TWI841573B

TWI841573B - 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法

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Publication number: TWI841573B
Application number: TW108122460A
Authority: TW
Inventors: 凱特琳娜萊夫瑟里斯; 莫琳萊利; 達倫芬克爾斯汀; 尼可庫柏; 克里斯多福巴里; 雅各查
Original assignee: 美商普萊恩醫療公司
Priority date: 2018-06-27
Filing date: 2019-06-26
Publication date: 2024-05-11

Abstract

本發明係關於式(A)化合物，或其鹽，其中R¹ 、R² 、R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R²¹ 、n及G係如本文所闡述。式(I)化合物及其醫藥組合物係α_V β₆ 整聯蛋白抑制劑，其可用於治療纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)及非特異性間質性肺炎(NSIP)。

Description

具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法

纖維化係許多疾病之病理學特徵，其係由身體修復受損組織之天然能力功能障礙引起的。若不予以治療，纖維化可導致生命器官結瘢，從而引起不能修補之損害且最終引起器官衰竭。

患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之患者可自簡單脂肪變性進展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且然後纖維化。雖然肝纖維化在其初始階段中係可逆的，但進行性肝纖維化可導致硬化。

以腎小球硬化及腎小管間質纖維化為特徵之腎臟纖維化係眾多種慢性腎病(CKD)之最終常見表現。不論初始原因為何，進行性CKD常常導致廣泛之組織結瘢，其導致腎實質破壞及終末期腎衰竭，即一種需要透析或腎臟替代之可怕病狀。

硬皮症涵蓋一系列複雜且可變之病狀，其主要特徵在於纖維化、供血改變及自體免疫。硬皮症病症譜具有纖維化之共同特徵，從而導致皮膚硬化或增厚。對於一些患者，此硬化僅在有限區域中發生，但對於其他患者，其可擴展至其他主要器官。

心肌梗塞後，心臟結構重構與發炎反應相關聯，此導致在梗塞部位形成瘢痕。此瘢痕形成係纖維變性組織沈積之結果，其可導致心臟功能降低及心臟內電活動之破壞。

克隆氏病(Crohn’s Disease)係一種病因不明之慢性疾病，其即使在醫療或手術治療環境中亦具有進展趨勢。腸纖維化係克隆氏病之最常見併發症之一，其導致小腸及結腸中之狹窄形成。

特發性肺纖維化(IPF)係一種病因不明之慢性進行性纖維化疾病，其在成人中發生且侷限於肺部。在IPF中，肺組織變得增厚、僵硬且結瘢。隨著肺纖維化進展，肺部變得更難以將氧轉移至血流中，且器官接收不到正常運作所需之氧。在美國，IPF目前影響大約200,000人，每年導致40,000例死亡。診斷為IPF之患者經歷進行性呼吸困難且最終經歷完全呼吸衰竭。

原發性膽汁性膽管炎(PBC)亦稱為原發性膽汁性肝硬化，其係引起肝臟損害及纖維化之慢性肝臟疾病。其源自肝臟小膽管之緩慢、進行性破壞，引起膽汁及其他毒素在肝臟中累積，此病狀稱為膽汁鬱積。隨著時間推移，此會導致肝臟及膽道二者中之結瘢及纖維化。

非特異性間質性肺炎(NSIP)係罕見病症，其影響圍繞且分離肺部微小氣囊之組織。該等氣囊稱為肺泡，其係肺部與血流之間發生氧與二氧化碳交換之處。間質性肺炎係其中肺泡之網狀壁發炎之疾病。胸膜(保護且緩衝肺及個別肺葉之薄覆蓋物)亦可能發炎。NSIP存在兩種主要形式，即細胞形式及纖維變性形式。細胞形式主要由間質細胞之發炎所界定。纖維變性形式係由肺組織之增厚及結瘢界定。此結瘢稱為纖維化且係不可逆的。當肺組織增厚或變得結瘢時，其不會有效地起作用。呼吸效率變得降低，且血液中之氧含量較低。(Kim等人，Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292；Lynch, D.，Radiology (2001) 221:583-584；Kinder等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697)

可用之治療路線稀少，此乃因目前市場上沒有經證明對長期患者存活或症狀學具有效應之選擇。仍需要治療纖維變性疾病。

α_V β₆ 整聯蛋白表現於上皮細胞中，且結合至轉變生長因子-β1 (TGFβ1)之隱性相關肽(latency-associated peptide)並調介TGFβ1活化。α_V β₆ 整聯蛋白之表現程度在肺及膽管細胞受損後顯著增加，且在組織纖維化中起關鍵活體內作用。增加之表現程度亦與IPF及NSIP患者之死亡率增加相關聯。

原發性硬化性膽管炎(PSC)涉及膽管發炎及使膽管閉塞之纖維化。由此引起之阻礙膽汁流入腸中可導致肝硬化及諸如肝衰竭及肝癌等後續併發症。在PSC患者之肝臟及膽管中，α_V β₆ 之表現升高。

本揭示內容提供可用於治療纖維化之α_V β₆ 整聯蛋白抑制劑。

本文揭示為α_V β₆ 整聯蛋白抑制劑之胺基酸化合物、含有該等化合物之組合物及用於治療α_V β₆ 整聯蛋白所介導疾病(例如纖維變性疾病)之方法。

在一態樣中，提供如本文所詳述之式(I)化合物或其任一變化形式或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)。

進一步提供醫藥組合物，其包含本文所詳述之式(I)化合物或其任一變化形式或其鹽(例如其醫藥上可接受之鹽)，及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。

在另一態樣中，提供治療有需要之個體(例如人類)之纖維變性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所詳述之式(I)化合物或其任一變化形式或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽汁性纖維化(例如PBC)。

在另一態樣中，提供延遲處於發生纖維變性疾病風險下之個體(例如人類)之纖維變性疾病發作及/或發生之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所詳述之式(I)化合物或其任一變化形式或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或PBC。在一些實施例中，處於發生纖維變性疾病風險下之個體患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮症、克隆氏病、NSIP、PSC、PBC，或係曾患有或疑似曾患有心肌梗塞之個體。

亦提供本文所詳述之式(I)化合物或其任一變化形式或其醫藥組合物，其用於治療纖維變性疾病。

亦提供本文所詳述之式(I)化合物或其任一變化形式或其醫藥上可接受之鹽或包含前述中任一者之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。

進一步提供套組，其包含本文所詳述之式(I)化合物或其任一變化形式或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，套組包含根據本文所闡述方法(例如治療個體之纖維變性疾病之方法)使用之說明書。

在另一態樣中，提供製備式(I)化合物或其任一變化形式或其醫藥上可接受之鹽之方法。亦提供可用於合成式(I)化合物或其任一變化形式之化合物中間體。

相關申請案

本申請案主張於2018年6月27日提出申請之美國臨時專利申請案第62/690,939號之優先權之權益。前述申請案係以引用的方式全文併入本文中。

本揭示內容尤其提供式(I)化合物及其變化形式或其鹽、包含式(I)化合物或其鹽之醫藥組合物及使用此等化合物及組合物治療纖維變性疾病之方法。定義

除非另有明確指示，否則對於本文中之使用，使用術語「一(a、an)」及諸如此類係指一或多個。

在本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)關於該值或參數本身之實施例。舉例而言，提及「約X」之說明包括對「X」之說明。

除非另有說明，否則如本文所使用之「烷基」係指且包括具有指定碳原子數(即，C₁ -C₁₀ 意指1至10個碳原子)之飽和直鏈(即，未分支)或具支鏈單價烴鏈或其組合。特定烷基係具有1至20個碳原子(「C₁ -C₂₀ 烷基」)、具有1至10個碳原子(「C₁ -C₁₀ 烷基」)、具有6至10個碳原子(「C₆ -C₁₀ 烷基」)、具有1至6個碳原子(「C₁ -C₆ 烷基」)、具有2至6個碳原子(「C₂ -C₆ 烷基」)或具有1至4個碳原子(「C₁ -C₄ 烷基」)之彼等。烷基之實例包括(但不限於)諸如以下等基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類。

如本文所使用之「伸烷基」係指與烷基相同之殘基，但具有二價。特定伸烷基係具有1至20個碳原子(「C₁ -C₂₀ 伸烷基」)、具有1至10個碳原子(「C₁ -C₁₀ 伸烷基」)、具有6至10個碳原子(「C₆ -C₁₀ 伸烷基」)、具有1至6個碳原子(「C₁ -C₆ 伸烷基」)、1至5個碳原子(「C₁ -C₅ 伸烷基」)、1至4個碳原子(「C₁ -C₄ 伸烷基」)或1至3個碳原子(「C₁ -C₃ 伸烷基」)之彼等。伸烷基之實例包括(但不限於)諸如以下等基團：亞甲基(-CH₂ -)、伸乙基(-CH₂ CH₂ -)、伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)、伸異丙基(-CH₂ CH(CH₃ )-)、伸丁基(-CH₂ (CH₂ )₂ CH₂ -)、伸異丁基(-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -)、伸戊基(-CH₂ (CH₂ )₃ CH₂ -)、伸己基(-CH₂ (CH₂ )₄ CH₂ -)、伸庚基(-CH₂ (CH₂ )₅ CH₂ -)、伸辛基(-CH₂ (CH₂ )₆ CH₂ -)及諸如此類。

除非另有說明，否則如本文所使用之「烯基」係指且包括具有至少一個烯烴不飽和位點(即，具有至少一個式C=C部分)且具有指定碳原子數(即，C₂ -C₁₀ 意指2至10個碳原子)之不飽和直鏈(即，未分支)或具支鏈單價烴鏈或其組合。烯基可具有「順式」或「反式」構形，或另一選擇為具有「E」或「Z」構形。特定烯基係具有2至20個碳原子(「C₂ -C₂₀ 烯基」)、具有6至10個碳原子(「C₆ -C₁₀ 烯基」)、具有2至8個碳原子(「C₂ -C₈ 烯基」)、具有2至6個碳原子(「C₂ -C₆ 烯基」)或具有2至4個碳原子(「C₂ -C₄ 烯基」)之彼等。烯基之實例包括(但不限於)諸如以下等基團：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基及諸如此類。

如本文所使用之「伸烯基」係指與烯基相同之殘基，但具有二價。特定伸烯基係具有2至20個碳原子(「C₂ -C₂₀ 伸烯基」)、具有2至10個碳原子(「C₂ -C₁₀ 伸烯基」)、具有6至10個碳原子(「C₆ -C₁₀ 伸烯基」)、具有2至6個碳原子(「C₂ -C₆ 伸烯基」)、2至4個碳原子(「C₂ -C₄ 伸烯基」)或2至3個碳原子(「C₂ -C₃ 伸烯基」)之彼等。伸烯基之實例包括(但不限於)諸如以下等基團：伸乙烯基(ethenylene)(或伸乙烯基(vinylene)) (-CH=CH-)、伸丙烯基(-CH=CHCH₂ -)、1,4-伸丁-1-烯基(-CH=CH-CH₂ CH₂ -)、1,4-伸丁-2-烯基(-CH₂ CH=CHCH₂ -)、1,6-伸己-1-烯基(-CH=CH-(CH₂ )₃ CH₂ -)及諸如此類。

除非另有說明，否則如本文所使用之「炔基」係指且包括具有至少一個炔烴不飽和位點(即，具有至少一個式C≡C部分)且具有指定碳原子數(即，C₂ -C₁₀ 意指2至10個碳原子)之不飽和直鏈(即，未分支)或具支鏈單價烴鏈或其組合。特定炔基係具有2至20個碳原子(「C₂ -C₂₀ 炔基」)、具有6至10個碳原子(「C₆ -C₁₀ 炔基」)、具有2至8個碳原子(「C₂ -C₈ 炔基」)、具有2至6個碳原子(「C₂ -C₆ 炔基」)或具有2至4個碳原子(「C₂ -C₄ 炔基」)之彼等。炔基之實例包括(但不限於)諸如以下等基團：乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基及諸如此類。

如本文所使用之「伸炔基」係指與炔基相同之殘基，但具有二價。特定伸炔基係具有2至20個碳原子(「C₂ -C₂₀ 伸炔基」)、具有2至10個碳原子(「C₂ -C₁₀ 伸炔基」)、具有6至10個碳原子(「C₆ -C₁₀ 伸炔基」)、具有2至6個碳原子(「C₂ -C₆ 伸炔基」)、2至4個碳原子(「C₂ -C₄ 伸炔基」)或2至3個碳原子(「C₂ -C₃ 伸炔基」)之彼等。伸炔基之實例包括(但不限於)諸如以下等基團：伸乙炔基(ethynylene)(或伸乙炔基(acetylenylene)) (-C≡C-)、伸丙炔基(-C≡CCH₂ -)及諸如此類。

除非另有說明，否則如本文所使用之「環烷基」係指且包括具有指定碳原子數(即，C₃ -C₁₀ 意指3至10個碳原子)之飽和環狀單價烴結構。環烷基可由一個環組成，例如環己基，或可由多個環組成，例如金剛烷基。包含一個以上環之環烷基可為稠合、螺合或橋接的，或其組合。特定環烷基係具有3至12個環碳原子之彼等。較佳之環烷基係具有3至8個環碳原子(「C₃ -C₈ 環烷基」)、具有3至6個環碳原子(「C₃ -C₆ 環烷基」)或具有3至4個環碳原子(「C₃ -C₄ 環烷基」)之環狀烴。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基及諸如此類。

如本文所使用之「伸環烷基」係指與環烷基相同之殘基，但具有二價。伸環烷基可由一個環或多個環組成，其可為稠合、螺合或橋接的，或其組合。特定伸環烷基係具有3至12個環碳原子之彼等。較佳之伸環烷基係具有3至8個環碳原子(「C₃ -C₈ 伸環烷基」)、具有3至6個碳原子(「C₃ -C₆ 伸環烷基」)或具有3至4個環碳原子(「C₃ -C₄ 伸環烷基」)之環狀烴。伸環烷基之實例包括(但不限於)伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、降冰片烯及諸如此類。伸環烷基可經由同一環碳原子或不同環碳原子連接至其餘結構。當伸環烷基經由兩個不同環碳原子連接至其餘結構時，連結鍵可彼此為順式或反式。舉例而言，伸環丙基可包括1,1-伸環丙基及1,2-伸環丙基(例如順式-1,2-伸環丙基或反式-1,2-伸環丙基)或其混合物。

除非另有說明，否則「環烯基」係指且包括具有至少一個烯烴不飽和位點(即，具有至少一個式C=C部分)且具有指定碳原子數(即，C₃ -C₁₀ 意指3至10個碳原子)之不飽和環狀非芳香族單價烴結構。環烯基可由一個環組成，例如環己烯基，或可由多個環組成，例如降莰烯基。較佳之環烯基係具有3至8個環碳原子(「C₃ -C₈ 環烯基」)之不飽和環狀烴。環烯基之實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、降莰烯基及諸如此類。

如本文所使用之「伸環烯基」係指與環烯基相同之殘基，但具有二價。

如本文所使用之「芳基」或「Ar」係指具有單環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)之不飽和芳香族碳環基團，該等縮合環可為芳香族或可不為芳香族。特定芳基係具有6至14個環碳原子(「C₆ -C₁₄ 芳基」)之彼等。具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之芳基可在芳香族環位置處或在非芳香族環位置處連結至母體結構。在一種變化形式中，具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之芳基係在芳香族環位置處連結至母體結構。

如本文所使用之「伸芳基」係指與芳基相同之殘基，但具有二價。特定伸芳基係具有6至14個環碳原子(「C₆ -C₁₄ 伸芳基」)之彼等。

如本文所使用之「雜芳基」係指不飽和芳香族環狀基團，其具有1至14個環碳原子及至少一個環雜原子，包括(但不限於)諸如氮、氧及硫等雜原子。雜芳基可具有單環(例如吡啶基、呋喃基)或多個縮合環(例如吲嗪基、苯并噻吩基)，該等縮合環可為芳香族或可不為芳香族。特定雜芳基係具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員至14員環、具有1至8個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員至10員環或具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員、6員或7員環。在一種變化形式中，特定雜芳基係具有1至6個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員、6員或7員單環芳香族環。在另一變化形式中，特定雜芳基係具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之多環芳香族環。具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之雜芳基可在芳香族環位置處或在非芳香族環位置處連結至母體結構。在一種變化形式中，具有一個以上環(其中至少一個環為非芳香族)之雜芳基係在芳香族環位置處連結至母體結構。雜芳基可在環碳原子或環雜原子處連結至母體結構。

如本文所使用之「伸雜芳基」係指與雜芳基相同之殘基，但具有二價。

如本文所使用之「雜環(heterocycle、heterocyclic)」或「雜環基」係指飽和或不飽和非芳香族環狀基團，其具有單環或多個縮合環，且具有1至14個環碳原子及1至6個環雜原子(例如氮、硫或氧及諸如此類)。包含一個以上環之雜環可為稠合、橋接或螺合的，或其任一組合。在稠合環系統中，稠合環中之一或多者可為環烷基或芳基，但不包括雜芳基。雜環基可視情況獨立地經一或多個本文所闡述之取代基取代。特定雜環基係具有1至13個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之3員至14員環、具有1至11個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之3員至12員環、具有1至9個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之3員至10員環、具有1至7個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之3員至8員環或具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之3員至6員環。在一種變化形式中，雜環基包括具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環碳原子及1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之單環3員、4員、5員、6員或7員環。在另一變化形式中，雜環基包括具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之多環非芳香族環。

如本文所使用之「伸雜環基」係指與雜環基相同之殘基，但具有二價。

「鹵基」或「鹵素」係指具有原子序數9至85之第17族系列之元素。較佳之鹵基包括氟、氯、溴及碘之基團。在殘基經一個以上鹵素取代之情形下，其可藉由使用對應於所連接鹵素部分之數量之前綴來提及，例如二鹵代芳基、二鹵代烷基、三鹵代芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該等鹵基可係但不一定係同一鹵素；因此4-氯-3-氟苯基係在二鹵代芳基之範圍內。其中每一氫經鹵基替代之烷基稱為「全鹵代烷基。」較佳之全鹵代烷基係三氟甲基(-CF₃ )。類似地，「全鹵代烷氧基」係指其中鹵素代替烴中構成烷氧基之烷基部分之每一H之烷氧基。全鹵代烷氧基之實例係三氟甲氧基(-OCF₃ )。

「羰基」係指基團C=O。

「硫代羰基」係指基團C=S。

「側氧基」係指部分=O。

「D」係指氘(² H)。

除非另外規定，否則「視情況經取代」意指基團可未經取代或經一或多個(例如1、2、3、4或5個)針對該基團所列示之取代基取代，其中該等取代基可相同或不同。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有1至2個、1至3個、1至4個、1至5個、2至3個、2至4個或2至5個取代基。在一個實施例中，視情況經取代之基團未經取代。

除非另有明確指示，否則如本文所使用之「個體」意指哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物、人類、牛、馬、貓、犬或齧齒類動物。在一種變化形式中，個體係人類。

如本文所使用，「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少一或多種源自疾病之症狀、減弱疾病之程度、使疾病穩定(例如預防或延遲疾病之惡化)、預防或延遲疾病之傳播、延遲疾病之發生或復發、延遲或減緩疾病之進展、改善疾病狀態、提供疾病之緩解(無論部分抑或全部)、減少治療疾病所需之一或多種其他藥劑之劑量、增強另一藥劑之效應、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活。「治療」亦涵蓋減少纖維化之病理學後果。本發明之方法涵蓋該等治療態樣中之任一或多者。

如本文所使用，術語「有效量」意指呈給定治療形式之本發明化合物將有效之量。如此項技術中所瞭解，有效量可為一或多個劑量，即可需要單一劑量或多個劑量以達成期望之治療終點。可在投與一或多種治療劑(例如化合物或其醫藥上可接受之鹽)之背景下考慮有效量，且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成期望或有益結果，則可認為單一藥劑係以有效量給予。由於化合物之組合作用(例如加性或協同效應)，因此可視情況降低任一共投與化合物之適宜劑量。

「治療有效量」係指足以產生期望治療結果之化合物或其鹽之量。

如本文所使用，「單位劑型」係指適宜作為單位劑量之物理離散單元，每一單元含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性成分以及所需醫藥載劑。單位劑型可含有單一或組合療法。

如本文所使用，術語「控制釋放」係指含有藥物之調配物或其部分，其中藥物之釋放不係立即的，即對於「控制釋放」調配物，投與不會使藥物立即釋放至吸收池中。該術語涵蓋經設計以在延長時間段內逐漸釋放藥物化合物之儲積調配物。控制釋放調配物可包括眾多種藥物遞送系統，其通常涉及將藥物化合物與具有期望釋放特性(例如pH依賴性或非pH依賴性溶解性、不同程度之水溶性及諸如此類)之載劑、聚合物或其他化合物混合且根據期望遞送途徑(例如包衣膠囊、可植入貯器、含有生物可降解膠囊之可注射溶液及諸如此類)調配混合物。

如本文所使用，「醫藥上可接受」或「藥理上可接受」意指不會在生物學上或其他方面不期望之材料，例如可納入至投與患者之醫藥組合物中而不會引起任何顯著不期望之生物學效應或以有害方式與組合物中所含之任一其他組分相互作用之材料。醫藥上可接受之載劑或賦形劑較佳地符合毒物學及製造測試之所需標準及/或包括在美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug administration)編製之非活性成分指南上。

「醫藥上可接受之鹽」係保留游離(非鹽)化合物之至少一些生物學活性且可作為藥物或醫藥投與個體之彼等鹽。舉例而言，此等鹽包括：(1) 與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；或與有機酸(例如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；(2) 當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)替代時所形成之鹽；或與有機鹼配位時所形成之鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及諸如此類。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及諸如此類。醫藥上可接受之鹽可在製造製程中原位製備，或藉由使本發明之經純化化合物以其游離酸或鹼形式與適宜有機或無機鹼或酸分別單獨反應並在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。

