JP2023106425A - アミノ酸化合物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】間質性肺疾患の治療に有用であり得るαvβ6インテグリン阻害剤を提供する。【解決手段】式(A)の化合物。JPEG2023106425000192.jpg35105(R1:C6~C14アリール、5~10員ヘテロアリール。R2:H、D、OHなど。R10、R11、R12、R13:H、D。R14:D。q:0-8の整数。R15、R16:H、D、ハロゲン。p:3-9の整数。)【選択図】なし
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関連出願の相互参照
本願は、2018年3月7日に出願された米国仮特許出願第62/639,988号および2018年6月27日に出願された米国仮特許出願第62/690,933号の優先権の利益を主張する。これらの出願の開示内容は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
本願は、2018年3月7日に出願された米国仮特許出願第62/639,988号および2018年6月27日に出願された米国仮特許出願第62/690,933号の優先権の利益を主張する。これらの出願の開示内容は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
多くの疾患の病理学的特徴である線維症は、損傷した組織を修復する身体の自然な能力の機能障害に起因する。線維症は、治療せずに放置すると、修復不可能な損傷および最終的な臓器不全を引き起こす重要臓器の瘢痕化を引き起こし得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の患者は、単純脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に進行し、次いで、線維症に進行し得る。肝線維症は初期段階では可逆的であるが、進行性肝線維症は肝硬変につながることがある。
糸球体硬化症および尿細管間質性線維症によって特徴づけられる腎臓の線維症は、多種多様な慢性腎疾患(CKD)の最終的な一般的症状である。初期の原因に関係なく、進行性のCKDは、しばしば、透析または腎臓置換術を必要とする壊滅的な状態である腎実質の破壊および末期腎不全につながる広範な組織瘢痕化を引き起こす。
強皮症は、主に線維症、血管の変異、および自己免疫によって特徴づけられる一連の複雑で多様な状態を包含する。強皮症スペクトラムの障害(scleroderma spectrum of disorders)は、線維症の一般的な特徴を共有し、皮膚の硬化および肥厚をもたらす。この硬化は、一部の患者では限られた領域にのみ生じるが、他の患者では他の主要な臓器に広がることがある。
心筋梗塞後の心臓構造リモデリングは、梗塞の部位で瘢痕形成を生じる炎症反応に関連している。この瘢痕形成は、心機能の低下および心臓内の電気的活動の寸断につながり得る線維性組織沈着の結果である。
クローン病は、内科的または外科的治療の状況でも進行する傾向がある原因不明の慢性疾患である。腸線維症は、小腸および結腸に狭窄が形成される、クローン病の最も一般的な合併症の1つである。
特発性肺線維症(IPF)は、成人に発生し、肺に限局される、原因不明の慢性で進行性の線維化疾患である。IPFでは、肺組織が、肥厚化し、硬くなり、瘢痕化する。肺線維症が進行すると、肺が酸素を血流に移送することが困難になり、臓器が適切に機能するために必要な酸素を受け取れなくなる。IPFは、現在、米国で約200,000人に影響を及ぼしており、年間40,000人の死者を出している。IPFと診断された患者は、進行性の息切れを経験し、最終的には、完全な呼吸不全を経験する。
原発性胆汁性肝硬変としても知られている原発性胆汁性胆管炎(PBC)は、肝臓の損傷および線維症を引き起こす肝臓の慢性疾患である。それは、胆汁うっ滞と称される状態である、胆汁および他の毒素の肝臓への蓄積を引き起こす、肝臓の小さな胆管のゆっくりとした進行性の破壊により生じる。時間が経つと、これは、肝臓と胆道の両方において瘢痕化および線維症を引き起こす。
非特異性間質性肺炎(NSIP)は、肺の小さな気嚢を取り囲んで分離する組織に影響を与える希少疾患である。肺胞と称されるこれらの気嚢は、肺と血流の間で酸素と二酸化炭素の交換が行われる場所である。間質性肺炎は、肺胞のメッシュ様の壁が炎症を起こす疾患である。胸膜(肺と肺の個々の葉とを保護および緩衝する薄いカバー)も同様に炎症を起こし得る。NSIPには、細胞性と線維性の2つの主要な形態があります。細胞性形態は、主に、間質の細胞の炎症により定義される。線維性形態は、肺組織の肥厚化および瘢痕化によって定義される。この瘢痕化は線維症として知られており、不可逆性である。肺組織が肥厚化または瘢痕化すると、効果的に機能しなくなる。呼吸は、効率が悪くなり、血中の酸素のレベルが低下する。(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)
現在、長期的な患者の生存または総体的な症状に影響を与えることが証明されている選択肢が市場にないため、利用可能な治療コースは十分ではない。依然として、線維性疾患の治療が必要とされている。
αvβ6インテグリンは、上皮細胞において発現し、トランスフォーミング増殖因子β1(TGFβ1)の潜在関連ペプチドと結合し、TGFβ1活性化を媒介する。その発現レベルは、肺および胆管細胞への損傷後に有意に増加し、組織線維症においてインビボで重要な役割を果たす。レベルの増加はまた、IPFおよびNSIPの患者における死亡率の増加にも関連している。
原発性硬化性胆管炎(PSC)は、胆管炎症、および胆管を閉塞させる線維症を含む。結果として生じる腸への胆汁の流れの障害は、肝硬変およびその後の肝不全および肝癌などの合併症を引き起こし得る。αvβ6の発現は、PSC患者の肝臓および胆管において上昇する。
本開示は、線維症の治療に有用であり得るαvβ6インテグリン阻害剤を提供する。
Kim et al., Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292
Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584
Kinder et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697
αvβ6インテグリン阻害剤であるアミノ酸化合物、これらの化合物を含む組成物、および線維性疾患のようなαvβ6インテグリンによって媒介される疾患の治療方法が開示される。
一の態様では、本明細書に詳述されている、式(A)で示される化合物、またはその変形(variation)、またはその塩(例えば、その薬学的に許容される塩)が提供される。
さらに、式(A)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその塩(例えば、その薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体(例えば、ヒト)における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式(A)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症(例えば、IPF)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症(例えば、PBC)である。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体(例えば、ヒト)における線維性疾患の発症(onset)および/または発症(development)を遅延させる方法であって、該個体に、式(A)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症(例えば、IPF)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、またはPBCである。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、NAFLD、NASH、CKD、強皮症、クローン病、NSIP、PSC、PBCを有しているかもしくは有している疑いがあるか、または心筋梗塞を有していたかもしくは有している疑いがある個体である。
線維性疾患の治療のための、式(A)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその医薬組成物もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式(A)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩、または前記のもののいずれかを含む医薬組成物の使用もまた提供される。
さらに、式(A)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、該キットは、個体における線維性疾患の治療方法のような本明細書に記載の方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様では、式(A)で示される化合物、またはその変形、またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。式(A)で示される化合物またはその変形の合成に有用な化合物中間体もまた提供される。
一の態様では、本明細書に詳述されている、式(I)で示される化合物、またはその変形、またはその塩(例えば、その薬学的に許容される塩)が提供される。
さらに、式(I)で示される化合物、本明細書に詳述されているその変形、またはその塩(例えば、その薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体(例えば、ヒト)における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式(I)で示される化合物、本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症(例えば、IPF)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症(例えば、PBC)である。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体(例えば、ヒト)における線維性疾患の発症(onset)および/または発症(development)を遅延させる方法であって、該個体に、式(I)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症(例えば、IPF)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、またはPBCである。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、NAFLD、NASH、CKD、強皮症、クローン病、NSIP、PSC、PBCを有しているかもしくは有している疑いがあるか、または心筋梗塞を有していたかもしくは有している疑いがある。
線維性疾患の治療のための、式(I)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその医薬組成物もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式(I)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩、または前記のもののいずれかを含む医薬組成物の使用もまた提供される。
さらに、式(I)で示される化合物、または本明細書に詳述されているその変形、またはその薬学的に許容される塩を含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、該キットは、個体における線維性疾患の治療方法のような本明細書に記載の方法に従って使用するための説明書を含む。
別の態様では、式(I)で示される化合物またはその変形、またはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。式(I)で示される化合物、またはその変形の合成に有用な化合物中間体もまた提供される。
本開示は、とりわけ、式(A)で示される化合物、およびその変形、またはその塩、式(A)で示される化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療において該化合物および該組成物を使用する方法を提供する。
本開示は、とりわけ、式(I)で示される化合物、およびその変形、またはその塩、式(I)で示される化合物またはその塩を含む医薬組成物、ならびに線維性疾患の治療において該化合物および該組成物を使用する方法を提供する。
定義
本明細書で使用する場合、他に明確に示されていない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、1つ以上を意味する。
本明細書で使用する場合、他に明確に示されていない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、1つ以上を意味する。
本明細書における値またはパラメーターの「約」への言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施態様を含む(かつ、記載する)。例えば、「約X」に言及する記載は、「X」の記載を含む。
本明細書で使用する「アルキル」とは、特記しない限り、指定された数の炭素原子を有する一価の飽和の直鎖(すなわち、非分枝状)もしくは分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、これらを含む(すなわち、C1~C10は、1~10個の炭素原子を意味する)。特定のアルキル基は、1~20個の炭素原子を有するもの(「C1~C20アルキル」)、1~10個の炭素原子を有するもの(「C1~C10アルキル」)、6~10個の炭素原子を有するもの(「C6~C10アルキル」)、1~6個の炭素原子を有するもの(「C1~C6アルキル」)、2~6個の炭素原子を有するもの(「C2~C6アルキル」)、または1~4個の炭素原子を有するもの(「C1~C4アルキル」)である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキレン」とは、アルキルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルキレン基は、1~20個の炭素原子を有するもの(「C1~C20アルキレン」)、1~10個の炭素原子を有するもの(「C1~C10アルキレン」)、6~10個の炭素原子を有するもの(「C6~C10アルキレン」)、1~6個の炭素原子を有するもの(「C1~C6アルキレン」)、1~5個の炭素原子を有するもの(「C1~C5アルキレン」)、1~4個の炭素原子を有するもの(「C1~C4アルキレン」)または1~3個の炭素原子を有するもの(「C1~C3アルキレン」)である。アルキレンの例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH2CH(CH3)-)、ブチレン(-CH2(CH2)2CH2-)、イソブチレン(-CH2CH(CH3)CH2-)、ペンチレン(-CH2(CH2)3CH2-)、ヘキシレン(-CH2(CH2)4CH2-)、ヘプチレン(-CH2(CH2)5CH2-)、オクチレン(-CH2(CH2)6CH2-)などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」とは、特記しない限り、少なくとも1つのオレフィン系不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C=Cの部分を有し)、かつ、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C2~C10は2~10個の炭素原子を意味する)、一価の不飽和の直鎖(すなわち、非分枝状)または分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、それらを含む。アルケニル基は、「シス」配置もしくは「トランス」配置を有し得るか、または別法として、「E」配置もしくは「Z」配置を有し得る。特定のアルケニル基は、2~20個の炭素原子を有するもの(「C2~C20アルケニル」)、6~10個の炭素原子を有するもの(「C6~C10アルケニル」)、2~8個の炭素原子を有するもの(「C2~C8アルケニル」)、2~6個の炭素原子を有するもの(「C2~C6アルケニル」)、または2~4個の炭素原子を有するもの(「C2~C4アルケニル」)である。アルケニル基の例としては、エテニル(またはビニル)、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル(またはアリル)、2-メチルプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニレン」とは、アルケニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルケニレン基は、2~20個の炭素原子を有するもの(「C2~C20アルケニレン」)、2~10個の炭素原子を有するもの(「C2~C10アルケニレン」)、6~10個の炭素原子を有するもの(「C6~C10アルケニレン」)、2~6個の炭素原子を有するもの(「C2~C6アルケニレン」)、2~4個の炭素原子を有するもの(「C2~C4アルケニレン」)または2~3個の炭素原子を有するもの(「C2~C3アルケニレン」)である。アルケニレンの例としては、エテニレン(またはビニレン)(-CH=CH-)、プロペニレン(-CH=CHCH2-)、1,4-ブタ-1-エニレン(-CH=CH-CH2CH2-)、1,4-ブタ-2-エニレン(-CH2CH=CHCH2-)、1,6-ヘキサ-1-エニレン(-CH=CH-(CH2)3CH2-)などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニル」とは、特記しない限り、少なくとも1つのアセチレン系不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C≡Cの部分を有し)、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C2~C10は2~10個の炭素原子を意味する)、一価の不飽和の直鎖(すなわち、非分枝状)または分枝状の炭化水素鎖またはそれらの組み合わせをいい、それらを含む。特定のアルキニル基は、2~20個の炭素原子を有するもの(「C2~C20アルキニル」)、6~10個の炭素原子を有するもの(「C6~C10アルキニル」)、2~8個の炭素原子を有するもの(「C2~C8アルキニル」)、2~6個の炭素原子を有するもの(「C2~C6アルキニル」)、または2~4個の炭素原子を有するもの(「C2~C4アルキニル」)である。アルキニル基の例としては、エチニル(またはアセチレニル)、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル(またはプロパルギル)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニレン」とは、アルキニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアルキニレン基は、2~20個の炭素原子を有するもの(「C2~C20アルキニレン」)、2~10個の炭素原子を有するもの(「C2~C10アルキニレン」)、6~10個の炭素原子を有するもの(「C6~C10アルキニレン」)、2~6個の炭素原子を有するもの(「C2~C6アルキニレン」)、2~4個の炭素原子を有するもの(「C2~C4アルキニレン」)または2~3個の炭素原子を有するもの(「C2~C3アルキニレン」)である。アルキニレンの例としては、エチニレン(またはアセチレニレン)(-C≡C-)、プロピニレン(-C≡CCH2-)などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキル」とは、特記しない限り、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C3~C10は3~10個の炭素原子を意味する)、一価の飽和環状炭化水素構造をいい、これを含む。シクロアルキルは、シクロヘキシルのような1個の環、または、アダマンチルのような複数の環からなり得る。2個以上の環を含むシクロアルキルは、縮合されていてもよいか、スピロであってもよいか、もしくは架橋されていてもよいか、またはそれらの組み合わせであってもよい。特定のシクロアルキル基は、3~12個の環炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、3~8個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「C3~C8シクロアルキル」)、3~6個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「C3~C6シクロアルキル」)、または3~4個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「C3~C4シクロアルキル」)である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキレン」とは、シクロアルキルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。シクロアルキレンは、1個の環、または、縮合されていてもよいか、スピロであってもよいか、もしくは架橋されていてもよい、もしくはそれらの組み合わせであってもよい、複数の環からなり得る。特定のシクロアルキレン基は、3~12個の環炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキレンは、3~8個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「C3~C8シクロアルキレン」)、3~6個の炭素原子を有する環状炭化水素(「C3~C6シクロアルキレン」)、または3~4個の環炭素原子を有する環状炭化水素(「C3~C4シクロアルキレン」)である。シクロアルキレンの例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボルニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合し得る。シクロアルキレンが2つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合している場合、結合手は、お互いにシスまたはトランスであり得る。例えば、シクロプロピレンは、1,1-シクロプロピレンおよび1,2-シクロプロピレン(例えば、シス-1,2-シクロプロピレンまたはトランス-1,2-シクロプロピレン)またはその混合物を包含し得る。
「シクロアルケニル」とは、特記しない限り、少なくとも1つのオレフィン系不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C=Cの部分を有し)、指定された数の炭素原子を有する(すなわち、C3~C10は3~10個の炭素原子を意味する)、一価の不飽和の環状非芳香族炭化水素構造をいい、それを含む。シクロアルケニルは、シクロヘキセニルのような1個の環、または、ノルボルネニルのような複数の環からなり得る。好ましいシクロアルケニルは、3~8個の環炭素原子を有する不飽和環状炭化水素(「C3~C8シクロアルケニル」)である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルケニレン」とは、シクロアルケニルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
本明細書で使用する「アリール」または「Ar」とは、単一の環を有する不飽和芳香族炭素環基(例えば、フェニル)または縮合した複数の環(芳香族であってもなくてもよい)を有する不飽和芳香族炭素環基(例えば、ナフチルまたはアントリル)をいう。特定のアリール基は、6~14個の環炭素原子を有するもの(「C6~C14アリール」)である。少なくとも1個の環が非芳香族である2個以上の環を有するアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のどちらかで親構造に結合し得る。1つの変形は、少なくとも1個の環が非芳香族環である2個以上の環を有するアリール基は、芳香環位置で親構造に結合している。
本明細書で使用する「アリーレン」とは、アリールと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。特定のアリーレン基は、6~14個の環炭素原子を有するもの(「C6~C14アリーレン」)である。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」とは、1~14個の環炭素原子と、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を包含するがこれらに限定されない少なくとも1個の環ヘテロ原子とを有する不飽和芳香環基をいう。ヘテロアリール基は、単一の環を有し得る(例えば、ピリジル、フリル)か、または縮合した複数の環(芳香族であってもなくてもよい)を有し得る(例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル)。特定のヘテロアリール基は、1~12個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個の環ヘテロ原子とを有する5~14員環、1~8個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子とを有する5~10員環、または1~5個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子とを有する5、6もしくは7員環である。一の変形では、特定のヘテロアリール基は、1~6個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子とを有する5、6または7員単環式芳香環である。別の変形では、特定のヘテロアリール基は、1~12個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個の環ヘテロ原子を有する多環式芳香環である。少なくとも1個の環が非芳香族である2個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のどちらかで親構造に結合し得る。一の変形では、少なくとも1個の環が非芳香族である2個以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置で親構造に結合する。ヘテロアリール基は、環炭素原子または環ヘテロ原子で親構造に結合し得る。
本明細書で使用する「ヘテロアリーレン」とは、ヘテロアリールと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
本明細書で使用する「複素環」、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクリル」とは、単一の環または複数の縮合した環を有し、1~14個の環炭素原子と、窒素、硫黄または酸素などの1~6個の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の非芳香環基をいう。2個以上の環を有する複素環は、縮合されていてもよいか、架橋されていてもよいか、もしくはスピロであってもよいか、またはそれらの組み合わせであってもよいが、ヘテロアリール基は除かれる。ヘテロシクリル基は、本明細書に記載されている1つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。特定のヘテロシクリル基は、1~13個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個の環ヘテロ原子とを有する3~14員環、1~11個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個の環ヘテロ原子とを有する3~12員環、1~9個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子とを有する3~10員環、1~7個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子とを有する3~8員環、または1~5個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子とを有する3~6員環である。一の変形では、ヘテロシクリルは、1~2個、1~3個、1~4個、1~5個、または1~6個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個、1~3個、または1~4個の環ヘテロ原子とを有する、単環式の3、4、5、6または7員環を包含する。別の変形では、ヘテロシクリルは、1~12個の環炭素原子と、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個の環ヘテロ原子とを有する多環式非芳香環を包含する。
本明細書で使用する「ヘテロシクリレン」とは、ヘテロシクリルと同じ残基をいうが、ただし、二価性を有する。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、原子番号9~85を有する第17族の元素をいう。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が2個以上のハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に相当する接頭語を用いて称され得、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロゲンであってもよいが必ずしも同じハロゲンである必要はない2つ(「ジ」)または3つ(「トリ」)のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルをいい;したがって、4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。各水素がハロ基に置き換えられているアルキル基は、「パーハロアルキル」と称される。好ましいパーハロアルキル基は、トリフルオロメチル(-CF3)である。同様に、「パーハロアルコキシ」は、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Hに取って代わっているアルコキシ基をいう。パーハロアルコキシ基の例はトリフルオロメトキシ(-OCF3)である。
「カルボニル」とは、C=O基をいう。
「チオカルボニル」とは、C=S基をいう。
「オキソ」とは、=O部分をいう。
「D」とは、重水素(2H)をいう。
「T」とは、トリチウム(3H)をいう。
各水素が重水素に置き換えられているアルキル基は、「パー重水素化されている(perdeuterated)」と称される。各水素がトリチウムに置き換えられているアルキル基は、「パートリチウム化されている(pertritiated)」と称される。
「置換されていてもよい」とは、特に指定しない限り、基が非置換であるか、または置換基が同じであっても異なっていてもよいその基について列挙された置換基の1個以上(例えば、1、2、3、4または5個)によって置換されていてもよいことを意味する。一の実施態様では、置換されていてもよい基は1個の置換基を有する。別の実施態様では、置換されていてもよい基は2個の置換基を有する。別の実施態様では、置換されていてもよい基は3個の置換基を有する。別の実施態様では、置換されていてもよい基は4個の置換基を有する。いくつかの実施態様では、置換されていてもよい基は、1~2個、1~3個、1~4個、1~5個、2~3個、2~4個、または2~5個の置換基を有する。一の実施態様では、置換されていてもよい基は非置換である。
置換されていてもよい部分は、該部分上での置換に利用可能な原子価の数によって許容される場合、6個以上の置換基で置換され得ると解される。例えば、プロピル基は、7個のハロゲン原子で置換されて、パーハロプロピル基を提供することができる。該置換基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用する「個体」とは、他に明確に示さない限り、哺乳動物を意図しており、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌまたはげっ歯類が挙げられるがこれらに限定されない。一の変形では、個体はヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」とは、臨床結果を包含する有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果は、下記のものの1つ以上を包含するがこれらに限定されない:疾患により生じる1つ以上の症状を減少させること、疾患の程度を下げること、疾患を安定化させること(例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること)、疾患の蔓延を予防または遅延させること、疾患の発生または再発を遅延させること、疾患の進行を遅延または緩徐させること、病態を寛解させること(ameliorating)、疾患の寛解(remission)(部分的または全体的)を提供すること、疾患治療に必要な1つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を高めること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および/または生存期間を延ばすこと。また、「治療」には、線維症の病理学的帰結の軽減も含まれる。本発明の方法は、これらの治療の態様のいずれか1つ以上を企図する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、所定の治療形態で効果的であるべき本発明の化合物のそのような量を意図する。当該技術分野で理解されているように、有効量は1回以上の投与においてであってよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回投与または複数回投与が必要とされ得る。有効量は1種類以上の治療剤(例えば、化合物またはその薬学的に許容し得る塩)の投与に関連して考えられ得、単一の薬剤は、所望のまたは有益な結果が1種類以上の他の剤と併せて達成され得るかまたは達成される場合に有効量で投与されると考えられ得る。同時投与される化合物のいずれかの好適な用量は、場合により、化合物の組み合わされた作用(例えば、相加効果または相乗効果)に起因して低下され得る。
「治療有効量」とは、所望の治療結果をもたらすのに十分な化合物またはその塩の量をいう。
本明細書で使用する場合、「単位剤形(unit dosage form)」とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位をいい、各単位は必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「制御放出(controlled release)」とは、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤またはその画分をいい、すなわち、「制御放出」製剤による投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。該用語は、長期間にわたって薬物化合物を徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出製剤は、一般に、薬物化合物を担体、ポリマー、または所望の放出特性(例えば、pH依存性または非pH依存性溶解度、異なる水溶性の程度など)を有する他の化合物と混合すること、および所望の送達経路に従って該混合物を製剤化すること(例えば、被覆カプセル剤、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含有する注射用液剤など)を含む、多種多様な薬物送達システムを包含し得る。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、例えば、該材料は、有意な望ましくない生物学的影響を生じることなく、または含有される組成物の他の成分のいずれかと有害に相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしているか、および/または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイド(Inactive Ingredient Guide)に含まれている。
「薬学的に許容される塩」とは、遊離(非塩)化合物の生物学的活性の少なくともいくつかを保持しており、個体に薬物または医薬品として投与することができるこれらの塩である。このような塩としては、例えば、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されたか、または、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成された、酸付加塩;(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられる場合または有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬理学的に許容される塩は、製造工程でそのままで、または、遊離酸形態または遊離塩基形態の本発明の精製した化合物をそれぞれ好適な有機または無機の塩基または酸と反応させ、その後の精製の間に形成された塩を単離することによって、調製され得る。
本明細書で使用する用語「賦形剤」とは、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤のような薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性または非活性の物質を意味する。賦形剤という用語には、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮/カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料もしくは矯味矯臭剤、懸濁化/ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される物質を含むがこれらに限定されない種々の物質が包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ;コーティングとしては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ;圧縮/カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc(dc=「直接圧縮可能」)、蜂蜜dc、ラクトース(無水物または一水和物;場合によってはアスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて)、デンプンdc、シュークロースなどが挙げられ;崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ;クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ;滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ;チュアブル錠用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース(一水和物、場合によってはアスパルテームまたはセルロースを組み合わせて)などが挙げられ;懸濁化/ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ;甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、シュークロースdcなどが挙げられ;湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
特記しない限り、「実質的に純粋」とは、10%以下の不純物を含有する組成物、例えば9%、7%、5%、3%、1%、0.5%未満の不純物を含む組成物を意図する。
本明細書で「~を含む」として記載される態様および実施態様は、「~からなる」および「本質的に~からなる」の実施態様を包含すると解される。
化合物
一の態様では、式(A):
[式中、
R1は、C6~C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C6~C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R1aによって置換されていてもよく;
R2は、水素;重水素;R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;-OH;R2aによって置換されていてもよい-O-C1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2bによって置換されていてもよい-O-C3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;ただし、窒素原子に直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のR2a部分で置換されていてもよく;
各R1aは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C4~C8シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C=NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、または-P(O)(OR4)(OR5)であり、ここで、各R1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3~C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく、
各R2a、R2b、R2c、R2eおよびR2fは、独立して、オキソまたはR1aであり;
R2dは、R2eによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはR2fによって置換されていてもよいC3~C5シクロアルキルであり;
R3は、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R4およびR5の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素または重水素であり;
R14は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
各R15は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
各R16は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩が提供される。
一の態様では、式(A):
R1は、C6~C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C6~C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R1aによって置換されていてもよく;
R2は、水素;重水素;R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;-OH;R2aによって置換されていてもよい-O-C1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2bによって置換されていてもよい-O-C3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;ただし、窒素原子に直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のR2a部分で置換されていてもよく;
各R1aは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C4~C8シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C=NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、または-P(O)(OR4)(OR5)であり、ここで、各R1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3~C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく、
各R2a、R2b、R2c、R2eおよびR2fは、独立して、オキソまたはR1aであり;
R2dは、R2eによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはR2fによって置換されていてもよいC3~C5シクロアルキルであり;
R3は、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R4およびR5の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素または重水素であり;
R14は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
各R15は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
各R16は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩が提供される。
一の変形では、CO2HおよびNHR1部分を担持している炭素が「S」配置である式(A)で示される化合物またはその塩が提供される。別の変形では、CO2HおよびNHR1部分を担持している炭素が「R」配置である式(A)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(A)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(A)の一の変形では、R2は、窒素原子と直接結合している炭素原子が非置換であるかまたは重水素で置換されているという条件を有する。
本明細書の記載において、ある部分の全ての記載、変形、実施態様または態様は、記載のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じように他の部分の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができると解される。例えば、式(A)のR1に関して本明細書で提供される全ての記載、変形、実施態様または態様は、ありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じようにR2の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができる。
一の態様では、式(I):
[式中、
R1は、C6~C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C6~C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R1aによって置換されていてもよく;
R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;
各R1aは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C4~C8シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C=NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、または-P(O)(OR4)(OR5)であり、ここで、各R1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3~C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
各R2a、R2b、R2c、R2eおよびR2fは、独立して、オキソまたはR1aであり;
R2dは、R2eによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはR2fによって置換されていてもよいC3~C5シクロアルキルであり;
R3は、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R4およびR5の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素または重水素であり;
R14は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩が提供される。
R1は、C6~C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C6~C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R1aによって置換されていてもよく;
R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;
各R1aは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C4~C8シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C=NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、または-P(O)(OR4)(OR5)であり、ここで、各R1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3~C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
各R2a、R2b、R2c、R2eおよびR2fは、独立して、オキソまたはR1aであり;
R2dは、R2eによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはR2fによって置換されていてもよいC3~C5シクロアルキルであり;
R3は、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R4およびR5の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素または重水素であり;
R14は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩が提供される。
一の変形では、CO2HおよびNHR1部分を担持している炭素が「S」配置である式(I)で示される化合物またはその塩が提供される。別の変形では、CO2HおよびNHR1部分を担持している炭素が「R」配置である式(I)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I)の一の変形では、R2は、窒素原子と直接結合している炭素原子がハロゲン以外のR2a部分で置換されていてもよいという条件を含む。式(I)の一の変形では、R2は、窒素原子と直接結合している炭素原子が非置換であるかまたは重水素で置換されているという条件を含む。
本明細書の記載において、ある部分の全ての記載、変形、実施態様または態様は、記載のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じように他の部分の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができると解される。例えば、式(I)のR1に関して本明細書で提供される全ての記載、変形、実施態様または態様は、ありとあらゆる組合せが具体的かつ個別に記載されている場合と同じようにR2の全ての記載、変形、実施態様または態様と組み合わせることができる。
式(I)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R1a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15またはR16のうち少なくとも1つは重水素である。
式(I)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R1aは、5~10員ヘテロアリール(例えば、ピラゾリル)またはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル)である。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R1aは、5~10員ヘテロアリール(例えば、ピラゾリルまたはピリジニル)またはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル)である。いくつかの実施態様では、R1は、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン-4-イルである。いくつかの実施態様では、R1は、メチルおよびピリジニルの両方によって置換されているピリミジン-4-イルである。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R1aは、C6~C14アリール(例えば、フェニル)である。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R1aは、-CNである。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-2-イルである。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-2-イルであり、ここで、R1aは、ハロゲン、または、ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば、メチルまたはトリフルオロメチル)、または、-CN、または、C3~C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。式(I)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルであり、ここで、R1aは、ハロゲン(例えば、フルオロおよびクロロ)、ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば、メチルまたはトリフルオロメチル)、またはC1~C6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルであり、ここで、R1aは、5~10員ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)である。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピラゾロピリミジニルである。いくつかの実施態様では、R1は、R1aによって置換されていてもよいピラゾロピリミジニルであり、ここで、R1aは、C1~C6アルキル(例えば、メチル)である。R1がR1aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R1部分は非置換である。R1がR1aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R1部分は1個のR1aによって置換されている。R1がR1aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R1部分は、同じであっても異なっていてもよい2~6個または2~5個または2~4個または2~3個のR1a部分によって置換されている。
可変要素R1を記載する実施態様を含む式(I)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含むいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水素であり、pは3であり、qは0であり、化合物は、式(II):
[式中、R1およびR2は式(I)について定義したとおりである]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-A):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは、式(I)について定義したとおりであり、mは、0、1、2または3であり、ピリミジン環およびテトラヒドロナフチリジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-A)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-A)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-A)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは、0、1、2または3であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-A)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1、2または3であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CN、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-A)のいくつかの実施態様では、mは1、2または3である。
式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは2位にある。式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは5位にある。式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と5位にある。式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と6位にある。式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と6位にある。式(I-A)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と6位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。式(I-A)で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-A)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-A)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-A)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-A)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水素であり、pは3であり、qは0であり、化合物は、式(II-A):
[式中、R1aおよびR2は、式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2または3であり、ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-A)および(II-A)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-A)および(II-A)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-B):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3、4または5であり、キナゾリン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-B)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-B)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-B)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0、1、2、3、4または5であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-B)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1、2、3、4または5であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、および5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1、2、3、4または5である。
式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは2位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは5位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と5位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と6位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と6位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは7位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と6位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と7位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と7位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは6位と7位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と6位と7位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と6位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と7位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と6位と7位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは5位と6位と7位と8位にある。式(I-B)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは2位と5位と6位と7位と8位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。式(I-B)で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-B)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-B)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-B)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-B)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水素であり、pは3であり、qは0であり、化合物は、式(II-B):
[式中、R1aおよびR2は、式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3、4または5であり、キナゾリン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-B)および(II-B)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-B)および(II-B)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-C):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3または4であり、ピリド[3,2-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-C)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-C)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-C)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0、1、2、3または4であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-C)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1、2、3または4であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1、2、3または4である。
式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは2位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは7位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは8位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と6位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と7位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と8位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と7位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と8位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは7位と8位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と7位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と8位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と7位と8位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは6位と7位と8位にある。式(I-C)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と6位と7位と8位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。式(I-C)で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-C)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-C)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-C)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-C)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水素であり、pは3であり、qは0であり、化合物は、式(II-C):
