R 16係氫。(z) R 15係氘且R 16係鹵素(例如氟)，或R 15係鹵素(例如氟)，且R 16係氘。(aa) R 15及R 16各自係鹵素(例如氟)。
在一些實施例中，所主張化合物不包含由式A代表之化合物之游離鹼，其中R 1係未經取代之喹唑啉-4-基；R 2係-CH 2CH 2OCH 3；R 10、R 11、R 12、R 13、R 15及R 16各自係H；q為0；R 1NH-所鍵結之碳呈S構形；且p係下列單獨帶字母實施例(ab)-(ad)中之一者。(ab) p為3。(ac) p為4。(ad) p為5。
在一些實施例中，所主張化合物不包含由式A代表之化合物之游離鹼，其中R 1係未經取代之喹唑啉-4-基；R 2係-CH 2CH 2OCH 3；R 10、R 11、R 12、R 13、R 15及R 16各自係H；p為3；R 1NH-所鍵結之碳呈S構形；且q係下列單獨帶字母實施例(ae)-(ah)中之一者。(ae) q為0。(af) q為1。(ag) q為2。(ah) q為3。
在一些實施例中，不包含針對以下各項中之各者所選帶字母實施例之任何組合之化合物的游離鹼：R 1；R 2；R 10、R 11、R 12及R 13一起；R 15及R 16一起；變量p；及變量q。舉例而言，選擇可為以下各項之組合：R 1來自(a)-(k)中之一者；R 2來自(l)-(p)中之一者；R 10、R 11、R 12及R 13一起來自(q)-(u)中之一者；R 15及R 16一起來自(v)-(aa)中之一者；變量p來自(ab)-(ad)中之一者；及變量q來自(ae)-(ah)中之一者。帶字母實施例之實例性組合可包含(例如)：(a)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(b)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(c)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(d)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(e)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(f)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(g)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(h)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(i)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(j)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(k)、(l)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(a)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(b)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(c)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(d)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(e)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(f)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(g)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(h)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(i)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(j)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(k)、(m)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(a)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(b)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(c)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(d)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(e)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(f)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(g)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(h)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(i)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(j)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(k)、(n)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(a)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(b)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(c)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(d)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(e)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(f)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(g)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(h)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(i)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(j)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(k)、(o)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(a)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(b)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(c)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(d)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(e)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(f)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(g)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(h)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(i)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(j)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(k)、(p)、(q)、(v)、(ab)及(ae)；(v)由(y)代替之前述組合中之任一者；(v)由(aa)代替之前述組合中之任一者；(ab)由(ad)代替之前述組合中之任一者；或(ab)由(ae)代替之前述組合中之任一者。
在一些實施例中，不包含如上文所闡述帶字母實施例(a)-(ah)之任一者或任何組合之化合物之鹽。在一些實施例中，不包含含有如上文所闡述帶字母實施例(a)-(ah)之任一者或任何組合之化合物或其鹽之醫藥組合物。在一些實施例中，不包含含有如上文所闡述帶字母實施例(a)-(ah)之任一者或任何組合之化合物或其鹽之套組。在一些實施例中，不包含含有如上文所闡述帶字母實施例(a)-(ah)之任一者或任何組合之化合物之劑型。在一些實施例中，不包含含有如上文所闡述帶字母實施例(a)-(ah)之任一者或任何組合之化合物或其鹽之方法。
在一種變化形式中提供式(A)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NHR 1部分之碳呈「 S」構形。在另一變化形式中提供式(A)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NHR 1部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(A)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(A)一種變化形式中，R 2之條件在於任何直接鍵結至氮原子之碳原子未經取代或經氘取代。
在本文之說明中，應理解，部分之每個說明、變化、實施例或態樣可與其他部分之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同說明之各及每個組合明確且個別地列舉一樣。舉例而言，本文關於式(A)之R 1提供之每個說明、變化、實施例或態樣可與R 2之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同各及每個組合明確且個別地列舉一樣。
在一態樣中，提供式(I)化合物 或其鹽，其中： R 1係C 6-C 14芳基或5至10員雜芳基，其中該等C 6-C 14芳基及5至10員雜芳基視情況由R 1a取代； R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；視情況由R 2c取代之3至12員雜環基；或-S(O) 2R 2d； 各R 1a獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氘、鹵素、-CN、-OR 3、-SR 3、-NR 4R 5、-NO 2、-C=NH(OR 3)、-C(O)R 3、-OC(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4、-NR 3C(O)OR 4、-NR 3C(O)NR 4R 5、-S(O)R 3、-S(O) 2R 3、-NR 3S(O)R 4、-NR 3S(O) 2R 4、-S(O)NR 4R 5、-S(O) 2NR 4R 5、或-P(O)(OR 4)(OR 5)，其中各R 1a在適用之情況中獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-OR 6、-NR 6R 7、-C(O)R 6、-CN、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-P(O)(OR 6)(OR 7)、C 3-C 8環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C 1-C 6烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e及R 2f獨立地係側氧基或R 1a； R 2d係視情況由R 2e取代之C 1-C 6烷基或視情況由R 2f取代之C 3-C 5環烷基； R 3獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 3之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9、-P(O)(OR 8)(OR 9)或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 4及R 5各自獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 4及R 5之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； 或R 4及R 5與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C 1-C 6烷基； R 6及R 7各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 6及R 7與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 8及R 9各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 8及R 9與其連接之原子一起形成3-6員雜環基，視情況由氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C 1-C 6烷基取代； 各R 10、R 11、R 12及R 13獨立地係氫或氘； R 14係氘； q為0、1、2、3、4、5、6、7或8；且 p為3、4、5、6、7、8或9。
在一種變化形式中提供式(I)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NHR 1部分之碳呈「 S」構形。在另一變化形式中提供式(I)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NHR 1部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I)之一種變化形式中，R 2包含任何直接鍵結至氮原子之碳原子視情況經除鹵素外之R 2a部分取代之條件。在式(I)之一種變化形式中，R 2包含任何直接鍵結至氮原子之碳原子未經取代或經氘取代之條件。
在本文之說明中，應理解，部分之每個說明、變化、實施例或態樣可與其他部分之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同說明之各及每個組合明確且個別地列舉一樣。舉例而言，本文關於式(I)之R 1提供之每個說明、變化、實施例或態樣可與R 2之每個說明、變化、實施例或態樣組合，如同各及每個組合明確且個別地列舉一樣。
在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，R 1a、R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2f、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15或R 16中之至少一者係氘。
在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基，其中R 1a係5至10員雜芳基(例如吡唑基)或視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基(例如甲基、二氟甲基及三氟甲基)。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基，其中R 1a係5至10員雜芳基(例如吡唑基或吡啶基)或視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基(例如甲基、二氟甲基及三氟甲基)。在一些實施例中，R 1係由甲基及三氟甲基取代之嘧啶-4-基。在一些實施例中，R 1係由甲基及吡啶基取代之嘧啶-4-基。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基，其中R 1a係C 6-C 14芳基(例如苯基)。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基，其中R 1a係-CN。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-2-基。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-2-基，其中R 1a係鹵素、視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基(例如甲基或三氟甲基)、-CN或C 3-C 8環烷基(例如環丙基)。在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之喹唑啉-4-基。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之喹唑啉-4-基，其中R 1a係鹵素(例如氟及氯)、視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基(例如甲基或三氟甲基)或C 1-C 6烷氧基(例如甲氧基)。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之喹唑啉-4-基，其中R 1a係5至10員雜芳基(例如吡啶基)。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之吡唑并嘧啶基。在一些實施例中，R 1係視情況由R 1a取代之吡唑并嘧啶基，其中R 1a係C 1-C 6烷基(例如甲基)。在其中R 1指示為視情況由R 1a取代之一些實施例中，R 1部分未經取代。在R 1指示為視情況由R 1a取代之一些實施例中，R 1部分由一個R 1a取代。在R 1指示為視情況由R 1a取代之一些實施例中，R 1部分由2至6或2至5或2至4或2至3個可相同或不同之R 1a部分取代。
在式(I)之一些實施例(包含闡述R 1變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I)之一些實施例(包含闡述R 1變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在一些實施例(包含闡述R 1變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II)： 或其鹽，其中R 1及R 2係如針對式(I)所定義。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-A)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2或3，且嘧啶環及四氫萘啶環上之位置如所指示。
在一實施例中提供式(I-A)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-A)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-A)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為0、1、2或3，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-A)化合物之另一實施例中，m為0、1、2或3，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-A)之一些實施例中，m為1、2或3。
在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在2-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在5-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及5-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及6-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及6-位。在式(I-A)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及6-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-A)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-A)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-A)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-A)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-A)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-A)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1、2或3，且嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-A)及(II-A)。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-B)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4或5，且喹唑啉環上之位置係如所指示。
在一實施例中提供式(I-B)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-B)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-B)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3、4或5，且各R 1a若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-B)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3、4或5，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1、2、3、4或5。
在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在2-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在5-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及5-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-B)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-B)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-B)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-B)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-B)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-B)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-B)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4或5，且喹唑啉環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-B)及(II-B)。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-C)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3.2- d]嘧啶環上之位置係如所指示。 在一實施例中提供式(I-C)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-C)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-C)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4，且各R 1a若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-C)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3或4，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1、2、3或4。
在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在2-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及6-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在7-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、7-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-C)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-C)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-C)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-C)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-C)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-C)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-C)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3.2- d]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-C)及(II-C)。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-D)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3,4-d]嘧啶環上之位置係如所指示。
在一實施例中提供式(I-D)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-D)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-D)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4，且各R 1a若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-D)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3或4，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1、2、3或4。
在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在2-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在5-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及5-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-D)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位及8-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-D)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-D)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-D)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-D)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-D)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-D)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[3,4-d]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-D)及(II-D)。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-E)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[2,3- d]嘧啶環上之位置係如所指示。
在一實施例中提供式(I-E)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-E)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-E)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及不同化學式之兩種或更多種化合物之混合物。
在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4，且各R 1a若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-E)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3或4，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1、2、3或4。
在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在2-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在5-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及5-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-E)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位及7-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-E)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-E)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-E)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-E)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-E)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-E)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3或4，且吡啶并[2,3- d]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-E)及(II-E)。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-F)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5、或6，且喹啉環上之位置係如所指示。
在一實施例中提供式(I-F)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-F)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-F)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及兩種或更多種不同化學式之化合物之混合物。
在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且各R 1a若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-F)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1、2、3、4、5或6。
在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在2-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在3-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及3-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在2-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、3-位及5-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、3-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、3-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、3-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在2-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、3-位、5-位及6-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、3-位、5-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、3-位、5-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、3-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、3-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、3-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在2-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在2-位、3-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在2-位、3-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在2-位、3-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在2-位、3-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在2-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在3-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-F)化合物之一些實施例中，m為6，且R 1a基團係在2-位、3-位、5-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-F)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-F)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-F)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-F)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-F)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-F)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5或6，且喹啉環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-F)及(II-F)。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-G)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5或6，且異喹啉環上之位置係如所指示。
在一實施例中提供式(I-G)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-G)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-G)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及兩種或更多種不同化學式之化合物之混合物。
在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且各R 1a若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-G)化合物之另一實施例中，m為0、1、2、3、4、5或6，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1、2、3、4、5或6。
在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在3-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在4-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及4-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在4-位及5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在4-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在4-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在4-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、4-位及5-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、4-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、4-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、4-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在4-位、5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在4-位、5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在4-位、5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在4-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在4-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在4-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在3-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為3，且R 1a基團係在6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、4-位、5-位及6-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、4-位、5-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、4-位、5-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、4-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在4-位、3-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、4-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在4-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在4-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在4-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在4-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在3-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為4，且R 1a基團係在5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在3-位、4-位、5-位、6-位及7-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在3-位、4-位、5-位、6-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在3-位、4-位、5-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在3-位、4-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在4-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為5，且R 1a基團係在3-位、5-位、6-位、7-位及8-位。在式(I-G)化合物之一些實施例中，m為6，且R 1a基團係在3-位、4-位、5-位、6-位、7-位及8-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-G)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-G之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-G)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-G)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-G)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-G)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1、2、3、4、5或6，且異喹啉環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-G)及(II-G)。
在式(I)化合物(其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基)之一些實施例中，化合物具有式(I-H)： 或其鹽，其中R 1a、R 2、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、q及p係如針對式(I)所定義，m為0、1或2，且1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶環上之位置係如所指示。
在一實施例中提供式(I-H)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 S」構形。在另一實施例中提供式(I-H)化合物或其鹽，其中帶有CO 2H及NH部分之碳呈「 R」構形。亦包涵式(I-H)之化合物之混合物，包含既定化合物之外消旋或非外消旋混合物及兩種或更多種不同化學式之化合物之混合物。
在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為0、1或2，且各R 1a若可能則獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-H)化合物之另一實施例中，m為0、1或2，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為1或2。
在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為0。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在3-位。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為1，且R 1a係在6-位。在式(I-H)化合物之一些實施例中，m為2，且R 1a基團係在3-位及6-位。只要超過一個R 1a基團存在，則R 1a基團可獨立地經選擇。在式(I-H)化合物或其鹽之該等實施例中之任一者中，帶有CO 2H及NH部分之碳可呈「 S」構形或「 R」構形。
在式(I-H)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量之實施例)中，R 10、R 11、R 12及R 13各自係氫。在式(I-H)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量之實施例)中，q為0。在式(I-H)之一些實施例(包含闡述R 1a及m變量及/或R 10、R 11、R 12及R 13變量及/或q變量之實施例)中，p為3、4或5。
在式(I-H)之一些實施例中，R 10、R 11、R 12及R 13係氫，p為3，q為0，且化合物具有式(II-H)： 或其鹽，其中R 1a及R 2係如針對式(I)所定義，m為0、1或2，且1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶環上之位置係如所指示。在提及式(I)時R 1a、R 2及m之所有說明皆同等地適用於式(I-H)及(II-H)。
亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 1係未經取代之5至10員雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噻唑基、異喹啉基、嘌呤基或苯并噁唑基)。在一些實施例中，R 1係由1、2、3、4或5個可相同或不同之R 1a基團取代之5至10員雜芳基，其中各R 1a獨立地選自鹵素(例如氟、氯或溴)、視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基(例如-CH 3、-CHF 2、-CF 3或C(CH 3) 3)、C 3-C 6環烷基(例如環丙基)、5至10員雜芳基(例如吡啶基或吡唑基)、C 6-C 14芳基(例如苯基)、-CN、-OR 3(例如-OCH 3)及-NR 4R 5(例如-N(CH 3) 2)。在一些實施例中，R 1係由1、2、3或4個可相同或不同且係選自-CH 3、-CH 2F、-CHF 2及-CF 3之R 1a基團取代之5員雜芳基(例如吡唑基)。在一些實施例中，R 1係由1、2、3、4或5個可相同或不同且係選自以下之R 1a基團取代之6員雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基)：鹵素(例如氟、氯或溴)、C 3-C 6環烷基(例如環丙基)、5至6員雜芳基(例如吡啶基或吡唑基)、C 6-C 10芳基(例如苯基)、視情況由鹵素取代之C 1-C 4烷基(例如-CH 3、-CF 3或C(CH 3) 3)、-CN、-OR 3(例如-OCH 3)及-NR 4R 5(例如-N(CH 3) 2)。在一些實施例中，R 1係由1、2、3、4或5個可相同或不同且係選自以下之R 1a基團取代之9員雜芳基(例如吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吲唑基、吲哚基或苯并咪唑基)：-CH 3、-CH 2F、-CHF 2及-CF 3。在一些實施例中，R 1係由1、2、3、4或5個可相同或不同且係選自以下之R 1a基團取代之10員雜芳基(例如喹唑啉基)：鹵素(例如氟或氯)、5至6員雜芳基(例如吡啶基)、視情況由鹵素取代之C 1烷基(例如-CH 3或-CF 3)及-OR 3(例如-OCH 3)。
亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子代替。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘代替；或經全氚化，其中每個氫經氚代替。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經 13C代替。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經 13C代替。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之 13C代替。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經 13C代替。
亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子代替。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘代替；或經全氚化，其中每個氫經氚代替。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經 13C代替。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經 13C代替。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之 13C代替。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經 13C代替。
亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子代替。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘代替；或經全氚化，其中每個氫經氚代替。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經 13C代替。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經 13C代替。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之 13C代替。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經 13C代替。
亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子代替。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘代替；或經全氚化，其中每個氫經氚代替。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經 13C代替。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經 13C代替。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之 13C代替。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經 13C代替。
亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。亦提供式(I)或(II)之化合物或其鹽，其中R 1選自上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氚原子代替。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘代替；或經全氚化，其中每個氫經氚代替。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經 13C代替。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經 13C代替。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之 13C代替。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經 13C代替。
作為部分之本文所述R 1基團(以符號 展示)展示為在具體位置連接(例如嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、異喹啉-1-基)，但其亦可經由任何其他可用化合價連接(例如嘧啶-2-基)。在式(I)或(II)之化合物或其鹽之一些實施例中，R 1係 或 其中m為0、1、2或3且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I)或(II)之化合物或其鹽之另一實施例中，R 1係 或 其中m為1、2或3且各R 1a獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在另一實施例中，R 1係 或 ，其中m為0、1、2、3、4或5且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在式(I)或(II)之化合物或其鹽之另一實施例中，R 1 或 ，其中m為1、2、3、4或5且各R 1a獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。在該等實施例之又一變化形式中，各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基(其在一種變化形式中可為C 1-C 6全鹵烷基)、C 1-C 6烷氧基、羥基、-CN或5至10員雜芳基，其中R 1a之該等C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、羥基及5至10員雜芳基獨立地視情況由氘取代。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；-S(O) 2R 3；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；側氧基；或-OR 3。在一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；視情況由鹵素取代之3至12員雜環基(例如視情況由氟取代之氧雜環丁基)、-S(O) 2R 3；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；側氧基；或-OR 3。在一些實施例中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，其中R 3係：氫；視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基(例如甲基、乙基、二氟甲基、-CH 2CHF 2及-CH 2CF 3)；視情況由鹵素取代之C 3-C 6環烷基(例如由氟取代之環丙基)；視情況由鹵素取代之C 6-C 14芳基(例如視情況由氟取代之苯基)；或視情況由鹵素或C 1-C 6烷基取代之5至6員雜芳基(例如視情況由氟或甲基取代之吡啶基)。在一些實施例中，R 2係-CH 2CH 2OCH 3。在一些實施例中，R 2係由鹵素及OR 3取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係由鹵素及烷氧基取代之正丙基(例如-CH 2CH(F)CH 2OCH 3)。在R 2指示為視情況由R 2a取代之一些實施例中，R 2部分未經取代。在R 2指示為視情況由R 2a取代之一些實施例中，R 2部分由一個R 2a取代。在R 2指示為視情況由R 2a取代之一些實施例中，R 2部分由2至6或2至5或2至4或2至3個可相同或不同之R 2a部分取代。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；-S(O) 2R 3；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；側氧基；或-OR 3。在一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之吡唑基)；視情況由鹵素取代之3至12員雜環基(例如視情況由氟取代之氧雜環丁基)、-S(O) 2R 3；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；側氧基；或-OR 3。在一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：鹵素(例如氟)；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基(例如視情況由氟取代之環丁基)；C 6-C 14芳基(例如苯基)；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基(例如視情況由甲基取代之噻唑基或吡唑基)；視情況由鹵素或側氧基取代之3至12員雜環基(例如R 2a係：視情況由氟取代之氧雜環丁基；四氫呋喃基；視情況由側氧基取代之吡咯啶基；視情況由側氧基取代之嗎啉基；或二噁烷基)；-S(O) 2R 3；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；側氧基；-OR 3；或-CN。在一些實施例中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，其中R 3係：氫；視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基(例如甲基、乙基、二氟甲基、-CH 2CHF 2及-CH 2CF 3)；視情況由鹵素取代之C 3-C 6環烷基(例如由氟取代之環丙基)；視情況由鹵素取代之C 6-C 14芳基(例如視情況由氟取代之苯基)；或視情況由鹵素或C 1-C 6烷基取代之5至6員雜芳基(例如視情況由氟或甲基取代之吡啶基)。在一些實施例中，R 2係-CH 2CH 2OCH 3。在一些實施例中，R 2係由鹵素及OR 3取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係由鹵素及烷氧基取代之正丙基(例如-CH 2CH(F)CH 2OCH 3)。在R 2指示為視情況由R 2a取代之一些實施例中，R 2部分未經取代。在R 2指示為視情況由R 2a取代之一些實施例中，R 2部分由一個R 2a取代。在R 2指示為視情況由R 2a取代之一些實施例中，R 2部分由2至6或2至5或2至4或2至3個可相同或不同之R 2a部分取代。在一些實施例中，R 2係由兩個鹵素基團取代之C 1-C 6烷基，該等鹵素基團可相同或不同(例如兩個氟基)。在一些實施例中，R 2係由兩個-OR 3基團取代之C 1-C 6烷基，該等-OR 3基團可相同或不同(例如兩個-OH基團、一個-OH基團及一個-OCH 3基團或兩個-OCH 3基團)。在一些實施例中，R 2係由一個鹵素基團(例如氟)及一個-OR 3基團(例如-OH或-OCH 3)取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係由兩個可相同或不同之鹵素基團(例如兩個氟基)及一個-OR 3基團(例如-OH或-OCH 3)取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係由一個鹵素基團(例如氟)及兩個-OR 3基團取代之C 1-C 6烷基，該等-OR 3基團可相同或不同(例如兩個-OH基團、一個-OH基團及一個-OCH 3基團、或兩個-OCH 3基團)。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R 2係視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 2係由1或2個可相同或不同之R 2b部分取代之C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 2係視情況由鹵素取代之C 3-C 4環烷基(例如未經取代之環丙基或視情況由氟取代之環丁基)。在一些實施例中，R 2係視情況由氘或氚原子取代之C 3-C 4環烷基。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至上述基團中之環碳之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。鍵結至上述基團中之非環碳(例如，甲基或甲氧基碳)之各氫可經相應同位素(例如，氘或氚)代替。此外，例如，上述基團可經全氘化，其中每個氫經氘代替；或經全氚化，其中每個氫經氚代替。在一些實施例中，上述基團中之一或多個環碳可經 13C代替。舉例而言，在上述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中的一或多個環碳可經 13C代替。在上述基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之 13C代替。此外，例如，上述基團中之每個環碳可經 13C代替。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R 2係氫。
在式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽之一些實施例中，R 2係視情況由R 2a取代之-O-C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係-OCH 3。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R 2係 ，其中R 3及各R 2a係如針對式(I)所定義。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R 2係 ，其中各R 2a係如針對式(I)所定義。
亦提供式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)或(II-H)化合物或其鹽，其中R 2係 ，其中R 3係如針對式(I)所定義。
在式(I)之一實施例中，四氫萘啶基團在2-位經氘二取代。
在一態樣中，提供式(I)化合物或其鹽(包含其醫藥上可接受之鹽)，其中該化合物或其鹽具有下列結構特徵(「SF」)中之任一者或多者： (SFI) p為3； (SFII)各R 10、R 11、R 12、R 13係氫； (SFIII) R 1係： (A)未經取代之5至10員雜芳基； (B)由1、2、3、4或5個可相同或不同之R 1a基團取代之5至10員雜芳基； 其中(III)(A)及(III)(B)之5至10員雜芳基係： (i)吡啶基； (ii)嘧啶基； (iii)喹噁啉基； (iv)喹唑啉基； (v)吡唑并嘧啶基； (vi)喹啉基； (vii)吡啶并嘧啶基； (viii)噻吩并嘧啶基； (ix)嘌呤基； (x)吡咯并嘧啶基； (xi)苯并噁唑基； (xii)苯并噻唑基； (xiii)異喹啉基； (xiv)吲哚基； (xv)苯并咪唑基； (xvi)吡嗪基； (xvii)吲唑基；或 (xviii)吡唑基； (C)未經取代之萘基；或 (D)由1、2、3、4或5個可相同或不同之R 1a基團取代之萘基； (SFIV)各R 1a係： (A)鹵素，例如氟、氯或溴； (B)視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基，例如-CH 3、-CHF 2、-CF 3或C(CH 3) 3； (C) C 3-C 6環烷基，例如環丙基； (D) 5至10員雜芳基，例如吡啶基或吡唑基； (E) C 6-C 14芳基，例如苯基； (F) -CN； (G) -OR 3，例如-OCH 3；或 (H) -NR 4R 5，例如-N(CH 3) 2； (SFV) R 2係： (A)未經取代之C 1-C 6烷基，例如C 1-C 2烷基； (B) C 1-C 6烷基(例如C 1-C 2烷基)，其中之各者由1、2、3、4或5個可相同或不同之R 2a基團取代； (C)未經取代之-O-C 1-C 6烷基，例如-O-C 1-C 2烷基； (D) -O-C 1-C 6烷基(例如-O-C 1-C 2烷基)，其中之各者由1、2、3、4或5個可相同或不同之R 2a基團取代； (E)未經取代之C 3-C 6環烷基，例如環丙基或環丁基；或 (F) C 3-C 6環烷基(例如環丙基或環丁基)，其中之各者由1、2、3、4或5個可相同或不同之R 2b基團取代；及 (SFVI) R 2a係： (A)鹵素，例如氟； (B) C 3-C 8環烷基(例如環丙基或環丁基)，其中之各者視情況由鹵素取代； (C)視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基，例如由甲基取代之吡唑基； (D)視情況由鹵素或側氧基取代之3至12員雜環基，例如視情況由氟取代之環氧丙烷基、未經取代之四氫呋喃基、由側氧基取代之吡咯啶基、未經取代之嗎啉基、由側氧基取代之嗎啉基或二噁烷基； (E) -S(O) 2R 3，例如-S(O) 2CH 3； (F) -C(O)NR 4R 5，例如-C(O)N(CH 3) 2； (G) -NR 3C(O)R 4，例如-NHC(O)CH 3；或 (H) -OR 3，其中R 3係： (i)氫； (ii) -CH 3； (iii) -CH 2CH 3； (iv) -CH 2CHF 2； (v) -CH 2CF 3； (vi)由0-2個氟基取代之苯基；或 (vii)由0-1個甲基取代之吡啶基。
應理解，本文所闡述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽可在一實施例中具有上述結構特徵中之任一者或多者。舉例而言，本文所闡述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽可在一實施例中具有下列結構特徵：(SFI)、(SFII)、(SFIII)及(SFV)中之一者或兩者或三者或全部。在一此類實例中，本文所闡述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽可在一實施例中具有下列結構特徵：(SFI)以及(SFII)、(SFIII)及(SFV)中之任一者或兩者或全部或其任何子實施例。在一此類實例中，本文所闡述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽可在一實施例中具有下列結構特徵：(SFII)以及(SFI)、(SFIII)及(SFV)中之任一者或兩者或全部或其任何子實施例。在一此類實例中，本文所闡述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽可在一實施例中具有下列結構特徵：(SFIII)以及(SFI)、(SFII)及(SFV)中之任一者或兩者或全部或其任何子實施例。在一此類實例中，本文所闡述之式(I)化合物或其任何變化形式或其鹽可在一實施例中具有下列結構特徵：(SFV)以及(SFI)、(SFII)及(SFIII)中之任一者或兩者或全部或其任何子實施例。應理解，結構特徵之子實施例可同樣以任何方式進行組合。儘管下文具體地說明結構特徵之具體組合，但應理解，涵蓋各及每個特徵組合。在此變化形式之一態樣中，(SFI)及(SFII)適用。在另一變化形式中，(SFI)及(SFIII)適用。在另一變化形式中，(SFI)及(SFV)適用。在另一變化形式中，(SFII)及(SFIII)適用。在另一變化形式中，(SFII)及(SFV)適用。在另一變化形式中，(SFIII)及(SFV)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)及(SFIII)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)及(SFV)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFIII)及(SFV)適用。在另一變化形式中，(SFII)、(SFIII)及(SFV)適用。應理解，結構特徵之各子實施例適用。舉例而言，(SFIII)係(SFIII)(A)(i)、(SFIII)(A)(ii)、(SFIII)(A)(iii)、(SFIII)(A)(iv)、(SFIII)(A)(v)、(SFIII)(A)(vi)、(SFIII)(A)(vii)、(SFIII)(A)(viii)、(SFIII)(A)(ix)、(SFIII)(A)(x)、(SFIII)(A)(xi)、(SFIII)(A)(xii)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFIII)(A)(xiv)、 (SFIII)(A)(xv)、(SFIII)(A)(xvi)、(SFIII)(A)(xvii)、(SFIII)(A)(xviii)、(SFIII)(B)(i)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIII)(B)(iii)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIII)(B)(v)、(SFIII)(B)(vi)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIII)(B)(ix)、(SFIII)(B)(x)、(SFIII)(B)(xi)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIII)(B)(xiii)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIII)(C)或(SFIII)(D)。在此變化形式之一態樣中，(SFV)係(SFV)(A)、(SFV)(B)、(SFV)(C)、(SFV)(D)、(SFV)(E)或(SFV)(F)。
在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(A)適用。
在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(ii)適用。
在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(v)適用。
在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vi)適用。
在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。在另一變化形式中，(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)及(SFVI)(H)(vii)適用。
本文針對式(I)化合物所引述之任何變化形式或組合亦適用於式(A)，且增加R 15及R 16之任何可能組合。
代表性化合物列示於 圖 1中。
在一些實施例中，提供選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物之鹽或其立體異構體。
在一些實施例中，提供選自第1-147號化合物之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自第1-147號化合物之化合物之鹽或其立體異構體。
在一些實施例中，提供選自第1-665號化合物之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自第1-665號化合物之化合物之鹽或其立體異構體。
在一些實施例中，提供選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，化合物係選自第1-780號化合物之化合物之鹽或其立體異構體。
在一種變化形式中，本文所詳述之化合物係選自由以下組成之群： 4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-羥基-2-甲基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((3,3-二氟環丁基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3.2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸； 2-((5-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((6-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((8-氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((6,7-二氟喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-(((3,3-二氟環丁基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-(二氟甲氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氯喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((8-氯喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-(喹唑啉-4-基胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸； 2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-(2,2-二氟環丙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((8-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((8-氯喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸； 4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-((2-乙氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-乙醯胺基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((7-氟-2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；及 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
在另一變化形式中，本文所詳述之化合物係選自由以下組成之群： 2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-羥基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸； 4-((2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((氧雜環丁-2-基甲基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 4-((3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸； 2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸； 4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸； 4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸； 2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸；及 4-(((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸。
在一些實施例中，提供一種組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物包括選自由 圖 1中第1-66號化合物中之一或多者組成之群之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該組合物包括選自由第1-66號化合物中之一或多者之鹽組成之群之化合物。在一態樣中，該組合物係進一步包括醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物包括選自由第1-147號化合物中之一或多者組成之群之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該組合物包括選自由第1-147號化合物中之一或多者之鹽組成之群之化合物。在一態樣中，該組合物係進一步包括醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物包括選自由第1-665號化合物中之一或多者組成之群之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該組合物包括選自由第1-665號化合物中之一或多者之鹽組成之群之化合物。在一態樣中，該組合物係進一步包括醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物包括選自由第1-780號化合物中之一或多者組成之群之化合物或其立體異構體(包含兩種或更多種其立體異構體之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該組合物包括選自由第1-780號化合物中之一或多者之鹽組成之群之化合物。在一態樣中，該組合物係進一步包括醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
本發明亦包含本文提及之化合物之所有鹽，例如醫藥上可接受之鹽。本發明亦包含任何或所有立體化學形式，包含任何對映異構或非對映異構形式，及所述化合物之任何互變異構體或其他形式。除非在化學結構或名稱中明確指示立體化學，否則結構或名稱意欲包涵所繪示化合物之所有可能之立體異構體。另外，若繪示具體立體化學形式，則應理解，本發明亦闡述及包涵其他立體化學形式。本發明亦包涵化合物之所有形式，例如化合物之結晶型或非結晶型。亦應理解，本揭示內容亦包涵化合物之前藥、溶劑合物及代謝物。亦意欲包涵包括本發明化合物之組合物，例如實質上純之化合物之組合物，包含其具體立體化學形式。本發明亦包涵包括以任何比率之本發明化合物之混合物的組合物，包含以任何比率之本發明化合物之兩種或更多種立體化學形式的混合物，使得包涵化合物之外消旋、非外消旋、對映異構富集及成比例消旋混合物。若化合物中存在一或多個三級胺部分，則亦提供且闡述N-氧化物。
本文所述化合物係αvβ6整合素抑制劑。在一些情況下，期望化合物除了αvβ6整合素外亦抑制其他整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素以及αvβ1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α6β1、α7β1及α11β1整合素中之一或多者。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素及αvβ1整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素、αvβ3整合素及αvβ5整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素及α2β1整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素、α2β1整合素及α3β1整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素及α6β1整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素及α7β1整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素及α11β1整合素。
在一些情況下，期望避免抑制其他整合素。在一些實施例中，化合物係選擇性αvβ6整合素抑制劑。在一些實施例中，化合物不實質上抑制α4β1、αvβ8及/或α2β3整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素，但不實質上抑制α4β1整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素，但不實質上抑制αvβ8整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素，但不實質上抑制α2β3整合素。在一些實施例中，化合物抑制αvβ6整合素，但不實質上抑制αvβ8整合素及α4β1整合素。
本發明亦意欲包涵本文所述化合物之同位素標記及/或同位素富集之形式。本文之化合物可在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。在一些實施例中，化合物係同位素標記的，例如本文所述之同位素標記之式(I)化合物或其變化形式，其中一或多個原子由相同元素之同位素代替。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟、硫、氯之同位素，例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C 13N、 15O、 17O、 32P、 35S、 18F、 36Cl。納入諸如氘( 2H或D)等較重同位素可因較強代謝穩定性而提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量要求降低，因此在某些情況下可能較佳。如本文中所使用，由氘代替氫之各情況亦係用氚代替該氫之揭示內容。如本文中所使用，用原子之相應同位素富集、取代或代替該原子之各情況涵蓋大約以下各項中之一者之同位素富集程度：50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%或100%或前述百分比中之任兩者之間的範圍。
同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與隨附實例中所述之彼等類似之程序用適當經同位素標記之試劑代替相應未標記之試劑來製備。
在各個實施例中，對於本文中命名或繪示之化合物中之各者，特定而言揭示根據以下說明之相應同位素取代之化合物。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中對應於結構變量R 1及R 1a之基團可獨立地經氘化，例如，結構變量R 1及R 1a可經全氘化，使得其中之每個氫可獨立地經氘代替。進一步揭示相應同位素取代之化合物，其中在對應於結構變量R 1之基團中、但不在可選取代基R 1a中之一或多個可獨立地經氘代替。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中在對應於R 1之基團中、但不在可選取代基R 1a中鍵結至環之每個氫可經氘代替。亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R 1a中之一或多個氫可獨立地經氘代替，例如，對應於R 1a之基團中之每個氫可經氘代替。
例如，進一步揭示相應同位素取代之化合物，其中對應於結構變量R 2及R 2a之基團可獨立地經氘化，例如，結構變量R 2及R 2a可經全氘化，使得其中之每個氫可獨立地經氘代替。亦揭示相應同位素取代之化合物，其中在對應於R 2之基團中、但不在可選取代基R 2a中之一或多個可獨立地經氘代替。另外揭示相應同位素取代之化合物，其中在R 2之1-位(亦即將R 2鍵結至化合物之其餘部分之碳)之各氫可獨立地經氘代替。舉例而言，對於具有對應於R 2之-CH 2CH 2CH 2F之命名之化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R 2係-CD 2CH 2CH 2F；對於具有對應於R 2之-CH 2-環丙基之命名之化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R 2係-CD 2-環丙基；及諸如此類。揭示相應同位素取代之化合物，其中對應於R 2a之基團中之各氫可獨立地經氘代替。舉例而言，對於其中R 2a係-OCH 3之各化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R 2a可為-OCD 3；對於其中R 2a係-N(CH 3) 2之各化合物，亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R 2a可為-N(CD 3) 2；及諸如此類。進一步揭示其中R 2之1-位可經二氘化且對應於R 2a之基團中之各氫可經氘代替的化合物。
亦揭示相應同位素取代之化合物，其中R 10、R 11、R 12、R 13及各R 14獨立地經氘化。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中R 10、R 11係氘，或R 12、R 13係氘，或R 10、R 11、R 12及R 13皆係氘。進一步揭示其中R 14係氘且R 14在3-位、4-位或3-及4-位取代四氫萘啶-2-基的化合物。亦揭示如下化合物：其中R 14係氘且各R 14在5-位、6-位、7-位、5-及6-位、5-及7-位、6-及7-位、或5-、6-及7-位獨立地代替四氫萘啶-2-基中之各氫，例如，7-位可經兩個氘原子代替。
在一些實施例中，揭示相應同位素取代之化合物，其中：R 1中之每個環氫可經氘代替；R 2之1-位可經二氘化；且R 2a可經全氘化。揭示相應同位素取代之化合物，其中R 1中之每個環氫可經氘代替。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R 1中之每個環氫可經氘代替；R 2之1-位可經二氘化；R 2a可經全氘化；R 12及R 13可為氘；且四氫萘啶-2-基之7-位可經二氘化。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R 1中之每個環氫可經氘代替；且R 2a中之各氫可獨立地經氘代替。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R 1中之每個環氫可經氘代替；R 2之1-位可經二氘化；R 2a可經全氘化；且R 12及R 13可為氘。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R 1及R 1a可經全氘化；R 2之1-位可經二氘化；R 2a可經全氘化；R 12及R 13可為氘；且四氫萘啶-2-基之7-位可經二氘化。揭示相應同位素取代之化合物，其中：R 1中之每個環氫可經氘代替；R 2之1-位可經二氘化；R 2a可經全氘化；且R 12及R 13可為氘。
在命名之化合物之一些實施例中，R 1、R 1a、R 2、R 2a、R 10、R 11、R 12、R 13及R 14中表示之各氫可獨立地為氚。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中R 1、R 1a、或R 1及R 1a中之一或多個氫可獨立地由氚代替。揭示相應同位素取代之化合物，其中R 1、R 1a、或R 1及R 1a中之一或多個環氫可獨立地由氚代替。揭示相應同位素取代之化合物，其中R 2、R 2a、或R 2及R 2a中之一或多個氫可獨立地由氚代替。揭示相應同位素取代之化合物，其中R 2、R 2a、或R 2及R 2a中之一或多個氫可獨立地由氚代替。揭示相應同位素取代之化合物，其中四氫萘啶-2-基之3-或4-位中之一者可經氚化，例如，3-位。揭示相應同位素取代之化合物，其中四氫萘啶-2-基之5-、6-或7-位中之一者可經單氚化或二氚化，例如，7-位可經二氚化。
在命名之化合物之一些實施例中，揭示相應同位素取代之化合物，其中一或多個碳可經 13C代替。舉例而言，揭示相應同位素取代之化合物，其中一或多個碳可經 13C代替，例如R 1、R 1a、R 2、R 2a、本文結構式中繪示之四氫萘啶-2-基環及諸如此類中之碳。舉例而言，在由R 1、R 1a、R 2、R 2a及/或四氫萘啶-2-基表示之環中，一或多個環碳可經 13C代替。舉例而言，由R 1、R 1a、R 2、R 2a及/或四氫萘啶-2-基表示之多環、直接鍵結至化合物之其餘部分之環中之一或多個環碳可經 13C代替；例如，在四氫萘啶-2-基中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環係在2-位鍵結之雜芳香族環。在對應於R 1、R 1a、R 2、R 2a及/或四氫萘啶-2-基之基團中之多環中，一或多個環碳可經取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環的環中之 13C代替。舉例而言，在四氫萘啶-2-基環中，非芳香族雜環基環稠合至鍵結至化合物之其餘部分的環。此外，例如，對應於R 1、R 1a、R 2、R 2a及/或四氫萘啶-2-基環之基團中之每個環碳或每個碳可經 13C代替。
本發明亦包含所述化合物中之任一者之任何或所有代謝物。代謝物可包含藉由所述化合物中任一者之生物轉變生成的任何化學物質，例如化合物之中間體及代謝產物。
在適宜容器中提供包括本發明化合物或其鹽或溶劑合物之製品。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器、靜脈內注射袋及諸如此類。
較佳地，本文所詳述之化合物可口服生物利用。然而，化合物亦可經調配用於非經腸(例如靜脈內)投與。
一種或若干本文所述之化合物可藉由組合作為活性成分之一或多種化合物與為業內已知之藥理上可接受之載劑用於製備藥劑。端視藥劑之治療形式而定，載劑可呈各種形式。 一般合成方法
本發明化合物可藉由如下文且更具體而言下文實例中通常闡述之多種方法(例如以下實例中提供之反應圖)來製備。在以下方法說明中，符號當用於所繪示之式中時應理解為表示關於本文之式之上述彼等基團。
若期望獲得化合物之特定對映異構體，則此可使用分離或拆分對映異構體之任何適宜習用程序自對映異構體之相應混合物完成。因此，例如，非對映異構衍生物可藉由對映異構體之混合物(例如外消旋物)與適當對掌性化合物反應來產生。非對映異構體隨後可藉由任何便利方式、例如藉由結晶來分離，且回收期望對映異構體。在另一拆分方法中，外消旋物可使用對掌性高效液相層析來分離。或者，若期望，特定對映異構體可藉由使用所述製程中之一者中之適當對掌性中間體獲得。
層析、重結晶及其他習用分離程序亦可與中間體或最終產物一起使用，其中期望獲得化合物之特定異構體或以其他方式純化反應產物。
亦涵蓋本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽的溶劑合物及/或多形體。溶劑合物含有化學計量或非化學計算量之溶劑，且經常在結晶過程中形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。多形體包含化合物之相同元素組合物之不同結晶堆疊佈置。多形體通常具有不同X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電性質、穩定性及/或溶解性。諸如重結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度等各種因子可引起單晶形式佔優勢。
本文所提供之化合物可根據一般反應圖A、B、C及D、一般程序A、B、C、D、E、F、G、H及P及本文實例來製備。
本文所提供之化合物可根據一般反應圖A、B、C及D、一般程序A、B、C、D、E、F、G、H、P、Q、R、S、T及U及本文實例來製備。
式11A化合物可根據一般反應圖A製備，其中R 1及R 2係如針對式(I)所定義，或本文所詳述之任何可用變化形式。 一般反應圖A
在適宜偶合劑存在下使1A與式2A化合物偶合，得到式3A化合物，將其還原以產生式4A化合物。用化合物5A還原胺化式4A化合物，產生式6A化合物。用式6A化合物藉由暴露於適當酸去除N-Boc保護基團，產生式7A化合物，使其與式8A化合物偶合以產生式10A化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式10A化合物水解，產生式11A化合物。
一般反應圖A之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序A、D、E、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之R 2基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1A的變體開始來修改一般反應圖A以製備式11A化合物之變體。式11A化合物之該等變體可藉由使用一般反應圖A中所述之途徑用5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸或5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸取代1A來合成。6-側氧基庚酸及7-側氧基辛酸可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸及5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸。
或者，式11A化合物可根據一般反應圖B製備，其中R 1及R 2係如針對式(I)所定義，或本文所詳述之任何可用變化形式。 一般反應圖B
在適宜鹼及二碳酸二-第三丁基酯存在下安置1B之N-Boc基團，得到式2B化合物，將其還原以得到式3B化合物。用適宜氧化劑氧化式3B化合物，產生式4B化合物。用化合物2A還原胺化式4B化合物，產生式5B化合物。用化合物5A還原胺化式5B化合物，產生式7B化合物。用式7B化合物藉由暴露於適當酸去除N-Boc保護基團，產生式7A化合物，使其與式8A化合物偶合以產生式10A化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式10A化合物水解，產生式11A化合物。
一般反應圖B之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序B、D、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之R 2基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1B的變體開始來修改一般反應圖B以製備式11A化合物之變體。式11A化合物之該等變體可藉由使用一般反應圖B中所述之途徑用5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊酸乙基酯或6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸乙基酯取代1B來合成。6-側氧基庚酸乙基酯及7-側氧基辛酸乙基酯可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊酸乙基酯及6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸乙基酯。
式10C化合物可根據一般反應圖C製備，其中R係視情況由R 2a取代之C 1-C 5烷基，且R 1及R 2a係如針對式(I)所定義，或本文所詳述之任何可用變化形式。 一般反應圖C
在適宜偶合劑存在下使1C與式4C化合物偶合，得到式2C化合物，將其還原以得到式3C化合物。用化合物5A還原胺化式3C化合物，產生式5C化合物。用式5C化合物藉由暴露於適當酸整體去除N-Boc保護基團，產生式6C化合物，使其與式8A化合物偶合以產生式9C化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式9C化合物水解，產生式10C化合物。
一般反應圖C之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序B、D、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之-CH 2R基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1C的變體開始來修改一般反應圖C以製備式10C化合物之變體。式10C化合物之該等變體可藉由使用一般反應圖C中所述之途徑用5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊-1-胺或6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己-1-胺取代1C來合成。6-側氧基庚酸及7-側氧基辛酸可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸及5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸。所得羧酸可藉由兩步程序轉化為一級胺，該兩步程序包含在適宜偶合劑存在下使羧酸與適當氨源偶合，之後還原。
或者，式10C化合物可根據一般反應圖D製備，其中R係視情況由R 2a取代之C 1-C 5烷基，且R 1及R 2a係如針對式(I)所定義，或本文所詳述之任何可用變化形式。 一般反應圖D
在適宜鹵烷存在下用式2D化合物烷基化1C，得到式3C化合物。用化合物5A還原胺化式3C化合物，產生式5C化合物。用式5C化合物藉由暴露於適當酸去除N-Boc保護基團，產生式6C化合物，使其與式9A化合物偶合以產生式9C化合物。在適宜氫氧化物源存在下使式8A化合物水解，產生式10C化合物。
一般反應圖D之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序C、F、G、H及P中。
可藉由以具有5及6個在帶有氮之-CH 2R基團與四氫萘啶基團之間的碳連接體之1C的變體開始來修改一般反應圖D以製備式10C化合物之變體。式10C化合物之該等變體可藉由使用一般反應圖D中所述之途徑用5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊-1-胺或6-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)己-1-胺取代1C來合成。6-側氧基庚酸及7-側氧基辛酸可藉由在適當觸媒存在下與2-胺基菸鹼醛縮合、之後使用化學文獻中已知之程序將所得萘啶環氫化成5,6,7,8-四氫萘啶環分別轉化為5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-戊酸及5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-己酸。所得羧酸可藉由兩步程序轉化為一級胺，該兩步程序包含在適宜偶合劑存在下使羧酸與適當氨源偶合，之後還原。
式1f化合物可根據一般反應圖E製備。應理解，帶有Het說明之環可為任何雜芳香族環。 一般反應圖E
水解式1a化合物，產生式1b化合物，可將其用適宜親電子劑烷基化以產生式1c化合物。在式1c化合物之還原條件下去保護，產生式1d化合物。金屬催化之鹵化芳香烴與式1d化合物的交叉偶合產生式1e化合物，可將其在酸性條件下水解以產生式1f化合物。
一般反應圖E之轉變之反應條件提供於以下一般程序、具體而言一般程序Q、R、S、T及U中。
應理解，上述反應圖可經修改以藉由選擇適當試劑及起始材料獲得本發明之各種化合物。對於保護基團及其使用之一般說明，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience, New York, 2006。
製備式(I)化合物及其鹽之額外方法提供於實例中。由於熟習此項技術者應認識到，本文教示之製備方法可適於例如藉由選自可提供期望化合物之起始材料提供式(I)範圍內之額外化合物。 醫藥組合物及調配物
本發明包涵本文所詳述之化合物(包含式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)中之任一者或其鹽、或 圖 1化合物中之任一者或其鹽或其混合物的醫藥組合物。本發明包涵本文所詳述之化合物(包含式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)中之任一者或其鹽、或 圖 1化合物中之任一者或其鹽或其混合物的醫藥組合物。本發明涵蓋式(A)化合物或其鹽或其混合物之醫藥組合物。因此，本發明包含含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在一態樣中，醫藥上可接受之鹽係酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成之鹽。本發明之醫藥組合物可採用適於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或直腸投與之形式或適於藉由吸入投與之形式。在一實施例中，醫藥組合物係用於受控釋放本文所詳述之化合物中之任一者的組合物。
如本文所詳述之化合物在一態樣中可呈純化形式，且本文詳述包括呈純化形式之化合物之組合物。在一實施例中，組合物可具有不超過35%雜質，其中雜質表示除佔組合物之大多數之化合物或其鹽外的化合物，例如，選自 圖 1之化合物之化合物的組合物可含有不超過35%雜質，其中該雜質表示除 圖 1之化合物或其鹽外之化合物。在一實施例中，組合物可具有不超過35%雜質，其中雜質表示除佔組合物之大多數之化合物或其鹽外的化合物，例如，選自 圖 1之化合物之化合物的組合物可含有不超過35%雜質，其中該雜質表示除 圖 1之化合物或其鹽外之化合物。在一實施例中，組合物可含有不超過25%雜質。在一實施例中，組合物可含有不超過20%雜質。在其他實施例中，提供呈實質上純化合物之組合物形式的包括如本文所詳述之化合物或其鹽的組合物。「實質上純」組合物包括不超過10%雜質，例如組合物包括小於9%、7%、5%、3%、1%或0.5%雜質。在一些實施例中，含有如本文所詳述之化合物或其鹽之組合物呈實質上純形式。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過10%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過9%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過7%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過5%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過3%雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過1%雜質。在又一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中組合物含有不超過0.5%雜質。在其他變化形式中，實質上純化合物之組合物意指組合物含有不超過10%或較佳不超過5%或更佳不超過3%或甚至更佳不超過1%雜質或最佳不超過0.5%雜質，該雜質可為呈不同立體化學形式之化合物。例如，實質上純( S)化合物之組合物意指組合物含有不超過10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%或不超過0.5%之( R)形式之化合物。
在一種變化形式中，本文之化合物係製備用於投與個體(例如人類)之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組合物。在另一變化形式中，本發明包涵包括本文所詳述之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適於本文所詳述之任何化合物或其形式。
本文所詳述之化合物或其鹽可經調配用於任何可用遞送途徑，包含經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或直腸)、非經腸(例如肌內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。化合物或其鹽可用適宜載劑調配以提供包含(但不限於)以下之遞送形式：錠劑、膠囊型錠劑、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖錠劑、菱形錠劑、樹膠、分散液、栓劑、軟膏劑、泥敷劑(泥罨劑)、糊劑、粉末、敷料、乳霜、溶液、貼劑、氣溶膠(例如經鼻噴霧或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
一種或若干種本文所述之化合物或其鹽可藉由組合作為活性成分之一或多種化合物或其鹽與醫藥上可接受之載劑(例如上文所提及之彼等)來用於製備調配物，例如醫藥調配物。根據系統之治療形式(例如經皮貼劑對經口錠劑)，載劑可呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包括化合物之調配物亦可含有具有有價值之治療性質之其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法來製備。適宜調配物可參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins，第21版(2005)，該文獻以引用方式併入本文中。
如本文所述之化合物可以通常接受之經口組合物(例如錠劑、包衣錠劑及硬或軟殼中之凝膠膠囊、乳液或懸浮液)形式投與個體(例如人類)。可用於製備該等組合物之載劑之實例係乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其鹽等。凝膠膠囊之可接受之載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
在一實施例中，可以以下形式來投與化合物：液體媒劑ORA-SWEET® (來自PERRIGO®, Allegan, Michigan)，其係具有純化水、甘油、山梨醇、糖精鈉、黃原膠及矯味劑等成分、經檸檬酸及檸檬酸鈉緩衝、經甲基對羥基苯甲酸酯(0.03%)、山梨酸鉀(0.1%)及丙基對羥基苯甲酸酯(0.008%)防腐之糖漿媒劑；或ORA-SWEET®及水之任何比例之混合物，例如ORA-SWEET®與水之50:50混合物。所用水應為醫藥上可接受等級之水，例如無菌水。
本文所述化合物中之任一者可以任何所述劑型調配於錠劑中，例如如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配為10 mg錠劑。
亦闡述包括本文所提供之化合物的組合物。在一種變化形式中，組合物包括化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在另一變化形式中，提供實質上純化合物之組合物。在一些實施例中，組合物用作人類或獸醫藥劑。在一些實施例中，組合物用於本文所闡述方法。在一些實施例中，組合物用於治療本文所述疾病或病症。 使用方法
本發明之化合物及組合物(例如含有本文提供之任何式之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物)可用於如本文提供之投與方法及治療中。化合物及組合物亦可用於活體外方法中，例如出於篩選目的及/或用於實施品質控制分析向細胞投與化合物或組合物的活體外方法。
在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維化疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維化疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-147號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維化疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-665號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維化疾病的方法，其包括向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維化疾病的方法，其包括向個體投與治療有效量之式(A)化合物或其任何變化形式或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，個體係人類。個體(例如人類)可能需要治療，例如患有或懷疑患有纖維化疾病之人類。
在另一態樣中，提供延遲處於發生纖維化疾病風險之個體(例如人類)的纖維化疾病之發作及/或發生的方法。應瞭解，延遲發生可涵蓋萬一個體不發生纖維化疾病則預防。處於發生纖維化疾病之風險之個體在一態樣中具有或懷疑具有一或多個發生纖維化疾病之風險因子。纖維化疾病之風險因子可包含個體之年齡(例如中年人或老年人)、發炎之存在、具有一或多個與纖維化疾病發生相關之遺傳組分、病歷(例如用據信與對纖維化之增強易感性相關之藥物或程序(例如放射)治療或據信與纖維化相關之醫學病狀)、吸煙史、職業及/或環境因素(例如暴露於與纖維化疾病發生相關之污染物)之存在。在一些實施例中，處於發生纖維化疾病風險之個體係患有或懷疑患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮症、克羅恩氏病、NSIP、PSC、PBC之個體，或係已經患有或懷疑心肌梗塞之個體。在一些實施例中，處於發生纖維化疾病風險之個體患有或懷疑患有牛皮癬。
在一些實施例中，纖維化疾病係組織(例如肺(肺纖維化)、肝、皮膚、心臟(心臟纖維化)、腎(腎纖維化)或胃腸道(胃腸纖維化))之纖維化。
在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、牛皮癬、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化(例如PBC)。在一些實施例中，纖維化疾病係牛皮癬。
在一些實施例中，纖維化疾病係肺纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)。在一些實施例中，肺纖維化係(例如)間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化或全身性硬化相關之間質性肺病。
在一些實施例中，纖維化疾病係原發性硬化性膽管炎或膽管纖維化。在一些實施例中，纖維化疾病係原發性膽汁性膽管炎(亦稱為原發性膽汁性肝硬化)或膽管閉鎖。
在一些實施例中，纖維化疾病係纖維化非特異性間質性肺炎(NSIP)。
在一些實施例中，纖維化疾病係肝纖維化，例如感染性肝纖維化(來自病原體，例如HCV、HBV或寄生蟲，例如血吸蟲病)、NASH、酒精性脂肪變性誘導之肝纖維化及硬化。在一些實施例中，肝纖維化係非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些實施例中，肝纖維化係NASH。
在一些實施例中，纖維化疾病係膽管纖維化。
在一些實施例中，纖維化疾病係腎纖維化，例如糖尿病腎硬化、高血壓腎硬化、局灶節段性腎小球硬化(「FSGS」)及來自顯影劑誘導之腎病變的急性腎損傷。在若干實施例中，纖維化疾病係糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病或慢性腎病。
在一些實施例中，纖維化疾病之特徵在於以下各項中之一或多者：腎小球性腎炎、晚期腎病、聽力損失、眼睛晶狀體變化、血尿或蛋白尿。在一些實施例中，纖維化疾病係艾柏症候群(Alport syndrome)。
在一些實施例中，纖維化疾病係全身性及局部硬化或硬皮症、瘢瘤及肥厚性瘢痕或術後黏連。在一些實施例中，纖維化疾病係硬皮症或全身性硬化。
在一些實施例中，纖維化疾病係動脈粥樣硬化或再狹窄。
在一些實施例中，纖維化疾病係胃腸纖維化，例如克羅恩氏病。
在一些實施例中，纖維化疾病係心臟纖維化，例如心肌梗塞後誘導之纖維化及遺傳性心肌病。
在一些實施例中，纖維化疾病係牛皮癬。
在一些實施例中，方法可包含調節有需要之個體之至少一種整合素的活性。舉例而言，方法可包含調節α Vβ 6之活性。方法可包含調節α Vβ 1之活性。方法可包含調節α Vβ 1及α Vβ 6之活性。調節至少一種整合素之活性可包含(例如)抑制至少一種整合素。方法可包含向受試者投與可有效調節受試者之至少一種整合素(例如α Vβ 1及α Vβ 6中之至少一者)之活性的量的化合物或其醫藥上可接受之鹽。需要調節至少一種整合素之活性的受試者可患有本文所述纖維化疾病或病狀中之任一者。舉例而言，纖維化疾病或病狀可包含特發性肺纖維化、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘導之纖維化、艾柏症候群、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎(亦稱為原發性膽汁性肝硬化)、膽管閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症(亦稱為全身性硬化)、糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病、局灶節段性腎小球硬化、慢性腎病或克羅恩氏病。纖維化疾病或病狀可包含牛皮癬。方法可包含向受試者投與可有效調節受試者之至少一種整合素(例如α Vβ 1及α Vβ 6中之至少一者)之活性的量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，受試者需要治療NASH。方法可包含向受試者投與可有效調節受試者之至少一種整合素(例如α Vβ 1及α Vβ 6中之至少一者)之活性的量的化合物或其醫藥上可接受之鹽，受試者需要治療IPF。
纖維化疾病可主要由α Vβ 6介導，例如，纖維化疾病可包含特發性肺纖維化或腎纖維化。因此，方法可包含調節α Vβ 6之活性以治療主要由 áVâ6介導之病狀況，例如IPF。纖維化疾病可主要由α Vβ 1介導，例如，纖維化疾病可包含NASH。因此，方法可包含調節α Vβ 1之活性以治療主要由α Vβ 1介導之病狀，例如NASH。纖維化疾病可由α Vβ 1及α Vβ 6介導，例如，纖維化疾病可包含PSC或膽管閉鎖。因此，方法可包含調節α Vβ 1及α Vβ 6之活性以治療由α Vβ 1及α Vβ 6二者介導之病狀。
化合物可為α Vβ 1之調節劑，例如抑制劑。化合物可為α Vβ 6之調節劑，例如抑制劑。化合物可為α Vβ 1及α Vβ 6之雙重調節劑，例如雙重抑制劑，例如雙重選擇性抑制劑。舉例而言， 表 B-3展現，一些實例性化合物相對於α Vβ 6主要抑制α Vβ 1；一些實例性化合物相對於α Vβ 1主要抑制α Vβ 6；且一些實例性化合物相當地抑制α Vβ 1及α Vβ 6，且可被視為例如「雙重α Vβ 1/α Vβ 6抑制劑」。
調節或抑制α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素中之一或兩者之活性以由此治療患有纖維化疾病之受試者指示，將α Vβ 1整合素、α Vβ 6整合素或α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素調節或抑制至足以治療受試者之纖維化疾病之程度。
在一態樣中，提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維化疾病。
在一態樣中，提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-147號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維化疾病。
在一態樣中，提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-665號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維化疾病。
在一態樣中，提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維化疾病。
亦提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療纖維化疾病之藥劑。
亦提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-147號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療纖維化疾病之藥劑。
亦提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-665號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療纖維化疾病之藥劑。
亦提供式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療纖維化疾病之藥劑。
在另一態樣中，提供治療有需要之受試者之方法，其包括向受試者投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽或本文所揭示之劑型，其中受試者具有至少一個需要治療之組織且該組織之以下各項中之至少一者之位準有所升高：αVβ1整合素活性及/或表現；αVβ6整合素活性及/或表現；pSMAD/SMAD值；新膠原形成或累積；總膠原；及I型膠原基因Col1a1表現；且其中位準之升高係與組織之健康狀態相比。在一些實施例中，受試者之至少一個組織包括以下各項中之一或多者：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸道組織、膽囊組織及膽管組織。在一些實施例中，與組織之健康狀態相比，該組織具有升高之pSMAD2/SMAD2值或升高之pSMAD3/SMAD3值。
測定αVβ1整合素活性及/或表現、αVβ6整合素活性及/或表現、pSMAD/SMAD值、新膠原形成或累積、總膠原及I型膠原基因Col1a1表現等值之方法為業內所已知，且實例性方法揭示於實例中(例如組織試樣(例如生檢試樣)之抗體分析)。
在一些實施例中，與受試者中之αVβ6整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小αVβ1整合素活性及/或表現。在一些實施例中，與受試者中之αVβ 1整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小αVβ 6整合素活性及/或表現。在一些實施例中，與受試者中之至少一種其他含α V整合素相比，該方法減小α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素活性及/或表現。在一些實施例中，減小受試者之一或多種纖維母細胞中之αVβ1整合素之活性。在一些實施例中，減小受試者之一或多種上皮細胞中之αVβ6整合素之活性。
在另一態樣中，提供治療有需要之受試者之方法，其包括向受試者投與治療有效量之式(I)化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽或本文所揭示之劑型，其中受試者具有至少一個需要治療之組織且該組織之以下各項中之至少一者之位準有所升高：αVβ1整合素活性及/或表現；αVβ6整合素活性及/或表現；pSMAD/SMAD值；新膠原形成或累積；總膠原；及I型膠原基因Col1a1表現；且其中位準之升高係與組織之健康狀態相比。在一些實施例中，受試者之至少一個組織包括以下各項中之一或多者：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸道組織、膽囊組織及膽管組織。在一些實施例中，與組織之健康狀態相比，該組織具有升高之pSMAD2/SMAD2值或升高之pSMAD3/SMAD3值。
測定αVβ1整合素活性及/或表現、αVβ6整合素活性及/或表現、pSMAD/SMAD值、新膠原形成或累積、總膠原及I型膠原基因Col1a1表現等值之方法為業內所已知，且實例性方法揭示於實例中(例如組織試樣(例如生檢試樣)之抗體分析)。
在一些實施例中，與受試者中之αVβ6整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小αVβ1整合素活性及/或表現。在一些實施例中，與受試者中之αVβ 1整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小αVβ 6整合素活性及/或表現。在一些實施例中，與受試者中之至少一種其他含α V整合素相比，該方法減小α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素活性及/或表現。在一些實施例中，減小受試者之一或多種纖維母細胞中之αVβ1整合素之活性。在一些實施例中，減小受試者之一或多種上皮細胞中之αVβ6整合素之活性。
本文亦提供表徵小分子在受試者中之抗纖維化活性之方法，其包括：提供來自受試者之第一活細胞試樣，第一活細胞試樣之特徵在於存在至少一種能夠活化來自潛伏期相關肽-TGF-β之轉變生長因子β (TGF-β)之整合素；測定第一活細胞試樣中之第一pSMAD/SMAD值；向受試者投與小分子；提供來自受試者之第二活細胞試樣，第二活細胞試樣係自受試者中與第一活細胞試樣相同之組織所提取；測定第二活細胞試樣中之第二pSMAD/SMAD值；及藉由比較第二pSMAD/SMAD值與第一pSMAD/SMAD值來表徵小分子在受試者中之抗纖維化活性。在一些實施例中，小分子係本文所揭示之化合物，其視情況呈本文所揭示之劑型。
在一些實施例中，各活細胞試樣係衍生自受試者組織之複數個細胞或與受試者組織有關之複數個巨噬球。在一些實施例中，組織包括以下各項中之一者：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸道組織、膽囊組織及膽管組織。在一些實施例中，各活細胞試樣包括複數個衍生自受試者之支氣管肺泡灌洗液之肺泡巨噬球。
在一些實施例中，該方法進一步包括對受試者之肺實施支氣管肺泡灌洗以有效產生包括複數個巨噬球(作為複數個肺泡巨噬球)之支氣管肺泡灌洗液。
在一些實施例中，受試者患有選自由以下組成之群之纖維化疾病：特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘導之纖維化、艾柏症候群、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎、膽管閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症、糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病、局灶節段性腎小球硬化、慢性腎病及克羅恩氏病。在一些實施例中，受試者患有纖維化疾病牛皮癬。