如本文所使用之術語「賦形劑」意指可用於藥物或醫藥(例如含有本發明之化合物作為活性成分之錠劑)之生產中之惰性或非活性物質。術語賦形劑可囊括各種物質，包括(但不限於)用作以下之任一物質：黏合劑、崩解劑、包衣劑、壓製/囊封助劑、霜劑或洗劑、潤滑劑、非經腸投與用溶液、可咀嚼錠劑用材料、甜味劑或矯味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕法製粒劑。黏合劑包括(例如)卡波姆(carbomer)、聚維酮(povidone)、黃原膠等；包衣劑包括(例如)鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結蘭膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶性包衣等；壓製/囊封助劑包括(例如)碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc = 「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或一水合物；視情況與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括(例如)交聯羧甲基纖維素鈉、結蘭膠、羥基乙酸澱粉鈉等；霜劑或洗劑包括(例如)麥芽糊精、卡拉膠(carrageenan)等；潤滑劑包括(例如)硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯基富馬酸鈉等；可咀嚼錠劑用材料包括(例如)右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包括(例如)卡拉膠、羥基乙酸澱粉鈉、黃原膠等；甜味劑包括(例如)阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且濕法製粒劑包括(例如)碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。

除非另有說明，否則「實質上純」意指含有不超過10%雜質之組合物，例如包含少於9%、7%、5%、3%、1%或0.5%雜質之組合物。

應理解，本文中描述為「包含」之態樣及實施例包括「由實施例組成」及「基本上由實施例組成」。

本文中可使用以下縮寫：AcOH：乙酸；ACN：乙腈；anhyd：無水；aq：水性；tBoc或BOC：第三丁氧基羰基；br：寬峰(光譜)；℃：攝氏度；calcd：計算值；CBZ：苄基氧基羰基；compd：化合物；concd：濃縮；concn：濃度；δ：SiMe₄ 低場區以ppm計之NMR化學位移；d：天；雙重峰(光譜)；DCE：1,2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷；DMA：二甲基乙醯胺；DMAP：4-(N,N -二甲基胺基)吡啶；DME：1,2-二甲氧基乙烷；DMF：二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；EA：乙酸乙酯；equiv：當量；Et：乙基；g：克；GC：氣相層析；h：小時；Hz：赫茲；IR：紅外；J ：NMR 耦合常數；K：克耳文(kelvin)；L：公升；µ：微；m：多重峰(光譜)；毫；M：莫耳濃度(莫耳/公升)、兆；M+：母體分子離子；max：最大值；Me：甲基；MHz：百萬赫；min：分鐘、最小值；mM：毫莫耳濃度(毫莫耳/公升)；mol：莫耳；MOM：甲氧基甲基；mp：熔點；MS：質譜；MW：分子量；m /z ：質荷比；N：當量濃度(當量/公升)；nm：奈米；NMP：N -甲基吡咯啶酮；NMR：核磁共振；PE：石油醚；Ph：苯基；ppm：百萬分率；Pr：丙基；i Pr：異丙基；PSI：磅/平方英吋；q：四重峰(光譜)；redox：還原氧化；rel：相對；Rf ：層析滯留因子；rt：室溫；s：單峰(光譜)、秒；t：三重峰(光譜)；TEA：三乙胺；THF：四氫呋喃；TLC：薄層層析；UV：紫外；vis：可見；vol：體積；v/v：每單位體積之體積比；wt：重量；w/w：每單位重量之重量比。化合物

提供式(A)化合物：或其鹽，其中： R¹ 係氫； R² 係視情況經R¹² 取代之5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基、視情況經R¹² 取代之1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基、視情況經R¹² 取代之6-胺基吡啶-2-基或視情況經R¹² 取代之(吡啶-2-基)胺基； G係-C(O)R³ 或R⁴ ； R³ 係-OR^3a 、-NR^3b R^3c 、視情況經R^3d 取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經R^3e 取代之C₃ -C₁₂ 環烷基、視情況經R^3f 取代之3員至12員雜環基、視情況經R³ⁱ 取代之C₃ -C₈ 環烯基； R⁴ 係視情況經R^4a 取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經R^4b 取代之C₃ -C₈ 環烷基、視情況經R^4c 取代之3員至12員雜環基、視情況經R^4d 取代之C₆ -C₁₄ 芳基或視情況經R^4e 取代之5員至10員雜芳基； R^3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基，其中R^3a 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基獨立地視情況經R^3g 取代； R^3b 及R^3c 各自獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基，其中R^3b 及R^3c 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基獨立地視情況經R^3h 取代； R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 及R^10b 各自獨立地係氫、氘或鹵素；每一R^11a 及R^11b 獨立地係氫、氘或鹵素； n係0、1或2；每一R^3d 、R^3e 、R^3f 、R^3g 、R^3h 、R³ⁱ 、R^4a 、R^4b 、R^4c 、R^4d 及R^4e 獨立地係側氧基或R¹² ；每一R¹² 獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₈ 環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳基、鹵素、氘、-CN、-OR¹³ 、-SR¹³ 、-NR¹⁴ R¹⁵ 、-NO₂ 、-C=NH(OR¹³ )、-C(O)R¹³ 、-OC(O)R¹³ 、-C(O)OR¹³ 、-C(O)NR¹⁴ R¹⁵ 、-NR¹³ C(O)R¹⁴ 、-NR¹³ C(O)OR¹⁴ 、-NR¹³ C(O)NR¹⁴ R¹⁵ 、-S(O)R¹³ 、-S(O)₂ R¹³ 、-NR¹³ S(O)R¹⁴ 、-NR¹³ S(O)₂ R¹⁴ 、-S(O)NR¹⁴ R¹⁵ 、-S(O)₂ NR¹⁴ R¹⁵ 或-P(O)(OR¹³ )(OR¹⁴ )，其中R¹² 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₈ 環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基及C₆ -C₁₄ 芳基獨立地視情況經R^12a 取代；每一R^12a 獨立地係氘、鹵素、側氧基、-OR¹⁶ 、-NR¹⁶ R¹⁷ 、-C(O)R¹⁶ 、-C(O)OR¹⁶ 、-NR¹⁶ C(O)OR¹⁸ 、-CN、-S(O)R¹⁶ 、-S(O)₂ R¹⁶ 、-P(O)(OR¹⁶ )(OR¹⁷ )、C₃ -C₈ 環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳基或C₁ -C₆ 烷基，其中R^12a 之該等3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳基及C₁ -C₆ 烷基獨立地視情況經R^12b 取代；每一R^12b 獨立地係氘、側氧基、-OH或鹵素；每一R¹³ 獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹³ 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基各自獨立地視情況經R^13a 取代；每一R^13a 獨立地係鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 、-P(O)(OR¹⁹ )(OR²⁰ )、3員至12員雜環基或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；每一R¹⁴ 獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹⁴ 及R¹⁵ 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；每一R¹⁵ 獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹⁴ 及R¹⁵ 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；或R¹⁴ 及R¹⁵ 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環基，其視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 或視情況經氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C₁ -C₆ 烷基；每一R¹⁶ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；每一R¹⁷ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；每一R¹⁸ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；每一R¹⁹ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；且每一R²⁰ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；或R¹⁹ 及R²⁰ 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環基，其視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基或視情況經氘、側氧基或鹵素取代之C₁ -C₆ 烷基；且 R²¹ 係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₃ -C₆ 環烷基，條件係該化合物不係表 1X 中之化合物或其鹽。

在式(A)之各個實施例中，R²¹ 係氫或氘。R²¹ 係視情況經氘或鹵素取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經氘或鹵素取代之C₂ -C₆ 烯基或視情況經氘或鹵素取代之C₂ -C₆ 炔基。R²¹ 係視情況經氘取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經氘取代之C₂ -C₆ 烯基或視情況經氘取代之C₂ -C₆ 炔基。R²¹ 係視情況經氘取代之C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烯基或C₁ -C₄ 炔基。R²¹ 係視情況經氘取代之C₁ -C₂ 烷基、C₁ -C₂ 烯基或C₁ -C₂ 炔基。R²¹ 係視情況經氘取代之甲基。R²¹ 所鍵結之碳係呈R 構形或S 構形。舉例而言，R²¹ 係甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，且R²¹ 所鍵結之碳係呈R構形。R²¹ 係甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，且R²¹ 所鍵結之碳係呈S構形。

在各個實施例中，R²¹ 係氫且R³ 係-OR^3a 、-NR^3b R^3c 、視情況經R^3d 取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經R^3e 取代之C₃ -C₈ 環烷基、視情況經R^3f 取代之3員至12員雜環基。

在一個實施例中，本文揭示式(I)化合物：或其鹽，其中： R¹ 係氫； R² 係視情況經R¹² 取代之5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基、視情況經R¹² 取代之1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基、視情況經R¹² 取代之6-胺基吡啶-2-基或視情況經R¹² 取代之(吡啶-2-基)胺基； G係-C(O)R³ 或R⁴ ； R³ 係-OR^3a 、-NR^3b R^3c 、視情況經R^3d 取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經R^3e 取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經R^3f 取代之3員至12員雜環基； R⁴ 係視情況經R^4a 取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經R^4b 取代之C₃ -C₈ 環烷基、視情況經R^4c 取代之3員至12員雜環基、視情況經R^4d 取代之C₆ -C₁₄ 芳基或視情況經R^4e 取代之5員至10員雜芳基； R^3a 係C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基，其中R^3a 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基獨立地視情況經R^3g 取代； R^3b 及R^3c 各自獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至12員雜環基，其中R^3b 及R^3c 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₈ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至12員雜環基獨立地視情況經R^3h 取代； R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 及R^10b 各自獨立地係氫、氘或鹵素；每一R^11a 及R^11b 獨立地係氫、氘或鹵素； n係0、1或2；每一R^3d 、R^3e 、R^3f 、R^3g 、R^3h 、R^4a 、R^4b 、R^4c 、R^4d 及R^4e 獨立地係側氧基或R¹² ；每一R¹² 獨立地係C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₈ 環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳基、鹵素、氘、-CN、-OR¹³ 、-SR¹³ 、-NR¹⁴ R¹⁵ 、-NO₂ 、-C=NH(OR¹³ )、-C(O)R¹³ 、-OC(O)R¹³ 、-C(O)OR¹³ 、-C(O)NR¹⁴ R¹⁵ 、-NR¹³ C(O)R¹⁴ 、-NR¹³ C(O)OR¹⁴ 、-NR¹³ C(O)NR¹⁴ R¹⁵ 、-S(O)R¹³ 、-S(O)₂ R¹³ 、-NR¹³ S(O)R¹⁴ 、-NR¹³ S(O)₂ R¹⁴ 、-S(O)NR¹⁴ R¹⁵ 、-S(O)₂ NR¹⁴ R¹⁵ 或-P(O)(OR¹³ )(OR¹⁴ )，其中R¹² 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₈ 環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基及C₆ -C₁₄ 芳基獨立地視情況經R^12a 取代；每一R^12a 獨立地係氘、鹵素、側氧基、-OR¹⁶ 、-NR¹⁶ R¹⁷ 、-C(O)R¹⁶ 、-C(O)OR¹⁶ 、-NR¹⁶ C(O)OR¹⁸ 、-CN、-S(O)R¹⁶ 、-S(O)₂ R¹⁶ 、-P(O)(OR¹⁶ )(OR¹⁷ )、C₃ -C₈ 環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳基或C₁ -C₆ 烷基，其中R^12a 之該等3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆ -C₁₄ 芳基及C₁ -C₆ 烷基獨立地視情況經R^12b 取代；每一R^12b 獨立地係氘、側氧基、-OH或鹵素；每一R¹³ 獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹³ 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基各自獨立地視情況經R^13a 取代；每一R^13a 獨立地係鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 、-P(O)(OR¹⁹ )(OR²⁰ )、3員至12員雜環基或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；每一R¹⁴ 獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹⁴ 及R¹⁵ 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；每一R¹⁵ 獨立地係氫、氘、C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹⁴ 及R¹⁵ 之該等C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₃ -C₆ 環烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；或R¹⁴ 及R¹⁵ 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環基，其視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-OR¹⁸ 、-NR¹⁹ R²⁰ 或視情況經氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C₁ -C₆ 烷基；每一R¹⁶ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；每一R¹⁷ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；每一R¹⁸ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；每一R¹⁹ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；且每一R²⁰ 獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂ -C₆ 炔基；或R¹⁹ 及R²⁰ 與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環基，其視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基或視情況經氘、側氧基或鹵素取代之C₁ -C₆ 烷基；條件係該化合物不係表 1X 中之化合物或其鹽。

在一種變化形式中提供式(I)化合物或其鹽，其中帶有CO₂ H及N(R¹ )G部分之碳係呈「S 」構形。在另一變化形式中提供式(I)化合物或其鹽，其中帶有CO₂ H及N(R¹ ))G部分之碳係呈「R 」構形。亦囊括式(I)化合物之混合物，包括給定化合物之外消旋或非外消旋混合物及兩種或更多種具有不同化學式之化合物之混合物。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在本文之描述中，應理解，部分之每一描述、變化形式、實施例或態樣可與其他部分之每一描述、變化形式、實施例或態樣組合，如同明確地且個別地列示描述之各個及每一組合一般。舉例而言，本文關於式(I)之R² 所提供之每一描述、變化形式、實施例或態樣可與G之每一描述、變化形式、實施例或態樣組合，如同明確地且個別地列示各個及每一組合一般。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在一些實施例中，化合物不係表 1X 中之化合物及其鹽。在一些實施例中，本文化合物(例如式(I)化合物)不係選自表1X中化合物編號1x至4x中之一或多者之化合物。在一些實施例中，本揭示內容之化合物及使用本文所詳述化合物之方法涵蓋式(I)化合物中之任一者，包括表1X中所列示之彼等及其鹽。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在一種變化形式中，在本文所揭示之任一實施例中，化合物可不包括表 1X 中之化合物或其鹽。表 1X

在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，R³ 係視情況經R^3e 取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經R^3f 取代之3員至12員雜環基。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例，另外其中R³ 係視情況經R^3e 取代之C₃ -C₁₂ 環烷基。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中： a. 當G係-C(O)R³ 且R³ 係視情況經R^3d 取代之C₁ -C₆ 烷基時，則： i. R³ 係視情況經R^3d 取代之C₂ -C₆ 烷基；或 ii. R³ 係經2至5個R^3d 取代之C₁ 烷基；或 iii. R³ 係經至少一個R^3d 取代之C₁ 烷基，該R^3d 進一步經R^12a 取代；且 b. 當G係-C(O)R³ 且R³ 係-OR^3a 時，則R^3a 係未經取代之C₁ -C₆ 烷基；且 c. 當G係-C(O)R³ 且R³ 係-NR^3b R^3c 時，則： i. R^3b 及R^3c 不係氫；或 ii. R^3b 或R^3c 中之至少一者係未經取代之C₁ -C₆ 烷基。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，n係0。在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，n係1。在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，n係2。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在式(A)或(I)或其鹽之一些實施例中，R^7a 及R^7b 各自係氫。R^7a 及R^7b 各自係氘。R^7a 及R^7b 各自係鹵素，例如R^7a 及R^7b 各自係氟。R^7a 及R^7b 各自係氟，且R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 及R^11b 各自係氫。

在式(I)或其鹽之一些實施例中，R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 及R^11b 各自係氫。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在式(I)或其鹽之一些實施例中，R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 及R^11b 各自係氘。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在式(I)化合物或其鹽之一些實施例中，R^3b 、R^3c 、R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 、R^11b 、R¹² 、R^12a 、R^12b 、R¹³ 、R^13a 、R¹⁴ 、R¹⁵ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 、R¹⁸ 、R¹⁹ 或R²⁰ 中之至少一者係氘。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例，另外其中R²¹ 係氘。

在式(I)或其鹽之一些實施例中，R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 及R^11b 各自係氫，n係1，且由式(I-A)化合物代表：, 其中R² 及G係如針對式(I)所定義。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例，另外其中R²¹ 係氫。舉例而言，化合物由式(I-B)或(I-C)代表：或，其中R² 、R³ 及R⁴ 係如針對式(A)或(I)所定義。

在式(I-A)或其鹽之一些實施例中，R^5a 、R^5b 、R^6a 、R^6b 、R^7a 、R^7b 、R^8a 、R^8b 、R^9a 、R^9b 、R^10a 、R^10b 、R^11a 及R^11b 各自係氫，n係1，R² 係5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基且由式(II)化合物代表：，其中G係如針對式(I)所定義。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例，另外其中R²¹ 係氫。

在其中G係-C(O)R³ 之式(II)化合物之一些實施例中，化合物具有式(II-A)：或為其鹽，其中R³ 係如針對式(I)所定義。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在式(II-A)化合物之一些實施例中，化合物具有式(II-A-1)：或為其鹽，其中R^3f 係如針對式(I)所定義，且m係1、2或3。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

在由式(II-A)代表之化合物之一些實施例中，由R³ 代表之基團係-OR^3a ，其在可能之情形下視情況經最多四個如本文針對式(I)或(A)所闡述之R^3g 取代。舉例而言，化合物由式(II-A-2)或(II-A-2a)中之任一者代表。所繪示氮雜環丁基之適宜R^3g 值包括C₁ -C₆ 烷基、-C(O)OR¹³ 、-S(O)₂ R¹³ 及諸如此類，其中R¹³ 係如本文針對式(I)或(A)所闡述。在若干實施例中，所繪示氮雜環丁基經以下取代：C₁ -C₃ 烷基、-C(O)O-C₁ -C₆ 烷基及/或-S(O)₂ -C₁ -C₆ 烷基。舉例而言，氮雜環丁基經N -t-Boc取代。

在由式(II-A)代表之化合物之一些實施例中，由R³ 代表之基團係-NR^3b R^3c ，其中R^3b 及R^3c 係如本文針對式(A)或(I)所闡述且R^3b 及R^3c 在可能之情形下進一步視情況經最多四個R^3h 取代，該R^3h 在可能之情形下代表側氧基或如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² ，例如式(II-A-3)或(II-A-3a)之實施例： R^3b 及R^3c 之適宜值包括C₁ -C₆ 烷基及諸如此類。舉例而言，R^3b 及R^3c 各自代表乙基。

在由式(II-A)代表之化合物之一些實施例中，由R³ 代表之基團係視情況經R^3d 取代之C₁ -C₆ 烷基，該R^3d 在可能之情形下代表側氧基或R¹² ，其中R¹² 在可能之情形下進一步視情況經如本文針對式(I)或(A)所闡述之R^12a 取代。舉例而言，在各個實施例中，化合物由式(II-A-4)、(II-A-4a)、(II-A-4b)或(II-A-4c)中之任一者代表。所繪示C_1-6 烷基之適宜值包括(例如)甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、戊-3-基、第三丁基及諸如此類。此等烷基視情況經一或多個、最多四個R¹² 基團取代，例如羥基、CH₃ SO₂ NH-、NH₂ SO₂ -及所繪示之苯基、吡咯啶基及吡啶基。所繪示苯基、吡咯啶基及吡啶基中之每一者在可能之情形下進一步經最多四個R^12a 基團取代。舉例而言，在一些實施例中，所繪示之C_1-6 烷基代表經最多三個以下基團取代之甲基：OH、苯基、2-氯苯基、吡咯啶-2-基、N -tBOC-吡咯啶-2-基及/或吡啶-4-基。在若干實施例中，所繪示之C_1-6 烷基代表乙基，其視情況經最多四個以下基團取代：2-CH₃ SO₂ NH、2-NH₂ SO₂ 、2-OH、1-OH及/或1-苯基。在各個實施例中，所繪示之C_1-6 烷基代表丙-1-基或丙-2-基，其在可能之情形下視情況經最多四個以下基團取代：3-甲氧基、3-CH₃ SO₂ 、2-(吡啶-3-基)、2-(四氫吡喃-4-基)及/或苯基。

在由式(II-A)代表之化合物之一些實施例中，由R³ 代表之基團係單環、縮合二環或橋接二環，且係(例如) C₃ -C₁₂ 環烷基，例如視情況經R^3e 取代之C₃ -C₈ 環烷基，該R^3e 在可能之情形下代表R¹² ；或C₃ -C₁₂ 環烯基，例如視情況經R³ⁱ 取代之C₃ -C₈ 環烯基，該R³ⁱ 在可能之情形下代表側氧基或如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² 。此等基團包括(例如)環己基，例如環己-1-基；環己烯基，例如環己烯-1-基；二環戊基，例如二環[1.1.1]戊-1-基；二環辛基，例如二環[2.2.2]辛-1-基；及金剛烷基，例如金剛烷-1-基。舉例而言，在各個實施例中，化合物由式(II-A-5a)、(II-A-5b)、(II-A-5c)、(II-A-5d)或(II-A-5e)中之任一者代表。此等環烷基或環烯基經本文中R¹² 所涵蓋基團中之任一者取代，例如在一些實施例中：C₁ -C₆ 烷基、C₆ -C₁₄ 芳基、-NR¹⁴ R¹⁵ 、-NR¹³ C(O)R¹⁴ 及/或-NR¹³ C(O)OR¹⁴ 基團，其中R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 係如本文針對式(I)或(A)所闡述。在若干實施例中，此等環烷基或環烯基經以下取代：C₁ -C₃ 烷基、-NH₂ 、-NHC(O)-C₁ -C₆ 烷基及/或-NHC(O)O-C₁ -C₆ 烷基。在若干實施例中，此等環烷基或環烯基包括在可能之情形下經以下取代之環己基：1-Me、4-乙醯胺基、4-NH₂ 及/或4-tBOC-NH。在各個實施例中，此等環烷基或環烯基包括(例如)經2-苯基取代之環己烯基。在一些實施例中，此等環烷基或環烯基包括(例如)經4-NH₂ 或4-tBOC-NH取代之二環辛基。