[式中、R1aおよびR2は式(I)について定義したとおりであり、mは、0、1、2、3または4であり、ピリド[3,2-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-C)および(II-C)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-C)および(II-C)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-D):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3または4であり、ピリド[3,4-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-D)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-D)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-D)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0、1、2、3または4であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-D)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1、2、3または4であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1、2、3または4である。
式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは2位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは5位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは8位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と5位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と6位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と8位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と6位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と8位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と8位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と6位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と8位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と8位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と8位にある。式(I-D)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と6位と8位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。式(I-D)で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は、「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-D)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-D)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-D)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-D)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水であり素、pは3であり、qは0であり、該化合物は式(II-D):
[式中、R1aおよびR2は式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3または4であり、ピリド[3,4-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-D)および(II-D)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-D)および(II-D)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-E):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3または4であり、ピリド[2,3-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-E)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-E)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-E)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0、1、2、3または4であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-E)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1、2、3または4であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1、2、3または4である。
式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは2位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは5位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは7位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と5位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と6位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と7位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と6位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と7位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と7位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と6位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と7位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と7位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と7位にある。式(I-E)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と6位と7位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。式(I-E)で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は、「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-E)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-E)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-E)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-E)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水であり素、pは3であり、qは0であり、該化合物は、式(II-E):
[式中、R1aおよびR2は式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3または4であり、ピリド[2,3-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-E)および(II-E)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-E)および(II-E)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-F):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3、4、5または6であり、キノリン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-F)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-F)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-F)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0、1、2、3、4、5または6であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-F)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1、2、3、4、5または6であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1、2、3、4、5または6である。
式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは2位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは3位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは5位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と3位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と5位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは2位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と5位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と3位と5位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と3位と6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と3位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と3位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と5位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは2位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と5位と6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と5位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と5位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは6位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と3位と5位と6位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と3位と5位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と3位と5位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と3位と6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と3位と6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と3位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と5位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは2位と6位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と5位と6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と5位と6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と5位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と6位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは5位と6位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは2位と3位と5位と6位と7位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは2位と3位と5位と6位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは2位と3位と5位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは2位と3位と6位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは2位と5位と6位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは3位と5位と6位と7位と8位にある。式(I-F)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは6であり、基R1aは2位と3位と5位と6位と7位と8位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。式(I-F)で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-F)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-F)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-F)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-F)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水素であり、pは3であり、qは0であり、該化合物は、式(II-F):
[式中、R1aおよびR2は式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3、4、5または6であり、キノリン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-F)および(II-F)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-F)および(II-F)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-G):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3、4、5または6であり、イソキノリン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-G)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-G)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-G)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0、1、2、3、4、5または6であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-G)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1、2、3、4、5または6であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1、2、3、4、5または6である。
式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは3位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは4位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは5位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と4位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは4位と5位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは4位と6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは4位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは4位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と5位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは5位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と4位と5位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と4位と6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と4位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と4位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは4位と5位と6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは4位と5位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは4位と5位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは4位と6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは4位と6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは4位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と5位と6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と5位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と5位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは3位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは5位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは3であり、基R1aは6位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と4位と5位と6位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と4位と5位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と4位と5位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と4位と6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは4位と3位と6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と4位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは4位と5位と6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは4位と5位と6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは4位と5位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは4位と6位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と5位と6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と5位と6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と5位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは3位と6位と7位と8位.式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは4であり、基R1aは5位と6位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは3位と4位と5位と6位と7位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは3位と4位と5位と6位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは3位と4位と5位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは3位と4位と6位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは4位と5位と6位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは5であり、基R1aは3位と5位と6位と7位と8位にある。式(I-G)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは6であり、基R1aは3位と4位と5位と6位と7位と8位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。これらの実施態様のいずれでも、式(I-G)で示される化合物またはその塩、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-G)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-G)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-G)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-G)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水素であり、pは3であり、qは0であり、該化合物は、式(II-G):
[式中、R1aおよびR2は式(I)について定義したとおりであり、mは0、1、2、3、4、5または6であり、イソキノリン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-G)および(II-G)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-G)および(II-G)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)で示される化合物のいくつかの実施態様では、該化合物は、式(I-H):
[式中、R1a、R2、R10、R11、R12、R13、R14、qおよびpは式(I)について定義したとおりであり、mは0、1または2であり、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。
で示される化合物またはその塩である。
一の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「S」配置である式(I-H)で示される化合物またはその塩が提供される。別の実施態様では、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素が「R」配置である式(I-H)で示される化合物またはその塩が提供される。所定の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物、および異なる化学式で示される2種類以上の化合物の混合物を含む式(I-H)で示される化合物の混合物もまた包含される。
式(I-H)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0、1または2であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-H)で示される化合物のさらなる実施態様では、mは0、1または2であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I-H)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1または2である。
式(I-H)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは0である。式(I-H)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは3位にある。式(I-H)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは1であり、R1aは6位にある。式(I-H)で示される化合物のいくつかの実施態様では、mは2であり、基R1aは3位と6位にある。2個以上の基R1aが存在する場合は常に、基R1aは独立して選択することができる。式(I-H)で示される化合物またはその塩のこれらの実施態様のいずれでも、CO2H部分およびNH部分を担持している炭素は、「S」配置または「R」配置であり得る。
可変要素R1aおよびmを記載する実施態様を含む式(I-H)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13はそれぞれ水素である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13を記載する実施態様を含む式(I-H)のいくつかの実施態様では、qは0である。可変要素R1aおよびm、および/または、可変要素R10、R11、R12およびR13、および/または、可変要素qを記載する実施態様を含む式(I-H)のいくつかの実施態様では、pは3、4または5である。
式(I-H)のいくつかの実施態様では、R10、R11、R12およびR13は水素であり、pは3であり、qは0であり、該化合物は、式(II-H):
[式中、R1aおよびR2は式(I)について定義したとおりであり、mは0、1または2であり、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環上の位置が示されている]
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-H)および(II-H)にも同様に適用される。
で示される化合物またはその塩である。式(I)に関するR1a、R2およびmの記載は全て、式(I-H)および(II-H)にも同様に適用される。
R1がR1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。いくつかの実施態様では、R1は非置換5~10員ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、プリニルまたはベンゾオキサゾリル)である。いくつかの実施態様では、R1は、同じであっても異なっていてもよい1、2、3、4または5個の基R1aによって置換されている5~10員ヘテロアリールであり、ここで、各R1aは、独立して、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ)、ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば、-CH3、-CHF2、-CF3、またはC(CH3)3)、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、5~10員ヘテロアリール(例えば、ピリジニルまたはピラゾリル)、C6~C14アリール(例えば、フェニル)、-CN、-OR3(例えば、-OCH3)、および-NR4R5(例えば、-N(CH3)2)から選択される。いくつかの実施態様では、R1は、同じであっても異なっていてもよい、-CH3、-CH2F、-CHF2、および-CF3から選択される1、2、3または4個の基R1aによって置換されている5員ヘテロアリール(例えば、ピラゾリル)である。いくつかの実施態様では、R1は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ)、C3~C6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、5~6員ヘテロアリール(例えば、ピリジニルまたはピラゾリル)、C6~C10アリール(例えば、フェニル)、ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C4アルキル(例えば、-CH3、-CF3またはC(CH3)3)、-CN、-OR3(例えば、-OCH3)、および-NR4R5(例えば、-N(CH3)2)から選択される1、2、3、4または5個の基R1aによって置換されている6位ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル)である。いくつかの実施態様では、R1は、同じであっても異なっていてもよい、-CH3、-CH2F、-CHF2、および-CF3から選択される1、2、3、4または5個の基R1aによって置換されている9員ヘテロアリール(例えば、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、インダゾリル、インドリル、またはベンゾイミダゾリル)である。いくつかの実施態様では、R1は、同じであっても異なっていてもよい、ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、5~6員ヘテロアリール(例えば、ピリジニル)、ハロゲンによって置換されていてもよいC1アルキル(例えば、-CH3または-CF3)、および-OR3(例えば、-OCH3)から選択される1、2、3、4または5個の基R1aで置換されている10員ヘテロアリール(例えば、キナゾリニル)である。
R1が、
および、1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。R1が、1個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、前記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。前記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の1個以上の環炭素は、13Cに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Cに置き換えられ得る。
R1が、
および、1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。R1が、1個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Cに置き換えられ得る。
R1が、
および、1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。R1が、1個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、全ての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、全ての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、上記の基の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Cに置き換えられ得る。
R1が、
および、1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。R1が、1個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Cに置き換えられ得る。
R1が、
および、1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。R1が、1個以上の水素原子がトリチウム原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)または(II)で示される化合物またはその塩もまた提供される。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、パー重水素化され得、その中の全ての水素が重水素に置き換えられるか、または、パートリチウム化され得、その中の全ての水素がトリチウムに置き換えられる。いくつかの実施態様では、上記の基の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Cに置き換えられ得る。
(記号
で示される)部分として本明細書において記載されている基R1は、特定の位置で結合しているように示されているが(例えば、ピリミジン-4-イル、キナゾリン-4-イル、イソキノリン-1-イル)、それらは、他の可能な原子価を介して結合することもできる(例えば、ピリミジン-2-イル)。式(I)または(II)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R1は、
であり、ここで、mは0、1、2または3であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I)または(II)で示される化合物またはその塩のさらなる実施態様では、R1は、
であり、ここで、mは1、2または3であり、各R1aは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CN、またはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。別の実施態様では、R1は、
であり、ここで、mは0、1、2、3、4または5であり、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。式(I)または(II)で示される化合物またはその塩のさらなる実施態様では、R1は、
であり、ここで、mは1、2、3、4または5であり、各R1aは、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CN、またはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。このような実施態様のさらなる変形では、各R1aは、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル(一の変形では、C1~C6パーハロアルキルであってもよい)、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R1aの該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシおよび5~10員ヘテロアリールは、独立して、重水素によって置換されていてもよい。
式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aは、ハロゲン(例えば、フルオロ);ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル);C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール(例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル);-S(O)2R3;-NR4R5;-NR3C(O)R4;オキソ;または-OR3である。いくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aは、ハロゲン(例えば、フルオロ);ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル);C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール(例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル);ハロゲンによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル(例えば、フルオロによって置換されていてもよいオキセタニル)、-S(O)2R3;-NR4R5;-NR3C(O)R4;オキソ;または-OR3である。いくつかの実施態様では、R2は、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R3は、水素;ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、-CH2CHF2、および-CH2CF3);ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル(例えば、フルオロによって置換されているシクロプロピル);ハロゲンによって置換されていてもよいC6~C14アリール(例えば、フルオロによって置換されていてもよいフェニル);または、ハロゲンまたはC1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール(例えば、フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル)である。いくつかの実施態様では、R2は、-CH2CH2OCH3である。いくつかの実施態様では、R2は、ハロゲンおよび-OR3の両方によって置換されているC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、ハロゲンおよびアルコキシの両方によって置換されているn-プロピル(例えば、-CH2CH(F)CH2OCH3)である。R2がR2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R2部分は非置換である。R2がR2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R2部分は、1個のR2aによって置換されている。R2がR2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R2部分は、同じであっても異なっていてもよい、2~6個、または2~5個、または2~4個、または2~3個のR2a部分によって置換されている。
式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aは、ハロゲン(例えば、フルオロ);ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル);C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール(例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル);-S(O)2R3;-NR4R5;-NR3C(O)R4;オキソ;または-OR3である。いくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aは、ハロゲン(例えば、フルオロ);ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル);C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール(例えば、メチルによって置換されていてもよいピラゾリル);ハロゲンによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル(例えば、フルオロによって置換されていてもよいオキセタニル);-S(O)2R3;-NR4R5;-NR3C(O)R4;オキソ;または-OR3である。いくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aは、ハロゲン(例えば、フルオロ);ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル(例えば、フルオロによって置換されていてもよいシクロブチル);C6~C14アリール(例えば、フェニル);C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール(例えば、メチルによって置換されていてもよいチアゾリルまたはピラゾリル);ハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル(例えば、R2aは、フルオロによって置換されていてもよいオキセタニル;テトラヒドロフラニル;オキソによって置換されていてもよいピロリジニル;オキソによって置換されていてもよいモルホリニル;またはジオキサニルである);-S(O)2R3;-NR4R5;-NR3C(O)R4;オキソ;-OR3;または-CNである。いくつかの実施態様では、R2は、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R3は、水素;ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル(例えば、メチル、エチル、ジフルオロメチル、-CH2CHF2、および-CH2CF3);ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル(例えば、フルオロによって置換されているシクロプロピル);ハロゲンによって置換されていてもよいC6~C14アリール(例えば、フルオロによって置換されていてもよいフェニル);またはハロゲンもしくはC1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール(例えば、フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル)である。いくつかの実施態様では、R2は、-CH2CH2OCH3である。いくつかの実施態様では、R2は、ハロゲンおよび-OR3の両方によって置換されているC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、ハロゲンおよびアルコキシの両方によって置換されているn-プロピル(例えば、-CH2CH(F)CH2OCH3)である。R2がR2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R2部分は非置換である。R2がR2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R2部分は、1個のR2aによって置換されている。R2がR2aによって置換されていてもよいと示されているいくつかの実施態様では、該R2部分は、同じであっても異なっていてもよい、2~6個、または2~5個、または2~4個、または2~3個のR2a部分によって置換されている。いくつかの実施態様では、R2は、同じであっても異なっていてもよい2個のハロゲン基(例えば、2個のフルオロ基)によって置換されているC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、同じであっても異なっていてもよい2個の-OR3基(例えば、2個の-OH基、1個の-OH基と1個の-OCH3基、または2個の-OCH3基)によって置換されているC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、1個のハロゲン基(例えば、フルオロ)と1個の-OR3基(例えば、-OHまたは-OCH3)によって置換されているC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、同じであっても異なっていてもよい2個のハロゲン基(例えば、2個のフルオロ基)と1個の-OR3基(例えば、-OHまたは-OCH3)によって置換されているC1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、1個のハロゲン基(例えば、フルオロ)と同じであっても異なっていてもよい2個の-OR3基(例えば、2個の-OH基、1個の-OH基と1個の-OCH3基、または2個の-OCH3基)によって置換されているC1~C6アルキルである。
式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R2は、R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、同じであっても異なっていてもよい1または2個のR2b部分によって置換されているC3~C6シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、R2は、ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル(例えば、非置換シクロプロピル、またはフルオロによって置換されていてもよいシクロブチル)である。いくつかの実施態様では、R2は、重水素またはトリチウム原子によって置換されていてもよいC3~C4シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施態様では、上記の基の環炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。上記の基の非環炭素、例えばメチルまたはメトキシの炭素に結合している各水素は、対応する同位体、例えば重水素またはトリチウムに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基は、全ての水素が重水素に置き換えられているパー重水素化され得るか、または、全ての水素がトリチウムに置き換えられているパートリチウム化され得る。いくつかの実施態様では、上記の基の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。例えば、上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に直接結合している環の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。上記の基のうち多環式環において、化合物の残部に結合している環を置換しているかまたは該環と縮合している環における1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。また、例えば、上記の基の全ての環炭素は13Cに置き換えられ得る。
式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R2は水素である。
式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩のいくつかの実施態様では、R2は、R2aによって置換されていてもよい-O-C1~C6アルキルである。いくつかの実施態様では、R2は-OCH3である。
R2が、
および、1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩もまた提供される。
R2が、
および、1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかから選択される、式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩もまた提供される。
R2が、
であり、ここで、R3および各R2aが式(I)について定義したとおりである、式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩もまた提供される。
R2が、
であり、ここで、各R2aが式(I)について定義したとおりである、式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩もまた提供される。
R2が、
であり、ここで、R3が式(I)について定義したとおりである、式(I)、(II)、(I-A)、(II-A)、(I-B)、(II-B)、(I-C)、(II-C)、(I-D)、(II-D)、(I-E)、(II-E)、(I-F)、(II-F)、(I-G)、(II-G)、(I-H)または(II-H)で示される化合物またはその塩もまた提供される。
式(I)の一の実施態様では、テトラヒドロナフチリジン基は2位で重水素により二置換されている。
一の態様では、以下の構造的特徴(「SF」)のうち1つ以上を有する式(I)で示される化合物またはその塩(その薬学的に許容される塩を包含する)が提供される:
(SFI)pは3である;
(SFII)R10、R11、R12、R13はそれぞれ水素である;
(SFIII)R1は、
(A)非置換5~10員ヘテロアリール;
(B)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R1aによって置換されている5~10員ヘテロアリール(ここで、(III)(A)および(III)(B)の5~10員ヘテロアリールは、
(i)ピリジニル;
(ii)ピリミジニル;
(iii)キノキサリニル;
(iv)キナゾリニル;
(v)ピラゾロピリミジニル;
(vi)キノリニル;
(vii)ピリドピリミジニル;
(viii)チエノピリミジニル;
(ix)プリニル;
(x)ピロロピリミジニル;
(xi)ベンゾオキサゾリル;
(xii)ベンゾチアゾリル;
(xiii)イソキノリニル;
(xiv)インドリル;
(xv)ベンゾイミダゾリル;
(xvi)ピラジニル;
(xvii)インダゾリル;または
(xviii)ピラゾリル
である);
(C)非置換ナフタレニル;または
(D)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R1aによって置換されているナフタレニル
である;
(SFIV)各R1aは、
(A)ハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ;
(B)ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、例えば-CH3、-CHF2、-CF3、またはC(CH3)3;
(C)C3~C6シクロアルキル、例えばシクロプロピル;
(D)5~10員ヘテロアリール、例えばピリジニルまたはピラゾリル;
(E)C6~C14アリール、例えばフェニル;
(F)-CN;
(G)-OR3、例えば-OCH3;または
(H)-NR4R5、例えば-N(CH3)2
である;
(SFV)R2は、
(A)非置換C1~C6アルキル、例えばC1~C2アルキル;
(B)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R2aによって置換されている、C1~C6アルキル、例えばC1~C2アルキル;
(C)非置換-O-C1~C6アルキル、例えば-O-C1~C2アルキル;
(D)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R2aによって置換されている、-O-C1~C6アルキル、例えば-O-C1~C2アルキル;
(E)非置換C3~C6シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル;または
(F)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R2bによって置換されている、C3~C6シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル
である;および
(SFVI)R2aは、
(A)ハロゲン、例えばフルオロ;
(B)ハロゲンによって置換されていてもよい、C3~C8シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル;
(C)C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール、例えばメチルによって置換されているピラゾリル;
(D)ハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル、例えばフルオロによって置換されていてもよいオキセタニル、非置換テトラヒドロフラニル、オキソによって置換されているピロリジニル、非置換モルホリニル、オキソによって置換されているモルホリニル、またはジオキサニル;
(E)-S(O)2R3、例えば-S(O)2CH3;
(F)-C(O)NR4R5、例えば-C(O)N(CH3)2;
(G)-NR3C(O)R4、例えば-NHC(O)CH3;または
(H)-OR3(ここで、R3は、
(i)水素;
(ii)-CH3;
(iii)-CH2CH3;
(iv)-CH2CHF2;
(v)-CH2CF3;
(vi)0~2個のフルオロ基によって置換されているフェニル;または
(vii)0~1個のメチル基によって置換されているピリジニル
である)
である。
(SFI)pは3である;
(SFII)R10、R11、R12、R13はそれぞれ水素である;
(SFIII)R1は、
(A)非置換5~10員ヘテロアリール;
(B)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R1aによって置換されている5~10員ヘテロアリール(ここで、(III)(A)および(III)(B)の5~10員ヘテロアリールは、
(i)ピリジニル;
(ii)ピリミジニル;
(iii)キノキサリニル;
(iv)キナゾリニル;
(v)ピラゾロピリミジニル;
(vi)キノリニル;
(vii)ピリドピリミジニル;
(viii)チエノピリミジニル;
(ix)プリニル;
(x)ピロロピリミジニル;
(xi)ベンゾオキサゾリル;
(xii)ベンゾチアゾリル;
(xiii)イソキノリニル;
(xiv)インドリル;
(xv)ベンゾイミダゾリル;
(xvi)ピラジニル;
(xvii)インダゾリル;または
(xviii)ピラゾリル
である);
(C)非置換ナフタレニル;または
(D)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R1aによって置換されているナフタレニル
である;
(SFIV)各R1aは、
(A)ハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ;
(B)ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、例えば-CH3、-CHF2、-CF3、またはC(CH3)3;
(C)C3~C6シクロアルキル、例えばシクロプロピル;
(D)5~10員ヘテロアリール、例えばピリジニルまたはピラゾリル;
(E)C6~C14アリール、例えばフェニル;
(F)-CN;
(G)-OR3、例えば-OCH3;または
(H)-NR4R5、例えば-N(CH3)2
である;
(SFV)R2は、
(A)非置換C1~C6アルキル、例えばC1~C2アルキル;
(B)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R2aによって置換されている、C1~C6アルキル、例えばC1~C2アルキル;
(C)非置換-O-C1~C6アルキル、例えば-O-C1~C2アルキル;
(D)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R2aによって置換されている、-O-C1~C6アルキル、例えば-O-C1~C2アルキル;
(E)非置換C3~C6シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル;または
(F)同じであっても異なっていてもよい、1、2、3、4または5個の基R2bによって置換されている、C3~C6シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル
である;および
(SFVI)R2aは、
(A)ハロゲン、例えばフルオロ;
(B)ハロゲンによって置換されていてもよい、C3~C8シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロブチル;
(C)C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール、例えばメチルによって置換されているピラゾリル;
(D)ハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル、例えばフルオロによって置換されていてもよいオキセタニル、非置換テトラヒドロフラニル、オキソによって置換されているピロリジニル、非置換モルホリニル、オキソによって置換されているモルホリニル、またはジオキサニル;
(E)-S(O)2R3、例えば-S(O)2CH3;
(F)-C(O)NR4R5、例えば-C(O)N(CH3)2;
(G)-NR3C(O)R4、例えば-NHC(O)CH3;または
(H)-OR3(ここで、R3は、
(i)水素;
(ii)-CH3;
(iii)-CH2CH3;
(iv)-CH2CHF2;
(v)-CH2CF3;
(vi)0~2個のフルオロ基によって置換されているフェニル;または
(vii)0~1個のメチル基によって置換されているピリジニル
である)
である。
式(I)もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、上記の構造的特徴のうち1つ以上を有することができると解される。例えば、式(I)もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる:(SFI)、(SFII)、(SFIII)および(SFV)のうち1つまたは2つまたは3つまたは全て。その一例では、式(I)もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる:(SFI)と、(SFII)、(SFIII)および(SFV)またはそれらの下位実施態様のうち1つまたは2つまたはすべて。その一例では、式(I)もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる:(SFII)と、(SFI)、(SFIII)および(SFV)またはそれらの下位実施態様のうち1つまたは2つまたはすべて。その一例では、式(I)もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる:(SFIII)と、(SFI)、(SFII)および(SFV)またはそれらの下位実施態様のうち1つまたは2つまたはすべて。その一例では、式(I)もしくは本明細書に記載のその変形で示される化合物またはその塩は、一の実施態様では、以下の構造的特徴を有することができる:(SFV)と、(SFI)、(SFII)および(SFIII)またはそれらの下位実施態様のうち1つまたは2つまたはすべて。構造的特徴の下位実施態様は、同様に、如何なる方法でも組み合わせることができると解される。以下に構造的特徴の特定の組合せが具体的に記載されるが、特徴のいかなる組合せも包含されると解される。この変形の一の態様では、(SFI)および(SFII)が適用される。別の変形では、(SFI)および(SFIII)が適用される。別の変形では、(SFI)および(SFV)が適用される。別の変形では、(SFII)および(SFIII)が適用される。別の変形では、(SFII)および(SFV)が適用される。別の変形では、(SFIII)および(SFV)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)および(SFIII)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)および(SFV)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFIII)および(SFV)が適用される。別の変形では、(SFII)、(SFIII)および(SFV)が適用される。構造的特徴の各下位実施態様が適用されると解される。例えば、(SFIII)は、(SFIII)(A)(i)、(SFIII)(A)(ii)、(SFIII)(A)(iii)、(SFIII)(A)(iv)、(SFIII)(A)(v)、(SFIII)(A)(vi)、(SFIII)(A)(vii)、(SFIII)(A)(viii)、(SFIII)(A)(ix)、(SFIII)(A)(x)、(SFIII)(A)(xi)、(SFIII)(A)(xii)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFIII)(A)(xiv)、(SFIII)(A)(xv)、(SFIII)(A)(xvi)、(SFIII)(A)(xvii)、(SFIII)(A)(xviii)、(SFIII)(B)(i)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIII)(B)(iii)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIII)(B)(v)、(SFIII)(B)(vi)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIII)(B)(ix)、(SFIII)(B)(x)、(SFIII)(B)(xi)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIII)(B)(xiii)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIII)(C)または(SFIII)(D)である。この変形の一の態様では、(SFV)は、(SFV)(A)、(SFV)(B)、(SFV)(C)、(SFV)(D)、(SFV)(E)または(SFV)(F)である。
別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(A)が適用される。
別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(ii)が適用される。
別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(v)が適用される。
別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vi)が適用される。
別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(i)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(iv)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(v)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(vii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(viii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(ix)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(x)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xi)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(A)(xiii)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(ii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(iv)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(vii)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(A)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(C)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(D)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(E)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(F)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(G)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvi)、(SFIV)(H)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(v)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(viii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(x)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xiv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xv)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xvii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。別の変形では、(SFI)、(SFII)、(SFIII)(B)(xviii)、(SFIV)(B)、(SFV)(B)および(SFVI)(H)(vii)が適用される。
式(I)で示される化合物について本明細書に記載された変形または組合せは、R15およびR16の可能な組合せを加えて、式(A)にも適用される。