在一些實施例中，受試者在60歲或更年長之年齡經診斷患有選自由以下組成之群之纖維化疾病：特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘導之纖維化、艾柏症候群、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎、膽管閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症、糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病、局灶節段性腎小球硬化、慢性腎病、克羅恩氏病及牛皮癬。在一些實施例中，受試者在60歲或更年長之年齡經診斷患有特發性肺纖維化(IPF)。
在一些實施例中，受試者具有GAP階段I之性別-age-physiology (GAP)階段(基於性別-年齡-生理學(GAP)指數系統)。在一些實施例中，受試者具有GAP階段II之GAP階段。在一些實施例中，受試者具有GAP階段III之GAP階段。
在一些實施例中，至少一種整合素包括α V。在一些實施例中，至少一種整合素包括α Vβ 1。在一些實施例中，至少一種整合素包括α Vβ 6。
在一些實施例中，測定至少一種活細胞中之第一pSMAD/SMAD值包括測定pSMAD2/SMAD2值或SMAD3/SMAD3值；且測定在使至少一種活細胞與小分子接觸之後至少一種活細胞中之第二pSMAD/SMAD值包括測定pSMAD2/SMAD2值或pSMAD3/SMAD3值。
本文亦提供治療有需要之受試者之纖維化疾病之方法，其包括：提供來自受試者之第一活細胞試樣，第一活細胞試樣具有至少一種能夠活化來自潛伏期相關肽-TGF-β之轉變生長因子β (TGF-β)之整合素；測定第一活細胞試樣中之第一pSMAD/SMAD值；向受試者投與小分子；提供來自受試者之第二活細胞試樣，第二活細胞試樣係自受試者中與第一活細胞試樣相同之組織所提取；測定第二活細胞試樣中之第二pSMAD/SMAD值；比較第二pSMAD/SMAD值與第一pSMAD/SMAD值；及在第二pSMAD/SMAD值低於第一pSMAD/SMAD值時向受試者投與小分子。在一些實施例中，小分子係本文所揭示之化合物或其鹽，其視情況呈本文所揭示之劑型。在一些實施例中，第一活細胞試樣係在使用小分子治療之前自受試者獲得。
在一些實施例中，各活細胞試樣係衍生自受試者組織之複數個細胞或與受試者組織有關之複數個巨噬球。在一些實施例中，組織包括以下各項中之一者：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸道組織、膽囊組織及膽管組織。在一些實施例中，各活細胞試樣包括複數個衍生自受試者之支氣管肺泡灌洗液之肺泡巨噬球。在一些實施例中，該方法進一步包括對受試者之肺實施支氣管肺泡灌洗以有效產生包括複數個巨噬球(作為複數個肺泡巨噬球)之支氣管肺泡灌洗液。
在一些實施例中，受試者之特徵在於患有選自由以下組成之群之纖維化疾病：特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘導之纖維化、艾柏症候群、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎、膽管閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症、糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病、局灶節段性腎小球硬化、慢性腎病及克羅恩氏病。在一些實施例中，受試者之特徵在於患有牛皮癬。
在一些實施例中，至少一種整合素包括α V。在一些實施例中，至少一種整合素包括α Vβ 1。在一些實施例中，至少一種整合素包括α Vβ 6。
在一些實施例中，測定第一活細胞試樣中之第一pSMAD/SMAD值包括測定pSMAD2/SMAD2值或pSMAD3/SMAD3值；且測定在使第一活細胞試樣與小分子接觸之後至少一種活細胞中之第二pSMAD/SMAD值包括測定pSMAD2/SMAD2值或pSMAD3/SMAD3值。
在另一態樣中，提供抑制個體中之αvβ6整合素之方法，其包括投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、其立體異構體或選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供抑制個體中之αvβ6整合素之方法，其包括投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、其立體異構體或選自第1-147號化合物之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供抑制個體中之αvβ6整合素之方法，其包括投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、其立體異構體或選自第1-665號化合物之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供抑制個體中之αvβ6整合素之方法，其包括投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、其立體異構體或選自第1-780號化合物之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制細胞中之TGFβ活化之方法，其包括向細胞投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制細胞中之TGFβ活化之方法，其包括向細胞投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-147號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制細胞中之TGFβ活化之方法，其包括向細胞投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-665號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制細胞中之TGFβ活化之方法，其包括向細胞投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
亦提供抑制有需要之個體中之αvβ6整合素之方法，其包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。亦提供抑制有需要之個體中之αvβ6整合素之方法，其包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-147號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。亦提供抑制有需要之個體中之αvβ6整合素之方法，其包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-665號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。亦提供抑制有需要之個體中之αvβ6整合素之方法，其包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在一種該方法中，化合物係選擇性αvβ6整合素抑制劑。在另一該方法中，化合物不實質上抑制α4β1、αvβ8及/或α2β3整合素。在又一該方法中，化合物抑制αvβ6整合素，但不實質上抑制α4β1整合素。在再一該方法中，化合物抑制αvβ6整合素，但不實質上抑制αvβ8整合素。在又一該方法中，化合物抑制αvβ6整合素，但不實質上抑制α2β3整合素。在一實施例中，提供抑制有需要之個體之αvβ6整合素以及αvβ1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α6β1、α7β1及α11β1整合素中之一或多者的方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整合素及αvβ1整合素之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整合素、αvβ3整合素及αvβ5整合素之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整合素及α2β1整合素之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整合素、α2β1整合素及α3β1整合素之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整合素及α6β1整合素之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整合素及α7β1整合素之方法。在另一實施例中，提供抑制αvβ6整合素及α11β1整合素之方法。在所有該等實施例中，在一態樣中，抑制方法係用於有需要之個體，例如患有或懷疑患有纖維化疾病之個體，且其中該方法包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自 圖 1中之第1-66號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在所有該等實施例中，在一態樣中，抑制方法係用於有需要之個體，例如患有或懷疑患有纖維化疾病之個體，且其中該方法包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-147號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在所有該等實施例中，在一態樣中，抑制方法係用於有需要之個體，例如患有或懷疑患有纖維化疾病之個體，且其中該方法包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-665號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。在所有該等實施例中，在一態樣中，抑制方法係用於有需要之個體，例如患有或懷疑患有纖維化疾病之個體，且其中該方法包括向個體投與式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
式(A)化合物可用於本文針對式(I)及式(I)變化形式所引述之組合物、方法及用途中之任一者中。
在所述方法中之任一者中，在一態樣中，個體係人類，例如需要該方法之人類。個體可為已經診斷患有或懷疑患有纖維化疾病之人類。個體可為未患可檢測疾病但具有一或多種發生纖維化疾病之風險因子之人類。
本文亦提供經構形用於日投與之劑型，其包括醫藥上可接受之載劑或賦形劑；及式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之單位劑量。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括約1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120或125 mg (或前述值中之任兩者之間之範圍，例如約1-125、1-5、2.5-7.5、5-15、10-15、10-20、10-25、10-30、10-35、10-40、10-50、10-75、15-20、15-25、15-30、15-35、15-40、15-50、15-75、20-25、20-30、20-35、20-40、20-50、20-75、25-30、25-35、25-40、25-50、25-75、30-35、30-40、30-50、30-75、35-40、35-50、35-75、40-50、40-75、50-75、50-100、60-85、70-90、70-100、80-125、90-125或100-125 mg)之化合物。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括約1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225或250 mg(或前述值中之任兩者之間之範圍，例如約1-125、1-250、1-5、2.5-7.5、5-15、10-15、10-20、10-25、10-30、10-35、10-40、10-50、10-75、15-20、15-25、15-30、15-35、15-40、15-50、15-75、20-25、20-30、20-35、20-40、20-50、20-75、25-30、25-35、25-40、25-50、25-75、30-35、30-40、30-50、30-75、35-40、35-50、35-75、40-50、40-75、50-75、50-100、50-150、50-250、60-85、70-90、70-100、80-125、90-125、100-125、100-150、100-200、125-175、100-225、100-250及150-250 mg)之化合物。舉例而言，單位劑量可為10 mg。單位劑量可為15 mg。單位劑量可為20 mg。單位劑量可為30 mg。單位劑量可為40 mg。單位劑量可為50 mg。單位劑量可為60 mg。單位劑量可為70 mg。單位劑量可為75 mg。單位劑量可為80 mg。單位劑量可為90 mg。單位劑量可為100 mg。單位劑量可為110 mg。單位劑量可為120 mg。單位劑量可為125 mg。單位劑量可為150 mg。單位劑量可為175 mg。單位劑量可為200 mg。單位劑量可為225 mg。單位劑量可為250 mg。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生至少約或大於約以下C max(以ng/mL計)之量之化合物：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500中之一者；或前述濃度中之任兩者之間的範圍，例如700-1500、700-900、800-1300、750-950、800-1000、850-950、850-1050、900-1400、900-1300、900-1200、900-1100、950-1050、950-1400、950-1150、1000-1400、1000-1300、1000-1200及諸如此類。舉例而言，C max可為約700 ng/mL或更大。C max可為約750 ng/mL或更大。C max可為約800 ng/mL或更大。C max可為約約850 ng/mL或更大。C max可為900 ng/mL或更大。C max可為約950 ng/mL或更大。C max可為約1000 ng/mL或更大。C max可為約1050 ng/mL或更大。C max可為約1100 ng/mL或更大。C max可為約1200 ng/mL或更大。C max可為約1300 ng/mL或更大。C max可為約1400 ng/mL或更大。C max可為約1500 ng/mL或更大。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生C max(以ng/mL計)之量之化合物，C max對應於將個體中之α Vβ 6或α Vβ 1百分比有效抑制至少約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100中之一者或前述百分比中之任兩者之間之範圍(例如50-100、60-90、70-90、75-95及諸如此類)內的血漿調節濃度。在一些實施例中，化合物可為雙重α Vβ 6及α Vβ 1抑制劑，且C max可對應於有效抑制個體中一定百分比之α Vβ 6及α Vβ 1中之各者之血漿調節濃度，各百分比獨立地選自前述百分比或前述百分比中之任兩者之間之範圍。舉例而言，血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約50%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約60%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約70%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約80%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約90%。另外，舉例而言，血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約50%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約60%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約70%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約80%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約90%。或者，引述「受試者之α Vβ 6及/或α Vβ 1中之各者之百分比，各百分比獨立選擇」意指單一α Vβ 6抑制劑及相應百分比、單一α Vβ 1抑制劑及相應百分比或雙重α Vβ 6/α Vβ 6抑制劑及相應之獨立選擇之百分比。
本文亦提供經構形用於日投與之劑型，其包括醫藥上可接受之載劑或賦形劑；及式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽之單位劑量。
在各個實施例中，劑量(例如單位劑量，例如用於日投與之單位劑量)可包含以下中之一者或約以下中之一者之量之化合物：1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、225、240、250、275、300、320、325、350、375、400、425、450、475、480、500、525、550、560、575、600、625、640、650、675、700、720、725、750、775、800、825、850、875、880、900、925、950、960、975、1000、1025或1040毫克。舉例而言，劑量可包含10 mg或約10 mg之量之化合物。劑量可包含15 mg或約15 mg之量之化合物。劑量可包含20 mg或約20 mg之量之化合物。劑量可包含30 mg或約30 mg之量之化合物。劑量可包含40 mg或約40 mg之量之化合物。劑量可包含50 mg或約50 mg之量之化合物。劑量可包含75 mg或約75 mg之量之化合物。劑量可包含80 mg或約80 mg之量之化合物。劑量可包含100 mg或約100 mg之量之化合物。劑量可包含120 mg或約120 mg之量之化合物。劑量可包含160 mg或約160 mg之量之化合物。劑量可包含240 mg或約240 mg之量之化合物。劑量可包含320 mg或約320 mg之量之化合物。劑量可包含400 mg或約400 mg之量之化合物。劑量可包含480 mg或約480 mg之量之化合物。劑量可包含560 mg或約560 mg之量之化合物。劑量可包含640 mg或約640 mg之量之化合物。劑量可包含720 mg或約720 mg之量之化合物。劑量可包含800 mg或約800 mg之量之化合物。劑量可包含880 mg或約880 mg之量之化合物。劑量可包含960 mg或約960 mg之量之化合物。劑量可包含1040 mg或約1040 mg之量之化合物。
在各個實施例中，劑量(例如單位劑量，例如用於日投與之單位劑量)可包含一定量之化合物，該量包括約以下各項中之約一者之量之化合物(以mg計)：320、400、480、560、640、720、800、880、960或1040或前述值中之任兩者之間之範圍。
在各個實施例中，劑量(例如單位劑量，例如用於日投與之單位劑量)可包含一定量之化合物，該量包括約以下各項中之約一者之量之化合物(以mg計)：400、480、560、640、720、800、880、960或1040。
在各個實施例中，劑量(例如單位劑量，例如用於日投與之單位劑量)可包含一定量之化合物，該量包括介於約320與約400、480、560、640、720、800、880、960或1040中之任一者之間之量的化合物(以mg計)。
在各個實施例中，劑量(例如單位劑量，例如用於日投與之單位劑量)可包含一定量之化合物，該量包括以下各項中之約一者之量之化合物(以mg計)：400、480、560、640、720、800、880、960或1040或前述值中之任兩者之間之範圍。
在一些實施例中，調節醫藥上可接受之鹽之重量劑量以投與與在使用非鹽化合物時所投與相同量之活性劑(以莫耳計)。舉例而言，若劑量指示為100 mg分子量為500之非鹽化合物(其係0.2 mmol之劑量)且相同化合物之鹽酸鹽具有536.5之分子量，則投與107.3 mg鹽酸鹽以投與0.2 mmol活性劑。
在一些實施例中，單位劑量可包含約前述段落中所引述任一個別值(以毫克計)之百分比範圍之化合物，例如獨立地選自以下各項中之一者或約以下各項中之一者之任何百分比範圍：± 1%、± 2%、± 2.5%、± 5%、± 7.5%、± 10%、± 15%、± 20%、± 25%、± 30%、± 40%或± 50%。舉例而言，範圍可為或約為± 1%。範圍可為或約為± 2%。範圍可為或約為± 2.5%。範圍可為或約為± 5%。範圍可為或約為± 7.5%。範圍可為或約為± 10%。範圍可為或約為± 15%。範圍可為或約為± 20%。範圍可為或約為± 25%。範圍可為或約為± 30%。範圍可為或約為± 40%。範圍可為或約為± 50%。
另外，舉例而言，單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：10 mg ± 1%；10 mg ± 2%；10 mg ± 2.5%；10 mg ± 5%；10 mg ± 7.5%；10 mg ± 10%；10 mg ± 15%；10 mg ± 20%；10 mg ± 25%；10 mg ± 30%；10 mg ± 40%；或10 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：15 mg ± 1%；15 mg ± 2%；15 mg ± 2.5%；15 mg ± 5%；15 mg ± 7.5%；15 mg ± 10%；15 mg ± 15%；15 mg ± 20%；15 mg ± 25%；15 mg ± 30%；15 mg ± 40%；或15 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：20 mg ± 1%；20 mg ± 2%；20 mg ± 2.5%；20 mg ± 5%；20 mg ± 7.5%；20 mg ± 10%；20 mg ± 15%；20 mg ± 20%；20 mg ± 25%；20 mg ± 30%；20 mg ± 40%；或20 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：30 mg ± 1%；30 mg ± 2%；30 mg ± 2.5%；30 mg ± 5%；30 mg ± 7.5%；30 mg ± 10%；30 mg ± 15%；30 mg ± 20%；30 mg ± 25%；30 mg ± 30%；30 mg ± 40%；或30 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：40 mg ± 1%；40 mg ± 2%；40 mg ± 2.5%；40 mg ± 5%；40 mg ± 7.5%；40 mg ± 10%；40 mg ± 15%；40 mg ± 20%；40 mg ± 25%；40 mg ± 30%；40 mg ± 40%；或40 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：50 mg ± 1%；50 mg ± 2%；50 mg ± 2.5%；50 mg ± 5%；50 mg ± 7.5%；50 mg ± 10%；50 mg ± 15%；50 mg ± 20%；50 mg ± 25%；50 mg ± 30%；50 mg ± 40%；或50 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：60 mg ± 1%；60 mg ± 2%；60 mg ± 2.5%；60 mg ± 5%；60 mg ± 7.5%；60 mg ± 10%；60 mg ± 15%；60 mg ± 20%；60 mg ± 25%；60 mg ± 30%；60 mg ± 40%；或60 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：75 mg ± 1%；75 mg ± 2%；75 mg ± 2.5%；75 mg ± 5%；75 mg ± 7.5%；75 mg ± 10%；75 mg ± 15%；75 mg ± 20%；75 mg ± 25%；75 mg ± 30%；75 mg ± 40%；或75 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：80 mg ± 1%；80 mg ± 2%；80 mg ± 2.5%；80 mg ± 5%；80 mg ± 7.5%；80 mg ± 10%；80 mg ± 15%；80 mg ± 20%；80 mg ± 25%；80 mg ± 30%；80 mg ± 40%；或80 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：100 mg ± 1%；100 mg ± 2%；100 mg ± 2.5%；100 mg ± 5%；100 mg ± 7.5%；100 mg ± 10%；100 mg ± 15%；100 mg ± 20%；100 mg ± 25%；100 mg ± 30%；100 mg ± 40%；或100 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：120 mg ± 1%；120 mg ± 2%；120 mg ± 2.5%；120 mg ± 5%；120 mg ± 7.5%；120 mg ± 10%；120 mg ± 15%；120 mg ± 20%；120 mg ± 25%；120 mg ± 30%；120 mg ± 40%；或120 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：160 mg ± 1%；160 mg ± 2%；160 mg ± 2.5%；160 mg ± 5%；160 mg ± 7.5%；160 mg ± 10%；160 mg ± 15%；160 mg ± 20%；160 mg ± 25%；160 mg ± 30%；160 mg ± 40%；或160 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：240 mg ± 1%；240 mg ± 2%；240 mg ± 2.5%；240 mg ± 5%；240 mg ± 7.5%；240 mg ± 10%；240 mg ± 15%；240 mg ± 20%；240 mg ± 25%；240 mg ± 30%；240 mg ± 40%；或240 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：320 mg ± 1%；320 mg ± 2%；320 mg ± 2.5%；320 mg ± 5%；320 mg ± 7.5%；320 mg ± 10%；320 mg ± 15%；320 mg ± 20%；320 mg ± 25%；320 mg ± 30%；320 mg ± 40%；或320 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：400 mg ± 1%；400 mg ± 2%；400 mg ± 2.5%；400 mg ± 5%；400 mg ± 7.5%；400 mg ± 10%；400 mg ± 15%；400 mg ± 20%；400 mg ± 25%；400 mg ± 30%；400 mg ± 40%；或400 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：480 mg ± 1%；480 mg ± 2%；480 mg ± 2.5%；480 mg ± 5%；480 mg ± 7.5%；480 mg ± 10%；480 mg ± 15%；480 mg ± 20%；480 mg ± 25%；480 mg ± 30%；480 mg ± 40%；或480 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：560 mg ± 1%；560 mg ± 2%；560 mg ± 2.5%；560 mg ± 5%；560 mg ± 7.5%；560 mg ± 10%；560 mg ± 15%；560 mg ± 20%；560 mg ± 25%；560 mg ± 30%；560 mg ± 40%；或560 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：640 mg ± 1%；640 mg ± 2%；640 mg ± 2.5%；640 mg ± 5%；640 mg ± 7.5%；640 mg ± 10%；640 mg ± 15%；640 mg ± 20%；640 mg ± 25%；640 mg ± 30%；640 mg ± 40%；或640 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：720 mg ± 1%；720 mg ± 2%；720 mg ± 2.5%；720 mg ± 5%；720 mg ± 7.5%；720 mg ± 10%；720 mg ± 15%；720 mg ± 20%；720 mg ± 25%；720 mg ± 30%；720 mg ± 40%；或720 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：800 mg ± 1%；800 mg ± 2%；800 mg ± 2.5%；800 mg ± 5%；800 mg ± 7.5%；800 mg ± 10%；800 mg ± 15%；800 mg ± 20%；800 mg ± 25%；800 mg ± 30%；800 mg ± 40%；或800 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：880 mg ± 1%；880 mg ± 2%；880 mg ± 2.5%；880 mg ± 5%；880 mg ± 7.5%；880 mg ± 10%；880 mg ± 15%；880 mg ± 20%；880 mg ± 25%；880 mg ± 30%；880 mg ± 40%；或880 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：960 mg ± 1%；960 mg ± 2%；960 mg ± 2.5%；960 mg ± 5%；960 mg ± 7.5%；960 mg ± 10%；960 mg ± 15%；960 mg ± 20%；960 mg ± 25%；960 mg ± 30%；960 mg ± 40%；或960 mg ± 50%。單位劑量可包含以下各項中之一者之量之化合物：1040 mg ± 1%；1040 mg ± 2%；1040 mg ± 2.5%；1040 mg ± 5%；1040 mg ± 7.5%；1040 mg ± 10%；1040 mg ± 15%；1040 mg ± 20%；1040 mg ± 25%；1040 mg ± 30%；1040 mg ± 40%；或1040 mg ± 50%。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生至少約或大於約以下C max(以ng/mL計)之量之化合物：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500中之一者；或前述濃度中之任兩者之間的範圍，例如700-1500、700-900、800-1300、750-950、800-1000、850-950、850-1050、900-1400、900-1300、900-1200、900-1100、950-1050、950-1400、950-1150、1000-1400、1000-1300、1000-1200、700-2500、1000-2500、1500-2500、1500-2000、1500-2500、2000-2500及諸如此類。舉例而言，C max可為或約為700 ng/mL或更大。C max可為或約為750 ng/mL或更大。C max可為或約為800 ng/mL或更大。C max可為或約為850 ng/mL或更大。C max可為或約為900 ng/mL或更大。C max可為或約為950 ng/mL或更大。C max可為或約為1000 ng/mL或更大。C max可為或約為1050 ng/mL或更大。C max可為或約為1100 ng/mL或更大。C max可為或約為1200 ng/mL或更大。C max可為或約為1300 ng/mL或更大。C max可為或約為1400 ng/mL或更大。C max可為或約為1500 ng/mL或更大。C max可為或約為1600 ng/mL或更大。C max可為或約為1700 ng/mL或更大。C max可為或約為1800 ng/mL或更大。C max可為或約為1900 ng/mL或更大。C max可為或約為2000 ng/mL或更大。C max可為或約為2100 ng/mL或更大。C max可為或約為2200 ng/mL或更大。C max可為或約為2300 ng/mL或更大。C max可為或約為2400 ng/mL或更大。C max可為或約為2500 ng/mL或更大。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生至少約以下C max(以ng/mL計)之量之化合物：700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450或1500中之一者或前述濃度中之任兩者之間的範圍。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生介於至少約700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400或1450中之任一者(作為下限)及1500 (作為上限)之間之C max(以ng/mL計)之量的化合物。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生至少約以下C max(以ng/mL計)之量之化合物：1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500中之一者或前述濃度中之任兩者之間的範圍。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生至少約以下C max(以ng/mL計)之量之化合物：1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500中之一者或前述濃度中之任兩者之間的範圍。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生至少1500與1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500中之任一者間之範圍內之C max(以ng/mL計)之量的化合物。
單位劑量(例如用於日投與之單位劑量)可包括在投與個體時在個體血漿中有效產生C max(以ng/mL計)之量之化合物，C max對應於將個體中之α Vβ 6或α Vβ 1百分比有效抑制50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97、98、99或100中之至少一者或至少約一者或前述百分比中之任兩者之間之範圍(例如50-100、60-90、70-90、75-95、90-95、90-98、90-99及諸如此類)內的血漿調節濃度。在一些實施例中，化合物可為雙重α Vβ 6及α Vβ 1抑制劑，且C max可對應於有效抑制個體中一定百分比之α Vβ 6及α Vβ 1中之各者之血漿調節濃度，各百分比獨立地選自前述百分比或前述百分比中之任兩者之間之範圍。舉例而言，血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約50%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約60%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約70%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約80%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約90%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約95%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約97%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約98%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制至少約99%。血漿調節濃度可為將α Vβ 6有效抑制約100%。另外，舉例而言，血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約50%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約60%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約70%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約80%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約90%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約95%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約97%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約98%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制至少約99%。血漿調節濃度可為將α Vβ 1有效抑制約100%。或者，引述「受試者之α Vβ 6及/或α Vβ 1中之各者之百分比，各百分比獨立選擇」意指單一α Vβ 6抑制劑及相應百分比、單一α Vβ 1抑制劑及相應百分比或雙重α Vβ 6/α Vβ 6抑制劑及相應之獨立選擇之百分比。
可每天一次將用於日投與之劑型投與有需要之個體。亦即，可每天一次性一起投與全部量之擬每天投與之式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。或者，若期望每天以兩個或更多個部分投與全部量之式(A)、式(I)之化合物或其任何變化形式(例如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)或(II-H)化合物)、選自第1-780號化合物之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽，則可每天兩次或更多次(例如每天兩次、每天三次或每天四次)來投與含有適當量化合物之劑型。
本申請案考慮式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽與第二藥物(例如如所列舉實施例1-83中之任一者中所闡述)之組合投與。該組合投與包含(作為第二藥物)任何態樣之吡非尼酮、其鹽、醫藥調配物或其劑型及如以下各項中所闡述之相關方法：美國專利第7,566,729號、第7,635,707號、第7,696,236號、第7,767,225號、第7,767,700號、第7,816,383號、第7,910,610號、第7,988,994號、第8,013,002號、第8,084,475號、第8,318,780號、第8,383,150號、第8420674號、第8592462號、第8609701號、第8,648,098號、第8,753,679號、第8,754,109號、第8,778,947號、第9,561,217號、第10,188,637號；及ESBRIET® (吡非尼酮)口服膠囊及口服膜包衣錠劑之新藥申請(New Drug Application) 208780之各FDA批准書/標籤/插頁、自2017年1月11日始至2019年7月31日之在2021年10月1日訪問於URL www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=208780之批准書/標籤/插頁。前述文件中之各者之全部內容以引用方式併入本文中。
已報導，吡非尼酮之氘代類似物較吡非尼酮具有更有益之不良事件特徵(Chen等人，Clin Pharmacol Drug Dev. 2022 Feb;11(2):220-234. doi: 10.1002/cpdd.1040)。如該出版物中及美國專利申請案公開案第2020/0093810號及第2021/0205283號以及國際專利申請案第WO 2020/056430號中所揭示之氘代吡非尼酮類似物可作為吡非尼酮組分用於本文所揭示之任一組合物中。特定而言，可使用下列氘代類似物： 或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案亦考慮式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽與第二藥物(例如如所列舉實施例1-83中之任一者中所闡述)之組合投與。該組合投與包含(作為第二藥物)任何態樣之尼達尼布、其鹽、醫藥調配物或其劑型及如以下各項中所闡述之相關方法：美國專利第6,762,180號、第7,119,093號、第9,907,756號、第10,105,323號或第10,154,990號；及OFEV® (尼達尼布)口服膠囊之新藥申請205832之各FDA批准之標籤或插頁、自2014年10月15日始至2020年10月28日之在2021年10月1日訪問於URL www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=205832之標籤。前述文件中之各者之全部內容以引用方式併入本文中。
在另一態樣中，提供治療受試者之疾病之方法，該方法包括：向受試者投與包括式(A)化合物或其鹽之第一藥物；及向受試者投與選自由吡非尼酮及尼達尼布或其鹽組成之群之至少第二藥物，藉此治療受試者之疾病。在一些實施例中，式(A)化合物係由式(I)代表。在一些實施例中，式(A)化合物係由式(II)代表。在一些實施例中，第二藥物係吡非尼酮、其鹽、其醫藥調配物或劑型。在一些實施例中，第二藥物係尼達尼布、其鹽、其醫藥調配物或劑型。
吡非尼酮或尼達尼布之投與與重大不良效應(SAE)有關。常見SAE係胃腸道不適，例如腹瀉。值得注意地，儘管化合物5及尼達尼布或化合物5及吡非尼酮之組合在患者中產生治療突發性不良效應(TEAE)，但僅投與化合物5並不產生重大不良效應。 化合物 5 之鹽及多形體
化合物5 (S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之各種鹽及多形體可用於本文所揭示之組合物及方法中，例如化合物5與吡非尼酮之組合或化合物5與尼達尼布之組合。
化合物5之鹽及多形體揭示於美國專利申請案公開案第2022/0177468號中。化合物5之磷酸鹽較佳。舉例而言，在一實施例中，可使用如實例4中所闡述之化合物5之結晶形式I磷酸鹽。在一實施例中，如US 2022/0177468之實例7中所闡述之化合物5之結晶形式IV磷酸鹽。亦可使用US 2022/0177468中實例5之結晶形式II富馬酸鹽或實例6之結晶形式III萘二磺酸鹽。亦可使用呈兩性離子形式之化合物5。亦可使用呈非晶形形式之化合物5。
在一些實施例中，化合物5係投與受試者(例如患有諸如特發性肺纖維化等纖維化肺病之受試者)之用於肺病症之唯一特異性療法(亦即唯一肺特異性療法)。舉例而言，化合物5可在不投與吡非尼酮或尼達尼布下投與。舉例而言，化合物5可在不投與吡非尼酮、尼達尼布或用於肺病症之任何其他特異性療法下投與。舉例而言，化合物5可在不投與吡非尼酮、尼達尼布或用於纖維化肺病症之任何其他特異性療法下投與。舉例而言，化合物5可在不投與吡非尼酮、尼達尼布或用於特發性肺纖維化之任何其他特異性療法下投與。受試者可服用肺病症之非特異性藥劑，例如用於總體健康狀況之藥劑(例如維他命及礦物質)或用於疼痛緩解之藥劑(例如布洛芬(ibuprofen))。
在一些實施例中，將化合物5投與無重大不良事件之受試者。在一些實施例中，將化合物5投與無治療突發性不良事件之受試者。在一些實施例中，將化合物5投與具有小於約20%機率、小於約10%機率或小於約5%機率之重大不良事件之受試者。在一些實施例中，將化合物5投與具有小於約20%機率、小於約10%機率或小於約5%機率之治療突發性不良事件之受試者。重大不良事件或治療突發性不良事件之機率可自該等事件在經化合物5治療之患者組中之百分比來計算。在該等實施例中之任一者中，化合物5可為投與受試者(例如患有諸如特發性肺纖維化等纖維化肺病之受試者)之用於肺病症之唯一特異性療法(亦即唯一肺特異性療法)。 用力肺活量下降之改善
用力肺活量(FVC)係一個人在儘可能進行最深呼吸之後可自其肺呼出之最大空氣量。肺病(例如特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病、石棉塵肺及許多其他病症)可影響FVC。使用受試者中FVC隨時間之降低來量度疾病(例如特發性肺纖維化)之進展。
＞用力肺活量下降有所減小或減緩係特發性肺纖維化中之治療效能之重要量度。增加FVC將向受試者提供較大益處。「用力肺活量下降之改善」係用於減小用力肺活量下降或增加用力肺活量之通用術語。
本文揭示改善用力肺活量下降之方法，其包括向有需要之受試者投與化合物1-780中之一或多者(例如化合物5 (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸)或其醫藥上可接受之鹽(包含其磷酸鹽，例如呈結晶形式之磷酸鹽)。改善可為減小用力肺活量下降。改善可為增加用力肺活量，例如至少部分地恢復在開始投與化合物1-780中之一或多者(例如化合物5)之前損失之FVC。可投與化合物1-780中之一或多者(例如化合物5)至少約12週、至少約24週、至少約36週、至少約1年、至少約2年、至少約3年、至少約4年、至少約5年、至少約10年或受試者一生(無限期)，例如約12週至約24週、約12週至約36週、約12週至約1年、約12週至約2年、約12週至約3年、約12週至約4年、約12週至約5年、約12週至約10年或至少約12週並無限持續(例如終生治療)。
改善用力肺活量下降可為將用力肺活量下降減小約50 mL或更少、約30 mL或更少或約15 mL或更少。用力肺活量下降之減小可為在約12週之時段內減小約50 mL或更少、約30 mL或更少或約15 mL或更少。用力肺活量下降之減小可為約50 mL至約1 mL、約30 mL至1 mL或約15 mL至約1 mL。用力肺活量下降之減小可為在約12週之時段內減小約50 mL至約1 mL、約30 mL至1 mL或約15 mL至約1 mL。用力肺活量下降之減小可為與未藉由投與化合物1-780中之一或多者(例如化合物5)來治療之受試者中之下降相比，或與未藉由投與化合物1-780中之一或多者(例如化合物5)來治療之受試者組中之平均下降相比。作為例證，若投與化合物1-780中之一或多者之受試者在某一時段內(例如約12週)具有約25 mL之用力肺活量下降且未投與化合物1-780中之一或多者之受試者在相同時段內具有約75 mL之用力肺活量下降，則該時段內用力肺活量下降之減小為50 mL。
用力肺活量下降之改善可為用力肺活量增加約10 mL或更多、約20 mL或更多、約30 mL或更多、約40 mL或更多、約50 mL或更多、約60 mL或更多、約70 mL或更多、約80 mL或更多、約90 mL或更多、約100 mL或更多、約110 mL或更多、約120 mL或更多、約130 mL或更多、約140 mL或更多、約150 mL或更多、約160 mL或更多、約170 mL或更多、約180 mL或更多或約185 mL或更多或介於前述值中之任兩者之間。用力肺活量增加可為在約12週之時段內增加約10 mL或更多、約20 mL或更多、約30 mL或更多、約40 mL或更多、約50 mL或更多、約60 mL或更多、約70 mL或更多、約80 mL或更多、約90 mL或更多、約100 mL或更多、約110 mL或更多、約120 mL或更多、約130 mL或更多、約140 mL或更多、約150 mL或更多、約160 mL或更多、約170 mL或更多、約180 mL或更多、或約185 mL或更多或介於前述值中之任兩者之間。用力肺活量增加可為約10 mL至約30 mL、約10 mL至約50 mL、約10 mL至約75 mL、約10 mL至約100 mL、約10 mL至約125 mL、約10 mL至約150 mL、約10 mL至約175 mL、約10 mL至約185 mL、約20 mL至約40 mL、約30 mL至約50 mL、約30 mL至約75 mL、約30 mL至約100 mL、約30 mL至約125 mL、約30 mL至約150 mL、約30 mL至約175 mL、約30 mL至約185 mL、約50 mL至約75 mL、約50 mL至約100 mL、約50 mL至約125 mL、約50 mL至約150 mL、約50 mL至約175 mL、約50 mL至約185 mL、約75 mL至約100 mL、約75 mL至約125 mL、約75 mL至約150 mL、約75 mL至約175 mL或約75 mL至約185 mL。用力肺活量增加可為在約12週之時段內增加約10 mL至約30 mL、約10 mL至約50 mL、約10 mL至約75 mL、約10 mL至約100 mL、約10 mL至約125 mL、約10 mL至約150 mL、約10 mL至約175 mL、約10 mL至約185 mL、約20 mL至約40 mL、約30 mL至約50 mL、約30 mL至約75 mL、約30 mL至約100 mL、約30 mL至約125 mL、約30 mL至約150 mL、約30 mL至約175 mL、約30 mL至約185 mL、約50 mL至約75 mL、約50 mL至約100 mL、約50 mL至約125 mL、約50 mL至約150 mL、約50 mL至約175 mL、約50 mL至約185 mL、約75 mL至約100 mL、約75 mL至約125 mL、約75 mL至約150 mL、約75 mL至約175 mL或約75 mL至約185 mL。
用力肺活量增加可為與未藉由投與化合物1-780中之一或多者(例如化合物5)來治療之受試者中之增加相比，或與未藉由投與化合物1-780中之一或多者(例如化合物5)來治療之受試者組中之平均增加相比。作為例證，若投與化合物1-780中之一或多者之受試者在某一時段內(例如約12週)具有約30 mL之用力肺活量增加且未投與化合物1-780中之一或多者之受試者在相同時段內具有約5 mL之用力肺活量增加，則該時段內之用力肺活量增加為25 mL。或者，在向受試者投與化合物1-780中之一或多者某一時段(例如12週)結束時之用力肺活量增加可為與受試者在該時段開始時之用力肺活量相比。 套組
本發明進一步提供實施本發明方法之套組，其包括一或多種本文所述化合物或其鹽或包括本文所述化合物之藥理學組合物。套組可採用本文揭示之化合物中之任一者。在一種變化形式中，套組採用本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。套組可用於本文所述用途中之任一或多者，且因此，可含有治療纖維化疾病之使用說明書。
套組通常包括適宜包裝。套組可包括一或多個包括本文所述任何化合物之容器。各組分(若有一個以上組分)可包裝於單獨容器中或一些組分可組合於一個容器中，只要交叉反應及儲放壽命允許。套組之一或多個組分可為無菌的及/或可包括於無菌包裝內。
套組可呈單位劑量、體包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。舉例而言，可提供含有以下之套組：足夠劑量之如本文揭示之化合物(例如治療有效量)及/或可用於本文詳述之疾病(例如纖維化)以提供個體之有效治療達延長時段(例如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更多個月中之任一者)的第二醫藥活性化合物。套組亦可包含化合物之多個單位劑量及使用說明書且以足以儲存於及用於藥房(例如醫院藥房及複合藥房)之量包裝。
套組可視情況包含一組說明書，通常書面說明書，但關於本發明方法之組分之使用，含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦可接受。與套組包含在一起之說明書通常包含關於組分及其投與個體之資訊。
套組可視情況進一步包括關於向有需要之個體每天投與劑型之說明書，例如關於向有需要之個體每天投與劑型一次、兩次、三次或四次之說明書，例如關於向有需要之個體每天投與劑型一次之說明書。 一般程序
本文所提供之化合物可根據如由一般程序及實例例示之一般反應圖來製備。當遵循一般程序時，可對溫度、濃度、反應時間及其他參數作出微小變化，此並不實質上影響程序之結果。
在特定立體異構體或未指定立體異構體或立體異構體之混合物展示於下列一般程序中時，應理解，可針對其他特定立體異構體或未指定立體異構體或其混合物來實施類似化學轉變。舉例而言，( S)-4-胺基-丁酸甲酯至( S)-4-胺基-丁酸之水解反應亦可實施於( R)-4-胺基-丁酸甲酯以製備( R)-4-胺基-丁酸，或實施於( S)-4-胺基-丁酸甲酯及( R)-4-胺基-丁酸甲酯之混合物以製備( S)-4-胺基-丁酸及( R)-4-胺基-丁酸之混合物。
下列一般程序中之一些使用特定化合物來闡釋一般反應(例如使用酸對具有Boc-保護胺之化合物實施去保護以得到具有經去保護胺之化合物)。可對具有相同官能基之其他特定化合物(例如具有經保護胺之不同化合物，其中可使用酸以相同方式去除Boc-保護基團)實施一般反應，只要該等其他特定化合物不含由一般反應影響之其他官能基(亦即，該等其他特定化合物不含酸敏性官能基)，或只要一般反應對彼等其他官能基之效應係期望的(舉例而言，該等其他特定化合物具有由酸影響之另一基團，且酸對該其他基團之效應係期望反應)。
在將特定試劑或溶劑指定用於一般程序中之反應之情形下，熟習此項技術者應認識到，可視需要代替使用其他試劑或溶劑。舉例而言，在使用鹽酸去除Boc基團之情形下，可代之以使用三氟乙酸。作為另一實例，在使用HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)作為偶合試劑之情形下，可代之以使用BOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻)或PyBOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻)。 一般程序A
N- 環丙基 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醯胺 。在室溫下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(5.0 g, 19.48 mmol)及環丙胺(1.51 mL, 21.42 mmol)於CH 2Cl 2(80 mL)中之混合物中添加DIPEA (13.57 mL, 77.9 mmol)。然後向此中添加HATU (8.1 g, 21.42 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌2 hr。將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化以得到N-環丙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺。 一般程序B
N-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 甲醯胺 。向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351 mg, 1.71 mmol)及甲酸(0.09 mL, 2.22 mmol)於4:1 THF/DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (844 mg, 2.22 mmol)，之後添加DIPEA (0.89 mL, 5.13 mmol)且將反應液室溫下攪拌1 hr將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化以得到N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺。 一般程序C
N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺 。將4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300 mg, 1.46 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11 mL, 1.17 mmol)及DIPEA (0.25 mL, 1.46 mmol)於 i-PrOH (3 mL)中之混合物加熱至70℃並持續18 hr。將反應混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化以得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。 一般程序D
N- 甲基 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺 。在室溫下向N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺(200 mg, 0.86 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物溶液(1.0M，於THF中, 4.0 mL, 4.0 mmol)。然後將所得混合物加熱至60℃並持續2 hr且然後冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH稀釋並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。 一般程序E
N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺 (5) 。在室溫下向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(15.5 g, 1.0當量)於1,4-二噁烷(124 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH 4(1.0 M，於THF中, 123 mL, 2.2當量)且將所得混合物加熱回流20小時且然後冷卻至0℃。向此溶液中添加H 2O (4.7 mL)，然後1M NaOH (4.7 mL)，然後H 2O (4.7 mL)，且升溫至室溫且攪拌30分鐘，此時，添加固體MgSO 4且再攪拌30分鐘。過濾所得混合物，且用THF洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液以得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。 一般程序F
(S)-2-(( 第三 丁氧基羰基 ) 胺基 )-4-( 甲基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯 。在室溫下向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5) (187 mg, 0.85mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加乙酸(0.12 mL, 2.05 mmol)，之後添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(217 mg, 0.94 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15 min，此時，向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(80 mg, 1.28 mmol)且攪拌30 min且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。 一般程序G
(S)-2- 胺基 -4-( 甲基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯 。在(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(152 mg, 0.35mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加1,4-二噁烷中之4N HCl (1 mL, 4 mmol)並將所得混合物攪拌2 hr。將反應混合物在真空中濃縮以得到呈三鹽酸鹽形式之(S)-2-胺基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。 一般程序H
將(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯三鹽酸鹽(80 mg, 0.16 mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64 mg, 0.33 mmol)及DIPEA (0.23 mL, 1.31 mmol)於 i-PrOH (1 mL)中之溶液在60℃下加熱過夜。將反應液冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸甲基酯。 一般程序P
(S)-2-((2- 氯 -3- 氟苯基 ) 胺基 )-4-( 甲基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 在室溫下，向(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯於4:1:1 THF/MeOH/H 2O中之溶液中添加氫氧化鋰(大約4當量)且將所得混合物攪拌30 min。在真空中濃縮反應混合物且藉由反相HPLC純化所得粗製殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。 一般程序 Q
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.90 mmol)於H 2O (3 mL)及THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物添加至LiOH•H 2O (159.36 mg, 3.80 mmol)中且然後將混合物在室溫下攪拌1 h且將所得混合物在真空中濃縮。將混合物藉由AcOH (2 mL)調節至pH=6且在真空中濃縮殘餘物以得到殘餘物，從而產生化合物(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+):m/z = 513.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H 6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。 一般程序R
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯：將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(300 mg, 523.84 umol, HOAc鹽)於DMA (4 mL)中之溶液添加至氯化N-苄基-N,N-二乙基乙銨(119.32 mg, 523.84 umol)、K 2CO 3(1.88 g, 13.62 mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(3.45 g, 25.14 mmol)中。將混合物在55℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫。將反應混合物在真空中濃縮且用乙酸乙酯萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化粗製殘餘物以得到(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+):m/z = 569.3 (M+H) +。 一般程序S
(S)-2- 胺基 -4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯 。在N 2氣氛下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(107 mg, 188.13 umol)於 i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2(26 mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H 2吹掃若干次。在室溫下在H 2(15 psi)下將混合物攪拌15 h。過濾混合物且在真空中濃縮以得到(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+):m/z = 435.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。 一般程序T
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯。向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230.09 umol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65 mg, 191.74 umol)於2-甲基-2-丁醇(2 mL)中之溶液中添加t-BuONa (2 M，於THF中, 191.74 uL)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(15.23 mg, 19.17 umol)，且將所得混合物於100℃下攪拌14 h。在真空中濃縮混合物以得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+):m/z = 527.3 (M+H) +。 一般程序U
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。於0℃下向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(80 mg, 151.89 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (254.14 mg, 2.23 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6 h。在真空中濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+):m/z = 471.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。 所列舉實施例
以下經編號實施例代表本發明之一些態樣。
實施例1.   一種治療受試者之疾病之方法，其包括： 向該受試者投與包括式(A)化合物之第一藥物： 或其鹽；及 向該受試者投與選自由吡非尼酮及尼達尼布或其鹽組成之群之至少第二藥物，藉此治療該受試者之該疾病； 其中在該式(A)化合物中： R 1係C 6-C 14芳基或5至10員雜芳基，其中該等C 6-C 14芳基及5至10員雜芳基視情況由R 1a取代； R 2係氫；氘；視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；-OH；視情況由R 2a取代之-O-C 1-C 6烷基；視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；視情況由R 2b取代之-O-C 3-C 6環烷基；視情況由R 2c取代之3至12員雜環基；或-S(O) 2R 2d；前提係直接鍵結至氮原子之任何碳原子視情況經除鹵素外之R 2a部分取代； 各R 1a獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氘、鹵素、-CN、-OR 3、-SR 3、-NR 4R 5、-NO 2、-C=NH(OR 3)、-C(O)R 3、-OC(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4、-NR 3C(O)OR 4、-NR 3C(O)NR 4R 5、-S(O)R 3、-S(O) 2R 3、-NR 3S(O)R 4、-NR 3S(O) 2R 4、-S(O)NR 4R 5、-S(O) 2NR 4R 5、或-P(O)(OR 4)(OR 5)，其中各R 1a在適用之情況中獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-OR 6、-NR 6R 7、-C(O)R 6、-CN、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-P(O)(OR 6)(OR 7)、C 3-C 8環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C 1-C 6烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e及R 2f獨立地係側氧基或R 1a； R 2d係視情況由R 2e取代之C 1-C 6烷基或視情況由R 2f取代之C 3-C 5環烷基； R 3獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基或3至12員雜環基，其中R 3之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9、-P(O)(OR 8)(OR 9)或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 4及R 5各自獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 4及R 5之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； 或R 4及R 5與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C 1-C 6烷基； R 6及R 7各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 6及R 7與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 8及R 9各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 8及R 9與其連接之原子一起形成3-6員雜環基，視情況由氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C 1-C 6烷基取代； 各R 10、R 11、R 12及R 13獨立地係氫或氘； R 14係氘； q為0、1、2、3、4、5、6、7或8； 各R 15獨立地選自氫、氘或鹵素； 各R 16獨立地選自氫、氘或鹵素；且 p為3、4、5、6、7、8或9。
實施例2.   如實施例1之方法，其中在該式(A)化合物或其鹽： R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；視情況由R 2c取代之3至12員雜環基；或-S(O) 2R 2d； R 3獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 3之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9、-P(O)(OR 8)(OR 9)或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； 各R 15係氫；且 各R 16係氫； 其中該式(A)化合物係由式(I)代表： 或其鹽。
實施例3.   如實施例1或2之方法，其中在該式(A)或(I)之化合物或其鹽中，R 1a、R 2a、R 2b、R 2c、R 2e、R 2f、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13或R 14中之至少一者為氘。
實施例4.   如實施例1或2之方法，其中在該式(A)或(I)之化合物或其鹽中，R 10、R 11、R 12、R 13及R 14係氫；p為3；且其中該式(A)或(I)之化合物係由式(II)化合物代表： 。
實施例5.   如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)或(I)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基。
實施例6.   如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係： 嘧啶基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹噁啉基、吲唑基、苯并噻唑基、萘基、嘌呤基或異喹啉基；且 視情況由氘、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6全鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8鹵環烷基、C 3-C 8環烷氧基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代。
實施例7.   如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係： 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基、吡嗪-2-基、喹啉-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、喹噁啉-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、萘-1-基、9H-嘌呤-6-基或異喹啉-1-基；且 視情況由以下基團取代：一或多個氘；甲基；環丙基；氟；氯；溴；二氟甲基；三氟甲基；甲基及氟；甲基及三氟甲基；甲氧基；氰基；二甲基胺基；苯基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基。
實施例8.   如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基。
實施例9.   如實施例1至4中任一項之化合物，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基，其中R 1a係5至10員雜芳基或視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基。
實施例10. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代之嘧啶-4-基。
實施例11. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係由甲基及三氟甲基取代之嘧啶-4-基。
實施例12. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之喹唑啉-4-基。
實施例13. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由鹵素、視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基取代之喹唑啉-4-基。
實施例14. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代之喹唑啉-4-基。
實施例15. 如實施例1或3至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係： 氫； 氘； 羥基；或 視情況經以下基團取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8鹵環烷基、C 3-C 8環烷氧基、C 6-C 14芳基、C 6-C 14芳基氧基、5至10員雜芳基、5至10員雜芳基氧基；視情況經側氧基、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4或-S(O) 2R 3取代之3至12員雜環基。
實施例16. 如實施例1或3至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係： 甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、環丙基或環丁基； 其各自視情況經以下基團中之一或多者取代：羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯胺、氟、氟烷基、苯氧基、二甲基醯胺、甲基磺醯基、環丙氧基、吡啶-2-基氧基、視情況甲基化或氟化吡啶-3-基氧基、N-嗎啉基、N-吡咯啶-2-酮基、二甲基吡唑-1-基、二環氧乙烷-2-基、嗎啉-2-基、氧雜環丁-3-基、苯基、四氫呋喃-2-基、噻唑-2-基；亦即 其各自經氘、羥基、甲基、氟、氰基或側氧基中之0、1、2或3者取代。
實施例17. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基。
實施例18. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：鹵素；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；-S(O) 2R 3；或側氧基。
實施例19. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：氟；由氟取代之環丁基；由甲基取代之吡唑基；或-S(O) 2CH 3。
實施例20. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基。
實施例21. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係：氫；視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基；視情況由鹵素取代之C 3-C 6環烷基；視情況由鹵素取代之C 6-C 14芳基；或視情況由鹵素或C 1-C 6烷基取代之5至6員雜芳基。
實施例22. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係：氫；甲基；乙基；二氟甲基；-CH 2CHF 2；-CH 2CF 3；由氟取代之環丙基；視情況由氟取代之苯基；或視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
實施例23. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係-CH 2CH 2OCH 3。
實施例24. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由鹵素及-OR 3取代之C 1-C 6烷基，其中R 3係C 1-C 6烷基。
實施例25. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基。
實施例26. 如實施例1至14中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係環丙基。
實施例27. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2或3且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例28. 如實施例27之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 或 其中各R 1a獨立地係氘、烷基、鹵烷基或雜芳基。
實施例29. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 或 其中m為0、1、2或3且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例30. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3、4或5且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例31. 如實施例30之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 或 其中各R 1a獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基或烷氧基。
實施例32. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 或 ，其中m為0、1、2、3、4或5且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例33. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3或4且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例34. 如實施例33之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 。
實施例35. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3或4且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例36. 如實施例35之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 。
實施例37. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3或4且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例38. 如實施例37之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 。
實施例39. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3、4、5或6且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例40. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3、4、5或6且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例41. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1或2且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代。
實施例42. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
實施例43. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
實施例44. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
實施例45. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
實施例46. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係 其中n為1、2、3、4、5或6，且R 3係視情況由氟取代之C 1-C 2烷基；視情況由氟取代之苯基；視情況由氟或甲基取代之吡啶基；或視情況由氟取代之環丙基。
實施例47. 如實施例1至14或27-45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
實施例48. 如實施例1至14或27-45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
實施例49. 如實施例1至11中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由氟及-OCH 3取代之C 3-C 5烷基。
實施例50. 如實施例1至14或27-45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係視情況由氟取代之苯基。
實施例51. 如實施例1至14或27-45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
實施例52. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係鹵素。
實施例53. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係氘。
實施例54. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由側氧基取代之3至12員雜環基。
實施例55. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由側氧基取代之4至5員雜環基。
實施例56. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由鹵素或-OR 6取代之C 6-C 14芳基。
實施例57. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由鹵素或-OR 6取代之苯基。
實施例58. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基。
實施例59. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由甲基取代之吡唑基。
實施例60. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由-CN、鹵素或-OR 6取代之C 3-C 8環烷基。
實施例61. 如實施例1至14或27至45中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係-S(O) 2R 3。
實施例62. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之吡啶基。
實施例63. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之吲唑基。
實施例64. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之1 H-吡咯并吡啶基。
實施例65. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之喹啉基。
實施例66. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之苯基。
實施例67. 如實施例1至4中任一項之方法，其中在該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之二氫茚基。
實施例68. 如實施例1至67中任一項之方法，其中該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽係選自 圖 1中之第1至66號化合物。
實施例69. 如實施例1至67中任一項之方法，其中該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽係選自第1至147號化合物。
實施例70. 如實施例1至67中任一項之方法，其中該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽係選自第1至665號化合物。
實施例71. 如實施例1至67中任一項之方法，其中該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽係選自第1至780號化合物。
實施例72. 如實施例1至67中任一項之方法，其中該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽係(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸： 或其鹽。
實施例73. 如實施例1至72中任一項之方法，其包括以約1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、160、175、200、225、250、320、400、480、560、640、720、800、880、960或1040或前述值中之任兩者之間之範圍內之毫克量投與該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽。
實施例74. 如實施例1至72中任一項之方法，其包括以在投與該受試者時在該受試者之血漿中有效產生以下C max(以ng/mL計)之量投與該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽：至少約700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500中之一者或前述濃度中之任兩者之間的範圍。
實施例75. 如實施例1至72中任一項之方法，其包括以在投與該受試者時在該受試者之血漿中有效產生C max(以ng/mL計)之量投與該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽，該C max對應於將個體中之α Vβ 6或α Vβ 1百分比有效抑制至少約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100中之一者或前述百分比中之任兩者之間之範圍內的血漿調節濃度。
實施例76. 如實施例1至75中任一項之方法，其包括每天向該受試者投與該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽。
實施例77. 如實施例1至75中任一項之方法，其包括每天向該受試者投與該式(A)、(I)或(II)之化合物或其鹽一次。
實施例78. 如實施例1至75中任一項之方法，其中該日投與係每天給予一次、兩次、三次或四次。
實施例79. 如實施例76至78中任一項之方法，其中該日投與係每天給予一次。
實施例80. 如實施例1至79中任一項之方法，其中該疾病係肺病。
實施例81. 如實施例1至79中任一項之方法，其中該疾病係纖維化疾病。
實施例82. 如實施例1至79中任一項之方法，其中該疾病係肺纖維化疾病。
實施例83. 如實施例1至79中任一項之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、全身性硬皮症或全身性硬化相關之間質性肺病及非特異性間質性肺炎。
實施例84. 如實施例1至83中任一項之方法，其中該第二藥物係由以下各項代表之吡非尼酮： 或其鹽；或 系統化學名稱5-甲基-1苯基-2-1(H)-吡啶酮或其鹽。
實施例85. 如實施例84之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經口投與。
實施例86. 如實施例85之方法，其中經由膠囊劑型及錠劑劑型中之至少一者將該吡非尼酮或其鹽經口投與該受試者。
實施例87. 如實施例86之方法，其中經由該膠囊劑型將該吡非尼酮或其鹽經口投與該受試者。
實施例88. 如實施例87之方法，其中該膠囊劑型包括該吡非尼酮或其鹽及1、2、3或4種選自由以下組成之群之成分：微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮(povidone)及硬脂酸鎂。
實施例89. 如實施例87之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於各膠囊中該吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍；或 經由該膠囊劑型以單一投與事件經口投與該受試者之吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍。
實施例90. 如實施例87之方法，其中該膠囊劑型之膠囊殼包括明膠及二氧化鈦。
實施例91. 如實施例86之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經由該錠劑劑型經口投與該受試者。
實施例92. 如實施例91之方法，其中該錠劑劑型包括該吡非尼酮或其鹽及1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種選自由以下組成之群之成分：微晶纖維素、膠質無水二氧化矽、聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇(macrogol、polyethylene glycol)、滑石粉及氧化鐵。
實施例93. 如實施例91之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該錠劑劑型之特徵在於各膠囊中該吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍；或 經由該錠劑劑型以單一投與事件經口投與該受試者之吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍。
實施例94. 如實施例91之方法，其中該錠劑劑型包括外包衣。
實施例95. 如實施例85之方法，其中在使用該吡非尼酮或其鹽開始治療時，經一定時間段將該吡非尼酮調定至全日劑量。
實施例96. 如實施例95之方法，其中在使用該吡非尼酮或其鹽開始治療時，如下所述經14天時段將該吡非尼酮調定至全日劑量： 第1至7天，每天投與267 mg三次以達成801 mg/天之日吡非尼酮劑量； 第8至14天，每天投與534 mg三次以達成1602 mg/天之日吡非尼酮劑量；及 第15天及以後，每天投與801 mg三次以達成2403 mg/天之日吡非尼酮劑量。
實施例97. 如實施例85之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係以2403 mg/天之全日吡非尼酮劑量投與。
實施例98. 如實施例85之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化。
實施例99. 如實施例85之方法，其中該吡非尼酮係以5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之顆粒調配物投與，其特徵在於以下各項中之一者： 5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及醫藥上可接受之賦形劑，該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與以膠囊殼經口投與之不含賦形劑之吡非尼酮相比將該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的AUC增加至少45%；或 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及助流劑之顆粒以及一或多種包括顆粒外助流劑之顆粒外賦形劑。
實施例100.    如實施例85之方法，其中該吡非尼酮係以經包衣錠劑劑型投與，該劑型包括含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮作為活性成分之壓縮錠劑；及包括佈置於該壓縮錠劑上之遮光劑之包衣。
實施例101.    如實施例85之方法，其中該吡非尼酮係以膠囊劑型投與，其中該膠囊劑型之特徵在於以下各項中之一者： 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括5-30重量%醫藥上可接受之賦形劑及70-95重量% 5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，其中該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與不包括賦形劑之膠囊相比增加吡非尼酮之AUC； 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及醫藥上可接受之賦形劑，該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與不包括賦形劑之膠囊相比增加吡非尼酮之AUC； 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括醫藥上可接受之賦形劑及5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，且該調配物可在40℃及75%相對濕度下穩定至少9個月，如藉由在至少9個月之後至少85%之該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮發生溶解所量測；或 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括醫藥上可接受之賦形劑及5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，且該調配物可在25℃及60%相對濕度下穩定至少18個月，如藉由在至少18個月之後至少93%之該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮發生溶解所量測。
實施例102.    如實施例1至83中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽，且係由以下各項中之一或兩者代表： 或其鹽；或 系統化學名稱3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮或其鹽。
實施例103.    如實施例102之方法，其中該尼達尼布之鹽係由以下各項中之一或兩者代表： 或 系統化學名稱3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽。
實施例104.    如實施例102或103之方法，其中將該尼達尼布或其鹽表徵為以下各項中之一或多者： 呈結晶形式之半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽，其具有Tm.p.=305±5℃.之熔點(藉由DSC測得；使用最大峰進行評估；加熱速率：10℃./min)； 如技術方案2之結晶半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽，其X射線粉末圖尤其包含強度大於40%之特徵值d=5.43 Å、5.08 Å、4.71 Å、4.50 Å及4.43 Å； 如技術方案2之結晶半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽，其特徵在於藉由X射線粉末繞射量測測得之晶胞具有下列尺寸：a=16.332 Å, b=19.199 Å, c=11.503 Å, α=95.27°, β=90.13°, γ=110.83°及V=3354.4 Å3； 包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物； 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之前藥；或 呈結晶形式之半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽。
實施例105.    如實施例102至104中任一項之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經口投與。
實施例106.    如實施例102至105中任一項之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由脂質劑型及膠囊劑型中之至少一者經口投與該受試者。
實施例107.    如實施例106之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該脂質劑型之特徵在於該尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 經由該脂質劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例108.    如實施例106之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該脂質劑型之特徵在於，乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 經由該脂質劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量之特徵在於，各膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例109.    如實施例106之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該脂質劑型經口投與該受試者，該脂質劑型之特徵在於以下各項中之一或多者： (a)    活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之調配物，其包括該活性物質於1 wt. %至90 wt. %中鏈三甘油酯、1 wt. %至30 wt. %硬脂肪及0.1 wt. %至10 wt. %卵磷脂中之脂質懸浮液； (b)    醫藥劑型，其係包括以下各項之黏性脂質懸浮液調配物： 10 wt. %至50 wt. %之活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽， 10 wt. %至70 wt. %之中鏈三甘油酯； 10 wt. %至30 wt. %之硬脂肪；及 0.25 wt. %至2.5 wt. %之卵磷脂， 其提供立即釋放特徵，其中不小於70% (Q65%)之該活性物質根據歐洲藥典(European Pharmacopeia) 6.2在下列活體外溶解條件下於60分鐘內在活體外溶解：裝置2 (葉槳)，0.1 M HCl (pH 1)之溶解介質及50 rpm至150 rpm之攪拌速度，在37℃之溫度下；或 (c)    脂質懸浮液，其包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽、中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂、由其組成或基本上由其組成，其中該等中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂以下列量存在於該脂質懸浮液中： 1 wt. %至90 wt. %之中鏈三甘油酯， 1 wt. %至30 wt. %之硬脂肪，及 0.1 wt. %至10 wt. %之卵磷脂。
實施例110.    如實施例106之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該膠囊劑型經口投與該受試者，該膠囊劑型包括膠囊殼及膠囊調配物。
實施例111.    如實施例106之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該膠囊劑型經口投與該受試者，該膠囊劑型包括膠囊殼及膠囊調配物，該膠囊調配物包括特徵在於以下各項中之一或多者之脂質劑型： (a)    活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之調配物，其包括該活性物質於1 wt. %至90 wt. %中鏈三甘油酯、1 wt. %至30 wt. %硬脂肪及0.1 wt. %至10 wt. %卵磷脂中之脂質懸浮液； (b)    醫藥劑型，其係包括以下各項之黏性脂質懸浮液調配物： 10 wt. %至50 wt. %之活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽， 10 wt. %至70 wt. %之中鏈三甘油酯； 10 wt. %至30 wt. %之硬脂肪；及 0.25 wt. %至2.5 wt. %之卵磷脂， 其提供立即釋放特徵，其中不小於70% (Q65%)之該活性物質根據歐洲藥典6.2在下列活體外溶解條件下於60分鐘內在活體外溶解：裝置2 (葉槳)，0.1 M HCl (pH 1)之溶解介質及50 rpm至150 rpm之攪拌速度，在37℃之溫度下；或 (c)    脂質懸浮液，其包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽、中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂、由其組成或基本上由其組成，其中該等中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂以下列量存在於該脂質懸浮液中： 1 wt. %至90 wt. %之中鏈三甘油酯， 1 wt. %至30 wt. %之硬脂肪，及 0.1 wt. %至10 wt. %之卵磷脂。
實施例112.    如實施例110之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於各膠囊中該尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 經由該膠囊劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例113.    如實施例110之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於，各膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 經由該膠囊劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量之特徵在於，各膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例114.    如實施例110之方法，其中該膠囊劑型之該膠囊殼包括明膠、甘油、二氧化鈦、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵及黑墨中之1、2、3、4、5或6者。
實施例115.    如實施例1至83或102至114中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽且每天兩次投與該受試者，該尼達尼布或其鹽之劑量等效於或約等效於100 mg尼達尼布且總每日劑量等效於或約等效於200 mg尼達尼布。
實施例116.如實施例115之方法，其中該受試者具有輕度肝損傷或與尼達尼布或其鹽有關之副作用中之一者。
實施例117.    如實施例1至83或102至114中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽且每天兩次投與該受試者，該尼達尼布或其鹽之劑量等效於或約等效於150 mg尼達尼布且總每日劑量等效於或約等效於300 mg尼達尼布。
實施例118.    如實施例102至117中任一項之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化、間質性肺病及全身性硬化相關性間質性肺病。
實施例119.    如實施例118之方法，其中該間質性肺病包含具有進展性表型之慢性纖維化間質性肺病(ILD)。
實施例120.    如實施例118之方法，其中該疾病包含全身性硬化相關性間質性肺病，且治療該受試者包含減緩該受試者中與該全身性硬化相關性間質性肺病有關之肺功能下降之速率。
實施例121.    如實施例1至120中任一項之方法，其包括以有效調節該受試者中之至少一種整合素之量向該受試者投與該第一藥物。
實施例122.    如實施例1至120中任一項之方法，其中該受試者具有至少一個需要治療之組織且該組織之以下各項中之至少一者之位準有所升高： 至少一種整合素活性及/或表現； pSMAD/SMAD值； 新膠原形成或累積； 總膠原；及 I型膠原基因Col1a1表現； 且其中該位準之升高係與該組織之健康狀態相比。
實施例123.    如實施例121或122之方法，其包括以有效抑制該受試者中之至少一種整合素之量向該受試者投與該第一藥物。
實施例124.    如實施例121或122之方法，其中該受試者中之該至少一種整合素包括α V。
實施例125.    如實施例121或122之方法，其中該受試者中之該至少一種整合素係選自由α Vβ 6整合素及α Vβ 1整合素組成之群。
實施例126.    如實施例121或122之方法，其中該受試者中之該至少一種整合素包括α Vβ 6整合素及α Vβ 1整合素。
實施例127.    如實施例121或122之方法，其包括以有效抑制該受試者中α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素中之一或兩者之量向該受試者投與該第一藥物。
實施例128.    如實施例121至127中任一項之方法，其中與該受試者中之α Vβ 6整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小α Vβ 1整合素活性及/或表現。
實施例129.    如實施例121至127中任一項之方法，其中與該受試者中之α Vβ 1整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小α Vβ 6整合素活性及/或表現。
實施例130.    如實施例121至127中任一項之方法，其中與該受試者中之至少一種其他含α V整合素相比，該方法減小α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素活性及/或表現。
實施例131.    如實施例121至127中任一項之方法，其中該受試者之一或多種纖維母細胞中之α Vβ 1整合素活性有所減小。
實施例132.    如實施例121至127中任一項之方法，其中該受試者之一或多種上皮細胞中之α Vβ 6整合素活性有所減小。
實施例133.    如實施例122之方法，其中該受試者中之該至少一個組織包括以下各項中之一或多者：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸道組織、膽囊組織及膽管組織。
實施例134.    如實施例122至133中任一項之方法，其中與該組織之健康狀態相比，該組織具有升高之pSMAD2/SMAD2值或升高之pSMAD3/SMAD3值。
實施例135.    如實施例1至134中任一項之方法，其中該第一藥物及/或該第二藥物係經口投與該受試者。
實施例136.    如實施例1至135中任一項之方法，其中該第一藥物及/或該第二藥物係與食物一起投與該受試者。
實施例137.    如實施例1至136中任一項之方法，其中該第一藥物及該第二藥物係同時或以相同時間表投與該受試者。
實施例138.    如實施例1至136中任一項之方法，其中該第一藥物及該第二藥物係在不同時間或以不同時間表投與該受試者。
實施例139.    如實施例1至136中任一項之方法，其中該第二藥物在首先向該受試者投與該第一藥物之前經數天、數週、數月或數年之時段投與該受試者。
實施例140.    如實施例1至139中任一項之方法，其中在經數天、數週、數月或數年之時段向該受試者投與該等第一及第二藥物之後，降低該第二藥物之劑量之量或頻率。
實施例141.    如實施例1至139中任一項之方法，其中在經數天、數週、數月或數年之時段向該受試者投與該等第一及第二藥物之後，中斷該第二藥物之投與。
實施例142.    如實施例140或141之方法，其中在該受試者經歷該疾病之穩定、改良或緩解之後，降低該第二藥物之量或頻率或將其中斷。
實施例143.    如實施例1至142中任一項之方法，其中該受試者係人類。
實施例144.    一種減小有需要之受試者之用力肺活量(FVC)下降之方法，其包括向該受試者投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例145.    如實施例144之方法，其中該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽係以治療有效量投與，該治療有效量足以與尚未投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽之受試者相比減小該受試者之該FVC下降。
實施例146.    如實施例144或145之方法，其中該投與持續至少約12週。
實施例147.    如實施例144或145之方法，其中該投與持續約12週時段。
實施例148.    如實施例144至147中任一項之方法，其中該投與係日投與。
實施例149.    如實施例144至148中任一項之方法，其中該投與係每天一次。
實施例150.    如實施例144至149中任一項之方法，其中該FVC下降為約50 mL或更少。
實施例151.    如實施例144至149中任一項之方法，其中該FVC下降為約30 mL或更少。
實施例152.    如實施例144至149中任一項之方法，其中該FVC下降為約15 mL或更少。
實施例153.    如實施例144至149中任一項之方法，其中該投與持續約12週時段且自該時段開始至該時段結束該FVC下降為約50 mL或更少。
實施例154.    如實施例144至149中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC下降為約30 mL或更少。
實施例155.    如實施例144至149中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC下降為約15 mL或更少。
實施例156.    如實施例144至155中任一項之方法，其中每天以約40 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約40 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例157.    如實施例144至155中任一項之方法，其中每天以約80 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約80 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例158.    如實施例144至155中任一項之方法，其中每天以約160 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約160 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例159.    如實施例144至155中任一項之方法，其中以足以提供至少約700 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例160.    如實施例144至155中任一項之方法，其中以足以提供約1,000 ng/mL ± 200 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例161.    如實施例144至155中任一項之方法，其中以足以提供約1,600 ng/mL ± 300 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例162.    如實施例144至155中任一項之方法，其中以足以提供約2,700 ng/mL ± 400 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例163.    一種增加有需要之受試者之用力肺活量(FVC)之方法，其包括向該受試者投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例164.    如實施例163之方法，其中該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽係以治療有效量投與，該治療有效量足以與尚未投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽之受試者相比增加該受試者之FVC。
實施例165.    如實施例163或164之方法，其中該投與持續至少約12週。
實施例166.    如實施例163或164之方法，其中該投與持續約12週時段。
實施例167.    如實施例163至166中任一項之方法，其中該投與係日投與。
實施例168.    如實施例163至166中任一項之方法，其中該投與係每天一次。
實施例169.    如實施例163至168中任一項之方法，其中該FVC增加為約10 mL或更多。
實施例170.    如實施例163至168中任一項之方法，其中該FVC增加為約20 mL或更多。
實施例171.    如實施例163至168中任一項之方法，其中該FVC增加為約30 mL或更多。
實施例172.    如實施例163至168中任一項之方法，其中該投與持續約12週時段且自該時段開始至該時段結束該FVC增加為約10 mL或更多。
實施例173.    如實施例163至168中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC增加為約20 mL或更多。
實施例174.    如實施例163至168中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC增加為約30 mL或更多。
實施例175.    如實施例163至174中任一項之方法，其中每天以約40 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約40 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例176.    如實施例163至174中任一項之方法，其中每天以約80 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約80 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例177.    如實施例163至174中任一項之方法，其中每天以約160 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約160 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例178.    如實施例163至174中任一項之方法，其中以足以提供至少約700 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例179.    如實施例163至174中任一項之方法，其中以足以提供約1,000 ng/mL ± 200 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例180.    如實施例163至174中任一項之方法，其中以足以提供約1,600 ng/mL ± 300 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例181.    如實施例163至174中任一項之方法，其中以足以提供約2,700 ng/mL ± 400 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例182.    如實施例144至181中任一項之方法，其中該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽係以治療有效量投與。
實施例183.    如實施例144至182中任一項之方法，其中該醫藥上可接受之鹽係(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之磷酸鹽。
實施例184.    如實施例144至183中任一項之方法，其中該受試者患有纖維化肺病。
實施例185.    如實施例184之方法，其中該纖維化肺病係特發性肺纖維化(IPF)。
實施例186.    如實施例144至185中任一項之方法，其中該受試者係人類。
實施例187.    如實施例144至186中任一項之方法，其中該受試者同時使用標準醫學療法或標準護理進行治療。
實施例188.    如實施例187之方法，其中該標準醫學療法或標準護理包括投與吡非尼酮、投與尼達尼布或投與吡非尼酮及尼達尼布。
實施例189.    如實施例144至188中任一項之方法，其中該受試者並不同時使用標準醫學療法或標準護理進行治療。
實施例190.    如實施例189之方法，其中該標準醫學療法或標準護理包括投與吡非尼酮、投與尼達尼布或投與吡非尼酮及尼達尼布。
實施例191.    如實施例144至186中任一項之方法，其中該受試者並不投與除(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽外之任何治療。
實施例192.    如實施例144至191中任一項之方法，其中該方法並不伴有重大不良事件。
實施例193.    如實施例192之方法，其中該重大不良事件係胃腸道不良事件。
實施例194.    如實施例144至191中任一項之方法，其中不良事件之發生率低於標準醫學療法或標準護理之不良事件之發生率。
實施例195.    如實施例194之方法，其中該標準醫學療法或標準護理包括投與吡非尼酮、投與尼達尼布或投與吡非尼酮及尼達尼布。
實施例196.    如實施例194或195之方法，其中該等不良事件係胃腸道不良事件。
實施例C-1.     一種治療受試者之疾病之方法，其包括： 向該受試者投與包括式(II)化合物之第一藥物： 或其鹽；及 向該受試者投與選自由吡非尼酮及尼達尼布或其鹽組成之群之至少第二藥物，藉此治療該受試者之該疾病； 其中在該式(II)化合物中： R 1係C 6-C 14芳基或5至10員雜芳基，其中該等C 6-C 14芳基及5至10員雜芳基視情況由R 1a取代； R 2係氫；氘；視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；-OH；視情況由R 2a取代之-O-C 1-C 6烷基；視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；視情況由R 2b取代之-O-C 3-C 6環烷基；視情況由R 2c取代之3至12員雜環基；或-S(O) 2R 2d；前提係直接鍵結至氮原子之任何碳原子視情況經除鹵素外之R 2a部分取代； 各R 1a獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氘、鹵素、-CN、-OR 3、-SR 3、-NR 4R 5、-NO 2、-C=NH(OR 3)、-C(O)R 3、-OC(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4、-NR 3C(O)OR 4、-NR 3C(O)NR 4R 5、-S(O)R 3、-S(O) 2R 3、-NR 3S(O)R 4、-NR 3S(O) 2R 4、-S(O)NR 4R 5、-S(O) 2NR 4R 5、或-P(O)(OR 4)(OR 5)，其中各R 1a在適用之情況中獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-OR 6、-NR 6R 7、-C(O)R 6、-CN、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-P(O)(OR 6)(OR 7)、C 3-C 8環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C 1-C 6烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e及R 2f獨立地係側氧基或R 1a； R 2d係視情況由R 2e取代之C 1-C 6烷基或視情況由R 2f取代之C 3-C 5環烷基； R 3獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基或3至12員雜環基，其中R 3之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9、-P(O)(OR 8)(OR 9)或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 4及R 5各自獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 4及R 5之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； 或R 4及R 5與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C 1-C 6烷基； R 6及R 7各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 6及R 7與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；且 R 8及R 9各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 8及R 9與其連接之原子一起形成3-6員雜環基，視情況由氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C 1-C 6烷基取代。