對於其中多環基團(例如橋接二環或縮合二環化合物)之連接點或取代基藉由跨越該多環基團之一個環之鍵在化學結構中一般指示之本文中之每一一般結構，應理解，指示與該多環基團之任一環之任一適宜環原子之連接。舉例而言，在上文針對II-A-6b所繪示之二氫茚基中，二氫茚基視為與苯環縮合之環戊基環。在各個實施例中，二氫茚基鍵結至所繪示之羰基，在可能之情形下，鍵結至選自環戊基環之位置，亦即二氫茚基之1位、2位或3位中之一者，或鍵結在苯環處，亦即二氫茚基之4位、5位、6位或7位。同樣，每一R¹² 在可能之情形下鍵結至選自環戊基環之位置，亦即二氫茚基之1位、2位或3位中之一者，或鍵結在苯環處，亦即二氫茚基之4位、5位、6位或7位。

在由式(II-A)代表之化合物之一些實施例中，由R³ 代表之基團係單環、縮合二環或橋接二環，且係(例如)視情況經R^3f 取代之飽和或不飽和3員至12員雜環基，該R^3f 在可能之情形下代表如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² 。舉例而言，在各個實施例中，R³ 代表：氮雜環丁基，例如氮雜環丁-2-基或氮雜環丁-3-基；吡咯啶基，例如吡咯啶-1-基或吡咯啶-2-基；四氫呋喃基，例如四氫呋喃-3-基；噻唑啶基，例如噻唑啶-4-基；六氫吡啶基，例如六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基或六氫吡啶-4-基；四氫吡喃基，例如四氫-2H-吡喃-3-基或四氫-2H-吡喃-4-基；六氫吡嗪基，例如六氫吡嗪-1-基；嗎啉基，例如嗎啉-3-基或嗎啉-4-基；二氫吡啶基，例如1,6-二氫吡啶-3-基；𠳭烷基，例如𠳭烷-4-基；氮雜二環壬基，例如氮雜二環[3.3.1]壬-9-基；氧雜二環庚基，例如7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基；或氧雜二環辛基，例如8-氧雜二環[3.2.1]辛-3-基。舉例而言，在各個實施例中，化合物由式(II-A-6a)、(II-A-6b)、(II-A-6c)、(II-A-6d)、(II-A-6e)、(II-A-6f)、(II-A-6g)、(II-A-6h)、(II-A-6i)、(II-A-6j)、(II-A-6k)、(II-A-6l)或(II-A-6m)中之任一者代表。此等飽和或不飽和3員至12員單環雜環基經最多四個本文中R¹² 所涵蓋之基團取代，例如，在一些實施例中：視情況經鹵素、-OR¹⁶ 、C₆ -C₁₄ 芳基、5員至10員雜芳基、-NR¹⁶ R¹⁷ 或-NR¹⁶ C(O)OR¹⁸ 取代之C₁ -C₆ 烷基；-C(O)R¹³ ；-C(O)OR¹³ ；-S(O)₂ R¹³ ；氰基；鹵素；C₆ -C₁₄ 芳基；及/或5員至10員雜芳基，其中R¹³ 、R¹⁶ 、R¹⁷ 及R¹⁸ 係如本文針對式(I)或(A)所闡述。在若干實施例中，此等飽和或不飽和3員至12員單環雜環基經最多四個本文中R¹² 所涵蓋之基團取代，例如，在一些實施例中：視情況經鹵素、-OH、苯基、5員至10員雜芳基、-NH₂ 或-NH-C(O)O-C₁ -C₆ 烷基取代之C₁ -C₆ 烷基；-C(O)-C₁ -C₆ 伸烷基-O-C₁ -C₆ 烷基；-C(O)-O-C₁ -C₆ 烷基；-S(O)₂ -C₁ -C₆ 烷基；-S(O)₂ -(C₆ -C₁₄ 芳基)；氰基；鹵素；C₆ -C₁₄ 芳基；及/或5員至10員雜芳基。在一些實施例中，氮雜環丁基在可能之情形下經(例如)N -苄基、3-甲基及/或N -tBOC取代。在若干實施例中，吡咯啶基在可能之情形下經最多四個以下基團取代：2-Me、3-Me、5-Me、N -(3-甲氧基丙醯基)、N -苯基、N -苄基、N -吡啶基、N -(吡啶-3-基)甲基、N -(吡啶-4-基)甲基、N -(嘧啶-2-基)甲基、N -(嘧啶-4-基)甲基及/或N -SO₂ Ph。在各個實施例中，四氫呋喃基經最多三個Me (例如3-Me)取代。在一些實施例中，噻唑啶基經(例如) 5,5-二-Me及/或N -SO₂ Ph取代。在若干實施例中，六氫吡啶基在可能之情形下經最多四個以下基團取代：3-Me、4-Me、3,3-二-F、2,6二-Me、N -(3-甲氧基丙醯基)、N -乙醯基、N -第三丁基羰基、N -tBOC、N -CH₃ SO₂ 、4-CF₃ 、N -(3-氟丙基)、N -(3,3,3-三氟丙基)、4-(2,2-二氟乙基)及/或N -(1-甲基吡唑-4-基)甲基)。在一些實施例中，四氫吡喃基在可能之情形下經最多四個以下基團取代：2-Me、3-Me、4-Me、6-Me、4-HOCH₂ -、4-NH₂ CH₂ -、4-CN、4-CF₃ 、4-F、4-苯基及/或4-tBoc-NH甲基。在若干實施例中，四氫吡喃-4-基根據以下中之一者經取代：2-Me、2,2-二-Me、2,2,6,6-四-Me、3-Me、4-Me、6-Me、4-HOCH₂ -、4-CF₃ 、4-F或4-苯基。在各個實施例中，嗎啉基經烷基取代，該烷基係例如甲基(例如3,5-二甲基)及/或tBOC (例如N -tBOC)。

在其中G係-R⁴ 之式(II)化合物之一些實施例中，化合物具有式(II-B)：或為其鹽，其中R⁴ 係如針對式(I)所定義。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

舉例而言，在由式(II-B)代表之化合物之各個實施例中，由R⁴ 代表之基團係C₁ -C₆ 烷基，其視情況經最多四個R^4a 取代，該R^4a 在可能之情形下代表側氧基或如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² 。適宜烷基包括(例如)甲基或乙基。舉例而言，化合物由式(II-B-1a)或(II-B-1b)中之任一者代表。此等烷基之適宜取代基包括C₆ -C₁₄ 芳基、鹵素、3員至12員雜環基及5員至10員雜芳基。舉例而言，乙基經1-Ph、1-(四氫吡喃-4-基)、F (例如2,2,2-三-F)及/或1-(吡啶-3-基)取代。甲基經(例如) Ph、4-甲基四氫吡喃-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基取代。

在由式(II-B)代表之化合物之一些實施例中，由R⁴ 代表之基團係C₃ -C₈ 環烷基，其視情況經最多四個R^4b 取代，該R^4b 在可能之情形下代表側氧基或如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² 。適宜環烷基包括(例如)環戊基或環己基。舉例而言，化合物由式(II-B-2a)或(II-B-2b)中之任一者代表。此等環烷基之適宜取代基包括側氧基、C₆ -C₁₄ 芳基、鹵素、3員至12員雜環基及5員至10員雜芳基。舉例而言，取代基包括甲基、乙基、Ph、四氫吡喃-4-基、F、Cl、吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基。

在由式(II-B)代表之化合物之若干實施例中，由R⁴ 代表之基團係3員至12員雜環基，其視情況經最多四個R^4c 取代，該R^4c 在可能之情形下代表側氧基或如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² 。舉例而言，化合物由式(II-B-3a)或(II-B-3b)中之任一者代表。

在由式(II-B)代表之化合物之一些實施例中，由R⁴ 代表之基團係5員至10員雜芳基，其視情況經最多四個R^4e 取代，該R^4e 在可能之情形下代表側氧基或如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² 。適宜雜芳基包括(例如)吡唑基，例如吡唑-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；喹唑啉基，例如喹唑啉-4-基；或吡唑基，例如吡唑-4-基。舉例而言，化合物由式(II-B-4a)、(II-B-4b)、(II-B-4c)、(II-B-4d)或(II-B-4e)中之任一者代表。此等雜芳基之適宜取代基包括C₁ -C₆ 烷基、-NR¹⁴ R¹⁵ 、-S(O)₂ R¹³ 、鹵素、3員至12員雜環基及/或5員至10員雜芳基，其中R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 係如本文針對式(I)或(A)所闡述。在一些實施例中，此等雜芳基之適宜取代基包括C₁ -C₃ 烷基、-NH-C₁ -C₆ 烷基、-N(C₁ -C₆ 烷基)₂ 、-S(O)₂ -C₁ -C₆ 烷基、鹵素、3員至10員雜環基及/或5員至10員雜芳基。舉例而言，吡唑基之取代基包括(例如) 1-Me (即，N -Me)、3-Me或5-Me。嘧啶基之取代基包括(例如) 6-NMe₂ 、6-SO₂ 丙基、6-(吡咯啶-1-基)、6-(嗎啉-1-基)、4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)、5-(吡啶-3-基)及/或5-(吡啶-4-基)。喹啉基之適宜取代基包括鹵基，例如8-Br。

在由式(II-B)代表之化合物之各個實施例中，由R⁴ 代表之基團係C₆ -C₁₄ 芳基，其視情況經最多四個R^4d 取代，該R^4d 在可能之情形下代表側氧基或如本文針對式(I)或(A)所闡述之R¹² 。適宜芳基包括(例如)苯基、二氫茚基或茚基。舉例而言，化合物由式(II-B-5a)或(II-B-5b)中之任一者代表。此等芳基之適宜取代基包括側氧基(例如對於飽和二氫茚基或茚基碳)、C₆ -C₁₄ 芳基、鹵素、3員至12員雜環基及5員至10員雜芳基。舉例而言，取代基包括甲基、乙基、Ph、四氫吡喃-4-基、F、Cl、吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基或喹啉-8-基。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 。在一種變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經0至5個R^3d 取代之C₁ -C₆ 烷基(例如，R³ 係未經取代之C₄ -C₅ 烷基或經0至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基)。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經1至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經1至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基，其中至少一個R^3d 係-OR¹³ (例如R¹³ 係氫或C₁ -C₆ 烷基)。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經1至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基，其中至少一個R^3d 係經0至5個鹵素取代之C₆ -C₁₄ 芳基(例如R^3d 係未經取代之苯基或經1至4個鹵素取代之苯基)。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經2至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基，其中至少一個R^3d 係未經取代之苯基且至少一個R^3d 係OR¹³ 。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經1至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基，其中至少一個R^3d 係經0至5個-C(O)OR¹⁶ 取代之3員至12員雜環基(例如R^3d 係經至少一個-C(O)OR¹⁶ 取代之吡咯啶基)。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經1至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基，其中至少一個R^3d 係經0至5個-C(O)OR¹⁶ 取代之3員至12員雜環基(例如R^3d 係經至少一個-C(O)OR¹⁶ 取代之吡咯啶基)，其中R¹⁶ 係C₁ -C₄ 烷基。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經1至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基，其中至少一個R^3d 係經0至5個R^12a 取代之5員至10員雜芳基(例如R^3d 係未經取代之吡啶基)。在另一變化形式中，G係-C(O)R³ ，其中R³ 係經1至5個R^3d 取代之C₁ -C₃ 烷基，其中至少一個R^3d 係-S(O)₂ R¹³ 、-NR¹³ S(O)₂ R¹⁴ 或-S(O)₂ NR¹⁴ R¹⁵ 。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 且R³ 係經0至5個R^3e 取代之C₃ -C₈ 環烷基(例如R³ 係經0至5個C₁ -C₃ 烷基取代之環己基或R³ 係二環[1.1.1]戊基)。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

另一實施例中亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 且R³ 係3員至12員雜環基(例如4員至6員雜環基，例如氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡喃基或嗎啉基)，其獨立地經0至5個R^3f 取代。在前述實施例之另一態樣中，R³ 經1至5個R^3f 取代，其中至少一個R^3f 係C₁ -C₆ 烷基，其經0至5個選自由以下組成之群之部分取代：鹵素、-NR¹⁶ R¹⁷ 、-NR¹⁶ C(O)OR¹⁸ 、5員至10員雜芳基及C₆ -C₁₄ 芳基，其中R^3f 之該等5員至10員雜芳基及C₆ -C₁₄ 芳基獨立地經0至5個R^12b 取代。在前述實施例之一個態樣中，至少一個R^3f 係經0至5個氟、-NH₂ 、-NHC(O)O-第三丁基、吡啶基、嘧啶基或苯基取代之C₁ -C₂ 烷基。在前述實施例之另一態樣中，R³ 經1至5個R^3f 取代，其中至少一個R^3f 係5員至10員雜芳基或C₆ -C₁₄ 芳基，其各自獨立地經0至5個R^12a 取代。在前述實施例之一個態樣中，至少一個R^3f 係未經取代之5員至10員雜芳基或未經取代之C₆ -C₁₄ 芳基。在前述實施例之另一態樣中，至少一個R^3f 係5員至10員雜芳基或C₆ -C₁₄ 芳基，其各自獨立地經1至5個R^12a 取代。在前述實施例之另一態樣中，至少一個R^3f 係吡啶基或苯基，其各自獨立地視情況經取代。在前述實施例之另一態樣中，至少一個R^3f 係經取代之吡啶基或經取代之苯基。在前述實施例之另一態樣中，至少一個R^3f 係未經取代之吡啶基或未經取代之苯基。在前述實施例之另一態樣中，R³ 經1至5個R^3f 取代，其中至少一個R^3f 係-C(O)R¹³ 、-C(O)OR¹³ 或-S(O)₂ R¹³ 。在前述實施例之一個態樣中，R¹³ 獨立地係經0至5個-OR¹⁸ 取代之C₁ -C₆ 烷基，其中R¹⁸ 係經0至5個氘、鹵素或側氧基取代之C₁ -C₆ 烷基。在前述實施例之另一態樣中，R³ 經兩個或更多個R^3f 取代，其中每一R^3f 獨立地選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷基、-C(O)R¹³ 及-C(O)OR¹³ 。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

另一實施例中亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 且R³ 係-OR^3a 。在前述實施例之一個態樣中，R^3a 係C₁ -C₆ 烷基或3員至12員雜環基，其各自獨立地經0至5個R^3g 取代。在前述實施例之一個態樣中，R^3a 係C₁ -C₄ 烷基(例如第三丁基)或4員至6員雜環基(例如氮雜環丁基)，其各自獨立地經0至5個R^3g 取代。在該等態樣中之任一者中，在一種變化形式中，R^3g 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或-C(O)OR¹³ ，其中R¹³ 係C₁ -C₆ 烷基。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

另一實施例中亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 且R³ 係-NR^3b R^3c 。在前述實施例之一個態樣中，R^3b 及R^3c 獨立地係C₁ -C₆ 烷基。在前述實施例之另一態樣中，R^3b 及R^3c 二者均係C₂ 烷基。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 其R³ 係選自由以下組成之群：及。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。亦提供式(A)或(I)之化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 且R³ 係選自由以下組成之群：及。亦提供式(A)或(I)之化合物或其鹽，其中G係-C(O)R³ 且R³ 係選自由此段落中所繪示之所有前述結構組成之群。亦提供此段落中所繪示之任一前述結構中之任一或多個氫原子經富集(例如經氘原子或氚原子替代)之實施例。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至前述基團中之環碳之每一氫經相應同位素(例如氘或氚)替代。鍵結至前述基團中之非環碳(例如甲基或甲氧基碳)之每一氫經相應同位素(例如氘或氚)替代。此外，舉例而言，前述基團經全氘化，其中每個氫經氘替代，或全氚化，其中每個氫經氚替代。在一些實施例中，前述基團中之一或多個環碳經¹³ C替代。舉例而言，在前述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中之一或多個環碳經¹³ C替代。在前述基團中之多環中，一或多個環碳經環中之¹³ C替代，該環取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環。此外，舉例而言，前述基團中之每個環碳經¹³ C替代。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係R⁴ 且R⁴ 係經0至5個R^4a 取代之C₁ -C₆ 烷基(例如C₁ -C₂ 烷基)；其中當R⁴ 經1至5個R^4a 取代時，至少一個R^4a 係3員至12員雜環基(例如10員雜環基，例如苯并-1,4-二噁烷基)、5員至10員雜芳基(例如9員至10員雜芳基，例如喹啉基或吡咯并吡啶基)或C₆ -C₁₄ 芳基(例如C₆ 芳基，例如苯基)，其各自獨立地經0至5個(例如0個或1個) R^12a 取代。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係R⁴ 且R⁴ 係經0至5個(例如0至3個) R^4e 取代之5員至10員雜芳基(例如嘧啶基，例如嘧啶-4-基或嘧啶-2-基)。在一種變化形式中，R⁴ 之該5員至10員雜芳基(例如嘧啶基，例如嘧啶-4-基或嘧啶-2-基)未經取代。在一種變化形式中，R⁴ 之5員至10員雜芳基經1至5個R^4e 取代。在另一變化形式中，該5員至10員雜芳基經1至5個R^4e 取代，其中至少一個R^4e 係C₁ -C₆ 烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、-NR¹⁴ R¹⁵ 或-S(O)₂ R¹³ ，其中R^4e 之該等C₁ -C₆ 烷基、3員至12員雜環基及5員至10員雜芳基獨立地經0至5個R^12a 取代。在另一變化形式中，該5員至10員雜芳基經1至5個R^4e 取代，其中至少一個R^4e 係C₁ -C₄ 烷基、5員至6員雜環基或6員雜芳基，其各自獨立地經0至5個鹵素取代。在該等態樣中之任一者中，R^4e 在一種變化形式中係甲基、二氟甲基、三氟甲基、第三丁基、吡咯啶基、嗎啉基或視情況經取代之六氫吡啶基。在另一變化形式中，R⁴ 之該5員至10員雜芳基經2至5個R^4e 取代，其中至少一個R^4e 係甲基且至少一個R^4e 係三氟甲基。在另一變化形式中，R⁴ 係喹唑啉基或吡唑并嘧啶基，其各自獨立地經0至5個R^4e 取代(例如未經取代之喹唑啉基、未經取代之吡唑并嘧啶基、經1至5個R^4e 取代之喹唑啉基或經1至5個R^4e 取代之吡唑并嘧啶基)。在另一變化形式中，R⁴ 係經1至5個R^4e 取代之喹唑啉基或吡唑并嘧啶基，其中至少一個R^4e 係C₁ -C₆ 烷基或鹵素。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

當涵蓋一個部分時，應理解該部分可在任一可用位置處連接至結構之其餘部分。舉例而言，2-甲基吡啶基可在3位、4位、5位或6位處連接至結構之其餘部分(即，分別2-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-5-基或2-甲基吡啶-6-基)。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係R⁴ 且R⁴ 係選自由以下組成之群：及。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。亦提供式(A)或(I)之化合物或其鹽，其中G係R⁴ 且R⁴ 係選自由以下組成之群：及。亦提供式(A)或(I)之化合物或其鹽，其中G係R⁴ 且R⁴ 係選自由此段落中所繪示之所有前述結構組成之群。亦提供此段落中所繪示之任一前述結構中之任一或多個氫原子經富集(例如經氘原子或氚原子替代)之實施例。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至前述基團中之環碳之每一氫經相應同位素(例如氘或氚)替代。鍵結至前述基團中之非環碳(例如甲基或甲氧基碳)之每一氫經相應同位素(例如氘或氚)替代。此外，舉例而言，前述基團經全氘化，其中每個氫經氘替代，或全氚化，其中每個氫經氚替代。在一些實施例中，前述基團中之一或多個環碳經¹³ C替代。舉例而言，在前述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中之一或多個環碳經¹³ C替代。在前述基團中之多環中，一或多個環碳經環中之¹³ C替代，該環取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環。此外，舉例而言，前述基團中之每個環碳經¹³ C替代。

亦提供式(I)化合物或其鹽，其中G係選自由以下組成之群：在上文所列示之部分中，R指示與母體分子之N之連接點。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。亦提供此段落中所繪示之任一前述結構中之任一或多個氫原子經富集(例如經氘原子或氚原子替代)之實施例。舉例而言，在一些實施例中，鍵結至前述基團中之環碳之每一氫經相應同位素(例如氘或氚)替代。鍵結至前述基團中之非環碳(例如甲基或甲氧基碳)之每一氫經相應同位素(例如氘或氚)替代。此外，舉例而言，前述基團經全氘化，其中每個氫經氘替代，或全氚化，其中每個氫經氚替代。在一些實施例中，前述基團中之一或多個環碳經¹³ C替代。舉例而言，在前述基團中之多環中，直接鍵結至化合物之其餘部分之環中之一或多個環碳經¹³ C替代。在前述基團中之多環中，一或多個環碳經環中之¹³ C替代，該環取代或稠合至鍵結至化合物之其餘部分之環。此外，舉例而言，前述基團中之每個環碳經¹³ C替代。

代表性化合物列示於表1中。

代表性化合物列示於表 1 ( 圖1) 中，例如在各個實施例中，化合物編號 1 至77 、化合物編號 78 至124 及化合物編號 1 至124 。

在一些實施例中，提供選自表 1 中之化合物編號 1 至77 之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該化合物係選自表 1 中之化合物編號 1 至77 之化合物或其立體異構物之鹽。

在一些實施例中，提供選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該化合物係選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物或其立體異構物之鹽。在一些實施例中，提供選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該化合物係選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物或其立體異構物之鹽。

在一種變化形式中，本文所詳述之化合物係選自由以下組成之群：(2-新戊醯胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-乙基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苯基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(2-(吡啶-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-(2-氯苯基)乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(甲基磺醯基)丁醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-羥基-2-苯基乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-羥基-2-苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3,3-二乙基脲基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲氧基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-甲醯胺基)壬酸；2-((((1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)羰基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-[(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)氧基羰基胺基]-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-胺磺醯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-(甲基磺醯胺基)丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-甲基環己烷甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(𠳭烷-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-甲基四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(胺基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(丙基磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(嘧啶-4-基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((8-溴喹唑啉-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(喹唑啉-4-基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(苄基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-4-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-6-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((喹啉-8-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-苯基乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基甲醯胺基)壬酸；2-(2-(吡啶-4-基)乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-((1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)壬酸；2-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,5-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3,5-二甲基嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,4,6-三甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺基)壬酸；2-(3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-乙醯基-3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(金剛烷-1-羰基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-胺基-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-胺基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-乙醯胺基-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(5,5-二甲基-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-[(1-乙醯基-4-甲基-六氫吡啶-4-羰基)胺基]-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-特戊醯基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(喹唑啉-4-基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-[[2,2,2-三氟-1-四氫吡喃-4-基-乙基]胺基]壬酸；及2-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；或其鹽。