代表的な化合物を図1に挙げる。
いくつかの実施態様では、図1の化合物番号1~66から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、図1の化合物番号1~66から選択される化合物またはその立体異性体の塩である
いくつかの実施態様では、化合物番号1~147から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、化合物番号1~147から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施態様では、化合物番号1~665から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、化合物番号1~665から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
いくつかの実施態様では、化合物番号1~780から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)、またはその塩が提供される。いくつかの実施態様では、該化合物は、化合物番号1~780から選択される化合物またはその立体異性体の塩である。
一の変形では、本明細書に詳述される化合物は以下のものからなる群から選択される:
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((5-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((8-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6,7-ジフルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-(イソキノリン-1-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジフルオロメトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((8-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-(キナゾリン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロポキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(3,5-diメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((8-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;および
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((5-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((8-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6,7-ジフルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-(イソキノリン-1-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジフルオロメトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((8-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-(キナゾリン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロポキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(3,5-diメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((8-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;および
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
別の変形では、本明細書に詳述される化合物は以下のものからなる群から選択される:
2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-ヒドロキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((オキセタン-2-イルメチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;および
4-(((3-フルオロオキセタン-3-イル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。
2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-ヒドロキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((オキセタン-2-イルメチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
4-((3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸;
4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;
4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸;
2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸;および
4-(((3-フルオロオキセタン-3-イル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。
いくつかの実施態様では、図1の化合物番号1~66の1つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、図1の化合物番号1~66の1つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号1~147の1つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号1~147の1つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号1~665の1つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号1~665の1つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
いくつかの実施態様では、化合物番号1~780の1つ以上からなる群から選択される化合物またはその立体異性体(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)またはその塩を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。いくつかの実施態様では、組成物は、化合物番号1~780の1つ以上の塩からなる群から選択される化合物を含む。一の態様では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
本発明は、薬学的に許容される塩などの本明細書に記載の化合物のすべての塩も含む。本発明は、記載された化合物の、エナンチオマー形態またはジアステレオマー形態、および互変異性体または他の形態を含む、立体化学的形態のいずれかまたはすべてをも含む。化学構造または名称に立体化学が明示的に示されない限り、該構造および名称は、記載した化合物の可能な立体異性体のすべてを包含することを意図している。さらに、特定の立体化学的形態が記載されている場合、他の立体化学的形態もまた本発明によって記載され、包含されると解される。化合物の結晶形または非結晶形などの化合物のすべての形態もまた本発明によって包含される。化合物のプロドラッグ溶媒和物および代謝物はこの開示によって包含されると解される。特定の立体化学を含む実質的に純粋な化合物の組成物などの本発明の化合物を含む組成物もまた意図されている。あらゆる割合の本発明の化合物の2つ以上の立体化学的形態の混合物を包含するあらゆる割合の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明によって包含され、その結果、化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、エナンチオエンリッチ(enantioenriched)混合物およびスケールミック(scalemic)混合物が包含される。1つ以上の第3級アミン部分が化合物に存在する場合、Nオキシドもまた提供され、記載される。
本明細書に記載の化合物は、αvβ6インテグリン阻害剤である。いくつかの場合、化合物がαvβ6インテグリンに加えて他のインテグリンを阻害するのが望ましい。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンと、αvβ1インテグリン、αvβ3インテグリン、αvβ5インテグリン、α2β1インテグリン、α3β1インテグリン、α6β1インテグリン、α7β1インテグリンおよびα11β1インテグリンのうち1つ以上とを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンおよびαvβ1インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリン、αvβ3インテグリンおよびαvβ5インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンおよびα2β1インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリン、α2β1インテグリンおよびα3β1インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンおよびα6β1インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンおよびα7β1インテグリンを阻害する。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンおよびα11β1インテグリンを阻害する。
いくつかの場合、他のインテグリンの阻害を避けることが望ましい。いくつかの実施態様では、該化合物は、選択的αvβ6インテグリン阻害剤である。いくつかの実施態様では、化合物は、α4β1インテグリン、αvβ8インテグリンおよび/またはα2β3インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンを阻害するが、α4β1インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、化合物は、αvβ6インテグリンを阻害するが、αvβ8インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンを阻害するが、α2β3インテグリンを実質的に阻害しない。いくつかの実施態様では、該化合物は、αvβ6インテグリンを阻害するが、αvβ8インテグリンおよびα4β1インテグリンを実質的に阻害しない。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の同位体標識形態および/または同位体エンリッチ形態も意図している。本明細書における化合物は、このような化合物を構成する原子の1つ以上で、不自然な比率の原子同位体を含有し得る。いくつかの実施態様では、化合物は同位体標識されており、例えば1つ以上の原子が同一元素の同位体に置き換えられている式(I)または本明細書に記載されているその変形で示される同位体標識化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられ、例えば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Clが挙げられる。重水素(2HまたはD)などのより重い同位体の組み込みは、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加、または必要投与量の減少に起因する特定の治療上の利点を提供することができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。本明細書で使用する場合、重水素による水素の置き換えの各例はまた、その水素をトリチウムに置き換えることの開示でもある。本明細書で使用する場合、原子の、その原子の対応する同位体によるエンリッチメント、置換または置き換えの各例は、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%、約99.6%、約99.7%、約99.8%、約99.9%または約100%のうちの1つの同位体エンリッチメントレベル、または上記のパーセンテージのうちのいずれか2つの間の範囲を包含する。
本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の標準的な方法および技術によって、または対応する非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて添付の実施例に記載されている手順と同様の手順によって製造することができる。
種々の実施態様では、本明細書で命名したかまたは記載した化合物のそれぞれについて、以下の記載に従う対応する同位体置換化合物が具体的に開示されている。例えば、構造的可変要素R1およびR1aに対応する基が独立して重水素化され得る対応する同位体置換化合物が開示され、例えば、構造的可変要素R1およびR1aは、パー重水素化され得、その結果、その中の全ての水素が独立して重水素に置き換えられ得る。また、任意の置換基R1aの中ではなく構造的可変要素R1に対応する基の中の1個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、任意の置換基R1aの中ではなくR1に対応する基の中の環に結合している全ての水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1aの中の1個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、例えば、R1aに対応する基の中の全ての水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物もまた開示されている。
また、例えば、構造的可変要素R2およびR2aに対応する基が独立して重水素化され得る、例えば、構造的可変要素R2およびR2aがパー重水素化され得、その結果、その中の全ての水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。任意の置換基R2aの中ではなくR2に対応する基の中の1個以上の水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物もまた開示されている。さらに、化合物の残部にR2を結合している炭素であるR2の1位にある各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、R2に対応する-CH2CH2CH2Fを有する指定された化合物について、R2が-CD2CH2CH2Fである対応する同位体置換化合物もまた開示されている;R2に対応する-CH2-シクロプロピルを有する指定された化合物について、R2が-CD2-シクロプロピルである対応する同位体置換化合物もまた開示されている;などである。R2aに対応する基の中の各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、R2aが-OCH3である各化合物について、R2aが-OCD3であり得る対応する同位体置換化合物もまた開示されており;R2aが-N(CH3)2である各化合物について、R2aが-N(CD3)2であり得る対応する同位体置換化合物もまた開示されている;などである。また、R2の1位がジ重水素化され得、R2aに対応する基の中の各水素が重水素に置き換えられ得る化合物が開示されている。
R10、R11、R12、R13、及び各R14が独立して重水素化されている、対応する同位体置換化合物もまたは開示されている。例えば、R10、R11が重水素であるか、またはR12、R13が重水素であるか、またはR10、R11、R12およびR13が全て重水素である、対応する同位体置換化合物が開示されている。また、R14が重水素であり、R14がテトラヒドロナフチリジン-2-イル基を3位、4位、または3位と4位で置換している、化合物が開示されている。R14が重水素であり、各R14が独立してテトラヒドロナフチリジン-2-イル基において5位、6位、7位、5位と6位、5位と7位、6位と7位、または5位と6位と7位で各水素と置き換わる、例えば、7位が2個の重水素原子で置換され得る、化合物もまた開示されている。
いくつかの実施態様では、R1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得;R2の1位がジ重水素化され得;R2aがパー重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得;R2の1位がジ重水素化され得;R2aがパー重水素化され得;R12およびR13が重水素であり得;テトラヒドロナフチリジン-2-イル基の7位がジ重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得;R2aの中の各水素が独立して重水素に置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得;R2の1位がジ重水素化され得;R2aがパー重水素化され得;R12およびR13が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1およびR1aがパー重水素化され得;R2の1位がジ重水素化され得;R2aがパー重水素化され得;R12およびR13が重水素であり得;テトラヒドロナフチリジン-2-イル基の7位がジ重水素化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1の中の全ての環水素が重水素に置き換えられ得;R2の1位がジ重水素化され得;R2aがパー重水素化され得;R12およびR13が重水素であり得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。
指定された化合物のいくつかの実施態様では、R1、R1a、R2、R2a、R10、R11、R12、R13、およびR14において表される各水素は独立してトリチウムであり得る。例えば、R1、R1a、またはR1とR1aの中の1個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R1、R1a、またはR1とR1aの中の1個以上の環水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R2、R2a、またはR2とR2aの中の1個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。R2、R2a、またはR2とR2aの中の1個以上の水素が独立してトリチウムに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。テトラヒドロナフチリジン-2-イル基の3位または4位のうち1つ、例えば、3位がトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。テトラヒドロナフチリジン-2-イル基の5位、6位、または7位のうち1つがモノトリチウム化またはジトリチウム化され得る、例えば7位がジトリチウム化され得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。
指定された化合物のいくつかの実施態様では、1個以上の炭素が13Cに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、R1、R1a、R2、R2a、本明細書において構造式で示されているテトラヒドロナフチリジン-2-イル環などの中の炭素などの1個以上の炭素が13Cに置き換えられ得る、対応する同位体置換化合物が開示されている。例えば、R1、R1a、R2、R2aによって表される環、および/またはテトラヒドロナフチリジン-2-イル基において、1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る。例えば、R1、R1a、R2、R2aによって表される多環式環、および/またはテトラヒドロナフチリジン-2-イル基、化合物の残部に直接結合している環の中の1個以上の環炭素は13Cに置き換えられ得る;例えば、テトラヒドロナフチリジン-2-イル基において、化合物の残部に直接結合している環は、2位で結合している芳香族複素環である。R1、R1a、R2、R2aに対応する基の中の多環式環、および/またはテトラヒドロナフチリジン-2-イル基において、1個以上の環炭素は、化合物の残部と結合している環を置換するか該環と縮合する環において13Cに置き換えられ得る。例えば、テトラヒドロナフチリジン-2-イル環において、非芳香族ヘテロシクリル環は、化合物の残部と結合している環と縮合する。また、例えば、R1、R1a、R2、R2aに対応する基、および/またはテトラヒドロナフチリジン-2-イル環の中の全ての環炭素または全ての炭素は、13Cに置き換えられ得る。
本発明はまた、記載されているいずれかの化合物のいずれかまたは全ての代謝物を包含する。該代謝物は、記載された化合物のいずれかの生体内変換によって生成された化学種、例えば該化合物の代謝の中間体および生成物を包含し得る。
好適な容器中に本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む製品が提供される。該容器は、バイアル、ジャー(jar)、アンプル、予充填注射器(preloaded syringe)、静注バッグ(i.v. bag)などであり得る。
好ましくは、本明細書に詳述されている化合物は、経口バイオアベイラブルである。しかしながら、該化合物はまた、非経口(例えば、静脈内)投与用に製剤化されてもよい。
1種類または数種類の本明細書に記載の化合物は、活性成分としての1つまたは複数の化合物を、当該技術分野で知られている薬理学的に許容される担体と併せることによって医薬の調製に使用することができる。医薬の治療形態に応じて、担体は種々の形態であり得る。
一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、実施例においてより具体的に記載されるような多くの方法(例えば、以下の実施例で提供されるスキームなどの)によって製造され得る。以下の製造方法の説明では、記載された式で用いられる場合の記号は、本明細書の式に関連して上記に記載された基を表すと解すべきである。
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、実施例においてより具体的に記載されるような多くの方法(例えば、以下の実施例で提供されるスキームなどの)によって製造され得る。以下の製造方法の説明では、記載された式で用いられる場合の記号は、本明細書の式に関連して上記に記載された基を表すと解すべきである。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離または分割するための好適な慣用方法を用いて対応するエナンチオマーの混合物から達成することができる。したがって、例えば、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、および適切なキラル化合物の反応によってジアステレオマー誘導体を製造し得る。次いで、該ジアステレオマーを、慣用手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割方法では、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用してラセミ体を分離することができる。別法として、必要に応じて、記載された製造方法のうち1つにおいて適切なキラル中間体を使用することにより特定のエナンチオマーを得ることができる。
化合物の特定の異性体を得るのが望ましいか、そうでなければ反応の生成物を精製するのが望ましい場合に中間体または最終生成物とともにクロマトグラフィー、再結晶および他の慣用的な分離方法を使用することもできる。
本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物および/または多形も考えられる。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、しばしば結晶化の過程で形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。多形には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および/または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単結晶が支配的になり得る。
本明細書で提供される化合物は、一般的スキームA、B、CおよびD、一般的手順A、B、C、D、E、F、G、HおよびP、ならびに本明細書の実施例に従って製造することができる。
本明細書で提供される化合物は、一般的スキームA、B、CおよびD、一般的手順A、B、C、D、E、F、G、H、P、Q、R、S、TおよびU、ならびに本明細書の実施例に従って製造することができる。
式11Aの化合物は、一般的スキームA(ここで、R1およびR2は式(I)について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である)に従って製造することができる。
好適なカップリング剤の存在下での1Aと式2Aの化合物とのカップリングにより、式3Aの化合物を得、これを還元して、式4Aの化合物を得る。式4Aの化合物を化合物5Aにより還元アミノ化して式6Aの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式6Aの化合物についてN-Boc保護基を除去して式7Aの化合物を得、これを式8Aの化合物とカップリングして式10Aの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式10Aの化合物を加水分解して、式11Aの化合物を得る。
一般的スキームAの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順A、D、E、F、G、HおよびPにおいて提供される。
一般的スキームAを変更して、基R2を担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に5個および6個の炭素リンカーを有する1Aの変異形で始めることによって、式11Aの化合物の変異形を製造することができる。式11Aの化合物のこれら変異形は、1Aを5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ペンタン酸または5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ヘキサン酸に置き換えて、一般的スキームAに記載された経路を用いることにより合成することができる。6-オキソヘプタン酸および7-オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で2-アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を5,6,7,8-テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ペンタン酸および5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ヘキサン酸に変換することができる。
式11Aの化合物は、別法として、一般的スキームB(ここで、R1およびR2は式(I)について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である)に従って製造することができる。
好適な塩基および二炭酸ジtert-ブチルの存在下における1BのN-Boc基の導入により、式2Bの化合物を得、これを還元して式3Bの化合物を得る。式3Bの化合物を好適な酸化剤で酸化して、式4Bの化合物を得る。式4Bの化合物を化合物2Aで還元アミノ化して、式5Bの化合物を得る。式5Bの化合物を化合物5Aで還元アミノ化して、式7Bの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式7Bの化合物についてN-Boc保護基を除去して式7Aの化合物を得、これを式8Aの化合物とカップリングして式10Aの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式10Aの化合物を加水分解して式11Aを得る。
一般的スキームBの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順B、D、F、G、HおよびPにおいて提供される。
一般的スキームBを変更して、基R2を担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に5個および6個の炭素リンカーを有する1Bの変異形で始めることによって、式11Aの化合物の変異形を製造することができる。式11Aの化合物のこれら変異形は、1Bを5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタン酸エチルまたは6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキサン酸エチルに置き換えて、一般的スキームBに記載された経路を用いることにより合成することができる。6-オキソヘプタン酸エチルおよび7-オキソオクタン酸エチルを、適切な触媒の存在下で2-アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を5,6,7,8-テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタン酸エチルおよび6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキサン酸エチルに変換することができる。
式10Cの化合物は、一般的スキームC(ここで、RはR2aによって置換されていてもよいC1~C5アルキルであり、R1およびR2aは式(I)について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である)に従って製造することができる。
好適なカップリング剤の存在下での1Cと式4Cの化合物とのカップリングにより、式2Cの化合物を得、これを還元して式3Cの化合物を得る。式3Cの化合物を化合物5Aで還元アミノ化して式5Cの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式5Cの化合物についてN-Boc保護基をグローバルに除去して式6Cの化合物を得、これを式8Aの化合物とカップリングして式9Cの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式9Cの化合物を加水分解して、式10Cの化合物を得る。
一般的スキームCの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順B、D、F、G、HおよびPにおいて提供される。
一般的スキームCを変更して、基-CH2Rを担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に5個および6個の炭素リンカーを有する1Cの変異形で始めることによって、式10Cの化合物の変異形を製造することができる。式10Cの化合物のこれら変異形は、1Cを5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタン-1-アミンまたは6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキサン-1-アミンに置き換えて、一般的スキームCに記載された経路を用いることにより合成することができる。6-オキソヘプタン酸および7-オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で2-アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、次いで、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を5,6,7,8-テトラヒドロナフチリジン環に水素化することにより、それぞれ、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ペンタン酸および5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ヘキサン酸に変換することができる。得られたカルボン酸を、好適なカップリング試薬の存在下での該カルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングに次いで還元を包含する2段階法により、第1級アミンに変換することができる。
式10Cの化合物は、別法として、一般的スキームD(ここで、RはR2aによって置換されていてもよいC1~C5アルキルであり、R1およびR2aは式(I)について定義したとおりであるか、または本明細書に詳述される適用可能な変形である)に従って製造することができる。
好適なハロゲン化アルキルの存在下で1Cを式2Dの化合物でアルキル化して、式3Cの化合物を得る。式3Cの化合物を化合物5Aにより還元アミノ化して、式5Cの化合物を得る。適切な酸に曝露することにより式5Cの化合物についてN-Boc保護基を除去して式6Cの化合物を得、これを式9Aの化合物とカップリングして、式9Cの化合物を得ることができる。好適な水酸化物源の存在下で式8Aの化合物を加水分解して式10Cの化合物を得る。
一般的スキームDの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順C、F、G、HおよびPにおいて提供される。
一般的スキームDを変更して、基-CH2Rを担持している窒素とテトラヒドロナフチリジン基との間に5個および6個の炭素リンカーを有する1Cの変異形で始めることによって、式10Cの化合物を製造することができる。式10Cの化合物のこれら変異形は、1Cを5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタン-1-アミンまたは6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ヘキサン-1-アミンに置き換えて、一般的スキームDに記載された経路を用いることにより合成することができる。6-オキソヘプタン酸および7-オキソオクタン酸を、適切な触媒の存在下で2-アミノニコチンアルデヒドと縮合させ、水で、化学文献公知の手順を用いて、得られたナフチリジン環を5,6,7,8-テトラヒドロナフチリジン環に水素化することによりそれぞれ、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ペンタン酸および5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-ヘキサン酸に変換することができる。得られたカルボン酸を、好適なカップリング試薬の存在下で該カルボン酸と適切なアンモニア源とのカップリングに次いで還元を包含する2段階法により、第1級アミンに変換することができる。
式1fの化合物は、一般的スキームEに従って製造することができる。Hetの記載を有する環は芳香族複素環であり得ると解される。
式1aの化合物を加水分解して式1bの化合物を得、これを好適な求電子剤でアルキル化して式1cを得ることができる。還元条件下で式1cの化合物を脱保護して式1dの化合物を得る。ハロゲン化アレーンと式1dの化合物との金属触媒化交差カップリングにより、式1eの化合物を得、これを酸性条件下で加水分解して式1fの化合物を得ることができる。
一般的スキームEの変換の反応条件は、以下の一般的手順、特に、一般的手順Q、R、S、TおよびUにおいて提供される。
上記のスキームを変更して、適切な試薬および出発物質を選択することにより、種々の本発明の化合物に到達することができると解される。保護基およびその使用の一般的な記載については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照。
式(I)に従う化合物およびその塩を製造するさらなる方法は、実施例において提供される。当業者が認識するように、本明細書で教示される製造方法は、例えば所望の化合物を提供する出発物質を選択することにより、式(I)の範囲内のさらなる化合物を提供するように適合され得る。
医薬組成物および製剤
式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)および(II-H)で示される化合物もしくはその塩、または図1の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物もしくはその塩、または図1の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は本発明に包含される。式(A)で示される化合物もしくはその塩、またはそれらの混合物の医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。一の態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。本発明の医薬組成物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、鼻腔投与、局所投与もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。一の実施態様では、医薬組成物は、本明細書に詳述されている化合物のいずれかの制御放出用組成物である。
式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)および(II-H)で示される化合物もしくはその塩、または図1の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物もしくはその塩、または図1の化合物のいずれかもしくはその塩、またはそれらの混合物を包含する本明細書に詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物は本発明に包含される。式(A)で示される化合物もしくはその塩、またはそれらの混合物の医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。一の態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。本発明の医薬組成物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、鼻腔投与、局所投与もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。一の実施態様では、医薬組成物は、本明細書に詳述されている化合物のいずれかの制御放出用組成物である。
一の態様では、本明細書に詳述されている化合物は精製された形態であってもよく、精製された形態の化合物を含む組成物は本明細書に詳述される。一の実施態様では、組成物は、35%以下の不純物を有してもよく、ここで、該不純物とは組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を表し、例えば、図1の化合物から選択される化合物の組成物は、35%以下の不純物を含有してもよく、ここで、該不純物とは図1の化合物またはその塩以外の化合物を表す。一の実施態様では、組成物は、35%以下の不純物を有してもよく、ここで、該不純物とは組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を表し、例えば、図1の化合物から選択される化合物を含む組成物は、35%以下の不純物を有してもよく、ここで、該不純物とは図1の化合物またはその塩以外の化合物を表す。一の実施態様では、組成物は、25%以下の不純物を含有してもよい。一の実施態様では、組成物は、20%以下の不純物を含有してもよい。さらなる実施態様では、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な化合物の組成物として提供される。「実質的に純粋な」組成物は、10%以下の不純物を含み、例えば、9%、7%、5%、3%、1%または0.5%未満の不純物を含む組成物である。いくつかの実施態様では、本明細書に詳述されている化合物またはその塩を含む組成物は実質的に純粋な形態である。さらに別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、10%以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、9%以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、7%以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、5%以下の不純物を含有する。別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、3%以下の不純物を含有する。さらに別の変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、1%以下の不純物を含有する。さらなる変形では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、該組成物は、0.5%以下の不純物を含有する。さらに他の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物とは、組成物が、10%以下または好ましくは5%以下またはより好ましくは3%以下またはさらにより好ましくは1%以下の不純物、または最も好ましくは0.5%以下の不純物を含有することを意味し、該不純物は、異なる立体化学形態の化合物であり得る。例えば、実質的に純粋な(S)化合物の組成物とは、該組成物が、10%以下または5%以下または3%以下または1%以下または0.5%以下の該化合物の(R)形態を含有することを意味する。
一の変形では、本明細書における化合物は、ヒトなどの個体への投与のために製造された合成化合物である。別の変形では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形では、本発明は、本明細書に詳述されている化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を包含する。別の変形では、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書に詳述されている化合物または形態に好適である。
本明細書に詳述されている化合物またはその塩は、経口、粘膜(例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側または直腸内)、非経口(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態を包含する利用可能な送達経路用に製剤化され得る。化合物またはその塩は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(例えば、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤(soft elastic gelatin capsules))、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、分散剤(dispersions)、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ剤、エアゾール剤(例えば、点鼻剤(nasal spray)または吸入剤)、ゲル剤、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション剤または油中水型液体エマルション剤)、液剤またはエリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体と一緒に製剤化され得る。
1種類または数種類の本明細書に記載の化合物またはその塩は、活性成分としての1つまたは複数の化合物またはその塩を、薬学的に許容される担体、例えば上記のものと併せることによって、製剤、例えば医薬製剤の調製に使用することができる。系の治療剤形に応じて(例えば、経皮パッチ剤対経口錠剤)、担体は様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤(re-wetting agents)、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有し得る。化合物を含む製剤はまた、有用な治療特性を有する他の物質を含有することもできる。医薬製剤は、公知の製薬方法により調製することができる、好適な製剤は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)(出典明示により本明細書の一部とする)に見ることができる。
本明細書に記載の化合物は、錠剤、コーティング錠、およびハードもしくはソフトシェルのゲルカプセル剤、乳剤、または懸濁剤などの一般的に許容される経口組成物の剤形で個体(例えば、ヒト)に投与することができる。このような組成物の調整に所要することができる担体の例は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。ソフトシェルを備えたゲルカプセル剤のための許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤、および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。
本明細書に記載の化合物のいずれかは、記載の投与剤形の錠剤に製剤化することができ、例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、10mg錠として製剤化することができる。
本明細書で提供される化合物を含む組成物も記載されている。一の変形では、該組成物は、化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。別の変形では、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様では、該組成物は、ヒト用または獣医用医薬として使用するためのものである。いくつかの実施態様では、該組成物は、本明細書に記載の方法で使用するためのものである。いくつかの実施態様では、該組成物は、本明細書に記載の疾患または障害の治療に用いるためのものである。
使用方法
本発明の化合物および組成物、例えば本明細書で提供される式で示される化合物またはその塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物は、本明細書で提供されるような投与および治療の方法に用いることができる。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的でおよび/または品質管理アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法などのインビトロ方法に使用することもできる。
本発明の化合物および組成物、例えば本明細書で提供される式で示される化合物またはその塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物は、本明細書で提供されるような投与および治療の方法に用いることができる。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的でおよび/または品質管理アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法などのインビトロ方法に使用することもできる。
一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~147から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~665から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~780から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、該個体に、式(A)で示される化合物、またはその変形、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。一の態様では、個体はヒトである。個体、例えばヒトは、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われているヒトなど、治療を必要としているものであり得る。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体(例えば、ヒト)における線維性疾患の発症(onset)および/または発症(development)を遅延させる方法が提供される。発症の遅延は、個体が線維性疾患を発症していない場合の予防を包含し得ると理解される。一の態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、線維性疾患を発症するリスクファクターを1つ以上有しているかまたは有すると疑われている。線維性疾患のリスクファクターとしては、個体の年齢(例えば、中高年成人)、炎症の存在、線維性疾患の発症に関連する1つ以上の遺伝的要素を有すること、線維症への感受性の亢進に関連すると考えられる薬物または方法による治療(例えば、ラジオロジー)または線維症に関連すると考えられる病状などの病歴、喫煙歴、線維性疾患の発症に関連する汚染物質への曝露などの職業的および/または環境的な要因の存在を挙げることができる。いくつかの実施態様では、線維性疾患を発症するリスクがある個体は、NAFLD、NASH、CKD、強皮症、クローン病、NSIP、PSC、PBCを有しているかまたは有すると疑われている個体であるか、または、心筋梗塞を起こしたかまたは起こしたと疑われている個体である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺(肺線維症)、肝臓、皮膚、心臓(心臓線維症)、腎臓(腎線維症)、または胃腸管(胃腸線維症)などの組織の線維症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症(例えば、IPF)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症(例えば、PBC)である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症(IPF)である。いくつかの実施態様では、肺線維症は、例えば、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、または全身性強皮症関連間質性肺疾患である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、原発性胆汁性胆管炎(原発性胆汁性肝硬変としても知られている)または胆道閉鎖症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、線維性非特異性間質性肺炎(NSIP)である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、肝線維症、例えば、感染性肝線維症(HCV、HBV、または住血吸虫症のような寄生虫などの病原体に由来)、NASH、アルコール性脂肪肝誘発肝線維症、および肝硬変である。いくつかの実施態様では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である。いくつかの実施態様では、肝線維症はNASHである。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は胆道線維症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、腎線維症、例えば、糖尿病性腎硬化症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症(「FSGS」)、および造影剤誘発腎症による急性腎損傷である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、または慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、糸球体腎炎、末期腎疾患、難聴、眼の水晶体の変化、血尿、または蛋白尿のうち1つ以上によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、アルポート症候群である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、全身性または局所性の硬化症または強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕、または術後癒着である。いくつかの実施態様では、線維性疾患は、強皮症または全身性強皮症である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、アテローム動脈硬化症または再狭窄である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、胃腸線維症、例えば、クローン病である。
いくつかの実施態様では、線維性疾患は、心臓線維症、例えば、心筋梗塞後誘発線維症および遺伝性心筋症である。
いくつかの実施態様では、方法としては、少なくとも1つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体において該活性を調節することを挙げることができる。例えば、該方法としては、αVβ6の活性を調節することを挙げることができる。該方法としては、αVβ1の活性を調節することを挙げることができる。該方法としては、αVβ1およびαVβ6の活性を調節することを挙げることができる。少なくとも1つのインテグリンの活性を調節することとしては、例えば、少なくとも1つのインテグリンを阻害することを挙げることができる。該方法としては、対象体において、少なくとも1つのインテグリン、例えばαVβ1およびαVβ6のうち少なくとも1つの活性を調節するのに有効な量の該化合物またはその薬学的に許容される塩を対象体に投与することを挙げることができる。少なくとも1つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体は、本明細書に記載の線維性疾患または状態のいずれかを有し得る。例えば、線維性疾患または状態としては、特発性肺線維症、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎(原発性胆汁性肝硬変としても知られている)、胆道閉鎖症、全身性強皮症関連間質性肺疾患、強皮症(全身性強皮症としても知られている)、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患、またはクローン病を挙げることができる。該方法としては、NASHの治療を必要としている対象体において少なくとも1つのインテグリン、例えばαVβ1およびαVβ6のうち少なくとも1つの活性を調節するのに有効な量の該化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを挙げることができる。該方法としては、IPFの治療を必要とする対象体において少なくとも1つのインテグリン、例えばαVβ1およびαVβ6のうち少なくとも1つの活性を調節するのに有効な量の該化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを挙げることができる。
線維性疾患は、主にαVβ6によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、特発性肺線維症または腎線維症を挙げることができる。したがって、該方法としては、IPFのような主にαVβ6によって媒介される状態を治療するためにαVβ6の活性を調節することを挙げることができる。線維性疾患は、主にαVβ1によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、NASHを挙げることができる。したがって、該方法としては、主にαVβ1によって媒介される状態、例えばNASHを治療するためにαVβ1の活性を調節することを挙げることができる。線維性疾患は、αVβ1およびαVβ6によって媒介され得、例えば、線維性疾患としては、PSCまたは胆道閉鎖症を挙げることができる。したがって、該方法としては、αVβ1およびαVβ6の両方によって媒介される状態を治療するためにαVβ1およびαVβ6の活性を調製することを挙げることができる。
該化合物は、αVβ1のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。該化合物は、αVβ6のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。該化合物は、αVβ1およびαVβ6の二重モジュレーター、例えば二重阻害剤、例えば二重選択的阻害剤であり得る。例えば、表B-3は、いくつかの例示的な化合物が、主にαVβ6よりもαVβ1を阻害すること;いくつかの例示的な化合物が、主にαVβ1よりもαVβ6を阻害すること;および、いくつかの例示的な化合物が、αVβ1およびαVβ6を同等に阻害し、例えば「αVβ1/αVβ6二重阻害剤」とみなすことができることを示している。
αVβ1インテグリンおよびαVβ6インテグリンの片方または両方の活性を調節または阻害することにより線維性疾患患者を治療することとは、αVβ1インテグリン、αVβ6インテグリン、またはαVβ1インテグリンおよびαVβ6インテグリンを、対象体において線維性疾患を治療するのに十分な程度に調節または阻害することを示す。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~147から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~665から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
一の態様では、線維性疾患の治療に使用するための、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~780から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~147から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~665から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
線維性疾患治療用医薬の製造における、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~780から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた提供される。
別の態様では、個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、その立体異性体、または図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号1~147から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号1~665から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、その立体異性体、または化合物番号1~780から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法もまた提供される。
細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~147から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法もまた提供される。
細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~665から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法が提供される。
細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~780から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法が提供される。
αvβ6インテグリンの阻害を必要とする個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。αvβ6インテグリンの阻害を必要とする個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~147から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。αvβ6インテグリンの阻害を必要とする個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~665から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。αvβ6インテグリンの阻害を必要とする個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~780から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む、方法もまた提供される。一のこのような方法では、化合物は、選択的αvβ6インテグリン阻害剤である。別のこのような方法では、化合物は、α4β1、αvβ8および/またはα2β3インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別のこのような方法では、化合物は、αvβ6インテグリンを阻害するが、α4β1インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別のこのような方法では、化合物は、αvβ6インテグリンを阻害するが、αvβ8インテグリンを実質的に阻害しない。さらなるこのような方法では、化合物は、αvβ6インテグリンを阻害するが、α2β3インテグリンを実質的に阻害しない。一の実施態様では、αvβ6インテグリンと、αvβ1、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1、α6β1、α7β1およびα11β1インテグリンのうちの1つ以上とを阻害することを必要とする対象体においてこれらを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αvβ6インテグリンおよびαvβ1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αvβ6インテグリン、αvβ3インテグリンおよびαvβ5インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αvβ6インテグリンおよびα2β1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αvβ6インテグリン、α2β1インテグリンおよびα3β1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αvβ6インテグリンおよびα6β1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αvβ6インテグリンおよびα7β1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施態様では、αvβ6インテグリンおよびα11β1インテグリンを阻害する方法が提供される。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~147から選択される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~665から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。一の態様において、すべてのこのような実施態様では、該阻害方法は、線維性疾患を有しているかまたは有すると疑われている個体のような該阻害を必要とする個体のためであり、該方法は、式(I)で示される化合物、またはその変形、例えば、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)、(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)または(II-H)で示される化合物、化合物番号1~780から選択される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む。
式(A)で示される化合物は、式(I)および式(I)の変形について本明細書に記載されている組成物、方法および使用において使用することができる。
記載された方法のいずれかにおいて、一の態様では、個体は、ヒト、例えば該方法を必要とするヒトである。該個体は、線維性疾患を有していると診断されたかまたは有すると疑われているヒトであり得る。該個体は、検出可能な疾患を有さないが、線維性疾患を発症するための1つ以上のリスクファクターを有するヒトであり得る。
キット
本発明は、さらに、1つ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットを提供する。該キットは、本明細書に開示されている化合物のいずれかを用いることができる。一の変形では、該キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。該キットは、本明細書に記載の使用のうち1つ以上の使用ために使用することができ、したがって、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有することができる。
本発明は、さらに、1つ以上の本明細書に記載の化合物もしくはその塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットを提供する。該キットは、本明細書に開示されている化合物のいずれかを用いることができる。一の変形では、該キットは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。該キットは、本明細書に記載の使用のうち1つ以上の使用ために使用することができ、したがって、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有することができる。
キットは、一般に、好適なパッケージを含む。該キットは、本明細書に記載の化合物を含む1個以上の容器を含むことができる。各成分(成分が2つ以上ある場合)を別々の容器に詰めることができるか、または交差反応性および有効期間が許される場合にはいくつかの成分を1個の容器に組み込むことができる。キットの1つ以上の成分は、無菌であり得、および/または無菌パッケージ内に含有され得る。
該キットは、単位剤形、バルクパッケージ(bulk package)(例えば、反復投与パッケージ(multi-dose packages))またはサブユニット用量(sub-unit doses)であり得る。例えば、長期間、例えば1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3か月間、4か月間、5か月間、7か月間、8か月間、9か月間、またはそれ以上の期間のいずれかの期間にわたって個体を効果的に治療するのに十分な投与量の本明細書に開示されているような化合物(例えば、治療有効量)および/または本明細書に詳述されている疾患(例えば、線維症)に有用な第2の薬学的に活性な化合物を含有するキットが提供され得る。キットはまた、該化合物の複数の単位用量および使用説明書を含むこともでき、薬局(例えば、院内薬局(hospital pharmacies)および調剤薬局(compounding pharmacies))における保管および使用に十分な量でパッケージングされ得る。