實施例C-2.     如實施例C-1之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基。
實施例C-3.     如實施例C-1或C-2之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係： 嘧啶基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹噁啉基、吲唑基、苯并噻唑基、萘基、嘌呤基或異喹啉基；且 視情況由氘、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6全鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8鹵環烷基、C 3-C 8環烷氧基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氰基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基取代。
實施例C-4.     如實施例C-1至C-3中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係： 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基、吡嗪-2-基、喹啉-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、喹噁啉-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、萘-1-基、9H-嘌呤-6-基或異喹啉-1-基；且 視情況由以下基團取代：一或多個氘；甲基；環丙基；氟；氯；溴；二氟甲基；三氟甲基；甲基及氟；甲基及三氟甲基；甲氧基；氰基；二甲基胺基；苯基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基。
實施例C-5.     如實施例C-1至C-4中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基，其中R 1a係5至10員雜芳基或視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代之嘧啶-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係由甲基及三氟甲基取代之嘧啶-4-基。
實施例C-6.     如實施例C-1至C-4中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之喹唑啉-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由鹵素、視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基取代之喹唑啉-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代之喹唑啉-4-基。
實施例C-7.     如實施例C-1至C-6中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係： 氫； 氘； 羥基；或 視情況經以下基團取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8鹵環烷基、C 3-C 8環烷氧基、C 6-C 14芳基、C 6-C 14芳基氧基、5至10員雜芳基、5至10員雜芳基氧基；視情況經側氧基、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4或-S(O) 2R 3取代之3至12員雜環基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係： 甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、環丙基或環丁基； 其各自視情況經以下基團中之一或多者取代：羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯胺、氟、氟烷基、苯氧基、二甲基醯胺、甲基磺醯基、環丙氧基、吡啶-2-基氧基、視情況甲基化或氟化吡啶-3-基氧基、N-嗎啉基、N-吡咯啶-2-酮基、二甲基吡唑-1-基、二環氧乙烷-2-基、嗎啉-2-基、氧雜環丁-3-基、苯基、四氫呋喃-2-基、噻唑-2-基；亦即 其各自經氘、羥基、甲基、氟、氰基或側氧基中之0、1、2或3者取代；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：鹵素；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；-S(O) 2R 3；或側氧基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：氟；由氟取代之環丁基；由甲基取代之吡唑基；或-S(O) 2CH 3；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係：氫；視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基；視情況由鹵素取代之C 3-C 6環烷基；視情況由鹵素取代之C 6-C 14芳基；或視情況由鹵素或C 1-C 6烷基取代之5至6員雜芳基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係：氫；甲基；乙基；二氟甲基；-CH 2CHF 2；-CH 2CF 3；由氟取代之環丙基；視情況由氟取代之苯基；或視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
實施例C-8.     如實施例C-1至C-7中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係-CH 2CH 2OCH 3。
實施例C-9.     如實施例C-1至C-6中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由鹵素及-OR 3取代之C 1-C 6烷基，其中R 3係C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係環丙基。
實施例C-10.   如實施例C-1或C7-C-9中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2或3且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 其中各R 1a獨立地係氘、烷基、鹵烷基或雜芳基；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 其中m為0、1、2或3且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 ，其中m為0、1、2、3、4或5且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 其中各R 1a獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基或烷氧基；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 ，其中m為0、1、2、3、4或5且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 ，其中m為0、1、2、3或4且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3或4且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 ，其中m為0、1、2、3或4且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3、4、5或6且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 ，其中m為0、1、2、3、4、5或6且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1或2且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之該等烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替。
實施例C-11.   如實施例C-1至C-6或C-10中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係 其中n為1、2、3、4、5或6，且R 3係視情況由氟取代之C 1-C 2烷基；視情況由氟取代之苯基；視情況由氟或甲基取代之吡啶基；或視情況由氟取代之環丙基；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團中之任一者，其中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由氟及-OCH 3取代之C 3-C 5烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係視情況由氟取代之苯基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係視情況由氟或甲基取代之吡啶基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係鹵素；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係氘；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由側氧基取代之3至12員雜環基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由側氧基取代之4至5員雜環基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由鹵素或-OR 6取代之C 6-C 14芳基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由鹵素或-OR 6取代之苯基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由甲基取代之吡唑基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由-CN、鹵素或-OR 6取代之C 3-C 8環烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係-S(O) 2R 3；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之吡啶基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之吲唑基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之1 H-吡咯并吡啶基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之喹啉基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之苯基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之二氫茚基。
實施例C-12.   如實施例C-1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自 圖 1中之第1至66號化合物。
實施例C-13.   如實施例C-1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自第1至147號化合物。
實施例C-14.   如實施例C-1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自第1至665號化合物。
實施例C-15.   如實施例C-1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自第1至780號化合物。
實施例C-16.   如實施例C-1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸： 或其鹽。
實施例C-17.   如實施例C-1至C-16中任一項之方法，其包括以約1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、160、175、200、225、250、320、400、480、560、640、720、800、880、960或1040或前述值中之任兩者之間之範圍內之毫克量投與該式(II)化合物或其鹽。
實施例C-18.   如實施例C-1至C-16中任一項之方法，其包括以在投與該受試者時在該受試者之血漿中有效產生以下C max(以ng/mL計)之量投與該式(II)化合物或其鹽：至少約700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500中之一者或前述濃度中之任兩者之間的範圍。
實施例C-19.   如實施例C-1至C-16中任一項之方法，其包括以在投與該受試者時在該受試者之血漿中有效產生C max(以ng/mL計)之量投與該式(II)化合物或其鹽，該C max對應於將個體中之α Vβ 6或α Vβ 1百分比有效抑制至少約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100中之一者或前述百分比中之任兩者之間之範圍內的血漿調節濃度。
實施例C-20.   如實施例C-1至C-19中任一項之方法，其包括每天向該受試者投與該式(II)化合物或其鹽。
實施例C-21.   如實施例C-1至C-19中任一項之方法，其包括每天向該受試者投與該式(II)化合物或其鹽一次。
實施例C-22.   如實施例C-1至C-19中任一項之方法，其中該日投與係每天給予一次、兩次、三次或四次。
實施例C-23.   如實施例C-20至C-22中任一項之方法，其中該日投與係每天給予一次。
實施例C-24.   如實施例C-1至C-23中任一項之方法，其中該疾病係肺病。
實施例C-25.   如實施例C-1至C-23中任一項之方法，其中該疾病係纖維化疾病。
實施例C-26.   如實施例C-1至C-23中任一項之方法，其中該疾病係肺纖維化疾病。
實施例C-27.   如實施例C-1至C-23中任一項之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、全身性硬皮症或全身性硬化相關之間質性肺病及非特異性間質性肺炎。
實施例C-28.   如實施例C-1至C-23中任一項之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化。
實施例C-29.   如實施例C-1至C-28中任一項之方法，其中該第二藥物係由以下各項代表之吡非尼酮： 或其鹽；或 系統化學名稱5-甲基-1苯基-2-1(H)-吡啶酮或其鹽。
實施例C-30.   如實施例C-29之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經口投與。
實施例C-31.   如實施例C-30之方法，其中經由膠囊劑型及錠劑劑型中之至少一者將該吡非尼酮或其鹽經口投與該受試者。
實施例C-32.   如實施例C-30之方法，其中經由該膠囊劑型將該吡非尼酮或其鹽經口投與該受試者。
實施例C-33.   如實施例C-32之方法，其中該膠囊劑型包括該吡非尼酮或其鹽及1、2、3或4種選自由以下組成之群之成分：微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮及硬脂酸鎂。
實施例C-34.   如實施例C-32之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於各膠囊中該吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍；或 經由該膠囊劑型以單一投與事件經口投與該受試者之吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍。
實施例C-35.   如實施例C-32之方法，其中該膠囊劑型之膠囊殼包括明膠及二氧化鈦。
實施例C-36.   如實施例C-30之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經由該錠劑劑型經口投與該受試者。
實施例C-37.   如實施例C-36之方法，其中該錠劑劑型包括該吡非尼酮或其鹽及1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種選自由以下組成之群之成分：微晶纖維素、膠質無水二氧化矽、聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇(macrogol、polyethylene glycol)、滑石粉及氧化鐵。
實施例C-38.   如實施例C-36之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該錠劑劑型之特徵在於各膠囊中該吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍；或 經由該錠劑劑型以單一投與事件經口投與該受試者之吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者或前述值中之任兩者之間的範圍。
實施例C-39.   如實施例C-36之方法，其中該錠劑劑型包括外包衣。
實施例C-40.   如實施例C-30之方法，其中在使用該吡非尼酮或其鹽開始治療時，經一定時間段將該吡非尼酮調定至全日劑量。
實施例C-41.   如實施例C-40之方法，其中在使用該吡非尼酮或其鹽開始治療時，如下所述經14天時段將該吡非尼酮調定至全日劑量： 第1至7天，每天投與267 mg三次以達成801 mg/天之日吡非尼酮劑量； 第8至14天，每天投與534 mg三次以達成1602 mg/天之日吡非尼酮劑量；及 第15天及以後，每天投與801 mg三次以達成2403 mg/天之日吡非尼酮劑量。
實施例C-42.   如實施例C-30之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係以2403 mg/天之全日吡非尼酮劑量投與。
實施例C-43.   如實施例C-30之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化。
實施例C-44.   如實施例C-30之方法，其中該吡非尼酮係以5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之顆粒調配物投與，其特徵在於以下各項中之一者： 5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及醫藥上可接受之賦形劑，該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與以膠囊殼經口投與之不含賦形劑之吡非尼酮相比將該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的AUC增加至少45%；或 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及助流劑之顆粒以及一或多種包括顆粒外助流劑之顆粒外賦形劑。
實施例C-45.   如實施例C-30之方法，其中該吡非尼酮係以經包衣錠劑劑型投與，該劑型包括含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮作為活性成分之壓縮錠劑；及包括佈置於該壓縮錠劑上之遮光劑之包衣。
實施例C-46.   如實施例C-30之方法，其中該吡非尼酮係以膠囊劑型投與，其中該膠囊劑型之特徵在於以下各項中之一者： 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括5-30重量%醫藥上可接受之賦形劑及70-95重量% 5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，其中該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與不包括賦形劑之膠囊相比增加吡非尼酮之AUC； 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及醫藥上可接受之賦形劑，該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與不包括賦形劑之膠囊相比增加吡非尼酮之AUC； 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括醫藥上可接受之賦形劑及5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，且該調配物可在40℃及75%相對濕度下穩定至少9個月，如藉由在至少9個月之後至少85%之該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮發生溶解所量測；或 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括醫藥上可接受之賦形劑及5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，且該調配物可在25℃及60%相對濕度下穩定至少18個月，如藉由在至少18個月之後至少93%之該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮發生溶解所量測。
實施例C-47.   如實施例C-1至C-28中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽，且係由以下各項中之一或兩者代表： 或其鹽；或 系統化學名稱3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮或其鹽。
實施例C-48.   如實施例C-47之方法，其中該尼達尼布之鹽係由以下各項中之一或兩者代表： 或 系統化學名稱3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽。
實施例C-49.   如實施例C-47或C-48之方法，其中將該尼達尼布或其鹽表徵為以下各項中之一或多者： 呈結晶形式之半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽，其具有Tm.p.=305±5℃.之熔點(藉由DSC測得；使用最大峰進行評估；加熱速率：10℃./min)； 如實施例C-2之結晶半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽，其X射線粉末圖尤其包含強度大於40%之特徵值d=5.43 Å、5.08 Å、4.71 Å、4.50 Å及4.43 Å； 如實施例C-2之結晶半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽，其特徵在於藉由X射線粉末繞射量測測得之晶胞具有下列尺寸：a=16.332 Å, b=19.199 Å, c=11.503 Å, α=95.27°, β=90.13°, γ=110.83°及V=3354.4 Å3； 包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物； 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之前藥；或
呈結晶形式之半水合3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽。
實施例C-50.   如實施例C-47至C-49中任一項之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經口投與。
實施例C-51.   如實施例C-47至C-50中任一項之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由脂質劑型及膠囊劑型中之至少一者經口投與該受試者。
實施例C-52.   如實施例C-51之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該脂質劑型之特徵在於該尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 經由該脂質劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例C-53.   如實施例C-51之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該脂質劑型之特徵在於，乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 經由該脂質劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量之特徵在於，各膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例C-54.   如實施例C-51之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該脂質劑型經口投與該受試者，該脂質劑型之特徵在於以下各項中之一或多者： (a)    活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之調配物，其包括該活性物質於1 wt. %至90 wt. %中鏈三甘油酯、1 wt. %至30 wt. %硬脂肪及0.1 wt. %至10 wt. %卵磷脂中之脂質懸浮液； (b)    醫藥劑型，其係包括以下各項之黏性脂質懸浮液調配物： 10 wt. %至50 wt. %之活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽， 10 wt. %至70 wt. %之中鏈三甘油酯； 10 wt. %至30 wt. %之硬脂肪；及 0.25 wt. %至2.5 wt. %之卵磷脂， 其提供立即釋放特徵，其中不小於70% (Q65%)之該活性物質根據歐洲藥典6.2在下列活體外溶解條件下於60分鐘內在活體外溶解：裝置2 (葉槳)，0.1 M HCl (pH 1)之溶解介質及50 rpm至150 rpm之攪拌速度，在37℃之溫度下；或 (c)    脂質懸浮液，其包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽、中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂、由其組成或基本上由其組成，其中該等中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂以下列量存在於該脂質懸浮液中： 1 wt. %至90 wt. %之中鏈三甘油酯， 1 wt. %至30 wt. %之硬脂肪，及 0.1 wt. %至10 wt. %之卵磷脂。
實施例C-55.   如實施例C-51之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該膠囊劑型經口投與該受試者，該膠囊劑型包括膠囊殼及膠囊調配物。
實施例C-56.   如實施例C-51之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該膠囊劑型經口投與該受試者，該膠囊劑型包括膠囊殼及膠囊調配物，該膠囊調配物包括特徵在於以下各項中之一或多者之脂質劑型： (a)    活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之調配物，其包括該活性物質於1 wt. %至90 wt. %中鏈三甘油酯、1 wt. %至30 wt. %硬脂肪及0.1 wt. %至10 wt. %卵磷脂中之脂質懸浮液； (b)    醫藥劑型，其係包括以下各項之黏性脂質懸浮液調配物： 10 wt. %至50 wt. %之活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽， 10 wt. %至70 wt. %之中鏈三甘油酯； 10 wt. %至30 wt. %之硬脂肪；及 0.25 wt. %至2.5 wt. %之卵磷脂， 其提供立即釋放特徵，其中不小於70% (Q65%)之該活性物質根據歐洲藥典6.2在下列活體外溶解條件下於60分鐘內在活體外溶解：裝置2 (葉槳)，0.1 M HCl (pH 1)之溶解介質及50 rpm至150 rpm之攪拌速度，在37℃之溫度下；或 (c)    脂質懸浮液，其包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽、中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂、由其組成或基本上由其組成，其中該等中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂以下列量存在於該脂質懸浮液中： 1 wt. %至90 wt. %之中鏈三甘油酯， 1 wt. %至30 wt. %之硬脂肪，及 0.1 wt. %至10 wt. %之卵磷脂。
實施例C-57.   如實施例C-55之方法，其中滿足以下條件中之至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於各膠囊中該尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 經由該膠囊劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例C-58.   如實施例C-55之方法，其中滿足以下條件中之至少一者：
該膠囊劑型之特徵在於，各膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或
經由該膠囊劑型以單一投與事件經口投與該受試者之尼達尼布或其鹽之量之特徵在於，各膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
實施例C-59.   如實施例C-55之方法，其中該膠囊劑型之該膠囊殼包括明膠、甘油、二氧化鈦、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵及黑墨中之1、2、3、4、5或6者。
實施例C-60.   如實施例C-1至C-28或C-47至C-59中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽且每天兩次投與該受試者，該尼達尼布或其鹽之劑量等效於或約等效於100 mg尼達尼布且總每日劑量等效於或約等效於200 mg尼達尼布。
實施例C-61.如實施例C-60之方法，其中該受試者具有輕度肝損傷或與尼達尼布或其鹽有關之副作用中之一者。
實施例C-62.   如實施例C-1至C-28或C-47至C-59中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽且每天兩次投與該受試者，該尼達尼布或其鹽之劑量等效於或約等效於150 mg尼達尼布且總每日劑量等效於或約等效於300 mg尼達尼布。
實施例C-63.   如實施例C-47至C-62中任一項之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化、間質性肺病及全身性硬化相關性間質性肺病。
實施例C-64.   如實施例C-47至C-62中任一項之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化。
實施例C-65.   如實施例C-63之方法，其中該間質性肺病包含具有進展性表型之慢性纖維化間質性肺病(ILD)。
實施例C-66.   如實施例C-63之方法，其中該疾病包含全身性硬化相關性間質性肺病，且治療該受試者包含減緩該受試者中與該全身性硬化相關性間質性肺病有關之肺功能下降之速率。
實施例C-67.   如實施例C-1至C-66中任一項之方法，其包括以有效調節該受試者中之至少一種整合素之量向該受試者投與該第一藥物。
實施例C-68.   如實施例C-1至C-66中任一項之方法，其中該受試者具有至少一個需要治療之組織且該組織之以下各項中之至少一者之位準有所升高： 至少一種整合素活性及/或表現； pSMAD/SMAD值； 新膠原形成或累積； 總膠原；及 I型膠原基因Col1a1表現； 且其中該位準之升高係與該組織之健康狀態相比。
實施例C-69.   如實施例C-67或C-68之方法，其包括以有效抑制該受試者中之至少一種整合素之量向該受試者投與該第一藥物。
實施例C-70.   如實施例C-67或C-68之方法，其中該受試者中之該至少一種整合素包括α V。
實施例C-71.   如實施例C-67或C-68之方法，其中該受試者中之該至少一種整合素係選自由α Vβ 6整合素及α Vβ 1整合素組成之群。
實施例C-72.   如實施例C-67或C-68之方法，其中該受試者中之該至少一種整合素包括α Vβ 6整合素及α Vβ 1整合素。
實施例C-73.   如實施例C-67或C-68之方法，其包括以有效抑制該受試者中α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素中之一或兩者之量向該受試者投與該第一藥物。
實施例C-74.   如實施例C-67至C-73中任一項之方法，其中與該受試者中之α Vβ 6整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小α Vβ 1整合素活性及/或表現。
實施例C-75.   如實施例C-67至C-73中任一項之方法，其中與該受試者中之α Vβ 1整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小α Vβ 6整合素活性及/或表現。
實施例C-76.   如實施例C-67至C-73中任一項之方法，其中與該受試者中之至少一種其他含α V整合素相比，該方法減小α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素活性及/或表現。
實施例C-77.   如實施例C-67至C-73中任一項之方法，其中該受試者之一或多種纖維母細胞中之α Vβ 1整合素活性有所減小。
實施例C-78.   如實施例C-67至C-73中任一項之方法，其中該受試者之一或多種上皮細胞中之α Vβ 6整合素活性有所減小。
實施例C-79.   如實施例C-68之方法，其中該受試者中之該至少一個組織包括以下各項中之一或多者：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸道組織、膽囊組織及膽管組織。
實施例C-80.   如實施例C-68至C-79中任一項之方法，其中與該組織之健康狀態相比，該組織具有升高之pSMAD2/SMAD2值或升高之pSMAD3/SMAD3值。
實施例C-81.   如實施例C-1至C-80中任一項之方法，其中該第一藥物及/或該第二藥物係經口投與該受試者。
實施例C-82.   如實施例C-1至C-81中任一項之方法，其中該第一藥物及/或該第二藥物係與食物一起投與該受試者。
實施例C-83.   如實施例C-1至C-82中任一項之方法，其中該第一藥物及該第二藥物係同時或以相同時間表投與該受試者。
實施例C-84.   如實施例C-1至C-82中任一項之方法，其中該第一藥物及該第二藥物係在不同時間或以不同時間表投與該受試者。
實施例C-85.   如實施例C-1至C-82中任一項之方法，其中該第二藥物係在首先向該受試者投與該第一藥物之前經數天、數週、數月或數年之時段投與該受試者。
實施例C-86.   如實施例C-1至C-85中任一項之方法，其中在經數天、數週、數月或數年之時段向該受試者投與該等第一及第二藥物之後，降低該第二藥物之劑量之量或頻率。
實施例C-87.   如實施例C-1至C-85中任一項之方法，其中在經數天、數週、數月或數年之時段向該受試者投與該等第一及第二藥物之後，中斷該第二藥物之投與。
實施例C-88.   如實施例C-86或C-87之方法，其中在該受試者經歷該疾病之穩定、改良或緩解之後，降低該第二藥物之量或頻率或將其中斷。
實施例C-89.   如實施例C-1至C-88中任一項之方法，其中該受試者係人類。
實施例C-90.   一種改善有需要之受試者之用力肺活量(FVC)下降之方法，其包括向該受試者投與式(II)化合物： 或其鹽，藉此治療該受試者之該疾病； 其中在該式(II)化合物中： R 1係C 6-C 14芳基或5至10員雜芳基，其中該等C 6-C 14芳基及5至10員雜芳基視情況由R 1a取代； R 2係氫；氘；視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；-OH；視情況由R 2a取代之-O-C 1-C 6烷基；視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；視情況由R 2b取代之-O-C 3-C 6環烷基；視情況由R 2c取代之3至12員雜環基；或-S(O) 2R 2d；前提係直接鍵結至氮原子之任何碳原子視情況經除鹵素外之R 2a部分取代； 各R 1a獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氘、鹵素、-CN、-OR 3、-SR 3、-NR 4R 5、-NO 2、-C=NH(OR 3)、-C(O)R 3、-OC(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4、-NR 3C(O)OR 4、-NR 3C(O)NR 4R 5、-S(O)R 3、-S(O) 2R 3、-NR 3S(O)R 4、-NR 3S(O) 2R 4、-S(O)NR 4R 5、-S(O) 2NR 4R 5、或-P(O)(OR 4)(OR 5)，其中各R 1a在適用之情況中獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-OR 6、-NR 6R 7、-C(O)R 6、-CN、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-P(O)(OR 6)(OR 7)、C 3-C 8環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C 1-C 6烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e及R 2f獨立地係側氧基或R 1a； R 2d係視情況由R 2e取代之C 1-C 6烷基或視情況由R 2f取代之C 3-C 5環烷基； R 3獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基或3至12員雜環基，其中R 3之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9、-P(O)(OR 8)(OR 9)或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 4及R 5各自獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基或3至6員雜環基，其中R 4及R 5之該等C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下基團取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； 或R 4及R 5與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR 8、-NR 8R 9或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C 1-C 6烷基； R 6及R 7各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 6及R 7與其連接之原子一起形成視情況由以下基團取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；且 R 8及R 9各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 8及R 9與其連接之原子一起形成視情況由氘、鹵素、側氧基取代之3-6員雜環基；或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C 1-C 6烷基。
實施例C-91.   如實施例C-90之方法，其中該式(II)化合物係(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-92.   如實施例C-91之方法，其中該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽係以治療有效量投與，該治療有效量足以與尚未投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽之受試者相比減小該受試者之該FVC下降。
實施例C-93.   如實施例C-90或C-91之方法，其中該投與持續至少約12週。
實施例C-94.   如實施例C-90或C-94之方法，其中該投與持續約12週時段。
實施例C-95.   如實施例C-90至C-94中任一項之方法，其中該投與係日投與。
實施例C-96.   如實施例C-90至C-95中任一項之方法，其中該投與係每天一次。
實施例C-97.   如實施例C-90至C-96中任一項之方法，其中FVC下降之該改善係FVC下降之減小。
實施例C-98.   如實施例C-97之方法，其中FVC下降之該減小為約50 mL或更少。
實施例C-99.   如實施例C-97之方法，其中FVC下降之該減小為約30 mL或更少。
實施例C-100. 如實施例C-97之方法，其中FVC下降之該減小為約15 mL或更少。
實施例C-101. 如實施例C-97至C-100中任一項之方法，其中該投與持續約12週時段且自該時段開始至該時段結束該FVC下降為約50 mL或更少。
實施例C-102. 如實施例C-97至C-100中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC下降為約30 mL或更少。
實施例C-103. 如實施例C-97至C-100中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC下降為約15 mL或更少。
實施例C-104. 如實施例C-97至C-103中任一項之方法，其中每天以約40 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約40 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-105. 如實施例C-97至C-103中任一項之方法，其中每天以約80 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約80 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-106. 如實施例C-97至C-103中任一項之方法，其中每天以約160 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約160 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-107. 如實施例C-97至C-103中任一項之方法，其中以足以提供至少約700 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-108. 如實施例C-97至C-103中任一項之方法，其中以足以提供約1,000 ng/mL ± 200 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-109. 如實施例C-97至C-103中任一項之方法，其中以足以提供約1,600 ng/mL ± 300 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-110. 如實施例C-97至C-103中任一項之方法，其中以足以提供約2,700 ng/mL ± 400 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-111. 如實施例C-90至C-96中任一項之方法，其中FVC下降之該改善係FVC之增加。
實施例C-112. 如實施例C-111之方法，其中該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽係以治療有效量投與，該治療有效量足以與尚未投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽之受試者相比增加該受試者之FVC。
實施例C-113. 如實施例C-111或C-112之方法，其中該投與持續至少約12週。
實施例C-114. 如實施例C-111或C-112之方法，其中該投與持續約12週時段。
實施例C-115. 如實施例C-111至C-114中任一項之方法，其中該投與係日投與。
實施例C-116. 如實施例C-111至C-114中任一項之方法，其中該投與係每天一次。
實施例C-117. 如實施例C-111至C-116中任一項之方法，其中該FVC增加為約10 mL或更多、約20 mL或更多、約30 mL或更多、約40 mL或更多、約50 mL或更多或約60 mL或更多。
實施例C-118. 如實施例C-111至C-116中任一項之方法，其中該FVC增加為約70 mL或更多、約80 mL或更多、約90 mL或更多、約100 mL或更多、約110 mL或更多或約120 mL或更多。
實施例C-119. 如實施例C-111至C-116中任一項之方法，其中該FVC增加為約130 mL或更多、約140 mL或更多、約150 mL或更多、約160 mL或更多、約170 mL或更多、約180 mL或更多或約185 mL或更多。
實施例C-120. 如實施例C-111至C-116中任一項之方法，其中該投與持續約12週時段且自該時段開始至該時段結束該FVC增加為約10 mL或更多、約20 mL或更多、約30 mL或更多、約40 mL或更多、約50 mL或更多或約60 mL或更多。
實施例C-121. 如實施例C-111至C-116中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC增加為約70 mL或更多、約80 mL或更多、約90 mL或更多、約100 mL或更多、約110 mL或更多或約120 mL或更多。
實施例C-122. 如實施例C-111至C-116中任一項之方法，其中自該時段開始至該時段結束該FVC增加為約130 mL或更多、約140 mL或更多、約150 mL或更多、約160 mL或更多、約170 mL或更多、約180 mL或更多或約185 mL或更多。
實施例C-123. 如實施例C-111至C-122中任一項之方法，其中每天以約40 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約40 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-124. 如實施例C-111至C-122中任一項之方法，其中每天以約80 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約80 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-125. 如實施例C-111至C-122中任一項之方法，其中每天以約160 mg之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸，或每天以等效於約160 mg (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之量投與該其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-126. 如實施例C-111至C-122中任一項之方法，其中以足以提供至少約700 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-127. 如實施例C-111至C-122中任一項之方法，其中以足以提供約1,000 ng/mL ± 200 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-128. 如實施例C-111至C-122中任一項之方法，其中以足以提供約1,600 ng/mL ± 300 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-129. 如實施例C-111至C-122中任一項之方法，其中以足以提供約2,700 ng/mL ± 400 ng/mL (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之平均血漿含量之量投與該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-130. 如實施例C-90至C-129中任一項之方法，其中該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽係以治療有效量投與。
實施例C-131. 如實施例C-90至C-130中任一項之方法，其中該醫藥上可接受之鹽係(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之磷酸鹽。
實施例C-132. 如實施例C-131之方法，其中該(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之磷酸鹽係結晶的。
實施例C-133. 如實施例C-90至C-132中任一項之方法，其中該受試者患有纖維化肺病。
實施例C-134. 如實施例C-133之方法，其中該纖維化肺病係特發性肺纖維化(IPF)。
實施例C-135. 如實施例C-90至C-134中任一項之方法，其中該受試者係人類。
實施例C-136. 如實施例C-90至C-135中任一項之方法，其中該受試者同時使用標準醫學療法或標準護理進行治療。
實施例C-137. 如實施例C-136之方法，其中該標準醫學療法或標準護理包括投與吡非尼酮、投與尼達尼布或投與吡非尼酮及尼達尼布。
實施例C-138. 如實施例C-90至C-135中任一項之方法，其中該受試者先前尚未使用標準醫學療法或標準護理治療肺病症。
實施例C-139. 如實施例C-138之方法，其中該標準醫學療法或標準護理包括投與吡非尼酮、投與尼達尼布或投與吡非尼酮及尼達尼布。
實施例C-140. 如實施例C-90至C-135或C-138至C-139中任一項之方法，其中該受試者並不同時使用標準醫學療法或標準護理進行治療。
實施例C-141. 如實施例C-140之方法，其中該標準醫學療法或標準護理包括投與吡非尼酮、投與尼達尼布或投與吡非尼酮及尼達尼布。
實施例C-142. 如實施例C-90至C-135或C-138至C-141中任一項之方法，其中除(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸或其醫藥上可接受之鹽外該受試者並不投與用於肺病症之任何治療。
實施例C-143. 如實施例C-144至C-191中任一項之方法，其中該方法並不伴有重大不良事件。
實施例C-144. 如實施例C-144至C-191中任一項之方法，其中重大不良事件之機率小於約20%。
實施例C-145. 如實施例C-143或實施例C-144之方法，其中該重大不良事件係胃腸道不良事件。
實施例C-146. 如實施例C-90至C-142中任一項之方法，其中不良事件之發生率低於標準醫學療法或標準護理之不良事件之發生率。
實施例C-147. 如實施例C-146之方法，其中該標準醫學療法或標準護理包括投與吡非尼酮、投與尼達尼布或投與吡非尼酮及尼達尼布。
實施例C-148. 如實施例C-146或C-147之方法，其中該等不良事件係胃腸道不良事件。
實施例C-149. 一種調節有需要之受試者中之α vβ 6整合素、α vβ 1整合素或α vβ 6整合素及α vβ 1整合素二者之方法，其包括：
投與調節α vβ 6整合素、α vβ 1整合素或α vβ 6整合素及α vβ 1整合素二者之化合物，其中該投與並不伴有重大不良效應。
實施例C-150. 如實施例C-149之方法，其中該調節α vβ 6整合素、α vβ 1整合素或α vβ 6整合素及α vβ 1整合素二者包括抑制α vβ 6整合素、α vβ 1整合素或α vβ 6整合素及α vβ 1整合素二者。
實施例C-151. 如實施例C-1至C-150中任一項之方法，其中該吡非尼酮或其醫藥上可接受之鹽係氘代吡非尼酮或其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-152. 如實施例C-151之方法，其中該氘代吡非尼酮具有下式： 或係其醫藥上可接受之鹽。
實施例C-153. 一種增加有需要之受試者中一或多種基因之表現之方法，其包括向該受試者投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸及尼達尼布，其中該一或多種基因係選自ACACA、AKR1B10、APOB、BCL2L1、C3、C6、CCL2、CXCL8、CYP4A11/22、DAPK1、DLL1、EGFR、ELOVL6、EPHX2、F11R、FASN、FLNB、FZD5、GCNT1、GPC4、HADH、IL1RAP、IL20RB、JAG2、KIR2DL3、KLRB1、LYN、MS4A1、MUC5B、PLIN4、PPARGC1A、PTGER4、SAA1、SCD、SCIN、SLC25A10、SLC2A2、SPIB、SREBF1或VAMP8。
實施例C-154. 一種增加有需要之受試者中一或多種基因之表現之方法，其包括向該受試者投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸及吡非尼酮，其中該一或多種基因係選自BCL2L1、C3、CCL4、CD209、CYP2J2、EGFR、FLNB、GPC4、GZMA、HCAR2、HDC、IL1B、JAG2、LYN、MAPK10、MMP12、MUC5B、SLC25A10、SPIB、SREBF1、TJP2、TNF或VAMP8。
實施例C-155. 一種降低有需要之受試者中一或多種基因之表現之方法，其包括向該受試者投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸及尼達尼布，其中該一或多種基因係選自APOC2、CDH2、COL1A1、COL4A2、FCGR3A/B、ITGB3、LOXL2、NID1、SERPINH1、SPP1、TGFB1或THBS2。
實施例C-156. 一種降低有需要之受試者中一或多種基因之表現之方法，其包括向該受試者投與(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸及吡非尼酮，其中該一或多種基因係選自CDH2、COL1A1、COL5A3、ITGA5或THBS2。
實施例C-157. 如實施例C-153至C-156中任一項之方法，其中該等(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸及尼達尼布或該等(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸及吡非尼酮係以有效地對基因表現具有指示效應之量投與。
實施例C-158. 如實施例C-153至C-157中任一項之方法，其中該受試者患有纖維化病症。實施例C-159.   如實施例C-158之方法，其中該纖維化病症係特發性肺纖維化。 合成實例
所述合成實例中之化學反應可易於適合製備本發明之多種其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法屬本發明範圍。舉例而言，本發明未例示之化合物之合成可成功地藉由熟習此項技術者所明瞭之修改來實施，例如，藉由適宜地保護干擾基團，藉由利用業內已知除所述之彼等外之其他適宜試劑，或藉由對反應條件作出常規修改。或者，本文所揭示或業內已知之其他反應將視為可用於製備本發明之其他化合物。
對於本文所述實例，在提及一般程序時指示，反應係使用與上述一般程序類似之反應條件及參數來製備。 程序
本文所提供之化合物可根據如由程序及實例所例示之反應圖來製備。當遵循程序時，可對溫度、濃度、反應時間及其他參數作出微小變化，此並不實質上影響程序之結果。 程序A
N-環丙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺。在室溫下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(5.0 g, 19.48 mmol)及環丙胺(1.51 mL, 21.42 mmol)於CH 2Cl 2(80 mL)中之混合物中添加DIPEA (13.57 mL, 77.9 mmol)。然後向此中添加HATU (8.1 g, 21.42 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化以得到N-環丙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺。 程序B
N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺。向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(351 mg, 1.71 mmol)及甲酸(0.09 mL, 2.22 mmol)於4:1 THF/DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (844 mg, 2.22 mmol)，之後添加DIPEA (0.89 mL, 5.13 mmol)且將反應物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化以得到N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺。 程序C
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。將4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(300 mg, 1.46 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.11 mL, 1.17 mmol)及DIPEA (0.25 mL, 1.46 mmol)於i-PrOH (3 mL)中之混合物加熱至70℃並保持18 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮且藉由正相矽膠層析純化以得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。 程序D
N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。在室溫下向N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)甲醯胺(200 mg, 0.86 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物溶液(1.0M，於THF中, 4.0 mL, 4.0 mmol)。然後將所得混合物加熱至60℃並保持2 h且然後冷卻至室溫。將反應混合物用MeOH稀釋並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。 程序E
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5)。在室溫下向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(15.5 g, 1.0當量)於1,4-二噁烷(124 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH 4(1.0 M，於THF中, 123 mL, 2.2當量)且將所得混合物加熱回流20小時且然後冷卻至0℃。向此溶液中添加H 2O (4.7 mL)，然後1M NaOH (4.7 mL)，然後H 2O (4.7 mL)且升溫至室溫且攪拌30分鐘，此時，添加固體MgSO 4且再攪拌30分鐘。過濾所得混合物，且用THF洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液以得到N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。 程序F
(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。在室溫下向N-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5) (187 mg, 0.85mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加乙酸(0.12 mL, 2.05 mmol)，之後添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(217 mg, 0.94 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15 min，此時，向反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(80 mg, 1.28 mmol)且攪拌30 min且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。 程序G
(S)-2-胺基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。在室溫下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(152 mg, 0.35mmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加1,4-二噁烷中之4N HCl (1 mL, 4 mmol)並將所得混合物攪拌2 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到呈三鹽酸鹽形式之(S)-2-胺基-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。 程序H
將(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯三鹽酸鹽(80 mg, 0.16 mmol)、4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶(64 mg, 0.33 mmol)及DIPEA (0.23 mL, 1.31 mmol)於i-PrOH (1 mL)中之溶液於60℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸甲基酯。 程序P
＞ (S)-2-((2- 氯 -3- 氟苯基 ) 胺基 )-4-( 甲基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 在室溫下，向(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯於4:1:1 THF/MeOH/H 2O中之溶液中添加氫氧化鋰(大約4當量)且將所得混合物攪拌30 min。在真空中濃縮反應混合物且藉由反相HPLC純化所得粗製殘餘物以得到(S)-2-((2-氯-3-氟苯基)胺基)-4-(甲基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。 程序Q
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.90 mmol)於H 2O (3 mL)及THF (3 mL)及MeOH (3 mL)中之混合物添加至LiOH•H 2O (159.36 mg, 3.80 mmol)中且然後將混合物在室溫下攪拌1 h且將所得混合物在真空中濃縮。將混合物藉由AcOH (2 mL)調節至pH=6且在真空中濃縮殘餘物以得到殘餘物，從而產生化合物(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+):m/z = 513.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H 6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。 程序R
(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯：將(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(300 mg, 523.84 µmol, HOAc鹽)於DMA (4 mL)中之溶液添加至氯化N-苄基-N,N-二乙基乙銨(119.32 mg, 523.84 µmol)、K 2CO 3(1.88 g, 13.62 mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(3.45 g, 25.14 mmol)中。將混合物於55℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫。將反應混合物在真空中濃縮且用乙酸乙酯萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化粗製殘餘物以得到(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+):m/z = 569.3 (M+H) +。 程序S
(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。在N 2氣氛下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(107 mg, 188.13 µmol)於i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2(26 mg)。將懸浮液在真空下脫氣且用H 2吹掃若干次。在室溫下在H 2(15 psi)下將混合物攪拌15 h。過濾混合物且在真空中濃縮以得到(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+):m/z = 435.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。 程序T
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯。向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230.09 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(24.65 mg, 191.74 µmol)於2-甲基-2-丁醇(2 mL)中之溶液中添加t-BuONa (2 M，於THF中, 191.74 uL)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(15.23 mg, 19.17 µmol)，且將所得混合物於100℃下攪拌14 h。在真空中濃縮混合物以得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯。LCMS (ESI+):m/z = 527.3 (M+H) +。 程序U
(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。於0°下向(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(80 mg, 151.89 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (254.14 mg, 2.23 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6 h。在真空中濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到化合物(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+):m/z = 471.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。 合成實例
所述合成實例中之化學反應可易於適合製備本發明之多種其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法屬本發明範圍。舉例而言，本發明未例示之化合物之合成可成功地藉由熟習此項技術者所明瞭之修改來實施，例如，藉由適宜地保護干擾基團，藉由利用業內已知除所述之彼等外之其他適宜試劑，或藉由對反應條件作出常規修改。或者，本文所揭示或業內已知之其他反應將視為可用於製備本發明之其他化合物。
對於本文所述實例，在提及程序時指示，反應係使用與上述程序類似之反應條件及參數來製備。 實例A1 (S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之合成
二苄基-D-絲胺酸甲基酯。於0℃下向D-絲胺酸甲基酯鹽酸鹽(100 g, 642.76 mmol)及K 2CO 3(177.67 g, 1.29 mol)及KI (53.35 g, 321.38 mmol)於DMF (1.5 L)中之混合物中添加溴化苄(241.85 g, 1.41 mol)。將混合物於25℃下攪拌12 h。將混合物用H 2O (3000 mL)及EtOAc (1 L × 3)驟冷。將有機層用鹽水(1 L)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗產物以產生二苄基-D-絲胺酸甲基酯。
(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙酸甲基酯。於0℃下向二苄基-D-絲胺酸甲基酯(155 g, 517.77 mmol)於THF (1.2 L)中之溶液中逐滴添加DAST (102.65 g, 636.85 mmol, 84.14 mL)且在室溫下將反應混合物攪拌14 h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3 (1 L)驟冷且用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將有機相藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗產物以得到(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙酸甲基酯。
(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙-1-醇。於0℃下向(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙酸甲基酯(103 g, 341.79 mmol)於THF (1 L)中之溶液中添加LiBH 4(14.89 g, 683.58 mmol)。將混合物於40℃下攪拌12 h。於0℃下將混合物倒入aq. NH 4Cl (500 mL)中。將水相用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙-1-醇，其未經進一步純化即使用。
(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。於0℃下向(S)-3-(二苄基胺基)-2-氟丙-1-醇(51 g, 186.58 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中之60%分散液，11.19 g, 279.87 mmol)且將所得混合物於0℃下攪拌30 min。然後向此中添加碘甲烷(18.58 mL, 298.52 mmol)且將混合物在室溫下攪拌12 h。於0℃下將混合物用aq. NH 4Cl (500 mL)驟冷。將水相用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。
(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺。向(S)-N,N-二苄基-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺(15 g, 52.20 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (3 g)。將懸浮液在真空下脫氣並用H 2吹掃三次。於50℃下在H 2(50 psi)下將混合物攪拌12 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且將濾液用HCl/EtOAc (50 mL)處理且然後在真空中濃縮以得到(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽，其未經進一步純化即使用。 實例A2 7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯之合成
7-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸乙基酯(5.25g, 21.1 mmol)及二碳酸二第三丁基酯(5.89 mL, 25.4 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(25.4 mL, 25.4 mmol)。2 h後，將反應物用EtOAc (50 mL)稀釋且用sat NH 4Cl (50 mL)驟冷。攪拌30 min後，分離各層且將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到7-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。
7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。在室溫下向7-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(6.81 g, 19.5 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiBH 4(1.0M，於THF中, 19.5 mL, 19.5 mmol)。將混合物攪拌過夜且然後用sat.NH 4Cl驟冷並用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機萃取物用H 2O洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。
7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。將草醯氯(2.57 mL, 29.3 mmol)於CH 2Cl 2(69 mL)中之溶液冷卻至-78℃並保持5分鐘，此時，添加二甲基亞碸(4.2 mL, 58.6 mmol)且將混合物攪拌30 min。添加7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-2H-1,8-萘啶-1-甲酸第三丁基酯(6.9 g, 22.6 mmol)於CH 2Cl 2(10.5 mL)中之溶液且於-78℃下攪拌1 h。然後向反應混合物中添加三乙胺(10.5 mL, 75.1 mmol)且攪拌30 min。用水驟冷反應物並用CH 2Cl 2萃取。收集有機層且藉由硫酸鈉乾燥。濃縮有機層以得到7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯，其未經進一步純化即使用。 實例A3 (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯之合成
(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙胺之程序A、然後程序E、程序F及程序G來製備以得到(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯。向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入4-溴喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc) 2(6.3 mg, 0.03 mmol)、 rac-BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K 3PO 4(210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯。 實例A4 (S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯之合成
(S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入1-溴異喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc) 2(6.3 mg, 0.03 mmol)、 rac-BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K 3PO 4(210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到(S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯。
在以下實例中，無具體合成說明之化合物可藉由本文所述程序、例如類似於化合物2，反應圖1；化合物81，反應圖5；及化合物213，反應圖24來合成。
舉例而言，(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(化合物597)可藉由稍微修改反應圖1之程序來製備。在步驟1中，可用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺代替環丙胺，此可得到類似胺產物。然後胺產物可經歷如步驟2中之Boc去保護，之後經歷如步驟3中之還原胺化，以得到類似三級胺產物。此三級胺然後可經歷如步驟4中之鹼介導之水解，之後如步驟5中在還原條件下使胺基甲酸苄基酯去保護，以得到類似胺基酸產物。然後可使此胺基酸與適宜活化之雜環(例如3-氯吡嗪-2-甲腈)在S NAr反應中反應，以得到所述化合物。類似地，可如步驟6中所繪示使步驟5之類似游離胺基酸產物與類似活化之雜環反應且然後經受如反應圖1之步驟7中所示之還原條件或如反應圖5之步驟2中所示之交叉偶合條件，以得到所述其他預示化合物。
若用替代胺代替環丙胺，則或者可如反應圖24之步驟1中所繪示使自反應圖1中之步驟3產生之三級胺產物水解，之後在如反應圖24之步驟2中所示之鹼性條件下用第三丁基溴化物使酸產物第三丁基化。可在如反應圖24之步驟3中之還原條件下使所得第三丁基酯產物去保護，以得到胺基酯產物，然後其可經歷如反應圖24之步驟4中之與適當芳基或雜芳基鹵化物之鈀催化之交叉偶合以得到酯產物，可將其暴露於酸以產生如反應圖24之步驟5中之最終化合物。
舉例而言，(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸(化合物624)可藉由稍微修改反應圖1之程序來製備。在步驟1中，可用2-(3,5-二氟苯氧基)乙-1-胺代替環丙胺，此可得到類似胺產物。然後此胺產物可經歷如步驟2中之Boc去保護，之後經歷如步驟3中之還原胺化，以得到類似三級胺產物。可如反應圖24之步驟1中所繪示使三級胺產物水解，之後在如反應圖24之步驟2中所示之鹼性條件下用第三丁基溴化物使酸產物第三丁基化。可在如反應圖24之步驟3中之還原條件下使所得第三丁基酯產物去保護，以得到胺基酯產物，然後其可經歷鈀催化之交叉偶合(在反應圖24之步驟4中用3-溴-1-甲基-1H-吲唑代替6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺)以得到酯產物，可將其暴露於酸以產生所述最終化合物。
化合物 1 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用環丙胺之程序A及利用4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶之程序H來製備。LCMS理論值m/z = 475.3。[M+H]+，實驗值475.2。
化合物 1 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用環丙胺之程序A及利用4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶之程序H來製備。LCMS理論值m/z = 475.3。[M+H]+，實驗值475.2。 反應圖 1 ， 化合物 2 ：
步驟1： 7-(4-( 環丙基胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯。 於0℃下向環丙胺(22.8 mL, 328.5 mmol)、AcOH (18.8 mL, 328.5 mmol)及NaBH 3CN (4.13 g, 65.7 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 32.9 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用sat. NaHCO 3稀釋且攪拌直至氣體逸出停止且然後在真空中濃縮以去除揮發性物質。用EtOAc萃取水層且藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 346.3。[M+H]+，實驗值346.5。
步驟2： N-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 環丙胺 。向7-(4-(環丙基胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.5 g, 7.24 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加EtOAc中之4 M HCl (1.8 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌12 h且然後在真空中濃縮。粗製殘餘物未經進一步純化即使用。LCMS理論值m/z = 246.2。[M+H]+，實驗值246.0。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯。 於0℃下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(2.59 g, 9.8 mmol)及N-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)環丙胺鹽酸鹽(2.5 g, 8.9 mmol)於DCE (40 mL)中之混合物中添加AcOH (761 µL, 13.3 mmol)且添加NaBH(OAc) 3(2.82 g, 13.3 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物用sat. aq. NaHCO 3稀釋且攪拌直至氣體逸出停止且然後用CH 2Cl 2萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，且然後藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 495.3。[M+H]+，實驗值495.4。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 於0℃下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(4 g, 7.9 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H 2O (36 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (664 mg, 15.8 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。然後藉由小心添加1 N HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 480.3 [M]+，實驗值480.1。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向含有(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4.5 g, 9.4 mmol)之燒瓶中裝入20 wt% Pd(OH) 2/C (4.5 g)且然後用i-PrOH (300 mL)稀釋且在室溫下在H 2氣氛下於50 psi下攪拌48 h。將反應混合物經由CELITE®墊過濾且用MeOH沖洗且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 347.2。[M+H]+，實驗值347.2。
步驟6： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(150 mg, 0.3 mmol)於4:1 THF/H 2O (3 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氯-嘧啶(69 mg, 0.4 mmol)及NaHCO 3(137 mg, 1.63 mmol)且然後於70℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟7： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 向含有(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(157 mg, 0.3 mmol)之燒瓶中裝入20 wt% Pd/C (200 mg)且然後用MeOH (20 mL)稀釋且將所得混合物在室溫下在H 2氣氛下攪拌4 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 425.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.96 (br s, 1 H) 7.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.87 - 4.65 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 2.70 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.54 (br t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.87 Hz, 3 H) 1.62 (br d, J=4.40 Hz, 4 H) 0.37 - 0.59 (m, 4 H)。LCMS理論值m/z = 425.3。[M+H]+，實驗值425.2。
化合物 3 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 0.4 mmol)於4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之混合物中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(75 mg, 0.4 mmol)及NaHCO 3(112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, D 2O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。LCMS理論值m/z = 479.3。[M+H]+，實驗值479.2。
化合物 4 ： (S)-4-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 457.3。[M+H]+，實驗值457.2。
化合物 5 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.1。[M+H]+，實驗值493.1。
化合物 6 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用環丙胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 475.3。[M+H]+，實驗值475.3。
化合物 7 ： (S)-2-((7- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物 8 ： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2,2-二氟乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 499.3。[M+H]+，實驗值499.3。
化合物 9 ： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸 。根據反應圖A使用利用3,3-二氟環丁-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 523.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 10 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸 。根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物 11 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 494.3。[M+H]+，實驗值494.3。
化合物 12 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 13 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-(三氟甲基)喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物 14 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-(三氟甲基)喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物 15 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((8-( 三氟甲基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物 16 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 494.3。[M+H]+，實驗值494.3。
化合物 17 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 494.3。[M+H]+，實驗值494.3。
化合物 18 ： (S)-2-((5- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-5-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物 19 ： (S)-2-((6- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物 20 ： (S)-2-((8- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物 21 ： (S)-2-((6,7- 二氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6,7-二氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 529.3。[M+H]+，實驗值529.3。
化合物 22 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 23 ： (S)-2-((6-( 二氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-(二氟甲基)嘧之程序H啶及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物 24 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。
化合物 25 ： (S)-4-(((S)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-(S)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.4。
化合物 26 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 27 ： (S)-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-(甲基磺醯基)乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 541.3。[M+H]+，實驗值541.3。
化合物 28 ： (S)-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖D使用利用(2-溴乙氧基)苯之程序C、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 555.3。[M+H]+，實驗值555.3。
化合物 29 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用3,3-二氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 513.3。[M+H]+，實驗值513.4。
化合物 30 ： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2- 3-氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 495.3。[M+H]+，實驗值495.3。
化合物 31 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 32 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 557.3。[M+H]+，實驗值557.4。
化合物 33 ： (S)-4-(((3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖D使用利用3-(溴甲基)-1,1-二氟環丁烷之程序C、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 571.3。[M+H]+，實驗值571.3。 反應圖 2 ， 化合物 34 ：
步驟1： N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醯胺。 向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(2.6 g, 10.29 mmol)於CH 2Cl 2(26 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙-1-胺(1.3 mL, 15.44 mmol)、DIPEA (5.4 mL, 30.87 mmol)，然後添加HATU (5.67 g, 14.92 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌2 h且然後在真空中濃縮。使用正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。
步驟2： N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺。 向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(1.1 g, 4.0 mmol)於1,4-二噁烷(11 mL)中之溶液中添加THF中之2.0M LiAlH 4(4 mL, 8.0 mmol)並將所得混合物回流過夜且然後冷卻至室溫。藉由謹慎添加H 2O (310 µL)、然後1 N NaOH (310 µL)、然後額外H 2O (310 µL)小心地中和溶液且將混合物在室溫下攪拌30 min且然後經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。所得粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3： (S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯。 在室溫下向N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(927 mg, 3.52 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(895 mg, 3.87 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加AcOH (222 µL, 3.87 mmol)，然後NaCNBH 3(243 mg, 3.87 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌過夜且然後在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物，從而得到標題化合物。
步驟4： (S)-2- 胺基 -4-((2- 甲氧基乙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯。 向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(700 mg, 1.46 mmol)於CH 2Cl 2(3 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 N HCl (5 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌2 h並在真空中濃縮。所得粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟5： (S)-2-( 異喹啉 -1- 基胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯 。向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入1-溴異喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc) 2(6.3 mg, 0.03 mmol)、rac-BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K 3PO 4(210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。
步驟6： (S)-2-( 異喹啉 -1- 基胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-(異喹啉-1-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(20 mg, 0.04 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH (5 mg, 0.20 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌1 h且然後用AcOH中和並在真空中濃縮。＞藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 492.3。[M+H]+，實驗值492.4。
化合物 35 ： (S)-4-((2-( 二氟甲氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-(二氟甲氧基)乙-1-胺之程序A、程序D、程序F、程序G、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 529.3。[M+H]+，實驗值529.3。 反應圖 3 ， 化合物 36 ：
步驟1： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹啉 -4- 基胺基 ) 丁酸甲基酯。 向含有(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(125 mg, 0.3 mmol)之微波小瓶中裝入4-溴喹啉(65 mg, 0.3 mmol)、Pd(OAc) 2(6 mg, 0.03 mmol)、rac-BINAP (35 mg, 0.6 mmol)及K 3PO 4(210 mg, 1.0 mmol)且然後用二噁烷(2 mL)稀釋。將混合物脫氣且然後密封且加熱至100℃並保持1 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯。
步驟2： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 向(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹啉-4-基胺基)丁酸甲基酯(54 mg, 0.11 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H 2O (3 mL)中之溶液中添加LiOH (25.5 mg, 1.1 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌1 h且然後用AcOH中和並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 492.3。[M+H]+，實驗值492.3。
化合物 37 ： (S)-2-((7- 氯喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4.7-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物 38 ： (S)-2-((8- 氯喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4,8-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物 39 ： (S)-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物 40 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖D使用利用1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯之程序C、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 605.3。[M+H]+，實驗值605.3。
化合物 41 ： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用3-氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-甲氧基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 42 ： (2S)-4-((2-(2,2- 二氟環丙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖D使用利用2-(2-溴乙氧基)-1,1-二氟環丙烷之程序C、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 587.3。[M+H]+，實驗值587.3。
化合物 43 ： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((8- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用3-氟丙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-甲氧基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 44 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 509.3。[M+H]+，實驗值509.3。
化合物 45 ： ( S)-4-((2-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖D使用利用1-(2-溴乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑之程序C、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 557.3。[M+H]+，實驗值557.3。
化合物 46 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物 47 ： (S)-4-((2-(3,5- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-(3,5-二氟苯氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 591.3。[M+H]+，實驗值591.3。
化合物 48 ： (S)-2-((8- 氯喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-(吡啶-2-基氧基)乙酸之程序B、利用4,8-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 590.3。[M+H]+，實驗值590.3。
化合物 49 ： (S)-4-((2-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-(吡啶-2-基氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 556.3。[M+H]+，實驗值556.3。
化合物 50 ： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值543.3。
化合物 51 ： (S)-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺之程序A、程序G、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 562.3。[M+H]+，實驗值562.3。
化合物 52 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 570.3。[M+H]+，實驗值570.3。
化合物 53 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 602.3。[M+H]+，實驗值602.3。
化合物 54 ： (S)-4-((2-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 571.3。[M+H]+，實驗值571.3。
化合物 55 ： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-乙氧基乙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物 56 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 602.3。[M+H]+，實驗值602.3。
化合物 57 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 571.3。[M+H]+，實驗值571.3。
化合物 58 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 574.3。[M+H]+，實驗值574.3。
化合物 59 ： (S)-4-((2-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 570.3。[M+H]+，實驗值570.3。
化合物 60 ： (S)-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 575.3。[M+H]+，實驗值575.3。
化合物 61 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 606.3。[M+H]+，實驗值606.3。
化合物 62 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用(R)-2-甲氧基丙酸之程序B、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物 63 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用N-(2-胺基乙基)乙醯胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 520.3。[M+H]+，實驗值520.3。
化合物 64 ： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 520.3。[M+H]+，實驗值520.3
化合物 65 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用(R)-2-甲氧基丙酸之程序B、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物 66 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖C使用利用(R)-2-甲氧基丙酸之程序B、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物 67 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用3-氯吡嗪-2-甲腈之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 468.3。[M+H]+，實驗值468.3。 反應圖 4 ， 化合物 68 ：
步驟1： (R)-N-(2- 甲氧基丙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醯胺。 向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸鹽酸鹽(2.6 g, 10.29 mmol)於CH 2Cl 2(26 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲氧基丙-1-胺(1.38 g, 15.44 mmol)、DIPEA (5.4 mL, 30.87 mmol)，然後添加HATU (5.67 g, 14.92 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌2 h且然後在真空中濃縮。使用正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。
步驟2： (R)-N-(2- 甲氧基丙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺。 向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(1.2 g, 4.0 mmol)於1,4-二噁烷(11 mL)中之溶液中添加THF中之2.0M LiAlH 4(4 mL, 8.0 mmol)並將所得混合物回流過夜且然後冷卻至室溫。藉由謹慎添加H 2O (310 µL)、然後1 N NaOH (310 µL)、然後額外H 2O (310 µL)小心地中和溶液且將混合物在室溫下攪拌30 min且然後經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。所得粗製殘餘物未經進一步純化即使用。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯 ： 在0℃下，向(R)-N-(2-甲氧基丙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(10 g, 36.05 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(10.52 g, 39.65 mmol)於1,2-DCE (100 mL)中之混合物中添加AcOH (3.09 mL, 54.07 mmol)，然後添加NaBH(OAc) 3(11.46 g, 54.07 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。使用MeOH稀釋所得混合物且然後在真空中濃縮。將殘餘物吸收回CH 2Cl 2及sat. aq. NaHCO 3中且然後分離各層且用CH 2Cl 2萃取水層。藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 527.5 (M+H) +。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 。向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(6 g, 11.39 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H 2O (60 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (956 mg, 22.78 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h。然後藉由添加AcOH將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到呈乙酸鹽形式之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 513.2 (M+H) +。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(8 g, 13.97 mmol)於 i-PrOH (50 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (1.96 g)且將所得懸浮液抽真空並回填H 2若干次。在室溫下在H 2氣氛下將所得混合物攪拌2 h且然後將混合物過濾且在減壓下濃縮以得到呈乙酸鹽形式之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 379.2 (M+H) +。
步驟6： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)於4:1 THF/ H 2O (2.5 mL)中之溶液中添加固體NaHCO 3(57 mg, 684 µmol)，之後添加2-氯嘧啶-5-甲腈(33 mg, 239 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 482.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.48 - 8.64 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J=6.62, 4.85 Hz, 1 H) 3.71 (ddd, J=9.26, 6.06, 3.20 Hz, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.32 - 3.34 (m, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.26 (br dd, J=13.78, 6.73 Hz, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 2.87 - 3.01 (m, 3 H) 2.71 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.59 (br t, J=7.06 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.88 (dt, J=11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.17 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物 69 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加固體NaHCO 3(38 mg, 456 µmol)，之後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(44 mg, 239.42 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 525.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 9.72 - 10.42 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.05 - 8.33 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 3.88 (ddd, J=8.99, 6.11, 3.12 Hz, 1 H) 3.45 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 4 H) 3.06 - 3.23 (m, 5 H) 2.69 - 2.80 (m, 4 H) 2.23 - 2.43 (m, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 4 H) 1.14 (d, J=6.24 Hz, 3 H)。
化合物 70 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加固體NaHCO 3(57 mg, 684 µmol)，之後添加5-溴-2-氯-嘧啶(46 mg, 239 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 535.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.47 - 8.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.70 (dt, J=8.49, 4.35 Hz, 1 H) 3.82 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.37 (d, J=12.13 Hz, 4 H) 3.13 - 3.29 (m, 4 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.30 (br d, J=10.80 Hz, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.21 (t, J=5.29 Hz, 3 H)。
化合物 71 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(150 mg, 342 µmol)中添加NaHCO 3(86 mg, 1.03 mmol)，之後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(56 mg, 359 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 497.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 9.83 - 10.11 (m, 1 H) 8.93 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.26 - 3.39 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.72 (br d, J=5.95 Hz, 4 H) 2.42 (br s, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.11 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物 72 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加NaHCO 3(57 mg, 684 µmol)，之後添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(44 mg, 239 µmol)。將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 525.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.27 (br d, J=5.51 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.82 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 3 H) 3.37 (d, J=8.38 Hz, 4 H) 3.12 - 3.30 (m, 4 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 2.48 (dt, J=11.85, 5.87 Hz, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 4 H) 1.22 (dd, J=6.06, 1.87 Hz, 3 H)。