在一種變化形式中，本文所詳述之化合物係選自由以下組成之群：(S)-2-新戊醯胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-乙基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-苯基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-苄基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-甲基-2-苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(2-(吡啶-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-(2-氯苯基)乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((3R,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-苄基氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((2S,3S)-1-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-1-(3-甲氧基丙醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(甲基磺醯基)丁醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-2-羥基-2-苯基乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-2-羥基-2-苯基乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-3-羥基-2-苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-3-羥基-2-苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(3,3-二乙基脲基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲氧基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-甲醯胺基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-甲醯胺基)壬酸；(S)-2-((((1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)羰基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-[(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)氧基羰基胺基]-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；(S)-2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(3-胺磺醯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(3-(甲基磺醯胺基)丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-3-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-3-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；(S)-2-((1R,3s,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1R,3r,5S)-8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-甲基環己烷甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-𠳭烷-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-𠳭烷-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-3-甲基四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-3-甲基四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(胺基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(R)-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(丙基磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-嗎啉基嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((6-(二甲基胺基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(嘧啶-4-基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((8-溴喹唑啉-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(喹唑啉-4-基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(苄基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((喹啉-4-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((喹啉-6-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((喹啉-8-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((R)-1-苯基乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-((2R)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-((2S)-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((R)-2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基甲醯胺基)壬酸；(S)-2-(2-(吡啶-4-基)乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)壬酸；(S)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-((2R,6S)-2,4,6-三甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺基)壬酸；(2S)-2-(3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1R,5S,9S)-3-乙醯基-3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((1R,5S,9R)-3-乙醯基-3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-(金剛烷-1-羰基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-胺基-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-胺基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-乙醯胺基-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-((S)-5,5-二甲基-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(R)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-2-[(1-乙醯基-4-甲基-六氫吡啶-4-羰基)胺基]-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-甲基-1-特戊醯基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-2-(4-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-5,5-二氟-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(R)-5,5-二氟-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(S)-5,5-二氟-2-(喹唑啉-4-基胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；(2S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-[[(1S)-2,2,2-三氟-1-四氫吡喃-4-基-乙基]胺基]壬酸；(2S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-四氫吡喃-4-基-乙基]胺基]壬酸；及(S)-2-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；或其鹽。

在一些實施例中，提供組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物包含選自由以下組成之群之化合物：表 1 中之化合物編號 1 至77 中之一或多者或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該組合物包含選自由化合物編號1至77中之一或多者之鹽組成之群之化合物。在一態樣中，該組合物係進一步包含醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。

在一些實施例中，提供組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物包含選自由以下組成之群之化合物：表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 中之一或多者或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該組合物包含選自由圖 1 中之化合物編號 1 至77 中之一或多者之鹽組成之群之化合物。在一些實施例中，提供組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物包含選自由以下組成之群之化合物：表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 中之一或多者或其立體異構物(包括其兩種或更多種立體異構物之混合物)或其鹽。在一些實施例中，該組合物包含選自由表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 中之一或多者之鹽組成之群之化合物。在一態樣中，該組合物係進一步包含醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。

本發明亦包括本文所提及化合物之所有鹽，例如醫藥上可接受之鹽。本發明亦包括任何或所有立體化學形式，包括所闡述化合物之任何鏡像異構或非鏡像異構形式及任何互變異構物或其他形式。除非在化學結構或名稱中明確指示立體化學，否則結構或名稱意欲囊括所繪示化合物之所有可能的立體異構物。另外，在繪示具體立體化學形式之情形下，應理解，本發明亦闡述且囊括其他立體化學形式。本發明亦囊括化合物之所有形式，例如化合物之結晶或非結晶形式。亦應理解，本揭示內容囊括化合物之前藥、溶劑合物及代謝物。亦預期包含本發明化合物之組合物，例如具有實質上純之化合物(包括其具體立體化學形式)之組合物。本發明亦囊括包含呈任何比率之本發明化合物之混合物(包括呈任何比率之本發明化合物之兩種或更多種立體化學形式之混合物)之組合物，使得囊括化合物之外消旋、非外消旋、鏡像異構富集及非外消旋(scalemic)混合物。在化合物中存在一或多個三級胺部分之情形下，亦提供且闡述N-氧化物。對於可繪示為不同互變異構物之化學結構，若任一互變異構物視為芳香族，則其將視為芳香族。舉例而言，結構吡啶-2(1H)-酮由於其互變異構物2-羥基吡啶而視為芳香族。

本文所闡述之化合物係α_V β₆ 整聯蛋白抑制劑。在一些情況中，期望化合物抑制除α_V β₆ 整聯蛋白以外之其他整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α_V β₁ 、α_V β₃ 、α_V β₅ 、α₂ β₁ 、α₃ β₁ 、α₆ β₁ 整聯蛋白、α₇ β₁ 及α₁₁ β₁ 中之一或多者。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α_V β₁ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白、α_V β₃ 整聯蛋白及α_V β₅ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₂ β₁ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白、α₂ β₁ 整聯蛋白及α₃ β₁ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₆ β₁ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₇ β₁ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₁₁ β₁ 整聯蛋白。

在一些情況中，期望避免抑制其他整聯蛋白。在一些實施例中，化合物係選擇性α_V β₆ 整聯蛋白抑制劑。在一些實施例中，化合物實質上不抑制α₄ β₁ 、α_V β₈ 及/或α₂ β₃ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白，但實質上不抑制α₄ β₁ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白，但實質上不抑制α_V β₈ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白，但實質上不抑制α₂ β₃ 整聯蛋白。在一些實施例中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白，但實質上不抑制α_V β₈ 整聯蛋白及α₄ β₁ 整聯蛋白。

本發明亦預期本文所闡述化合物之經同位素標記及/或同位素富集之形式。本文化合物可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。在一些實施例中，化合物經同位素標記，例如本文所闡述之式(I)或其變化形式之經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經相同元素之同位素替代。可納入至本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯之同位素，例如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C¹³ N、¹⁵ O、¹⁷ O、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl。納入諸如氘(² H或D)等較重同位素可因較強之代謝穩定性而提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量要求降低，因此在一些情況中可能較佳。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。

經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之標準方法及技術來製備，或藉由與隨附實例中所闡述之彼等類似之程序用適當經同位素標記之試劑代替相應未標記之試劑來製備。

本發明亦包括所述任一化合物之任何或所有代謝物。該等代謝物可包括由所述任一化合物之生物轉變所產生之任何化學物質，例如化合物代謝之中間體及產物。

提供於適宜容器中之包含本發明化合物或其鹽或溶劑合物之製品。該容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器、i.v.袋及諸如此類。

較佳地，本文所詳述之化合物係口服生物可利用的。然而，該等化合物亦可經調配用於非經腸(例如靜脈內)投與。

本文所闡述之一種或若干種化合物可用於製備藥劑，其係藉由將作為活性成分之一或多種化合物與藥理上可接受之載劑合併來實施，其為業內所已知。取決於藥劑之治療形式，載劑可呈各種形式。一般合成方法

本發明之化合物可藉由通常闡述於下文且更具體而言闡述於下文實例 (例如下文實例中所提供之方案 )中之多種製程來製備。在以下製程描述中，當用於所繪示之式中時，符號應理解為代表上文關於本文之式所闡述之彼等基團。

倘若期望獲得化合物之特定鏡像異構物，則此可使用用於分離或拆分鏡像異構物之任一適宜習用程序自相應之鏡像異構物混合物來完成。因此，舉例而言，非鏡像異構衍生物可藉由使鏡像異構物混合物(例如外消旋物)與適當手性化合物反應來產生。然後可藉由任何便捷方式分離非鏡像異構物，例如藉由結晶，且回收期望鏡像異構物。在另一拆分製程中，可使用手性高效液相層析來分離外消旋物。或者，若期望，則可藉由在所闡述之一個製程中使用適當手性中間體來獲得特定鏡像異構物。

倘若期望獲得化合物之特定異構物或以其他方式純化反應產物，則亦可對中間體或最終產物使用層析、再結晶及其他習用分離程序。

亦涵蓋本文所提供化合物之溶劑合物及/或多晶型物或其醫藥上可接受之鹽。溶劑合物含有化學計算量或非化學計算量之溶劑，且通常係在結晶過程期間形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。多晶型物包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同之X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光電性質、穩定性及/或溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶速率及儲存溫度等各種因素可引起單晶體形式佔優。

本文所提供之化合物可根據方案、程序及實例來製備。下文所列示方案之轉變之反應條件提供於隨後之程序中。

下文方案中所繪示之終產物可根據方案 A 來製備，其中R^x 係羧酸保護基團且R係如針對式(I)所定義之R³ 。方案 A

下文方案中所繪示之終產物可根據方案 B 來製備，其中R^x 係羧酸保護基團且R係如針對式(I)所定義之R⁴ 。方案 B

下文方案中所繪示之終產物可根據方案 C 來製備，其中R^x 係羧酸保護基團且Y係指將分子之-C(O)N(H)-部分與R³ 部分之剩餘部分連接之分子部分。方案 C

下文所繪示之終產物可根據方案 D 來製備，其中X係鹵化物且R^x 係羧酸保護基團。應理解，帶有Het描述之環可係任一雜芳香族環。方案 D

下文所繪示之終產物可根據方案 E 來製備，其中Y係指將分子之-C(O)N(H)-部分與R³ 部分之剩餘部分連接之分子部分且R^x 係羧酸保護基團。方案 E

下文所繪示之終產物可根據方案 F 來製備，其中X係鹵化物，R^x 係羧酸保護基團，且R係如針對式(A)或(I)或本文所詳述之任一適用變化形式所定義之R^4e 。應理解，帶有Het描述之環可係任一雜芳香族環。方案 F

下文所繪示之終產物可根據方案 G 來製備，其中R^x 係羧酸保護基團且R係如針對式(A)或(I)或本文所詳述之任一適用變化形式所定義之R^4a 。方案 G

下文所繪示之終產物可根據方案 H 來製備，其中R^x 係羧酸保護基團且R係如針對式(A)或(I)或本文所詳述之任一適用變化形式所定義之R^4a 。方案 H

下文所繪示之終產物可根據方案 I 來製備，其中R^x 係羧酸保護基團且R係如針對式(A)或(I)或本文所詳述之任一適用變化形式所定義之R³ 。方案 I

下文所繪示之終產物可根據方案 J 來製備。方案 J

下文所繪示之終產物可根據方案 K 來製備。方案 K 應理解，可藉由選擇適當試劑及起始材料來修改以上方案以獲得本發明之各種化合物。對於保護基團及其使用之一般說明，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience, New York, 2006。

上文針對式(I)之方案A至K中所繪示之產物合成亦可針對式(A)實施。

製備式(I)化合物及其鹽之其他方法提供於實例中。如熟習此項技術者將認識到，本文所教示之製備方法可經調整以提供在式(I)範圍內之其他化合物，例如藉由選擇將提供期望化合物之起始材料。上文對式(I)實施例之描述亦同樣地適用於式(A)以提供式(A)之相應實施例。醫藥組合物 及調配物

本發明囊括本文所詳述之任一化合物之醫藥組合物，該等化合物包括式(I)、(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)及(II-B)之化合物或其鹽或表 1 (圖1 )中之任一化合物或其鹽或其混合物。本發明囊括本文所詳述之任一化合物之醫藥組合物，該等化合物包括式(A)、(I)、(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物或其鹽或表 1 (圖1 )中之任一化合物或其鹽或其混合物。因此，本發明包括醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在一態樣中，醫藥上可接受之鹽係酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成之鹽。本發明之醫藥組合物可採取適於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或經直腸投與之形式或適於藉由吸入投與之形式。在一個實施例中，醫藥組合物係用於控制釋放本文所詳述之任一化合物之組合物。

如本文所詳述之化合物可在一態樣中呈純化形式，且本文中詳述包含呈純化形式之化合物之組合物。在一個實施例中，組合物可具有不超過35%之雜質，其中該雜質表示除構成大部分組合物之化合物或其鹽以外之化合物，該組合物例如選自表 1 (圖1 )化合物之化合物之組合物，可含有不超過35%雜質，其中該雜質表示除表 1 (圖1 )化合物或其鹽以外之化合物。在一個實施例中，組合物可含有不超過25%之雜質。在一個實施例中，組合物可含有不超過20%之雜質。在其他實施例中，包含如本文所詳述之化合物或其鹽之組合物提供為實質上純化合物之組合物。「實質上純」之組合物包含不超過10%之雜質，例如包含少於9%、7%、5%、3%、1%或0.5%雜質之組合物。在一些實施例中，含有如本文所詳述之化合物或其鹽之組合物係呈實質上純之形式。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過10%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過9%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過7%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過5%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過3%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過1%之雜質。在另一變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有或不超過0.5%之雜質。在其他變化形式中，實質上純化合物之組合物意指該組合物含有不超過10%或較佳不超過5%或更佳不超過3%或甚至更佳不超過1%之雜質或最佳不超過0.5%之雜質，該雜質可係呈不同立體化學形式之化合物。舉例而言，實質上純(S )化合物之組合物意指該組合物含有不超過10%或不超過5%或不超過3%或不超過1%或不超過0.5%之(R )形式之化合物。

在一種變化形式中，本文化合物係經製備用於向個體(例如人類)投與之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物之組合物。在另一變化形式中，本發明囊括包含本文所詳述化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。經純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適於本文所詳述之任一化合物或其形式。

本文所詳述化合物或其鹽可經調配用於任一可用遞送途徑，包括經口、經黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或直腸)、非經腸(例如肌內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。可將化合物或其鹽與適宜載劑一起調配以提供包括(但不限於)以下之遞送形式：錠劑、囊片劑、膠囊(例如，硬質明膠膠囊或軟質彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖錠劑、菱形錠劑、膠姆劑(gum)、分散液、栓劑、軟膏劑、泥罨劑(泥敷劑)、糊劑、粉末、敷料、霜劑、溶液、貼劑、氣溶膠(例如經鼻噴霧或吸入器)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油型乳液或油包水型液體乳液)、溶液及酏劑。

本文所闡述之一種或若干種化合物或其鹽可用於製備調配物(例如醫藥調配物)，其係藉由將作為活性成分之一或多種化合物或其鹽與醫藥上可接受之載劑(例如上文所提及之彼等)組合來實施。取決於系統之治療形式(例如經皮貼劑對口服錠劑)，載劑可呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調整劑及用於調整滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含該化合物之調配物亦可含有其他具有有價值之治療性質之物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法來製備。適宜調配物可參見(例如)Remington: The Science and Practice of Pharmacy , Lippincott Williams & Wilkins，第21版(2005)，其係以引用的方式併入本文中。

如本文所闡述之化合物可以通常接受之口服組合物形式投與個體(例如人類)，例如錠劑、包衣錠劑及於硬質或軟質殼中之凝膠膠囊、乳液或懸浮液。可用於製備此等組合物之載劑之實例係乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸鹽或其鹽等。用於具有軟殼之凝膠膠囊之可接受載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再潤濕劑、乳化劑、甜味劑、染料、調整劑及用於調整滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。

本文所闡述之任一化合物可以所闡述之任一劑型調配成錠劑，例如可將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為10 mg錠劑。

亦闡述包含本文所提供化合物之組合物。在一種變化形式中，組合物包含化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在另一變化形式中，提供具有實質上純化合物之組合物。在一些實施例中，組合物用作人類或獸用藥劑。在一些實施例中，組合物用於本文所闡述之方法中。在一些實施例中，組合物用於治療本文所闡述之疾病或病症。使用方法

本發明之化合物及組合物(例如含有本文所提供之任一式之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物)可用於如本文所提供之投與及治療方法中。該等化合物及組合物亦可用於活體外方法中，例如向細胞投與化合物或組合物以用於篩選目的及/或用於進行品質控制分析之活體外方法。

在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維變性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，提供治療有需要之個體之纖維變性疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。在一態樣中，個體係人類。個體(例如人類)可需要治療，例如患有或疑似患有纖維變性疾病之人類。

在另一態樣中，提供延遲處於發生纖維變性疾病風險下之個體(例如人類)之纖維變性疾病之發作及/或發生之方法。應瞭解，延遲發生可涵蓋在個體不發生纖維變性疾病之情形下之預防。處於發生纖維變性疾病風險下之個體在一態樣中具有或疑似具有一或多種發生纖維變性疾病之風險因素。纖維變性疾病之風險因素可包括個體之年齡(例如中年或老年人)、發炎之存在、具有一或多種與發生纖維變性疾病相關之遺傳組分、病史(例如利用據信與纖維化之易感性增強相關之藥物或程序之治療(例如放射學)或據信與纖維化相關之醫學病狀)、吸煙史、職業及/或環境因素之存在(例如暴露於與發生纖維變性疾病相關之污染物)。在一些實施例中，處於發生纖維變性疾病風險下之個體係患有或疑似患有NAFLD、NASH、CKD、硬皮症、克隆氏病、NSIP、PSC、PBC之個體，或係曾患有或疑似曾患有心肌梗塞之個體。

在一些實施例中，纖維變性疾病係諸如以下等組織之纖維化：肺(肺纖維化)、肝、皮膚、心臟(心臟纖維化)、腎(腎纖維化)或胃腸道(胃腸纖維化)。

在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化(例如IPF)、肝纖維化、皮膚纖維化、硬皮症、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽汁性纖維化(例如PBC)。

在一些實施例中，纖維變性疾病係肺纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)。

在一些實施例中，纖維變性疾病係原發性硬化性膽管炎或膽汁性纖維化。

在一些實施例中，纖維變性疾病係纖維變性非特異性間質性肺炎(NSIP)。

在一些實施例中，纖維變性疾病係肝纖維化，例如傳染性肝纖維化(來自諸如HCV、HBV或寄生蟲等病原體，例如血吸蟲病)、NASH、酒精性脂肪變性誘發之肝纖維化及硬化。

在一些實施例中，纖維變性疾病係膽道纖維化。

在一些實施例中，纖維變性疾病係腎纖維化，例如糖尿病性腎硬化、高血壓性腎硬化、局灶性節段性腎小球硬化(「FSGS」)及來自對比劑誘發之腎病變之急性腎損傷。

在一些實施例中，纖維變性疾病係全身性及局部性硬化或硬皮症、瘢瘤及肥厚性瘢痕或手術後黏連。

在一些實施例中，纖維變性疾病係動脈粥樣硬化或再狹窄。

在一些實施例中，纖維變性疾病係胃腸纖維化，例如克隆氏病。

在一些實施例中，纖維變性疾病係心臟纖維化，例如心肌梗塞後誘發之纖維化及遺傳性心肌病。

在一態樣中，提供式(I)化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維變性疾病。在一態樣中，提供式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療纖維變性疾病。

亦提供式(I)化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。亦提供式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。亦提供式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療纖維變性疾病之藥劑。

在另一態樣中，提供抑制個體之α_V β₆ 整聯蛋白之方法，其包含投與式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)之化合物)、其立體異構物或選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，提供抑制個體之α_V β₆ 整聯蛋白之方法，其包含投與式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、其立體異構物或選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

亦提供抑制細胞中TGFβ活化之方法，其包含向該細胞投與式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。亦提供抑制細胞中TGFβ活化之方法，其包含向該細胞投與式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。

亦提供抑制有需要之個體之α_V β₆ 整聯蛋白之方法，其包含向該個體投與式(I)化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)之化合物)、選自圖 1 之表 1 中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。亦提供抑制有需要之個體之α_V β₆ 整聯蛋白之方法，其包含向該個體投與式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、選自圖 1 之表 1 中之化合物編號 1 至124 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。在一種此方法中，化合物係選擇性α_V β₆ 整聯蛋白抑制劑。在另一此方法中，化合物實質上不抑制α₄ β₁ 、α_V β₈ 及/或α₂ β₃ 整聯蛋白。在另一此方法中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白，但實質上不抑制α₄ β₁ 整聯蛋白。在另一此方法中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白，但實質上不抑制α_V β₈ 整聯蛋白。在另一此方法中，化合物抑制α_V β₆ 整聯蛋白，但實質上不抑制α₂ β₃ 整聯蛋白。在一個實施例中提供抑制有需要之個體之α_V β₆ 整聯蛋白及α_V β₁ 、α_V β₃ 、α_V β₅ 、α₂ β₁ 、α₃ β₁ 、α₆ β₁ 整聯蛋白、α₇ β₁ 及α₁₁ β₁ 中之一或多者之方法。在另一實施例中提供抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α_V β₁ 整聯蛋白之方法。在另一實施例中提供抑制α_V β₆ 整聯蛋白、α_V β₃ 整聯蛋白及α_V β₅ 整聯蛋白之方法。在另一實施例中提供抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₂ β₁ 整聯蛋白之方法。在另一實施例中提供抑制α_V β₆ 整聯蛋白、α₂ β₁ 整聯蛋白及α₃ β₁ 整聯蛋白之方法。在另一實施例中提供抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₆ β₁ 整聯蛋白之方法。在另一實施例中提供抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₇ β₁ 整聯蛋白之方法。在另一實施例中提供抑制α_V β₆ 整聯蛋白及α₁₁ β₁ 整聯蛋白之方法。在所有此等實施例中，在一態樣中，抑制方法係針對有需要之個體，例如患有或疑似患有纖維變性疾病之個體，且其中該方法包含向該個體投與式(I)化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1)或(II-B)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至77 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。在所有此等實施例中，在一態樣中，抑制方法係針對有需要之個體，例如患有或疑似患有纖維變性疾病之個體，且其中該方法包含向該個體投與式(A)或(I)之化合物或其任一變化形式(例如式(I-A)、(II)、(II-A)、(II-A-1、2、3或4)、(II-A-1a)、(II-A-2a)、(II-A-3a)、(II-A-4a、4b或4c)、(II-A-5a、5b、5c、5d或5e)、(II-A-6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j、6k、6l或6m)、(II-B)、(II-B-1a或1b)、(II-B-2a或2b)、(II-B-3a或3b)、(II-B-4a、4b、4c、4d或4e)或(II-B-5a或5b)之化合物)、選自表 1 (圖1 )中之化合物編號 1 至124 之化合物、或其立體異構物或其醫藥上可接受之鹽。