該キットは、本発明の方法の成分の使用に関して、一連の説明書、一般的な書面による説明書を含んでいてもよいが、説明書を格納している電子記憶媒体(例えば、磁気ディスクまたは光ディスク)も許容可能である。該キットに含まれている説明書には、一般に、成分および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれている。
一般的手順
本明細書で提供される化合物は、一般的手順および実施例によって例示されるように、一般的スキームに従って製造することができる。該一般的手順に従った場合でも、該手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメーターにおけるわずかな違いが生じることがある。
本明細書で提供される化合物は、一般的手順および実施例によって例示されるように、一般的スキームに従って製造することができる。該一般的手順に従った場合でも、該手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメーターにおけるわずかな違いが生じることがある。
以下の一般的手順において、特定の立体異性体、または非特定の立体異性体、または立体異性体の混合物が示される場合、他の特定の立体異性体、または非特定の立体異性体、またはそれらの混合物に対して類似の化学変換が行われ得ると解される。例えば、(S)-4-アミノ-ブタン酸メチルの(S)-4-アミノ-ブタン酸への加水分解反応はまた、(R)-4-アミノ-ブタン酸を製造するために(R)-4-アミノ-ブタン酸メチルに対して行うこともでき、また、(S)-4-アミノ-ブタン酸および(R)-4-アミノ-ブタン酸の混合物を製造するために(S)-4-アミノ-ブタン酸メチルおよび(R)-4-アミノ-ブタン酸メチルの混合物に対して行うこともできる。
以下の一般的手順のうちいくつかは、一般的反応(例えば、酸を使用する、Boc保護アミンを有する化合物の脱保護アミンを有する化合物への脱保護)を例示するために特定の化合物を用いる。一般的反応は、同一の官能基を有する他の特定の化合物(例えば、Boc保護基が同じ方法で酸を使用して除去され得る保護アミンを有する異なる化合物)が該一般的反応の影響を受けるさらなる官能基を含まない(すなわち、このような他の特定の化合物が酸感受性官能基を含まない)場合に限り、または、これらのさらなる官能基に対する一般的反応の影響が望ましい(例えば、このような他の特定の化合物が酸による影響を受ける別の基を有しており、この他の基に対する酸の影響が望ましい反応である)場合には、このような他の特定の化合物に対して行うことができる。
一般的手順における反応について特定の試薬または溶媒が具体的に記載されている場合、当業者は、必要に応じて他の試薬または溶媒を代わりに用いることができることを認識するであろう。例えば、Boc基を除去するために塩酸が使用されている場合、代わりにトリフルオロ酢酸を使用することができる。別の例として、カップリング試薬としてHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)が使用されている場合、代わりにBOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)またはPyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート)を使用することができる。
一般的手順A
N-シクロプロピル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド。室温での4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸・塩酸塩(5.0g、19.48mmol)およびシクロプロパンアミン(1.51mL、21.42mmol)のCH2Cl2(80mL)中混合物にDIPEA(13.57mL、77.9mmol)を添加した。次いで、これにHATU(8.1g、21.42mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-シクロプロピル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミドを得た。
一般的手順B
N-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ホルムアミド。4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(351mg、1.71mmol)およびギ酸(0.09mL、2.22mmol)のTHF/DMF(4:1)(5mL)中混合物にHATU(844mg、2.22mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.89mL、5.13mmol)を添加し、反応を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ホルムアミドを得た。
一般的手順C
N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン。4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(300mg、1.46mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.11mL、1.17mmol)およびDIPEA(0.25mL、1.46mmol)のi-PrOH(3mL)中混合物を70℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミンを得た。
一般的手順D
N-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン。室温でのN-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ホルムアミド(200mg、0.86mmol)のTHF(2mL)中溶液にボラン-テトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を滴下した。次いで、得られた混合物を60℃に2時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をMeOHで希釈し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミンを得た。
一般的手順E
N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(5)。室温ででのN-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(15.5g、1.0当量)の1,4-ジオキサン(124mL)中溶液にLiAlH4(THF中1.0M、123mL、2.2当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物を20時間加熱還流し、次いで、0℃に冷却した。この溶液にH2O(4.7mL)を添加し、次いで、1M NaOH(4.7mL)を添加し、次いで、H2O(4.7mL)を添加し、室温に加温し、30分間撹拌し、その時点で、固体MgSO4を添加し、さらに30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を真空濃縮して、N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミンを得た。
一般的手順F
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温でのN-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(5)(187mg、0.85mmol)のMeOH(5mL)中混合物に酢酸(0.12mL、2.05mmol)を添加し、次いで、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(217mg、0.94mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その時点で、該反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(80mg、1.28mmol)を添加し、30分間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
一般的手順G
(S)-2-アミノ-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温での(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(152mg、0.35mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に1,4-ジオキサン中4N HCl(1mL、4mmol)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、(S)-2-アミノ-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
一般的手順H
(S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・三塩酸塩(80mg、0.16mmol)、4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(64mg、0.33mmol)およびDIPEA(0.23mL、1.31mmol)のi-PrOH(1mL)中溶液を60℃で一夜加熱した。反応を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
一般的手順P
(S)-2-((2-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。室温での(S)-2-((2-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルのTHF/MeOH/H2O(4:1:1)中溶液に水酸化リチウム(約4当量)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を逆相HPLCにより精製して、(S)-2-((2-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸をトリフルオロ酢酸塩として得た。
一般的手順Q
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(1g、1.90mmol)のH2O(3mL)およびTHF(3mL)およびMeOH(3mL)中混合物にLiOH・H2O(159.36mg、3.80mmol)を添加し、次いで、該混合物を室温で1時間撹拌し、得られた混合物を真空濃縮した。該混合物をAcOH(2mL)によりpH=6に調整し、残留物を真空濃縮して、残留物を得て、化合物(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
一般的手順R
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(300mg、523.84μmol、HOAc塩)のDMA(4mL)中溶液にN-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリド(119.32mg、523.84μmol)、K2CO3(1.88g、13.62mmol)、2-ブロモ-2-メチルプロパン(3.45g、25.14mmol)を添加した。該混合物を55℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取TLCにより精製して、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。
一般的手順S
(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(107mg、188.13μmol)のi-PrOH(2mL)中溶液にN2雰囲気下でPd(OH)2(26mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。該混合物をH2(15psi)下にて室温で15時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。
一般的手順T
(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル。(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(100mg、230.09μmol)および2-クロロ-5-メチル-ピリミジン(24.65mg、191.74μmol)の2-メチル-2-ブタノール(2mL)中溶液にt-BuONa(THF中2M、191.74μL)および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-メチルスルホニルオキシ-パラジウム;ジtert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(15.23mg、19.17μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で14時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+。
一般的手順U
(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(80mg、151.89μmol)のDCM(2mL)中溶液にTFA(254.14mg、2.23mmol)を0℃で添加した。該混合物を室温で6時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、化合物(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
実施態様の列挙
以下に列挙された実施態様は、本発明のいくつかの態様の代表例である。
実施態様1. 式(I):
[式中、
R1は、C6~C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C6~C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R1aによって置換されていてもよく;
R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;
各R1aは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C4~C8シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C=NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、または-P(O)(OR4)(OR5)であり、ここで、各R1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3~C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
各R2a、R2b、R2c、R2eおよびR2fは、独立して、オキソまたはR1aであり;
R2dは、R2eによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはR2fによって置換されていてもよいC3~C5シクロアルキルであり;
R3は、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R4およびR5の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素または重水素であり;
R14は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩。
実施態様2. R1a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、またはR14のうち少なくとも1つが重水素である、実施態様1の化合物またはその塩。
実施態様3. R10、R11、R12、R13、およびR14が水素であり;pが3であり;式(II):
で示される化合物によって表される、実施態様1の化合物またはその塩。
実施態様4. R1が、R1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様5. R1が、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様6. R1が、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R1aが、5~10員ヘテロアリール、またはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様7. R1が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様8. R1が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様9. R1が、R1aによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様10. R1が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様11. R1が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様12. R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様13. R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲン;ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル;C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;-NR4R5;-NR3C(O)R4;-S(O)2R3;またはオキソである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様14. R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、フルオロ;フルオロによって置換されているシクロブチル;メチルによって置換されているピラゾリル;または-S(O)2CH3である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様15. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様16. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、水素;ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC6~C14アリール;またはハロゲンもしくはC1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様17. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、水素;メチル;エチル;ジフルオロメチル;-CH2CHF2;-CH2CF3;フルオロによって置換されているシクロプロピル;フルオロによって置換されていてもよいフェニル;またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様18. R2が、-CH2CH2OCH3である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物。
実施態様19. R2が、ハロゲンおよび-OR3の両方によって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R3が、C1~C6アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様20. R2が、R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様21. R2がシクロプロピルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様22. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2または3であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様23. R1が、
であり、ここで、各R1aが、独立して、重水素、アルキル、ハロアルキル、またはヘテロアリールである、実施態様22の化合物またはその塩。
実施態様24. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2または3であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様25. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4または5であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様26. R1が、
であり、ここで、各R1aが、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである、実施態様25の化合物またはその塩。
実施態様27. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4または5であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様28. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3または4であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様29. R1が、
からなる群から選択される、実施態様28の化合物またはその塩。
実施態様30. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3または4であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様31. R1が、
からなる群から選択される、実施態様30の化合物またはその塩。
実施態様32. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3または4であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様33. R1が、
からなる群から選択される、実施態様32の化合物またはその塩。
実施態様34. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4、5または6であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様35. R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4、5または6であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様36. R1が、
であり、ここで、mが、0、1または2であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様37. R1が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様38. R1が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様39. R1が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様40. R2が、
であり、ここで、nが、1、2、3、4、5または6であり、R3が、フルオロによって置換されていてもよいC1~C2アルキル;フルオロによって置換されていてもよいフェニル;フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル;またはフルオロによって置換されていてもよいシクロプロピルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様41. R2が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様42. 図1の化合物番号1~66から選択される、化合物またはその塩。
実施態様43. 化合物番号1~147から選択される、化合物またはその塩。
実施態様44. 化合物番号1~665から選択される、化合物またはその塩。
実施態様45. 実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施態様46. 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様47. 線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、実施態様46の方法。
実施態様48. 実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
実施態様49. さらに、線維性疾患の治療のための説明書を含む、実施態様48のキット。
実施態様50. 個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様51. 細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法。
実施態様52. 線維性疾患治療用医薬の製造における、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施態様53. R2が、フッ素および-OCH3の両方によって置換されているC3~C5アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様54. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様55. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様56. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aがハロゲンである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様57. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが重水素である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様58. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、オキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様59. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、オキソによって置換されていてもよい4~5員ヘテロシクリルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様60. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいC6~C14アリールである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様61. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいフェニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様62. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様63. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様64。 R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、-CN、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様65。 R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、-S(O)2R3である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様66。 R1が、R1aによって置換されていてもよいピリジルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様67。 R1が、R1aによって置換されていてもよいインダゾリルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様68。 R1が、R1aによって置換されていてもよい1H-ピロロピリジルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様69。 R1が、R1aによって置換されていてもよいキノリニルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様70. R1が、R1aによって置換されていてもよいフェニルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様71. R1が、R1aによって置換されていてもよいインダニルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
以下に列挙された実施態様は、本発明のいくつかの態様の代表例である。
実施態様1. 式(I):
R1は、C6~C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C6~C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R1aによって置換されていてもよく;
R2は、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;
各R1aは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C4~C8シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C=NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、または-P(O)(OR4)(OR5)であり、ここで、各R1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3~C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
各R2a、R2b、R2c、R2eおよびR2fは、独立して、オキソまたはR1aであり;
R2dは、R2eによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはR2fによって置換されていてもよいC3~C5シクロアルキルであり;
R3は、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R4およびR5の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素または重水素であり;
R14は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩。
実施態様2. R1a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、またはR14のうち少なくとも1つが重水素である、実施態様1の化合物またはその塩。
実施態様3. R10、R11、R12、R13、およびR14が水素であり;pが3であり;式(II):
実施態様4. R1が、R1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様5. R1が、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様6. R1が、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R1aが、5~10員ヘテロアリール、またはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様7. R1が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様8. R1が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様9. R1が、R1aによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様10. R1が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様11. R1が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様12. R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様13. R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲン;ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル;C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;-NR4R5;-NR3C(O)R4;-S(O)2R3;またはオキソである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様14. R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、フルオロ;フルオロによって置換されているシクロブチル;メチルによって置換されているピラゾリル;または-S(O)2CH3である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様15. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様16. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、水素;ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC6~C14アリール;またはハロゲンもしくはC1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様17. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、水素;メチル;エチル;ジフルオロメチル;-CH2CHF2;-CH2CF3;フルオロによって置換されているシクロプロピル;フルオロによって置換されていてもよいフェニル;またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様18. R2が、-CH2CH2OCH3である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物。
実施態様19. R2が、ハロゲンおよび-OR3の両方によって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R3が、C1~C6アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様20. R2が、R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様21. R2がシクロプロピルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様22. R1が、
実施態様23. R1が、
実施態様24. R1が、
実施態様25. R1が、
実施態様26. R1が、
実施態様27. R1が、
実施態様28. R1が、
実施態様29. R1が、
実施態様30. R1が、
実施態様31. R1が、
実施態様32. R1が、
実施態様33. R1が、
実施態様34. R1が、
実施態様35. R1が、
実施態様36. R1が、
実施態様37. R1が、
実施態様38. R1が、
実施態様39. R1が、
実施態様40. R2が、
実施態様41. R2が、
実施態様42. 図1の化合物番号1~66から選択される、化合物またはその塩。
実施態様43. 化合物番号1~147から選択される、化合物またはその塩。
実施態様44. 化合物番号1~665から選択される、化合物またはその塩。
実施態様45. 実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施態様46. 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様47. 線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である、実施態様46の方法。
実施態様48. 実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
実施態様49. さらに、線維性疾患の治療のための説明書を含む、実施態様48のキット。
実施態様50. 個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施態様51. 細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を該細胞に投与することを含む、方法。
実施態様52. 線維性疾患治療用医薬の製造における、実施態様1~44のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施態様53. R2が、フッ素および-OCH3の両方によって置換されているC3~C5アルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様54. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様55. R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様56. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aがハロゲンである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様57. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが重水素である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様58. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、オキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様59. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、オキソによって置換されていてもよい4~5員ヘテロシクリルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様60. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいC6~C14アリールである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様61. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいフェニルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様62. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様63. R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様64。 R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、-CN、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルである、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様65。 R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、-S(O)2R3である、実施態様1~11のいずれか1つの化合物またはその塩。
実施態様66。 R1が、R1aによって置換されていてもよいピリジルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様67。 R1が、R1aによって置換されていてもよいインダゾリルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様68。 R1が、R1aによって置換されていてもよい1H-ピロロピリジルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様69。 R1が、R1aによって置換されていてもよいキノリニルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様70. R1が、R1aによって置換されていてもよいフェニルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
実施態様71. R1が、R1aによって置換されていてもよいインダニルである、実施態様1、2または3の化合物またはその塩。
合成例
記載の合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を製造するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を製造するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の製造に対する適用性を有すると認識される。
記載の合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を製造するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を製造するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の製造に対する適用性を有すると認識される。
本明細書に記載の実施例について、一般的手順への言及は、反応が上記の一般的手順と同様の反応条件およびパラメーターを使用して製造されたことを示している。
手順
本明細書で提供される化合物は、手順および実施例により例示されるようなスキームに従って製造することができる。該手順に従った場合でも、該手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメーターにおけるわずかな違いが生じることがある。
本明細書で提供される化合物は、手順および実施例により例示されるようなスキームに従って製造することができる。該手順に従った場合でも、該手順の結果に実質的に影響を与えない、温度、濃度、反応時間および他のパラメーターにおけるわずかな違いが生じることがある。
手順A
N-シクロプロピル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド。室温での4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸・塩酸塩(5.0g、19.48mmol)およびシクロプロパンアミン(1.51mL、21.42mmol)のCH2Cl2(80mL)中混合物にDIPEA(13.57mL、77.9mmol)を添加した。次いで、これにHATU(8.1g、21.42mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-シクロプロピル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミドを得た。
手順B
N-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ホルムアミド。4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(351mg、1.71mmol)およびギ酸(0.09mL、2.22mmol)のTHF/DMF(4:1)(5mL)中混合物にHATU(844mg、2.22mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.89mL、5.13mmol)を添加し、反応を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ホルムアミドを得た。
手順C
N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン。4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(300mg、1.46mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.11mL、1.17mmol)およびDIPEA(0.25mL、1.46mmol)のi-PrOH(3mL)中混合物を70℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミンを得た。
手順D
N-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン。室温でのN-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ホルムアミド(200mg、0.86mmol)のTHF(2mL)中溶液にボラン-テトラヒドロフラン錯体溶液(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を滴下した。次いで、得られた混合物を60℃に2時間加熱し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をMeOHで希釈し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミンを得た。
手順E
N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(5)。室温でのN-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(15.5g、1.0当量)の1,4-ジオキサン(124mL)中溶液にLiAlH4(THF中1.0M、123mL、2.2当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物を20時間加熱還流し、次いで、0℃に冷却した。この溶液にH2O(4.7mL)を添加し、次いで、1M NaOH(4.7mL)を添加し、次いで、H2O(4.7mL)を添加し、室温に加温し、30分間撹拌し、その時点で、固体MgSO4を添加し、さらに30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を真空濃縮して、N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミンを得た。
手順F
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温でのN-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(5)(187mg、0.85mmol)のMeOH(5mL)中混合物に酢酸(0.12mL、2.05mmol)を添加し、次いで、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(217mg、0.94mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その時点で、該反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(80mg、1.28mmol)を添加し、30分間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
手順G
(S)-2-アミノ-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温での(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(152mg、0.35mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に1,4-ジオキサン中4N HCl(1mL、4mmol)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、(S)-2-アミノ-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルを三塩酸塩として得た。
手順H
(S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・三塩酸塩(80mg、0.16mmol)、4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(64mg、0.33mmol)およびDIPEA(0.23mL、1.31mmol)のi-PrOH(1mL)中溶液を60℃で一夜加熱した。反応を室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。
手順P
(S)-2-((2-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。室温での(S)-2-((2-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルのTHF/MeOH/H2O(4:1:1)中溶液に水酸化リチウム(約4当量)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を逆相HPLCにより精製して、(S)-2-((2-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸を得た。
手順Q
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(1g、1.90mmol)のH2O(3mL)およびTHF(3mL)およびMeOH(3mL)中混合物にLiOH・H2O(159.36mg、3.80mmol)を添加し、次いで、該混合物を室温で1時間撹拌し、得られた混合物を真空濃縮した。該混合物をAcOH(2mL)によりpH=6に調整し、残留物を真空濃縮して、残留物を得て、化合物(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.81 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H6) 4.93 - 5.05 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 2.58 (br t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.29 - 2.49 (m, 8 H) 2.16 (br dd, J=12.90, 6.06 Hz, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.53 (quin, J=7.39 Hz, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.00 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
手順R
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(300mg、523.84μmol、HOAc塩)のDMA(4mL)中溶液にN-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリド(119.32mg、523.84μmol)、K2CO3(1.88g、13.62mmol)、2-ブロモ-2-メチルプロパン(3.45g、25.14mmol)を添加した。該混合物を55℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物を真空濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取TLCにより精製して、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。
手順S
(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル。N2雰囲気下にて、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(107mg、188.13μmol)のi-PrOH(2mL)中溶液にPd(OH)2(26mg)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。該混合物をH2(15psi)下にて室温で15時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 2.69 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.51 - 2.59 (m, 5 H) 2.31 (dd, J=13.39, 5.56 Hz, 1 H) 1.86 - 1.94 (m, 5 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 1.13 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。
手順T
(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル。(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(100mg、230.09μmol)および2-クロロ-5-メチル-ピリミジン(24.65mg、191.74μmol)の2-メチル-2-ブタノール(2mL)中溶液にt-BuONa(THF中2M、191.74μL)および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-メチルスルホニルオキシ-パラジウム;ジtert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(15.23mg、19.17μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で14時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+。
手順U
(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(80mg、151.89μmol)のDCM(2mL)中溶液にTFA(254.14mg、2.23mmol)を0℃で添加した。該混合物を室温で6時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、得られた粗残留物を分取HPLCにより精製して、化合物(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
合成例
記載の合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を製造するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を製造するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の製造に対する適用性を有すると認識される。
記載の合成例における化学反応は、本発明の他の多くの化合物を製造するのに容易に適合させることができ、本発明の化合物を製造するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、または記載されたもの以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、または反応条件の通常の変更により、成功裏に行うことができる。別法として、本明細書に開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物の製造に対する適用性を有すると認識される。
本明細書に記載の実施例について、手順への言及は、反応が上記の手順と同様の反応条件およびパラメーターを使用して製造されたことを示している。
実施例A1
(S)-2-フルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミンの合成
メチル=ジベンジル-D-セリナート。メチル=D-セリナート・塩酸塩(100g、642.76mmol)およびK2CO3(177.67g、1.29mol)およびKI(53.35g、321.38mmol)のDMF(1.5L)中混合物に臭化ベンジル(241.85g、1.41mol)を0℃で添加した。該混合物を25℃で12時間撹拌した。該混合物をH2O(3000mL)およびEtOAc(1L×3)でクエンチした。有機相をブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル=ジベンジル-D-セリナートを得た。
(S)-2-フルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミンの合成
実施例A2
7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルの合成
実施例A3
(S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸メチルの合成
(S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸メチルの合成
実施例A4
(S)-2-(イソキノリン-1-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルの合成
(S)-2-(イソキノリン-1-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチルの合成
以下の実施例では、具体的な合成記述のない化合物は、例えば化合物2、スキーム1;化合物81、スキーム5;および化合物213、スキーム24についての手順と類似した本明細書に記載の手順により合成することができる。
例えば、(S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(化合物597)は、スキーム1の手順をわずかに変更することにより製造することができる。工程1において、シクロプロピルアミンの代わりに2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エタン-1-アミンを用いて、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、該アミン生成物を工程2におけるようにBoc脱保護し、次いで、工程3におけるように還元アミノ化して類似の第3級アミン生成物を得ることができる。次いで、この第3級アミンを工程4のように塩基媒介加水分解し、次いで、工程5のように還元条件下でカルバミン酸ベンジルの脱保護を行って類似のアミノ酸生成物を得ることができる。次いで、このアミノ酸をSNAr反応で3-クロロピラジン-2-カルボニトリルのような好適に活性化された複素環と反応させて、記載の化合物を得ることができる。同様に、工程6に記載のように工程5からの類似の遊離アミノ酸生成物を類似の活性化された複素環と反応させ、次いで、スキーム1の工程7に示されるような還元条件またはスキーム5の工程2に示されるような交差カップリング条件に付して、さらに記載の予言的化合物を得ることができる。
別法として、シクロプロピルアミンの代わりに別のアミンを用いた場合、スキーム1における工程3から生じた第3級アミン生成物をスキーム24の工程1に示されるように加水分解し、次いで、該酸生成物をスキーム24の工程2に示されるように塩基性条件下にて臭化t-ブチルでt-ブチル化することができる。得られたt-ブチルエステル生成物をスキーム24の工程3におけるように還元条件下で脱保護してアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、スキーム24の工程4におけるように適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとパラジウム触媒交差カップリングさせてエステル生成物を得ることができ、これをスキーム24の工程5におけるように酸に曝露して最終化合物を得ることができる。
例えば、(S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸(化合物624)は、スキーム1の手順をわずかに変更することにより製造することができる。工程1において、シクロプロピルアミンの代わりに2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エタン-1-アミンを用いて、類似のアミン生成物を得ることができる。次いで、このアミン生成物を工程2におけるようにBoc脱保護し、次いで、工程3におけるように還元アミノ化して類似の第3級アミン生成物を得ることができる。該第3級アミン生成物をスキーム24の工程1に示されるように加水分解し、次いで、該酸生成物をスキーム24の工程2に示されるように塩基性条件下にて臭化t-ブチルでt-ブチル化することができる。得られたt-ブチルエステル生成物をスキーム24の工程3におけるように還元条件下で脱保護してアミノエステル生成物を得ることができ、次いで、スキーム24の工程4において6-クロロ-N,N-ジメチルピリミジン-4-アミンの代わりに3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾールを用いてパラジウム触媒交差カップリングしてエステル生成物を得ることができ、これを酸に曝露して記載の化合物を得ることができる。
化合物1: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順A、および4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Hを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 475.3. [M+H]+, 測定値475.2。
化合物1:(S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順A、および4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順Hを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 475.3. [M+H]+, 測定値475.2。
スキーム1、化合物2:
工程1: 7-(4-(シクロプロピルアミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル。0℃でのシクロプロパンアミン(22.8mL、328.5mmol)、AcOH(18.8mL、328.5mmol)およびNaBH3CN(4.13g、65.7mmol)のMeOH(100mL)中溶液に7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(10.0g、32.9mmol)のMeOH(100mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を飽和NaHCO3で希釈し、ガスの発生が止むまで撹拌し、次いで、真空濃縮して、揮発物質を除去した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 346.3. [M+H]+, 測定値346.5。
工程2: N-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)シクロプロパンアミン。7-(4-(シクロプロピルアミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(2.5g、7.24mmol)のEtOAc(10mL)中溶液にEtOAc中4MのHCl(1.8mL)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。LCMS 理論的m/z = 246.2. [M+H]+, 測定値246.0。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(2.59g、9.8mmol)およびN-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)シクロプロパンアミン・塩酸塩(2.5g、8.9mmol)のDCE(40mL)中混合物にAcOH(761μL、13.3mmol)を0℃で添加し、NaBH(OAc)3(2.82g、13.3mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、ガスの発生が止むまで撹拌し、次いで、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 495.3. [M+H]+, 測定値495.4。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(4g、7.9mmol)のTHF/MeOH/H2O(1:1:1)(36mL)中溶液にLiOH・H2O(664mg、15.8mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、該混合物を1N HClを注意して添加することによりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 480.3 [M]+, 測定値480.1。
工程5: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(4.5g、9.4mmol)が入っているフラスコに20wt%のPd(OH)2/C(4.5g)を加え、次いで、i-PrOH(300mL)で希釈し、50psiのH2雰囲気下にて室温で48時間撹拌した。反応混合物をCELITE(登録商標)のパッドで濾過し、MeOHですすぎ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 347.2. [M+H]+, 測定値347.2。