化合物 73 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向DMA (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(150 mg, 342 µmol)、4-氯-2-苯基嘧啶(65 mg, 342 µmol)中添加DIPEA (179 µL, 1.03 mmol)並將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物，從而得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.24 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.16 (br d, J=5.51 Hz, 1 H) 6.49 (br s, 1 H) 6.38 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.65 (br s, 1 H) 3.68 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 3.36 (br s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 5 H) 2.82 - 3.18 (m, 5 H) 2.52 - 2.69 (m, 4 H) 2.35 (br s, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 1.62 - 1.86 (m, 6 H) 1.14 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物 74 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加NaHCO 3(57 mg, 684 µmol)，之後添加4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40 mg, 239 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌l h。將混合物冷卻至室溫且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 511.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.60 (br d, J=16.54 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.05, 5.62 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.59 (br d, J=16.76 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.68 (m, 2 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物 75 ： (S)-4-((2- 羥基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-胺基乙-1-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 479.3。[M+H]+，實驗值479.3。
化合物 76 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向 i-PrOH (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加DPIEA (199 µL, 1.14 mmol)及3-氯吡嗪-2-甲腈(35 mg, 250.82 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌l2 h。將混合物冷卻至室溫且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 482.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.23 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.31 - 3.32 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.81 - 3.03 (m, 5 H) 2.69 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.26 (dq, J=14.35, 6.99 Hz, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.67 (br s, 4 H) 1.15 (d, J=5.99 Hz, 3 H)。
化合物 77 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向DMA (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 228 µmol)中添加DIPEA (119 µL, 684 µmol)，之後添加4-氯-6-吡唑-1-基-嘧啶(45 mg, 251 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且然後藉由1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 523.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.51 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 6 H) 3.00 - 3.15 (m, 3 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 2.67 (br t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.11 (br dd, J=14.44, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.72 (br d, J=3.75 Hz, 4 H) 1.18 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物 78 ： (S)-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向DMA (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(150 mg, 342 µmol)、2-氯-5-氟嘧啶(50 mg, 376 µmol)中添加DIPEA (179 µL, 1.03 mmol)並將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 475.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.33 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 - 6.67 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 4 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 2.80 (dt, J=17.81, 6.64 Hz, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 (br dd, J=9.04, 3.53 Hz, 1 H) 1.95 (dt, J=11.91, 5.95 Hz, 2 H) 1.79 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 1.21 (t, J=6.28 Hz, 3 H)。
化合物 79 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(100 mg, 241 µmol)中添加NaHCO 3(57 mg, 684 µmol)，之後添加7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(45 mg, 289 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌12 h。將混合物冷卻至rt且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 497.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.18 - 8.48 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 3.73 (br s, 1 H) 3.41 (br s, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 3.02 - 3.19 (m, 5 H) 2.63 - 2.77 (m, 4 H) 2.33 (br s, 1 H) 2.20 (br d, J=10.15 Hz, 1 H) 1.59 - 1.87 (m, 6 H) 1.10 (br d, J=5.87 Hz, 3 H)。
化合物 80 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 241 µmol)及4-氯-6-苯基-嘧啶(51 mg, 265 µmol)於4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(61 mg, 723 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌l2 h。將混合物冷卻至室溫且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 6 H) 2.84 - 3.21 (m, 5 H) 2.66 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.05 - 2.17 (m, 1 H) 1.84 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.18 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。 反應圖 5 ， 化合物 81 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 241 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(51 mg, 265 µmol)於4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(101 mg, 1.20 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且然後藉由aq. 1 M HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 535.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 將(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(30 mg, 56 µmol)、苯基酸(8 mg, 67 µmol)、Pd(dppf)Cl 2(4 mg, 6 µmol)及K 2CO 3(15 mg, 112 µmol)之混合物稀釋於4:1二噁烷/H 2O (1.25 mL)中且將所得混合物於100℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物，從而得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 6 H) 6.66 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 5.11 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.46 (br s, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 3 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 5 H) 2.56 (br s, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H) 1.21 (br d, J=5.29 Hz, 3 H)。 反應圖 6 ， 化合物 82 ：
步驟1： N-(2- 苯氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醯胺 ： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5 g, 15.89 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物中添加CDI (2.83 g, 17.48 mmol)且將所得混合物於室溫下攪拌1 h，此時，添加2-苯氧基乙胺(2.40 g, 17.48 mmol)且於室溫下再攪拌1 h。用H 2O稀釋混合物且分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 339.9 (M+H) +。
步驟2： N-(2- 苯氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺： 於室溫下向LiAlH 4(1.21 g, 31.79 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之混合物中添加N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(5 g, 14.45 mmol)並將所得混合物加熱回流30 min且然後冷卻至室溫。藉由逐滴添加H 2O (1.2 mL)、然後1 M aq. NaOH (1.2 mL)及然後再次添加H 2O (3.6 mL)小心地中和混合物，之後經MgSO 4乾燥。將混合物過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 326.1 (M+H) +。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 於0℃下向N-(2-苯氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(5 g, 12.84 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(3.75 g, 14.12 mmol)於DCE (75 mL)中之混合物中添加AcOH (1.10 mL, 19.26 mmol)及NaBH(OAc) 3(4.08 g, 19.26 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌3 h。將混合物用MeOH (50 mL)稀釋且在真空中濃縮混合物。將粗產物吸收於DCM中且添加sat. aq. NaHCO 3。分離各層並用DCM萃取水層。藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 575.1 (M+H) +。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 於0℃下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.74 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H 2O (9 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (146 mg, 3.48 mmol)且將所得混合物於室溫下攪拌40 min。藉由添加AcOH將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 561.1 (M+H) +。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(3.78 g, 6.74 mmol)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (2.9 g)且於室溫下在H 2氣氛下將所得混合物攪拌2 h。將混合物過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 427.2 (M+H) +。
步驟6： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(43 mg, 258 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之溶液中添加(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 559.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.37 (br s, 1 H) 10.79 - 11.21 (m, 1 H) 9.88 - 10.34 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.14 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H) 6.62 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.34 - 3.72 (m, 5 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.71 (br t, J=6.14 Hz, 4 H) 2.50 (br s, 3 H) 1.64 - 1.94 (m, 5 H)。
化合物 83 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加5-溴-2-氟嘧啶(46 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 583.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.29 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 6.90 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.05 - 3.27 (m, 4 H) 2.94 (br s, 2 H) 2.59 - 2.75 (m, 4 H) 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 1.69 - 1.93 (m, 6 H)。 反應圖 7 ， 化合物 84 ：
步驟1： 7-(4- 側氧基丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ： 於-78℃下向草醯氯(16.00 g, 126.04 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加DMSO (15.15 g, 193.91 mmol)且將所得混合物於-78℃下攪拌30 min，此時，添加7-(4-羥基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(29.71 g, 96.95 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。將反應混合物於-78℃下攪拌1 h且然後添加三乙胺(67.5 mL, 484.77 mmol)且將混合物於-78℃下再攪拌30 min且然後緩慢升溫至-40℃且然後用H 2O稀釋且升溫至室溫。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟2： (S)-7-(4-((2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ： 於0℃下向7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(15 g, 49.28 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽(10.61 g, 73.92 mmol)、AcOH (2.82 mL, 49.28 mmol)及NaBH 3CN (6.19 g, 98.56 mmol)且於室溫下攪拌12 h。將所得混合物在真空中濃縮且然後用sat. aq. NaHCO 3稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 396.2 (M+H) +。
步驟3： 7-(4-(((S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) ((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ： 於0℃下向(S)-7-(4-((2-氟-3-甲氧基丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.00 g, 6.77 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(1.98 g, 7.45 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物中添加AcOH (581 µL, 10.16 mmol)及NaBH(OAc) 3(2.15 g, 10.16 mmol)且將所得混合物於室溫下攪拌1 h。將混合物用MeOH稀釋且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物用DCM及sat. aq. NaHCO 3稀釋且分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 645.5 (M+H) +。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 將7-(4-(((S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) ((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 2.79 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (20 mL)中且將混合物於室溫下攪拌15 h且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 545.4 (M+H) +。
步驟5： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯鹽酸鹽(500 mg, 860 µmol)於1:1:1 THF/H 2O/MeOH (3 mL)中之混合物中添加LiOH•H 2O (72 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h且然後用MeOH稀釋並藉由添加AcOH調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 531.4 (M+H) +。
步驟6： (S)-2- 胺基 -4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(1 g, 1.69 mmol)於 i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (238 mg)且在H 2氣氛下將所得混合物攪拌2 h。將混合物過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 397.2 (M+H) +。
步驟7： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(120 mg, 277 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(70 mg, 831 µmol)，且然後添加2-氯嘧啶-5-甲腈(43 mg, 305 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 500.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.56 (br s, 1 H) 8.45 (br s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br d, J=3.31 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.33 - 3.37 (m, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 2.65 - 2.83 (m, 8 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 2 H) 1.81 (br dd, J=13.78, 6.73 Hz, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物 85 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 252 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(64 mg, 757 µmol)且然後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(51 mg, 277 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 543.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.10 - 5.28 (m, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.54 - 3.74 (m, 4 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物 86 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)中添加NaHCO 3(58 mg, 693 µmol)及5-溴-2-氟嘧啶(49 mg, 277 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 553.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.24 (s, 2 H) 7.40 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.77 (br d, J=3.53 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 3.58 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 3.52 (d, J=4.19 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.83 - 2.95 (m, 4 H) 2.66 - 2.76 (m, 6 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.91 (m, 3 H) 1.75 - 1.83 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H)。
化合物 87 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)中添加NaHCO 3(58 mg, 693 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(46 mg, 254 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1hr且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 543.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.06 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.71 - 4.78 (m, 1 H) 4.68 (br s, 1 H) 3.46 - 3.61 (m, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 2.95 (br d, J=4.89 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.06 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 1.51 - 1.73 (m, 2 H)。 反應圖 8 ， 化合物 88 ：
步驟1： 7-(4-((2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向2,2-二氟乙胺(3.99 g, 49.28 mmol, 1.5當量)於MeOH (80 mL)中之混合物中添加AcOH (1.88 mL, 32.85 mmol)、NaBH 3CN (4.13 g, 65.71 mmol)，且然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10 g, 32.85 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液。將所得混合物於室溫下攪拌3 h且然後用sat. aq. NaHCO 3稀釋且在真空中濃縮以去除揮發性物質。用EtOAc萃取剩餘水相且藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由反相HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 370.2。
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) (2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((2,2-二氟乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(5.7 g, 15.43 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(4.50 g, 16.97 mmol)於DCE (60 mL)中之混合物中添加AcOH (1.32 mL, 23.14 mmol)、NaBH(OAc) 3(4.90 g, 23.14 mmol)且將所得混合物於室溫下攪拌1 h。將混合物用sat. aq. NaHCO 3及DCM稀釋且分離各層。用DCM萃取水層且藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 619.2。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (2,2-二氟乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3 g, 4.85 mmol)稀釋於EtOAc中之4 M HCl (5 mL)中且於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 519.2。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 於0℃下向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯鹽酸鹽(2.7 g, 4.86 mmol)於1:1:1 THF/H 2O/MeOH (25 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (408 mg, 9.73 mmol)且將所得混合物於室溫下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH=6且在真空中濃縮以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 505.3。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(2.9 g, 5.75 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (1.29 g)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌2 h。將混合物過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 371.4。
步驟6： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(110 mg, 297 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55 mg, 327 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(50 mg, 594 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 503.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (br d, J=6.61 Hz, 1 H) 6.37 - 6.71 (m, 2 H) 5.10 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.86 (br t, J=14.22 Hz, 2 H) 3.55 - 3.76 (m, 2 H) 3.36 - 3.54 (m, 4 H) 2.82 (br d, J=5.95 Hz, 4 H) 2.54 - 2.75 (m, 2 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物 89 ： (S)-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向4:1 THF/H 2O (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(47 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 573.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (br t, J=7.15 Hz, 2 H) 6.93 - 7.05 (m, 3 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=8.38, 5.07 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 2 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.46 (br s, 3 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.37 (br d, J=8.80 Hz, 2 H) 2.74 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物 90 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 545.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.78 (br d, J=19.07 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.25 (br t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.29 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=5.01 Hz, 2 H) 3.73 (br s, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 4 H) 3.42 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.71 (br s, 1 H) 2.54 (br s, 1 H) 1.88 - 2.03 (m, 4 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H)。
化合物 91 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 216 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (188 µL, 1.08 mmol)且然後添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43 mg, 238 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 571.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.46 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.23 (br s, 1 H) 7.72 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.56, 7.46 Hz, 2 H) 6.78 - 6.89 (m, 4 H) 6.51 (dd, J=2.57, 1.71 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 7 H) 2.54 - 2.74 (m, 5 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 6 H)。
化合物 92 ： (S)-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(47 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 573.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.21 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 3 H) 6.81 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 4.38 (br t, J=4.22 Hz, 2 H) 3.70 (br d, J=3.91 Hz, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 6 H) 2.72 - 2.87 (m, 4 H) 2.49 - 2.63 (m, 1 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 1.72 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物 93 ： (S)-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-6-苯基嘧啶(49 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 581.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 7.83 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 6.93 - 7.03 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 2 H) 3.47 - 3.73 (m, 4 H)) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 2.80 (q, J=5.87 Hz, 4 H) 2.65 (br s, 1 H) 2.45 (br s, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 4 H)。
化合物 94 ： (S)-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 216 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (188 µL, 1.08 mmol)且然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(57 mg, 238 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 632.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.52 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.78 (dt, J=7.98, 1.88 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.58, 4.52 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.79 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 2.81 - 3.27 (m, 8 H) 2.60 (br d, J=6.72 Hz, 4 H) 2.46 (br s, 1 H) 2.29 (br dd, J=15.04, 4.89 Hz, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 6 H)。
化合物 95 ： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(160 mg, 432 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(87 mg, 475 µmol)於H 2O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(73 mg, 864 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 517.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 - 6.64 (m, 1 H) 4.78 (dd, J=8.49, 5.18 Hz, 1 H) 3.83 (td, J=15.05, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.02 (m, 6 H)。
化合物 96 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 。向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(160 mg, 432 µmol)及5-溴-2-氯嘧啶(84 mg, 475 µmol)於THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(73 mg, 864 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 527.1。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.55 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.32 - 6.71 (m, 2 H) 4.73 (dd, J=8.38, 5.07 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=14.88, 3.31 Hz, 2 H) 3.35 - 3.60 (m, 6 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.46 - 2.60 (m, 1 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物 97 ： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(160 mg, 432 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(87 mg, 475 µmol)於THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(73 mg, 864 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 517.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.29 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.98 - 7.09 (m, 1 H) 6.31 - 6.70 (m, 2 H) 4.85 - 4.91 (m, 1 H) 3.83 (td, J=14.94, 3.20 Hz, 2 H) 3.36 - 3.64 (m, 6 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物 98 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(54 mg, 297 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (235 µL, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 515.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.31 (br s, 1 H) 6.35 - 6.74 (m, 3 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.85 (td, J=14.99, 3.31 Hz, 2 H) 3.39 - 3.66 (m, 6 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.36 - 2.70 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物 99 ： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol)及4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(72 mg, 297 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DPIEA (235 µL, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 576.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.88 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.52 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.27, 5.84 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.36 - 6.69 (m, 2 H) 5.54 (dd, J=8.60, 5.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.93 (m, 4 H) 3.40 - 3.54 (m, 4 H) 2.65 - 2.88 (m, 6 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物 100 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 264 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (171 mg, 1.32 mmol)及4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(70 mg, 291 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 584.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.12 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.27 (s, 5 H) 2.88 - 3.25 (m, 6 H) 2.64 (br t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 3 H) 2.32 (br dd, J=14.79, 5.14 Hz, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 1.71 (br s, 4 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)。 反應圖 9 ， 化合物 101 ：
步驟1： N-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醯胺： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(20 g, 63.56 mmol)於DCM (400 mL)中之混合物中添加CDI (11.34 g, 69.92 mmol)且將所得混合物於室溫下攪拌1 h，此時，添加2-(甲基磺醯基)乙胺鹽酸鹽(11.16 g, 69.92 mmol)且於室溫下再攪拌2 h。將混合物用H 2O稀釋且分離各層。用DCM萃取水層且藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮。將粗製殘餘物重新溶解於EtOAc (80 mL)中且然後加熱回流，此時，添加己烷(20 mL)且將混合物冷卻至室溫以形成沈澱。過濾固體且在真空中濃縮濾液以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 325.9 (M+H) +。
步驟2： N-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺： 於0℃下向LiAlH 4(1.28 g, 33.80 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(5 g, 15.36 mmol)並將所得混合物加熱回流12 h且然後冷卻至室溫。藉由添加H 2O (1.3 mL)、1 M aq. NaOH (1.3 mL)、然後再次添加H 2O (1.3 mL)小心地中和混合物，之後經MgSO 4乾燥。將混合物過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 311.9 (M+H) +。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯 ： 於0℃下向N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(3 g, 9.63 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(2.56 g, 9.63 mmol)於DCE (30 mL)中之混合物中添加AcOH (862 µL, 14.45 mmol)，然後添加NaBH(OAc) 3(3.06 g, 14.45 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1hr。使用MeOH稀釋混合物且然後在減壓下濃縮。將粗製殘餘物吸收於DCM及sat. aq. NaHCO 3中且分離各層。用DCM萃取水層，且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 561.4 (M+H) +。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.78 mmol)於1:1:1 THF/MeOH/H 2O (9 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (150 mg, 3.57 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 547.2 (M+H) +。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(1 g, 1.71 mmol)於 i-PrOH (20 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (241 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌12 h。將混合物過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 413.1 (M+H) +。
步驟6： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(61 mg, 727)，之後添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(49 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 545.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.10 (br dd, J=8.05, 5.18 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.70 - 3.90 (m, 4 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物 102 ： (S)-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(61 mg, 727 µmol)，之後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(53 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 559.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.60 (s, 2 H) 7.59 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.77 (br dd, J=8.01, 4.95 Hz, 1 H) 3.67 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.54 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 (br s, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 1.84 (br s, 4 H)。
化合物 103 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(61 mg, 727 µmol)，之後添加5-溴-2-氯-嘧啶(51 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 569.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.44 - 8.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.87 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.28 - 2.43 (m, 1 H) 1.96 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物 104 ： (S)-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(61 mg, 727 µmol)，之後添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(53 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 559.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.26 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.83 - 4.87 (m, 1 H) 3.69 - 3.80 (m, 4 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.12 (s, 3 H) 2.81 (dt, J=12.29, 6.31 Hz, 4 H) 2.48 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物 105 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(58 mg, 693 µmol)，且然後添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(43 mg, 254 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 529.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.15 - 5.34 (m, 1 H) 5.08 (br dd, J=8.49, 5.40 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.63 - 3.74 (m, 4 H) 3.49 - 3.63 (m, 4 H) 3.41 (s, 5 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 2.02 (m, 6 H)。 反應圖 10 ， 化合物 106 ：
步驟1： (S) - 2- ((5- 溴嘧啶 - 4- 基 ) 胺基 ) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 482 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(102 mg, 530 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(202 mg, 2.4 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 535.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 280 µmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd/C (297 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌15 h。將混合物過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 457.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.41 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.63 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 3.76 (br s, 1 H) 3.37 - 3.42 (m, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 2.91 - 3.18 (m, 5 H) 2.72 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=11.74, 5.99 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.20 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。
化合物 107 ： (S)-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (210 µL, 1.21 mmol)及4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(59 mg, 242 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 618.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.57 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.84 (dt, J=8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.05 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.24 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 4 H) 2.61 - 2.77 (m, 7 H) 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H)。
化合物 108 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50 mg, 277 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (201 µL, 1.15 mmol)，然後添加(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 541.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.49 (br s, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.26 (br s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.42 - 6.53 (m, 2 H) 4.76 (br s, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 3.32 - 3.32 (m, 3 H) 2.90 (br s, 2 H) 2.65 (br d, J=6.60 Hz, 10 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.09 (br d, J=5.01 Hz, 1 H) 1.82 (br s, 4 H) 1.62 (br d, J=6.72 Hz, 2 H)。
化合物 109 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(67 mg, 277 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (201 µL, 1.15 mmol)，然後添加(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 602.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 9.56 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.83 (dt, J=8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br t, J=5.69 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.40 - 3.59 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.03 (dt, J=14.03, 9.00 Hz, 2 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 5 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.74 (br dd, J=12.53, 5.81 Hz, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 1 H)。
化合物 110 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 361 µmol)及苯基酸(53 mg, 434 µmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(26 mg, 36 µmol)及K 2CO 3(50 mg, 361 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 6 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 2 H) 3.70 (br d, J=3.42 Hz, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 3 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.34 (br s, 3 H) 2.80 (dt, J=12.81, 6.37 Hz, 4 H) 2.58 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.39 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.94 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.80 (br s, 4 H)。
化合物 111 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(36 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 530.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 8.35 (br s, 1 H) 7.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 6.87 - 6.97 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 2 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.47 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 2.99 - 3.24 (m, 4 H) 2.97 - 2.99 (m, 1 H) 2.92 (br d, J=5.75 Hz, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.70 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物 112 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(46 mg, 2975 µmol)於H 2O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(45 mg, 540 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌15 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 489.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.68 - 6.13 (m, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 3.38 (br d, J=5.51 Hz, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 2.56 - 2.77 (m, 8 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.13 (br d, J=6.17 Hz, 1 H) 1.78 - 1.97 (m, 4 H) 1.49 - 1.75 (m, 2 H)。
化合物 113 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 444 µmol)於4:1 THF/H 2O (2.5 mL)中之混合物中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(75 mg, 444 µmol)及NaHCO 3(112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 479.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。
化合物 114 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 444 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(89 mg, 488 µmol)及NaHCO 3(112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 493.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O):δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 3.24 - 3.58 (m, 6 H) 2.61 - 2.93 (m, 5 H) 2.50 (br s, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.63 - 1.95 (m, 6 H) 0.96 (br dd, J=12.59, 7.58 Hz, 4 H)。
化合物 115 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 444 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(89 mg, 488 µmol)及NaHCO 3(112 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 493.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4):δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.34 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.48 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.41 - 6.41 (m, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.82 - 3.16 (m, 4 H) 2.58 - 2.73 (m, 4 H) 2.25 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 2.09 (br d, J=11.47 Hz, 2 H) 1.65 - 1.89 (m, 6 H) 0.44 - 0.76 (m, 4 H)。
化合物 116 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(170 mg, 491 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(83 mg, 540 µmol)及NaHCO 3(124 mg, 1.47 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 465.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O):δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 3.30 - 3.60 (m, 6 H) 2.37 - 2.88 (m, 7 H) 1.68 - 1.94 (m, 6 H) 0.91 - 1.07 (m, 4 H)。
化合物 117 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟嘧啶(36 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 545.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz，氧化氘) δ ppm 8.27 (br s, 2 H) 7.48 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 6.91 (br d, J=7.95 Hz, 2 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.33 (br s, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.28 - 3.54 (m, 6 H) 2.65 - 2.80 (m, 4 H) 2.53 (br s, 1 H) 2.31 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 1.70 - 1.94 (m, 7 H) 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 0.67 (q, J=5.09 Hz, 2 H)。
化合物 118 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 270 µmol，1當量)及2-氯嘧啶-5-甲腈(41 mg, 297 µmol)於H 2O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(45 mg, 540 µmol)且將所得混合物於50℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 474.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.64 (br, s, 2 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.25 - 6.74 (m, 2 H) 4.78 (dd, J=8.56, 5.26 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.73 - 2.89 (m, 4 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 1 H) 1.72 - 2.02 (m, 6 H)。 反應圖 11 ， 化合物 119 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(94 mg, 486 µmol)於THF (1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(170 mg, 2.02 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 527.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(213 mg, 404 µmol)及苯基酸(59 mg, 485 µmol)於1,4-二噁烷(1 mL)、H 2O (0.25 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(30 mg, 40 µmol)及K 2CO 3(112 mg, 808 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 525.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 3 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (br s, 2 H) 6.63 - 6.69 (m, 1 H) 6.30 - 6.62 (m, 1 H) 5.13 (br t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.78 (br t, J=13.75 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 3 H) 2.71 - 2.92 (m, 4 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 2.40 (br s, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.67 - 1.92 (m, 4 H)。 反應圖 12 ， 化合物 120 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(94 mg, 486 µmol)於THF (1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(170 mg, 2.02 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 527.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(213 mg, 404 µmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd/C (60 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌5 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 449.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=7.34, 1.35 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.28 - 6.73 (m, 2 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 3.83 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 - 3.65 (m, 6 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 2.51 - 2.64 (m, 1 H) 2.34 - 2.48 (m, 1 H) 1.73 - 2.05 (m, 6 H)。
化合物 121: (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 540 µmol)及2-氯-5-氟嘧啶(74 µL, 594 µmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (470 µL, 2.70 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌15 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 467.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 2.65 - 2.82 (m, 9 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 4 H) 1.58 (q, J=6.60 Hz, 2 H)。
化合物 122 ： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(92 mg, 445 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (71 µL, 405 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 540.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.54 (br d, J=4.85 Hz, 2 H) 8.23 (br s, 2 H) 7.43 (br s, 1 H) 6.44 - 6.65 (m, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 5.63 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 - 4.83 (m, 1 H) 4.73 (br s, 1 H) 2.92 - 3.26 (m, 2 H) 2.51 - 2.67 (m, 3 H) 2.51 - 2.91 (m, 7 H) 2.24 - 2.50 (m, 3 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.92 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 1.60 - 1.79 (m, 3 H)。 反應圖 13 ， 化合物 123 ：
步驟1： N-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醯胺： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(5 g, 15.89 mmol)於DCM (75 mL)中之混合物中添加CDI (2.83 g, 17.48 mmol)且將所得混合物攪拌1 h。然後向此中添加2-(4-氟苯氧基)乙胺鹽酸鹽(11.4 mL, 17.48 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌2 h且然後用H 2O稀釋。分離各層並用DCM萃取水層，且將合併之有機萃取物經Na 2SO 4，過濾，並在真空中濃縮。將粗製殘餘物重新溶解於EtOAc (40 mL)中且然後加熱回流。然後添加己烷(15 mL)且將溶液冷卻至室溫以形成沈澱。過濾固體且在真空中濃縮濾液以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 358.0 (M+H) +。
步驟2： N-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺： 向LiAlH 4(590 mg, 15.56 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物中添加N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(2.78 g, 7.78 mmol)並將所得混合物加熱回流30 min.且然後冷卻至室溫。將混合物冷卻至10℃且然後藉由謹慎添加H 2O (0.6 mL)、1 M NaOH (0.6 mL)、然後H 2O (0.6 mL)中和，之後經MgSO 4乾燥。將混合物過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 344.2 (M+H) +。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 於0℃下向N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(2.67 g, 7.77 mmol)及(2S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-4-側氧基-丁酸甲基酯(2.17 g, 8.16 mmol)於DCE (50 mL)中之混合物中添加AcOH (667 µL, 11.66 mmol)，然後添加NaBH(OAc) 3(2.47 g, 11.66 mmol)，將所得混合物於室溫下攪拌1 h。將混合物用sat. aq. NaHCO 3稀釋且然後用DCM萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 593.4 (M+H) +。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(4 g, 6.75 mmol)於1:1:1 THF/ MeOH/H 2O (37.5 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (566 mg, 13.50 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 579.5 (M+H) +。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4 g, 6.91 mmol)於 i-PrOH (30 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH) 2/C (1.9 g)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌48 h。將混合物過濾且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 445.4 (M+H) +。
步驟6： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(80 mg, 180 µmol)及4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(33 mg, 198 µmol)於H 2O (0.5 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(76 mg, 900 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 577.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 6.71 (br s, 2 H) 6.46 (br d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.61 - 4.82 (m, 1 H) 4.09 (br s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 2.90 - 3.11 (m, 3 H) 2.86 (br s, 1 H) 2.63 - 2.75 (m, 4 H) 2.36 (br s, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 6 H)。 反應圖 14 ， 化合物 124 ：
步驟1： 5 - 環丙基 - 2- 氟嘧啶： 向5-溴-2-氟-嘧啶(5 g, 28.25 mmol)及環丙基酸(2.91 g, 33.90 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(17.99 g, 84.76 mmol)、PCy 3(916 µL, 2.83 mmol)及Pd(OAc) 2(317 mg, 1.41 mmol)並將所得混合物於100℃下攪拌10 h且然後冷卻至室溫。將混合物倒入H 2O中且將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。
步驟2： (S) - 2- ((5- 環丙基嘧啶 - 2- 基 ) 胺基 ) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 241 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(36.62 mg, 265.08 µmol, 1.1當量)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(101 mg, 1.20 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 497.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.56 (br s, 2 H) 7.60 (br d, J=6.85 Hz, 1 H) 6.67 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.50 - 3.54 (m, 2 H) 3.39 (s, 4 H) 3.08 - 3.31 (m, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.42 (br s, 1 H) 2.20 - 2.25 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 3 H) 1.81 (br s, 3 H) 1.22 (br d, J=5.50 Hz, 3 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=4.77 Hz, 2 H)。
化合物 125 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(61 mg, 727 µmol)，之後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(45 mg, 291 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 531.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.27 (br dd, J=8.31, 5.01 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=6.85 Hz, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 3.37 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.85 (td, J=13.11, 6.17 Hz, 4 H)。
化合物 126 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 242 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (211 µL, 1.21 mmol)，之後添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(48 mg, 267 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 557.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.51 - 8.64 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 1 H) 6.65 (br d, J=7.06 Hz, 2 H) 4.95 (br s, 1 H) 3.77 (br dd, J=19.96, 5.62 Hz, 4 H) 3.47 - 3.55 (m, 3 H) 3.45 (br s, 1 H) 3.35 (br d, J=7.50 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.41 (br s, 1 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。 反應圖 15 ， 化合物 127 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁 酸 ： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(250 mg, 577 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(134 mg, 693 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(243 mg, 2.89 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 554.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 361 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd/C (38 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌5 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 475.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 7.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.44 - 6.55 (m, 2 H) 4.80 - 4.83 (m, 1 H) 4.55 - 4.79 (m, 1 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=6.95, 4.52 Hz, 1 H) 3.39 (q, J=5.59 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.93 (br s, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 8 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H)。 反應圖 16 ， 化合物 128 ：
步驟1： (S)-2-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)及4,6-二氯嘧啶(41 mg, 277 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(97 mg, 1.15 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 510.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 196 µmol)及苯基酸(29 mg, 236 µmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(14 mg, 20 µmol)及K 2CO 3(81 mg, 589 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫。過濾混合物且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.88 (br d, J=7.46 Hz, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 3 H) 7.59 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.30 (br s, 1 H) 6.67 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.14 - 5.34 (m, 1 H) 5.10 (br s, 1 H) 3.63 - 3.77 (m, 4 H) 3.57 (br d, J=8.68 Hz, 2 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.41 (s, 4 H) 2.81 (br d, J=4.89 Hz, 4 H) 2.40 - 2.64 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 6 H)。
化合物 129 ： ( 2S)-4-(( 氧雜環丁 -2- 基甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用氧雜環丁-2-基甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 505.3。[M+H]+，實驗值505.3。
化合物 130 ： (S)-4-((3- 羥基 -2-( 羥基甲基 ) 丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用2-(胺基甲基)丙烷-1,3-二醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 523.3；[M+H] +實驗值523.3。 反應圖 17 ， 化合物 131 ：
步驟1： 7-(4-((3,3- 二氟丙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向3,3-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(12.04 g, 82.39 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加AcOH (3.2 mL, 56.18 mmol)、NaBH 3CN (4.71 g, 74.90 mmol)，然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-2H-1,8-萘啶-1-甲酸第三丁基酯(12 g, 37.45 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液且於室溫下將所得混合物攪拌2 h。用sat. aq. NaHCO 3稀釋混合物且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z= 384.1 (M+H) +
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) (3,3- 二氟丙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ：於0℃下向7-(4-((3,3-二氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(19 g, 44.59 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(13.70 g, 49.05 mmol)於DCE (200 mL)中之溶液中添加AcOH (3.8 mL, 66.89 mmol)，然後添加NaBH(OAc) 3(14.18 g, 66.89 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌2 h。將混合物用sat. aq. NaHCO 3稀釋且分離各層。將水層用DCM萃取且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由氧化鋁上管柱層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z= 633.3 (M+H) +
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (3,3-二氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(26 g, 36.98 mmol)於EtOAc中之4 M HCl (300 mL)中之混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於水中且然後用MTBE洗滌。藉由添加1 M NaOH將水層調節至pH = 8且然後用DCM萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到標題化合物。LCMS (ESI+): m/z= 533.3 (M+H) +；
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((4-(8-( 第三丁氧基羰基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (3,3- 二氟丙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(5 g, 8.45 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H 2O (60 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (709 mg, 16.90 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌16 h。藉由添加1 M aq. HCl將混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z= 519.4 (M+H) +；
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((4-(8-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (3,3-二氟丙基)胺基)丁酸(4 g, 7.33 mmol)於 i-PrOH (200 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH) 2/C (6.0 g)且將所得混合物在H 2氣氛(50 Psi)下攪拌2 h且然後過濾並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z= 385.2 (M+H) +
步驟6： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 327.73 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氯嘧啶(70 mg, 361 µmol)及NaHCO 3(138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌5 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 541.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.42 (s, 2 H) 7.51 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=5.01, 8.68 Hz, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 6 H) 3.22 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 2.74 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.67 (br s, 2 H) 2.21 - 2.49 (m, 4 H) 1.88 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物 132 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 328 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(66 mg, 361 µmol)及NaHCO 3(138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 531.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.66 (s, 2 H) 7.54 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.94 - 6.28 (m, 1 H) 4.6 2- 4.69 (m, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 6 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.66 - 2.82 (m, 4 H) 2.28 - 2.53 (m, 4 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.74 (br s, 4 H)。
化合物 133 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 328 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55 mg, 328 µmol)及NaHCO 3(138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 517.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ ppm 8.30 - 8.48 (m, 2 H) 7.52 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.95 - 6.28 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.38 - 3.56 (m, 6 H) 3.29 (br s, 2 H) 2.66 - 2.80 (m, 4 H) 2.30 - 2.63 (m, 4 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.75 (br s, 4 H)。
化合物 134 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 328 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(66 mg, 361 µmol)及NaHCO 3(138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 531.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.22 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物 135 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 327.73 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加1-環丙基-4-氟苯(50 mg, 361 µmol)及NaHCO 3(138 mg, 1.64 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌5 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 503.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.40 (br s, 2 H) 7.52 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.25 (m, 1 H) 4.67 - 4.71 (m, 1 H) 3.21 - 3.49 (m, 8 H) 2.67 - 2.79 (m, 4 H) 2.24 - 2.52 (m, 4 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.73 (br d, J=3.67 Hz, 4 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H)。 反應圖 18 ， 化合物 136 ：
步驟1： 7-(4-((3- 氟丙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 向3-氟丙-1-胺鹽酸鹽(6.72 g, 56.18 mmol)及NaBH 3CN (3.92 g, 62.42 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(10 g, 31.21 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液且將所得混合物於室溫下攪拌2 h。將所得溶液倒入水中且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z= 366.0 (M+H) +
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) (3- 氟丙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ：於0℃下向7-(4-((3-氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(12 g, 30.53 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(11.08 g, 39.70 mmol)於DCE (150 mL)中之溶液中添加AcOH (2.62 mL, 45.80 mmol)，然後添加NaBH(OAc) 3(9.71 g, 45.80 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h且然後用sat. aq. NaHCO 3稀釋。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由氧化鋁上管柱層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z= 615.5 (M+H) +
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (3-氟丙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(14 g, 21.41 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (150 mL)中且然後於室溫下攪拌16 h並在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於水中且然後用MTBE洗滌，且然後藉由添加1 M NaOH調節至pH = 8，且然後用DCM萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z= 515.2 (M+H) +
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(4 g, 7.00 mmol)於4:1:1 THF/MeOH/H 2O (600 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (881 mg, 20.99 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z= 501.2 (M+H) +
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4.8 g, 9.01 mmol)於i-PrOH (200 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH) 2/C (7.41 g)且將所得混合物在H 2氣氛(50 Psi)下攪拌38 h且然後過濾並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z= 367.3 (M+H) +
步驟6： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(68 mg, 405 µmol)及NaHCO 3(155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 499.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.49 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.53 (br s, 1 H) 4.81 - 4.96 (m, 1 H) 4.63 (t, J=5.20 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 3.18 - 3.49 (m, 8 H) 2.62 - 2.80 (m, 4 H) 2.33 - 2.60 (m, 2 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H)。
化合物 137 ： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(74 mg, 405 µmol)及NaHCO 3(155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 513.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.44 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=3.85, 7.27 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 4.44 (br t, J=4.34 Hz, 1 H) 3.11 - 3.42 (m, 8 H) 2.57 - 2.72 (m, 4 H) 2.16 - 2.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 1.81 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.65 (br d, J=2.69 Hz, 4 H)。
化合物 138 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(41 mg, 297 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 548.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.27 - 8.63 (m, 2 H) 7.31 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.45 - 4.48 (m, 1 H) 4.12 (t, J=5.20 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.72 (br t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.65 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物 139 ： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(120 mg, 270 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(54 mg, 297 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 591.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.25 - 8.61 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 4.45 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.09 - 3.28 (m, 4 H) 2.91 - 3.08 (m, 2 H) 2.60 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 (br d, J=3.95 Hz, 1 H) 2.15 (br d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.72 - 1.93 (m, 6 H)。 反應圖 19 ， 化合物 140 ：
步驟1： 7-(4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(2.01 g, 19.71 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加NaBH 3CN (1.24 g, 19.71 mmol)、AcOH (1.13 mL, 19.71 mmol)，然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3 g, 9.86 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌3 h。然後將反應混合物倒入sat. aq. NaHCO 3中且然後在真空中濃縮以去除揮發性物質。用EtOAc萃取剩餘水層且藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 391.0 (M+H) +。
步驟2： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) (2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.68 g, 4.10 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(1.14 g, 4.30 mmol)於DCE (15 mL)中之混合物中添加AcOH (352 µL, 6.15 mmol)，然後添加NaBH(OAc) 3(1.30 g, 6.15 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h。然後將反應混合物倒入sat. aq. NaHCO 3中且分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 640.5 (M+H) +。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(2.5 g, 3.91 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl(40 mL)中且將所得溶液於室溫下攪拌15 h且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 540.4 (M+H) +。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(2.11 g, 3.91 mmol)於2:2:1 THF/MeOH/H 2O (37.5 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (328 mg, 7.82 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將反應混合物調節至pH = 6且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 526.2 (M+H) +。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(2.06 g, 3.82 mmol)於 i-PrOH (50 mL)中之混合物中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (700 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌過夜且然後將反應混合物過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 392.4 (M+H) +。
步驟6： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 524.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.27 (br d, J=22 Hz, 2 H)7.29 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.47 - 4.78 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.50 (br d, J=15.04 Hz, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 2.52 - 2.97 (m, 11 H) 2.13 - 2.32 (m, 2 H) 1.47 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物 141 ： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(70 mg, 383 µmol)於THF(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 538.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 乙醇- d 4 ) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.28 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 5 H) 2.69 - 2.83 (m, 4 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=13.68, 6.77 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.90 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物 142 ： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(2S)-2-胺基-4-[2,2-二氟乙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]丁酸(200 mg, 486 µmol)及4-氯-6-苯基-嘧啶(111 mg, 583 µmol)於THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(204 mg, 2.43 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 525.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.41 (br s, 1 H) 7.81 (br s, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.38 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.53 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.76 - 6.12 (m, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 3 H) 2.56 - 2.78 (m, 7 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 1.75 - 1.96 (m, 4 H) 1.64 (q, J=6.39 Hz, 2 H)。