在所闡述方法中之任一者中，在一態樣中，個體係人類，例如需要該方法之人類。個體可係已診斷患有或疑似患有纖維變性疾病之人類。個體可係不患有可檢測到之疾病但具有一或多種發生纖維變性疾病之風險因素之人類。套組

本發明進一步提供用於實施本發明方法之套組，其包含一或多種本文所闡述之化合物或其鹽或包含本文所闡述化合物之藥理學組合物。該等套組可採用本文所揭示之任一化合物。在一種變化形式中，套組採用本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。該等套組可用於本文所闡述之任一或多種用途，且因此可含有用於治療纖維變性疾病之說明書。

套組通常包含適宜包裝。套組可包含一或多個包含本文所闡述之任一化合物之容器。每一組分(若存在一種以上組分)可包裝於單獨容器中，或倘若交叉反應性及儲放壽命允許，則可將一些組分合併於一個容器中。套組之一或多種組分可係無菌的及/或可含於無菌包裝內。

套組可呈單位劑型、體包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。舉例而言，可提供含有足夠劑量之如本文所揭示之化合物(例如治療有效量)及/或可用於本文所詳述疾病(例如纖維化)之第二醫藥活性化合物之套組，以提供個體之有效治療達延長時期，例如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中之任一者。套組亦可包括化合物之多個單位劑量及使用說明書，且可以足以在藥房(例如，醫院藥房及從事複方之藥房)中儲存及使用之量包裝。

套組可視情況包括一套說明書、通常書面說明書，但含有說明書之電子儲存媒體(例如磁碟或光碟)亦可接受，其與使用本發明方法之組分有關。套組所包括之說明書通常包括關於組分及其向個體投與之資訊。程序

本文所提供之化合物可根據方案來製備，如由程序及實例所例示。在遵循程序時，可對溫度、濃度、反應時間及其他參數作出微小變化，其不會實質上影響程序之結果。在下文中，程序 A 至L 係在實例之前介紹，而程序 M 至AA 係在實例中在首次使用時介紹。程序 A

向(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯於DMF中之溶液添加DIPEA (10 equiv)，之後添加羧酸(1.1 equiv)及HATU (1.1 equiv)。將反應在室溫下攪拌，藉由LCMS監測反應進展。在起始材料耗盡後，用1 N NaOH稀釋反應並用2 × EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析純化粗製殘餘物，得到標題化合物。程序 B

向(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯於溶劑(例如IPA、DMF或DMSO)中之溶液添加鹵化雜芳烴及過量胺鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)。然後加熱反應混合物直至完成為止，如藉由LCMS所測定。將反應混合物濃縮或直接用於下一步驟中。程序 C

向酯於適當溶劑混合物(例如THF/MeOH/H₂ O或THF/EtOH/H₂ O)中之溶液添加LiOH (3-5 equiv)。將反應在室溫下攪拌，藉由LCMS監測反應進展。完成後，將反應濃縮且藉由反相製備型HPLC純化，得到呈TFA鹽之羧酸。程序 D

向鹵化雜環於DMSO中之溶液添加對甲苯磺酸一水合物及胺。將反應混合物在70℃下加熱直至起始材料耗盡為止，如藉由LCMS所測定。將反應傾倒至水上且用EtOAc (2 ×)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且藉由旋轉蒸發濃縮，得到呈粗製混合物之期望產物，其直接用於下一反應中。程序 E

在0℃下向胺(1 equiv)於MeOH中之溶液添加醛(1.3 equiv)、NaBH3CN (2.5 equiv)及乙酸(1 equiv)。使混合物升溫至室溫並攪拌18 h或直至LCMS指示產物形成完成為止。然後用飽和碳酸鈉水溶液處理反應混合物並用DCM (3 ×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌且藉由旋轉蒸發濃縮以得到粗製殘餘物，藉由反相製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯1:1)對其進行純化，得到產物。程序 F

向胺(1 equiv)於DCE中之溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.5 equiv)之前，藉由添加乙酸將反應混合物調整至pH 6。使反應混合物冷卻至0℃，之後添加酮(1.5 equiv)。當LCMS顯示存在產物時，使反應升溫至室溫並攪拌16 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用DCM (3 ×)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗製殘餘物，藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯，1:1)對其進行純化，得到產物。程序 G

向胺(1 equiv)於DCM中之溶液添加DIPEA (10 equiv)，之後添加醯氯(4 equiv)。將反應在室溫下攪拌1 h，之後濃縮且直接用於下一步驟中。程序 H

向經Boc保護胺於DCM或MeOH中之溶液添加過量的於1,4-二噁烷或二乙醚中之TFA或HCl。將反應在室溫下攪拌直至LCMS指示起始材料耗盡為止。然後藉由旋轉蒸發濃縮反應，得到呈鹽形式之產物，其直接用於下一反應中。程序 I

向胺(1.0 equiv)於DCM中之溶液添加DIPEA (4 equiv)，之後添加醯氯或酸酐(2 equiv)。將反應在室溫下攪拌且藉由LCMS監測起始材料之消耗。然後將反應混合物濃縮且藉由反相製備型HPLC純化，得到期望產物。程序 J

將胺(1 equiv)、醛(1.5 equiv)及NaBH₃ CN (5 equiv)於MeOH中之混合物在室溫下攪拌12 h，直至起始材料耗盡為止，如藉由LCMS所測定。將反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗製殘餘物，藉由製備型TLC或矽膠上之管柱層析對其進行純化，得到期望產物。程序 L

(S)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-5- 側氧基壬-8- 烯酸甲基酯 ：在-78℃下向(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(250 g, 1.0 mol, 1.0 equiv)於THF (2500 mL)中之溶液逐滴添加丁-3-烯-1-基溴化鎂(1.0 M, 1.2 L, 1.2 equiv)達30 min，且然後將溶液在-78℃下攪拌1.5 h。TLC (PE: EA = 5:1)顯示出現新的斑點。利用飽和NH₄ CI (500 mL)使混合物淬滅並分離。用EA萃取水層。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。藉由管柱層析(SiO₂ , PE:EA = 15:1)純化殘餘物，產生呈無色油狀物之標題化合物(180 g，0.63 mol，61%產率)。LCMS (ESI+): m/z = 300.1 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 5.74 - 5.84 (m, 1 H) 4.88 - 5.21 (m, 3 H) 4.27 (br d,J =4.63 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.42 - 2.62 (m, 4 H) 2.32 (q,J =7.06 Hz, 2 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.82 - 1.97 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H)。

(S)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基) 壬-8- 烯酸甲基酯 ：向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-側氧基壬-8-烯酸甲基酯(200 g, 670 mmol, 1.0 equiv)於AcOH (2 L)中之溶液添加4-甲苯磺醯肼(147 g, 788 mmol, 1.18 equiv)。將混合物在15℃下攪拌2 h，然後添加NaBH(OAc)₃ (566 g, 2.67 mol, 4.00 equiv)。將溶液在35℃下攪拌15 h。TLC (PE:EA = 5:1)顯示已出現新的斑點且起始材料耗盡。將混合物濃縮且傾倒至冷水(12 L)中並用EA萃取。將合併之有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液(1.2 L)及鹽水(1.2 L)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到粗製殘餘物。藉由管柱層析(SiO₂ , PE:EA = 15:1)純化粗製殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(105 g，368 mmol，55.1%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 5.72 - 5.82 (m, 1 H) 4.87 - 5.07 (m, 3 H) 4.17 - 4.38 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 1.95 - 2.08 (m, 2 H) 1.69 - 1.86 (m, 1 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.21 - 1.50 (m, 15 H)。

(S,E)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-10- 側氧基十一-8- 烯酸甲基酯 ：在40℃下向丁-3-烯-2-酮(62.6 g, 893 mmol, 74.5 mL, 3.00 equiv)及第2代格拉布(Grubbs)觸媒(12.6 g, 14.9 mmol, 0.0500 equiv)於DCM (800 mL)中之溶液添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)壬-8-烯酸甲基酯(85.0 g, 297 mmol, 1.00 equiv)，且將混合物攪拌24 h。TLC (PE:EA = 5:1)顯示出現新的斑點，且LCMS指示起始材料已完全耗盡。將溶液濃縮以產生粗製殘餘物。藉由管柱層析(SiO₂ , PE:EA = 15:1)純化粗製殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(62.9 g，192 mmol，64.5%產率)。LCMS (ESI+): m/z = 228.4 (M+H-BOC)⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 6.67 - 6.90 (m, 1 H) 6.07 (dt,J =15.99, 1.38 Hz, 1 H) 5.00 (br d,J =7.72 Hz, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 2.15 - 2.28 (m, 5 H) 1.75 - 1.85 (m, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.43 - 1.50 (m, 11 H) 1.31 - 1.39 (m, 4 H)；手性SFC方法：管柱：Daicel CHIRALPAK® AD-3 (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA), 3 µm, 0.46 × 10 cm, 4.0 mL/min, 220 nm，相A = CO₂ ，相B = MeOH (0.05% IPA)，Rt1 = 1.14 min，Rt2 = 1.29 min，100%ee 。

(S)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-10- 側氧基十一烷酸甲基酯 ：向(S,E)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-10-側氧基十一-8-烯酸甲基酯(100 g, 305 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (400 mL)中之溶液添加Pd/C (30 g，10%純度)，且將燒瓶抽真空並用H₂ 氣(15 psi)吹掃。在20℃下將反應燒瓶置於H₂ 氣囊(15 psi)氣氛下達14 h。TLC (PE:EA = 5:1)顯示起始材料已耗盡且檢測到新的斑點。經由矽藻土過濾溶液並濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(300 g，911 mmol，99.4%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 4.89 - 5.07 (m, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 2.41 (t,J =7.40 Hz, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 1.78 (br dd,J =12.96, 5.14 Hz, 1 H) 1.51 - 1.66 (m, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.23 - 1.36 (m, 8 H)。

(S)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-9-(1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸甲基酯 ：向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-10-側氧基十一烷酸甲基酯(20.0 g, 60.7 mmol, 1.00 equiv)於EtOH (200 mL)中之溶液添加L-脯胺酸(3.49 g, 30.4 mmol, 0.500 equiv)及2-胺基菸鹼醛(7.41 g, 60.7 mmol, 1.00 equiv)。將混合物在65℃下攪拌13 h。TLC (PE:EA, 1:1)顯示檢測到新的斑點，其中R_f =0.16。將反應混合物在減壓下濃縮以去除溶劑。用H₂ O (2000 mL)稀釋殘餘物並用EA萃取。將合併之有機層用鹽水(2000 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，產生粗製殘餘物。藉由管柱層析(SiO₂ , PE:EA = 3:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 g，289 mmol，31.7%產率)。LCMS (ESI+): m/z =416.2 (M+H)⁺ ； ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 9.08 (dd,J =4.19, 1.98 Hz, 1 H) 8.16 (dd,J =8.16, 1.98 Hz, 1 H) 8.09 (d,J =8.38 Hz, 1 H) 7.44 (dd,J =8.05, 4.30 Hz, 1 H) 7.39 (d,J =8.38 Hz, 1 H) 4.90 - 5.14 (m, 1 H) 4.21 - 4.35 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 1.88 (quin,J =7.50 Hz, 2 H) 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.53 - 1.67 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 1.29 - 1.48 (m, 8 H)；手性SFC方法：管柱：Daicel CHIRALPAK® AD-3 (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA), 3 µm, 0.46 × 10 cm, 2.5 mL/min, 220 nm，相A = CO₂ ，相B = MeOH (0.05% IPA)，Rt1 = 3.25 min，Rt2 = 3.45 min，99.6%ee 。

(S)-2-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸甲基酯 ：向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(22.0 g, 52.9 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (200 mL)中之溶液添加Pd/C (6 g，10%純度)。將燒瓶抽真空且用H₂ (50 Psi)回填，並在25℃下保持5 h。LCMS顯示起始材料已完全耗盡，且檢測到一個具有產物質量之主峰。將溶液濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：XTIMATE® (Welch Materials, Hurst, TX)；C18 10 μm 250 mm × 50 mm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-I]；B%：50%-73%, 20 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(77.9 g，179 mmol，48.3%產率)。LCMS (ESI+): m/z = 420.2 (M+H)⁺ ； ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): δ ppm 7.05 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 6.34 (d,J =7.45 Hz, 1 H) 5.01 (br d,J =8.33 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 4.21 - 4.36 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 2.69 (t,J =6.36 Hz, 2 H) 2.42 - 2.59 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 1.72 - 1.84 (m, 1 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.30 (br s, 8 H)；手性SFC方法：Daicel CHIRALPAK® AD-3 (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA), 3 µm, 0.46 × 10 cm, 2.5 mL/min, 220 nm，相A = CO₂ ，相B = MeOH (0.05% IPA)，Rt1 = 3.04 min，Rt2 = 3.32 min，99.5%ee 。(S)-2- 胺基 -9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 壬酸甲基酯。 向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(1.6 g, 3.8 mmol, 1.0 equiv)於10 mL DCM中之溶液添加於1,4-二噁烷中之4 N HCl (7.6 mL, 30 mmol, 8.0 equiv)。將溶液攪拌1 h直至LCMS顯示起始材料已耗盡為止。經由旋轉蒸發濃縮反應溶液，得到呈黃色黏狀固體之標題化合物，其不經進一步純化即使用。合成實例

所闡述合成實例中之化學反應可易於適合製備本發明之多種其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法在本發明之範圍內。舉例而言，本發明之非例示性化合物之合成可藉由熟習此項技術者所明瞭之修改成功地實施，例如藉由利用業內已知之除所描述之彼等以外之其他適宜試劑適當地保護干擾基團，或藉由對反應條件進行常規修改來實施。或者，本文所揭示或業內已知之其他反應將視為可用於製備本發明之其他化合物。

化合物1 ：(S)-2- 新戊醯胺基-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及特戊酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 390.3 [M+H]+，實測值390.1。

化合物2 ：(S)-2-((S)-1-( 吡啶-2- 基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，使用程序 A 利用吡啶-2-基-L-脯胺酸以及程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 480.3 [M+H]⁺ ，實測值480.3。

化合物3 ：(S)-2-((R)-1-( 吡啶-2- 基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，使用程序 A 利用吡啶-2-基-D-脯胺酸、之後使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 480.3 [M+H]⁺ ，實測值480.3。

化合物4 ：(S)-2-(2- 甲基-2-( 吡啶-3- 基) 丙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，使用程序 A 利用2-甲基-2-(吡啶-3-基)丙酸、之後使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 453.3 [M+H]⁺ ，實測值453.0。

(S)-2-(2- 乙基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 在室溫下向(2S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯雙鹽酸鹽(70 mg, 0.2 mmol, 1 equiv)於DCM (0.5 mL)中之混合物添加DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol, 6 equiv)。音波處理混合物以幫助溶解。藉由緩慢添加2-乙基丁醯氯(0.04 mL, 0.3 mmol)處理該混合物。將所得混合物在室溫下攪拌2 d。反應混合物之LCMS顯示產物質量，且將反應濃縮並直接用於下一反應中。

化合物5 ：(S)-2-(2- 乙基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 使用方案 I 及程序 C ，以(S)-2-(2-乙基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始來製備。LCMS理論值m/z = 404.3 [M+H]+，實測值404.3。

(S)-2-( 嗎啉-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 在室溫下向(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯雙鹽酸鹽(60 mg, 0.17 mmol, 1 equiv)於DCM (0.5 mL)中之混合物添加DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol, 6 equiv)。音波處理混合物以幫助溶解。向該混合物添加嗎啉-4-甲醯氯(0.03 mL, 0.26 mmol)。將反應在室溫下攪拌2 d直至LCMS顯示標題化合物之質量為止。將反應混合物濃縮且直接用於下一反應中。

化合物6 ：(S)-2-( 嗎啉-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 使用方案 I 及程序 C ，以(S)-2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始來製備。LCMS理論值m/z = 419.3 [M+H]+，實測值419.3。

化合物7 ：(2S)-2-(2,2- 二甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及2,2-二甲基四氫吡喃-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 446.3 [M+H]+，實測值446.3。

化合物8 ：(S)-2-(4- 甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 432.2 [M+H]+，實測值432.3。

化合物9 ：(S)-2-((S)-1- 苯基吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，使用程序 A 利用(S)-1-苯基吡咯啶-2-甲酸及程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 479.3 [M+H]⁺ ，實測值479.3。

化合物10 ：(S)-2-((S)-1- 苄基吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(S)-1-苄基吡咯啶-2-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 493.3 [M+H]⁺ ，實測值493.0。

化合物11 ：(S)-2-(2- 甲基-2- 苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，使用程序 A 利用2-甲基-2-苯基丙酸、之後使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 452.3 [M+H]⁺ ，實測值452.3。

(S)-2-((S)-1-( 嘧啶-2- 基甲基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 向(S)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯(50 mg, 0.08 mmol, 1 equiv)於0.5 mL MeOH中之溶液添加嘧啶-2-甲醛(0.018 mL, 0.19 mol, 2.5 equiv)。將混合物在40℃下加熱10 min，之後添加氰基硼氫化鈉(12 mg, 0.19 mmol, 2.5 equiv)，且再繼續加熱2 h。粗製混合物直接用於下一步驟中。

化合物12 ：(S)-2-((S)-1-( 嘧啶-2- 基甲基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用方案 E 及程序 C ，採用(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯之粗製混合物來製備。LCMS理論值m/z = 495.3 [M+H]+，實測值495.3。

(S)-2-((S)- 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 (S)-2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸係使用程序 A 來製備。將(S)-2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸(334 mg, 0.63 mmol, 1.0 equiv)用於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之4 N HCl在室溫下處理30 min。將反應濃縮，且然後與EA一起共沸並冷凍，得到黃色糊狀物。然後藉由RP-HPLC純化材料，得到201 mg (48%產率)呈黃色黏狀油狀物之TFA鹽之標題化合物，其直接用於下一步驟中。

(S)-2-((S)-1-(2-( 吡啶-4- 基) 乙醯基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 向(S)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯(50 mg, 0.08 mmol, 1 equiv)於0.5 mL MeOH中之溶液添加異菸鹼醛(0.01 mL, 0.15 mol, 2 equiv)。將混合物在40℃下加熱10 min，之後添加氰基硼氫化鈉(9.5 mg, 0.15 mmol, 2 equiv)，且再繼續加熱2 h。粗製混合物直接用於下一步驟中。

化合物13 ：(S)-2-((S)-1-(2-( 吡啶-4- 基) 乙醯基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用方案 E 及程序 C ，採用(S)-2-((S)-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯之粗製混合物來製備。LCMS理論值m/z = 494.3 [M+H]+，實測值494.3。

(S)-2-((S)-1-( 嘧啶-4- 基甲基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 向(S)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯(50 mg, 0.08 mmol, 1 equiv)於0.5 mL MeOH中之溶液添加嘧啶-4-甲醛(0.018 mL, 0.19 mol, 2.5 equiv)。將混合物在40℃下加熱10 min，之後添加氰基硼氫化鈉(12 mg, 0.19 mmol, 2.5 equiv)，且再繼續加熱2 h。粗製混合物直接用於下一步驟中。

化合物14 ：(S)-2-((S)-1-( 嘧啶-4- 基甲基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用方案 E 及程序 C ，採用(S)-2-((S)-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸之粗製混合物來製備。LCMS理論值m/z = 495.3 [M+H]+，實測值495.3。

(S)-2-((S)-1-( 吡啶-3- 基甲基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 向(S)-2-((S)-吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯(50 mg, 0.08 mmol, 1 equiv)於0.5 mL MeOH中之溶液添加3-吡啶甲醛(0.018 mL, 0.19 mol, 2.5 equiv)。將混合物在40℃下加熱10 min，之後添加氰基硼氫化鈉(12 mg, 0.19 mmol, 2.5 equiv)，且再繼續加熱2 h。粗製混合物直接用於下一步驟中。

化合物15 ：(S)-2-((S)-1-( 吡啶-3- 基甲基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用方案 E 及程序 C ，採用(S)-2-((S)-1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯之粗製混合物來製備。LCMS理論值m/z = 494.3 [M+H]+，實測值494.3。

化合物16 ：(S)-2-((S)-1-( 第三丁氧基羰基) 六氫吡啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。利用方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及(S)-1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-2-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 517.3 [M+H]+，實測值517.3。

化合物17 ：(S)-2-(2-(2- 氯苯基) 乙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。利用方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及2-氯苯基乙酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 458.2 [M+H]+，實測值458.2。

化合物18 ：(S)-2-((3R,4R)-1-( 第三丁氧基羰基)-3- 甲基六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。利用方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及(3S,4S)-1-第三丁氧基羰基-3-甲基-六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 531.3 [M+H]+，實測值531.4。

化合物19 ：(S)-2-(1-( 第三丁氧基羰基) 六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。利用方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 517.3 [M+H]+，實測值517.3。

化合物20 ：(S)-2-(2-((S)-1-( 第三丁氧基羰基) 吡咯啶-2- 基) 乙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。利用方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及2-[(2S)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-2-基]乙酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 517.3 [M+H]+，實測值517.3。

化合物21 ：(S)-2-((S)-1- 苄基氮雜環丁烷-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用方案 E 及程序 A ，採用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及(S)-1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸、程序 H 、J 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 479.3 [M+H]+，實測值479.2。