工程6: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(150mg、0.3mmol)のTHF/H2O(4:1)(3mL)中溶液に5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン(69mg、0.4mmol)およびNaHCO3(137mg、1.63mmol)を添加し、次いで、70℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程7: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。(S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(157mg、0.3mmol)が入っているフラスコに20wt%のPd/C(200mg)を添加し、次いで、MeOH(20mL)で希釈し、得られた混合物をH2雰囲気下にて室温で4時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 425.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.96 (br s, 1 H) 7.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.52 (br s, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.87 - 4.65 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 2 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 2.70 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.54 (br t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.87 Hz, 3 H) 1.62 (br d, J=4.40 Hz, 4 H) 0.37 - 0.59 (m, 4 H)。LCMS 理論的m/z = 425.3. [M+H]+, 測定値425.2。
化合物3: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(170mg、0.4mmol)のTHF/H2O(4:1)(2.5mL)中混合物に4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(75mg、0.4mmol)およびNaHCO3(112mg、1.33mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。LCMS 理論的m/z = 479.3. [M+H]+, 測定値479.2。
化合物4: (S)-4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて手順A、4-クロロピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 457.3. [M+H]+, 測定値457.2。
化合物5: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.1. [M+H]+, 測定値493.1。
化合物6: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、シクロプロピルアミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 475.3. [M+H]+, 測定値475.3
化合物7: (S)-2-((7-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物8: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2,2-ジフルオロエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 499.3. [M+H]+, 測定値499.3。
化合物9: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 523.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物10: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物11: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロピリド[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 494.3. [M+H]+, 測定値494.3。
化合物12: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物13: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-(トリフルオロメチル)キナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物14: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)キナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3.。
化合物15: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-8-(トリフルオロメチル)キナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物16: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 494.3. [M+H]+, 測定値494.3。
化合物17: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロピリド[3,4-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 494.3. [M+H]+, 測定値494.3。
化合物18: (S)-2-((5-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-5-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物19: (S)-2-((6-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物20: (S)-2-((8-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-8-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物21: (S)-2-((6,7-ジフルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6,7-ジフルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 529.3. [M+H]+, 測定値529.3。
化合物22: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物23: (S)-2-((6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物24: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。
化合物25: (S)-4-(((S)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-(S)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.4。
化合物26: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物27: (S)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 541.3. [M+H]+, 測定値541.3。
化合物28: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームDに従って、(2-ブロモエトキシ)ベンゼンを用いて手順C、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 555.3. [M+H]+, 測定値555.3。
化合物29: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、3,3-ジフルオロプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 513.3. [M+H]+, 測定値513.4。
化合物30: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2- 3-フルオロプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 495.3. [M+H]+, 測定値495.3。
化合物31: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(S)-2-フルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物32: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(S)-2-フルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順を使用して製造したP。LCMS 理論的m/z = 557.3. [M+H]+, 測定値557.4。
化合物33: (S)-4-(((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームDに従って、3-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロブタンを用いて手順C、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 571.3. [M+H]+, 測定値571.3。
スキーム2、化合物34:
工程1: N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド。4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸・塩酸塩(2.6g、10.29mmol)のCH2Cl2(26mL)中溶液に2-メトキシエタン-1-アミン(1.3mL、15.44mmol)、DIPEA(5.4mL、30.87mmol)を添加し、次いで、HATU(5.67g、14.92mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物を得た。
工程2: N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン。N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(1.1g、4.0mmol)の1,4-ジオキサン(11mL)中溶液にTHF中2.0MのLiAlH4(4mL、8.0mmol)を添加し、得られた混合物を一夜還流し、次いで、室温に冷却させた。該溶液を、H2O(310μL)、次いで、1N NaOH(310μL)、次いで、さらなるH2O(310μL)を注意深く添加することにより注意深く中和し、該混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程3: (S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。室温でのN-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(927mg、3.52mmol)および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(895mg、3.87mmol)のMeOH(10mL)中溶液にAcOH(222μL、3.87mmol)を添加し、次いで、NaCNBH3(243mg、3.87mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程4: (S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(700mg、1.46mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液にジオキサン(5mL)中4N HClを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
[0365] 工程5: (S)-2-(イソキノリン-1-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル。(S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(125mg、0.3mmol)が入っているマイクロ波バイアルに1-ブロモイソキノリン(65mg、0.3mmol)、Pd(OAc)2(6.3mg、0.03mmol)、rac-BINAP(35mg、0.6mmol)、およびK3PO4(210mg、1.0mmol)を加え、次いで、ジオキサン(2mL)で希釈した。該混合物を脱気し、次いで、密封し、100℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程6: (S)-2-(イソキノリン-1-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-(イソキノリン-1-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(20mg、0.04mmol)のTHF/MeOH/H2O(4:1:1)(1.5mL)中溶液にLiOH(5mg、0.20mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、AcOHで中和し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 492.3. [M+H]+, 測定値492.4。
化合物35: (S)-4-((2-(ジフルオロメトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-(ジフルオロメトキシ)エタン-1-アミンを用いて手順A、手順D、手順F、手順G、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 529.3. [M+H]+, 測定値529.3。
スキーム3、化合物36:
工程1: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸メチル。(S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(125mg、0.3mmol)が入っているマイクロ波バイアルに4-ブロモキノリン(65mg、0.3mmol)、Pd(OAc)2(6mg、0.03mmol)、rac-BINAP(35mg、0.6mmol)、およびK3PO4(210mg、1.0mmol)を加え、次いで、ジオキサン(2mL)で希釈した。該混合物を脱気し、次いで、密封し、100℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸メチルを得た。
工程2: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸。(S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノリン-4-イルアミノ)ブタン酸メチル(54mg、0.11mmol)のTHF/MeOH/H2O(4:1:1)(3mL)中溶液にLiOH(25.5mg、1.1mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、AcOHで中和し、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 492.3. [M+H]+, 測定値492.3。
化合物37: (S)-2-((7-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4,7-ジクロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物38: (S)-2-((8-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4,8-ジクロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物39: (S)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物40: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームDに従って、1-(2-ブロモエトキシ)-4-フルオロベンゼンを用いて手順C、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 605.3. [M+H]+, 測定値605.3。
化合物41: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、3-フルオロプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-メトキシキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物42: (2S)-4-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロポキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームDに従って、2-(2-ブロモエトキシ)-1,1-ジフルオロシクロプロパンを用いて手順C、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 587.3. [M+H]+, 測定値587.3。
化合物43: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、3-フルオロプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-8-メトキシキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物44: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 509.3. [M+H]+, 測定値509.3。
化合物45: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームDに従って、1-(2-ブロモエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールを用いて手順C、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 557.3. [M+H]+, 測定値557.3。
化合物46: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(S)-2-フルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物47: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 591.3. [M+H]+, 測定値591.3。
化合物48: (S)-2-((8-クロロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-(ピリジン-2-イルオキシ)酢酸を用いて手順B、4,8-ジクロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 590.3. [M+H]+, 測定値590.3。
化合物49: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-(ピリジン-2-イルオキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 556.3. [M+H]+, 測定値556.3。
化合物50: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-(2,2-ジフルオロエトキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値543.3。
化合物51: (S)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタン-1-アミンを用いて手順A、手順G、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 562.3. [M+H]+, 測定値562.3。
化合物52: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 570.3. [M+H]+, 測定値570.3。
化合物53: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 602.3. [M+H]+, 測定値602.3。
化合物54: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 571.3. [M+H]+, 測定値571.3。
化合物55: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-エトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物56: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 602.3. [M+H]+, 測定値602.3。
化合物57: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 571.3. [M+H]+, 測定値571.3。
化合物58: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 574.3. [M+H]+, 574.3。
化合物59: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 570.3. [M+H]+, 測定値570.3。
化合物60:(S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 575.3. [M+H]+, 測定値575.3。
化合物61: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームCに従って、2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)酢酸を用いて手順B、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 606.3. [M+H]+, 測定値606.3。
化合物62: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームCに従って、(R)-2-メトキシプロパン酸を用いて手順B、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物63: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、N-(2-アミノエチル)アセトアミドを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 520.3. [M+H]+, 測定値520.3。
化合物64: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミドを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 520.3. [M+H]+, 測定値520.3
化合物65: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームCに従って、(R)-2-メトキシプロパン酸を用いて手順B、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物66: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームCに従って、(R)-2-メトキシプロパン酸を用いて手順B、4-クロロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物67: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、3-クロロピラジン-2-カルボニトリルを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 468.3. [M+H]+, 測定値468.3。
スキーム4、化合物68:
工程1: (R)-N-(2-メトキシプロピル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド。4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸・塩酸塩(2.6g、10.29mmol)のCH2Cl2(26mL)中溶液に(R)-2-メトキシプロパン-1-アミン(1.38g、15.44mmol)、DIPEA(5.4mL、30.87mmol)を添加し、次いで、HATU(5.67g、14.92mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を、順相シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物を得た。
工程2: (R)-N-(2-メトキシプロピル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン。(R)-N-(2-メトキシプロピル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(1.2g、4.0mmol)の1,4-ジオキサン(11mL)中溶液にTHF中2.0MのLiAlH4(4mL、8.0mmol)を添加し、得られた混合物を一夜還流し、次いで、室温に冷却させた。該溶液を、H2O(310μL)、次いで、1N NaOH(310μL)、次いで、さらなるH2O(310μL)を注意深く添加することにより注意深く中和し、該混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: 0℃での(R)-N-(2-メトキシプロピル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(10g、36.05mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(10.52g、39.65mmol)の1,2-DCE(100mL)中混合物にAcOH(3.09mL、54.07mmol)を添加し、次いで、NaBH(OAc)3(11.46g、54.07mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物をMeOHで希釈し、次いで、真空濃縮した。残留物をCH2Cl2およびNaHCO3飽和水溶液に戻し、次いで、層を分取し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.5 (M+H)+。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(6g、11.39mmol)のTHF/MeOH/H2O(1:1:1)(60mL)中混合物にLiOH・H2O(956mg、22.78mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、該混合物をAcOHの添加によりpH=6の調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 513.2 (M+H)+。
工程5: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(8g、13.97mmol)のi-PrOH(50mL)中溶液に20wt%のPd(OH)2/C(1.96g)を添加し、得られた懸濁液に対して排気およびH2の充填を数回行った。得られた混合物をH2雰囲気下にて室温で2時間撹拌し、次いで、該混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を酢酸塩として得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 379.2 (M+H)+。
工程6: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、228μmol)のTHF/H2O(4:1)(2.5mL)中溶液に固体NaHCO3(57mg、684μmol)を添加し、次いで、2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(33mg、239μmol)を添加した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.48 - 8.64 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.41 (dd, J=6.62, 4.85 Hz, 1 H) 3.71 (ddd, J=9.26, 6.06, 3.20 Hz, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.32 - 3.34 (m, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.26 (br dd, J=13.78, 6.73 Hz, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 2.87 - 3.01 (m, 3 H) 2.71 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.59 (br t, J=7.06 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.88 (dt, J=11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.17 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物69: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。THF/H2O(4:1)(2.5mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、228μmol)に固体NaHCO3(38mg、456μmol)を添加し、次いで、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(44mg、239.42μmol)を添加した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、1M HClの添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 - 10.42 (m, 1 H) 8.65 (s, 2 H) 8.05 - 8.33 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 3.88 (ddd, J=8.99, 6.11, 3.12 Hz, 1 H) 3.45 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 4 H) 3.06 - 3.23 (m, 5 H) 2.69 - 2.80 (m, 4 H) 2.23 - 2.43 (m, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 4 H) 1.14 (d, J=6.24 Hz, 3 H)。
化合物70: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。THF/H2O(4:1)(2.5mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、228μmol)に固体NaHCO3(57mg、684μmol)を添加し、次いで、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(46mg、239μmol)を添加した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 535.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.47 - 8.55 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.70 (dt, J=8.49, 4.35 Hz, 1 H) 3.82 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.37 (d, J=12.13 Hz, 4 H) 3.13 - 3.29 (m, 4 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.30 (br d, J=10.80 Hz, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.21 (t, J=5.29 Hz, 3 H)。
化合物71: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。THF/H2O(4:1)(2.5mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(150mg、342μmol)にNaHCO3(86mg、1.03mmol)を添加し、次いで、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(56mg、359μmol)を添加した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 9.83 - 10.11 (m, 1 H) 8.93 (br s, 1 H) 8.54 (br s, 1 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.26 - 3.39 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.72 (br d, J=5.95 Hz, 4 H) 2.42 (br s, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.11 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物72: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。THF/H2O(4:1)(2.5mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、228μmol)にNaHCO3(57mg、684μmol)を添加し、次いで、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(44mg、239μmol)を添加した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 (br d, J=5.51 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.82 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 3 H) 3.37 (d, J=8.38 Hz, 4 H) 3.12 - 3.30 (m, 4 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 2.48 (dt, J=11.85, 5.87 Hz, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 4 H) 1.22 (dd, J=6.06, 1.87 Hz, 3 H)。
化合物73: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。DMA(2mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(150mg、342μmol)、4-クロロ-2-フェニルピリミジン(65mg、342μmol)にDIPEA(179μL、1.03mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HCl水溶液によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 8.11 (br s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.16 (br d, J=5.51 Hz, 1 H) 6.49 (br s, 1 H) 6.38 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.65 (br s, 1 H) 3.68 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 3.36 (br s, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 5 H) 2.82 - 3.18 (m, 5 H) 2.52 - 2.69 (m, 4 H) 2.35 (br s, 1 H) 2.13 - 2.21 (m, 1 H) 1.62 - 1.86 (m, 6 H) 1.14 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物74: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。THF/H2O(4:1)(2.5mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、228μmol)にNaHCO3(57mg、684μmol)を添加し、次いで、4-クロロ-1-メチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(40mg、239μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HCl水溶液によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.60 (br d, J=16.54 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.05, 5.62 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.59 (br d, J=16.76 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.68 (m, 2 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物75: (S)-4-((2-ヒドロキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-アミノエタン-1-オールを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 479.3. [M+H]+, 測定値479.3。
化合物76: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。i-PrOH(2mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、228μmol)にDPIEA(199μL、1.14mmol)および3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(35mg、250.82μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HCl水溶液によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.23 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.40 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.31 - 3.32 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.81 - 3.03 (m, 5 H) 2.69 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.26 (dq, J=14.35, 6.99 Hz, 1 H) 2.06 - 2.16 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.67 (br s, 4 H) 1.15 (d, J=5.99 Hz, 3 H)。
化合物77: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。DMA(2mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、228μmol)にDIPEA(119μL、684μmol)を添加し、次いで、4-クロロ-6-ピラゾール-1-イル-ピリミジン(45mg、251μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HClによりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 6 H) 3.00 - 3.15 (m, 3 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 2.67 (br t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.11 (br dd, J=14.44, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.72 (br d, J=3.75 Hz, 4 H) 1.18 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物78: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。DMA(2mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(150mg、342μmol)、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(50mg、376μmol)にDIPEA(179μL、1.03mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HCl水溶液によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 475.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 - 6.67 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 1 H) 3.48 - 3.53 (m, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 4 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 2.80 (dt, J=17.81, 6.64 Hz, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 (br dd, J=9.04, 3.53 Hz, 1 H) 1.95 (dt, J=11.91, 5.95 Hz, 2 H) 1.79 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 1.21 (t, J=6.28 Hz, 3 H)。
化合物79: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: THF/H2O(4:1)(2.5mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(100mg、241μmol)にNaHCO3(57mg、684μmol)を添加し、次いで、7-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(45mg、289μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HCl水溶液によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 - 8.48 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 3.73 (br s, 1 H) 3.41 (br s, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 3.02 - 3.19 (m, 5 H) 2.63 - 2.77 (m, 4 H) 2.33 (br s, 1 H) 2.20 (br d, J=10.15 Hz, 1 H) 1.59 - 1.87 (m, 6 H) 1.10 (br d, J=5.87 Hz, 3 H)。
化合物80: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、241μmol)および4-クロロ-6-フェニル-ピリミジン(51mg、265μmol)のTHF/H2O(4:1)(2.5mL)中溶液にNaHCO3(61mg、723μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HCl水溶液によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 3 H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 6 H) 2.84 - 3.21 (m, 5 H) 2.66 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.05 - 2.17 (m, 1 H) 1.84 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.18 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
スキーム5、化合物81:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、241μmol)および5-ブロモ-4-クロロピリミジン(51mg、265μmol)のTHF/H2O(4:1)(2.5mL)中溶液にNaHCO3(101mg、1.20mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、1M HCl水溶液によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 535.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(30mg、56μmol)、フェニルボロン酸(8mg、67μmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、6μmol)およびK2CO3(15mg、112μmol)の混合物をジオキサン/H2O(4:1)(1.25mL)で希釈し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 6 H) 6.66 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 5.11 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.46 (br s, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 3 H) 3.08 - 3.29 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 5 H) 2.56 (br s, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H) 1.21 (br d, J=5.29 Hz, 3 H)。
スキーム6、化合物82:
工程1: N-(2-フェノキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド: 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(5g、15.89mmol)のDCM(70mL)中混合物にCDI(2.83g、17.48mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その時点で、2-フェノキシエタンアミン(2.40g、17.48mmol)を添加し、室温でさらに1時間撹拌した。該混合物をH2Oで希釈し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 339.9 (M+H)+。
工程2: N-(2-フェノキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン: 室温でのLiAlH4(1.21g、31.79mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中混合物にN-(2-フェノキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(5g、14.45mmol)を添加し、得られた混合物を30分間加熱還流し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を、H2O(1.2mL)、次いで、1M NaOH水溶液(1.2mL)、次いで、再度H2O(3.6mL)を滴下することにより注意深く中和し、次いで、MgSO4で乾燥させた。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 326.1 (M+H)+。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: 0℃でのN-(2-フェノキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(5g、12.84mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(3.75g、14.12mmol)のDCE(75mL)中混合物にAcOH(1.10mL、19.26mmol)およびNaBH(OAc)3(4.08g、19.26mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物をMeOH(50mL)で希釈し、該混合物を真空濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、NaHCO3飽和水溶液を添加した。層を分取し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 575.1 (M+H)+。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(1g、1.74mmol)のTHF/MeOH/H2O(1:1:1)(9mL)中溶液にLiOH・H2O(146mg、3.48mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。該混合物をAcOHの添加によりpH=6の調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 561.1 (M+H)+。
工程5: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(3.78g、6.74mmol)のMeOH(300mL)中溶液に20wt%のPd(OH)2/C(2.9g)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて室温で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 427.2 (M+H)+。
工程6: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: 4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(43mg、258μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中溶液に(S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.37 (br s, 1 H) 10.79 - 11.21 (m, 1 H) 9.88 - 10.34 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.14 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 6.87 - 7.03 (m, 3 H) 6.62 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.34 - 3.72 (m, 5 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.71 (br t, J=6.14 Hz, 4 H) 2.50 (br s, 3 H) 1.64 - 1.94 (m, 5 H)。
化合物83: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(46mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 583.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.29 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 6.90 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.05 - 3.27 (m, 4 H) 2.94 (br s, 2 H) 2.59 - 2.75 (m, 4 H) 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 1.69 - 1.93 (m, 6 H)。
スキーム7、化合物84:
工程1: 7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 塩化オキサリル(16.00g、126.04mmol)のDCM(200mL)中混合物にDMSO(15.15g、193.91mmol)を-78℃で添加し、得られた混合物を-78℃で30分間撹拌し、その時点で、7-(4-ヒドロキシブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(29.71g、96.95mmol)のDCM(100mL)中溶液を添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン(67.5mL、484.77mmol)を添加し、該混合物を-78℃でさらに30分間撹拌し、次いで、ゆっくりと-40℃に加温し、次いで、H2Oで希釈し、室温に加温した。層を分取し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
工程2: (S)-7-(4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(15g、49.28mmol)のMeOH(50mL)中溶液に(S)-2-フルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミン・塩酸塩(10.61g、73.92mmol)、AcOH(2.82mL、49.28mmol)およびNaBH3CN(6.19g、98.56mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、次いで、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 396.2 (M+H)+。
工程3: 7-(4-(((S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: (S)-7-(4-((2-フルオロ-3-メトキシプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(2.00g、6.77mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(1.98g、7.45mmol)のDCE(20mL)中混合物にAcOH(581μL、10.16mmol)およびNaBH(OAc)3(2.15g、10.16mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をMeOHで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をDCMおよびNaHCO3飽和水溶液で希釈し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 645.5 (M+H)+。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: 7-(4-(((S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.8g、2.79mmol)をEtOAc中4MのHCl(20mL)に溶解し、該混合物を室温で15時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 545.4 (M+H)+。
工程5: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・塩酸塩(500mg、860μmol)のTHF/H2O/MeOH(1:1:1)(3mL)中混合物にLiOH・H2O(72mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、MeOHで希釈し、AcOHの添加によりpH=6の調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 531.4 (M+H)+。
工程6: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(1g、1.69mmol)のi-PrOH(10mL)中溶液に20wt%のPd(OH)2/C(238mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて2時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 397.2 (M+H)+。
工程7: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(120mg、277μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(70mg、831μmol)を添加し、次いで、2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(43mg、305μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.56 (br s, 1 H) 8.45 (br s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br d, J=3.31 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.33 - 3.37 (m, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 2 H) 2.65 - 2.83 (m, 8 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 2 H) 1.81 (br dd, J=13.78, 6.73 Hz, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物85: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、252μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(64mg、757μmol)を添加し、次いで、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(51mg、277μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.10 - 5.28 (m, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.54 - 3.74 (m, 4 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物86: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: THF(1mL)およびH2O(0.25mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、231μmol)にNaHCO3(58mg、693μmol)および5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(49mg、277μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 553.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (s, 2 H) 7.40 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.77 (br d, J=3.53 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 3.58 (d, J=4.41 Hz, 1 H) 3.52 (d, J=4.19 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.83 - 2.95 (m, 4 H) 2.66 - 2.76 (m, 6 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.91 (m, 3 H) 1.75 - 1.83 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H)。
化合物87: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: THF(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、231μmol)にNaHCO3(58mg、693μmol)および4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(46mg、254μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.06 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.71 - 4.78 (m, 1 H) 4.68 (br s, 1 H) 3.46 - 3.61 (m, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 2.95 (br d, J=4.89 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.06 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 1.73 - 1.94 (m, 4 H) 1.51 - 1.73 (m, 2 H)。
スキーム8、化合物88:
工程1: 7-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 2,2-ジフルオロエタンアミン(3.99g、49.28mmol、1.5当量)のMeOH(80mL)中混合物にAcOH(1.88mL、32.85mmol)、NaBH3CN(4.13g、65.71mmol)を添加し、次いで、7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(10g、32.85mmol)のMeOH(30mL)中溶液を0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、真空濃縮して、揮発物質を除去した。残存する水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 370.2。
[0439] 工程2: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 7-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(5.7g、15.43mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(4.50g、16.97mmol)のDCE(60mL)中混合物にAcOH(1.32mL、23.14mmol)、NaBH(OAc)3(4.90g、23.14mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液およびDCMで希釈し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 619.2。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3g、4.85mmol)をEtOAc中4MのHCl(5mL)で希釈し、室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 519.2。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル・塩酸塩(2.7g、4.86mmol)のTHF/H2O/MeOH(1:1:1)(25mL)中混合物にLiOH・H2O(408mg、9.73mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 505.3。