化合物 143 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50 mg, 324 µmol)於THF (1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 563.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.27 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 1 H) 6.73 (br s, 2 H) 6.43 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.38 - 6.47 (m, 1 H) 4.11 (br s, 2 H) 3.36 (br s, 2 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.92 - 3.14 (m, 3 H) 2.92 - 3.14 (m, 1 H) 2.87 (br s, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.37 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 2.06 - 2.23 (m, 1 H) 1.69 - 1.92 (m, 6 H) 1.63 - 1.88 (m, 1 H)。
化合物 144 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(63 mg, 324 µmol)於THF (1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 601.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.17 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.79 - 6.87 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.14 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.00 - 3.25 (m, 4 H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 1 H) 2.00 - 2.15 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 5 H)。
化合物 145 ： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(84 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 538.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 乙醇- d 4 ) δ ppm 8.02 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.37 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 3.67 (br d, J=15.88 Hz, 1 H) 3.47 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 4 H) 2.87 (s, 3 H) 2.67 - 2.83 (m, 6 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 3 H) 1.50 - 1.82 (m, 2 H) 1.58 (br s, 1 H)。
化合物 146 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 486 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(81 mg, 583 µmol)於THF (1.6 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(204 mg, 2.43 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 489.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.02 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.72 - 6.07 (m, 1 H) 4.44 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 9 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.58 (q, J=6.62 Hz, 2 H) 0.86 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物 147 ： (S)-4-(((3- 氟氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸 。根據反應圖B使用利用(3-氟氧雜環丁-3-基)甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 523.3；[M+H] +實驗值523.3。
化合物 148 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。
化合物 149 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(33 mg, 239 µmol)及NaHCO 3(55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 450.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4):δ ppm 8.58 (br s, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 7.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 2 H) 2.74 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.64 (br dd, J=7.83, 5.75 Hz, 2 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.66 - 1.82 (m, 4 H) 0.56 - 0.70 (m, 4 H)。
化合物150：4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物151：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 152 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向5-溴-2-氟-嘧啶(42 mg, 239 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)及NaHCO 3(55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 503.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O): δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=8.93, 4.89 Hz, 1 H) 3.23 - 3.53 (m, 6 H) 2.58 - 2.90 (m, 5 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 2.23 - 2.39 (m, 1 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H) 0.84 - 1.05 (m, 4 H)。
化合物153：2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 154 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)吸收於DMA (2 mL)中且向此中添加DIPEA (189 µL, 1.09 mmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(43 mg, 239 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌17 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 491.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O):δ ppm 8.34 (br s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.35 (br s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 3.14 - 3.57 (m, 6 H) 2.20 - 2.85 (m, 7 H) 1.47 - 1.94 (m, 6 H) 0.79 - 1.02 (m, 4 H)。
化合物155：(S)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 156 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟-嘧啶(33 mg, 239 µmol)及NaHCO 3(55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 465.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O):δ ppm 8.36 (br s, 2 H) 7.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.63 (br t, J=6.66 Hz, 1 H) 3.26 - 3.51 (m, 6 H) 2.64 - 2.86 (m, 5 H) 2.48 (br s, 1 H) 2.33 (br s, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 7 H) 0.88 - 1.07 (m, 6 H) 0.62 - 0.75 (m, 2 H)。
化合物157：4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-2-基胺基)丁酸。
化合物 158 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)吸收於4:1 THF/H 2O (2 mL)中且向此中添加4-氯-6-苯基嘧啶(46 mg, 239 µmol)及NaHCO 3(55 mg, 651 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 501.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 4):δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.76 (br d, J=7.50 Hz, 2 H) 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 7.48 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.53 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 3.25 - 3.57 (m, 6 H) 2.26 - 2.87 (m, 7 H) 1.63 - 1.98 (m, 6 H) 0.99 (br s, 4 H)。
化合物 159 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(163, 324.41 µmol)於3:1二噁烷/H 2O (3 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(90 mg, 649 µmol)、苯基酸(99 mg, 811 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl 2(24 mg, 32 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 501.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4): δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 6 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 3 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 2.74 - 3.04 (m, 5 H) 2.66 (br s, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.70 - 2.06 (m, 6 H) 0.92 - 1.23 (m, 4 H)。
化合物160：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物161：(S)-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 162 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(2S)-2-胺基-4-[環丙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (189 µL, 1.09 mmol)，然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(58 mg, 239 µmol)且將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 552.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4):δ ppm 9.58 (br s, 1 H) 8.84 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.62 (br s, 1 H) 8.00 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.54 (br s, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.36 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.12 - 3.29 (m, 3 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 2.46 - 2.66 (m, 5 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.75 (br dd, J=11.37, 5.50 Hz, 6 H) 0.43 - 0.87 (m, 4 H)。
化合物 163 ： (S)-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(環丙基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸三氟乙酸酯(100 mg, 217 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(40 mg, 239 µmol)及NaHCO 3(55 mg, 651 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 479.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4):δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.25, 5.20 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.36 - 3.74 (m, 6 H) 2.48 - 3.05 (m, 7 H) 1.66 - 2.12 (m, 6 H) 0.94 - 1.31 (m, 4 H)。
化合物164：4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物165：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物166：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物167：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物168：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物169：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物170：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物171：2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2.2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 172 ： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 405 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(75 mg, 445 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(170 mg, 2.02 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 503.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.38 - 8.68 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.24 - 6.72 (m, 2 H) 5.02 - 5.17 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.84 (br s, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.87 (m, 4 H) 2.48 - 2.74 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物173：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物174：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物175：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物176：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物177：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 178 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 540 µmol)及3-氯吡嗪-2-甲腈(83 mg, 594 µmol)於 i-PrOH (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (470 µL, 2.70 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 474.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.78 - 6.18 (m, 1 H) 4.62 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 2 H) 2.54 - 2.92 (m, 1 H) 2.54 - 2.92 (m, 9 H) 2.10 - 2.27 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 3 H) 1.79 (td, J=14.72, 6.50 Hz, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 2 H)。
化合物179：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物180：4-((2,2-二氟乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物 181 ： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(42 mg, 247 µmol)及NaHCO 3(104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 529.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.41 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=19.93 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 5 H) 2.13 - 2.44 (m, 7 H) 1.81 - 2.07 (m, 2 H) 1.74 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 1.51 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。注意：(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸係以類似於化合物140之方式製備。
化合物 182 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(400 mg, 706 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(99 mg, 706 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(59 mg, 706 µmol)且將所得混合物加熱至50℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 500.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.65 - 8.78 (m, 2 H) 8.52 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 3.24 (br s, 2 H) 3.01 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 5 H) 2.14 - 2.44 (m, 7 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 1.83 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 1.75 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.51 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 1.34 (br d, J=4.40 Hz, 2 H)。
化合物 183 ： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(50 mg, 272 µmol)及NaHCO 3(104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 543.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.48 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.60, 5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 3.07 - 3.21 (m, 1 H) 2.41 - 2.80 (m, 12 H) 2.00 - 2.23 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 (q, J=7.00 Hz, 2 H)。
化合物184：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 185 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-2-氯嘧啶(53 mg, 272 µmol)及NaHCO 3(104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 553.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.71 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.42 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 3.23 (br t, J=5.32 Hz, 2 H) 3.01 (br d, J=6.72 Hz, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 5 H) 2.14 - 2.47 (m, 7 H) 1.67 - 1.98 (m, 4 H) 1.51 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 1.26 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物 186 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 353 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(70 mg, 388 µmol)及DIPEA (308 µL, 1.77 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 541.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.51 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.49 - 6.57 (m, 2 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.43 (br s, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 1 H) 2.57 - 2.82 (m, 10 H) 2.47 (br s, 2 H) 1.98 - 2.25 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H)。
化合物 187 ： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(50 mg, 272 µmol)及NaHCO 3(104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 543.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.11 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.70 (br s, 1 H) 3.46 (br s, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 10 H) 2.41 (br s, 2 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.65 - 2.05 (m, 5 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物 188 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加1-環丙基-4-氟苯(38 mg, 272 µmol)及NaHCO 3(104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 515.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm8.09 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 2.45 - 2.82 (m, 12 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 3 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物 189 ：(S)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。 反應圖 20 ， 化合物 190 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(53 mg, 272 µmol)及NaHCO 3(104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 553.0 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(136 mg, 246 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(45 mg, 369 µmol)、K 2CO 3(68 mg, 491 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(18 mg, 25 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 6 H) 6.53 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.64 (br t, J=4.95 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 2.47 - 2.81 (m, 10 H) 2.06 - 2.43 (m, 4 H) 1.92 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.64 (tq, J=14.24, 6.89 Hz, 2 H) 1.45 (q, J=7.12 Hz, 2 H)。 反應圖 21 ， 化合物 191 ：
步驟1： (S)-2-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 247 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加4,6-二氯嘧啶(41 mg, 272 µmol)及NaHCO 3(104 mg, 1.24 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 509.0 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(125 mg, 246 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(45 mg, 368 µmol)、K 2CO 3(68 mg, 491 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(18 mg, 25 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.44 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.88 (br s, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 4 H) 6.97 (br s, 1 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.45 - 4.72 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 3.15 (br dd, J=3.30, 1.71 Hz, 1 H) 2.58 - 2.84 (m, 10 H) 2.34 - 2.53 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物 192 ： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 353 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-2-苯基嘧啶(82 mg, 388 µmol)及DIPEA (308 µL, 1.77 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持16 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm8.09 - 8.28 (m, 3 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 6.49 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.29 (br d, J=5.26 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.57 - 2.84 (m, 10 H) 2.46 (br s, 2 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.05 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 1.71 - 1.90 (m, 4 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物 193 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 353 µmol)於 i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(54 mg, 388 µmol)及DIPEA (308 µL, 1.77 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 500.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.26 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 12 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 1.74 - 1.97 (m, 4 H) 1.59 (q, J=7.31 Hz, 2 H)。 反應圖 22 ， 化合物 194 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(300 mg, 530 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(113 mg, 583 µmol)及NaHCO 3(222 mg, 2.65 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 552.9 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟環丁基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟環丁基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(293 mg, 529 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌3 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 475.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.05 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.61 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=13.57 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.48 (br s, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.01 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 2.60 (br t, J=6.05 Hz, 4 H) 2.17 - 2.48 (m, 8 H) 1.93 (br dd, J=13.27, 4.95 Hz, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.52 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。
化合物 195 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(25 mg, 192 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之溶液中添加THF中之2.0M t-BuONa (192 µL, 384 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((S)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 152 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，向其中添加TFA (165 µL)且將所得混合物於室溫下攪拌6 h並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 471.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物 196 ： (S) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) - 2- ( 吡啶 - 3- 基 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(100 mg, 230.09 µmol)及3-溴吡啶(30 mg, 192 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (192 µL, 384 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到(S)- 4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 512.3 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 156 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (200 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 456.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.93 (dd, J=11.03, 2.65 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=4.63 Hz, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 2 H) 7.03 (td, J=8.99, 1.43 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=7.39, 1.87 Hz, 1 H) 3.90 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.36 (br dd, J=11.03, 5.95 Hz, 3 H) 3.27 - 3.31 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 3 H) 2.69 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (dd, J=9.92, 5.95 Hz, 3 H)。
化合物197：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物198：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物199：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。 反應圖 23 ， 化合物 200 ：
步驟1： (S) - 2- ((4- 溴吡啶 - 2- 基 ) 胺基 ) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(300 mg, 723 µmol)及4-溴-2-氟吡啶(140 mg, 795 µmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(500 mg, 3.61 mmol)並將所得混合物於130℃下攪拌3 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 534.3 (M+H) +。
步驟2： (S) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) - 2- ( 吡啶 - 2- 基 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 374 µmol)於MeOH (5 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (39 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌12 h。將混合物過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 456.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.92 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=6.28 Hz, 1 H) 3.79 (ddd, J=9.65, 6.23, 3.09 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.28 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 3.08 - 3.23 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 (br t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 4 H) 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物201：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物202：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物203：2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 204 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(101 mg, 232 µmol)及4-氯-2-甲氧基嘧啶(28 mg, 194 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (194 µL, 388 µL)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到((S)- 4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 543.4 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(100 mg, 184 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (333 µL)且將所得混合物在室溫下攪拌3 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 487.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.81 (br s, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H) 7.01 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.35 (br d, J=13.57 Hz, 1 H) 6.18 - 6.28 (m, 2 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 2.67 (br s, 1 H) 2.59 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 5 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 3 H) 1.54 (br dd, J=14.73, 7.40 Hz, 2 H) 1.41 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 1.03 (t, J=5.50 Hz, 3 H)。
化合物 205 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(203 mg, 467 µmol)、2-氯-6-甲基-吡嗪(50 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0M NaO- tBu (389 µL, 778 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)，且將所得混合物加熱至100℃保持15 h，且然後冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(260 mg, 494 µmol)吸收至DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中，且將所得混合物在室溫攪拌6 h並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 471.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.11 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 3.85 (br d, J=2.87 Hz, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 4 H) 3.39 (dd, J=2.65, 1.76 Hz, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 3 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 - 2.58 (m, 3 H) 2.44 - 2.54 (m, 1 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.81 (br d, J=4.63 Hz, 4 H) 1.23 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物206：2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物207：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物208：2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 209 ： (S) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) - 2- ((7- 甲基 - 7H- 吡咯并 [2,3 - d] 嘧啶 - 4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(149 mg, 344 µmol)及4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48 mg, 286.40 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加於THF中之2.0M t-BuONa (286 µL, 572 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)，且將所得混合物加熱至100℃保持15 h。將反應混合物冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 566.5 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 141 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (400 µL)中，且將所得混合物在室溫攪拌6 h，且然後在真空中濃縮。藉由對掌性SFC純化粗製殘餘物得到含有標題化合物之第一溶離份。LCMS (ESI+):m/z = 510.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 3.76 (s, 4 H) 3.34 - 3.40 (m, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 2.99 - 3.19 (m, 4 H) 2.69 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.58 (br s, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 1.86 (dt, J=11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.74 (br s, 4 H) 1.16 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物 210 ： (R)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(153 mg, 352 µmol)及4-第三丁基-6-氯-嘧啶(50 mg, 293 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (293 µL, 586 mmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(75 mg, 132 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (400 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由對掌性SFC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 513.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.41 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 3.70 (br s, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 1 H) 2.92 - 3.10 (m, 4 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 (br t, J=6.95 Hz, 2 H) 2.24 (dq, J=14.22, 7.09 Hz, 1 H) 2.06 (br dd, J=14.22, 5.62 Hz, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.26 (s, 9 H) 1.16 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物211：2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物212：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。 反應圖 24 ， 化合物 213 ：
步驟1： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(1 g, 1.90 mmol)於1:1:1 H 2O/THF/MeOH (9 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (159 mg, 3.80 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h且然後藉由添加AcOH調節至pH=6且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 513.5 (M+H) +。
步驟2： (S) - 2- ((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸乙酸酯(300 mg, 524 µmol)於DMA (4 mL)中之溶液中添加苄基三乙基氯化銨(119 mg, 524 µmol)、K 2CO 3(1.88 g, 13.62 mmol)、2-溴-2-甲基丙烷(2.92 mL, 25.14 mmol)並將所得混合物於55℃下攪拌18 h且然後冷卻至室溫。用H 2O稀釋反應混合物且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗產物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 569.3 (M+H) +。
步驟3： (S)-2- 胺基 -4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(107 mg, 188 µmol)於 i-PrOH (2 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (26 mg)且於室溫下在H 2氣氛下將所得混合物攪拌15 h。將混合物過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 435.5 (M+H) +。
步驟4： (S) - 2- ((6- ( 二甲基胺基 ) 嘧啶 - 4- 基 ) 胺基 ) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(152 mg, 349 µmol)及6-氯-N,N-二甲基-嘧啶-4-胺(46 mg, 291 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (291 µL, 582 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 556.6 (M+H) +。
步驟5： (S) - 2- ((6- ( 二甲基胺基 ) 嘧啶 - 4- 基 ) 胺基 ) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基) -4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(80 mg, 144 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (200 µL)中且將所得混合物於室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由對掌性SFC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 500.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm8.00 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 4.22 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 3.74 (ddd, J=9.37, 6.17, 3.42 Hz, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 3 H) 3.02 (s, 6 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.60 (br t, J=6.73 Hz, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.03 (br dd, J=14.66, 5.84 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.17 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物214：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 215 ： (S) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) - 2- ( 喹噁啉 - 2- 基 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(203 mg, 467 µmol)、2-氯喹噁啉(64 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (389 µL, 778 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 µmol)，將所得混合物於100℃下攪拌15 h且然後冷卻至室溫且在真空中濃縮以得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸異丙基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 563.3 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(300 mg, 533 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.60 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 507.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.33 (d, J=9.70 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.36 (t, J=6.84 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.32 - 3.35 (m, 3 H) 3.02 - 3.30 (m, 5 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 2.65 (q, J=6.25 Hz, 2 H) 2.55 (br d, J=5.29 Hz, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 2.18 (td, J=9.76, 5.18 Hz, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.71 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 1.16 (dd, J=15.10, 6.06 Hz, 3 H)。
化合物216：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物217：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物218：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物219：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 220 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(203 mg, 467 µmol)、4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0M NaO- tBu (389 µL, 778 µmol)，然後添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 604.3 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 447 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.4)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 548.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 8.27 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.71 (br t, J=10.03 Hz, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 2.61 (br s, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.21 (br d, J=11.69 Hz, 1 H) 1.75 - 2.07 (m, 6 H) 1.24 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物221：4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物 222 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(199 mg, 457 µmol)及2-氯-6-(4-吡啶基)吡嗪(73 mg, 381 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (381 µL, 762 µmol)且然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h且然後冷卻至室溫且在真空中濃縮以得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 590.5 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 458 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.4 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 534.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.96 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.70 - 8.82 (m, 3 H) 8.33 - 8.37 (m, 1 H) 7.60 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.80 - 4.86 (m, 1 H) 3.85 (br d, J=2.45 Hz, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 4 H) 3.32 - 3.44 (m, 5 H) 3.27 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.47 - 2.62 (m, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 1.95 (dt, J=11.68, 6.02 Hz, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.21 (d, J=5.99 Hz, 3 H)。
化合物223：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物 224 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 460 µmol)及2-氯-6-苯基-吡嗪(73 mg, 383 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0M NaO- tBu (382 µL, 764 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 589.5 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(280 mg, 476 µmol)吸收至DCM (2 mL)及TFA (1.1 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 3 H) 7.23 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=7.17, 4.74 Hz, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.32 - 3.48 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 2.98 - 3.15 (m, 4 H) 2.56 - 2.70 (m, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 6 H) 1.13 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物225：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)丁酸。
化合物226：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物227：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)丁酸。
化合物 228 ： (S)-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 345 µmol)及2-氯苯并[d]噻唑(49 mg, 288 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (288 µL, 576 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌14 h且然後冷卻至室溫且在真空中濃縮以得到(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 568.5 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(100 mg, 176 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (200 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 512.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.86 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.86 - 4.88 (m, 1 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 3.60 (br d, J=17.12 Hz, 1 H) 3.49 - 3.52 (m, 2 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.23 (br d, J=6.97 Hz, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.76 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.87 Hz, 3 H)。
化合物 229 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 264 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49 mg, 291 µmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(111 mg, 1.32 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 511.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.60 (br d, J=11.49 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 3.57 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.72 (m, 2 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.75 Hz, 3 H)。
化合物 230 ： (S) - 2- ((9H- 嘌呤 - 6- 基 ) 胺基 ) - 4- (((R)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(199 mg, 458 µmol)及6-氯-9H-嘌呤(59 mg, 382 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (382 µL, 764 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌15 h且然後冷卻至室溫且在真空中濃縮以得到(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 553.5 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 489 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (512 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化所得粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 497.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.26 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.67 - 3.87 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 4 H) 2.69 (q, J=5.62 Hz, 2 H) 2.57 (br s, 2 H) 2.28 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.18 (dd, J=15.47, 6.05 Hz, 3 H)。 反應圖 25 ， 化合物 231 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(300 mg, 723 µmol)及5-溴-2-氟吡啶(140 mg, 795 µmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(500 mg, 3.61 mmol)並將所得混合物於130℃下攪拌3 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以提供標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 534.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 187 µmol)及苯基酸(46 mg, 374 µmol)於二噁烷(1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(129 mg, 936 µmol)及Pd(dppf)Cl 2。CH 2Cl 2(15 mg, 19 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以提供標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 532.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.37 (dd, J=9.37, 2.09 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.40 (br d, J=9.26 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.85 (m, 1 H) 3.89 (br s, 1 H) 3.58 (br s, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 2.82 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.24 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物232：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物 233 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(104 mg, 240 µmol)及3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42 mg, 200 µmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (200 µL, 400 µmol)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (16 mg, 20 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 509.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.73 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.91 (td, J=7.21, 1.10 Hz, 1 H) 6.30 (br d, J=11.62 Hz, 1 H) 6.20 (dd, J=7.27, 5.32 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=6.28 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.43 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 3.20 - 3.23 (m, 2 H) 3.17 (d, J=9.78 Hz, 3 H) 2.73 - 2.87 (m, 1 H) 2.53 - 2.73 (m, 5 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.36 - 1.62 (m, 4 H) 1.03 (t, J=6.60 Hz, 3 H)。
化合物234：(S)-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)丁酸。
化合物235：2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 236 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 223 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(94 mg, 1.11 mmol)，然後添加2-氯嘧啶-5-甲腈(37 mg, 267 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 516.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.63 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 1 H) 3.66 - 3.84 (m, 4 H) 3.32 - 3.55 (m, 6 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.30 - 2.55 (m, 2 H) 1.96 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物237：4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物238：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物239：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物240：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物241：4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物242：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 243 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(甲基磺醯基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 223 µmol)於 i-PrOH (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (194 µL, 1.11 mmol)，然後添加3-氯吡嗪-2-甲腈(35 mg, 251 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 516.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 4 H) 3.32 - 3.54 (m, 6 H) 3.12 (s, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.82 (br d, J=6.17 Hz, 4 H)。
化合物244：4-((2-(甲基磺醯基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物245：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 246 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(49 mg, 353 µmol)及NaHCO 3(135 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物於50℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 488.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.59 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.86 - 6.21 (m, 1 H) 4.58 (dd, J=5.38, 8.07 Hz, 1 H) 3.13 - 3.46 (m, 8 H) 2.56 - 2.80 (m, 4 H) 2.18 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.57 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物247：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物 248 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55 mg, 353 µmol)及NaHCO 3(135 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 503.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.37 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.78 - 6.17 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 2.63 - 3.09 (m, 10 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 1.97 - 2.20 (m, 3 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物249：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 250 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(64 mg, 353 µmol)及DIPEA (280 µL, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 529.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.52 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.30 (br s, 1 H) 7.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.32 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.96 (br s, 1 H) 6.47 - 6.58 (m, 2 H) 5.83 - 6.16 (m, 1 H) 4.39 - 4.62 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.65 - 2.96 (m, 10 H) 2.03 - 2.26 (m, 4 H) 1.84 (br d, J=17.12 Hz, 4 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H)。
化合物251：4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物252：2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。 反應圖 26 ， 化合物 253 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO 3(144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物加熱至60℃並保持17 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。粗製殘餘物未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 540.9 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(186 mg, 344 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (100 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌16 h。將混合物過濾且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 463.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.00 (br s, 1H) 7.35 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.80 - 6.13 (m, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 2.58 - 3.01 (m, 10 H) 1.61 - 2.26 (m, 10 H)。
化合物 254 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(49 mg, 353 µmol)及DIPEA (280 µL, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 488.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.25 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.8 1- 6.16 (m, 1 H) 4.57 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 8 H) 2.08 - 2.30 (m, 4 H) 1.74 - 1.94 (m, 4 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物 255 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(66 mg, 353 µmol)及NaHCO 3(134.93 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 517.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.38 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.73 - 6.17 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.43 (br t, J=5.07 Hz, 2 H) 2.59 - 3.07 (m, 10 H) 2.26-2.45 (m, 1 H) 1.61 - 2.19 (m, 9 H)。
化合物 256 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(95 mg, 353 µmol)及DIPEA (280 µL, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 590.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.55 (dd, J=0.67, 2.02 Hz, 1 H) 8.81 (td, J=1.91, 8.04 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=1.71, 4.89 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.76 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.77 - 6.14 (m, 1 H) 5.00 (t, J=6.11 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 2.60 - 3.09 (m, 10 H) 2.23 - 2.51 (m, 2 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.55 - 1.72 (m, 2 H)。 反應圖 27 ， 化合物 257 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO 3(144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 541.0 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(186 mg, 344 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(63 mg, 515 µmol)、K 2CO 3(95 mg, 687 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(25 mg, 34 µmol)，將混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 539.9 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物 258 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(130 mg, 321 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-6-苯基嘧啶(67 mg, 353 µmol)及NaHCO 3(135 mg, 1.61 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌17 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由對掌性SFC純化粗製殘餘物以產生標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 539.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物259：(S)-4-((3,3-二氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物260：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 261 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(53 mg, 378 µmol)及NaHCO 3(144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於50℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 470.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.50 - 8.65 (m, 2 H) 7.28 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 2.90 - 3.23 (m, 6 H) 2.73 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.88 - 1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H)。
化合物262：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物 263 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.30 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 485.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.25 (br s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.23 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.40 - 4.64 (m, 2 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 2.61 - 2.75 (m, 4 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.18 (td, J=5.00, 14.95 Hz, 1 H) 1.95 - 2.11 (m, 2 H) 1.68 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物 264 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氯-嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO 3(144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 523.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.38 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=4.59, 7.27 Hz, 1 H) 4.42 - 4.63 (m, 3 H) 3.26 - 3.40 (m, 6 H) 3.16 (br d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.69 (br t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.62 (br d, J=4.28 Hz, 2 H) 2.38 (qd, J=5.43, 18.94 Hz, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 1 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.65 (br d, J=3.30 Hz, 4 H)。
化合物265：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 266 ： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(74 mg, 405 µmol)及NaHCO 3(155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 513.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.22 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物 267 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 368 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加1-環丙基-4-氟苯(56 mg, 405 µmol)及NaHCO 3(155 mg, 1.84 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌6 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 485.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ ppm 8.32 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.45 (t, J=5.44 Hz, 1 H) 3.13 - 3.40 (m, 8 H) 2.60 - 2.72 (m, 4 H) 1.97 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.66 (br d, J=3.67 Hz, 4 H) 0.90 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.68 (m, 2 H)。 反應圖 28 ， 化合物 268 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO 3(144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 523.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(170 mg, 325 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌16 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 445.2 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.61 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.54-4.63 (m, 1 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.89 - 3.27 (m, 6 H) 2.72 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.57 - 2.66 (m, 2 H) 1.96 - 2.29 (m, 4 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物 269 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(53 mg, 378 µmol)及DIPEA (299 µL, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 470.1 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.26 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=5.69 Hz, 1 H) 4.44 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 2.83 - 3.23 (m, 6 H) 2.72 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 4 H)。
化合物 270 ： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之溶液中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(53 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.30 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 499.3 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 1 H) 7.24 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.41 - 4.62 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.84 - 3.29 (m, 6 H) 2.58 - 2.78 (m, 4 H) 2.26 - 2.44 (m, 1 H) 1.95 - 2.22 (m, 3 H) 1.65 - 1.93 (m, 6 H)。
化合物271：4-((3-氟丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。 反應圖 29 ， 化合物 272 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(73 mg, 378 µmol)及NaHCO 3(144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 523.2(M+H) +。
步驟2： (S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(170 mg, 325 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(59 mg, 487 µmol)、K 2CO 3(90 mg, 650 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(24 mg, 32 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 521.3 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 (dd, J=4.83, 6.42 Hz, 2 H) 2.84 - 3.25 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=6.72 Hz, 2 H) 2.19 (q, J=5.75 Hz, 2 H) 1.83 - 2.09 (m, 4 H) 1.58 - 1.77 (m, 4 H)。 反應圖 30 ， 化合物 273 ：
(S)-2-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加4,6-二氯嘧啶(56 mg, 378 µmol)及NaHCO 3(144 mg, 1.72 mmol)並將所得混合物於60℃下攪拌17 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 479.3 (M+H) +。
(S)-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(164 mg, 342 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(63 mg, 514 µmol)、K 2CO 3(95 mg, 685 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(25 mg, 34 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 539.9 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物274：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物275：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物276：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物277：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物 278 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 462 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(116 mg, 1.39 mmol)，然後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(79 mg, 508 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 515.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.93 (br s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.15 - 5.33 (m, 2 H) 3.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 3 H) 3.40 (s, 5 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 1.79 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物279：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物280：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物281：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 282 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 252 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(106 mg, 1.26 mmol)，然後添加5-環丙基-2-氟嘧啶(38 mg, 277 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 515.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm8.03 (s, 2 H) 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 - 4.81 (m, 1 H) 4.35 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=4.19 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 (dt, J=8.65, 5.82 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 2.76 - 2.80 (m, 1 H) 2.72 (br t, J=6.28 Hz, 3 H) 2.66 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 3 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 0.91 (br dd, J=8.38, 1.54 Hz, 2 H) 0.55 - 0.62 (m, 2 H)。
化合物283：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物 284 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 462 µmol)於 i-PrOH (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (402 µL, 2.31 mmol)，然後添加3-氯吡嗪-2-甲腈(71 mg, 508 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =500.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.30 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 1 H) 4.81 (dd, J=8.82, 5.29 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.60 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 1.96 (dt, J=11.74, 5.93 Hz, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 4 H)。
化合物285：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)丁酸。
化合物286：(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。 反應圖 31 ， 化合物 287 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及2-氯-4-苯基吡啶(52 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)及 t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 606.3 (M+H) +。注意：第三丁基酯係以類似於化合物213之方式製備。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(167 mg, 276 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (4 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =550.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm8.06 (br d, J=6.48 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J=3.55 Hz, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 4 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.29 (br d, J=6.36 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.17 - 5.40 (m, 1 H) 4.81 (br s, 1 H) 3.32 - 3.55 (m, 8 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 2.70 (br d, J=6.24 Hz, 4 H) 2.44 (br s, 1 H) 2.27 (br d, J=8.93 Hz, 1 H) 1.59 - 1.85 (m, 6 H)。 反應圖 32 ， 化合物 288 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及2-氯-6-苯基吡嗪(53 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)，然後添加 t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 607.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物289：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物290：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物291：4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物292：2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物293：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物294：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物295：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物296：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物297：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物298：4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物299：2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物300：(S)-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物301：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 302 ： (S)-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向4:1 THF/H 2O (2 mL)中之(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 324 µmol)中添加5-溴-4-氯嘧啶(69 mg, 356 µmol)及NaHCO 3(136, 1.62 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸中間體，其未經進一步純化即使用。將丁酸中間體(189 mg, 324 µmol)與苯基酸(43 mg, 356 µmol)混合於3:1二噁烷/H 2O (3 mL)中，向其中添加K 2CO 3(90 mg, 649 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl 2(24 mg, 32 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h。將反應混合物冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 581.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 6.83 - 7.00 (m, 3 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.79, 4.22 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.14 Hz, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 2.88 - 3.11 (m, 3 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=6.97 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.55 - 1.72 (m, 4 H)。
化合物303：4-((2-苯氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物304：4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物305：2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物306：4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物307：2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物308：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物309：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 310 ： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(59 mg, 324 µmol)於THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 591.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.01 (br s, 1 H) 7.32 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.91 (br d, J=7.94 Hz, 2 H) 6.81 (br s, 2 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.47 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.10 (br d, J=3.97 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.11 (br s, 1 H) 3.00 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 2.88 (br s, 1 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.28 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 5 H)。
化合物 311 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 337 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟嘧啶(51 mg, 371 µmol)及NaHCO 3(85 mg, 1.01 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 563.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.29 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 4 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 4.35 (br t, J=4.52 Hz, 2 H) 3.33 - 3.78 (m, 8 H) 2.73 - 2.86 (m, 4 H) 2.52 - 2.65 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.70 - 2.01 (m, 7 H) 0.93 - 1.11 (m, 2 H) 0.61 - 0.76 (m, 2 H)。