(S)-2-((2S,3S)-1-(3- 甲氧基丙醯基)-3- 甲基吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 (S)-2-((2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯係根據程序 A ，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及(2S,3S)-1-第三丁氧基羰基-3-甲基-吡咯啶-2-甲酸來合成。向(S)-2-((2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯(17 mg, 0.038 mmol, 1 equiv)及3-甲氧基丙酸(5 mg, 0.5 mmol, 1.2 equiv)於THF (0.5 mL)中之混合物添加HATU (17 mg, 0.05 mmol, 1.2 equiv)，之後添加DIPEA (0.04 mL, 0.2 mmol, 6 equiv)。將反應在室溫下攪拌1 h，之後濃縮且藉由反相層析純化，得到呈白色固體之標題化合物，其直接用於下一反應中。

化合物22 ：(S)-2-((2S,3S)-1-(3- 甲氧基丙醯基)-3- 甲基吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。利用方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及2-[(2S)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-2-基]乙酸開始，使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 503.3 [M+H]+，實測值503.3。

(S)-2-((R)- 六氫吡啶-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 (S)-2-((R)-六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯係根據程序 A ，採用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及(R)-1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-甲酸來合成。向(S)-2-((R)-六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯之溶液(72 mg, 0.12 mmol)添加於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之4 N HCl。將反應在室溫下攪拌1 h，之後濃縮。粗製殘餘物直接用於下一反應中。

化合物23 ：(S)-2-((R)-1-(3- 甲氧基丙醯基) 六氫吡啶-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 E 及上文說明以及程序 C ，採用(S)-2-((R)-1-(3-甲氧基丙醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯來製備。LCMS理論值m/z = 503.3 [M+H]+，實測值503.3。

化合物24 ：(S)-2-(4-( 甲基磺醯基) 丁醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4-甲基磺醯基丁酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 454.2 [M+H]+，實測值454.3。

化合物25 ：(S)-2-((R)-2- 羥基-2- 苯基乙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及(R)-(-)-苦杏仁酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 440.2 [M+H]+，實測值440.3。

化合物26 ：(S)-2-((S)-2- 羥基-2- 苯基乙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及(S)-(-)-苦杏仁酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 440.2 [M+H]+，實測值440.3。

化合物27 ：(S)-2-((R)-3- 羥基-2- 苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A 使用程序 C ，採用(2S)-2-(3-羥基-2-苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯來製備，藉由反相管柱層析得到(R )-及(S )-鏡像異構物中之一者作為第一溶析峰。苄基中心處之絕對立體化學未指派，如藉由圖 2 中化合物 27 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 454.3 [M+H]+，實測值454.3。

化合物28 ：(S)-2-((S)-3- 羥基-2- 苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A 使用程序 C ，採用(2S)-2-(3-羥基-2-苯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯來製備，藉由反相管柱層析得到與化合物 27 相比為(R )-及(S )-鏡像異構物中之另一者作為第二溶析峰。苄基中心處之絕對立體化學未指派，如藉由圖 2 中化合物 28 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 454.3 [M+H]+，實測值454.3。

化合物29 ：(S)-2-(3,3- 二乙基脲基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 I ，使用程序 G 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及二乙基胺基甲醯氯、之後使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 405.3, [M+H]+，實測值405.3。

化合物30 ：(S)-2-(4- 甲氧基丁醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-甲氧基丁酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 405.5。[M+H]+，實測值406.4。

化合物31 ：(S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-((R)- 四氫呋喃-3- 甲醯胺基) 壬酸及(S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-((S)- 四氫呋喃-3- 甲醯胺基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及四氫呋喃-3-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 403.5。[M+H]+，實測值404.3。

化合物32 ：(S)-2-((((1-( 第三丁氧基羰基)-3- 甲基氮雜環丁-3- 基) 氧基) 羰基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 I ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯開始，然後根據程序 R 使用3-(羧基氧基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯產生3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基羰基氧基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，之後根據程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 519.3。[M+H]+，實測值519.3。

化合物33 ：(2S)-2-[(1- 第三丁氧基羰基氮雜環丁-3- 基) 氧基羰基胺基]-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 I ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯開始，然後根據程序 R 使用3-(羧基氧基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯產生3-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基羰基氧基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯，之後根據程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 505.3。[M+H]+，實測值505.3。

化合物34 ：(S)-2-( 六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 C ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 A 、之後使用程序 H 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 417.3。[M+H]+，實測值417.3。

化合物35 ：(S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-( 四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 418.3。[M+H]+，實測值418.3。

化合物36 ：(S)-2-(1- 乙醯基六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 E ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 A 、H 、I 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 459.3。[M+H]+，實測值459.2。

化合物37 ：(S)-2-((R)-1-( 甲基磺醯基) 六氫吡啶-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸及(S)-2-((S)-1-( 甲基磺醯基) 六氫吡啶-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 494.3。[M+H]+，實測值495.3。

化合物38 ：(S)-2-(3- 胺磺醯基丙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及3-胺磺醯基丙酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 441.2。[M+H]+，實測值441.2。

化合物39 ：(S)-2-(1-( 甲基磺醯基) 六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 495.3。[M+H]+，實測值495.3。

化合物40 ：(S)-2-(3-( 甲基磺醯胺基) 丙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及3-(甲基磺醯胺基)丙酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 455.2。[M+H]+，實測值455.3。

化合物41 ：(S)-2-((R)-3- 甲基四氫呋喃-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸及 (S)-2-((S)-3- 甲基四氫呋喃-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及3-甲基四氫呋喃-3-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備，得到非鏡像異構物之1:1混合物。LCMS理論值m/z = 418.3 [M+H]+，實測值418.3。

化合物42 ：(S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-(4-( 三氟甲基) 四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4-(三氟甲基)四氫吡喃-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 486.3 [M+H]+，實測值486.3。

化合物43 ：(S)-2-((1R,3s,5S)-8- 氧雜二環[3.2.1] 辛烷-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸及(S)-2-((1R,3r,5S)-8- 氧雜二環[3.2.1] 辛烷-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備，得到非鏡像異構物之混合物。LCMS理論值m/z = 444.3 [M+H]+，實測值444.3。

化合物44 ：(S)-2-(1- 甲基環己烷甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及1-甲基環己烷-1-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。亦根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-甲基環己烷羧酸開始，使用程序 K 及M 利用(S)-2-(1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 430.2 [M+H]⁺ ，實測值430.3。

化合物45 ：(S)-2-( 二環[1.1.1] 戊烷-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。亦根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸開始，使用程序 K 及M 來製備。LCMS理論值m/z = 400.2 [M+H]⁺ ，實測值400.2。

化合物46 ：(S)-2-((S)- 𠳭 烷-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸及 (S)-2-((R)- 𠳭 烷-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及𠳭烷-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備，得到非鏡像異構物之1:1混合物。LCMS理論值m/z = 466.3 [M+H]+，實測值466.3。

化合物47 ：(S)-2-((R)-3- 甲基四氫-2H- 吡喃-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸及 (S)-2-((S)-3- 甲基四氫-2H- 吡喃-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及3-甲基四氫吡喃-3-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備，得到非鏡像異構物之1:1混合物。LCMS理論值m/z = 432.3 [M+H]+，實測值432.3。

化合物48 ：(S)-2-(4-((( 第三丁氧基羰基) 胺基) 甲基) 四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 J ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸、之後使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z =547.3。[M+H]+，實測值547.4。

化合物49 ：(S)-2-(4- 苯基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及3-甲基四氫吡喃-3-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 494.3 [M+H]+，實測值494.3。

化合物50 ：(S)-2-(4-( 胺基甲基) 四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 J ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸來製備。使用以下來達成最終BOC去除：用1 mL DCM稀釋(S)-2-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸(280 mg, 0.51 mmol, 1 equiv)，且利用2.55 mL於水中之2 M HCl (10 equiv)處理18 h。將反應混合物濃縮且與己烷一起共沸。然後將產物稀釋於1:1 ACN:H₂ O中且在凍乾下放置，得到呈白色泡沫狀物之標題化合物(190 mg，83%產率)。LCMS理論值m/z =447.3。[M+H]+，實測值447.3。

化合物51 ：(R)-2-(4- 甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。除用(R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯取代(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(第三丁基)酯2-甲基酯以外，根據用於合成(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯之程序 L 來製備，得到(R)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯二鹽酸鹽。標題化合物係根據方案 A ，使用程序 B 利用(R)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸及程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 432.3, [M+H]+，實測值432.3。

(S)-2-(4- 甲基六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸甲基酯。 (S)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯係根據程序 A ，採用1-第三丁氧基羰基-4-甲基-六氫吡啶-4-甲酸來合成。向(S)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(410 mg, 0.76 mmol, 1.0 equiv)於DCM (1.5 mL)中之粗製溶液添加TFA (1 mL)。將反應在室溫下攪拌12 h。LCMS顯示無剩餘起始材料。將反應濃縮且藉由反相製備型HPLC純化，得到304 mg呈TFA加成物之標題化合物(71%產率)。

化合物52 ：(S)-2-(4- 甲基六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 C ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及1-第三丁氧基羰基-4-甲基-六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 A 來製備。採用程序 C ，使用(S)-2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯。LCMS理論值m/z = 431.3 [M+H]+，實測值431.3。

化合物53 ：(S)-2-(4- 氟四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-氟四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。亦根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-氟四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 K 及M 來製備。LCMS理論值m/z = 436.2 [M+H]⁺ ，實測值436.2。

化合物54 ：(S)-2-((6-( 丙基磺醯基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4-氯-6-(丙基磺醯基)嘧啶開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 490.2 [M+H]⁺ ，實測值490.0。

化合物55 ：(S)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，然後使用程序 B 利用7-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶及程序 C 利用(S)-2-((1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯來製備。LCMS理論值m/z = 438.3 [M+H]+，實測值438.0。

化合物56 ：(S)-2-((5-( 吡啶-3- 基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，之後根據程序 B 使用2-氯-5-(吡啶-3-基)嘧啶及程序 C 使用(S)-2-((5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯來製備。LCMS理論值m/z = 461.3 [M+H]+，實測值461.0。

化合物57 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[4,3-d] 嘧啶-7- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，然後使用程序 B 利用7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶及程序 C 利用(S)-2-((1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯來製備。LCMS理論值m/z = 424.2 [M+H]+，實測值424.0。

6-( 二氟甲基) 嘧啶-4- 醇。在25℃下向4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙基酯(5.00 g, 30.1 mmol)、乙酸(3.13 g, 30.1 mmol)及甲脒於MeOH (15.0 mL)中之混合物一次性添加MeONa (2.80 g, 71.9 mmol, 2.39 equiv)。將混合物在25℃下攪拌12 h直至LCMS顯示起始材料耗盡為止。將反應混合物用乙酸及H₂ O (90 mL, V:V=1:2)稀釋且用EA (100 mL)萃取。將有機層用水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。藉由旋轉蒸發濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之6-(二氟甲基)嘧啶-4-醇(2.75 g, 18.8 mmol，62.5%產率)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。

4- 氯-6-( 二氟甲基) 嘧啶。 將6-(二氟甲基)嘧啶-4-醇(2.57 g, 17.6 mmol)於POCl₃ (25.0 mL)中之混合物脫氣並用N₂ 吹掃，且然後將該混合物在120℃下在N₂ 下攪拌12 h。TLC (PE:EA, 10:1, R_f = 0.53)顯示起始材料已耗盡。藉由旋轉蒸發濃縮混合物以去除POCl₃ 。將混合物用二氯甲烷稀釋且用NaHCO₃ 水溶液、水及NaCl水溶液洗滌。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾，且藉由旋轉蒸發濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之標題化合物(800 mg，4.86 mmol，27.6%產率)。產物不經進一步純化即用於下一步驟。

化合物58 ：(S)-2-((6-( 二氟甲基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 B ，使用程序 B 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4-氯-6-(二氟甲基)嘧啶以及程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 434.2 [M+H]+，實測值434.2。

化合物59 ：(S)-2-((5-( 吡啶-4- 基) 嘧啶-2- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，然後使用程序 B 利用2-氯-5-(吡啶-4-基)嘧啶及程序 C 利用(S)-2-((5-(吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯來製備。LCMS理論值m/z = 461.3 [M+H]+，實測值461.0。

化合物60 ：(S)-2-((6- 嗎啉基嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 F ，在程序 B 中以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4,6-二氯嘧啶開始，在程序 D 中使用嗎啉且使用程序 C 來製備，得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 469.3 [M+H]⁺ ，實測值469.1。

化合物61 ：(S)-2-((6-( 吡咯啶-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 F ，在程序 B 中以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4,6-二氯嘧啶開始，在程序 D 中使用吡咯啶，之後使用程序 C 來製備，得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 453.3 [M+H]⁺ ，實測值453.2。

化合物62 ：(S)-2-((1- 甲基-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，且然後使用程序 B 利用4-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 438.3 [M+H]+，實測值438.2。

化合物63 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，然後為程序 B 使用4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、之後為程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 424.2 [M+H]+，實測值424.2。

化合物64 ：(S)-2-((1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-6- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，然後為程序 B 使用7-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶、之後為程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 424.2 [M+H]+，實測值424.2。

(S)-2-((6-(4,4- 二氟六氫吡啶-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸乙基酯。 將(S)-2-((6-氯嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯(200.00 mg, 448.45 µmol, 1.00 equiv)、4,4-二氟六氫吡啶(706.71 mg, 4.48 mmol, 10.00 equiv, HCl)及TsOH.H₂ O (8.53 mg, 44.85 µmol, 0.10 equiv)於DMSO (2.00 mL)中之溶液在70℃下攪拌12 h。LCMS顯示檢測到期望MS。將反應混合物傾倒至水(15 mL)中，且用EA萃取。將有機層合併，用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，產生呈黃色油狀物之標題化合物(180.00 mg，339.21 µmol，75.64%產率)。LCMS理論值m/z = 531.3。[M+H]⁺ ，實測值531.1。

化合物65 ：(S)-2-((6-(4,4- 二氟六氫吡啶-1- 基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 F ，使用上文說明在程序 B 中以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4,6-二氯嘧啶開始來製備，得到(S)-2-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯，藉由以下方法將其轉化成標題化合物：將(S)-2-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯(180 mg, 339 µmol, 1.00 equiv)、HCl (12 M, 121 µL, 10.0 equiv)、AcOH (20.4 mg, 0.339 mmol, 19.4 µL, 1.00 equiv)於ACN (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之溶液在70℃下攪拌3 h。LCMS顯示檢測到期望質量。將溶劑在真空中去除。藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart (YMC Co., Ltd., Kyoto, Japan) C18 150×30 mm 5 µm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-I]；B%：30%-50%, 12 min)純化粗製殘餘物，產生呈黃色油狀物之(S)-2-((6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-4-基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸(2 mg，0.004 mmol，1%產率)。LCMS理論值m/z = 503.3 [M+H]+，實測值503.2。

化合物66 ：(S)-2-((6-( 二甲基胺基) 嘧啶-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 F ，在程序 B 中以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯及4,6-二氯嘧啶開始，在程序 D 中使用二甲胺且使用程序 C 來製備，得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 427.3。[M+H]⁺ ，實測值427.2。

化合物67 ：(S)-2-( 嘧啶-4- 基胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 B ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙基酯開始，然後使用程序 B 利用3-氯嘧啶及程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 384.2 [M+H]+，實測值384.2。

化合物68 ：(S)-2-((8- 溴喹唑啉-4- 基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 B ，使用程序 B 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及8-溴-4-氯喹唑啉，之後使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 512.2, [M+H]+，實測值513.2。

化合物69 ：(S)-2-( 喹唑啉-4- 基胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 B ，使用程序 B 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-氯喹唑啉，之後使用程序 C 來製備。LCMS理論值m/z = 434.3, [M+H]+，實測值434.3。

(S)-2-(((2,3- 二氫苯并[b][1,4] 二氧雜環己烯-6- 基) 甲基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸甲基酯： 在氮下在0℃下向(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯鹽酸鹽(150 mg, 0.421 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (3 mL)中之混合物添加AcOH (25 mg, 0.42 mmol, 24 µL, 1.0 equiv)、NaBH₃ CN (66 mg, 1.0 mmol, 2.5 equiv)。將2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(90 mg, 0.55, 55 µL, 1.3 equiv)添加至混合物中。將混合物在20℃下攪拌18 h。LCMS顯示標題化合物之質量。利用6 mL NaHCO₃ 溶液處理該混合物且用DCM萃取。將有機層用鹽水及Na₂ SO₄ 洗滌且藉由旋轉蒸發濃縮以產生粗製殘餘物，藉由製備型TLC( PE:EA, 1:1) 對其進行純化，獲得呈無色油狀物之(S)-2-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(130 mg，0.23 mmol，55%產率，藉由HPLC純度為83%)。LCMS理論值m/z = 468.3 [M+H]⁺ ，實測值468.5。

化合物70 ：(S)-2-(((2,3- 二氫苯并[b][1,4] 二氧雜環己烯-6- 基) 甲基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 G ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛開始，使用程序 E 及C 來製備。亦根據方案 G ，使用程序 E 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛以及程序 M 利用(S)-2-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備，得到呈無色油狀物之標題化合物。LCMS理論值m/z = 454.3 [M+H]⁺ ，實測值454.2。400 MHz¹ H NMR，甲醇-d ₄ , δ ppm 7.59 (d,J =7.28 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 6.61 (d,J =7.50 Hz, 1 H) 4.26 (s, 4 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 3.93 (t,J =6.06 Hz, 1 H) 3.51 (t,J =5.62 Hz, 2 H) 2.82 (t,J =6.17 Hz, 2 H) 2.70 (t,J =7.83 Hz, 2 H) 1.95 (dt,J =11.36, 5.79 Hz, 4 H) 1.70 (br d,J =7.28 Hz, 2 H) 1.39 (br s, 8 H)。

化合物71 ：(S)-2-( 苄基胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 G ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及苯甲醛開始，使用程序 E 及C 來製備。亦根據方案 G ，以程序 E 開始使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及苯甲醛且使用程序 F 及B 來製備。LCMS理論值m/z = 396.2 [M+H]⁺ ，實測值396.2。

化合物72 ：(S)-2-(( 喹啉-4- 基甲基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 H ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及喹啉-4-甲醛開始，使用程序 E 及C 來製備。亦根據方案 G ，以程序 E 開始，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及喹啉-4-甲醛且使用程序 M 利用(S)-2-((喹啉-4-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 447.2 [M+H]⁺ ，實測值447.2。

化合物73 ：(S)-2-(( 喹啉-6- 基甲基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 G ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及喹啉-6-甲醛開始，使用程序 E 及C 來製備。亦根據方案 G ，以程序 E 開始，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及喹啉-6-甲醛且使用程序 M 利用(S)-2-((喹啉-6-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 447.2 [M+H]⁺ ，實測值447.2。

化合物74 ：(S)-2-(( 喹啉-8- 基甲基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 G ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及喹啉-8-甲醛開始，使用程序 E 及C 來製備。亦根據方案 G ，以程序 E 開始，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及喹啉-8-甲醛及程序 M 利用(S)-2-((喹啉-8-基甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 447.2 [M+H]⁺ ，實測值447.2。

(2S)-2-((1- 苯基乙基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸甲基酯： 藉由AcOH將(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(300 mg, 939.14 µmol, 1 equiv)於DCE (3 mL)中之混合物調整至pH=6。在N₂ 下在0℃下將NaBH(OAc)₃ (497.61 mg, 2.35 mmol, 2.5 equiv)添加至混合物中。將苯乙酮(169.25 mg, 1.41 mmol, 164.32 µL, 1.5 equiv)添加至混合物中且在20℃下攪拌16 h。LCMS指示檢測到期望MS。使用NaHCO₃ 溶液使混合物淬滅且藉由DCM萃取。藉由鹽水及Na₂ SO₄ 乾燥有機層，且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC (PE:EA=0:1)純化粗產物，獲得呈無色油狀物之標題化合物(110 mg，236.31 µmol，25.16%產率，91%純度)。LCMS理論值m/z = 424.2 [M+H]⁺ ，實測值424.2。手性純度：41:58。

化合物75 ：(S)-2-(((R)-1- 苯基乙基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸及 (S)-2-(((S)-1- 苯基乙基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 H ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及苯乙酮開始，使用程序 I 及C 來製備。亦根據方案 G ，以程序 E 開始，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及苯乙酮且使用程序 M (2S)-2-((1-苯基乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備，得到在苄基位置處之非鏡像異構物之混合物。LCMS理論值m/z = 410.2 [M+H]⁺ ，實測值410.2。

化合物76 ：(S)-2-(((1H- 吡咯并[2,3-b] 吡啶-3- 基) 甲基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 G ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛開始，使用程序 E 及C 來製備。亦根據方案 G ，以程序 E 開始，利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛且使用程序 M 利用(S)-2-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 436.2 [M+H]⁺ ，實測值436.2。

化合物77 ：(S)-2-((S)-4-( 第三丁氧基羰基) 嗎啉-3- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 可以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸開始，採用醯胺偶合劑(例如HATU)在胺鹼(例如二異丙基乙胺)存在下來製備，得到(S)-3-(((S)-1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。然後可藉由利用於THF:MeOH:水3:1:1混合物中之氫氧化鋰進行處理將(S)-3-(((S)-1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯轉化成(S)-2-((S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸，且藉由反相製備型HPLC進行純化。

化合物78 ：(2S)-2-(7- 氧雜二環[2.2.1] 庚烷-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸開始，使用程序 K ，(2S)-2-(7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯且使用程序 M 來製備，得到異構物混合物。LCMS理論值m/z = 430.3 [M+H]⁺ ，實測值430.4。 化合物 79 ： (2S)-2-((2R)-7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲醯胺基 )-9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 壬酸。 根據化合物 78 來製備且如下藉由手性SFC來分離：分離(管柱：Daicel CHIRALPAK® IC, Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA (250 mm*30 mm, 5 µm)；移動相：[0.1% NH₃ H₂ O ETOH]；B%：42%-42%, 10 min)及製備型HPLC (中性條件，管柱：XTIMATE® (Welch Materials, Hurst, TX)；C18 150*25 mm*5 µm；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]；B%：15%-40%, 10 min。管柱：HUAPU C8 Extreme BDS 150*30 5 µm (Dalian Institute of Chemical Physics, CAS 457, Zhongshan, China)；移動相：[水(10 mM NH₄ HCO₃ )-ACN]；B%：20%-40%, 10 min)，獲得呈白色固體之標題化合物(6.74 mg，15.7 µmol，5.80%產率，100%純度)，其為在側氧基二環庚烷處具有未指派之絕對立體化學之62:37異構物混合物，如藉由圖 2 中之化合物 79 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 430.3 [M+H]⁺ ，實測值430.4。