工程5: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(2.9g、5.75mmol)のMeOH(20mL)中溶液に20wt%のPd(OH)2/C(1.29g)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて2時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 371.4。
工程6: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(110mg、297μmol)および4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(55mg、327μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(50mg、594μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (br d, J=6.61 Hz, 1 H) 6.37 - 6.71 (m, 2 H) 5.10 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.86 (br t, J=14.22 Hz, 2 H) 3.55 - 3.76 (m, 2 H) 3.36 - 3.54 (m, 4 H) 2.82 (br d, J=5.95 Hz, 4 H) 2.54 - 2.75 (m, 2 H) 1.76 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物89: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: THF/H2O(4:1)(2mL)中の(S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)に2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(47mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 573.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (br t, J=7.15 Hz, 2 H) 6.93 - 7.05 (m, 3 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.79 (dd, J=8.38, 5.07 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 2 H) 3.63 - 3.78 (m, 2 H) 3.46 (br s, 3 H) 3.42 - 3.60 (m, 1 H) 3.37 (br d, J=8.80 Hz, 2 H) 2.74 - 2.85 (m, 4 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物90: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(40mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.78 (br d, J=19.07 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.25 (br t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.90 - 7.02 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.29 (br s, 1 H) 4.40 (br d, J=5.01 Hz, 2 H) 3.73 (br s, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 4 H) 3.42 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.71 (br s, 1 H) 2.54 (br s, 1 H) 1.88 - 2.03 (m, 4 H) 1.71 - 1.87 (m, 2 H)。
化合物91: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、216μmol)のDMA(2mL)中溶液にDIPEA(188μL、1.08mmol)を添加し、次いで、4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(43mg、238μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.23 (br s, 1 H) 7.72 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.56, 7.46 Hz, 2 H) 6.78 - 6.89 (m, 4 H) 6.51 (dd, J=2.57, 1.71 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 3.08 - 3.29 (m, 7 H) 2.54 - 2.74 (m, 5 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 6 H)。
化合物92: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(47mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 573.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.89 Hz, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 3 H) 6.81 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 4.38 (br t, J=4.22 Hz, 2 H) 3.70 (br d, J=3.91 Hz, 2 H) 3.34 - 3.60 (m, 6 H) 2.72 - 2.87 (m, 4 H) 2.49 - 2.63 (m, 1 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 1.72 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物93: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に4-クロロ-6-フェニルピリミジン(49mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 581.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.74 (s, 1 H) 7.83 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 3 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 3 H) 6.93 - 7.03 (m, 3 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 2 H) 3.47 - 3.73 (m, 4 H)) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 2.80 (q, J=5.87 Hz, 4 H) 2.65 (br s, 1 H) 2.45 (br s, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 4 H)。
化合物94: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、216μmol)のDMA(2mL)中溶液にDIPEA(188μL、1.08mmol)を添加し、次いで、4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(57mg、238μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 632.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.52 (d, J=1.35 Hz, 1 H) 8.78 (dt, J=7.98, 1.88 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.58, 4.52 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.13 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.79 (t, J=7.34 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 2.81 - 3.27 (m, 8 H) 2.60 (br d, J=6.72 Hz, 4 H) 2.46 (br s, 1 H) 2.29 (br dd, J=15.04, 4.89 Hz, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 6 H)。
化合物95: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(160mg、432μmol)および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(87mg、475μmol)のH2O(0.5mL)およびTHF(2mL)中混合物にNaHCO3(73mg、864μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 - 6.64 (m, 1 H) 4.78 (dd, J=8.49, 5.18 Hz, 1 H) 3.83 (td, J=15.05, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.02 (m, 6 H)。
化合物96: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(160mg、432μmol)および5-ブロモ-2-クロロピリミジン(84mg、475μmol)のTHF(2mL)、H2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(73mg、864μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.1。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.55 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.32 - 6.71 (m, 2 H) 4.73 (dd, J=8.38, 5.07 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=14.88, 3.31 Hz, 2 H) 3.35 - 3.60 (m, 6 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.46 - 2.60 (m, 1 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物97: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(160mg、432μmol)および4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(87mg、475μmol)のTHF(2mL)、H2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(73mg、864μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.29 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.98 - 7.09 (m, 1 H) 6.31 - 6.70 (m, 2 H) 4.85 - 4.91 (m, 1 H) 3.83 (td, J=14.94, 3.20 Hz, 2 H) 3.36 - 3.64 (m, 6 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物98: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、270μmol)および4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(54mg、297μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(235μL、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.31 (br s, 1 H) 6.35 - 6.74 (m, 3 H) 4.98 (br s, 1 H) 3.85 (td, J=14.99, 3.31 Hz, 2 H) 3.39 - 3.66 (m, 6 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.36 - 2.70 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物99: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、270μmol)および4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(72mg、297μmol)のDMA(2mL)中混合物にDPIEA(235μL、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 576.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.88 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.52 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.27, 5.84 Hz, 1 H) 8.12 - 8.21 (m, 2 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.36 - 6.69 (m, 2 H) 5.54 (dd, J=8.60, 5.51 Hz, 1 H) 3.59 - 3.93 (m, 4 H) 3.40 - 3.54 (m, 4 H) 2.65 - 2.88 (m, 6 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物100: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、264μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(171mg、1.32mmol)および4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(70mg、291μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 584.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.12 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.27 (s, 5 H) 2.88 - 3.25 (m, 6 H) 2.64 (br t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 3 H) 2.32 (br dd, J=14.79, 5.14 Hz, 1 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 1.71 (br s, 4 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)。
スキーム9、化合物101:
工程1: N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド: 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(20g、63.56mmol)のDCM(400mL)中混合物にCDI(11.34g、69.92mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その時点で、2-(メチルスルホニル)エタンアミン・塩酸塩(11.16g、69.92mmol)を添加し、室温でさらに2時間撹拌した。該混合物をH2Oで希釈し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をEtOAc(80mL)に再溶解し、次いで、加熱還流し、その時点で、ヘキサン(20mL)を添加し、該混合物を室温に冷却することにより沈殿物が形成された。該固体を濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 325.9 (M+H)+。
工程2: N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン: 0℃でのLiAlH4(1.28g、33.80mmol)のTHF(20mL)中溶液にN-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(5g、15.36mmol)を添加し、得られた混合物を12時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。該混合物を、H2O(1.3mL)、1M NaOH水溶液(1.3mL)、次いで、再度H2O(1.3mL)を添加することにより注意深く中和し、次いで、MgSO4で乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 311.9 (M+H)+。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: 0℃でのN-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(3g、9.63mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(2.56g、9.63mmol)のDCE(30mL)中混合物にAcOH(862μL、14.45mmol)を添加し、次いで、NaBH(OAc)3(3.06g、14.45mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をMeOHで希釈し、次いで、減圧濃縮した。粗残留物をDCMおよびNaHCO3飽和水溶液に溶解し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 561.4 (M+H)+。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(1g、1.78mmol)のTHF/MeOH/H2O(1:1:1)(9mL)中混合物にLiOH・H2O(150mg、3.57mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 547.2 (M+H)+。
工程5: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(1g、1.71mmol)のi-PrOH(20mL)中溶液に20wt%のPd(OH)2/C(241mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて12時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 413.1 (M+H)+。
工程6: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、242)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(61mg、727)を添加し、次いで、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(49mg、291μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.10 (br dd, J=8.05, 5.18 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.70 - 3.90 (m, 4 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物102: (S)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、242μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(61mg、727μmol)を添加し、次いで、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(53mg、291μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.60 (s, 2 H) 7.59 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.77 (br dd, J=8.01, 4.95 Hz, 1 H) 3.67 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.54 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.36 (br s, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 1.84 (br s, 4 H)。
化合物103: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、242μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(61mg、727μmol)を添加し、次いで、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(51mg、291μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.0 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.44 - 8.56 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 3.68 - 3.82 (m, 4 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.87 (m, 4 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.28 - 2.43 (m, 1 H) 1.96 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物104: (S)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、242μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(61mg、727μmol)を添加し、次いで、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(53mg、291μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.83 - 4.87 (m, 1 H) 3.69 - 3.80 (m, 4 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.32 - 3.49 (m, 4 H) 3.12 (s, 3 H) 2.81 (dt, J=12.29, 6.31 Hz, 4 H) 2.48 - 2.59 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物105: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、231μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(58mg、693μmol)を添加し、次いで、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(43mg、254μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.15 - 5.34 (m, 1 H) 5.08 (br dd, J=8.49, 5.40 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.63 - 3.74 (m, 4 H) 3.49 - 3.63 (m, 4 H) 3.41 (s, 5 H) 2.76 - 2.88 (m, 4 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 2.02 (m, 6 H)。
スキーム10、化合物106:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(200mg、482μmol)および5-ブロモ-4-クロロピリミジン(102mg、530μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液にNaHCO3(202mg、2.4mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 535.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、280μmol)のMeOH(2mL)中溶液に10wt%のPd/C(297mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて15時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 457.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.41 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.63 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.43 (br s, 1 H) 3.76 (br s, 1 H) 3.37 - 3.42 (m, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 2.91 - 3.18 (m, 5 H) 2.72 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 1.89 (dt, J=11.74, 5.99 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.20 (d, J=6.11 Hz, 3 H)。
化合物107: (S)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、242μmol)のDMA(2mL)中溶液にDIPEA(210μL、1.21mmol)および4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(59mg、242μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 618.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.84 (dt, J=8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.89, 1.71 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.05 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.24 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 3.01 - 3.17 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 4 H) 2.61 - 2.77 (m, 7 H) 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H)。
化合物108: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: 4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(50mg、277μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(201μL、1.15mmol)を添加し、次いで、(S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、231μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 541.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.49 (br s, 1 H) 8.28 (br s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.26 (br s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.42 - 6.53 (m, 2 H) 4.76 (br s, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 3.32 - 3.32 (m, 3 H) 2.90 (br s, 2 H) 2.65 (br d, J=6.60 Hz, 10 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.09 (br d, J=5.01 Hz, 1 H) 1.82 (br s, 4 H) 1.62 (br d, J=6.72 Hz, 2 H)。
化合物109: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: 4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(67mg、277μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(201μL、1.15mmol)を添加し、次いで、(S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、231μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 602.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.56 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.83 (dt, J=8.04, 1.85 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 (br t, J=5.69 Hz, 1 H) 4.79 (br s, 1 H) 3.40 - 3.59 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 2 H) 3.03 (dt, J=14.03, 9.00 Hz, 2 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 5 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.74 (br dd, J=12.53, 5.81 Hz, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 1 H)。
化合物110: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、361μmol)およびフェニルボロン酸(53mg、434μmol)の1,4-ジオキサン(2mL)およびH2O(1mL)中溶液にPd(dppf)Cl2(26mg、36μmol)およびK2CO3(50mg、361μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 6 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 2 H) 3.70 (br d, J=3.42 Hz, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 3 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.34 (br s, 3 H) 2.80 (dt, J=12.81, 6.37 Hz, 4 H) 2.58 (br t, J=11.98 Hz, 1 H) 2.39 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.94 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.80 (br s, 4 H)。
化合物111: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(36mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 530.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 8.35 (br s, 1 H) 7.33 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 6.87 - 6.97 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 2 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.47 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 2 H) 2.99 - 3.24 (m, 4 H) 2.97 - 2.99 (m, 1 H) 2.92 (br d, J=5.75 Hz, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.04 - 2.15 (m, 1 H) 1.70 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物112: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、270μmol)および4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(46mg、2975μmol)のH2O(0.5mL)およびTHF(2mL)中混合物にNaHCO3(45mg、540μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で15時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.68 - 6.13 (m, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 3.38 (br d, J=5.51 Hz, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 2.56 - 2.77 (m, 8 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.13 (br d, J=6.17 Hz, 1 H) 1.78 - 1.97 (m, 4 H) 1.49 - 1.75 (m, 2 H)。
化合物113: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(170mg、444μmol)のTHF/H2O(4:1)(2.5mL)中混合物に4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(75mg、444μmol)およびNaHCO3(112mg、1.33mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を塩酸塩として得た。LCMS (ESI+): m/z = 479.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.32 - 8.47 (m, 2 H) 7.51 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 4.85 (br s, 1 H) 4.03 (br s, 3 H) 3.29 - 3.63 (m, 6 H) 2.38 - 2.91 (m, 7 H) 1.64 - 1.95 (m, 6 H) 0.90 - 1.09 (m, 4 H)。
化合物114: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(170mg、444μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(89mg、488μmol)およびNaHCO3(112mg、1.33mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 493.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 3.24 - 3.58 (m, 6 H) 2.61 - 2.93 (m, 5 H) 2.50 (br s, 1 H) 2.35 (br s, 1 H) 1.63 - 1.95 (m, 6 H) 0.96 (br dd, J=12.59, 7.58 Hz, 4 H)。
化合物115: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(170mg、444μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(89mg、488μmol)およびNaHCO3(112mg、1.33mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 493.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.34 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.48 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.41 - 6.41 (m, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.82 - 3.16 (m, 4 H) 2.58 - 2.73 (m, 4 H) 2.25 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 2.09 (br d, J=11.47 Hz, 2 H) 1.65 - 1.89 (m, 6 H) 0.44 - 0.76 (m, 4 H)。
化合物116: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(170mg、491μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(83mg、540μmol)およびNaHCO3(124mg、1.47mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 465.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 3.30 - 3.60 (m, 6 H) 2.37 - 2.88 (m, 7 H) 1.68 - 1.94 (m, 6 H) 0.91 - 1.07 (m, 4 H)。
化合物117: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(36mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Deutertum Oxide) δ ppm 8.27 (br s, 2 H) 7.48 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 6.91 (br d, J=7.95 Hz, 2 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.33 (br s, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.28 - 3.54 (m, 6 H) 2.65 - 2.80 (m, 4 H) 2.53 (br s, 1 H) 2.31 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 1.70 - 1.94 (m, 7 H) 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 0.67 (q, J=5.09 Hz, 2 H)。
化合物118: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、270μmol、1当量)および2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(41mg、297μmol)のH2O(0.5mL)およびTHF(2mL)中混合物にNaHCO3(45mg、540μmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 474.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.64 (br, s, 2 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.25 - 6.74 (m, 2 H) 4.78 (dd, J=8.56, 5.26 Hz, 1 H) 3.82 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.35 - 3.62 (m, 6 H) 2.73 - 2.89 (m, 4 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.26 - 2.41 (m, 1 H) 1.72 - 2.02 (m, 6 H))。
スキーム11、化合物119:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、405μmol)および5-ブロモ-4-クロロピリミジン(94mg、486μmol)のTHF(1.2mL)およびH2O(0.3mL)中溶液にNaHCO3(170mg、2.02mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 527.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(213mg、404μmol)およびフェニルボロン酸(59mg、485μmol)の1,4-ジオキサン(1mL)およびH2O(0.25mL)中溶液にPd(dppf)Cl2(30mg、40μmol)およびK2CO3(112mg、808μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 3 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.59 (br s, 2 H) 6.63 - 6.69 (m, 1 H) 6.30 - 6.62 (m, 1 H) 5.13 (br t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.78 (br t, J=13.75 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 3 H) 2.71 - 2.92 (m, 4 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 2.40 (br s, 1 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.67 - 1.92 (m, 4 H)。
スキーム12、化合物120:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、405μmol)および5-ブロモ-4-クロロピリミジン(94mg、486μmol)のTHF(1.2mL)およびH2O(0.3mL)中溶液にNaHCO3(170mg、2.02mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 527.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(213mg、404μmol)のMeOH(3mL)中溶液に10wt%のPd/C(60mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて5時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 449.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=7.34, 1.35 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.28 - 6.73 (m, 2 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 3.83 (td, J=15.07, 3.36 Hz, 2 H) 3.36 - 3.65 (m, 6 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 2.51 - 2.64 (m, 1 H) 2.34 - 2.48 (m, 1 H) 1.73 - 2.05 (m, 6 H)。
化合物121: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、540μmol)および2-クロロ-5-フルオロピリミジン(74μL、594μmol)のDMA(3mL)中溶液にDIPEA(470μL、2.70mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で15時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 467.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.16 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 2.65 - 2.82 (m, 9 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 1.98 - 2.17 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 4 H) 1.58 (q, J=6.60 Hz, 2 H)。
化合物122: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、405μmol)および4-クロロ-6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン(92mg、445μmol)のDMA(2mL)中溶液にDIPEA(71μL、405μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 540.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.54 (br d, J=4.85 Hz, 2 H) 8.23 (br s, 2 H) 7.43 (br s, 1 H) 6.44 - 6.65 (m, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 5.63 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 - 4.83 (m, 1 H) 4.73 (br s, 1 H) 2.92 - 3.26 (m, 2 H) 2.51 - 2.67 (m, 3 H) 2.51 - 2.91 (m, 7 H) 2.24 - 2.50 (m, 3 H) 2.17 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.92 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 1.60 - 1.79 (m, 3 H)。
スキーム13、化合物123:
工程1: N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド: 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(5g、15.89mmol)のDCM(75mL)中混合物にCDI(2.83g、17.48mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。次いで、これに2-(4-フルオロフェノキシ)エタンアミン・塩酸塩(11.4mL、17.48mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、H2Oで希釈した。層を分取し、水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をEtOAc(40mL)に再溶解し、次いで、加熱還流した。次いで、ヘキサン(15mL)を添加し、該溶液を室温に冷却することにより沈殿物が形成された。該固体を濾過し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 358.0 (M+H)+。
工程2: N-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン: LiAlH4(590mg、15.56mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中混合物にN-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(2.78g、7.78mmol)を添加し、得られた混合物を30分間加熱還流し、次いで、室温に冷却させた。該混合物を10℃に冷却し、次いで、H2O(0.6mL)、1M NaOH(0.6mL)、次いでH2O(0.6mL)を注意深く添加することにより中和し、次いで、MgSO4で乾燥させた。該混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 344.2 (M+H)+。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: 0℃でのN-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(2.67g、7.77mmol)および(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸メチル(2.17g、8.16mmol)のDCE(50mL)中混合物にAcOH(667μL、11.66mmol)と添加し、次いで、NaBH(OAc)3(2.47g、11.66mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、次いで、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 593.4 (M+H)+。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(4g、6.75mmol)のTHF/MeOH/H2O(1:1:1)(37.5mL)中混合物にLiOH・H2O(566mg、13.50mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 579.5 (M+H)+。
工程5: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(4g、6.91mmol)のi-PrOH(30mL)中溶液に10wt%のPd(OH)2/C(1.9g)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて48時間撹拌した。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 445.4 (M+H)+。
工程6: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(80mg、180μmol)および4-クロロ-1-メチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(33mg、198μmol)のH2O(0.5mL)およびTHF(2mL)中溶液にNaHCO3(76mg、900μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 577.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.21 - 7.46 (m, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 6.71 (br s, 2 H) 6.46 (br d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.61 - 4.82 (m, 1 H) 4.09 (br s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 2.90 - 3.11 (m, 3 H) 2.86 (br s, 1 H) 2.63 - 2.75 (m, 4 H) 2.36 (br s, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 6 H)。
スキーム14、化合物124:
工程1: 5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン: 5-ブロモ-2-フルオロ-ピリミジン(5g、28.25mmol)およびシクロプロピルボロン酸(2.91g、33.90mmol)のトルエン(100mL)中溶液にK3PO4(17.99g、84.76mmol)、PCy3(916μL、2.83mmol)およびPd(OAc)2(317mg、1.41mmol)を添加し、得られた混合物を100℃で10時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物をH2O中に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程2: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、241μmol)および5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(36.62mg、265.08μmol、1.1当量)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(101mg、1.20mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.56 (br s, 2 H) 7.60 (br d, J=6.85 Hz, 1 H) 6.67 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 3.87 (br s, 1 H) 3.50 - 3.54 (m, 2 H) 3.39 (s, 4 H) 3.08 - 3.31 (m, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.42 (br s, 1 H) 2.20 - 2.25 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 3 H) 1.81 (br s, 3 H) 1.22 (br d, J=5.50 Hz, 3 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 0.82 (br d, J=4.77 Hz, 2 H)。
化合物125: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、242μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(61mg、727μmol)を添加し、次いで、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(45mg、291μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.84 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.27 (br dd, J=8.31, 5.01 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=6.85 Hz, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.45 - 3.53 (m, 3 H) 3.37 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.85 (td, J=13.11, 6.17 Hz, 4 H)。
化合物126: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、242μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(211μL、1.21mmol)を添加し、次いで、4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(48mg、267μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 557.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 - 8.64 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 1 H) 6.65 (br d, J=7.06 Hz, 2 H) 4.95 (br s, 1 H) 3.77 (br dd, J=19.96, 5.62 Hz, 4 H) 3.47 - 3.55 (m, 3 H) 3.45 (br s, 1 H) 3.35 (br d, J=7.50 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.41 (br s, 1 H) 1.77 - 2.00 (m, 6 H)。
スキーム15、化合物127:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(250mg、577μmol)および5-ブロモ-4-クロロピリミジン(134mg、693μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(243mg、2.89mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 554.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、361μmol)のMeOH(5mL)中溶液に20wt%のPd/C(38mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて5時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 475.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 7.94 (br s, 1 H) 7.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.44 - 6.55 (m, 2 H) 4.80 - 4.83 (m, 1 H) 4.55 - 4.79 (m, 1 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=6.95, 4.52 Hz, 1 H) 3.39 (q, J=5.59 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 2.93 (br s, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 8 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H)。
スキーム16、化合物128:
工程1: (S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、231μmol)および4,6-ジクロロピリミジン(41mg、277μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(97mg、1.15mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、196μmol)およびフェニルボロン酸(29mg、236μmol)の1,4-ジオキサン(2mL)およびH2O(1mL)中溶液にPd(dppf)Cl2(14mg、20μmol)およびK2CO3(81mg、589μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.88 (br d, J=7.46 Hz, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 3 H) 7.59 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.30 (br s, 1 H) 6.67 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.14 - 5.34 (m, 1 H) 5.10 (br s, 1 H) 3.63 - 3.77 (m, 4 H) 3.57 (br d, J=8.68 Hz, 2 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 3.41 (s, 4 H) 2.81 (br d, J=4.89 Hz, 4 H) 2.40 - 2.64 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 6 H)。
化合物129: (2S)-4-((オキセタン-2-イルメチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、オキセタン-2-イルメタンアミンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 505.3. [M+H]+, 測定値505.3。
化合物130: (S)-4-((3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、2-(アミノメチル)プロパン-1,3-ジオールを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 523.3; [M+H]+ 測定値 523.3。
スキーム17、化合物131:
工程1: 7-(4-((3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 0℃での3,3-ジフルオロプロパン-1-アミン・塩酸塩(12.04g、82.39mmol)のMeOH(200mL)中溶液にAcOH(3.2mL、56.18mmol)、NaBH3CN(4.71g、74.90mmol)を添加し、次いで、7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(12g、37.45mmol)のMeOH(100mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 384.1 (M+H)+
工程2: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 0℃での7-(4-((3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(19g、44.59mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(13.70g、49.05mmol)のDCE(200mL)中溶液にAcOH(3.8mL、66.89mmol)を添加し、次いで、NaBH(OAc)3(14.18g、66.89mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 633.3 (M+H)+
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(26g、36.98mmol)のEtOAc中4MのHCl(300mL)中混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を水に溶解し、次いで、MTBEで洗浄した。水層を1M NaOHの添加によりpH=8に調整し、次いで、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 533.3 (M+H)+;
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((4-(8-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(5g、8.45mmol)のTHF/MeOH/H2O(4:1:1)(60mL)中溶液にLiOH・H2O(709mg、16.90mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 519.4 (M+H)+;
工程5: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((4-(8-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ブタン酸(4g、7.33mmol)のi-PrOH(200mL)中溶液に10wt%のPd(OH)2/C(6.0g)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて(50Psi)2時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 385.2 (M+H)+