化合物 312 ： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(120 mg, 270 µmol)及4-氯-6-苯基-嘧啶(62 mg, 324 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(113 mg, 1.35 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 599.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.29 - 8.45 (m, 1 H) 7.70 (br s, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 4 H) 6.69 (s, 1 H) 6.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.08 (br s, 1 H) 3.00 (br s, 1 H) 2.93 - 2.94 (m, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.50 - 2.75 (m, 4 H) 2.27 (br s, 1 H) 2.14 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.86 (br dd, J=13.89, 6.84 Hz, 2 H) 1.93 (br s, 1 H) 1.78 (br s, 3 H)。
化合物 313 ： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(202 mg, 336 µmol)於3:1二噁烷/H 2O (2 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(93 mg, 672 µmol)、苯基酸(102 mg, 840 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl 2(25 mg, 34 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 599.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 7.95 (br s, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 5 H) 7.26 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 4.16 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 2.84 - 3.11 (m, 3 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.10 - 2.34 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.49 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物 314 ： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 312 µmol)於DMA (2 mL)添加中之混合物中DIPEA (272 µL, 1.56 mmol)且然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(83 mg, 343 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 650.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.51 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 8.77 (dt, J=8.01, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.95, 4.89 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 6.62 - 6.70 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 3.09 - 3.11 (m, 1 H) 2.93 - 3.09 (m, 3 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 4 H) 2.46 (ddt, J=14.72, 9.77, 5.00, 5.00 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物 315 ： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 337 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(63 mg, 371 µmol)及NaHCO 3(85 mg, 1.01 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 577.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.46 (d, J=19.81 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 4 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.48 - 3.77 (m, 5 H) 3.42 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 2.66 - 2.86 (m, 5 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 1.77 - 2.01 (m, 1 H) 1.68 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物 316 ： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(73 mg, 436 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 511.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.77 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.69 (br s, 2 H) 3.48 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.26 Hz, 3 H) 3.25 (br d, J=14.47 Hz, 1 H) 2.92 - 3.18 (m, 4 H) 2.68 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.13 (br dd, J=14.69, 5.48 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.92 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.13 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物 317 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(55 mg, 398 µmol)及NaHCO 3(91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 482.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.48 - 8.63 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 3.66 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.26 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=14.03, 7.02 Hz, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 1.70 (br s, 4 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.16 (t, J=7.02 Hz, 2 H)。 反應圖 33 ， 化合物 318 ：
步驟1： N-(2- 乙氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醯胺： 於0℃下向4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁酸(15 g, 47.67 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加CDI (8.50 g, 52.44 mmol)且然後添加2-乙氧基乙胺(4.67 g, 52.44 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌2 h。將反應混合物用H 2O稀釋且分離各層。將水層用DCM萃取且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物與MTBE一起研磨且然後過濾出固體並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 291.7 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.71 (br s, 1 H) 7.07 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.14 (br s, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 1.17 - 1.27 (m, 3 H)。
步驟2： N-(2- 甲氧基乙基 )-4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 胺 ： 於10℃下向LiAlH 4(2.15 g, 56.63 mmol)於二噁烷(120 mL)中之混合物中添加N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁醯胺(7.5 g, 25.74 mmol)並將所得混合物加熱回流30 min且然後冷卻至室溫。然後藉由謹慎添加H 2O (2.6 mL)、1 M aq.NaOH (2.6 mL)、然後再次添加H 2O (2.6 mL)小心地中和混合物，之後經MgSO 4乾燥。將混合物過濾且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 277.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.05 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.45 - 3.56 (m, 4 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.77 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 2.61 - 2.71 (m, 4 H) 2.55 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.69 (q, J=7.61 Hz, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.15 - 1.23 (m, 3 H)。
步驟3： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 於0℃下向N-(2-乙氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(11 g, 39.65 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(11.57 g, 43.62 mmol)於DCE (170 mL)中之溶液中添加AcOH (3.40 mL, 59.48 mmol)，然後添加NaBH(OAc) 3(12.61 g, 59.48 mmol)且將所得混合物於10℃攪拌1 h。將反應混合物用MeOH稀釋且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於DCM及sat. aq. NaHCO 3中且分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 527.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.36 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=8.16, 4.41 Hz, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 4 H) 3.35 (dd, J=6.17, 5.07 Hz, 2 H) 2.39 - 2.75 (m, 10 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 1.96 - 2.00 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 1.78 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.48 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
步驟4： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(7 g, 13.29 mmol)於1:1 THF/MeOH (50 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (1.12 g, 26.58 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h。藉由添加1 M aq. HCl將反應混合物調節至pH = 6且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 513.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.58 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 5 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 4.22 - 4.36 (m, 1 H) 3.75 (br s, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 4 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 3.27 (br d, J=7.28 Hz, 2 H) 2.68 - 2.89 (m, 4 H) 2.26 - 2.45 (m, 1 H) 2.05 - 2.23 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 3 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.12 - 1.26 (m, 3 H)。
步驟5： (S)-2- 胺基 -4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(4 g, 7.80 mmol)於 i-PrOH (40 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd(OH) 2/C (2 g)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌12 h。過濾反應混合物且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 379.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 6.64 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.05 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.41 - 3.60 (m, 8 H) 2.69 - 2.86 (m, 4 H) 2.38 - 2.58 (m, 1 H) 2.18 - 2.35 (m, 1 H) 1.86 - 2.02 (m, 5 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.12 - 1.21 (m, 3 H)。
步驟6： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(80 mg, 436 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 525.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=6.84, 4.85 Hz, 1 H) 3.69 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.50 (q, J=6.76 Hz, 2 H) 3.37 (td, J=5.46, 2.32 Hz, 2 H) 2.96 - 3.28 (m, 6 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.26 (dq, J=14.19, 7.18 Hz, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物 319 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(67 mg, 436 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 497.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br s, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.69 (br s, 1 H) 3.48 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.51 Hz, 3 H) 3.24 (br s, 1 H) 3.13 (br s, 3 H) 3.01 (br s, 1 H) 2.68 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.14 (br dd, J=14.66, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物 320 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 396 µmol)及5-溴-2-氯嘧啶(84 mg, 436 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(166 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 535.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.31 (s, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.28 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.67 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.92 - 3.29 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.62 - 1.80 (m, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物 321 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)，然後添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(72 mg, 398 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 523.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.51 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.52 (dd, J=2.63, 1.75 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.69 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 2.92 - 3.30 (m, 6 H) 2.54 - 2.77 (m, 4 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 1.67 - 1.90 (m, 6 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物 322 ： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(73 mg, 398 µmol)及NaHCO 3(91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。LCMS (ESI+):m/z = 525.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.12 (br s, 1 H) 7.21 (br d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.74 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.68 (br s, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 3 H) 2.90 - 3.28 (m, 5 H) 2.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.60 (br t, J=7.24 Hz, 2 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物 323 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加5-環丙基-2-氟嘧啶(55 mg, 398 µmol)及NaHCO 3(91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 497.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.32 - 8.44 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=8.11, 5.04 Hz, 1 H) 3.78 (t, J=4.60 Hz, 2 H) 3.37 - 3.64 (m, 8 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.28 (br s, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 1.71 - 2.01 (m, 6 H) 1.19 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 2 H) 0.70 - 0.78 (m, 2 H)。 反應圖 34 ， 化合物 324 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H 2O (3 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(77 mg, 398 µmol)及NaHCO 3(152 mg, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 535.0 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(387 mg, 723 µmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加20 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌3 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 457.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.20 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 3.78 (br d, J=4.19 Hz, 2 H) 3.32 - 3.63 (m, 10 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.61 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H) 1.17 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物 325 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於 i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(55 mg, 398 µmol)及DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 482.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.25 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=7.02, 4.38 Hz, 1 H) 3.71 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 3 H) 2.90 - 3.29 (m, 5 H) 2.71 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.60 (br d, J=2.63 Hz, 2 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物 326 ： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加4-氯-6-苯基嘧啶(76 mg, 398 µmol)及NaHCO 3(91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 3 H) 7.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.04 - 5.12 (m, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 8 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.42 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.21 (t, J=6.91 Hz, 3 H)。
化合物 327 ： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 361 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(67 mg, 398 µmol)及NaHCO 3(91 mg, 1.08 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 511.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.57 (br s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.81 (br s, 2 H) 3.44 - 3.67 (m, 8 H) 3.33 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.52 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 1.72 - 2.05 (m, 6 H) 1.19 (t, J=6.97 Hz, 3 H)。
化合物 328 ： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 362 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)，然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(96 mg, 398 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 584.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm9.56 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 8.83 (dt, J=8.11, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 - 8.66 (m, 1 H) 8.13 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 2 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.92 (br s, 1 H) 3.70 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.44 (q, J=7.02 Hz, 3 H) 3.09 - 3.29 (m, 5 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 2.61 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.41 - 2.57 (m, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 1.66 - 1.83 (m, 6 H) 1.03 - 1.08 (m, 1 H) 1.06 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 1 H)。
化合物 329 ： (S)-4-((2- 乙氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(387 mg, 723 µmol)於3:1二噁烷/H 2O (2 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(300 mg, 2.17 mmol)、苯基酸(220 mg, 1.81 mmol)，然後添加Pd(dppf)Cl 2(53 mg, 72 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.46 (br s, 1 H) 7.98 (br s, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 5 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 6.34 - 6.41 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 3.66 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 3 H) 3.30 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 5 H) 2.68 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.08 - 2.29 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 1.54 - 1.79 (m, 4 H) 1.13 - 1.19 (m, J=7.02 Hz, 3 H)。 反應圖 35 ， 化合物 330 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(36 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 540.1 (M+H) +。注意：第三丁基酯起始材料係以類似於實例213之方式製備。
步驟2： (S) - 4- (((S)- 2- 甲氧基丙基 ) (4 - (5,6,7,8- 四氫 - 1,8- 萘啶 - 2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) - 2- ((5- 甲基嘧啶 - 2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 371 µmol)吸收於5:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =484.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.22 (s, 2 H) 7.87 (br s, 1 H) 7.14 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 7.01 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.63 (br s, 1 H) 6.34 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.33 (br s, 2 H) 3.22 (br s, 2 H) 2.70 (br s, 4 H) 2.60 (br s, 6 H) 2.15 (br s, 3 H) 1.99 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 5 H) 1.63 (br s, 2 H) 1.48 (br s, 2 H)。
化合物331：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物 332 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(71 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 524.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.24 (br s, 1 H) 7.99 - 8.13 (m, 1 H) 7.27 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.37 (br d, J=6.60 Hz, 4 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 2.65 - 2.94 (m, 7 H) 2.61 (br t, J=7.52 Hz, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 1.55 - 2.03 (m, 9 H)。
化合物333：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物 334 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(77 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.98 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 538.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 3.32 - 3.50 (m, 4 H) 2.87 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 2.60 - 2.82 (m, 8 H) 2.10 - 2.25 (m, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H)。
化合物 335 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(65 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 510.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.06 - 8.29 (m, 2 H) 7.23 - 7.39 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 4.76 - 4.83 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 3.03 (br s, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 4 H) 2.58 - 2.74 (m, 5 H) 2.31 (br d, J=5.70 Hz, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 5 H) 1.76 (br s, 2 H) 1.65 (br d, J=4.82 Hz, 2 H)。 反應圖 36 ， 化合物 336 ：
步驟1： 7-(4-((2- 乙醯胺基乙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ：於0℃下向N-(2-胺基乙基)乙醯胺(18.8 mL, 197.12 mmol)及NaBH 3CN (8.26 g, 131.41 mmol)於MeOH (300 mL)中之混合物中添加AcOH (37.6 mL, 657.07 mmol)，然後添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(20 g, 65.71 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物倒入sat. aq. NaHCO 3中且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 391.4 (M+H) +。
步驟2： (S)-7-(4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯： 於0℃下向7-(4-((2-乙醯胺基乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(18 g, 46.09 mmol)及(2S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-4-側氧基-丁酸甲基酯(13.45 g, 50.70 mmol)於DCE (200 mL)中之混合物中添加AcOH (4.0 mL, 69.14 mmol)，然後逐份添加NaBH(OAc) 3(14.65 g, 69.14 mmol)，且將所得混合物於室溫下攪拌12 h。將反應混合物倒入sat. aq. NaHCO 3(200 mL)中且然後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 640.5 (M+H) +。
步驟3： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((2-乙醯胺基乙基) (3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3.47 g, 5.42 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (30 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌1.5 h且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 540.4 (M+H) +。
步驟4： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丁酸甲基酯(3.5 g, 6.49 mmol)於2:2:1 THF/MeOH/H 2O (50 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (1.09 g, 25.94 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 4且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 526.4 (M+H) +。
步驟5： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2- 胺基丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基) -2-(((苄基氧基)羰基)胺基)丁酸(2 g, 3.80 mmol)於 i-PrOH (30 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd(OH) 2/C (2 g)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌16 h。過濾反應混合物且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 392.2 (M+H) +。
步驟6： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(2S)-4-[2-乙醯胺基乙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]-2-胺基-丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 548.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.34 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.32 - 3.51 (m, 3 H) 2.76 - 2.91 (m, 3 H) 2.73 (br t, J=6.17 Hz, 3 H) 2.65 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.60 - 2.92 (m, 1 H) 2.15 (br d, J=3.09 Hz, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.87 (q, J=5.79 Hz, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H)。
化合物337：(S)-2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物338：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物339：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。 反應圖 37 ， 化合物 340 ：
步驟1： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(50 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加 t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 592.5 (M+H) +。
步驟2： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(148 mg, 249 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌1.5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 536.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 14.23 (br s, 1 H) 10.63 (br s, 1 H) 8.55 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 2 H) 8.07 (br s, 1 H) 7.86 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=2.57, 1.71 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.43 (br d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.16 (br s, 5 H) 2.63 - 2.78 (m, 4 H) 2.32 (br t, J=12.29 Hz, 1 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 5 H) 1.66 - 1.76 (m, 4 H)。
化合物 341 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)- 4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(100 mg, 223 µmol)及6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(29 mg, 186 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (186 µL, 372 µL)，然後添加tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(130 mg, 229 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (400 µL)且將所得混合物在室溫下攪拌3 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 513.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 7.96 (s, 1 H) 7.76 (br s, 1 H) 6.93 - 7.12 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.55 (br s, 1 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.22 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 3.10 - 3.14 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 2.54 - 2.68 (m, 5 H) 2.33 - 2.45 (m, 3 H) 1.67 - 1.96 (m, 7 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物 342 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氟-2-(三氟甲基)嘧啶(76 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 538.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.58 (br s, 1 H) 3.32 - 3.43 (m, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.73 (br d, J=5.51 Hz, 6 H) 2.47 - 2.66 (m, 1 H) 2.62 (br t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 5 H) 1.71 (br s, 2 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物 343 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(64 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 510.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.06 (s, 2 H) 7.27 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 5 H) 2.56 - 2.65 (m, 3 H) 2.05 - 2.25 (m, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 3 H) 1.52 - 1.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.64 (m, 2 H)。
化合物 344 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(100 mg, 223 µmol)及4-(第三丁基)-6-氯嘧啶(32 mg, 186 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (186 µL, 372 µmol)及tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 582.5 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(130 mg, 223 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (400 µL)且將所得混合物在室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 526.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.72 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=11.69 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.23 (br d, J=5.07 Hz, 3 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 6 H) 2.32 - 2.49 (m, 4 H) 1.67 - 1.99 (m, 7 H) 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.39 (dt, J=13.89, 6.73 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H)。
化合物 345 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(100 mg, 223 µmol)及4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31 mg, 186 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (186 µL, 372 µmol)、tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持14 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 579.5 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(130 mg, 225 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (500 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 523.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 13.95 - 14.35 (m, 1 H) 10.36 - 10.81 (m, 1 H) 8.22 - 8.45 (m, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.94 (br s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 6 H) 3.10 - 3.27 (m, 4 H) 2.64 - 2.81 (m,4 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 1.63 - 1.88 (m, 9 H)。 反應圖 38 ， 化合物 346 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(200 mg, 511 µmol)及5-溴-4-氯嘧啶(109 mg, 562 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(215 mg, 2.55 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 548.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)丁酸(200 mg, 364.65 µmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加20 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌3 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 470.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.37 (br s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.59 (br s, 1 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 2.59 - 3.06 (m, 10 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 1.59 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物 347 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸鹽酸鹽(150 mg, 350 µmol)於 i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(54 mg, 386 µmol)及DIPEA (305 µL, 1.75 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 495.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 )δ ppm 8.25 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 3.33 - 3.49 (m, 4 H) 2.64 - 2.88 (m, 10 H) 2.25 (q, J=5.44 Hz, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 5 H) 1.50 - 1.81 (m, 4 H)。 反應圖 39 ， 化合物 348 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯-6-甲基-嘧啶(36 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加 t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 540.1 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 371 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA = 3 : 1 (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 484.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 7.74 (br t, J=5.38 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 6.51 (br s, 1 H) 6.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.27 (q, J=6.11 Hz, 1 H) 3.22 - 3.25 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 2.51 - 2.84 (m, 7 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.36 - 2.43 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.92 (dt, J=13.33, 6.79 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 5 H) 1.53 (q, J=7.27 Hz, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。 反應圖 40 ， 化合物 349 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯喹噁啉(46 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加2.0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加 t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 576.1 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸： 將((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 347 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =520.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.74 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.66 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.30 (ddd, J=8.16, 5.62, 2.54 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 3.22 (br d, J=5.07 Hz, 2 H) 3.10 - 3.15 (m, 2 H) 2.52 - 2.71 (m, 7 H) 2.33 - 2.48 (m, 3 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H)。 反應圖 41 ， 化合物 350 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及4-氯-2-苯基嘧啶(53 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加 t-BuXphos Pd (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 602.5 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 249 µmol)吸收於DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 546.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.62 (br s, 1 H) 7.44 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 6.99 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.39 - 6.61 (m, 2 H) 6.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.01 - 3.25 (m, 4 H) 2.66 (br dd, J=13.39, 6.66 Hz, 2 H) 2.58 (br t, J=5.75 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.78 (m, 5 H) 1.33 - 1.62 (m, 6 H)。
化合物351：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 352 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)丁酸(100 mg, 171 µmol)於3:1二噁烷/H 2O (2 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(71 mg, 513 µmol)及苯基酸(31 mg, 256 µmol)，然後添加Pd(dppf)Cl 2(13 mg, 17 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 546.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppmδ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 6 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.14 (br t, J=6.24 Hz, 1 H) 3.33 - 3.60 (m, 10 H) 2.73 - 2.88 (m, 4 H) 2.57 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 5 H) 1.83 (br s, 4 H)。 反應圖 42 ， 化合物 353 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向((S)- 4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及4-氯-6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶(57 mg, 279 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加 t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 617.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 324 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =561.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.66 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.64 (br s, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 6.50 (br s, 2 H) 6.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.20 - 3.24 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.80 (m, 8 H) 2.39 (br t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.99 (dq, J=13.66, 6.73 Hz, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 5 H) 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H)。
化合物 354 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸(200 mg, 511 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(95 mg, 562 µmol)於THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(215 mg, 2.55 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 524.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.62 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.31, 5.26 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.60 (br t, J=5.69 Hz, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 3 H) 3.33 - 3.44 (m, 4 H) 2.77 - 2.89 (m, 4 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.56 (br s, 1 H) 1.75 - 2.10 (m, 9 H)。
化合物355：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物356：(S)-2-([4,4'-聯吡啶]-2-基胺基)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。 反應圖 43 ， 化合物 357 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向((S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯-6-苯基吡嗪(53 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加2.0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加 t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 602.5 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 371 µmol)吸收於5:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =546.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.02 (br s, 3 H) 7.74 (br s, 1 H) 7.33 - 7.50 (m, 4 H) 6.99 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.50 (br s, 1 H) 6.20 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.38 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 3.21 (br s, 2 H) 3.14 (br s, 2 H) 2.52 - 2.80 (m, 8 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.83 - 2.08 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 5 H) 1.53 (br d, J=7.09 Hz,4 H)。
化合物358：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物359：(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物 360 ： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸鹽酸鹽(150 mg, 383 µmol)於DMA (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (334uL, 1.92 mmol)，然後添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102 mg, 421 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 597.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.79 (s, 1 H) 9.38 (br d, J=7.45 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 8.64 (t, J=8.11 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=8.11, 5.48 Hz, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.87 (t, J=6.80 Hz, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 6.64 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 5.44 (br d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 6 H) 3.33 - 3.40 (m, 4 H) 2.54 - 2.85 (m, 6 H) 1.92 - 1.99 (m, 5 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H)。
化合物361：4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 362 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及2-氯嘧啶-5-甲腈(59 mg, 421 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 495.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.33 - 8.76 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 3.69 (br d, J=9.65 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 2.85 - 3.05 (m, 10 H) 2.72 - 2.77 (m, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.04 - 2.28 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.60 - 1.80 (m, 4 H)。
化合物363：4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物 364 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40 µL, 421 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 510.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 乙醇- d 4 ) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.91 - 4.94 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.81 (br d, J=13.59 Hz, 1 H) 2.75 (br t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.56 - 2.71 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=4.82 Hz, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 4 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H)。
化合物 365 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-2-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 548.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 乙醇- d 4 ) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.98 (br dd, J=13.78, 7.17 Hz, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 5 H) 2.73 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 2.62 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.88 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物366：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物367：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物368：4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 369 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-環丙基-2-氟嘧啶(64 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 510.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 乙醇- d 4 ) δ ppm 8.07 (s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.33 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.55 - 3.72 (m, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 4 H) 2.78 (br t, J=7.17 Hz, 2 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.79 Hz, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.84 - 0.97 (m, 2 H) 0.51 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物370：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸。 反應圖 44 ， 化合物 371 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-4-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(161 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 548.4 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(210 mg, 383 µmol)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (50 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌5 h。過濾反應混合物並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 470.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 乙醇- d 4 ) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.26 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.58 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.58 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 2.85 - 2.92 (m, 4 H) 2.51 - 2.79 (m, 7 H) 2.16 (br s, 1 H) 2.05 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物 372 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 511 µmol)及3-氯吡嗪-2-甲腈(86 mg, 613 µmol)於 i-PrOH (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (445 µL, 2.55 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 495.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物373：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物374：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。 反應圖 45 ， 化合物 375 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及5-溴-4-氯-嘧啶(89 mg, 460 µmol)於THF (1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(160.93 mg, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌1 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 548.4 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(210 mg, 383 µmol)及苯基酸(56 mg, 459 µmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(28 mg, 38 µmol)及K 2CO 3(106 mg, 766 µmol)且將所得混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 546.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 3 H) 7.49 (br d, J=7.58 Hz, 3 H) 6.53 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 4.77 - 4.78 (m, 1 H) 4.13 - 4.28 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 3 H) 3.18 - 3.31 (m, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 6 H) 2.62 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br s, 1 H) 2.19 (br s, 1 H) 1.85 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物376：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物 377 ： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 383 µmol)及4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(102 mg, 421 µmol)於DMA (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (334 µL, 1.92 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌12 h且然後冷卻至室溫且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 597.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 乙醇- d 4 ) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物378：(S)-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。 反應圖 46 ， 化合物 379 ：
步驟1： (2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ：於-10℃下向(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(15 g, 93.05 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加礦物油中之60 wt% NaH分散液(8.19 g, 204.72 mmol)且將所得混合物攪拌30 min，此時於-10℃下逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(19.92 g, 93.05 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌1 h且然後用水稀釋且然後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物以得到標題化合物。
步驟2： 2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙胺鹽酸鹽： 將(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(20 g, 88.80 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (111 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌30 min且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟3： 7-(4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ： 向2-(2,2-二氟乙氧基)乙胺鹽酸鹽(11.94 g, 73.92 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加HOAc (5.64 mL, 98.56 mmol)、NaBH 3CN (6.19 g, 98.56 mmol)，然後於0℃下添加7-(4-側氧基丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(15 g, 49.28 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液且將所得混合物於室溫下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物且然後用sat. aq. NaHCO 3稀釋且將所得混合物用EtOAc萃取且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 414.4 (M+H) +。
步驟4： (S)-7-(4-((3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 甲氧基 -4- 側氧基丁基 ) (2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 ：於0℃下向7-(4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(19 g, 32.16 mmol)及(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(8.53 g, 32.16 mmol)於DCE (200 mL)中之混合物中添加AcOH (2.76 mL, 48.25 mmol)，添加NaBH(OAc) 3(10.23 g, 48.25 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌2 h。將反應混合物用MeOH稀釋且然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於DCM及sat. aq. NaHCO 3之混合物中且分離各層。將水層用DCM萃取且將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由正相矽膠層析純化粗製殘餘物。LCMS (ESI+):m/z = 663.5 (M+H) +。
步驟5： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯： 將(S)-7-(4-((3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁基) (2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)胺基)丁基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3.5 g, 5.28 mmol)吸收於EtOAc中之4 M HCl (13.20 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌8 h且然後倒入水中，藉由添加1 M NaOH調節至pH = 8，且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 563.4 (M+H) +。
步驟6： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸甲基酯(2.8 g, 4.98 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加LiOH.H 2O (418 mg, 9.95 mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌1 h且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH=6且然後在減壓下濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 549.4 (M+H) +。
步驟7： (S)-2- 胺基 -4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(3 g, 5.13 mmol)於 i-PrOH (30 mL)中之溶液中添加20 wt% Pd(OH) 2/C (720 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌3 h且然後過濾並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 415.4 (M+H) +。
步驟8： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (1.6 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(140 mg, 1.66 mmol)，然後添加4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(62 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 547.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.56 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.85 - 6.16 (m, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.01, 5.32 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 3.78 (td, J=14.73, 3.67 Hz, 2 H) 3.49 - 3.64 (m, 5 H) 3.32 - 3.40 (m, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物380：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物 381 ： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(56 mg, 665 µmol)，然後添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(91 mg, 499 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 561.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.84 - 6.17 (m, 1 H) 4.77 (dd, J=8.50, 5.07 Hz, 1 H) 3.96 (br d, J=4.40 Hz, 2 H) 3.78 (br t, J=14.37 Hz, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 5 H) 3.32 - 3.44 (m, 3 H) 2.72 - 2.88 (m, 4 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 1.73 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物 382 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (1.6 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(140 mg, 1.66 mmol)且然後添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(57 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.87 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.84 - 6.15 (m, 1 H) 5.26 (dd, J=8.68, 5.26 Hz, 1 H) 3.97 (br s, 2 H) 3.77 (td, J=14.79, 3.55 Hz, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 5 H) 3.33 - 3.39 (m, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.43 - 2.69 (m, 2 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物 383 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於THF (1.6 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(140 mg, 1.66 mmol)且然後添加5-溴-2-氟嘧啶(65 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 571.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.41 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.80 - 6.22 (m, 1 H) 4.64 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H) 3.95 (br t, J=4.65 Hz, 2 H) 3.78 (td, J=14.67, 1.83 Hz, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 4 H) 3.32 - 3.46 (m, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 1.96 (dt, J=11.77, 6.04 Hz, 2 H) 1.80 (br d, J=2.81 Hz, 4 H)。
化合物 384 ： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 332 µmol)於THF (1.6 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(140 mg, 1.66 mmol)且然後添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(67 mg, 366 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 561.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.25 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.82 - 6.17 (m, 1 H) 4.83 (br s, 1 H) 3.95 (br s, 2 H) 3.77 (td, J=14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 5 H) 3.32 - 3.45 (m, 3 H) 2.72 - 2.90 (m, 4 H) 2.43 - 2.56 (m, 1 H) 2.25 - 2.40 (m, 1 H) 1.70 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物385：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物386：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物387：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物388：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物389：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物390：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物391： (S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物392：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物393：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物394：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物395：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物396：2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物397：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物398：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物399：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物400：(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物401：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物402： (S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物403：(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物404：2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物405：4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物406：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物407：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物408：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物409：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物410：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物411：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物412：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物413：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物414：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物415：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)丁酸。
化合物416：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物417：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)丁酸。
化合物418：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物419：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)丁酸。
化合物420：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物421：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物422：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物423：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸。
化合物424：(S)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)丁酸。
化合物425：(R)-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物426：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物427：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物428：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物429：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物430：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物431：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物432：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物433：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物434：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物435：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物436：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物437：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物438：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物439：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物440：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物441：(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物442：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物443：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物444：(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物445：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物446：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物447：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物448：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物449：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物450：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物451：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物452：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物453：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物454：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物455：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物456：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物457：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物458：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物459：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物460：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物461：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物462：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物463：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物464：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物465：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物466：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物467：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物468：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物469：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物470：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物471：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物472：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物473：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物474：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物475：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物476：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物477：(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物478：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物479：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物480：(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物481：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物482：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物483：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物484：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物485：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物486：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物487：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物488：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物489：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物490：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物491：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物492：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物493：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物494：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物495：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物496：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物497：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物498：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物499：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)丁酸。
化合物500：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物501：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)丁酸。
化合物502：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物503：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)丁酸。
化合物504：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸。
化合物505：(S)-4-((2-((5-氟吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)丁酸。
化合物506：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物507：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物508：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物509：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物510：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物511：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物512：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物513：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物514：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物515：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物516：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物517：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物518：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物519：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物520：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物521：(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物522：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物523： (S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物524：(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物525：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物526：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物527：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物528：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物529：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物530：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物531：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物532：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物533：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物534：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物535：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物536：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物537：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物538：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物539：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物540：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物541：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物542：(S)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物543：(S)-4-((2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物544：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物545：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)-4-((2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物546：(S)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物547：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物548：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物549：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物550：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物551：(S)-2-(吡啶-2-基胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物552：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物553：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物554：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物555：(S)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物556：(S)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物557：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物558：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物559：(S)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物560：(S)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物561：(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物562：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物563：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物564：(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物565：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物566：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物567：(S)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物568：(S)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物569：(S)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物570：(S)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物571：(S)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物572：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物573：(S)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物574：(S)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物575：(S)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物576：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物577：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物578：(S)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物579：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物580：(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物581：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物582：(S)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物583：(S)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物584：(S)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物585：(S)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)-4-((2-(吡啶-2-基氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物586：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物587：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物588：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物589：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物590：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物591：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物592：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物593：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物594：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物595：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物596：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物597：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物598：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物599：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物600：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物601：(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物602：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物603：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物604：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物605：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物606：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物607：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物608：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物609：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物610：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物611：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物612：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物613：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物614：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物615：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物616：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)丁酸。