化合物80 ：(2S)-2-((2S)-7- 氧雜二環[2.2.1] 庚烷-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據化合物 79 來製備，且分離為在側氧基二環庚烷處具有未指派之絕對立體化學之47:53異構物混合物，如藉由圖 2 中化合物 80 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 430.3 [M+H]⁺ ，實測值430.2。

化合物81 ：(S)-2-(2- 甲基-2-( 四氫-2H- 吡喃-4- 基) 丙醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酸開始，使用程序 K 及M 利用(S)-2-(2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 460.3 [M+H]⁺ ，實測值460.3。

化合物82 ：(2S)-2-(1-( 第三丁氧基羰基)-3,3- 二氟六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 K 及M 利用3,3-二氟-4-(((S)-1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。LCMS理論值m/z = 553.3 [M+H]⁺ ，實測值553.3。

化合物83 ：(2S)-2-((2R,6S)-2,6- 二甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 A 及O 利用(2S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 446.3 [M+H]⁺ ，實測值446.3。

化合物84 ：(S)-2-((S)-2,2- 二甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 K 及M 利用(2S)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備，得到標題化合物，其為在2,2-二甲基四氫-2H-吡喃之4位處具有未指派之絕對立體化學之第一溶析異構物，如藉由圖 2 中化合物 84 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 446.3。[M+H]⁺ ，實測值446.3。

化合物85 ：(S)-2-((R)-2,2- 二甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 K 及M 利用(2S)-2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備，得到標題化合物，其為在2,2-二甲基四氫-2H-吡喃之4位處具有未指派之絕對立體化學之第二溶析異構物，如藉由圖 2 中化合物 85 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 446.3。[M+H]⁺ ，實測值446.3。

化合物86 ：(S)-2-(1-( 第三丁氧基羰基)-4-( 三氟甲基) 六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-甲酸開始，使用程序 K 及M 利用(S)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。LCMS理論值m/z = 585.3。[M+H]+，實測值585.3。

化合物87 ：(S) -9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 )-2-(2,2,6,6- 四甲基四氫 -2H- 吡喃 -4- 甲醯胺基 ) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 K 及M 利用及(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 474.3。[M+H]⁺ ，實測值474.6。

化合物 88 ： (S)-2-(1-( 第三丁氧基羰基 )-4-(2,2- 二氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺基 )-9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 壬酸。 根據方案 A ，以1-(第三丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-甲酸及(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯開始，使用程序 K 及M 以及(S)-4-(2,2-二氟乙基)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯來製備。LCMS理論值m/z = 581.3 [M+H]⁺ ，實測值581.3。

化合物 89 ： (S)-9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 )-2-(3,4,5,6- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 基甲醯胺基 ) 壬酸。 根據方案 A ，以3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-甲酸及(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯開始，使用程序 K 及M 利用(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-甲醯胺基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 490.3 [M+H]⁺ ，實測值490.3。

化合物90 ：(S) -2-(2-( 吡啶 -4- 基 ) 乙醯胺基 )-9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及2-(吡啶-4-基)乙酸開始，使用程序 K 及M 利用(S)-2-(2-(吡啶-4-基)乙醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 425.2 [M+H]⁺ ，實測值425.2。

化合物91 ：(S)-2-((S)-1-( 苯基磺醯基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲酸開始，使用程序 K 及M 利用(S)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 543.3。[M+H]+，實測值543.3。

化合物92 ：(S)-2-(((4- 甲基四氫-2H- 吡喃-4- 基) 甲基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 G ，以程序 E 開始，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醛以及程序 M 利用(S)-2-(((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 418.3 [M+H]⁺ ，實測值418.3。

化合物93 ：(S)-2-(((R)-1-( 吡啶-3- 基) 乙基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 G ，以程序 E 開始，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(吡啶-3-基)乙酮以及程序 M 利用(2S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備，得到標題化合物，其為在α-甲基吡啶基中心處具有未指派之絕對立體化學之非鏡像異構物之74:26混合物，如藉由圖 2 中化合物 93 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 411.3 [M+H]⁺ ，實測值411.2。

化合物94 ：(S)-2-(((S)-1-( 吡啶-3- 基) 乙基) 胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據 化合物 93 來製備，得到標題化合物，其為在α-甲基吡啶基中心處具有未指派之絕對立體化學之非鏡像異構物之35:65混合物，如藉由圖 2 中化合物 94 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 411.3 [M+H]⁺ ，實測值411.2。

化合物95 ：(S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-(((1,3,5- 三甲基-1H- 吡唑-4- 基) 甲基) 胺基) 壬酸。 根據方案 G ，以程序 E 開始，使用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-甲醛以及程序 M 使用(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 428.3 [M+H]⁺ ，實測值428.2。

化合物96 ：(S)-2-((2S,6R)-2,6- 二甲基六氫吡啶-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 K ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(2S,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶開始，使用程序 N 及M 利用(S)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 445.3 [M+H]⁺ ，實測值445.2。

化合物97 ：(S)-2-((2S,5R)-2,5- 二甲基吡咯啶-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 K ，在程序 N 及M 中以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶開始，利用(S)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 431.3。[M+H]⁺ ，實測值431.2。

化合物98 ：(S)-2-((2R,5R)-2,5- 二甲基吡咯啶-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 K ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶開始，使用程序 N 及M 利用(S)-2-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z =431.3。[M+H]⁺ ，實測值431.3。

化合物99 ：(S) -2-((3R,5R)-3,5- 二甲基嗎啉 -4- 甲醯胺基 )-9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 壬酸。 根據方案 K ，在程序 N 及M 中以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉開始，利用(S)-2-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 447.3 [M+H]⁺ ，實測值447.3。

化合物100 ：(S) -2-((3R,5S)-3,5- 二甲基嗎啉 -4- 甲醯胺基 )-9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 壬酸。 根據方案 K ，在程序 N 及M 中以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉開始，利用(S)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 447.3 [M+H]+，實測值447.3。

(3R,5S)-4-(((S)-1- 甲氧基-1- 側氧基-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬-2- 基) 胺甲醯基)-3,5- 二甲基六氫吡嗪-1- 甲酸第三丁基酯。 在0℃下向(3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(200 mg, 800 µmol)於THF (2 mL)及DMF (2 mL)中之混合物添加CDI (130 mg, 800 µmol)及TEA (250 mg, 2.4 mmol)。將反應混合物在N₂ 下在30℃下攪拌3 h。添加(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(218 mg, 613 µmol)，且將反應攪拌18 h。用EA萃取水相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (EA:MeOH = 10:1)純化，得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 560.4。[M+H]⁺ ，實測值560.3。

(S)-2-((2R,6S)-2,6- 二甲基六氫吡嗪-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸甲基酯。 在0℃下向(3R,5S)-4-(((S)-1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(247 mg, 441 µmol)於EA (1 mL)中之混合物添加HCl/EA (4 M, 4.41 mL)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將殘餘物在真空中濃縮，產生140 mg呈粗製黃色固體之標題化合物，其直接用於下一反應中。LCMS理論值m/z = 460.3。[M+H]⁺ ，實測值460.1。

(S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-((2R,6S)-2,4,6- 三甲基六氫吡嗪-1- 甲醯胺基) 壬酸甲基酯。 在0℃下在N₂ 下向(S)-2-((2R,6S)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(140 mg, 280 µmol, HCl)於DMF (2 mL)中之混合物添加K₂ CO₃ (78 mg, 560 µmol)及碘甲烷(60 mg, 420 µmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。利用EA萃取水相，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC (EA:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到44 mg呈無色油狀物之標題化合物。LCMS理論值m/z = 474.3。[M+H]⁺ ，實測值474.3。

化合物101 ：(S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-((2R,6S)-2,4,6- 三甲基六氫吡嗪-1- 甲醯胺基) 壬酸。根據程序 M ，使用(S)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-((2R,6S)-2,4,6-三甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺基)壬酸甲基酯來製備，得到呈白色固體之標題化合物。400 MHz 1H NMR，甲醇-d ₄ ，δ ppm 7.43 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 6.49 (d,J =7.34 Hz, 1 H) 4.23 (t,J =5.81 Hz, 1 H) 4.04 - 4.16 (m, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 2.70 - 2.82 (m, 4 H) 2.64 (t,J =7.64 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H) 1.67 (br d,J =6.60 Hz, 2 H) 1.29 - 1.41 (m, 14 H)。LCMS理論值m/z = 460.3。[M+H]⁺ ，實測值460.3。

化合物102 ：(2S)-2-(3- 氮雜二環[3.3.1] 壬烷-9- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 E ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲酸開始，使用程序 K 及M 利用(2S)-2-(3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 457.6 [M+H]⁺ ，實測值457.3。

化合物103 ：(S)-2-((1R,5S,9S)-3- 乙醯基-3- 氮雜二環[3.3.1] 壬烷-9- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 使用程序 I ，使用(2S)-2-(3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯且使用程序 C 利用(2S)-2-(3-乙醯基-3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備，得到作為第一溶析異構物之標題化合物；醯胺碳處之絕對立體化學未指派，如藉由圖 2 中化合物 103 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 499.3 m/z [M+H]+，實測值499.3。400 MHz 1H NMR，甲醇-d ₄ ，δ ppm 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 6.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 4.02 (br d, J=13.45 Hz, 1 H) 3.42 - 3.51 (m, 3 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 2.78 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 - 2.67 (m, 3 H) 2.33 (br s, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.10 - 2.14 (m, 1 H) 1.55 - 2.03 (m, 11 H) 1.55 - 2.03 (m, 1 H) 1.30 - 1.46 (m, 9 H)。

化合物104 ：(S)-2-((1R,5S,9R)-3- 乙醯基-3- 氮雜二環[3.3.1] 壬烷-9- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據程序 C ，利用(2S)-2-(順式-3-乙醯基-3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備，得到作為第二溶析異構物之標題化合物；醯胺碳處之絕對立體化學未指派，如藉由圖 2 中化合物 104 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 499.3 m/z [M+H]+，實測值499.3。400 MHz¹ H NMR，甲醇-d ₄ ，δ ppm 7.45 (dd, J=7.28, 5.07 Hz, 1 H) 6.51 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 4.29 (br d, J=13.01 Hz, 2 H) 3.67 - 3.85 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.13 - 3.28 (m, 1 H) 2.78 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.64 (br t, J=7.61 Hz, 2 H) 2.57 (br s, 1 H) 2.21 - 2.36 (m, 2 H) 2.07 (d, J=2.65 Hz, 3 H) 1.59 - 2.00 (m, 11 H) 1.47 - 1.57 (m, 1 H) 1.36 (br s, 8 H)。

化合物105 ：(S)-2-(4- 甲基-1-((1- 甲基-1H- 吡唑-4- 基) 甲基) 六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 E ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸、程序 H 利用(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸、程序 J 利用(S)-2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸及1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛以及程序 C 利用(S)-2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 525.3 [M+H]+，實測值525.4。

化合物106 ：(S)-2-(4-(( 第三丁氧基羰基) 胺基) 二環[2 .2.2] 辛烷-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-((第三丁氧基羰基)胺基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸以及程序 C 利用(S)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 557.4 [M+H]+，實測值557.3。

化合物107 ：(2S)-2-( 金剛烷-1- 羰基胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(3r,5r,7r)-金剛烷-1-甲酸以及程序 C 利用(S)-2-((3S,5S,7S)-金剛烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 468.3 [M+H]+，實測值468.3。

化合物108 ：(S)-2-(4-(( 第三丁氧基羰基) 胺基)-1- 甲基環己烷-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-甲基環己烷-1-甲酸以及程序 C 利用(S)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 545.4 [M+H]+，實測值545.3。

化合物109 ：(S)-2-(4- 胺基-1- 甲基環己烷-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用程序 H ，利用(S)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸來製備。LCMS理論值m/z = 445.3 [M+H]+，實測值445.3。

化合物110 ：(S)-2-(4- 胺基二環[2.2.2] 辛烷-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用程序 H ，利用(S)-2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸來製備。LCMS理論值m/z = 457.3 [M+H]+，實測值457.3。

化合物111 ：(S)-2-(4- 乙醯胺基-1- 甲基環己烷-1- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。使用程序 I ，利用(S)-2-(4-胺基-1-甲基環己烷-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸來製備。LCMS理論值m/z = 487.3 [M+H]+，實測值487.3。

化合物112 ：(S)-2-((S)-5,5- 二甲基-3-( 苯基磺醯基) 噻唑啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(S)-5,5-二甲基-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲酸，且使用程序 C 利用(S)-2-((S)-5,5-二甲基-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 589.2 [M+H]⁺ ，實測值589.2。

化合物113 ：(R)-2-((S)-1-( 苯基磺醯基) 吡咯啶-2- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及(苯基磺醯基)-L-脯胺酸，且使用程序 C 利用(S)-2-((S)-1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值= 543.3 [M+H]+，實測值543.3。

化合物114 ：(S)-2-(4- 甲基-1-(3,3,3- 三氟丙基) 六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 E ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸、程序 H 使用(S)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯、程序 J 使用(S)-2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及3,3,3-三氟丙醛以及程序 C 使用(S)-2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 527.3 [M+H]+，實測值527.3。

化合物115 ：(2S)-2-[(1- 乙醯基-4- 甲基- 六氫吡啶-4- 羰基) 胺基]-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 E ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸、程序 H 使用(S)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯、程序 I 使用(S)-2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及乙酸酐以及程序 C 使用(S)-2-(1-乙醯基-4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 473.3 [M+H]+，實測值473.3。

化合物116 ：(S)-2-(4- 甲基-1- 特戊醯基六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 E ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸、程序 H 使用(S)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯、程序 I 使用(S)-2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及特戊醯氯以及程序 C 使用(S)-2-(4-甲基-1-特戊醯基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 515.4 [M+H]+，實測值515.3。 (S)-2-(1-(3- 氟丙基 )-4- 甲基六氫吡啶 -4- 甲醯胺基 )-9-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 壬酸甲基酯 。向(S)-2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(99.99 mg, 0.225 mmol, 1.0 equiv)於ACN (0.5 mL)中之溶液添加碳酸銫(146.56 mg, 0.450 mmol, 2 equiv)及1-溴-3-氟丙烷(30 µL, 0.337 mmol, 1.5 equiv)。將溶液在室溫下攪拌24 h，此時LCMS顯示部分轉化。將反應加熱至50℃持續1 h，此時LCMS顯示完全轉化。將反應稀釋於水(10 mL)中且用EA (3 × 10 mL)萃取。使合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。粗製材料直接用於下一反應中。

化合物117 ：(S)-2-(1-(3- 氟丙基)-4- 甲基六氫吡啶-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 E ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲酸、程序 H 使用(S)-4-((1-甲氧基-1-側氧基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬-2-基)胺甲醯基)-4-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及程序 C 使用(S)-2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 491.3 [M+H]+，實測值491.3。

化合物118 ：(S)-2-(4-( 羥基甲基) 四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據方案 A ，使用程序 A 利用(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸，且使用程序 C 利用(S)-2-(4-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯來製備。LCMS理論值m/z = 448.3 [M+H]⁺ ，實測值448.2。

7- 乙氧基-4,4- 二氟-7- 側氧基庚酸。 將二酯(5.00 g, 19.8 mmol)於乙醇中之溶液冷卻至0℃；將KOH (1.22 g, 21.8 mmol)於乙醇中之溶液緩慢添加至反應混合物。使所得溶液升溫至室溫且攪拌10 h。將反應混合物濃縮，用水稀釋，且用己烷:EA (3:1)萃取。利用1 N HCl使水相酸化且藉由EA萃取。將有機相合併且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到2.88 g呈白色固體之標題化合物(65%產率)。LCMS (ESI+): m/z = 225.21 [M+H]⁺ 。

4,4- 二氟-7- 羥基庚酸乙基酯。 向於冰浴中之酸(2.88 g, 12.8 mmol)於THF中之冷卻溶液添加BH₃ /THF溶液。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌15 h。利用MeOH、之後水處理反應，用EA萃取，濃縮且藉由FCC (己烷:EA = 2:1)純化，得到標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 211.127 [M+H]⁺ 。

4,4- 二氟-7- 側氧基庚酸乙基酯。 在室溫下向醇(1.1 g, 5.2 mmol)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane)(2.7 g, 6.3 mmol)，且將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。利用飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液處理反應混合物，之後緩慢添加飽和NaHCO₃ 水溶液。將有機相分離，且藉由DCM萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，經由二氧化矽墊過濾且在真空中濃縮，產生呈淺黃色油狀物之標題化合物，其直接用於下一反應中。400 MHz¹ H NMR, CDCl₃ , δ 9.82 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 4.16 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.62 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.04 (m, 4H), 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

(E)-4,4- 二氟 -9- 側氧基癸 -7- 烯酸乙基酯。 將4,4-二氟-7-側氧基庚酸乙基酯(1.08 g, 5.20 mmol)及1-(三苯基膦亞基)-2-丙酮(1.99 g, 6.24 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物加熱至80℃持續10 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用H₂ O稀釋且用EA萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由FCC (己烷:EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈澄清油狀物之標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 249.2 [M+H]⁺ 。400 MHz¹ H NMR, CDCl₃ , δ 6.79 (dt,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.11 (dt,J = 15.9, 1.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.46 (dtd,J = 9.8, 6.6, 1.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 5H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.36 - 1.16 (m, 3H)。

4,4- 二氟-9- 側氧基癸酸乙基酯。 向含有4,4-二氟-9-側氧基癸-7-烯酸乙基酯(2.17 g, 8.72 mmol)之燒瓶中裝填10 wt% Pd/C (244 mg)，然後將其用MeOH (30 mL)稀釋。將燒瓶抽真空且用H₂ 回填三個循環，之後在H₂ 氣氛下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由FCC純化粗製殘餘物，得到呈澄清油狀物之標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 251.1 [M+H]⁺ 。400 MHz¹ H NMR, CDCl₃ , δ 4.15 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (dt,J = 20.4, 7.4 Hz, 4H), 2.28 - 2.08 (m, 5H), 1.95 - 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

4,4- 二氟 -8-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 辛酸乙基酯。 向4,4-二氟-9-側氧基癸酸乙基酯(2.18 g, 8.70 mmol)及2-胺基吡啶-3-甲醛(1.17 g, 9.57 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物添加L-脯胺酸(501 mg, 4.35 mmol)。將混合物在85℃下回流12 h。將該混合物濃縮且藉由FCC (己烷:EA = 1:1至1:3)純化，產生呈黃色固體之4,4-二氟-8-(1,8-萘啶-2-基)辛酸乙基酯(1.36 g，46%產率)。LCMS (ESI+): m/z = 337.1 [M+H]⁺ 。400 MHz¹ H NMR, CDCl₃ , δ 9.09 (dd,J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.17 (tdd,J = 16.6, 8.9, 6.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 4H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

4,4- 二氟-8-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 辛酸乙基酯。 向含有4,4-二氟-8-(1,8-萘啶-2-基)辛酸乙基酯(1.36 g, 4.04 mmol)之燒瓶中裝填20 wt% Pd(OH)₂ /C (57 mg. 0.40 mmol)，且利用MeOH (15 mL)處理反應混合物。將燒瓶抽真空且用H₂ 回填三個循環，然後在H₂ 氣氛下攪拌過夜。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由FCC (己烷:EA)純化粗製殘餘物，產生呈澄清油狀物之4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)辛酸乙基酯。LCMS (ESI+): m/z = 341.142 [M+H]⁺ 。

4,4- 二氟-8-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 辛醛。 向於冰浴中之8-(8-乙醯基-5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-4,4-二氟辛酸乙基酯(830 mg, 2.17 mmol)於THF (15 mL)中之冷卻溶液添加LiBH₄ /THF溶液(4.34 mmol)。添加後，將反應混合物在0℃下攪拌2 h，之後利用飽和NH₄ Cl水溶液處理。將混合物過濾，且用EA萃取濾液。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，以提供標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 299.1 [M+H]⁺ 。400 MHz 1H NMR, CDCl₃ , δ 7.08 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.67 (t,J = 6.3 Hz, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 2.71 (dt,J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 2.58 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.72 (tt,J = 16.1, 7.1 Hz, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 3H), 1.23 (s, 9H)。

4,4- 二氟-8-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 辛醛。 向DMSO (116 µL, 1.63 mmol)於DCM (3 mL)中之冷卻至-78℃之溶液緩慢添加草醯氯(72 µL, 0.82 mmol)，且將混合物攪拌15 min。然後添加4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)辛-1-醇(163 mg, 0.550 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，之後添加Et₃ N (0.46 mL, 3.3 mmol)。使反應混合物升溫至0℃且利用NaHCO₃ 水溶液處理。將有機相分離，且用EA萃取水相。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，以提供呈淺黃色油狀物之標題化合物。400 MHz¹ H NMR, CDCl₃ , δ 9.81 (s, 1H), 7.10 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 3H), 2.76 - 2.52 (m, 4H), 1.88 (tt,J = 16.3, 7.5 Hz, 5H), 1.70 (q,J = 7.7 Hz, 2H), 1.33 - 1.07 (m, 2H)。