工程6: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、327.73μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に5-ブロモ-2-クロロピリミジン(70mg、361μmol)およびNaHCO3(138mg、1.64mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で5時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 541.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.42 (s, 2 H) 7.51 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=5.01, 8.68 Hz, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 6 H) 3.22 (br d, J=7.83 Hz, 2 H) 2.74 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.67 (br s, 2 H) 2.21 - 2.49 (m, 4 H) 1.88 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物132: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、328μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(66mg、361μmol)およびNaHCO3(138mg、1.64mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.66 (s, 2 H) 7.54 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.94 - 6.28 (m, 1 H) 4.6 2- 4.69 (m, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 6 H) 3.26 (br s, 2 H) 2.66 - 2.82 (m, 4 H) 2.28 - 2.53 (m, 4 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.74 (br s, 4 H)。
化合物133: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、328μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(55mg、328μmol)およびNaHCO3(138mg、1.64mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ ppm 8.30 - 8.48 (m, 2 H) 7.52 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.95 - 6.28 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.38 - 3.56 (m, 6 H) 3.29 (br s, 2 H) 2.66 - 2.80 (m, 4 H) 2.30 - 2.63 (m, 4 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.75 (br s, 4 H)。
化合物134: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、328μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(66mg、361μmol)およびNaHCO3(138mg、1.64mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.22 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物135: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、327.73μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン(50mg、361μmol)およびNaHCO3(138mg、1.64mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で5時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.40 (br s, 2 H) 7.52 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.25 (m, 1 H) 4.67 - 4.71 (m, 1 H) 3.21 - 3.49 (m, 8 H) 2.67 - 2.79 (m, 4 H) 2.24 - 2.52 (m, 4 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.73 (br d, J=3.67 Hz, 4 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.65 - 0.73 (m, 2 H)。
スキーム18、化合物136:
工程1: 7-(4-((3-フルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 3-フルオロプロパン-1-アミン・塩酸塩(6.72g、56.18mmol)およびNaBH3CN(3.92g、62.42mmol)のMeOH(100mL)中溶液に7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(10g、31.21mmol)のMeOH(80mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水中に注ぎ、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 366.0 (M+H)+
工程2: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(3-フルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 0℃での7-(4-((3-フルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(12g、30.53mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(11.08g、39.70mmol)のDCE(150mL)中溶液にAcOH(2.62mL、45.80mmol)を添加し、次いで、NaBH(OAc)3(9.71g、45.80mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液で希釈した。層を分取し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z= 615.5 (M+H)+
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(3-フルオロプロピル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(14g、21.41mmol)をEtOAc中4MのHCl(150mL)に溶解し、次いで、室温で16時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を水に溶解し、次いで、MTBEで洗浄し、次いで、1M NaOHの添加によりpH=8に調整し、次いで、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 515.2 (M+H)+
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(4g、7.00mmol)のTHF/MeOH/H2O(4:1:1)(600mL)中溶液にLiOH・H2O(881mg、20.99mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 501.2 (M+H)+
工程5: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(4.8g、9.01mmol)のi-PrOH(200mL)中溶液に10wt%のPd(OH)2/C(7.41g)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて(50Psi)38時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z= 367.3 (M+H)+
工程6: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、368μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(68mg、405μmol)およびNaHCO3(155mg、1.84mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 499.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.49 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.53 (br s, 1 H) 4.81 - 4.96 (m, 1 H) 4.63 (t, J=5.20 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 3.18 - 3.49 (m, 8 H) 2.62 - 2.80 (m, 4 H) 2.33 - 2.60 (m, 2 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H)。
化合物137: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、368μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(74mg、405μmol)およびNaHCO3(155mg、1.84mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.57 (s, 2 H) 7.44 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=3.85, 7.27 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 2 H) 4.44 (br t, J=4.34 Hz, 1 H) 3.11 - 3.42 (m, 8 H) 2.57 - 2.72 (m, 4 H) 2.16 - 2.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.12 (m, 2 H) 1.81 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.65 (br d, J=2.69 Hz, 4 H)。
化合物138: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(120mg、270μmol)および2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(41mg、297μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(113mg、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 - 8.63 (m, 2 H) 7.31 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 6.78 - 6.88 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.45 - 4.48 (m, 1 H) 4.12 (t, J=5.20 Hz, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.72 (br t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.65 (br t, J=7.76 Hz, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。
化合物139: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(120mg、270μmol)および2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(120mg、270μmol)および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(54mg、297μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(113mg、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 591.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 - 8.61 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.80 - 6.88 (m, 2 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 4.45 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 4.18 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 3.09 - 3.28 (m, 4 H) 2.91 - 3.08 (m, 2 H) 2.60 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 (br d, J=3.95 Hz, 1 H) 2.15 (br d, J=4.82 Hz, 1 H) 1.72 - 1.93 (m, 6 H)。
スキーム19、化合物140:
工程1: 7-(4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 0℃での2-アミノ-N,N-ジメチルアセトアミド(2.01g、19.71mmol)のMeOH(10mL)中混合物にNaBH3CN(1.24g、19.71mmol)、AcOH(1.13mL、19.71mmol)、次いで、7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3g、9.86mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、次いで、真空濃縮して、揮発物質を除去した。得られた水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 391.0 (M+H)+。
工程2: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 0℃での7-(4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(1.68g、4.10mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(1.14g、4.30mmol)のDCE(15mL)中混合物にAcOH(352μL、6.15mmol)、次いで、NaBH(OAc)3(1.30g、6.15mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 640.5 (M+H)+。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(2.5g、3.91mmol)をEtOAc中4MのHCl(40mL)に溶解し、得られた溶液を室温で15時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.4 (M+H)+。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(2.11g、3.91mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:2:1)(37.5mL)中混合物にLiOH・H2O(328mg、7.82mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 526.2 (M+H)+。
工程5: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(2.06g、3.82mmol)のi-PrOH(50mL)中混合物に20wt%のPd(OH)2/C(700mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて一夜撹拌し、次いで、反応混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 392.4 (M+H)+。
工程6: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(71mg、421μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 (br d, J=22 Hz, 2 H)7.29 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.47 - 4.78 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.50 (br d, J=15.04 Hz, 1 H) 3.32 - 3.41 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 2.52 - 2.97 (m, 11 H) 2.13 - 2.32 (m, 2 H) 1.47 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物141: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(70mg、383μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.28 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 5 H) 2.69 - 2.83 (m, 4 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=13.68, 6.77 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.90 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物142: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (2S)-2-アミノ-4-[2,2-ジフルオロエチル-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル]アミノ]ブタン酸(200mg、486μmol)および4-クロロ-6-フェニル-ピリミジン(111mg、583μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(204mg、2.43mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.41 (br s, 1 H) 7.81 (br s, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.38 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.53 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.76 - 6.12 (m, 1 H) 4.66 (br s, 1 H) 3.33 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.88 (m, 3 H) 2.56 - 2.78 (m, 7 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 1.75 - 1.96 (m, 4 H) 1.64 (q, J=6.39 Hz, 2 H)。
化合物143: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(120mg、270μmol)および4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(50mg、324μmol)のTHF(1.2mL)およびH2O(0.3mL)中混合物にNaHCO3(113mg、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 563.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.15 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.27 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 1 H) 6.73 (br s, 2 H) 6.43 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.38 - 6.47 (m, 1 H) 4.11 (br s, 2 H) 3.36 (br s, 2 H) 3.27 (br s, 2 H) 2.92 - 3.14 (m, 3 H) 2.92 - 3.14 (m, 1 H) 2.87 (br s, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 1 H) 2.37 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 2.06 - 2.23 (m, 1 H) 1.69 - 1.92 (m, 6 H) 1.63 - 1.88 (m, 1 H)。
化合物144: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(120mg、270μmol)および5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(63mg、324μmol)のTHF(1.2mL)およびH2O(0.3mL)中混合物にNaHCO3(113mg、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 601.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.17 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 6.79 - 6.87 (m, 2 H) 6.47 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.14 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.00 - 3.25 (m, 4 H) 2.82 - 2.98 (m, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 4 H) 2.16 - 2.29 (m, 1 H) 2.00 - 2.15 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 5 H)。
化合物145: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(84mg、460μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.02 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 7.37 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.66 - 4.76 (m, 1 H) 3.67 (br d, J=15.88 Hz, 1 H) 3.47 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 4 H) 2.87 (s, 3 H) 2.67 - 2.83 (m, 6 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.03 - 2.27 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 3 H) 1.50 - 1.82 (m, 2 H) 1.58 (br s, 1 H)。
化合物146: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、486μmol)および5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(81mg、583μmol)のTHF(1.6mL)およびH2O(0.4mL)中混合物にNaHCO3(204mg、2.43mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.02 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.72 - 6.07 (m, 1 H) 4.44 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 2.63 - 2.85 (m, 9 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 1.81 - 1.93 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 1 H) 1.58 (q, J=6.62 Hz, 2 H) 0.86 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物147: (S)-4-(((3-フルオロオキセタン-3-イル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(3-フルオロオキセタン-3-イル)メタンアミンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 523.3; [M+H]+ 測定値 523.3。
化合物148: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物149: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、217μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(33mg、239μmol)およびNaHCO3(55mg、651μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 450.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.58 (br s, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 7.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=6.05 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 2.93 - 3.12 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 2 H) 2.74 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.64 (br dd, J=7.83, 5.75 Hz, 2 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.66 - 1.82 (m, 4 H) 0.56 - 0.70 (m, 4 H)。
化合物150: 4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物151: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物152: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: 5-ブロモ-2-フルオロ-ピリミジン(42mg、239μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に(S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、217μmol)およびNaHCO3(55mg、651μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=8.93, 4.89 Hz, 1 H) 3.23 - 3.53 (m, 6 H) 2.58 - 2.90 (m, 5 H) 2.40 - 2.54 (m, 1 H) 2.23 - 2.39 (m, 1 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H) 0.84 - 1.05 (m, 4 H)。
化合物153: 2-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物154: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、217μmol)をDMA(2mL)に溶解し、これにDIPEA(189μL、1.09mmol)および4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(43mg、239μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で17時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.34 (br s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.35 (br s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 3.14 - 3.57 (m, 6 H) 2.20 - 2.85 (m, 7 H) 1.47 - 1.94 (m, 6 H) 0.79 - 1.02 (m, 4 H)。
化合物155: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物156: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、217μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に5-シクロプロピル-2-フルオロ-ピリミジン(33mg、239μmol)およびNaHCO3(55mg、651μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 465.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O): δ ppm 8.36 (br s, 2 H) 7.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.63 (br t, J=6.66 Hz, 1 H) 3.26 - 3.51 (m, 6 H) 2.64 - 2.86 (m, 5 H) 2.48 (br s, 1 H) 2.33 (br s, 1 H) 1.63 - 1.96 (m, 7 H) 0.88 - 1.07 (m, 6 H) 0.62 - 0.75 (m, 2 H)。
化合物157:4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物158: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、217μmol)をTHF/H2O(4:1)(2mL)に溶解し、これに4-クロロ-6-フェニルピリミジン(46mg、239μmol)およびNaHCO3(55mg、651μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 501.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d4): δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.76 (br d, J=7.50 Hz, 2 H) 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 7.48 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.53 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 3.25 - 3.57 (m, 6 H) 2.26 - 2.87 (m, 7 H) 1.63 - 1.98 (m, 6 H) 0.99 (br s, 4 H)。
化合物159: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(163、324.41μmol)のジオキサン/H2O(3:1)(3mL)中混合物にK2CO3(90mg、649μmol)、フェニルボロン酸(99mg、811μmol)、次いで、Pd(dppf)Cl2(24mg、32μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 501.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.55 - 7.71 (m, 6 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.13 (br s, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 3 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 2.74 - 3.04 (m, 5 H) 2.66 (br s, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.70 - 2.06 (m, 6 H) 0.92 - 1.23 (m, 4 H)。
化合物160: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物161: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物162: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (2S)-2-アミノ-4-[シクロプロピル-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル]アミノ]ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、217μmol)のDMA(2mL)中溶液にDIPEA(189μL、1.09mmol)、次いで、4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(58mg、239μmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 552.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 9.58 (br s, 1 H) 8.84 (br d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.62 (br s, 1 H) 8.00 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 7.54 (br s, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.36 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.93 (br s, 1 H) 3.12 - 3.29 (m, 3 H) 2.82 - 3.08 (m, 3 H) 2.46 - 2.66 (m, 5 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.06 (br s, 1 H) 1.75 (br dd, J=11.37, 5.50 Hz, 6 H) 0.43 - 0.87 (m, 4 H)。
化合物163: (S)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・トリフルオロ酢酸塩(100mg、217μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(40mg、239μmol)およびNaHCO3(55mg、651μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 479.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.25, 5.20 Hz, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.36 - 3.74 (m, 6 H) 2.48 - 3.05 (m, 7 H) 1.66 - 2.12 (m, 6 H) 0.94 - 1.31 (m, 4 H)。
化合物164: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物165: 2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物166: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物167: 2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物168: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物169: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物170: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物171: 2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物172: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、405μmol)および7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(75mg、445μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(170mg、2.02mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.38 - 8.68 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.24 - 6.72 (m, 2 H) 5.02 - 5.17 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.84 (br s, 2 H) 3.56 - 3.73 (m, 2 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H) 2.78 - 2.87 (m, 4 H) 2.48 - 2.74 (m, 2 H) 1.75 - 2.01 (m, 6 H)。
化合物173: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物174: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物175: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物176: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物177: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物178: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、540μmol)および3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(83mg、594μmol)のi-PrOH(4mL)中混合物にDIPEA(470μL、2.70mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 474.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.22 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.78 - 6.18 (m, 1 H) 4.62 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 2 H) 2.54 - 2.92 (m, 1 H) 2.54 - 2.92 (m, 9 H) 2.10 - 2.27 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 3 H) 1.79 (td, J=14.72, 6.50 Hz, 1 H) 1.46 - 1.68 (m, 2 H)。
化合物179: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物180: 4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物181: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、247μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(42mg、247μmol)およびNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.41 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=19.93 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.71 - 4.83 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 2.55 - 2.67 (m, 5 H) 2.13 - 2.44 (m, 7 H) 1.81 - 2.07 (m, 2 H) 1.74 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 1.51 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。注記: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸は、化合物140と類似の方法で製造した。
化合物182: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(400mg、706μmol)および2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(99mg、706μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にNaHCO3(59mg、706μmol)を添加し、得られた混合物を50℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 - 8.78 (m, 2 H) 8.52 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 3.24 (br s, 2 H) 3.01 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 5 H) 2.14 - 2.44 (m, 7 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 1.83 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 1.75 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.51 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 1.34 (br d, J=4.40 Hz, 2 H)。
化合物183: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、247μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(50mg、272μmol)およびNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.48 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.60, 5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 3.07 - 3.21 (m, 1 H) 2.41 - 2.80 (m, 12 H) 2.00 - 2.23 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 (q, J=7.00 Hz, 2 H)。
化合物184: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物185: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、247μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-2-クロロピリミジン(53mg、272μmol)およびNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 553.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 2 H) 7.71 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.42 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 3.23 (br t, J=5.32 Hz, 2 H) 3.01 (br d, J=6.72 Hz, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 5 H) 2.14 - 2.47 (m, 7 H) 1.67 - 1.98 (m, 4 H) 1.51 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 1.26 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物186: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、353μmol)のDMA(3mL)中混合物に4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(70mg、388μmol)およびDIPEA(308μL、1.77mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 541.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 7.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.49 - 6.57 (m, 2 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.43 (br s, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 1 H) 2.57 - 2.82 (m, 10 H) 2.47 (br s, 2 H) 1.98 - 2.25 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.50 - 1.64 (m, 2 H)。
化合物187: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、247μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(50mg、272μmol)およびNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 543.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.11 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.74 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.70 (br s, 1 H) 3.46 (br s, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 10 H) 2.41 (br s, 2 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.65 - 2.05 (m, 5 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物188: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、247μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン(38mg、272μmol)およびNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に6時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.09 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 2.45 - 2.82 (m, 12 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 3 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.88 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物189: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム20、化合物190:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、247μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(53mg、272μmol)およびNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 553.0 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(136mg、246μmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にフェニルボロン酸(45mg、369μmol)、K2CO3(68mg、491μmol)およびPd(dppf)Cl2(18mg、25μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 6 H) 6.53 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.64 (br t, J=4.95 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 2.47 - 2.81 (m, 10 H) 2.06 - 2.43 (m, 4 H) 1.92 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.64 (tq, J=14.24, 6.89 Hz, 2 H) 1.45 (q, J=7.12 Hz, 2 H)。
スキーム21、化合物191:
工程1: (S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、247μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に4,6-ジクロロピリミジン(41mg、272μmol)およびNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 509.0 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(125mg、246μmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にフェニルボロン酸(45mg、368μmol)、K2CO3(68mg、491μmol)およびPd(dppf)Cl2(18mg、25μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.44 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 7.88 (br s, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 4 H) 6.97 (br s, 1 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.45 - 4.72 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 3.15 (br dd, J=3.30, 1.71 Hz, 1 H) 2.58 - 2.84 (m, 10 H) 2.34 - 2.53 (m, 2 H) 2.00 - 2.28 (m, 2 H) 1.72 - 1.94 (m, 4 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H)。
化合物192: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、353μmol)のDMA(3mL)中混合物に4-クロロ-2-フェニルピリミジン(82mg、388μmol)およびDIPEA(308μL、1.77mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に16時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.09 - 8.28 (m, 3 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 6.49 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.29 (br d, J=5.26 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.57 - 2.84 (m, 10 H) 2.46 (br s, 2 H) 2.23 (br s, 1 H) 2.05 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 1.71 - 1.90 (m, 4 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H)。
化合物193: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、353μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(54mg、388μmol)およびDIPEA(308μL、1.77mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 2.55 - 2.84 (m, 12 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 1.74 - 1.97 (m, 4 H) 1.59 (q, J=7.31 Hz, 2 H)。
スキーム22、化合物194:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(300mg、530μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(113mg、583μmol)およびNaHCO3(222mg、2.65mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 552.9 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(293mg、529μmol)のMeOH(10mL)中混合物に10wt%のPd/C(200mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて3時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 475.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1 H) 8.05 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.61 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=13.57 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.48 (br s, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.01 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 2.60 (br t, J=6.05 Hz, 4 H) 2.17 - 2.48 (m, 8 H) 1.93 (br dd, J=13.27, 4.95 Hz, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.52 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 1.28 - 1.42 (m, 2 H)。
化合物195: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(100mg、230μmol)および2-クロロ-5-メチル-ピリミジン(25mg、192μmol)のt-AmOH(2mL)中溶液にTHF中2.0Mのt-BuONa(192μL、384μmol)およびtBuXPhos-Pd-G3(15mg、19μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に14時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(80mg、152μmol)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(165μL)を添加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 3.86 (br s, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 4 H) 3.39 (s, 3 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=8.82 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.22 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物196: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(100mg、230.09μmol)および3-ブロモピリジン(30mg、192μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(192μL、384μmol)およびtBuXPhos-Pd-G3(15mg、19μmol)およびtBuXPhos-Pd-G3(15mg、19μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に14時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 512.3 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(80mg、156μmol)をDCM(2mL)およびTFA(200μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 456.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.93 (dd, J=11.03, 2.65 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=4.63 Hz, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 2 H) 7.03 (td, J=8.99, 1.43 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=7.39, 1.87 Hz, 1 H) 3.90 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.36 (br dd, J=11.03, 5.95 Hz, 3 H) 3.27 - 3.31 (m, 3 H) 3.08 - 3.25 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 3 H) 2.69 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 2.60 (br s, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (dd, J=9.92, 5.95 Hz, 3 H)。
化合物197: 4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物198: 2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物199: 4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム23、化合物200:
工程1: (S)-2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(300mg、723μmol)および4-ブロモ-2-フルオロピリジン(140mg、795μmol)のDMSO(4mL)中溶液にK2CO3(500mg、3.61mmol)を添加し、得られた混合物を130℃で3時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ,真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、374μmol)のMeOH(5mL)中混合物に10wt%のPd/C(39mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて12時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 456.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.92 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=6.28 Hz, 1 H) 3.79 (ddd, J=9.65, 6.23, 3.09 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.28 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 3.08 - 3.23 (m, 3 H) 2.97 - 3.06 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 (br t, J=6.84 Hz, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.63 - 1.74 (m, 4 H) 1.21 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物201: 2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物202: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物203: 2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物204: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(101mg、232μmol)および4-クロロ-2-メトキシピリミジン(28mg、194μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(194μL、388μL)およびtBuXPhos-Pd-G3(15mg、19μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、((S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 543.4 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(100mg、184μmol)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(333μL)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 487.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (br s, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H) 7.01 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.35 (br d, J=13.57 Hz, 1 H) 6.18 - 6.28 (m, 2 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 3.19 (s, 4 H) 2.67 (br s, 1 H) 2.59 (br t, J=6.11 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 5 H) 1.86 - 1.97 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 3 H) 1.54 (br dd, J=14.73, 7.40 Hz, 2 H) 1.41 (br d, J=7.21 Hz, 2 H) 1.03 (t, J=5.50 Hz, 3 H)。