化合物617：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物618：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)丁酸。
化合物619：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物620：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)丁酸。
化合物621：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物622：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物623：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物624：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸。
化合物625：(S)-4-((2-(3,5-二氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)丁酸。
化合物626：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物627：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸。
化合物628：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物629：(S)-2-((5-氰基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物630：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物631：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-2-基胺基)丁酸。
化合物632：(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物633：(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物634：(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物635：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物636：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物637：(S)-2-((3-氰基吡嗪-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物638：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(嘧啶-4-基胺基)丁酸。
化合物639：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-氟嘧啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物640：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物641：(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物642：(S)-2-((5-環丙基嘧啶-2-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物643：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物644：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物645：(S)-2-((6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物646：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸。
化合物647：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲氧基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物648：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物649：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物650：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物651：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸。
化合物652：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)丁酸。
化合物653：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物654：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物655：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸。
化合物656：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)丁酸。
化合物657：(S)-2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物658：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)丁酸。
化合物659：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物660：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)丁酸。
化合物661：(S)-2-((9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸。
化合物662：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物663：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((4-苯基吡啶-2-基)胺基)丁酸。
化合物664：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸。
化合物665：(S)-4-((2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基)丁酸。
化合物 666 ： (R)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物 667 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 ) (5-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 戊基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺及(S)-4-((2-甲氧基乙基) (5-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)戊基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物 668 ： (S)-4 -((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基乙-1-胺之程序A、利用2-氯喹噁啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物669：(2S)-2-(喹唑啉-4-基胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) ((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)丁酸。
化合物 670 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((3- 氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸 ： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(68 mg, 378 µmol)及DIPEA (299 µL, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後冷卻至室溫且然後藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 511.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.53 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.54 (dd, J=1.71, 2.69 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 4.58 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 4.43 - 4.49 (m, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 2.80 - 3.19 (m, 6 H) 2.59 - 2.72 (m, 4 H) 1.94 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.63 - 1.79 (m, 4 H)。
化合物 671 ： (S)-4-((3,3- 二氟丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((3-氟丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(140 mg, 344 µmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(102 mg, 378 µmol)及DIPEA (299 µL, 1.72 mmol)並將所得混合物於70℃下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 572.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 9.57 (dd, J=0.73, 2.08 Hz, 1 H) 8.84 (td, J=1.86, 8.01 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=1.59, 4.89 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.90 - 4.93 (m, 1 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 2.89 - 3.19 (m, 5 H) 2.55 - 2.66 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 6 H)。
化合物 672 ： (R)-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 來自實例213之對掌性SFC分離。LCMS (ESI+):m/z = 500.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 4.22 (br s, 1 H) 3.75 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 3 H) 3.03 (s, 6 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 2.01 (br dd, J=14.33, 5.07 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.19 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物 673 ： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 來自實例210之對掌性SFC分離。LCMS (ESI+):m/z = 513.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.41 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 - 3.30 (m, 1 H) 2.90 - 3.19 (m, 5 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.06 (br dd, J=14.77, 5.51 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.27 (s, 9 H) 1.19 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物 674 ： (R)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 來自實例209之對掌性SFC分離。LCMS (ESI+):m/z = 510.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.31 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.74 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 3.90 (br s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.47 (t, J=5.51 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.35 (s, 1 H) 3.27 (br d, J=10.58 Hz, 1 H) 3.02 - 3.22 (m, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.18 (br d, J=18.74 Hz, 1 H) 2.04 (s, 1 H) 1.85 - 1.97 (m, 4 H) 1.78 (br s, 1 H) 1.25 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。 反應圖 47 ， 化合物 675 ：
步驟1： 4,4- 二氟 -5- 羥基戊酸乙基酯 。於0℃下向2,2-二氟戊烷二酸二乙基酯(1 g, 4.46 mmol)於THF/甲醇(6/4 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(253 mg, 6.7 mmol)。添加後，將混合物於0℃下攪拌30 min；然後升溫至室溫並攪拌1h。藉由添加NH 4Cl溶液來終止反應；用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到4,4-二氟-5-羥基戊酸酯(800 mg)。LCMS (ESI+):m/z = 182.08；[M+H] +實驗值183.4。
步驟2： 5-( 苄基氧基 )-4,4- 二氟戊酸乙基酯。 於0℃下向4,4-二氟-5-羥基戊酸乙基酯(800 mg, 4.4 mmol)之THF溶液中添加NaH (礦物油中之60%分散液，264 mg, 6.6 mmol)並攪拌10 min。添加溴化苄(6.6 mmol, 784 µL)；緩慢升溫至室溫且攪拌1h。藉由添加NH 4Cl溶液來終止反應；用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到5-(苄基氧基)-4,4-二氟戊酸乙基酯(1.17 g, 97%產率)。
步驟3： 5-( 苄基氧基 )-4,4- 二氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基戊醯胺。 在室溫下向5-(苄基氧基)-4,4-二氟戊酸乙基酯(1.17 g, 4.3 mmol)於甲醇中之溶液中添加NaOH溶液(2 M, 4.3 mL)。將反應混合物攪拌2h。將其用1 N HCl溶液酸化且用DCM (20 mL × 3)萃取。將合併之有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。
向5-(苄基氧基)-4,4-二氟戊酸(720 mg, 2.95 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加HATU (1.35 g, 3.53 mmol)、DIEA (1.29 mL, 7.37 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(346 mg, 3.53 mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌5 h。向混合物中添加H 2O (10 mL)；將其用DCM (20 mL × 2)萃取。將合併之有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到5-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺(300 mg)。LCMS (ESI+):m/z = 287.13；[M+H] +實驗值288.10。
步驟4： 6-( 苄基氧基 )-5,5- 二氟己 -2- 酮 。於0℃下向5-(苄基氧基)-4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基戊醯胺(300 mg, 1.0 mmol)之THF溶液中添加THF溶液中之甲基溴化鎂(3 M, 0.7 mL, 2 mmol)。將其於0℃下攪拌30 min。藉由添加NH 4Cl溶液來終止反應；用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到6-(苄基氧基)-5,5-二氟己-2-酮(200 mg)。
步驟5： 2-(4-( 苄基氧基 )-3,3- 二氟丁基 )-1,8- 萘啶 。向6-(苄基氧基)-5,5-二氟己-2-酮(200 mg, 0.82 mmol)及2-胺基吡啶-3-甲醛(131 mg, 1.07 mmol)於EtOH (10 mL中之混合物中)添加L-脯胺酸(48 mg, 0.41 mmol)。將混合物於85℃下回流12 h。LCMS指示反應完成。將混合物在減壓下濃縮。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1至1:3)純化粗產物以得到黃色固體狀2-(4-(苄基氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160 mg, 59%產率)。LCMS (ESI+):m/z = 328.14；[M+H] +實驗值329.18。
步驟6： 2,2- 二氟 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 醇 。向含有2-(4-(苄基氧基)-3,3-二氟丁基)-1,8-萘啶(160 mg, 0.49 mmol)之燒瓶中裝入Pd(OH) 2(20 wt%，碳載，15 mg)且然後用MeOH (3 mL)稀釋。將燒瓶抽真空且回填H 2達3個循環且然後在H 2氣氛下攪拌15 h。將混合物經由CELITE®墊過濾且在真空中濃縮以得到2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 242.12；[M+H] +實驗值243.024。
步驟7： 2,2- 二氟 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁醛 。在室溫下向2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-醇(35 mg, 145 µmol)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (64 g, 152 µmol)且將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。然後添加2-甲氧基乙-1-胺(17 mg, 219 µmol)，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg, 364 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。濃縮反應混合物且藉由反相層析純化以提供2,2-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺。LCMS (ESI+):m/z = 299.18；[M+H] +實驗值300.833。
步驟8： (S)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 丁酸甲基酯。 將2,2-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁-1-胺(15 mg, 50 µmol)、(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸甲基酯(4 mg, 60 µmol)及氰基硼氫化鈉(4 mg, 60 µmol)於DCM / MeOH (1 / 0.5 mL)中之反應溶液在室溫下攪拌12 h。濃縮反應混合物且藉由反相層析純化，以提供(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸甲基酯。LCMS (ESI+):m/z = 548.28；[M+H] +實驗值549.337。
步驟9： (S)-2- 胺基 -4-((2,2- 二氟 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸甲基酯(20 mg, 36 µmol)於4:1:1 THF/MeOH/H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加LiOH (3 mg, 109 µmol)且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。然後將混合物用AcOH中和且藉由製備型反相HPLC純化以得到(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+): m/z = 534.27；[M+H] +實驗值535.184。
向含有MeOH (1 mL)中之(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸(14 mg, 26 µmol)之燒瓶中裝入Pd(OH) 2(20 wt%，碳載，1 mg)。將燒瓶抽真空且回填H 2達3個循環且然後在H 2氣氛下攪拌12 h。將混合物經由CELITE®墊過濾且在真空中濃縮以得到(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸。LCMS (ESI+):m/z = 400.23；[M+H] +實驗值401.067。
步驟10： (S)-4-((2,2- 二氟 -4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 將4-氯喹唑啉(8 mg, 49 µmol)、(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)丁酸(13 mg, 33 µmol)及DIEA (17 µL, 97 µmol)於 i PrOH (1 mL)中之混合物加熱至85℃並保持15 h。然後將混合物用AcOH中和且藉由製備型反相HPLC純化以得到(S)-4-((2,2-二氟-4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-甲氧基乙基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸。LCMS (ESI+):m/z = 528.27；[M+H] +實驗值529.415。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 8.0Hz, 2H), 7.57 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 7.8, 5.0Hz, 1H), 3.72 - 3.43 (m, 5H), 3.28 - 2.94 (m, 9H), 2.93 - 2.67 (m, 4H), 2.63 - 2.10 (m, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
化合物 676 ： (S)-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 )-4-((2- 苯氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-苯氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(100 mg, 234 µmol)於4:1 THF/H 2O (2 mL)中之混合物中添加7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(43 mg, 258 µmol)及NaHCO 3(59 mg, 703 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 559.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.28 - 8.65 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.26 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 6.87 - 7.09 (m, 3 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (br dd, J=8.50, 5.07 Hz, 1 H) 4.41 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.86 (m, 8 H) 2.48 - 3.00 (m, 6 H) 1.69 - 2.17 (m, 6 H)。 反應圖 48 ， 化合物 677 ：
步驟1： (S)-2-((4- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 540 µmol)及4-溴-2-氟吡啶(105 mg, 594 µmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(373 mg, 2.70 mmol)且將混合物於100℃下攪拌2 h且然後冷卻至室溫且在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 526.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2,2- 二氟乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -2- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2,2-二氟乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(200 mg, 380 µmol)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (80 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌12 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 448.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 7.89 (dd, J=5.14, 1.10 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.40 (ddd, J=8.62, 6.97, 1.90 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 6.46 (dd, J=10.51, 7.95 Hz, 2 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.25 (dd, J=7.09, 4.89 Hz, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.50 - 2.84 (m, 10 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.58 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.59 (m, 1 H)。
化合物 678 ： (S)-4-((2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-2-胺基-4-((2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(103 mg, 264 umol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(49 mg, 291 umol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(111 mg, 1.32 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 hr且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 524.3
化合物 679 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基 -2H- 吡唑并 [4,3-d] 嘧啶 -7- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((R)-2-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(100 mg, 231 µmol)及7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(43 mg, 254 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(97 mg, 1.15 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 529.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.63 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.15 - 5.35 (m, 1 H) 5.08 (br dd, J=8.38, 5.32 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.54 - 3.75 (m, 6 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 (s, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.53 - 2.74 (m, 2 H) 1.79 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物 680 ： (S)-4-((2- 氟 -3- 羥基 -2-( 羥基甲基 ) 丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 向( S)-4-(((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸(5 mg)於水(1 mL)中之溶液中添加硫酸(0.1 mL)。將反應混合物於80℃下攪拌6 h。藉由反相層析純化粗產物，以提供呈TFA鹽形式之( S)-4-((2-氟-3-羥基-2-(羥基甲基)丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸。LCMS理論值m/z = 541.3；[M+H] +實驗值541.24。 1H NMR (500 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 3.92 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.41 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 8H), 2.41 (s, 1H), 2.06 - 1.66 (m, 9H)。
化合物 681 ： (S)-4-((3- 羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用3-胺基丙-1-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.2。 反應圖 49 ， 化合物 682 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 312 µmol)於4:1 THF/H 2O (3 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(66 mg, 343 µmol)及NaHCO 3(79 mg, 936 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h且然後冷卻至室溫並在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 614.9 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(188 mg, 312 µmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌12 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC管柱純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 523.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 7.90 (br s, 1 H) 7.29 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 4.49 (br s, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.82 - 3.30 (m, 6 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H) 1.66 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物 683 ： (R)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 來自實例224之對掌性SFC分離。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.42 (br s, 1 H) 9.87 - 10.12 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.15 (br s, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 3 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.60 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 4.53 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.28 (br s, 2 H) 3.25 (d, J=3.09 Hz, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.71 (br d, J=6.39 Hz, 4 H) 2.15 - 2.41 (m, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.09 (br dd, J=8.27, 6.28 Hz, 3 H)。
化合物 684 ： (S)-4-((2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用1-(2-胺基乙基)吡咯啶-2-酮之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 546.3。[M+H]+，實驗值546.3。
化合物 685 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-( 環丙基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(2S)-2-胺基-4-[環丙基-[4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基]胺基]丁酸(150 mg, 433 µmol)於 i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(66 mg, 476 µmol)及DIPEA (377 µL, 2.16 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 450.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4):δ ppm 8.24 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 4.50 (t, J=5.29 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.00 - 3.17 (m, 1 H) 2.53 - 2.95 (m, 7 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq, J=14.72, 5.02 Hz, 1 H) 1.58 - 2.00 (m, 7 H) 0.54 - 0.79 (m, 4 H)。
化合物 686 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(4- 氟苯氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(4-氟苯氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 337 µmol)於 i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(52 mg, 371 µmol)及DIPEA (294 µL, 1.69 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 548.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 8.18 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.78 - 7.01 (m, 4 H) 6.46 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 4.09 - 4.32 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 2.76 - 3.29 (m, 6 H) 2.52 - 2.74 (m, 4 H) 2.23 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq, J=14.75, 4.86 Hz, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。 反應圖 50 ， 化合物 687 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(150 mg, 335 µmol)及2-氯苯并[d]噻唑(47 mg, 279 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (279 µL, 558 µmol)，然後添加 t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 581.4 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(苯并[d]噻唑-2-基胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 332 µmol)吸收於5:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =525.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.17 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.75 (br t, J=5.14 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 2 H) 6.72 (br s, 1 H) 6.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.38 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.78 (m, 8 H) 2.41 (br t, J=7.34 Hz, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 5 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物 688 ： (S)-2-((1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44 mg, 259 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 565.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.36 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 6.99 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.41 (br s, 1 H) 6.17 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.73 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 3.98 (qd, J=9.41, 1.71 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.63 (br t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.22 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.55 - 2.75 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.34 (br t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 1.87 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 1.73 (q, J=5.69 Hz, 2 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 1.37 (br d, J=7.09 Hz, 2 H)。
化合物 689 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(91 mg, 1.09 mmol)，然後添加5-環丙基-2-氟嘧啶(100 mg, 724 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 533.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.54 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.85 - 6.20 (m, 1 H) 4.82 - 4.87 (m, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 3.79 (td, J=14.77, 3.53 Hz, 2 H) 3.40 - 3.57 (m, 6 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.32 - 2.65 (m, 2 H) 1.74 - 2.03 (m, 7 H) 1.04 - 1.12 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H)。
化合物 690 ： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(91 mg, 1.09 mmol)，然後添加4-氯-6-苯基嘧啶(138 mg, 724 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 569.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 7.54 - 7.77 (m, 4 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.86 - 6.19 (m, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 3.98 (br s, 2 H) 3.79 (td, J=14.72, 3.42 Hz, 2 H) 3.41 - 3.62 (m, 6 H) 3.34 (br d, J=7.94 Hz, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.35 - 2.66 (m, 2 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。 反應圖 51 ， 化合物 691 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向5-溴-4-氯-嘧啶(77 mg, 398 µmol)及(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(152 mg, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 571.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 向苯基酸(38 mg, 315 µmol)及(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 262 µmol)於二噁烷(1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(19 mg, 26 µmol)及K 2CO 3(73 mg, 525 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 569.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.40 - 7.57 (m, 5 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.47 (br s, 1 H) 5.90 - 6.31 (m, 2 H) 4.34 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.63 (td, J=15.22, 3.79 Hz, 2 H) 3.55 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.53 - 2.93 (m, 8 H) 2.40 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.89 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.22 - 1.58 (m, 4 H)。
化合物 692 ： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)及4-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉(96 mg, 398 µmol)於DMA (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (315 µL, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持12 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 620.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d4) δ ppm 9.56 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 8.84 (dt, J=8.10, 1.79 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.96, 1.65 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 5.68 - 6.03 (m, 1 H) 4.91 - 4.93 (m, 1 H) 3.83 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.63 (td, J=14.55, 3.75 Hz, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.01 - 3.28 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.51 - 2.64 (m, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 1.61 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物 693 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)及4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(66 mg, 366 µmol)於DMA (4 mL)中之混合物中添加DIPEA (290 µL, 1.66 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持12 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 559.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d 4 ) δ ppm 8.50 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.51 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.77 - 6.13 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.15 (br d, J=9.48 Hz, 2 H) 2.83 - 3.07 (m, 4 H) 2.56 - 2.73 (m, 4 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 1.64 - 1.91 (m, 6 H)。 反應圖 52 ， 化合物 694 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向5-溴-4-氯-嘧啶(77.00 mg, 398.08 µmol, 1.1當量)及(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 362 µmol)於THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加NaHCO 3(152 mg, 1.81 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 571.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(150 mg, 262 µmol)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (50 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌5 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 493.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.51 (br s, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 5.91 - 6.29 (m, 2 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.23 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 8 H) 2.39 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.47 - 1.61 (m, 2 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H)。 反應圖 53 ， 化合物 695 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 然後向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-氯-2-甲氧基-嘧啶(40 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)及 t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 561.5 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 357 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌5 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 505.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.33 (br s, 1 H) 11.23 (br s, 1 H) 10.10 (br d, J=18.58 Hz, 1 H) 8.12 (br s, 1 H) 8.02 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 - 6.79 (m, 2 H) 5.20 - 5.51 (m, 1 H) 4.58 - 4.82 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.21 (br s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 1.63 - 1.85 (m, 6 H)。 反應圖 54 ， 化合物 696 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及6-氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(44 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)及 t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2.5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 574.5 (M+H) +。
步驟2： (S)-2-((6-( 二甲基胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 349 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 518.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d, J=18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。 反應圖 55 ， 化合物 697 ：
步驟1： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-(第三丁基)-6-氯嘧啶(47 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)，然後添加 t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2.5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 587.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-2-((6-( 第三丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-2-((6-(第三丁基)嘧啶-4-基)胺基)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 341 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 531.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d, J=18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。 反應圖 56 ， 化合物 698 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-氯-2-苯基嘧啶(53 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)，然後添加 t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 607.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((2-苯基嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.26 (br d, J=7.72 Hz, 2 H) 8.15 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.95 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.50 - 4.76 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m,5 H) 2.51 - 2.70 (m, 6 H) 2.28 - 2.46 (m, 4 H) 1.97 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.49 (br s, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H)。 反應圖 57 ， 化合物 699 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及4-氯-2-苯基嘧啶(53 mg, 276 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)及 t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 607.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.30 (br s, 1 H) 10.95 (br s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.92 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 6.62 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 5.22 - 5.48 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.13 (s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.34 (br s, 1 H) 2.22 (br s, 1 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。 反應圖 58 ， 化合物 700 ：
步驟1： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)及2-氯-6-苯基吡嗪(53 mg, 276 µmol)中之混合物中添加t-AmOH (3 mL)，然後添加THF中之2.0M t-BuONa (276 µL, 552 µmol)及 t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 607.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 苯基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-苯基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 330 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌16 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物 701 ： (S)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(52 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 579.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 8.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 2.54 - 2.78 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.37 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.53 (tq, J=13.50, 6.61 Hz, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物 702 ： (S)-2-((5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之混合物中添加2-氯嘧啶-5-甲腈(40 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至50℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 536.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 8.66 - 8.73 (m, 2 H) 8.42 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.54 - 2.79 (m, 8 H) 2.37 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.81 - 2.06 (m, 2 H) 1.75 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物 703 ： (S)-2-((1H- 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.25 mL)中之溶液中添加4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(44 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持9 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 13.42 (br s, 1 H) 8.31 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=4.16 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.46 (br s, 1 H) 6.18 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.23 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 7 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.34 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.88 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物 704 ： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-2-氯-嘧啶(55 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 589.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,DMSO- d 6 ) δ ppm 8.37 (br s, 2 H) 7.59 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 4.01 (q, J=9.41 Hz, 2 H) 3.64 (br t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.07 Hz, 2 H) 2.53 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (br t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.79 - 2.00 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物 705 ： (S)-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-2-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶(52 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持9 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 579.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.20 (br d, J=5.75 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.43 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 3.66 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.32 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 1.69 - 2.02 (m, 4 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H)。
化合物 706 ： (S)-2-((5- 環丙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加1-環丙基-4-氟苯(39 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 551.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.08 (s, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 6.37 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.23 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.52 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.78 - 1.99 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 2 H) 0.55 - 0.65 (m, 2 H)。
化合物 707 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於 i-PrOH (3 mL)中之混合物中添加3-氯吡嗪-2-甲腈(40 mg, 285 µmol)及DIPEA (226 µL, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持1 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 536.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ ppm 8.25 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.33 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 2.74 (br t, J=5.99 Hz, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 2.12 - 2.34 (m, 2 H) 1.71 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物 708 ： (S)-2-((2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(77 mg, 285 µmol)及DIPEA (226 µL, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 638.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.59 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.55 - 8.76 (m, 3 H) 8.33 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.75 - 7.93 (m, 2 H) 7.46 - 7.62 (m, 2 H) 6.91 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.24 - 6.37 (m, 1 H) 6.09 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 3.96 (q, J=9.50 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.20 (br t, J=4.95 Hz, 2 H) 2.53 - 2.85 (m, 8 H) 2.29 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 1.71 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 1.40 (br d, J=6.60 Hz, 2 H)。 反應圖 59 ， 化合物 709 ：
步驟1： (S)-2-((6- 氯嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加4,6-二氯嘧啶(42 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 545.3 (M+H) +。
步驟2： (S)-2-((6- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(141 mg, 259 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(47 mg, 388 µmol)、K 2CO 3(72 mg, 517 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(19 mg, 26 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 587.3 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 7.99 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 7.60 (br s, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 7.10 (br s, 1 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 4.02 (q, J=9.25 Hz, 2 H) 3.67 (br t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.22 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.53 - 2.83 (m, 7 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.39 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.84 (br dd, J=13.02, 6.79 Hz, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.54 (br d, J=4.77 Hz, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H)。 反應圖 60 ， 化合物 710 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(55 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持3 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 589.1 (M+H) +。
步驟2： (S)-2-((5- 苯基嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(152 mg, 258 µmol)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加苯基酸(47 mg, 387 µmol)、K 2CO 3(72 mg, 516 µmol)及Pd(dppf)Cl 2(19 mg, 26 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 587.3 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 5 H) 7.06 (br dd, J=13.27, 6.54 Hz, 2 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.41 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.00 (q, J=9.41 Hz, 2 H) 3.60 (br t, J=5.50 Hz, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.40 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.97 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.41 - 1.58 (m, 2 H) 1.22 - 1.40 (m, 2 H)。 反應圖 61 ， 化合物 711 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於THF (4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加5-溴-4-氯嘧啶(55 mg, 285 µmol)及NaHCO 3(109 mg, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持6 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 589.1 (M+H) +。
步驟2： (S)-2-( 嘧啶 -4- 基胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴嘧啶-4-基)胺基)-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(152 mg, 258 µmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10 wt% Pd/C (200 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌16 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 511.2 (M+H) +。 1H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.55 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=19.56 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.01 (q, J=9.46 Hz, 2 H) 3.65 (br t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.55 - 2.76 (m, 8 H) 2.40 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.95 (br dd, J=13.39, 6.54 Hz, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物 712 ： (S)-2-((6-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) (2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基) (2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)胺基)丁酸(140 mg, 259 µmol)於DMA (3 mL)中之混合物中添加4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(51 mg, 285 µmol)及DIPEA (226 µL, 1.29 mmol)並將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 577.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.54 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.92 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.07 (br s, 1 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.54 - 6.58 (m, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 3.65 (br t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.20 - 3.25 (m, 2 H) 2.55 - 2.78 (m, 8 H) 2.38 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.71 - 1.76 (m, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.36 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物 713 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(152 mg, 336 µmol)及2-氯-5-甲基-嘧啶(36 mg, 280 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (280 µL, 560 µmol)，然後添加t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((5-甲基嘧啶-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(180 mg, 330 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (600 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 489.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 10.93 (br s, 1 H) 8.30 (s, 2 H) 8.13 (br s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.24 - 5.44 (m, 1 H) 4.46 (br s, 1 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.31 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 4 H) 2.14 - 2.37 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物 714 ： (S)-2-((3- 氰基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(150 mg, 333 µmol)於 i-PrOH (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (290 µL, 1.66 mmol)，然後添加3-氯吡嗪-2-甲腈(93 mg, 665 µmol)且將所得混合物加熱至70℃並保持2 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =518.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 14.13 (br s, 1 H) 10.22 (br s, 1 H) 8.37 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.43 Hz, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.00 - 6.33 (m, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 3.90 (br t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.75 (td, J=15.27, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 (br s, 4 H) 3.16 (br s, 4 H) 2.67 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物 715 ： (S)-2-([4,4'- 聯吡啶 ]-2- 基胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(50 mg, 88 µmol)及4-吡啶基酸(32 mg, 263 µmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(7 mg, 9 µmol)及K 2CO 3(36 mg, 262 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 569.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)δ ppm 9.07 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=6.72, 1.71 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.92 - 4.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.51 (br dd, J=10.94, 5.44 Hz, 5 H) 3.37 (br t, J=7.89 Hz, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 4 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 1.78 - 1.99 (m, 6 H)。 反應圖 62 ， 化合物 716 ：
步驟1： (S)-2-((4- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(500 mg, 1.11 mmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(766 mg, 5.54 mmol)及4-溴-2-氟吡啶(234 mg, 1.33 mmol)並將所得混合物加熱至130℃並保持1 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 571.2 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(50 mg, 88 µmol)及苯基酸(32 mg, 263 µmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(7 mg, 9 µmol)及K 2CO 3(36 mg, 263 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 568.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.00 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 4 H) 7.45 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=6.79, 1.65 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.86 - 6.17 (m, 1 H) 4.75 - 4.80 (m, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.84 (m, 4 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.98 (m, 6 H)。 反應圖 63 ， 化合物 717 ：
步驟1： (S)-2-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-4-((2-(2,2- 二氟乙氧基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸鹽酸鹽(200 mg, 444 µmol)於DMSO (3 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(306 mg, 2.22 mmol)及5-溴-2-氟吡啶(94 mg, 532 µmol)且將所得混合物加熱至130℃並保持15 h，冷卻至室溫，藉由添加1 M aq. HCl調節至pH = 6且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 571.2 (M+H) +。
步驟2： 2-((5- 苯基吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-4-((2-(2,2-二氟乙氧基)乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸(20 mg, 35 µmol)及苯基酸(13 mg, 105 µmol)於二噁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(3 mg, 4 µmol)及K 2CO 3(15 mg, 105 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持2 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 568.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ ppm 8.36 (dd, J=9.35, 2.26 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.37 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.79 (dd, J=7.89, 5.44 Hz, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物 718 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(150 mg, 331 µmol)、4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(48 mg, 286)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (286 µL, 572 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 584.4 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(80 mg, 141 µmol)吸收於DCM (1 mL)及TFA (400 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 528.3 (M+H) +。
化合物 719 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(211 mg, 467 µmol)及2-氯-6-甲基-吡嗪(50 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (389 µL, 778 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3(31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基吡嗪-2-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 545.4 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(268 mg, 494 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 489.3 (M+H) +。
化合物 720 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹噁啉 -2- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(211 mg, 467 µmol)及2-氯喹噁啉(64 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa(389 µL, 778 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3(31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹噁啉-2-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 581.4 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(309 mg, 533 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 525.3 (M+H) +。
化合物 721 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(211 mg, 467 µmol)及4-氯-6-甲基-2-(4-吡啶基)嘧啶(80 mg, 389 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa(389 µL, 778 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3(31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((6-甲基-2-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 622.4 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(270 mg, 447 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 566.3 (M+H) +。
化合物 722 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(109 mg, 240 µmol)及3-溴-1-甲基-1H-吲唑(42 mg, 200 µmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (200 µL, 400 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3(31 mg, 39 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 583.4 (M+H) +。將丁酸酯中間體(150 mg, 258 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (1.5 mL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 527.3 (M+H) +。 反應圖 64 ， 化合物 723 ：
步驟1： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 胺基 ) 丁酸第三丁基酯： 向(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-胺基丁酸第三丁基酯(130 mg, 290 µmol)及3-溴-1-甲基-1H-吲唑(61 mg, 290 µmol)於t-AmOH (3 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (290 µL, 580 µmol)，然後添加 t-Bu Xphos Pd G3 (23 mg, 29 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持15 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS (ESI+):m/z = 578.5 (M+H) +。
步驟2： (S)-4-((2- 乙醯胺基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺基 ) 丁酸： 將(S)-4-((2-乙醯胺基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)胺基)丁酸第三丁基酯(200 mg, 346 µmol)吸收於3:1 DCM/TFA (2 mL)中且將所得混合物於室溫下攪拌15 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z =522.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ ppm 7.79 (br t, J=5.40 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=6.73 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.11 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.22 (br t, J=5.29 Hz, 2 H) 3.12 (dt, J=12.68, 6.23 Hz, 2 H) 2.53 - 2.69 (m, 6 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物 724 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(151 mg, 334 µmol)及3-溴吡啶(44 mg, 278 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (278 µL, 556 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到(S)-4-(((S)-2-氟-3-甲氧基丙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(吡啶-3-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，LCMS (ESI+): m/z = 530.3 (M+H) +，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(160 mg, 302 µmol)吸收於DCM (2 mL)中，添加TFA (600 µL)且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 474.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.90 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=8.38, 1.53 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 3.84 - 4.02 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 5 H) 2.64 - 2.69 (m, 4 H) 2.59 (br d, J=6.72 Hz, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 1 H) 1.67 - 1.82 (m, 3 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物 725 ： (S)-4-((2- 甲氧基乙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 萘 -1- 基胺基 ) 丁酸： 向(S)-2-胺基-4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)丁酸第三丁基酯(151 mg, 334 µmol)及1-碘萘(70 mg, 278 µmol)於t-AmOH (2 mL)中之混合物中添加THF中之2.0M t-BuONa (278 µL, 556 µmol)，然後添加 t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 µmol)且將所得混合物加熱至100℃並保持5 h，冷卻至室溫，且然後在真空中濃縮以得到4-((2-甲氧基乙基) (4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(萘-1-基胺基)丁酸第三丁基酯中間體，其未經進一步純化即使用。將丁酸酯中間體(160 mg, 302 µmol)吸收於DCM (2 mL)及TFA (600 µL)中且將所得混合物在室溫下攪拌6 h且然後在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC且然後對掌性SFC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS (ESI+):m/z = 491.3 (M+H) +。
化合物 726 ： (S)-4-((2- 嗎啉基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用2-嗎啉基乙-1-胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 548.3。[M+H]+，實驗值548.4。
化合物 727 ： (2S)-4-((2,3- 二羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用3-胺基丙烷-1,2-二醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 6H), 2.81 (dt, J = 19.3, 6.9 Hz, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.02 - 1.67 (m, 8H)。LCMS理論值m/z = 509.3。[M+H]+，實驗值509.3
化合物 728 ： 4-((2- 甲氧基乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 萘 -1- 基胺基 ) 丁酸。 來自實例329之對掌性SFC純化。LCMS (ESI+):m/z = 491.3 (M+H) +。
化合物 729 ： (2S)-4-((3- 氟 -2- 羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用1-胺基-3-氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 511.3。[M+H]+，實驗值511.3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.86 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 6.98 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 6H), 2.93 - 2.62 (m, 6H), 2.04 - 1.71 (m, 7H)。
化合物 730 ： (S)-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) ( 噻唑 -2- 基甲基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用噻唑-2-基甲胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 532.2。[M+H]+，實驗值532.3。
化合物 731 ： (S)-4-((2-(3- 側氧基嗎啉基 ) 乙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用4-(2-胺基乙基)嗎啉-3-酮之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 562.3。[M+H]+，實驗值562.3。
化合物 732 ： (S)-4-( 苄基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用苄胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.2。
化合物 733 ： (S)-4-(((R)-2- 羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-1-胺基丙-2-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物 734 ： (2S)-4-(((1,4- 二噁烷 -2- 基 ) 甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(1,4-二噁烷-2-基)甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+實驗值535.3。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (dq, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.2, 3.8, 2.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 8.0, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.40 (m, 5H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (dt, J = 21.2, 6.8 Hz, 5H), 2.68 (dt, J = 16.3, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.02 - 1.64 (m, 8H)。
化合物 735 ： ( S )-4-((( S )-3- 氟 -2- 羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用1-胺基-3-氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+實驗值511.2。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (ddq, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 18.6, 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.41 (m, 6H), 2.92 - 2.63 (m, 5H), 2.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.65 (m, 7H)。
化合物 736 ： ( S )-4-((( S )-2- 羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(S)-1-胺基丙-2-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 493.3。[M+H]+，實驗值493.3。
化合物 737 ： (2S)-4-(( 嗎啉 -3- 基甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用嗎啉-3-基甲胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H] +實驗值534.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.85 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 8.13 (ddt, J= 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (td, J= 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J= 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J= 10.3, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J= 12.6, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dtd, J= 16.5, 12.5, 7.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 3H), 2.96 (dd, J= 21.1, 13.3 Hz, 1H), 2.80 (dt, J= 26.9, 6.4 Hz, 5H), 2.62 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 7H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)。
化合物 738 ： (2S)-4-((3,3- 二氟 -2- 羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用3-胺基-1,1-二氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 529.3。[M+H]+，實驗值529.3。
化合物 739 ： (S)-4-(((S)-2,3- 二羥基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用3-胺基-1,1-二氟丙-2-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H] +實驗值509.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 5H), 2.81 (dt, J= 18.5, 6.9 Hz, 6H), 2.49 (brs, 1H), 2.03 - 1.67 (m, 8H)。
化合物 740 ： (S)-4-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 508.3。[M+H]+，實驗值508.3。
化合物 741 ： (S)-4-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 508.3。[M+H]+，實驗值508.3。
化合物 742 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物 743 ： (S)-4-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用1-胺基-2-甲基丙-2-醇之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 507.3。[M+H]+，實驗值507.3。
化合物 744 ： (S)-4-(((S)-2- 氟 -3- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-2-氟-3-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 526.3。[M+H]+，實驗值526.3。
化合物 745 ： (S)-4-( 甲氧基 (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用O-甲基羥基胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H] +實驗值465.2。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.83 (d, J= 0.9Hz, 1H), 8.53 (dd, J= 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (ddt, J= 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J= 8.4, 6.7, 1.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.50 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.70 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.50 (ddd, J= 14.6, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.96 (p, J= 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 4H)。
化合物 746 ： (S)-4-((2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物 747 ： (S)-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 553.3。[M+H]+，實驗值553.3。
化合物 748 ： (S)-4-(((3- 羥基氧雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用3-(胺基甲基)氧雜環丁-3-醇之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS [M+H]+實驗值521.2。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.56 (m, 6H), 2.30 (s, 1H), 2.16 - 1.69 (m, 6H)。
化合物 749 ： ( S )-4-((2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [2,3- d ] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 522.3。[M+H]+，實驗值522.3。
化合物 750 ： (S)-4-((2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 522.3。[M+H]+，實驗值522.3。
化合物 751 ： (S)-4-((2- 甲氧基 -2- 甲基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 535.3。[M+H]+，實驗值535.3。
化合物 752 ： (S)-4-(((1- 氰基環丙基 ) 甲基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 514.3。[M+H]+，實驗值514.3。
化合物 753 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 754 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物 755 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 氟 -2- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-氟-2-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 557.3。[M+H]+，實驗值557.3。
化合物 756 ： (S)-2-( 喹唑啉 -4- 基胺基 )-4-((4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 向(S)-4-(苄基(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸(87 mg, 0.17 mmol)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加1 M aq. HCl (340 µL, 0.34 mmol)，然後添加20 wt% Pd(OH) 2/C (12 mg)且將所得混合物在H 2氣氛下攪拌6 h且然後過濾並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗製殘餘物以得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 435.2。[M+H]+，實驗值435.2。