化合物119 ：(S)-5,5- 二氟-2-(4- 甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 將使用程序 S 產生之4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(6.0 mg, 22 µmol)、(S)-2-胺基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸(5.0 mg, 15 µmol)及NaHCO₃ (7.0 mg, 73 µmol)於水:ACN之混合溶劑(1:3, 1 mL)中之溶液加熱至50℃持續2 h。使反應混合物冷卻至室溫，且藉由製備型反相HPLC純化，得到(S )-5,5-二氟-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸。LCMS (ESI+): m/z = 468.2 [M+H]⁺ 。400 MHz¹ H NMR，甲醇-d ₄ ，δ 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dt,J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (td,J = 8.3, 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (dt,J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 2.84 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 4H), 2.02 - 1.83 (m, 6H), 1.76 (p,J = 7.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.25 (s, 3H)。

化合物120 ：(R)-5,5- 二氟-2-(4- 甲基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。根據程序Q ，利用4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)辛醛、程序 R 利用(R)-N-((R)-1-氰基-4,4-二氟-8-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)辛基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及程序 P 利用(S)-2-胺基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸及自程序 S 產生之4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯使用4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸來製備，得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 468.3 [M+H]⁺ ，實測值468.3。400 MHz¹ H NMR，甲醇-d ₄ ，δ 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.45 (td,J = 8.4, 7.8, 4.9 Hz, 1H), 3.77 (dt,J = 11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 2.84 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.95 (tq,J = 14.6, 5.1, 3.7 Hz, 6H), 1.76 (p,J = 7.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.45 (m, 4H), 1.25 (s, 3H)。

化合物121 ：(S)-5,5- 二氟-2-( 喹唑啉-4- 基胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 向(S)-2-胺基-5,5-二氟-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸(5 mg, 0.01 mmol)於IPA (0.5 mL)中之溶液添加4-氯喹唑啉(4 mg, 0.02 mmol)。將反應在50 C下攪拌1 h，濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物。LCMS理論值m/z = 470.3 [M+H]⁺ ，實測值470.3。

化合物122 及123 ：向(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯(66 mg, 0.21 mmol)及2,2,2-三氟-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮(45 mg, 0.25 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加NaBH₃ CN (16 mg, 0.25 mmol)，且將反應混合物攪拌過夜。

化合物122 ：(2S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-[[(1S)-2,2,2- 三氟-1- 四氫吡喃-4- 基- 乙基] 胺基] 壬酸。將上述反應混合物濃縮且藉由反相製備型HPLC純化，得到作為第一溶析異構物之標題化合物；三氟甲基立體中心處之絕對立體化學未指派，如藉由圖 2 中化合物 123 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 472.3 [M+H]⁺ ，實測值472.3。

化合物123 ：(2S)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基)-2-[[(1R)-2,2,2- 三氟-1- 四氫吡喃-4- 基- 乙基] 胺基] 壬酸。將上述反應混合物濃縮且藉由反相製備型HPLC純化，得到作為第二溶析異構物之標題化合物；三氟甲基立體中心處之絕對立體化學未指派，如藉由圖 2 中化合物 123 之波狀鍵所指示。LCMS理論值m/z = 472.3 [M+H]⁺ ，實測值472.3。

化合物124 ：(S)-2-(4- 氰基四氫-2H- 吡喃-4- 甲醯胺基)-9-(5,6,7,8- 四氫-1,8- 萘啶-2- 基) 壬酸。 根據方案 A ，以(S)-2-胺基-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸甲基酯及4-氰基四氫-2H-吡喃-4-甲酸開始，使用程序 A 及C 來製備。LCMS理論值m/z = 442.3。[M+H]+，實測值443.2。生物實例 實例 B1 -固相整聯蛋白α_V β₆ 結合分析

利用於PBS中之重組人類整聯蛋白α_V β₆ (2 µg/mL)塗覆微量板(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)洗滌。在37℃下利用200 µL/孔封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)將板封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ1 LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)中之稀釋液。將板在25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶偶聯之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算測試化合物之IC₅₀ 值。

第一系列例示性化合物之α_V β₆ 整聯蛋白抑制所獲得之IC₅₀ 值示於表 B-1 中。所測試之化合物係根據合成實例部分中所闡述之程序製備之化合物樣品，其具有如實例中所指示之立體化學純度。表 B-1 實例 B2- 所揭示之化合物在固相分析中強效地抑制 α_V β ₆

選擇第二系列例示性化合物以在固相整聯蛋白α_V β₆ 結合分析中進行測試。所測試之化合物係根據合成實例部分中所闡述之程序製備之化合物樣品，其具有如實例中所指示之立體化學純度。如在實例 B1 中，利用於PBS中之重組人類整聯蛋白α_V β₆ (2 µg/mL)塗覆微量板(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)洗滌。在37℃下利用200 µL/孔封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)將板封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ₁ LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)中之稀釋液。將板在25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶偶聯之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算測試化合物之IC₅₀ 值。實例 B3- 所揭示之化合物在固相分析中強效地抑制 α_V β ₁

在固相整聯蛋白α_V β₁ 結合分析中測試第一及第二系列例示性化合物。所測試之化合物係根據合成實例部分中所闡述之程序製備之化合物樣品，其具有如實例中所指示之立體化學純度。與實例 B1 及B2 類似，利用於PBS中之重組人類整聯蛋白α_V β₁ (2 µg/mL)塗覆微量板(100 µL/孔，25℃，過夜)。去除塗覆溶液，用洗滌緩衝液(0.05% Tween 20；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)洗滌。在37℃下利用200 µL/孔封阻緩衝液(1% BSA；5%蔗糖；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)將板封阻2 h。添加測試化合物及重組TGFβ₁ LAP (0.67 µg/mL)於結合緩衝液(0.05% BSA；2.5%蔗糖；0.5 mM MnCl₂ ；於1× TBS中)中之稀釋液。將板在25℃下培育2小時，洗滌，且與生物素-抗hLAP一起培育1小時。藉由過氧化酶偶聯之鏈黴抗生物素蛋白檢測結合抗體。藉由四參數邏輯式回歸計算測試化合物之IC₅₀ 值。實例 B4- 所揭示之化合物強效地抑制人類 α_V β ₆ 整聯蛋白

使用如先前所闡述之ALPHASCREEN® (Perkin Elmer, Waltham, MA)基於鄰近之分析(基於珠粒之非放射性放大發光鄰近均相分析(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))測試第一及第二系列例示性化合物針對α_V β₆ 整聯蛋白之生物化學功效(Ullman EF等人，Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第91卷，第5426-5430頁，1994年6月)。為計量抑制劑結合至人類整聯蛋白α_v β₆ 之功效，遵循製造商之推薦，將抑制劑化合物及整聯蛋白與重組TGFβ₁ LAP及生物素化之抗LAP抗體加上受體及供體珠粒一起培育。供體珠粒塗覆有鏈黴抗生物素蛋白。受體珠粒具有氮基三乙酸Ni螯合劑，其用於結合至人類整聯蛋白α_v β₆ 上之6×His標籤。所有培育均係在室溫下於補充有CaCl₂ 及MgCl₂ (各自1 mM)之50 mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1% BSA中進行。試劑添加順序如下：1. α_V β₆ 整聯蛋白、測試抑制劑化合物、LAP、生物素化之抗LAP抗體及受體珠粒全部一起添加。2. 2小時後，添加供體珠粒。再培育30 min後，讀取樣品。

藉由在680 nm下激發供體珠粒，且使用Biotek Instruments (Winooski, VT, USA) SynergyNeo2多模式讀板儀量測在520-620 nm之間所產生之螢光信號來評估整聯蛋白結合。藉由確定將螢光輸出降低50%所需之抑制劑濃度來評價化合物功效。藉由非線性四參數邏輯式回歸分析，使用Dotmatics ELN軟體(Core Informatics Inc., Branford, Ct)來實施IC₅₀ 測定之數據分析。實例 B5- 所揭示之化合物強效地抑制人類 α_V β ₁ 整聯蛋白

使用如實例 B4 中所闡述之ALPHASCREEN®基於鄰近之分析來測試第一及第二系列例示性化合物針對α_V β₁ 整聯蛋白之生物化學功效。為計量抑制劑結合至人類整聯蛋白α_v β₁ 之功效，遵循製造商之推薦，將抑制劑化合物及整聯蛋白與生物素化之經純化人類纖連蛋白加上受體及供體珠粒一起培育。供體珠粒塗覆有鏈黴抗生物素蛋白。受體珠粒具有氮基三乙酸Ni螯合劑，其用於結合至人類整聯蛋白α_v β₁ 上之6×His標籤。所有培育均係在室溫下於補充有CaCl₂ 及MgCl₂ (各自1 mM)之50 mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1% BSA中進行。試劑添加順序如下：1. α_V β₁ 整聯蛋白、測試抑制劑化合物、生物素化之纖連蛋白及受體珠粒全部一起添加。2. 2小時後，添加供體珠粒。再培育30 min後，讀取樣品。

藉由在680 nm下激發供體珠粒，且使用Biotek Instruments (Winooski, VT, USA) SynergyNeo2多模式讀板儀量測在520-620 nm之間所產生之螢光信號來評估整聯蛋白結合。藉由確定將螢光輸出降低50%所需之抑制劑濃度來評價化合物功效。藉由非線性四參數邏輯式回歸分析，使用Dotmatics ELN軟體(Core Informatics Inc., Branford, Ct)來實施IC₅₀ 測定之數據分析。實例 B1 、 B2 、 B3 、 B4 及B5 之組合抑制結果

表B-2 (圖2 )顯示來自實例 B1 、B2 、B3 、B4 及B5 在固相分析中抑制α_V β₁ 及α_V β₆ 整聯蛋白及在基於鄰近之ALPHASCREEN®分析中抑制人類α_V β₁ 及α_V β₆ 整聯蛋白之IC₅₀ 數據。IC₅₀ 數據以四個範圍顯示：50 nM以下；自50 nM至250 nM以下；自250 nM以上至1000 nM以下；及1000 nM及以上。

通篇所有參考文獻(例如出版物、專利、專利申請案及已公開之專利申請案)均係以全文引用的方式併入本文中。

儘管已出於理解清晰之目的藉助闡釋及實例相當詳細地闡述前述發明，但對於熟習此項技術者顯而易見的是，可實踐某些微小變化及修改。因此，不應將說明及實例解釋為限制本發明之範圍。

圖1 表1 顯示化合物編號 1 至124 之化學結構。

圖2 表B-2 顯示本文所揭示之各種化合物之生物數據。

Claims

一種式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中：R¹係氫；R²係5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基；G係-C(O)R³；R³係視情況經R^3f取代之3員至12員雜環基；R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a及R^10b各自獨立地係氫、氘或鹵素；每一R^11a及R^11b獨立地係氫、氘或鹵素；n係0、1或2；每一R^3f獨立地係側氧基或R¹²；每一R¹²獨立地係C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆-C₁₄芳基、鹵素、氘、-CN、-OR¹³、-SR¹³、-NR¹⁴R¹⁵、-NO₂、-C=NH(OR¹³)、-C(O)R¹³、-OC(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-C(O)NR¹⁴R¹⁵、-NR¹³C(O)R¹⁴、-NR¹³C(O)OR¹⁴、-NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³、-NR¹³S(O)R¹⁴、-NR¹³S(O)₂R¹⁴、-S(O)NR¹⁴R¹⁵、-S(O)₂NR¹⁴R¹⁵或- P(O)(OR¹³)(OR¹⁴)，其中R¹²之該等C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基及C₆-C₁₄芳基獨立地視情況經R^12a取代；每一R^12a獨立地係氘、鹵素、側氧基、-OR¹⁶、-NR¹⁶R¹⁷、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-NR¹⁶C(O)OR¹⁸、-CN、-S(O)R¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、-P(O)(OR¹⁶)(OR¹⁷)、C₃-C₈環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆-C₁₄芳基或C₁-C₆烷基，其中R^12a之該等3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆-C₁₄芳基及C₁-C₆烷基獨立地視情況經R^12b取代；每一R^12b獨立地係氘、側氧基、-OH、鹵素或C₁-C₆烷基；每一R¹³獨立地係氫、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹³之該等C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基各自獨立地視情況經R^13a取代；每一R^13a獨立地係鹵素、氘、側氧基、-CN、-OR¹⁸、-NR¹⁹R²⁰、-P(O)(OR¹⁹)(OR²⁰)、3員至12員雜環基或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁-C₆烷基；每一R¹⁴獨立地係氫、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹⁴之該等C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR¹⁸、-NR¹⁹R²⁰或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁-C₆烷基；每一R¹⁵獨立地係氫、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃- C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至10員雜芳基或3員至6員雜環基，其中R¹⁵之該等C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至10員雜芳基及3員至6員雜環基獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-CN、-OR¹⁸、-NR¹⁹R²⁰或視情況經氘、鹵素、-OH或側氧基取代之C₁-C₆烷基；或R¹⁴及R¹⁵與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環基，其視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基、-OR¹⁸、-NR¹⁹R²⁰或視情況經氘、鹵素、側氧基或-OH取代之C₁-C₆烷基；每一R¹⁶獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁-C₆烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆炔基；每一R¹⁷獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁-C₆烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆炔基；每一R¹⁸獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁-C₆烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆炔基；每一R¹⁹獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁-C₆烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆炔基；且每一R²⁰獨立地係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁-C₆烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆炔基；或R¹⁹及R²⁰與其所連接之原子一起形成3員至6員雜環基，其視情況經以下取代：氘、鹵素、側氧基或視情況經氘、側氧基或鹵素取代之C₁-C₆烷基；且R²¹係氫；氘；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₁-C₆烷基；視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₂-C₆烯基；或視情況經氘、鹵素或側氧基取代之C₃-C₆環烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R²¹係甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，且其中R²¹所鍵結之碳係呈R構形或S構形。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^7a及R^7b二者均係：氫、氘或氟。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R²¹係氫，該化合物由式(I)代表：
，以及每一R^12b獨立地係氘、側氧基、-OH或鹵素。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係 0。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係1。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n係2。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自係氫。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自係氘。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、R^12a、R^12b、R¹³、R^13a、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹或R²⁰中之至少一者係氘。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³係經0至5個R^3f取代之3員至12員雜環基。
如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³係經0至5個R^3f取代之4員至6員雜環基。
如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³係氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡喃基或嗎啉基，其各自獨立地經0至5個R^3f取代。
如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³經1至5個R^3f取代，其中至少一個R^3f係C₁-C₆烷基，其經0至5個選自由以下組成之群之部分取代：鹵素、-NR¹⁶R¹⁷、-NR¹⁶C(O)OR¹⁸、5員至10員雜芳基及C₆-C₁₄芳基，以及其中R^3f之該等5員至10員雜芳基及C₆-C₁₄芳基各自獨立地經0至5個R^12b取代。
如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該至少一個R^3f係經0至5個氟、-NH₂、-NHC(O)O-第三丁基、吡啶基、嘧啶基或苯基取代之C₁-C₂烷基。
如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³經1至5個R^3f取代，且其中至少一個R^3f係5員至10員雜芳基或C₆-C₁₄芳基，其各自獨立地經0至5個R^12a取代。
如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該至少一個R^3f係未經取代之5員至10員雜芳基或未經取代之C₆-C₁₄芳基。
如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該至少一個R^3f係5員至10員雜芳基或C₆-C₁₄芳基，其各自獨立地經1至5個R^12a取代。
如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該至少一個R^3f係吡啶基或苯基，其各自獨立地視情況經取代。
如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該至少一個R^3f係經取代之吡啶基或經取代之苯基。
如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該至少一個R^3f係未經取代之吡啶基或未經取代之苯基。
如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³經1至5個R^3f取代，且其中至少一個R^3f係-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³或-S(O)₂R¹³。
如請求項22之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R¹³獨立地係經0至5個-OR¹⁸取代之C₁-C₆烷基，且其中R¹⁸係經0至5個氘、鹵素或側氧基取代之C₁-C₆烷基。
如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³經兩個或更多個R^3f取代，且其中每一R^3f獨立地選自由C₁-C₆烷基、-C(O)R¹³及- C(O)OR¹³組成之群。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R³係選自由以下組成之群：
、
、
、
、

、
、
、
、
及
。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、R^11b、R¹²、R^12a、R^12b、R¹³、R^13a、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰或R²¹中之至少一者係氘。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由式(I-B)代表：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由式(II-A-1)代表：
其中m係1、2或3。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物由式(II-A-6a)、(II-A-6b)、(II-A-6c)、(II-A-6d)、(II-A-6e)、(II-A-6f)、(II-A-6g)、(II-A-6h)、(II-A-6i)、(II-A-6j)、(II-A-6k)、(II-A-6l)或(II-A-6m)代表：
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：：
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：2-(1-(吡啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苯基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(2-(吡啶-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(嘧啶-4-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶- 2-基)壬酸；2-(1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-苄基氮雜環丁烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙醯基)-3-甲基吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-甲氧基丙醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-甲醯胺基)壬酸；2-(六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(1-乙醯基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶- 2-基)壬酸；2-(3-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(8-氧雜二環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(
烷-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-甲基四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(胺基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2- 基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-3,3-二氟六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(1-(第三丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(苯基磺醯基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,5-二甲基吡咯啶-1-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3,5-二甲基嗎啉-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,4,6-三甲基六氫吡嗪-1-甲醯胺基)壬酸； 2-(3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(3-乙醯基-3-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(5,5-二甲基-3-(苯基磺醯基)噻唑啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-[(1-乙醯基-4-甲基-六氫吡啶-4-羰基)胺基]-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基-1-特戊醯基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(1-(3-氟丙基)-4-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；及2-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群： 2-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(3-甲基四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-苯基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-(胺基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；2-(2,6-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)壬酸；2-(4-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；5,5-二氟-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸；及2-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺基)-9-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)壬酸。
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療纖維變性疾病。
如請求項44之用途，其中該纖維變性疾病係肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、心臟纖維化、腎纖維化、胃腸纖維化、原發性硬化性膽管炎或膽汁性纖維化。
一種套組，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物。
如請求項46之套組，其進一步包含用於治療纖維變性疾病之說明書。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療有需要之個體之組織纖維化，其中該治療係藉由抑制該個體中之α_Vβ₆整聯蛋白。
一種抑制細胞中TGFβ活化之活體外方法，其包含向該細胞投與如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療有需要之個體之纖維變性疾病，其中該治療係藉由抑制該個體中之至少一種整聯蛋白，其中該至少一種整聯蛋白包含α_V亞單元。
如請求項50之用途，其中該至少一種整聯蛋白包含α_Vβ₁整聯蛋白及α_Vβ₆整聯蛋白中之至少一者。
如請求項50之用途，其中：該個體患有選自由以下組成之群之纖維變性疾病或處於該纖維變性疾病之風險下：特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、輻射誘發之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘發之纖維化、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症、糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病、局灶性節段性腎小球硬化、慢性腎病及克隆氏病(Crohn’s Disease)；且該藥劑抑制該個體中之α_Vβ₁整聯蛋白及α_Vβ₆整聯蛋白中之一者或兩者，藉此治療該個體之該纖維變性疾病。
如請求項50至52中任一項之用途，其中：該個體需要治療NASH，以及該藥劑係以有效抑制至少α_Vβ₁整聯蛋白之量投與，藉此治療該個體之NASH。
如請求項50至52中任一項之用途，其中：該個體需要治療IPF，以及該藥劑係以有效抑制至少α_Vβ₆整聯蛋白之量投與，藉此治療該個體之IPF。
如請求項50至52中任一項之用途，其中：該個體需要治療PSC，以及該藥劑係以有效抑制α_Vβ₆整聯蛋白及α_Vβ₁整聯蛋白中之至少一者之量投與，藉此治療該個體之PSC。
一種調節細胞中TGFβ活化之活體外方法，其包含使該細胞與以下接觸：如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽；或如請求項43之醫藥組合物。
如請求項56之方法，其中該調節包含抑制該細胞中之TGFβ活化。
如請求項56之方法，其中該TGFβ活化在該細胞中由α_Vβ₁整聯蛋白及α_Vβ₆整聯蛋白中之至少一者調節。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療有需要之個體之纖維化，其中：該個體之至少一個組織需要療法，該至少一個組織之各組織具有至少一個升高量之以下各項： TGFβ活化及/或表現； α_Vβ₁整聯蛋白活性及/或表現；或 α_Vβ₆整聯蛋白活性及/或表現；以及與該組織之健康狀態相比，該至少一個升高量升高。
如請求項59之用途，其中與αvβ₆整聯蛋白相比，該藥劑選擇性地抑制該個體中之αvβ₁整聯蛋白。
如請求項59之用途，其中與α_Vβ₁整聯蛋白相比，該藥劑選擇性地抑制該個體中之α_Vβ₆整聯蛋白。
如請求項59之用途，其中該藥劑抑制該個體中之α_Vβ₁整聯蛋白及α_Vβ₆整聯蛋白二者。
如請求項59之用途，其中與至少一種含有α_V之其他整聯蛋白相比，該藥劑選擇性地抑制該個體中之α_Vβ₁整聯蛋白及α_Vβ₆整聯蛋白二者。
如請求項59之用途，其中該藥劑抑制該個體中之一或多個纖維母細胞中之α_Vβ₁整聯蛋白。
如請求項60之用途，其中該藥劑抑制該個體中之一或多個上皮細胞中之α_Vβ₆整聯蛋白。
如請求項59之用途，其中該個體中之該至少一種組織之各組織係選自由以下組成之群：肺組織、肝組織、皮膚組織、心臟組織、腎組織、胃腸組織、膽囊組織及膽管組織。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療特發性肺纖維化。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療原發性硬化性膽管炎。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療肝纖維化。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療腎纖維化。
一種如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療NASH。
一種如請求項35至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療有需要之個體之纖維變性疾病。
如請求項72之用途，其中該纖維變性疾病係選自由以下組成之群：特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、輻射誘發之肺纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病誘發之纖維化、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖、全身性硬化相關之間質性肺病、硬皮症、糖尿病性腎病變、糖尿病性腎病、局灶性節段性腎小球硬化、慢性腎病及克隆氏病(Crohn’s Disease)。
一種如請求項35至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療特發性肺纖維化。
一種如請求項35至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療原發性硬化性膽管炎。
一種如請求項35至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療肝纖維化。
一種如請求項35至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療腎纖維化。
一種如請求項35至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項43之醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療NASH。