化合物 757 ： (S)-2-((8- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.2。
化合物 758 ： (S)-2-((7- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 759 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((8- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-8-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物 760 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.2。
化合物 761 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物 762 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((8- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-8-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 539.3。[M+H]+，實驗值539.3。
化合物 763 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((8- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-8-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值543.3。
化合物 764 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 )(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-甲基喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 521.3。[M+H]+，實驗值521.3。
化合物 765 ： (S)-2-((6- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 525.3。[M+H]+，實驗值525.3。
化合物 766 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-6-氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值545.3。
化合物 767 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 513.3。[M+H]+，實驗值513.2。
化合物 768 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 531.3。[M+H]+，實驗值531.2。
化合物 769 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.3。
化合物 770 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物 771 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 513.3。[M+H]+，實驗值513.2。
化合物 772 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。
化合物 773 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-( 噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 531.3。[M+H]+，實驗值531.2。
化合物 774 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((6- 甲基噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物 775 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物 776 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((5- 甲基噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.2。
化合物 777 ： (S)-2-((7,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7,8-二氟喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 561.3。[M+H]+，實驗值561.3。
化合物 778 ： (S)-2-((7,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4,7-二氯喹唑啉之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實驗值543.3。
化合物 779 ： (S)-4-(((S)-3- 氟 -2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖B使用利用(S)-3-氟-2-甲氧基丙-1-胺之程序F、利用4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 545.3。[M+H]+，實驗值545.2。
化合物 780 ： (S)-4-(((R)-2- 甲氧基丙基 ) (4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 胺基 )-2-((7- 甲基噻吩并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ) 丁酸。 根據反應圖A使用利用(R)-2-甲氧基丙-1-胺之程序A、利用4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶之程序H及程序P來製備。LCMS理論值m/z = 527.3。[M+H]+，實驗值527.3。 生物實例 實例 B1- 固相整合素α Vβ 6結合分析
將微量滴定板用PBS中之重組人類整合素α Vβ 6(2 µg/mL)塗覆(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)洗滌。於37℃下將板用200 µL/孔之封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ 1LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)中之稀釋液。將板於25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶結合之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合之抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算測試化合物之IC 50值。
針對第一系列所選實例性化合物之α Vβ 6整合素抑制獲得的IC 50值展示於 表 B-1中。針對第二系列所選實例性化合物之α Vβ 6整合素抑制獲得的IC 50值展示於 表 B-2中。測試之化合物係根據合成實例部分中所述之程序製備的化合物試樣，且立體化學純度如實例中所指示。 表 B-1及 B-2中之IC 50值以四個範圍提供：低於50 nM；50 nM至250 nM；250 nM以上至1000 nM；及高於1000 nM。 表 B-1
化合物編號 α Vβ 6抑制IC 50(nM) -範圍 化合物編號 α Vβ 6抑制IC 50(nM) -範圍
1 250-1000 2 250-1000
      4 50-250
5 ＜50 6 50-250
7 ＜50 8 50-250
9 ＞1000 10 ＜50
11 ＜50 12 ＜50
13 50-250 14 ＜50
15 ＜50 16 ＜50
17 ＜50 18 ＜50
19 ＜50 20 ＜50
21 ＜50 22 ＜50
23 ＜50 24 ＜50
25 ＜50 26 ＜50
27 ＜50 28 ＜50
29 ＜50 30 ＜50
31 ＜50 32 ＜50
33 ＜50 34 ＞1000
35 ＜50 36 ＞1000
37 50-250 38 ＜50
39 ＜50 40 ＜50
41 ＜50 42 ＜50
43 ＜50 44 ＜50
45 ＜50 46 ＜50
47 ＜50 48 ＜50
49 ＜50 50 ＜50
51 ＜50 52 ＜50
53 ＜50 54 ＜50
55 ＜50 56 ＜50
57 ＜50 58 ＜50
59 ＜50 60 ＜50
61 ＜50 62 ＜50
63 ＜50 64 ＜50
65 ＜50 66 ＜50
表 B-2
化合物編號 αvβ6抑制IC 50(nM) -範圍 化合物編號 α Vβ 6抑制IC 50(nM) -範圍
67 ＜50 68 ＜50
69 ＜50 70 ＜50
71 ＜50 72 ＜50
73 ＜50 74 ＜50
75 ＜50 76 ＜50
77 ＜50 78 ＜50
79 ＜50 80 ＜50
81 ＜50 82 ＜50
83 ＜50 84 250-1000
85 250-1000 86 50-250
87 250-1000 88 ＞1000
89 ＜50 90 ＜50
91 ＜50 92 ＜50
93 ＜50 94 ＜50
95 ＞1000 96 ＞1000
97 ＞1000 98 ＞1000
99 250-1000 100 ＜50
101 50-250 102 ＞1000
103 ＞1000 104 ＞1000
105 ＜50 106 ＜50
107 250-1000 108 ＞1000
109 ＜50 110 ＜50
111 ＜50 112 250-1000
      114 ＜50
115 50-250 116 50-250
117 ＜50 118 ＞1000
119 ＞1000 120 ＞1000
121 ＞1000 122 250-1000
123 ＜50 124 ＜50
125 50-250 126 ＞1000
127 250-1000 128 ＞1000
129 ＜50 130 ＜50
131 50-250 132 50-250
133 50-250 134 50-250
135 50-250 136 ＜50
137 ＜50 138 ＜50
139 ＜50 140 ＜50
141 50-250 142 ＞1000
143 50-250 144 50-250
145 ＜50 146 ＞1000
147 50-250      
實例 B2— 在固相分析中 ， 所揭示之化合物潛在地抑制 α V β 6
選擇第三系列之實例性化合物用於在固相整合素α Vβ 6結合分析中進行測試。測試之化合物係根據合成實例部分中所述之程序製備的化合物試樣，且立體化學純度如實例中所指示。如 實例 B1中，將微量滴定板用PBS中之重組人類整合素α Vβ 6(2 µg/mL)塗覆(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)洗滌。於37℃下將板用200 µL/孔之封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ 1LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)中之稀釋液。將板於25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶結合之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合之抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算測試化合物之IC 50值。 實例 B3— 在固相分析中 ， 所揭示之化合物潛在地抑制 α V β 1
選擇第四系列之實例性化合物用於在固相整合素α Vβ 1結合分析中進行測試。測試之化合物係根據合成實例部分中所述之程序製備的化合物試樣，且立體化學純度如實例中所指示。類似於 實例 B1及 B2中，將微量滴定板用PBS中之重組人類整合素α Vβ 1(2 µg/mL)塗覆(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)洗滌。於37℃下將板用200 µL/孔之封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ 1LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl 2；於1× TBS中)中之稀釋液。將板於25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶結合之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合之抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算測試化合物之IC 50值。 實例 B4— 所揭示之化合物潛在地抑制人類 α V β 6 整合素
選擇第五系列之實例性化合物用於使用如前所述之基於鄰近之ALPHASCREEN® (Perkin Elmer, Waltham, MA)分析(基於珠粒之非放射性放大發光鄰近均相分析)測定生化功效(Ullman EF等人，Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第91卷，第5426-5430頁，1994年6月)。為了估量結合至人類整合素α vβ 6之抑制劑之功效，按照製造商之建議，將抑制劑化合物及整合素與TGFβ 1LAP及生物素化抗LAP抗體加受體及供體珠粒一起培育。將供體珠粒用鏈黴抗生物素蛋白塗覆。受體珠粒具有氮基三乙酸Ni螯合劑以用於結合至人類整合素α vβ 6上之6xHis-標籤。所有培育皆係在室溫下在50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、補充有各自1 mM CaCl 2及MgCl 2之0.1% BSA中發生。試劑添加順序如下：1. α Vβ 6整合素、測試抑制劑化合物、LAP、生物素化抗LAP抗體及受體珠粒皆一起添加。2. 2小時後，添加供體珠粒。再培育30 min後，讀取樣品。
藉由在680 nm下激發供體珠粒並使用Biotek儀器(Winooski, VT, USA) SynergyNeo2多模式讀板儀量測在520-620nm之間產生之螢光信號來評估整合素結合。藉由測定將螢光光輸出降低50%所需之抑制劑濃度來評價化合物功效。使用Dotmatics ELN軟體(Core Informatics Inc., Branford, Ct)藉由非線性四參數邏輯式回歸分析實施IC 50測定之數據分析。 實例 B5— 所揭示之化合物潛在地抑制人類 α V β 1 整合素
選擇第六系列之實例性化合物用於使用如 實例 B4中所述之基於鄰近之ALPHASCREEN®分析測定生化功效。為了估量結合至人類整合素α vβ 1之抑制劑之功效，按照製造商之建議，將抑制劑化合物及整合素與生物素化純化纖連蛋白加受體及供體珠粒一起培育。將供體珠粒用鏈黴抗生物素蛋白塗覆。受體珠粒具有氮基三乙酸Ni螯合劑以用於結合至人類整合素α vβ 1上之6xHis-標籤。所有培育皆係在室溫下在50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、補充有各自1 mM CaCl 2及MgCl 2之0.1% BSA中發生。試劑添加順序如下：1. α Vβ 1整合素、測試抑制劑化合物、生物素化纖連蛋白及受體珠粒皆一起添加。2. 2小時後，添加供體珠粒。再培育30 min後，讀取樣品。
藉由在680 nm下激發供體珠粒並使用Biotek儀器(Winooski, VT, USA) SynergyNeo2多模式讀板儀量測在520-620nm之間產生之螢光信號來評估整合素結合。藉由測定將螢光光輸出降低50%所需之抑制劑濃度來評價化合物功效。使用Dotmatics ELN軟體(Core Informatics Inc., Branford, Ct)藉由非線性四參數邏輯式回歸分析實施IC 50測定之數據分析。 實例 B1 、 B2 、 B3 、 B4 及 B5 之合併抑制結果
表 B-3 ( 圖 2)顯示 實例 B1、 B2、 B3、 B4及 B5之針對固相分析中α Vβ 1及α Vβ 6整合素之抑制及ALPHASCREEN®分析中人類α Vβ 1及α Vβ 6整合素之抑制的IC 50數據。IC 50數據以四個範圍展示：低於50 nM；50 nM至250 nM；250 nM以上至1000 nM；及高於1000 nM。 實例 B6— 正常人類支氣管上皮細胞及 IPF 源人類肺纖維母細胞中所展示之 α V β 6 及 α V β 1 抑制活性
使用原代人類肺細胞(包含正常(健康)人類支氣管上皮細胞及人類肺纖維母細胞(健康及IPF))來設計兩個潛伏期相關肽(LAP)黏附結合分析。
人類支氣管上皮細胞已知會在培養時表現α Vβ 6整合。藉由使用胰蛋白酶/EDTA進行解離來製備人類支氣管上皮細胞以供分析且然後以20,000個細胞/孔接種於預先經5 μg/ml重組人類LAP (R&D Systems; Minneapolis, MN)塗覆並經4%牛血清白蛋白封阻之96孔板(ACEA Bioscience E-plate View, Acea Biosciences; San Diego, CA)上。每3分鐘在37℃/5% CO 2下使用xCELLigence RTCA MP儀器(Acea Biosciences; San Diego, CA)來量測細胞指數(電阻抗)以評價細胞附接/擴散並持續24小時。測定經經媒劑處理之細胞之EC 90(90%峰值細胞指數之時間點)且生成經測試物品處理之細胞在該時間點之IC 50曲線。在分析中，將IPF源人類支氣管上皮細胞分別與以下各項一起培育：α Vβ 1選擇性小分子抑制劑(特徵在於對α Vβ 1之IC 50低於50 nM，且相對於α Vβ 6對α Vβ 1之選擇性因子為約25)；選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9 (ITGB1BP2單株抗體(3G9)，ThermoFisher Scientific, Santa Clara, CA)；及化合物5 (S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸。 圖 3A展示，與α Vβ 1選擇性小分子抑制劑相比，化合物5及選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9皆實質上抑制正常支氣管上皮細胞與LAP之黏附。
衍生自正常及IPF肺組織之人類肺纖維母細胞已知會表現α Vβ 1整合素。藉由使用胰蛋白酶/EDTA進行解離來製備IPF源人類肺纖維母細胞以供分析且以20,000個細胞/孔接種於預先經5 μg/ml重組人類LAP (R&D Systems; Minneapolis, MN)塗覆並經4%牛血清白蛋白封阻之96孔板(ACEA Bioscience E-plate View, Acea Biosciences; San Diego, CA)上。每3分鐘在37℃/5% CO 2下使用xCELLigence RTCA MP儀器(Acea Biosciences; San Diego, CA)來量測細胞指數(電阻抗)以評價細胞附接/擴散並持續24小時。測定經經媒劑處理之細胞之EC 90(90%峰值細胞指數之時間點)且生成經測試物品處理之細胞在該時間點之IC 50曲線。在分析中，將IPF源人類肺纖維母細胞分別與以下各項一起培育：α Vβ 1選擇性小分子抑制劑；選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9；及化合物5。 圖 3B展示，與選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9相比，化合物5及α Vβ 1選擇性小分子抑制劑皆實質上抑制IPF源肺纖維母細胞中之細胞黏附。 實例 B7— 雙重 α V β 6 / α V β 1 抑制會減小鼠類博來黴素模型中之膠原沈積
先前已證實，可經由量測肺泡巨噬球中之磷酸-SMAD (pSMAD)來檢測肺中之α Vβ 6抑制。與間質性巨噬球不同，肺泡巨噬球已知作用於肺中之獨特生態區位中。SMAD3係結合其受體之活性TGF-β細胞介素之下游靶且在肺泡巨噬球中其由穩態含量之TGF-β磷酸化。因此，期望知曉使用所揭示化合物抑制TGF-β活化是否會減小SMAD2及SMAD3磷酸化。
將小鼠(C57BL/6)分成健康(n=15)、媒劑治療(n=15)及測試物品治療(n=15/劑量)組。在第0天，經由口咽吸入在麻醉下向媒劑及測試物品治療組中之小鼠投與3 U/kg博來黴素(Teva Pharmaceuticals; North Wales, PA)。以類似方式向健康動物投與水。自第7天始，藉由口服胃管灌食向對照組中之小鼠投與130 µL PBS媒劑(BID)並持續14天。亦自第7天始，藉由口服胃管灌食以1x、2.5x及5x之相對劑量向測試組中之小鼠投與於PBS中之化合物5 (BID)並持續14天。將1x劑量之絕對量選擇為展示顯著效能之值(以mg/kg計)。自第14天至第21天，向15隻小鼠中之9隻投與 2H 2O以供標記。在第21天處死所有小鼠且收集組織。直接自肺組織或藉由支氣管肺泡灌洗來製備試樣以供分析，該支氣管肺泡灌洗使用鹽水洗滌支氣管及肺泡腔以產生支氣管肺泡灌洗液(BALF)，其中80-90%之細胞係肺泡巨噬球。
圖4A係來自投與PBS媒劑及不同含量之化合物5達4天之健康小鼠之肺組織中之PSMAD3/SMAD3的圖形。圖4B係自投與PBS媒劑及不同含量之化合物5達4天之相同健康小鼠提取之BALF中PSMAD3/SMAD3之圖形。圖4A及4B展示，4天之化合物5治療會以劑量依賴性方式將自BALF分離之肺組織及細胞中之SMAD3磷酸化顯著減小至未治療程度之大約50%。
圖4C係展示與健康小鼠相比經媒劑治療之小鼠的肺組織經歷SMAD3磷酸化之實質增加之圖形，該SMAD3磷酸化係TGF-β信號傳導相關性激酶活性之量度。圖4C亦展示，與經媒劑治療之小鼠相比，根據化合物5之劑量(包含在1x (相對於媒劑p＜0.05)、2.5x (相對於媒劑p ＜0.01)及5x mg/kg (相對於媒劑p ＜0.001)下)，經測試物品治療之小鼠中之SMAD3磷酸化發生統計學顯著之實質性劑量依賴性減小。根據下列結果，肺pSMAD3含量至大約50%之未治療含量之此時間-及劑量依賴性抑制與纖維化抑制有關。圖4D係展示與健康小鼠相比經媒劑治療之小鼠的肺組織經歷新膠原之實質累積之圖形，如由含有 2H-標記之羥脯胺酸之肺膠原之百分比所證實。圖4D亦展示，與對照小鼠相比，測試小鼠中之累積新膠原發生劑量依賴性減小，如藉由含有 2H-標記之羥脯胺酸之肺膠原之百分比所證實，包含在1x及5x下(相對於媒劑p ＜0.01)。圖4E展示與健康小鼠相比經媒劑治療之小鼠經歷總肺膠原之顯著增加，如由羥脯胺酸之µg所量測。圖4E亦展示，與對照小鼠相比，根據化合物5之劑量(包含在1x、2.5x及5x下(相對於媒劑p ＜0.05))，測試小鼠中之總肺膠原有所減少。如圖4C、圖4D及圖4E中所展示，在經博來黴素處理之纖維化小鼠中，化合物5消除了由博來黴素攻擊所致之pSMAD3增加，此一減少與纖維化抑制有關。
圖4F、圖4G及圖4H展示自健康小鼠肺(4F)、經媒劑治療之小鼠肺(4G)及經測試物品治療之小鼠肺(4H;  500 mg/kg BID)之福爾馬林固定之石蠟包埋肺組織切片獲取之纖維狀膠原(膠原I型及III型)之高解析度二次諧波生成影像。色標指示膠原纖維密度(紅色=最密；藍色 =最稀)。
圖4I係展示第二諧波生成小鼠肺影像中之總膠原面積百分比之圖形。在健康及纖維化組織中發現類似之較大膠原結構區域(此分析排除氣道周圍之緻密膠原纖維以著眼於間質性纖維化膠原)。圖4I展示與健康小鼠相比經媒劑治療之小鼠中之肺組織經歷第二諧波生成影像中之總膠原面積的實質增加。圖4I亦展示，與對照小鼠相比，根據化合物5之投與(包含在1x (相對於媒劑p＜0.05)、2.5x (相對於媒劑p ＜0.01)及5x (相對於媒劑p ＜0.0001)下)，經測試物品治療之小鼠中之肺組織經歷第二諧波生成影像中之總膠原面積的統計學顯著之實質性劑量依賴性減小。1x、2.5x及5x劑量係與實例B7中相同之絕對值(以mg/kg計)。
圖4J及圖4K係經博來黴素處理之小鼠之順序量測之圖形，其顯示肺(4J)及BALF細胞(4K)中之pSMAD3含量與血漿藥物暴露之間之密切反向關係。圖4J及4K之數據係在博來黴素攻擊之後14天自以2.5x劑量經化合物5治療(PO, BID，1.5天)之小鼠所獲得。 實例 B8— 在急性博來黴素暴露下之小鼠精密肺切片分析中雙重 α V β 1 / α V β 6 抑制優於單一整合素抑制
在第0天於麻醉下，經由口咽吸入向小鼠(C57BL/6)投與3 U/kg博來黴素(Teva Pharmaceuticals; North Wales, PA)。在第14天，獲得精密肺切片。在安樂死後，經由氣管將2%低膠凝溫度之瓊脂糖注射至小鼠肺中。切下肺並藉由解剖分離下葉。然後使用切片機(Compresstome VF-300-0Z, Precisionary; Greenville, NC)對葉片實施精密切割以獲得培養用試樣。將個別切片分佈於多孔培養板中並在對照(DMSO)及測試化合物條件下培養3天。藉由粒線體活性之WST-1分析來證實切片在培養過程中之生存力。
在培養期期間，使用DMSO處理對照組中之切片且使用以下各項中之一者之DMSO溶液處理測試組中之切片：選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9；α Vβ 1選擇性小分子抑制劑；化合物5；第一泛-α V小分子抑制劑((3S)-3-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-{(3S)-3-[2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基]-1-吡咯啶基}丁酸，PROBECHEM®, St. Petersburg, FL)；第二泛-α V小分子抑制劑((3S)-N-[3-羥基-5-[(1,4,5,6-四氫-5-羥基-2-嘧啶基)胺基]苯甲醯基]甘胺醯基-3-[3-溴-5-(1,1-二甲基乙基)苯基]-β-丙胺酸，Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)；及小分子ALK5 (TGF-βI型受體)抑制劑(4-[2-氟-5-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]苯基]-1H-吡唑-1-乙醇，Bio-TechneCorporation, Minneapolis, MN)。在各別IC 50濃度下分析單一及雙重整合素抑制劑之TGF-β活化抑制(在IC 50下運行化合物5以分析α Vβ 6)。在10倍於各別報告IC 50值之濃度下分析泛α V整合素抑制劑及小分子ALK5抑制劑。
圖5A係正規化至經DMSO處理之對照切片之條形圖，其展示所有測試治療劑皆減小I型膠原基因Col1a1表現，但選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9及α Vβ 1選擇性小分子抑制劑在統計學上並不顯著。與DMSO對照、選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9及α Vβ 1選擇性小分子抑制劑相比，化合物5 (作為雙重α Vβ 1/α Vβ 6抑制劑)實質性降低I型膠原基因Col1a1表現(相對於媒劑p＜0.01)。與第一及第二泛-α V小分子抑制劑相比，化合物5降低I型膠原基因Col1a1表現(各自與DMSO對照相比p＜0.01)。小分子ALK5抑制劑(用作代表總TGF-β信號傳導抑制之陽性對照)可最大程度地降低I型膠原基因Col1a1表現(與DMSO對照相比p＜0.0001)。 實例 B9— 在慢性博來黴素暴露下之小鼠精密肺切片分析中雙重 α V β 1 / α V β 6 抑制優於單一整合素抑制
在麻醉下經由口咽吸入，在第0天向小鼠(C57BL/6)投與3 U/kg博來黴素(Teva Pharmaceuticals; North Wales, PA)且在第14、28、42及56天投與1 U/kg博來黴素。在第70天(在最終博來黴素損傷之後14天)，獲得精密肺切片。在安樂死後，經由氣管將2%低膠凝溫度之瓊脂糖注射至小鼠肺中。切下肺並藉由解剖分離下葉。然後使用切片機(Compresstome VF-300-0Z, Precisionary; Greenville, NC)對葉片實施精密切割以獲得培養用試樣。將個別切片分佈於多孔培養板中並在對照(DMSO)及測試化合物條件下培養7天。藉由粒線體活性之WST-1分析來證實切片在培養過程中之生存力。
在培養期期間，使用DMSO處理對照組中之切片且使用以下各項中之一者之DMSO溶液處理測試組中之切片：選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9；α Vβ 1選擇性小分子抑制劑；選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9及α Vβ 1選擇性小分子抑制劑之組合；化合物5；及小分子ALK5抑制劑。在≥各別IC 90濃度下分析選擇性α Vβ 1及α Vβ 6整合素抑制劑之TGF-β活化抑制。在近似IC 50下運行化合物5以抑制α Vβ 6之TGF-β活化。在10倍於所報告IC 50值下分析小分子ALK5抑制劑。
圖5B係正規化至經DMSO處理之對照切片之條形圖，其展示所有測試治療劑皆減小肺Col1a1表現。與DMSO對照、選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9及α Vβ 1選擇性小分子抑制劑相比，化合物5 (作為雙重α Vβ 1/α Vβ 6抑制劑)實質性降低肺Col1a1表現(相對於媒劑p＜0.01)。與選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9及α Vβ 1選擇性小分子α Vβ 1抑制劑之組合投與相比，化合物5亦更大程度地降低肺Col1a1表現(相對於媒劑p＜0.001)。小分子ALK5抑制劑(用作代表總TGF-β信號傳導抑制之陽性對照)可最大程度地降低I型膠原基因Col1a1表現(與DMSO對照相比p＜0.0001)。 實例 B10— 雙重 α Vβ 1/α Vβ 6 抑制較吡非尼酮及尼達尼布更強效地封阻鼠類博來黴素模型中之膠原基因表現
在麻醉下經由口咽吸入，在第0天向小鼠(C57BL/6)投與3 U/kg博來黴素(Teva Pharmaceuticals; North Wales, PA)且在第14、28、42及56天投與1 U/kg博來黴素。在第70天(在最終博來黴素損傷後14天)，獲得精密肺切片。在安樂死後，經由氣管將2%低膠凝溫度之瓊脂糖注射至小鼠肺中。切下肺並藉由解剖分離下葉。然後使用切片機(Compresstome VF-300-0Z, Precisionary; Greenville, NC)對葉片實施精密切割以獲得培養用試樣。將個別切片分佈於多孔培養板中並在對照(DMSO)及測試化合物條件下培養7天。藉由粒線體活性之WST-1分析來證實切片在培養過程中之生存力。
在培養期期間，使用DMSO處理對照組中之切片且使用以下各項中之一者之DMSO溶液處理測試組中之切片：化合物5；尼達尼布；吡非尼酮；尼達尼布及化合物5之組合；吡非尼酮及化合物5之組合；或小分子ALK5抑制劑。向小鼠投與等效於或超過α Vβ 6及α Vβ 1之各別IC 50值之化合物5。在10倍於所報告IC 50值下分析小分子ALK5抑制劑。在10倍於所報告治療濃度之濃度下分析尼達尼布及吡非尼酮。
圖 6A係展示與DMSO媒劑對照切片相比尼達尼布及吡非尼酮皆展示肺Col1a1表現之輕度增加之條形圖，但該增加未展示為統計學顯著的。與之相比，化合物5在單獨(相對於媒劑p＜0.01)及與尼達尼布或吡非尼酮組合時皆展示肺切片Col1a1表現之統計學顯著(相對於媒劑p＜0.01)之實質降低。同樣，小分子ALK5抑制劑(用作代表總TGF-β信號傳導抑制之陽性對照)展示肺Col1a1表現之統計學顯著(相對於媒劑p＜0.0001)之實質降低。
圖6B係展示與DMSO對照切片相比將肺切片Col1a1表現減小50%所需之化合物濃度之條形圖。圖6B之數據係使用如實例B8中所闡述製得之急性博來黴素損傷性肺切片所獲得。為匹配化合物5之效能，尼達尼布需要其濃度較化合物5增加5.2倍，且吡非尼酮需要其濃度較化合物5增加3,940倍。 實例 B11— 雙重 α V β 1 / α V β 6 抑制顯著減小來自人類 IPF外植體 之精密肺切片中之膠原基因表現
自人類IPF受試者獲得外植肺組織並如前述實例中所闡述使用瓊脂糖膨脹。自經瓊脂糖膨脹之肺組織獲得生檢核心。對生檢核心實施精密切割以達成數百µm厚。將個別切片分佈於多孔培養板中並在對照(DMSO)及測試化合物條件下培養3天。藉由粒線體活性之WST-1分析來證實切片在培養過程中之生存力。
在培養期期間，使用DMSO處理對照組中之切片且使用以下各項中之一者之DMSO溶液處理測試組中之切片：≥ 400 ng/mL選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9；179 nM化合物5；及1 µM小分子ALK5抑制劑。
圖6C係正規化至經DMSO處理之對照切片之條形圖，其展示所有測試治療劑皆減小肺Col1a1表現。選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9輕微減小肺Col1a1表現，但在統計學上並不顯著。如同小分子ALK5抑制劑(相對於媒劑p＜0.0001)，化合物5展示肺Col1a1表現之統計學顯著(相對於媒劑p＜0.01)之實質降低。值得注意地，在該等人類IPF受試者試樣中，與鼠類博來黴素模型中相比，化合物5之效能與小分子ALK5抑制劑更為接近。
將來自5-7份特發性肺纖維化(IPF)肺組織試樣之PCLS與以下各項中之一者一起培養7天：DMSO；200 nM化合物5；75 nM尼達尼布；50 µm吡非尼酮；200 nM化合物5及75 nM尼達尼布之組合；200 nM化合物5及50 µm吡非尼酮之組合；或1 µm Alk5抑制劑。化合物5在單獨或與尼達尼布或吡非尼酮組合時分別將COL1A1表現減小43%、55%及49%。單獨之尼達尼布及吡非尼酮治療並不顯著減小COL1A1表現。圖6D係展示在暴露於化合物5、臨床標準護理化合物尼達尼布(Nin)及吡非尼酮(Pirf)以及ALK5抑制劑後來自特發性肺纖維化(IPF)肺組織之精密肺切片(PCLS)中之相對COL1A1表現(皆相對於DMSO對照)之條形圖。
將來自單一IPF肺組織試樣之PCLS與濃度為200 pM、2 nM、60 nM、200 nM及1 µM之化合物5以及0.1% DMSO對照及1 µM Alk5抑制劑一起培養7天。COL1A1表現發生劑量依賴性減小且在≥ 2 nM時觀察到顯著減小(≥ 47減少%)。圖6E係展示在使用不同濃度之化合物5 (介於200 pM至1 µM之間)處理後來自人類IPF肺組織之PCLS中COL1A1表現之劑量依賴性降低的條形圖。亦繪示PCLS在0.1% DMSO對照及1 µM Alk5抑制劑存在下之COL1A1表現。
將來自3個IPF肺組織之PCLS與化合物5一起培養7天。使用化合物5雙重抑制α Vβ 6及α Vβ 1可將PCLS中之pSMAD2/SMAD2比率(正準TGF-β信號傳導路徑之標誌)顯著減小大約50%。 圖6F係展示雙重選擇性α Vβ 6及α Vβ 1抑制(1.82 µM化合物5)對來自人類IPF肺組織試樣之PCLS中之pSMAD2/SMAD2比率之效應的條形圖。亦繪示PCLS在0.1% DMSO對照及1 µM Alk5抑制劑存在下之pSMAD2/SMAD2比率。 實例 B12— 雙重 α V β 1 / α V β 6 抑制劑在健康人類受試者中顯示良好之口服生物可用性及藥物動力學
選擇健康人類受試者(N=85)進行單一遞增劑量(SAD)及多重遞增劑量(MAD)人類初次研究。製備含有於ORA-SWEET® SF (PERRIGO®, Allegan, Michigan)及無菌沖洗用水之50:50混合物中之10 mg/mL化合物5之口服投與用溶液。將足夠溶液經口投與受試者以提供介於15 mg/劑量與75 mg/劑量之間之化合物5 (在SAD研究中)及介於10 mg/劑量與40 mg/劑量之間之化合物5 (在MAD研究中)。藉由以下方式來量測受試者中之化合物5濃度：以期望間隔自各受試者獲得血漿試樣，且對血漿實施液相層析-質譜-質譜(LC-MS/MS)，其中使用自標準濃度下之多種溶液測得之校準曲線進行量化。分析之量化下限(LLOQ)為1 ng/mL且校準曲線範圍為1 ng/mL至500 ng/mL。圖7A展示投與15、30、50及75 mg化合物5之SAD研究數據及另外75 mg之PK數據(其代表針對15、30及50 mg下之SAD劑量獲得之結果)之實例。圖7B展示投與10、20及40 mg化合物5之MAD研究數據。化合物之計算半衰期在18-20小時之間變化，此支持日投與(例如每天投與一次)。 實例 B13— 雙重 α V β 1 / α V β 6 抑制劑可減小來自健康人類受試者之 BAL 中之 pSMAD2/SMAD2
為評估pSMAD2 (作為TGF-β活性之生物標記物)在投與整合素抑制劑後之變化並測定整合素抑制劑之治療有效劑量及有效血漿C max，向健康受試者投與化合物5 (一種雙重選擇性α Vβ 6/α Vβ 1-整合素抑制劑)，且測定相應C max含量及磷酸化程度之降低。
選擇無肺病史之健康不吸煙成人男性作為受試者且隨機化至4個小組中。在開始治療之前1天自所有受試者獲得支氣管肺泡灌洗試樣。每天向小組1及2投與20 mg化合物，其中針對每1個接受安慰劑化合物之受試者，向3個受試者投與雙重選擇性α Vβ 6/α Vβ 1-整合素抑制劑(化合物5)。每天向小組3及4投與40 mg化合物，其中針對每1個接受安慰劑化合物之受試者，向3個受試者投與雙重選擇性α Vβ 6/α Vβ 1-整合素抑制劑(化合物5)。在第-1天(基線)及第7天(治療結束)自所有受試者獲取BAL試樣及血樣。
如圖8A中所展示，在雙重選擇性α Vβ 6/α Vβ 1-整合素抑制劑(化合物5)展示較高血漿C max之受試者(受試者15、9、14、7)中，pSMAD2:SMAD2比率減小約50%或更多。在與安慰劑組相比時，使用雙重選擇性α Vβ 6/α Vβ 1整合素抑制劑(化合物5)之C max高於700 ng/mL之所有受試者之pSMAD2:SMAD2比率皆減小約50%或更多(圖8G)。在圖8H中繪示C max及pSMAD2:SMAD2比率調變以進一步闡釋劑量與pSMAD2含量之間之關係。如圖8H中所展示，在第7天投與後12 h及24 h，血漿C max與pSMAD2:SMAD2比率相對於基線之減小密切相關。 論述
在人類及鼠類纖維化肺組織中，α Vβ 6(上皮細胞中)及α Vβ 1(纖維母細胞中)整合素含量有所升高且有助於TGF-β活化。肺組織及BAL巨噬球中之SMAD2/3磷酸化反映了TGF-β活化且對應於纖維生成活性。健康肺組織及BAL巨噬球中之SMAD2/3磷酸化對整合素抑制劑具有反應，從而反映了TGF-β活化有所減小。因此，如本文所闡述，已使用BAL巨噬球中之SMAD2磷酸化來測定整合素抑制劑在臨床研究中之劑量反應及抑制持續時間以確立精確PK/PD模型。使用化合物5雙重抑制α Vβ 6及α Vβ 1亦顯著減小博來黴素小鼠模型中之SMAD3磷酸化及纖維化膠原沈積。使用化合物5雙重抑制α Vβ 6及α Vβ 1可顯著減小自博來黴素損傷性小鼠肺及自人類IPF受試者製得之精密肺切片中之膠原基因表現。化合物5之抗纖維化活性與泛-α V抑制劑相當，且可具有較少由α Vβ 6及α Vβ 1選擇性所致之脫靶效應。另外，使用化合物5雙重抑制α Vβ 6及α Vβ 1之有效性大於單獨α Vβ 6或α Vβ 1之抑制。最後，化合物5在健康受試者中顯示良好之口服生物可用性及藥物動力學，從而提供封阻肺纖維化中之TGF-β活性之靶向小分子方式。 實例 B14— 使用 [18F]FP-R01-MG-F2 PET/ 電腦化斷層攝影術 (CT) 成像評價患有 IPF 之參與者中化合物 5 與 α V β 6 之靶接合
整合素α Vβ 6在纖維化疾病中對於促進轉變生長因子β活化發揮關鍵作用且可經由正電子發射斷層攝影術(PET)使用新穎抗α Vβ 6胱胺酸結肽(打結素)放射性示蹤劑[ 18F]FP-R01-MG-F2來成像(Kimura等人，「Evaluation of integrin α Vβ 6cystine knot PET tracers to detect cancer and idiopathic pulmonary fibrosis,」 Nature Communications( 2019) 10:4673; doi:10.1038/s41467-019-11863-w.)。此實例之目的在於使用[ 18F]FP-R01-MG-F2 PET/電腦化斷層攝影術(CT)成像評價患有IPF之人類參與者中所揭示化合物與α Vβ 6之靶接合。
將此實例實施為開放標記、單劑量(60 mg、120 mg、240 mg或320 mg)臨床試驗，其評估5號化合物在患有IPF之受試者中之α Vβ 6受體肺佔據、安全性及藥物動力學。當前，4名參與者已完成研究。該4名參與者中之各者正使用一種SoC (標準護理)化合物尼達尼布進行預存在之療程。該等參與者在整個此研究中繼續其預存在之尼達尼布療法。在所揭示化合物之投藥前及投藥後比較打結素示蹤劑攝取動力學，如藉由標準化攝取值(SUV)及自動態[ 18F]FP-R01-MG-F2 PET/CT掃描上所關注區域之動力學建模估計之參數所量測。使用具有影像源輸入函數之兩室模型(肺及血液)擬合所量測PET數據(例如參見Peletier等人，「Impact of protein binding on receptor occupancy: a two-compartment model」 J Theor Biol. 2010Aug 21; 265(4):657-71. doi: 10.1016/j.jtbi.2010.05.035)。使用標準方程式及擬合演算法以及V ND(不可置換性示蹤劑結合)校正自兩室模型之輸出(V T，經標記組織之體積)估計受體佔據。舉例而言，在圖10中，藉由下式對數據點(展示為圓)建模： 以生成所繪示S曲線，其中V T,pred係經標記組織之體積之預測/擬合值(S曲線)，V ND係不可置換性結合，V S係可置換性結合之體積，C係所揭示化合物之血液濃度，且EC50係所揭示化合物置換50%之經標記打結素示蹤劑之濃度。
招募5名患有IPF之受試者：受試者A接受60 mg所揭示化合物之單一劑量，隨後實施投藥後掃描。受試者B接受兩個劑量之所揭示化合物(間隔兩週，120 mg及240 mg)，在各劑量後實施投藥後掃描。受試者C接受兩個劑量之所揭示化合物(間隔兩週，240 mg及320 mg)，在各劑量後實施投藥後掃描。受試者D接受320 mg所揭示化合物之單一劑量，隨後實施投藥後掃描。 表 B-4展示受試者、劑量及用於擬合之各個輸入及量測值。 表 B-4
投藥前[ 18F]FP-R01-MG-F2 PET掃描揭示，肺之大部分纖維化區域中之α Vβ 6表現有所增加。在比較投藥前及投藥後PET掃描時，具有最高α vβ 6表現之區域展示最明顯信號減小，此乃因所揭示化合物置換了打結素示蹤劑。打結素示蹤劑在肺中之分佈體積以劑量反應性方式降低，其中在60 mg劑量中為大約50%且在240 mg及320 mg劑量中大於95%。在基於4小時時之所量測藥物暴露計算時，觀察到相同模式，其中暴露反應飽和於約100 nM之濃度下且接近100%受體佔據。 圖 9係關於各劑量下之基線Vt、各劑量後之所量測Vt及擬合線之未結合血漿濃度(X軸)對Vt (Y軸)的圖形。 圖 10係未結合血漿濃度(X軸)對%受體佔據(Y軸)之圖形。 圖 11係展示各受試者及劑量之靶接合%之條形圖。
所揭示化合物之單一劑量與患有IPF之參與者中肺打結素示蹤劑累積之降低有關。該等發現表明，所揭示化合物靶接合於IPF肺中且抗α Vβ 6打結素PET示蹤劑可在臨床上用作IPF中之預測性及治療中生物標記物。此外，該等結果指示，所揭示化合物有效分佈至整個肺組織中且重要地分佈至具有高α Vβ 6表現及高纖維化量之區域中。受體佔據＞95%指示可在藥理學相關血漿濃度下幾乎完全抑制α Vβ 6之TGF-β活化，且可指示IPF患者之肺中TGF-β驅動性纖維化之顯著減小。 實例 B15— 所揭示化合物在 IPF 受試者中較為安全及耐受
此進行中研究係2a期、多中心、3部分、隨機化、雙盲、劑量不等、安慰劑對照研究，其經設計以評估在患有特發性肺纖維化(IPF)之人類參與者中使用化合物5進行活體內每天一次(QD)性治療之安全性、耐受性及PK。各研究部分最多包含28天篩選期、4週(部分A)或12週(部分B及C)治療期及2週(±3天)治療後隨訪期。
當前，已完成部分A招募，且總共招募54名參與者。在招募時，該54名參與者中之44名正使用一種SoC (標準護理)化合物(尼達尼布或吡非尼酮)進行預存在之療程。該等參與者預計將在整個此研究中繼續SoC療法。
部分B已開始投藥且部分C將在評審支持評估較高劑量之臨床數據後開始。在投與化合物5之第一劑量之前最多28天，篩選提供書面知情同意書之潛在參與者之研究合格性。
在部分B及C中，在第1天將合格參與者隨機化(訪視2)。投與研究治療12週。藉由使用標準護理(SoC) IPF療法(吡非尼酮或尼達尼布)來將隨機化分級(SoC使用；是或否)。
在部分B中，以3:1比率(活性劑:安慰劑)將28名合格參與者隨機化。在部分C中，基於下列準則計劃在平行治療組中使用80 mg及160 mg之2個額外化合物5劑量組用於評估： •  部分B已招募完畢(28名參與者已隨機化。) •  數據安全管理委員會(Data Safety Management Board，DSMB)對以下各項進行有利評審： •  此研究(部分A及B)之所有可用安全性及PK數據 •  進行中1期研究中之化合物5之安全性及PK數據，該研究評估化合物5在介於80 mg至160 mg之間之多個劑量下於健康參與者中之安全性、耐受性及藥物動力學
在部分C中，以3:3:2比率(80 mg化合物5:160 mg化合物5:安慰劑)將大約56名合格參與者隨機化並在平行治療組中治療12週。在研究之部分B及C中招募之參與者總數為大約84，其中大約63名接受化合物5且21名接受安慰劑。
鼓勵在完成12週治療之前出於安全原因中斷研究藥物之參與者保留於研究中以完成所有剩餘評價。若此情形不可行，則要求受試者返回診所進行隨訪評估之提前終止(ET)訪視。
在研究期間以預定間隔評價參與者安全性，包含評估所有安全性及PK數據以使得能夠視需要開始部分C。亦評價參與者之任何不良事件。 實例 B15A - 2a 期臨床試驗
開始如實例B15中所闡述化合物5在特發性肺纖維化(IPF)患者中之隨機化、雙盲、安慰劑對照2a期臨床試驗。該試驗滿足其一級及二級終點，從而證實化合物5在12週治療期中充分耐受且證實了有益之藥物動力學特徵。在12週時相對於安慰劑，於化合物5治療患者中，試驗中評價用力肺活量(FVC)之探索終點展示針對FVC之劑量依賴性治療效應。在FVCpp下降≥10%之部分患者中，觀察到劑量依賴性減小。
在90名IPF患者中評估化合物5 (在40 mg、80 mg、160 mg之每天一次性劑量下)或安慰劑12週。在活性組中招募67名患者且在安慰劑組中招募23名患者。大約80%之所招募患者接受標準護理且平均分佈於尼達尼布與吡非尼酮之間。
在所測試之所有三個劑量下，化合物5充分耐受。在經化合物5治療之67名患者中，65名(97%)完成12週治療且並不因不良事件而中斷。未報告治療相關性死亡或藥物相關性嚴重不良事件(SAE)。大部分治療突發性不良事件(TEAE)具有輕度或中等之嚴重程度。
化合物5通常展現血漿濃度之劑量比例性增加，此與先前研究一致。
試驗之探索終點量度用力肺活量(FVC)、基於HRCT之定量肺纖維化評分(QLF)及所選生物標記物在3個月治療中之變化。
在使用及不使用標準護理療法之所有化合物5劑量組中皆觀察到治療效應。化合物5治療患者之匯總分析展示，12週中之FVC下降較安慰劑減小大約80% (化合物5匯總組之-15.1 mL對安慰劑之-74.1 mL)。40 mg及160 mg劑量組顯示，相對於安慰劑FVC下降分別減小38% (-46.1 mL)及66% (-25.1 mL)。重要的是，對於80 mg治療組而言，觀察到FVC相對於基線增加+24.6 mL。
在12週時，80 mg組中之QLF增加＞ 2%之患者之比例最低(11%)。160 mg組(分別為46.6%及26.7%)及安慰劑(分別為47.1%及23.5%)中保持穩定(-2%至2%變化)或經歷QLF降低(＞2%變化)之患者之比例類似，其中大約80%之患者接受標準護理(SoC)。暗示了化合物5之治療效應且較大比例之患者與安慰劑組相比具有降低或穩定之QLF評分。QLF變化(%)與FVC (mL)及FVCpp之變化相關。
預測FVC (FVCpp)在12週≥10%之下降與IPF患者在兩年時段內之死亡風險增加有關(Paterniti MO等人，Ann Am Thorac Soc. 2017 Sep;14(9):1395-1402)。FVCpp下降≥10%之患者之比例為8.7% (在80 mg組中)及4.5% (在160 mg組中)以及17.4% (在安慰劑組中)。40 mg組相對於安慰劑經歷18.2%下降。FVCpp下降≥10%之患者之比例之劑量依賴性降低表明，化合物5具有潛在疾病改良效應。
圖12至圖36圖解說明臨床試驗之不同結果。 實例 B16-- 所揭示化合物抑制 IPF 患者中之 1 型膠原
此係2a期、單中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，其用以評估在使用160 mg化合物5每天一次(QD)治療12週後患有IPF之人類參與者之活體內肺中之1型膠原沈積。參與者之招募預計始於2021年底。
該研究最多包含28天篩選期、12週治療期及2週(±3天)治療後隨訪期。
在投與研究藥物之第一劑量之前最多28天，篩選提供書面知情同意書之潛在參與者之研究合格性。在第1天以2:1比率(160 mg化合物5對安慰劑；8人接受化合物5且4人接受安慰劑)將大約12名合格參與者隨機化(訪視3)。每天一次投與研究治療並持續12週。藉由使用標準護理(SoC) IPF療法(利用吡非尼酮或尼達尼布)來將隨機化分級(SoC使用；是或否)。
投與靶向I型膠原之基於肽之正電子發射斷層攝影術(PET)探針 68Ga-CBP8 (Désogère, P.等人，「Type I collagen-targeted PET probe for pulmonary fibrosis detection and staging in preclinical models,」 Sci Transl Med. 2017 年 4 月 05 日 ； 9(384): doi:10.1126/scitranslmed.aaf4696.)。 68Ga-CBP8 PET/MRI掃描將在基線之前7天內及在第12週之前7天時或7天內實施。
鼓勵在完成12週治療之前出於安全原因中斷研究藥物之參與者保留於研究中以完成所有剩餘評價。若此情形不可行，則要求受試者返回診所進行隨訪評估之提前終止(ET)訪視。若參與者選擇在隨機化之第6週(參與終點)之後自研究退出，則向參與者提供 68Ga-CBP8 PET/MRI以增強適當數據捕獲。
在研究期間以預定間隔評價參與者安全性，包含評估所有安全性及PK數據以使得能夠視需要開始部分C。亦評價參與者之任何不良事件。 實例B17
檢驗來自特發性肺纖維化患者之外植人類肺組織中之纖維化相關性基因表現以確定組合化合物5治療與標準護理藥物尼達尼布或吡非尼酮對該等基因之表現之影響。 方法
用於此分析之試樣係先前報導於Decaris等人，Respir Res (2021) 22:265中之肺之子組(n = 4/7) (圖6 A及B)。簡言之，在肺移植時自IPF患者獲取組織試樣。自外植體生成精密肺切片並在臨床相關濃度之抑制劑(化合物5、尼達尼布、吡非尼酮)或媒劑(DMSO)存在下培養7天。將經處理切片溶於mRNA相容性緩衝液中以供基因表現分析。在此研究中，彙集來自n = 6個切片(/處理/肺)之溶解物以使用nCounter纖維化面板(Nanostring)在nCounter Max分析儀(Nanostring)上進行分析。770種基因之此市售面板包含與初始組織損害反應、慢性發炎、促纖維化細胞增殖及引起纖維化疾病之組織修飾相關之基因。使用由Bhattacharya等人研發之R框架實施原始Nanostring mRNA計數數據之技術品質控制及正規化(Bhattacharya A.等人，Brief Bioinform. 2021年5月20日；22(3):bbaa163)。使用R包limma (參見URL www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/limma.html)及voom (Law, C.W.等人，Genome Biol. 2014 Feb 3;15(2):R29)檢測差異性表現之基因。使用Benjamini-Hochberg偽發現率(FDR = 5%)調節多個對比之p值。 結果
使用化合物5、尼達尼布或吡非尼酮之個別治療改變了面板中基因之子組之表現(表C-1及表C-2)。在個別治療與化合物5 +標準護理之組合之間觀察到差異性表現之基因的重疊(adj. p＜0.05, |log2FC|＞0.5) (圖1，區域B、C、D及F；表C-3至C-6)。在使用化合物5 +尼達尼布或化合物5 +吡非尼酮之組合治療時若干基因(例如COL1A1、COL5A3及FAP)所展示之減少大於使用個別治療時(圖2、表C-7)。並不由個別治療顯著改變之一組獨特基因可由組合治療顯著減少(表C-8至C-10)。一些基因(例如TGFB1及CDH2)之減小程度大於加和(表C-8及表C-9)。 結論
尼達尼布、吡非尼酮及化合物5皆係靶向IPF中之纖維化之療法。化合物5經由抑制TGF-β活化來靶向TGF-β信號傳導。吡非尼酮之機制尚未充分瞭解。尼達尼布已知會直接抑制VEGF、PDGF及FGF信號傳導；然而，其在IPF中之抗纖維化機制亦已表明係經由抑制TGF-B信號傳導來達成( 參見 URL www.atsjournals.org/doi/full/10.1165/rcmb.2014-0445OC) 。因此，此研究中所觀察之效應可暗示該兩種藥物之獨立作用機制且其組合可向IPF患者提供額外益處。實際上，由各個別治療改變之獨特組之纖維化相關基因表明，儘管尼達尼布及吡非尼酮已展示可延遲IPF患者中之疾病進展速率，但其可經由獨立於針對化合物5所預測機制之機制來達成。另外，一組僅由化合物5及尼達尼布或吡非尼酮之組合顯著改變之新基因之出現暗示協同抗纖維化效應，此可有助於闡釋在實例B15a中於IPF患者中所觀察之陽性結果。 表 C-1.各單一治療之排名居前之20種下調基因(adj. p值＜0.05)。
   化合物 5 尼達尼布 吡非尼酮
基因 logFC adj. p.val 基因 logFC adj. p.val 基因 logFC adj. p.val
COL10A1 -2.78234 0.000151 FLT1 -3.36862 0.00014 FGF19 -1.13967 0.00464
POSTN -0.96042 0.015552 DLL4 -2.78571 7E-05 KNG1 -1.09974 0.018318
COL5A1 -0.9282 0.007189 CDH5 -2.32838 4.5E-06 CDH5 -1.0568 0.012345
MARCO -0.91829 0.012752 COX4I2 -2.06987 4.5E-06 MMRN1 -0.97837 0.021315
MMP8 -0.87544 0.016353 PECAM1 -1.96726 4.5E-06 PECAM1 -0.93537 0.02647
COL6A3 -0.83126 0.03351 CETP -1.73154 0.00268 CXCR4 -0.88519 0.020635
GREM1 -0.82694 0.016353 CXCR4 -1.72738 4.5E-06 CD34 -0.83555 0.012207
PECAM1 -0.82507 0.045542 CXCL10 -1.70979 0.03079 RELN -0.82833 0.036645
COL1A2 -0.80618 0.002928 NOTCH4 -1.60537 9.4E-05 TEK -0.81239 0.012345
CXCR4 -0.78219 0.035154 CD34 -1.51584 2E-05 COL14A1 -0.77855 0.012207
COL3A1 -0.74491 0.037012 FLT4 -1.47619 0.0033 PDGFRB -0.75145 0.004072
LOX -0.72205 0.029609 MMP12 -1.41126 0.02574 COX4I2 -0.7471 0.036724
MMP11 -0.67488 0.016353 NOS3 -1.35588 0.00246 GREM1 -0.74469 0.032257
FAP -0.67354 0.004753 ACVRL1 -1.32943 8.1E-05 HAVCR1 -0.73129 0.01924
PDGFRB -0.67322 0.004146 TEK -1.20595 0.00025 ACVRL1 -0.72785 0.020635
FN1 -0.66199 0.004146 TPSAB1/B2 -1.19459 9.4E-05 NOTCH4 -0.71641 0.047965
SERPINE1 -0.63865 0.004146 COL10A1 -1.16857 0.01678 COL4A1 -0.70237 0.046538
PLPP4 -0.63636 0.029609 MMP9 -1.1396 0.01598 GAS1 -0.64188 0.008677
LOXL1 -0.62786 0.000289 MMP8 -1.05279 0.00215 CXCL12 -0.5918 0.035003
TIMP1 -0.61009 0.011136 MMP11 -1.00227 0.00028 IFNG -0.58529 0.044415
表 C-2.各單一治療之排名居前之20種上調基因(adj. p值＜0.05)。
化合物 5 尼達尼布 吡非尼酮
基因 logFC adj. p.val 基因 logFC adj. p.val 基因 logFC adj. p.val
CCL13 0.94454 0.005554 GPX2 1.178309 0.002668 SAA1 1.652701 0.020635
IFI6 0.939098 0.002928 FST 1.091954 4.50E-06 C6 1.475141 0.006507
CXCL2 0.706869 0.016353 CYP2J2 1.025089 0.003376 MMP7 1.413219 0.012207
MET 0.670658 0.024208 ADH1C 0.93374 0.000964 CFTR 1.189228 0.008677
NOS1 0.668361 0.035154 ADH1B 0.897535 0.001796 MET 1.095964 0.001461
APOA2 0.613518 0.041899 CFTR 0.890676 0.027441 PTGS2 0.946583 0.043689
OAS1 0.610373 0.016353 ELN 0.86887 0.000714 WWC1 0.812722 0.007601
CIITA 0.589512 0.016353 MASP1 0.816434 0.006077 CXCL2 0.77799 0.012207
WWC1 0.588485 0.037012 KLF5 0.812393 0.018587 KLF5 0.734315 0.046538
TTN 0.58318 0.026329 CCL19 0.788993 0.048846 COL7A1 0.670258 0.032257
ALDH7A1 0.570023 0.024773 WWC1 0.751819 0.004142 ALDH7A1 0.611935 0.01924
CD19 0.530067 0.044317 ALDH7A1 0.740185 0.001817 OCLN 0.595599 0.010303
LTA 0.499399 0.010559 MET 0.713118 0.009104 F11R 0.580326 0.036007
GPC4 0.486011 0.017161 LAMA3 0.687145 0.020833 LYN 0.478543 0.02647
TNF 0.48033 0.016353 ACTA2 0.684137 0.010231 PSENEN 0.478411 0.017647
XAF1 0.452915 0.035154 IGF1 0.631994 0.042673 EGFR 0.476382 0.040239
SMAD3 0.452828 0.004146 COL6A5 0.630915 0.035275 GPC4 0.461302 0.02647
FZD5 0.446597 0.027074 PYGM 0.623671 0.024385 ACACA 0.439233 0.035608
IFI35 0.441218 0.042541 OCLN 0.602589 0.003303 HADH 0.437713 0.021199
PTGER4 0.438995 0.033553 AMOTL2 0.576664 0.006077 ICAM1 0.432177 0.047968
表 C-3.圖37範恩圖之不同區域中由化合物5及/或尼達尼布下調之基因之相應列表。標題A-G係指圖37備註中所圖解說明之範恩圖之區域。
經化合物 5 及尼達尼布 ( 單獨或組合 ) 下調之基因
A B C D E F G
APOC2 ANGPTL4 ACVRL1 COL10A1       CD14
CDH2 COL1A2 CD34 COL6A3       CD209
COL1A1 COL3A1 CDH5 CXCR4       CTSB
COL4A2 COL5A1 CETP FAP       CXCL10
FCGR3A/B FN1 COL4A1 GREM1       CYBB
ITGB3 LOXL1 COL5A3 LOX       FCER1A
LOXL2 MARCO COX4I2 MMP11       IL10
NID1 SERPINE1 CPA3 MMP8       LILRB2
SERPINH1    DLL4 PDGFRB       MMP12
SPP1    FLI1 PECAM1       MMP9
TGFB1    FLT1 PLPP4       MS4A4A
THBS2    FLT4 POSTN       PREX1
      ITGA5 TIMP1         
      KDR            
      MMP1            
      MMP14            
      MMP16            
      MMP2            
      MMRN1            
      MS4A2            
      NID2            
      NOS3            
      NOTCH4            
      PDGFB            
      TEK            
      TPSAB1/B2            
表 C-4.圖37範恩圖之不同區域中由化合物5及/或尼達尼布上調之基因之相應列表。標題A-G係指圖37備註中所圖解說明之範恩圖之區域。
經化合物 5 及尼達尼布 ( 單獨或組合 ) 上調之基因
A B C D E F G
ACACA CD19 ADH1B ALDH7A1 APOA2    ACTA2
AKR1B10 NOS1 ADH1C CXCL2 CCL13    CCL19
APOB OAS1 ALDH3A2 MET CIITA    COL6A5
BCL2L1 TTN AMOTL2 WWC1 IFI6    ELN
C3    CFTR          IGF1
C6    CYP2J2          PYGM
CCL2    FST            
CXCL8    GPX2            
CYP4A11/22    HCAR2            
DAPK1    HKDC1            
DLL1    KLF5            
EGFR    LAMA3            
ELOVL6    MAPK10            
EPHX2    MASP1            
F11R    OCLN            
FASN                  
FLNB                  
FZD5                  
GCNT1                  
GPC4                  
HADH                  
IL1RAP                  
IL20RB                  
JAG2                  
KIR2DL3                  
KLRB1                  
LYN                  
MS4A1                  
MUC5B                  
PLIN4                  
PPARGC1A                  
PTGER4                  
SAA1                  
SCD                  
SCIN                  
SLC25A10                  
SLC2A2                  
SPIB                  
SREBF1                  
VAMP8                  
表 C-5.圖37範恩圖之不同區域中由化合物5及/或吡非尼酮下調之基因之相應列表。標題A-G係指圖37備註中所圖解說明之範恩圖之區域。
經化合物 5 及吡非尼酮 ( 單獨或組合 ) 下調之基因
A B C D E F G
CDH2 ANGPTL4    COL1A2 COL3A1 CXCR4 ACVRL1
COL1A1 COL10A1    GREM1 COL6A3 PECAM1 CD34
COL5A3 COL5A1    PDGFRB LOXL1    CDH5
ITGA5 FAP       MARCO    COL14A1
THBS2 FN1       MMP8    COL4A1
   LOX       PLPP4    COX4I2
   MMP11             CXCL12
   POSTN             FGF19
   SERPINE1             FLI1
   TIMP1             GAS1
                  HAVCR1
                  HMGCS2
                  IFNG
                  KNG1
                  MMP16
                  MMRN1
                  MS4A2
                  NOTCH4
                  RELN
                  TEK
表 C-6.圖37範恩圖之不同區域中由化合物5及/或吡非尼酮上調之基因之相應列表。標題A-G係指圖37備註中所圖解說明之範恩圖之區域。
經化合物 5 及吡非尼酮 ( 單獨或組合 ) 上調之基因
A B C D E F G
BCL2L1 CCL13 C6 ALDH7A1 APOA2    COL7A1
C3 CD19 CFTR CXCL2 CIITA    MMP7
CCL4    F11R MET IFI6    PTGS2
CD209    KLF5 WWC1 NOS1      
CYP2J2    OCLN    OAS1      
EGFR    SAA1    TTN      
FLNB                  
GPC4                  
GZMA                  
HCAR2                  
HDC                  
IL1B                  
JAG2                  
LYN                  
MAPK10                  
MMP12                  
MUC5B                  
SLC25A10                  
SPIB                  
SREBF1                  
TJP2                  
TNF                  
VAMP8                  
表 C-7.較個別治療由化合物5 +尼達尼布之組合更顯著減少之促纖維生成基因之實例。
   組合 化合物 5 尼達尼布
基因 減少 % adj. p.val 減少 % adj. p.val 減少 % adj. p.val
FAP 58.70 8.79E-08 37.30 0.004753 35.72 0.002668
LOX 49.73 0.000652 39.38 0.029609 40.76 0.014642
PDGFRB 50.62 3.38E-06 37.29 0.004146 42.09 0.000251
POSTN 69.50 2.90E-06 48.61 0.015552 38.94 0.042673
SERPINE1 55.41 1.18E-07 35.77 0.004146 9.75 0.474747
表 C-8.僅由化合物5 +尼達尼布之組合顯著減少(adj. p＜0.05, |log2FC|＞0.5)之基因。
   僅在化合物 5 + 尼達尼布之組合中顯著下調之基因
組合 化合物 5 尼達尼布
基因 減少 % adj. p.val 減少 % adj. p.val 減少 % adj. p.val
APOC2 30.33 0.026002112 -1.20 0.951972401 16.88 0.301062
CDH2 30.44 0.004175441 23.87 0.059638037 -9.99 0.47474651
COL1A1 57.99 0.001270246 38.78 0.141616566 27.60 0.28119945
COL4A2 51.79 0.000387615 17.74 0.434260859 31.55 0.08299324
FCGR3A/B 62.40 0.000807898 28.54 0.253476522 33.44 0.13945479
ITGB3 32.08 0.006980062 -2.48 0.885116905 16.60 0.23580918
LOXL2 32.24 0.004446976 15.32 0.295367889 15.99 0.23580918
NID1 32.43 0.023985634 19.25 0.331400207 26.59 0.11687588
SERPINH1 31.23 0.001400691 22.68 0.062155331 15.02 0.20439659
SPP1 57.84 0.032418457 -15.73 0.766690315 59.73 0.05193504
TGFB1 30.62 0.024213414 1.68 0.93937587 21.04 0.19783273
THBS2 43.71 0.004321846 31.47 0.136196388 25.58 0.18794543
表 C-9.僅由化合物5 +吡非尼酮之組合顯著減少(adj. p＜0.05, |log2FC|＞0.5)之基因。
   僅在化合物 5 + 吡非尼酮之組合中顯著下調之基因
組合 化合物 5 吡非尼酮
基因 減少 % adj. p.val 減少 % adj. p.val 減少 % adj. p.val
CDH2 34.08 0.003167904 23.87 0.059638037 -7.12 0.654318
COL1A1 45.92 0.037471567 38.78 0.141616566 8.58 0.81440377
COL5A3 41.17 0.038815444 30.59 0.204926751 23.95 0.30307956
ITGA5 29.94 0.000642442 26.20 0.004145647 26.21 0.00650743
THBS2 40.85 0.019109184 31.47 0.136196388 21.20 0.32129762
表 C-10.僅藉由使用化合物5及尼達尼布或吡非尼酮之組合治療顯著改變(adj. p＜0.05, |log2FC|＞0.5)之所有基因之列表(圖37之範恩圖中之區域A)。
下調 上調
化合物5 +尼達尼布 化合物5 +吡非尼酮 化合物5 +尼達尼布 化合物5 +吡非尼酮
APOC2 CDH2 ACACA BCL2L1
CDH2 COL1A1 AKR1B10 C3
COL1A1 COL5A3 APOB CCL4
COL4A2 ITGA5 BCL2L1 CD209
FCGR3A/B THBS2 C3 CYP2J2
ITGB3    C6 EGFR
LOXL2    CCL2 FLNB
NID1    CXCL8 GPC4
SERPINH1    CYP4A11/22 GZMA
SPP1    DAPK1 HCAR2
TGFB1    DLL1 HDC
THBS2    EGFR IL1B
      ELOVL6 JAG2
      EPHX2 LYN
      F11R MAPK10
      FASN MMP12
      FLNB MUC5B
      FZD5 SLC25A10
      GCNT1 SPIB
      GPC4 SREBF1
      HADH TJP2
      IL1RAP TNF
      IL20RB VAMP8
      JAG2   
      KIR2DL3   
      KLRB1   
      LYN   
      MS4A1   
      MUC5B   
      PLIN4   
      PPARGC1A   
      PTGER4   
      SAA1   
      SCD   
      SCIN   
      SLC25A10   
      SLC2A2   
      SPIB   
      SREBF1   
      VAMP8   
貫穿全文之所有參考文獻(例如出版物、專利、專利申請案及公開之專利申請案)皆全文以引用方式併入本文中。
儘管已出於清楚理解之目的藉由闡釋及實例方式相當詳細地闡述了前述發明，但熟習此項技術者應明瞭，可實踐某些微小改變及修改。因此，不應將說明及實例解釋為限制本發明範圍。
該專利或申請檔案含有至少一幅彩色繪圖。帶有彩圖之此專利或專利申請公開案之副本將由專利局根據要求提供，並支付必要的費用。
圖 1展示如本文揭示之化合物1-780。
圖 2展示具有本文揭示之各種化合物之生物數據的表B-3。
圖 3A係展示化合物5及選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9與α Vβ 1選擇性小分子抑制劑相比皆實質上抑制正常支氣管上皮細胞黏附至LAP之圖形。
圖 3B展示與選擇性抗體α Vβ 6抑制劑3G9相比化合物5及α Vβ 1選擇性小分子抑制劑皆實質上抑制IPF源肺纖維母細胞之細胞黏附。
圖 4A係來自投與PBS媒劑及不同含量之化合物5達4天之健康小鼠之肺組織中之PSMAD3/SMAD3的圖形。
圖 4B係自投與PBS媒劑及不同含量之化合物5達4天之相同健康小鼠提取之BALF中PSMAD3/SMAD3之圖形。
圖 4C係展示與健康小鼠相比經媒劑治療之小鼠的肺組織經歷SMAD3磷酸化之實質增加之圖形。
圖 4D係展示與健康小鼠相比經媒劑治療之小鼠的肺組織經歷新膠原之實質累積之圖形，如由含有 2H-標記之羥脯胺酸之肺膠原之百分比所證實。
圖 4E展示與健康小鼠相比經媒劑治療之小鼠經歷總肺膠原之顯著增加，如由羥脯胺酸之µg所量測。
圖 4F係自健康小鼠肺之福爾馬林(formalin)固定之石蠟包埋肺組織切片獲取之纖維狀膠原(膠原I型及III型)之高解析度二次諧波生成影像。
圖 4G係自經媒劑治療之小鼠肺之福爾馬林固定之石蠟包埋肺組織切片獲取之纖維狀膠原(膠原I型及III型)之高解析度二次諧波生成影像。
圖 4H係自經測試物品治療之小鼠肺(500 mg/kg化合物5，BID)之福爾馬林固定之石蠟包埋肺組織切片獲取之纖維狀膠原(膠原I型及III型)之高解析度二次諧波生成影像。
圖 4I係展示 圖 4F、 圖 4G及 圖 4H之第二諧波生成小鼠肺影像中之總膠原面積百分比之圖形。
圖 4J係經博來黴素(bleomycin)處理之小鼠之順序量測之圖形，其顯示肺pSMAD3含量與血漿藥物暴露之間之密切反向關係。
圖 4K係經博來黴素處理之小鼠之順序量測之圖形，其顯示BALF細胞含量與血漿藥物暴露之間之密切反向關係。
圖 5A係正規化至經DMSO處理之對照切片之條形圖，其展示所有測試治療劑皆減小I型膠原基因Col1a1表現。
圖 5B係正規化至經DMSO處理之對照切片之條形圖，其展示所有測試治療劑皆減小肺Col1a1表現。
圖 6A係展示與DMSO媒劑對照切片相比尼達尼布及吡非尼酮皆展示肺Col1a1表現之輕度增加之條形圖。
圖 6B係展示與DMSO對照切片相比將肺切片Col1a1表現減小50%所需之化合物濃度之條形圖。
圖 6C係正規化至經DMSO處理之對照切片之條形圖，其展示所有測試治療劑皆減小肺Col1a1表現。
圖 6D係展示在暴露於化合物5、臨床標準護理化合物尼達尼布(Nin)及吡非尼酮(Pirf)以及ALK5抑制劑後來自特發性肺纖維化(IPF)肺組織之精密肺切片(PCLS)中之相對COL1A1表現(皆相對於DMSO對照)之條形圖。
圖 6E係展示在使用不同濃度之化合物5 (介於200 pM至1 µM之間)處理後來自人類IPF肺組織之PCLS中COL1A1表現之劑量依賴性降低的條形圖。亦繪示PCLS在0.1% DMSO對照及1 µM Alk5抑制劑存在下之COL1A1表現。
圖 6F係展示雙重選擇性α Vβ 6及α Vβ 1抑制(1.82 µM化合物5)對來自人類IPF肺組織試樣之PCLS中之pSMAD2/SMAD2比率之效應的條形圖。亦繪示PCLS在0.1% DMSO對照及1 µM Alk5抑制劑存在下之pSMAD2/SMAD2比率
圖 7A展示投與15、30、50及75 mg化合物5之單次劑量遞增(SAD)研究數據。
圖 7B展示投與10、20及40 mg化合物5之多次劑量遞增(MAD)研究數據。
圖 8A- 8F係一系列展示投與40 mg/天所選整合素抑制劑(化合物5)之受試者之數據之圖形。 圖 8A- 8F中之數據包含所投與整合素抑制劑之血漿濃度(「PK」，圓點)及BAL (支氣管肺泡灌洗)試樣在第7天投與抑制劑劑量後之所顯示時程(小時) pSMAD2:SMAD2比率自基線(第-1天)之相對變化(「pSMAD」，方點)。血漿濃度(「PK」曲線)之峰值記錄為C max。
圖 8G展示接受安慰劑治療之受試者及整合素抑制劑之C max經量測小於700 ng/mL、自700 ng/mL至900 ng/mL及大於900 ng/mL之受試者與在第-1天記錄之基線值相比在第7天BAL SMAD2磷酸化程度(pSMAD2:SMAD2比率)的變化%。
圖 8H展示投與40 mg劑量化合物5之受試者中與在第-1天記錄之基線值相比與C max相關之SMAD2磷酸化(pSMAD2:SMAD2比率)的變化% (所有時間點)。
圖 9係關於各劑量下之基線Vt、各劑量後之所量測Vt及擬合線之未結合血漿濃度(X軸)對Vt (Y軸)的圖形。
圖 10係未結合血漿濃度(X軸)對%受體佔據(Y軸)之圖形。
圖 11係展示各受試者及劑量之靶接合%之條形圖。
圖 12闡述化合物5之劑量依賴性效應。
圖 13闡述研究設計及目標。
圖 14係化合物5研究之結果之匯總。
圖 15闡述研究參與者概況。
圖 16闡述研究參與者之基線人口統計。
圖 17闡述研究參與者之基線疾病特性。
圖 18匯總研究之總體安全性。
圖 19匯總使用及不使用背景標準護理(SoC)之研究之總體安全性。
圖 20闡述最常見治療突發性不良事件(TEAE)。
圖 21圖解說明使用化合物5未觀察到治療突發性嚴重不良事件(SAE)。
圖 22提供安全性評估之總體概要。
圖 23提供藥物動力學之總體概要。
圖 24圖解說明FVC (用力肺活量)自基線至第12週之變化。
圖 25圖解說明合併化合物5組中FVC隨時間之變化。
圖 26圖解說明40 mg化合物5組中FVC隨時間之變化。
圖 27圖解說明80 mg化合物5組中FVC隨時間之變化。
圖 28圖解說明160 mg化合物5組中FVC隨時間之變化。
圖 29圖解說明使用標準護理之子組中FVC自基線至第12週之變化。
圖 30圖解說明未使用標準護理之子組中FVC自基線至第12週之變化。
圖 31圖解說明預測用力肺活量% (FVCpp)下降大於或等於10%之參與者之比例。
圖 32提供肺計量評估之總體概要。
圖 33比較化合物5組與安慰劑組中膠原合成之血清生物標記物。
圖 34闡述研究結論及後續步驟。
圖 35圖解說明使用基於高解析度電腦化斷層攝影術(HRCT)之定量肺纖維化(QLF)成像測得之定量肺纖維化之平均變化百分比(CT方案群體中自基線至第12週之範圍)。
圖 36圖解說明使用基於高解析度電腦化斷層攝影術(HRCT)之定量肺纖維化(QLF)成像測得之在篩選窗口內之CT方案群體中定量肺纖維化之平均變化百分比(自基線至第12週之範圍)。
圖 37圖解說明藉由僅化合物5及化合物5與尼達尼布或吡非尼酮之組合顯著改變(adj. p＜0.05, |log2FC|＞0.5)之基因之重疊。如備註中所指示，範恩圖(Venn diagram)之區域A至G展示下列基因群組，其中化合物X係吡非尼酮或尼達尼布： A：僅由化合物5 +化合物X之組合顯著改變之基因； B：由僅化合物5及組合顯著改變之基因； C：由僅化合物X及組合顯著改變之基因； D：由僅化合物5及化合物X以及組合顯著改變之基因； E：在不存在化合物X下僅由化合物5顯著改變之基因； F：由僅化合物5及化合物X (而非組合)顯著改變之基因； G：在化合物5不存在下僅由化合物X顯著改變之基因。
圖 38圖解說明較個別治療(實心條)由化合物5與尼達尼布或吡非尼酮之組合(條紋條)更顯著減少之基因子組之log2倍數變化。使用*標注顯著變化(adj. p＜0.05)。

Claims (89)

  1. 一種治療個體之疾病之方法，其包括： 向該個體投與包括式(II)化合物之第一藥物： 或其鹽；及 向該個體投與至少一種選自由吡非尼酮(pirfenidone)及尼達尼布(nintedanib)或其鹽組成之群之第二藥物，藉此治療該個體之該疾病； 其中在該式(II)化合物中： R 1係C 6-C 14芳基或5至10員雜芳基，其中該等C 6-C 14芳基及5至10員雜芳基視情況由R 1a取代； R 2係氫；氘；視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；-OH；視情況由R 2a取代之-O-C 1-C 6烷基；視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；視情況由R 2b取代之-O-C 3-C 6環烷基；視情況由R 2c取代之3至12員雜環基；或-S(O) 2R 2d；限制條件為直接鍵結至氮原子之任何碳原子視情況經除鹵素外之R 2a部分取代； 各R 1a獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8環烷基、C 4-C 8環烯基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氘、鹵素、-CN、-OR 3、-SR 3、-NR 4R 5、-NO 2、-C=NH(OR 3)、-C(O)R 3、-OC(O)R 3、-C(O)OR 3、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4、-NR 3C(O)OR 4、-NR 3C(O)NR 4R 5、-S(O)R 3、-S(O) 2R 3、-NR 3S(O)R 4、-NR 3S(O) 2R 4、-S(O)NR 4R 5、-S(O) 2NR 4R 5、或-P(O)(OR 4)(OR 5)，其中各R 1a，若可能，獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基(oxo)、-OR 6、-NR 6R 7、-C(O)R 6、-CN、-S(O)R 6、-S(O) 2R 6、-P(O)(OR 6)(OR 7)、C 3-C 8環烷基、3至12員雜環基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基，或視情況由氘、側氧基、-OH或鹵素取代之C 1-C 6烷基； 各R 2a、R 2b、R 2c、R 2e及R 2f獨立地係側氧基或R 1a； R 2d係視情況由R 2e取代之C 1-C 6烷基，或視情況由R 2f取代之C 3-C 5環烷基； R 3獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基，或3至12員雜環基，其中R 3之C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至10員雜芳基及3至12員雜環基獨立地視情況由以下取代：鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9、-P(O)(OR 8)(OR 9)，或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； R 4及R 5各自獨立地係氫、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基，或3至6員雜環基，其中R 4及R 5之C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 14芳基、5至6員雜芳基及3至6員雜環基獨立地視情況由以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR 8、-NR 8R 9，或視情況由氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C 1-C 6烷基； 或R 4及R 5與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基、-OR 8、-NR 8R 9，或視情況由氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C 1-C 6烷基； R 6及R 7各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 6及R 7與其連接之原子一起形成視情況由以下取代之3至6員雜環基：氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；且 R 8及R 9各自獨立地係氫、氘；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 1-C 6烷基；視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6烯基；或視情況由氘、鹵素或側氧基取代之C 2-C 6炔基； 或R 8及R 9與其連接之原子一起形成3-6員雜環基，視情況由氘、鹵素、側氧基，或視情況由氘、側氧基或鹵素取代之C 1-C 6烷基取代。
  2. 如請求項1之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之5至10員雜芳基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係： 嘧啶基、喹唑啉基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹噁啉基、吲唑基、苯并噻唑基、萘基、嘌呤基或異喹啉基；且 視情況由氘、羥基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6全鹵烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8鹵環烷基、C 3-C 8環烷氧基、5至10員雜芳基、C 6-C 14芳基、氰基、胺基、烷基胺基，或二烷基胺基取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係： 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、喹唑啉-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基、吡嗪-2-基、喹啉-4-基、吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基、吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、噻吩并嘧啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、喹噁啉-2-基、1H-吲唑-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、萘-1-基、9H-嘌呤-6-基，或異喹啉-1-基；且 視情況由以下取代：一或多個氘；甲基；環丙基；氟；氯；溴；二氟甲基；三氟甲基；甲基及氟；甲基及三氟甲基；甲氧基；氰基；二甲基胺基；苯基；吡啶-3-基；或吡啶-4-基。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之嘧啶-4-基，其中R 1a係5至10員雜芳基或視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由吡唑基、甲基、二氟甲基或三氟甲基取代之嘧啶-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係由甲基及三氟甲基二者取代之嘧啶-4-基。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之喹唑啉-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由鹵素、視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基，或C 1-C 6烷氧基取代之喹唑啉-4-基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基取代之喹唑啉-4-基。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係： 氫； 氘； 羥基；或 視情況經以下取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 8環烷基、C 3-C 8鹵環烷基、C 3-C 8環烷氧基、C 6-C 14芳基、C 6-C 14芳基氧基、5至10員雜芳基、5至10員雜芳基氧基；視情況經側氧基、-C(O)NR 4R 5、-NR 3C(O)R 4或-S(O) 2R 3取代之3至12員雜環基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係： 甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、環丙基或環丁基； 其各自視情況經以下一或多者取代：羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯胺、氟、氟烷基、苯氧基、二甲基醯胺、甲基磺醯基、環丙氧基、吡啶-2-基氧基、視情況甲基化或氟化吡啶-3-基氧基、N-嗎啉基、N-吡咯啶-2-酮基、二甲基吡唑-1-基、二環氧乙烷-2-基、嗎啉-2-基、氧雜環丁-3-基、苯基、四氫呋喃-2-基、噻唑-2-基； 其各自經氘、羥基、甲基、氟、氰基或側氧基中之0、1、2或3者取代；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：鹵素；視情況由鹵素取代之C 3-C 8環烷基；視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基；-NR 4R 5；-NR 3C(O)R 4；-S(O) 2R 3；或側氧基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係：氟；由氟取代之環丁基；由甲基取代之吡唑基；或-S(O) 2CH 3；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係：氫；視情況由鹵素取代之C 1-C 6烷基；視情況由鹵素取代之C 3-C 6環烷基；視情況由鹵素取代之C 6-C 14芳基；或視情況由鹵素或C 1-C 6烷基取代之5至6員雜芳基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係：氫；甲基；乙基；二氟甲基；-CH 2CHF 2；-CH 2CF 3；由氟取代之環丙基；視情況由氟取代之苯基；或視情況由氟或甲基取代之吡啶基。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係-CH 2CH 2OCH 3。
  9. 如請求項1至6中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由鹵素及-OR 3二者取代之C 1-C 6烷基，其中R 3係C 1-C 6烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由R 2b取代之C 3-C 6環烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係環丙基。
  10. 如請求項1或7至9中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2或3且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 其中各R 1a獨立地係氘、烷基、鹵烷基或雜芳基；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 其中m為0、1、2或3且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3、4或5且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 其中各R 1a獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基或烷氧基；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 或 ，其中m為0、1、2、3、4或5且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3或4且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3或4，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3或4，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及 或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3、4、5或6，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1、2、3、4、5或6，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係 其中m為0、1或2，且各R 1a在適用之情形中獨立地係氘、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、-CN或雜芳基，其中R 1a之烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基及雜芳基獨立地視情況由氘取代；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團之任一者中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團之任一者中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團之任一者中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 1係選自由以下組成之群： 及上述基團之任一者中任一或多個氫原子經氘原子代替。
  11. 如請求項1至6或10中任一項之方法，其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係 其中n為1、2、3、4、5或6，且R 3係視情況由氟取代之C 1-C 2烷基；視情況由氟取代之苯基；視情況由氟或甲基取代之吡啶基；或視情況由氟取代之環丙基；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團之任一者中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該(II)化合物或其鹽中，R 2係選自由以下組成之群： 及上述基團之任一者中任一或多個氫原子經氘原子代替；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由氟及-OCH 3二者取代之C 3-C 5烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係視情況由氟取代之苯基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係視情況由-OR 3取代之C 1-C 6烷基，且R 3係視情況由氟或甲基取代之吡啶基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係鹵素；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係氘；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由側氧基取代之3至12員雜環基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由側氧基取代之4至5員雜環基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由鹵素或-OR 6取代之C 6-C 14芳基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由鹵素或-OR 6取代之苯基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由C 1-C 6烷基取代之5至10員雜芳基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由甲基取代之吡唑基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係視情況由-CN、鹵素或-OR 6取代之C 3-C 8環烷基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 2係由R 2a取代之C 1-C 6烷基，其中R 2a係-S(O) 2R 3；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之吡啶基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之吲唑基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之1 H-吡咯并吡啶基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之喹啉基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之苯基；或 其中在該式(II)化合物或其鹽中，R 1係視情況由R 1a取代之二氫茚基。
  12. 如請求項1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自 圖 1中之第1至66號化合物。
  13. 如請求項1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自第1至147號化合物。
  14. 如請求項1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自第1至665號化合物。
  15. 如請求項1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係選自第1至780號化合物。
  16. 如請求項1之方法，其中該式(II)化合物或其鹽係(S)-4-((2-甲氧基乙基)(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)胺基)-2-(喹唑啉-4-基胺基)丁酸： 或其鹽。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其包括以約1、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、35、40、50、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、160、175、200、225、250、320、400、480、560、640、720、800、880、960或1040毫克或前述值之任兩者之間之範圍內之量投與該式(II)化合物或其鹽。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其包括以投與該個體時在該個體之血漿中有效產生以下C max(ng/mL)之量投與該式(II)化合物或其鹽：至少約700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400或2500中之一者或前述濃度之任兩者之間的範圍。
  19. 如請求項1至16中任一項之方法，其包括以投與該個體時在該個體之血漿中有效產生C max(ng/mL)之量投與該式(II)化合物或其鹽，該C max對應於有效抑制個體中之α Vβ 6或α Vβ 1百分比至少約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100中之一者或前述百分比之任兩者之間之範圍內的血漿調節濃度。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其包括每天向該個體投與該式(II)化合物或其鹽。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，其包括每天向該個體投與該式(II)化合物或其鹽一次。
  22. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該每日投與係每天給予一次、兩次、三次或四次。
  23. 如請求項20至22中任一項之方法，其中該每日投與係每天給予一次。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該疾病係肺病。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該疾病係纖維化疾病。
  26. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該疾病係肺纖維化疾病。
  27. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化、間質性肺病、輻射誘導之肺纖維化、全身性硬皮症或全身性硬化相關之間質性肺病，及非特異性間質性肺炎。
  28. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該第二藥物係由以下代表之吡非尼酮： 或其鹽；或 系統化學名稱5-甲基-1苯基-2-1(H)-吡啶酮或其鹽。
  30. 如請求項29之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經口投與。
  31. 如請求項30之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經由膠囊劑型及錠劑劑型中之至少一者經口投與該個體。
  32. 如請求項30之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經由膠囊劑型經口投與該個體。
  33. 如請求項32之方法，其中該膠囊劑型包括該吡非尼酮或其鹽及1、2、3或4種選自由以下組成之群之成分：微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮(povidone)及硬脂酸鎂。
  34. 如請求項32之方法，其中以下至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於每一膠囊中該吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者，或前述值之任兩者之間的範圍；或 以單一投與事件經由該膠囊劑型經口投與該個體之吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者，或前述值之任兩者之間的範圍。
  35. 如請求項32之方法，其中該膠囊劑型之膠囊殼包括明膠及二氧化鈦。
  36. 如請求項30之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係經由錠劑劑型經口投與該個體。
  37. 如請求項36之方法，其中該錠劑劑型包括該吡非尼酮或其鹽及1、2、3、4、5、6、7、8、9或10種選自由以下組成之群之成分：微晶纖維素、膠質無水二氧化矽、聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇(macrogol、polyethylene glycol)、滑石粉及氧化鐵。
  38. 如請求項36之方法，其中以下至少一者： 該錠劑劑型之特徵在於每一膠囊中該吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者，或前述值之任兩者之間的範圍；或 以單一投與事件經由該錠劑劑型經口投與該個體之吡非尼酮之量係267 mg、534 mg或801 mg中之一者或約一者，或前述值之任兩者之間的範圍。
  39. 如請求項36之方法，其中該錠劑劑型包括外包衣。
  40. 如請求項30之方法，其中在使用該吡非尼酮或其鹽開始治療時，該吡非尼酮調定(titrated)至全日劑量經一段時間。
  41. 如請求項40之方法，其中在使用該吡非尼酮或其鹽開始治療時，該吡非尼酮調定至全日劑量經14天時段如下： 第1至7天，每天投與267 mg三次以達成801 mg/天之每日吡非尼酮劑量； 第8至14天，每天投與534 mg三次以達成1602 mg/天之每日吡非尼酮劑量；及 第15天及以後，每天投與801 mg三次以達成2403 mg/天之每日吡非尼酮劑量。
  42. 如請求項30之方法，其中該吡非尼酮或其鹽係以2403 mg/天之全日吡非尼酮劑量投與。
  43. 如請求項30之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化。
  44. 如請求項30之方法，其中該吡非尼酮係以5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之顆粒調配物，特徵在於以下之一者投與： 5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及醫藥上可接受之賦形劑，該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與在無賦形劑下在膠囊殼中經口投與之吡非尼酮相比增加該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的AUC至少45%；或 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及助流劑之顆粒，以及一或多種包括顆粒外助流劑之顆粒外賦形劑。
  45. 如請求項30之方法，其中該吡非尼酮係以包衣錠劑劑型投與，該劑型包括含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮作為活性成分之壓縮錠劑；及包括置於該壓縮錠劑上之遮光劑之包衣。
  46. 如請求項30之方法，其中該吡非尼酮係以膠囊劑型投與，其中該膠囊劑型之特徵在於以下之一： 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括5-30重量%醫藥上可接受之賦形劑及70-95重量% 5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，其中該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與不包括賦形劑之膠囊相比增加吡非尼酮之AUC； 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮及醫藥上可接受之賦形劑，該等賦形劑包括有效量之黏合劑以在經口投與時與不包括賦形劑之膠囊相比增加吡非尼酮之AUC； 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括醫藥上可接受之賦形劑及5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，且該調配物在40℃及75%相對濕度下穩定至少9個月，如藉由在至少9個月之後至少85%之該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮溶解所量測；或 包括5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮之醫藥調配物之膠囊，其中該醫藥調配物包括醫藥上可接受之賦形劑及5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，且該調配物在25℃及60%相對濕度下穩定至少18個月，如藉由在至少18個月之後至少93%之該5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮溶解所量測。
  47. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽，且係由以下一或兩者代表： 或其鹽；或 系統化學名稱3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮，或其鹽。
  48. 如請求項47之方法，其中該尼達尼布之鹽係由以下一或兩者代表： 或 系統化學名稱3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽。
  49. 如請求項47或48之方法，其中該尼達尼布或其鹽表徵為以下一或多者： 呈結晶形式之3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽半水合物，其具有Tm.p.=305±5℃.之熔點(藉由DSC測得；使用最大峰評估；加熱速率：10℃./min)； 根據請求項2之結晶3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽半水合物，其X射線粉末圖尤其包含特徵值d=5.43 Å、5.08 Å、4.71 Å、4.50 Å及4.43 Å，強度大於40%； 根據請求項2之結晶3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽半水合物，其特徵在於藉由X射線粉末繞射量測測得之晶胞具有下列尺寸：a=16.332 Å, b=19.199 Å, c=11.503 Å, α=95.27°, β=90.13°, γ=110.83°及V=3354.4 Å3； 包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽及一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物； 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之前藥；或 呈結晶形式之3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽半水合物。
  50. 如請求項47至49中任一項之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經口投與。
  51. 如請求項47至50中任一項之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由脂質劑型及膠囊劑型中之至少一者經口投與該個體。
  52. 如請求項51之方法，其中以下至少一者： 該脂質劑型之特徵在於該尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布，或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 以單一投與事件經由該脂質劑型經口投與該個體之尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布，或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
  53. 如請求項51之方法，其中以下至少一者： 該脂質劑型之特徵在於乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，其分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 以單一投與事件經由該脂質劑型經口投與該個體之尼達尼布或其鹽之量之特徵在於每一膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg，或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布，或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
  54. 如請求項51之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該脂質劑型經口投與該個體，該脂質劑型之特徵在於以下一或多者： (a)    活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之調配物，其包括該活性物質於1 wt. %至90 wt. %中鏈三甘油酯、1 wt. %至30 wt. %硬脂肪及0.1 wt. %至10 wt. %卵磷脂中之脂質懸浮液； (b)    醫藥劑型，其係包括以下之黏性脂質懸浮液調配物： 10 wt. %至50 wt. %之活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽， 10 wt. %至70 wt. %之中鏈三甘油酯； 10 wt. %至30 wt. %之硬脂肪；及 0.25 wt. %至2.5 wt. %之卵磷脂， 其遞送立即釋放特徵(profile)，其中不小於70% (Q65%)之該活性物質根據歐洲藥典(European Pharmacopeia) 6.2在下列活體外溶解條件下於60分鐘內在活體外溶解：裝置2 (葉槳)，0.1 M HCl (pH 1)之溶解介質及50 rpm至150 rpm之攪拌速度，在37℃之溫度下；或 (c)    脂質懸浮液，其包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽、中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂，由其組成或基本上由其組成，其中該等中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂以下列量存在於該脂質懸浮液中： 1 wt. %至90 wt. %之中鏈三甘油酯， 1 wt. %至30 wt. %之硬脂肪，及 0.1 wt. %至10 wt. %之卵磷脂。
  55. 如請求項51之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該膠囊劑型經口投與該個體，該膠囊劑型包括膠囊殼及膠囊調配物。
  56. 如請求項51之方法，其中該尼達尼布或其鹽係經由該膠囊劑型經口投與該個體，該膠囊劑型包括膠囊殼及膠囊調配物，該膠囊調配物包括特徵在於以下一或多者之脂質劑型： (a)    活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽之調配物，其包括該活性物質於1 wt. %至90 wt. %中鏈三甘油酯、1 wt. %至30 wt. %硬脂肪及0.1 wt. %至10 wt. %卵磷脂中之脂質懸浮液； (b)    醫藥劑型，其係包括以下之黏性脂質懸浮液調配物： 10 wt. %至50 wt. %之活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽， 10 wt. %至70 wt. %之中鏈三甘油酯； 10 wt. %至30 wt. %之硬脂肪；及 0.25 wt. %至2.5 wt. %之卵磷脂， 其遞送立即釋放特徵，其中不小於70% (Q65%)之該活性物質根據歐洲藥典6.2在下列活體外溶解條件下於60分鐘內在活體外溶解：裝置2 (葉槳)，0.1 M HCl (pH 1)之溶解介質及50 rpm至150 rpm之攪拌速度，在37℃之溫度下；或 (c)    脂質懸浮液，其包括3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氫吲哚酮-單乙磺酸鹽、中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂，由其組成或基本上由其組成，其中該等中鏈三甘油酯、硬脂肪及卵磷脂以下列量存在於該脂質懸浮液中： 1 wt. %至90 wt. %之中鏈三甘油酯， 1 wt. %至30 wt. %之硬脂肪，及 0.1 wt. %至10 wt. %之卵磷脂。
  57. 如請求項55之方法，其中以下至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於每一膠囊中該尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布，或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 以單一投與事件經由該膠囊劑型經口投與該個體之尼達尼布或其鹽之量等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布，或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
  58. 如請求項55之方法，其中以下至少一者： 該膠囊劑型之特徵在於每一膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg，或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布，或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍；或 以單一投與事件經由該膠囊劑型經口投與該個體之尼達尼布或其鹽之量之特徵在於每一膠囊中乙磺酸尼達尼布之量為或約為120.40 mg或180.60 mg，或介於約120.40 mg至約180.60 mg乙磺酸尼達尼布之間之範圍，分別等效於或約等效於100 mg或150 mg尼達尼布，或介於約100 mg至約150 mg尼達尼布之間之範圍。
  59. 如請求項55之方法，其中該膠囊劑型之該膠囊殼包括明膠、甘油、二氧化鈦、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵及黑墨中之1、2、3、4、5或6者。
  60. 如請求項1至28或47至59中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽且每天兩次投與該個體，該尼達尼布或其鹽之劑量等效於或約等效於100 mg尼達尼布，且總每日劑量等效於或約等效於200 mg尼達尼布。
  61. 如請求項60之方法，其中該個體具有輕度肝損傷或與尼達尼布或其鹽有關之副作用中之一者。
  62. 如請求項1至28或47至59中任一項之方法，其中該第二藥物係尼達尼布或其鹽且每天兩次投與該個體，該尼達尼布或其鹽之劑量等效於或約等效於150 mg尼達尼布，且總每日劑量等效於或約等效於300 mg尼達尼布。
  63. 如請求項47至62中任一項之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化、間質性肺病及全身性硬化相關性間質性肺病。
  64. 如請求項47至62中任一項之方法，其中該疾病係特發性肺纖維化。
  65. 如請求項63之方法，其中該間質性肺病包含具有進展性表型之慢性纖維化間質性肺病(ILDs)。
  66. 如請求項63之方法，其中該疾病包含全身性硬化相關性間質性肺病，且治療該個體包含減緩該個體中與該全身性硬化相關性間質性肺病有關之肺功能下降之速率。
  67. 如請求項1至66中任一項之方法，其包括以有效調節該個體中至少一種整合素之量投與該個體該第一藥物。
  68. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體具有至少一個需要治療之組織且該組織具有以下至少一者之位準升高： 至少一種整合素活性及/或表現； pSMAD/SMAD值； 新膠原形成或累積； 總膠原；及 I型膠原基因Col1a1表現； 且其中該位準係與該組織之健康狀態相比升高。
  69. 如請求項67或68之方法，其包括以有效抑制該個體中至少一種整合素之量投與該個體該第一藥物。
  70. 如請求項67或68之方法，其中該個體中之該至少一種整合素包括α V。
  71. 如請求項67或68之方法，其中該個體中之該至少一種整合素係選自由α Vβ 6整合素及α Vβ 1整合素組成之群。
  72. 如請求項67或68之方法，其中該個體中之該至少一種整合素包括α Vβ 6整合素及α Vβ 1整合素二者。
  73. 如請求項67或68之方法，其包括以有效抑制該個體中α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素之一或兩者之量投與該個體該第一藥物。
  74. 如請求項67至73中任一項之方法，其中與該個體中之α Vβ 6整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小α Vβ 1整合素活性及/或表現。
  75. 如請求項67至73中任一項之方法，其中與該個體中之α Vβ 1整合素活性及/或表現相比，該方法選擇性減小α Vβ 6整合素活性及/或表現。
  76. 如請求項67至73中任一項之方法，其中與該個體中之至少一種其他含α V整合素相比，該方法減小α Vβ 1整合素及α Vβ 6整合素活性及/或表現。
  77. 如請求項67至73中任一項之方法，其中該個體之一或多種纖維母細胞中之α Vβ 1整合素活性減小。
  78. 如請求項67至73中任一項之方法，其中該個體之一或多種上皮細胞中之α Vβ 6整合素活性減小。
  79. 如請求項68之方法，其中該個體中之該至少一個組織包括以下一或多者：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸道組織、膽囊組織及膽管組織。
  80. 如請求項68至79中任一項之方法，其中與該組織之健康狀態相比，該組織具有升高之pSMAD2/SMAD2值或升高之pSMAD3/SMAD3值。
  81. 如請求項1至80中任一項之方法，其中該第一藥物及/或該第二藥物係經口投與該個體。
  82. 如請求項1至81中任一項之方法，其中該第一藥物及/或該第二藥物係與食物一起投與該個體。
  83. 如請求項1至82中任一項之方法，其中該第一藥物及該第二藥物係同時或以相同時間表投與該個體。
  84. 如請求項1至82中任一項之方法，其中該第一藥物及該第二藥物係在不同時間或以不同時間表投與該個體。
  85. 如請求項1至82中任一項之方法，其中該第二藥物係在首先向該個體投與該第一藥物之前經數天、數週、數月或數年之時段投與該個體。
  86. 如請求項1至85中任一項之方法，其中在經數天、數週、數月或數年之時段向該個體投與該第一及第二藥物之後，降低該第二藥物之劑量之量或頻率。
  87. 如請求項1至85中任一項之方法，其中在經數天、數週、數月或數年之時段向該個體投與該第一及第二藥物之後，中斷該第二藥物之投與。
  88. 如請求項86或87之方法，其中在該個體經歷該疾病之穩定、改良或緩解之後，降低該第二藥物之量或頻率或將其中斷。
  89. 如請求項1至88中任一項之方法，其中該個體係人類。
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