化合物205: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(203mg、467μmol)、2-クロロ-6-メチル-ピラジン(50mg、389μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物に2.0M NaO-tBu(389μL、778μmol)、次いでtBuXPhos-Pd-G3(31mg、39μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(260mg、494μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.5mL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 471.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.11 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.87 (m, 1 H) 3.85 (br d, J=2.87 Hz, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 4 H) 3.39 (dd, J=2.65, 1.76 Hz, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 3 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 - 2.58 (m, 3 H) 2.44 - 2.54 (m, 1 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 1.95 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.81 (br d, J=4.63 Hz, 4 H) 1.23 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物206: 2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物207: 4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物208: 2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物209: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(149mg、344μmol)および4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(48mg、286.40μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(286μL、572μmol)およびtBuXPhos-Pd-G3(23mg、29μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 566.5 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(80mg、141μmol)をDCM(1mL)およびTFA(400μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルSFCにより精製して、標記化合物を含有する第1分画を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=6.17 Hz, 1 H) 3.76 (s, 4 H) 3.34 - 3.40 (m, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 2.99 - 3.19 (m, 4 H) 2.69 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.58 (br s, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 1.86 (dt, J=11.52, 6.04 Hz, 2 H) 1.74 (br s, 4 H) 1.16 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物210: (R)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(153mg、352μmol)および4-tert-ブチル-6-クロロ-ピリミジン(50mg、293μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(293μL、586mmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(23mg、29μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(75mg、132μmol)をDCM(1mL)およびTFA(400μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルSFCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.41 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 (br s, 1 H) 3.70 (br s, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 1 H) 2.92 - 3.10 (m, 4 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 (br t, J=6.95 Hz, 2 H) 2.24 (dq, J=14.22, 7.09 Hz, 1 H) 2.06 (br dd, J=14.22, 5.62 Hz, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.26 (s, 9 H) 1.16 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物211: 2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物212: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム24、化合物213:
工程1: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(1g、1.90mmol)のH2O/THF/MeOH(1:1:1)(9mL)中混合物にLiOH・H2O(159mg、3.80mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、AcOHの添加によりpH=6に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。
工程2: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・酢酸塩(300mg、524μmol)のDMA(4mL)中溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(119mg、524μmol)、K2CO3(1.88g、13.62mmol)、2-ブロモ-2-メチルプロパン(2.92mL、25.14mmol)を添加し、得られた混合物を55℃で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。反応混合物をH2Oで希釈し、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。
工程3: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(107mg、188μmol)のi-PrOH(2mL)中溶液に20wt%のPd(OH)2/C(26mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて室温で15時間撹拌した。該混合物を濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 435.5 (M+H)+。
工程4: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(152mg、349μmol)および6-クロロ-N,N-ジメチル-ピリミジン-4-アミン(46mg、291μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(291μL、582μmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(23mg、29μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 556.6 (M+H)+。
工程5: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(80mg、144μmol)をDCM(1mL)およびTFA(200μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をキラルSFCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 500.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.00 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 4.22 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 3.74 (ddd, J=9.37, 6.17, 3.42 Hz, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 3.04 - 3.14 (m, 3 H) 3.02 (s, 6 H) 2.96 - 3.01 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.60 (br t, J=6.73 Hz, 2 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.03 (br dd, J=14.66, 5.84 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.17 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物214: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物215: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(203mg、467μmol)、2-クロロキノキサリン(64mg、389μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(389μL、778μmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(31mg、39μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で15時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸イソプロピル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 563.3 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(300mg、533μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.60mL)に、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 507.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 (d, J=9.70 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.36 (t, J=6.84 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.69 - 3.84 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.32 - 3.35 (m, 3 H) 3.02 - 3.30 (m, 5 H) 2.93 - 3.02 (m, 2 H) 2.65 (q, J=6.25 Hz, 2 H) 2.55 (br d, J=5.29 Hz, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 1 H) 2.18 (td, J=9.76, 5.18 Hz, 1 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.71 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 1.16 (dd, J=15.10, 6.06 Hz, 3 H)。
化合物216: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物217: 4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物218: 4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物219: 4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物220: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(203mg、467μmol)、4-クロロ-6-メチル-2-(4-ピリジル)ピリミジン(80mg、389μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物に2.0M NaO-tBu(389μL、778μmol)、次いで、[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-メチルスルホニルオキシ-パラジウム;ジtert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(31mg、39μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 604.3 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(270mg、447μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.4)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.61 (br s, 2 H) 8.27 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 4.64 (br s, 1 H) 3.88 (br s, 1 H) 3.71 (br t, J=10.03 Hz, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.37 - 3.51 (m, 4 H) 3.35 (s, 3 H) 3.14 - 3.28 (m, 2 H) 2.72 - 2.83 (m, 4 H) 2.61 (br s, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.21 (br d, J=11.69 Hz, 1 H) 1.75 - 2.07 (m, 6 H) 1.24 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物221: 4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物222: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(199mg、457μmol)および2-クロロ-6-(4-ピリジル)ピラジン(73mg、381μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(381μL、762μmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(30mg、38μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 590.5 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(270mg、458μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.4mL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.96 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.70 - 8.82 (m, 3 H) 8.33 - 8.37 (m, 1 H) 7.60 (d, J=6.72 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.80 - 4.86 (m, 1 H) 3.85 (br d, J=2.45 Hz, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 4 H) 3.32 - 3.44 (m, 5 H) 3.27 (br d, J=7.46 Hz, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.47 - 2.62 (m, 1 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 1.95 (dt, J=11.68, 6.02 Hz, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.21 (d, J=5.99 Hz, 3 H)。
化合物223: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物224: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、460μmol)および2-クロロ-6-フェニル-ピラジン(73mg、383μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物に2.0M NaO-tBu(382μL、764μmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(30mg、38μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 589.5 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(280mg、476μmol)をDCM(2mL)、およびTFA(1.1mL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 3 H) 7.23 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=7.17, 4.74 Hz, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.32 - 3.48 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 2.98 - 3.15 (m, 4 H) 2.56 - 2.70 (m, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 1.70 - 1.86 (m, 6 H) 1.13 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物225: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物226: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物227: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物228: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、345μmol)および2-クロロベンゾ[d]チアゾール(49mg、288μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(288μL、576μmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(23mg、29μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で14時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 568.5 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(100mg、176μmol)をDCM(2mL)およびTFA(200μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 512.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.86 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.62 - 7.66 (m, 1 H) 7.59 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.86 - 4.88 (m, 1 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 3.60 (br d, J=17.12 Hz, 1 H) 3.49 - 3.52 (m, 2 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.23 (br d, J=6.97 Hz, 2 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 2.48 (br s, 1 H) 1.76 - 1.98 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.87 Hz, 3 H)。
[0623] 化合物229: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、264μmol)および7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(49mg、291μmol)のTHF(2mL)中混合物にNaHCO3(111mg、1.32mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.60 (br d, J=11.49 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.54 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.03 - 5.13 (m, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 3.57 (br s, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.72 (m, 2 H) 1.76 - 1.99 (m, 6 H) 1.23 (d, J=5.75 Hz, 3 H)。
化合物230: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(199mg、458μmol)および6-クロロ-9H-プリン(59mg、382μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(382μL、764μmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(30mg、38μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で15時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、(S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 553.5 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(270mg、489μmol)をDCM(2mL)およびTFA(512μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。得られた粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.67 - 3.87 (m, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 4 H) 2.69 (q, J=5.62 Hz, 2 H) 2.57 (br s, 2 H) 2.28 - 2.49 (m, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.18 (dd, J=15.47, 6.05 Hz, 3 H)。
スキーム25、化合物231:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(300mg、723μmol)および5-ブロモ-2-フルオロピリジン(140mg、795μmol)のDMSO(4mL)中混合物にK2CO3(500mg、3.61mmol)を添加し、得られた混合物を130℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、187μmol)およびフェニルボロン酸(46mg、374μmol)のジオキサン(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物にK2CO3(129mg、936μmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15mg、19μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 532.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.37 (dd, J=9.37, 2.09 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.40 (br d, J=9.26 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.80 - 4.85 (m, 1 H) 3.89 (br s, 1 H) 3.58 (br s, 1 H) 3.43 - 3.54 (m, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 3.35 (br s, 2 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 2.82 (br d, J=5.73 Hz, 4 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.24 (d, J=6.17 Hz, 3 H)。
化合物232: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物233: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(104mg、240μmol)および3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(42mg、200μmol)のTHF(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(200μL、400μmol)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(16mg、20μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 509.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.91 (td, J=7.21, 1.10 Hz, 1 H) 6.30 (br d, J=11.62 Hz, 1 H) 6.20 (dd, J=7.27, 5.32 Hz, 1 H) 4.13 (q, J=6.28 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.43 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 3.20 - 3.23 (m, 2 H) 3.17 (d, J=9.78 Hz, 3 H) 2.73 - 2.87 (m, 1 H) 2.53 - 2.73 (m, 5 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.83 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.36 - 1.62 (m, 4 H) 1.03 (t, J=6.60 Hz, 3 H)。
化合物234: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物235: 2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物236: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、223μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(94mg、1.11mmol)、次いで、2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(37mg、267μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 516.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 1 H) 3.66 - 3.84 (m, 4 H) 3.32 - 3.55 (m, 6 H) 3.13 (s, 3 H) 2.75 - 2.85 (m, 4 H) 2.30 - 2.55 (m, 2 H) 1.96 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.83 (br s, 4 H)。
化合物237: 4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物238: 2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物239: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物240: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物241: 4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物242: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物243: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、223μmol)のi-PrOH(2mL)中混合物にDIPEA(194μL、1.11mmol)、次いで、3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(35mg、251μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 516.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.81 - 4.85 (m, 1 H) 3.65 - 3.83 (m, 4 H) 3.32 - 3.54 (m, 6 H) 3.12 (s, 3 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 1.82 (br d, J=6.17 Hz, 4 H)。
化合物244: 4-((2-(メチルスルホニル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物245: 4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物246: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(130mg、321μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(49mg、353μmol)およびNaHCO3(135mg、1.61mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 488.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.59 (s, 2 H) 7.47 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.86 - 6.21 (m, 1 H) 4.58 (dd, J=5.38, 8.07 Hz, 1 H) 3.13 - 3.46 (m, 8 H) 2.56 - 2.80 (m, 4 H) 2.18 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.57 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物247: 4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物248: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(130mg、321μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(55mg、353μmol)およびNaHCO3(135mg、1.61mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 503.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.37 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.78 - 6.17 (m, 1 H) 4.86 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 2.63 - 3.09 (m, 10 H) 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 1.97 - 2.20 (m, 3 H) 1.57 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物249: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物250: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(130mg、321μmol)のDMA(3mL)中混合物に4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(64mg、353μmol)およびDIPEA(280μL、1.61mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.52 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.30 (br s, 1 H) 7.77 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.32 (br d, J=6.60 Hz, 1 H) 6.96 (br s, 1 H) 6.47 - 6.58 (m, 2 H) 5.83 - 6.16 (m, 1 H) 4.39 - 4.62 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.65 - 2.96 (m, 10 H) 2.03 - 2.26 (m, 4 H) 1.84 (br d, J=17.12 Hz, 4 H) 1.63 - 1.74 (m, 2 H)。
化合物251: 4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物252: 2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
スキーム26、化合物253:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(73mg、378μmol)およびNaHCO3(144mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を60℃に17時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.9 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(186mg、344μmol)のMeOH(10mL)中混合物に10wt%のPd/C(100mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて16時間撹拌した。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 463.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.00 (br s, 1H) 7.35 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.80 - 6.13 (m, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 2.58 - 3.01 (m, 10 H) 1.61 - 2.26 (m, 10 H)。
化合物254: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(130mg、321μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(49mg、353μmol)およびDIPEA(280μL、1.61mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 488.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.8 1- 6.16 (m, 1 H) 4.57 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 8 H) 2.08 - 2.30 (m, 4 H) 1.74 - 1.94 (m, 4 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物255: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(130mg、321μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(66mg、353μmol)およびNaHCO3(134.93mg、1.61mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 517.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.38 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.73 - 6.17 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.43 (br t, J=5.07 Hz, 2 H) 2.59 - 3.07 (m, 10 H) 2.26-2.45 (m, 1 H) 1.61 - 2.19 (m, 9 H)。
化合物256: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(130mg、321μmol)のDMA(3mL)中混合物に4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(95mg、353μmol)およびDIPEA(280μL、1.61mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 590.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.55 (dd, J=0.67, 2.02 Hz, 1 H) 8.81 (td, J=1.91, 8.04 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=1.71, 4.89 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.76 - 7.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.77 - 6.14 (m, 1 H) 5.00 (t, J=6.11 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=5.62 Hz, 2 H) 2.60 - 3.09 (m, 10 H) 2.23 - 2.51 (m, 2 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H) 1.55 - 1.72 (m, 2 H)。
スキーム27、化合物257:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(73mg、378μmol)およびNaHCO3(144mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で17時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 541.0 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(186mg、344μmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にフェニルボロン酸(63mg、515μmol)、K2CO3(95mg、687μmol)および Pd(dppf)Cl2(25mg、34μmol)を添加し、該混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 539.9 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物258: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(130mg、321μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に4-クロロ-6-フェニルピリミジン(67mg、353μmol)およびNaHCO3(135mg、1.61mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で17時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物をキラルSFCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 539.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物259: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物260: 4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物261: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物に2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(53mg、378μmol)およびNaHCO3(144mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.50 - 8.65 (m, 2 H) 7.28 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 2 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 2.90 - 3.23 (m, 6 H) 2.73 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.88 - 1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H)。
化合物262: 4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物263: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、259μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物に4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(44mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.30mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 485.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (br s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 7.23 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.40 - 4.64 (m, 2 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 6 H) 2.61 - 2.75 (m, 4 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.18 (td, J=5.00, 14.95 Hz, 1 H) 1.95 - 2.11 (m, 2 H) 1.68 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物264: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液に5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(73mg、378μmol)NaHCO3(144mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得たLCMS (ESI+): m/z = 523.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.38 (d, J=2.20 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=4.59, 7.27 Hz, 1 H) 4.42 - 4.63 (m, 3 H) 3.26 - 3.40 (m, 6 H) 3.16 (br d, J=7.58 Hz, 2 H) 2.69 (br t, J=6.11 Hz, 2 H) 2.62 (br d, J=4.28 Hz, 2 H) 2.38 (qd, J=5.43, 18.94 Hz, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 1 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 (q, J=5.93 Hz, 2 H) 1.65 (br d, J=3.30 Hz, 4 H)。
化合物265: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物266: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、368μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(74mg、405μmol)およびNaHCO3(155mg、1.84mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.22 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.91 - 6.26 (m, 1 H) 4.72 (br s, 1 H) 3.14 - 3.50 (m, 8 H) 2.61 - 2.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.52 (m, 4 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.69 (br s, 4 H)。
化合物267: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、368μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン(56mg、405μmol)およびNaHCO3(155mg、1.84mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で6時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 485.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.32 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 2 H) 4.45 (t, J=5.44 Hz, 1 H) 3.13 - 3.40 (m, 8 H) 2.60 - 2.72 (m, 4 H) 1.97 - 2.44 (m, 4 H) 1.78 - 1.86 (m, 3 H) 1.66 (br d, J=3.67 Hz, 4 H) 0.90 - 1.00 (m, 2 H) 0.57 - 0.68 (m, 2 H)。
スキーム28、化合物268:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(73mg、378μmol)およびNaHCO3(144mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で17時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(170mg、325μmol)のMeOH(10mL)中混合物に10wt%のPd/C(200mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて16時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 445.2 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.40 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.61 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.54-4.63 (m, 1 H) 4.33 - 4.51 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.89 - 3.27 (m, 6 H) 2.72 (t, J=6.30 Hz, 2 H) 2.57 - 2.66 (m, 2 H) 1.96 - 2.29 (m, 4 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物269: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(53mg、378μmol)およびDIPEA(299μL、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.1 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.26 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.59 (t, J=5.69 Hz, 1 H) 4.44 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 2.83 - 3.23 (m, 6 H) 2.72 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.59 - 2.66 (m, 2 H) 1.98 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 4 H)。
化合物270: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、259μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中溶液に7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(53mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.30mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 499.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 1 H) 7.24 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.41 - 4.62 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.39 (br s, 2 H) 2.84 - 3.29 (m, 6 H) 2.58 - 2.78 (m, 4 H) 2.26 - 2.44 (m, 1 H) 1.95 - 2.22 (m, 3 H) 1.65 - 1.93 (m, 6 H)。
化合物271: 4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム29、化合物272:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(73mg、378μmol)およびNaHCO3(144mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で17時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 523.2(M+H)+。
工程2: (S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(170mg、325μmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にフェニルボロン酸(59mg、487μmol)、K2CO3(90mg、650μmol)およびPd(dppf)Cl2(24mg、32μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 521.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 3 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 3.37 (dd, J=4.83, 6.42 Hz, 2 H) 2.84 - 3.25 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.24 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=6.72 Hz, 2 H) 2.19 (q, J=5.75 Hz, 2 H) 1.83 - 2.09 (m, 4 H) 1.58 - 1.77 (m, 4 H)。
スキーム30、化合物273:
(S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に4,6-ジクロロピリミジン(56mg、378μmol)およびNaHCO3(144mg、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で17時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 479.3 (M+H)+。
(S)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(164mg、342μmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にフェニルボロン酸(63mg、514μmol)、K2CO3(95mg、685μmol)およびPd(dppf)Cl2(25mg、34μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 539.9 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.45 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 6 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.79 - 6.12 (m, 1 H) 4.61 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.53 - 2.98 (m, 10 H) 1.85 - 2.25 (m, 6 H) 1.45 - 1.71 (m, 4 H)。
化合物274: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物275: 2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物276: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物277: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物278: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(200mg、462μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(116mg、1.39mmol)、次いで、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(79mg、508μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.93 (br s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.15 - 5.33 (m, 2 H) 3.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 3.64 - 3.70 (m, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 3 H) 3.40 (s, 5 H) 2.77 - 2.84 (m, 4 H) 2.49 - 2.69 (m, 2 H) 1.79 - 1.98 (m, 6 H)。
化合物279: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物280: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物281: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物282: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、252μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物にNaHCO3(106mg、1.26mmol)、次いで、5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(38mg、277μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 515.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.03 (s, 2 H) 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 - 4.81 (m, 1 H) 4.35 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 3.57 (d, J=4.19 Hz, 1 H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.37 (dt, J=8.65, 5.82 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 2.76 - 2.80 (m, 1 H) 2.72 (br t, J=6.28 Hz, 3 H) 2.66 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 2.02 - 2.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 3 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 0.91 (br dd, J=8.38, 1.54 Hz, 2 H) 0.55 - 0.62 (m, 2 H)。
化合物283: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物284: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(200mg、462μmol)のi-PrOH(2mL)中混合物にDIPEA(402μL、2.31mmol)、次いで、3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(71mg、508μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得たLCMS (ESI+): m/z =500.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.30 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.09 - 5.28 (m, 1 H) 4.81 (dd, J=8.82, 5.29 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.49 - 2.60 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 1.96 (dt, J=11.74, 5.93 Hz, 2 H) 1.74 - 1.92 (m, 4 H)。
化合物285: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物286: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム31、化合物287:
工程1: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および2-クロロ-4-フェニルピリジン(52mg、276μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)およびt-BuXPhos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 606.3 (M+H)+。注記: 該t-ブチルエステルは、化合物213と類似の方法で製造した。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(167mg、276μmol)をDCM/TFA(3:1)(4mL)に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =550.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (br d, J=6.48 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J=3.55 Hz, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 4 H) 7.45 (br s, 1 H) 7.29 (br d, J=6.36 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.17 - 5.40 (m, 1 H) 4.81 (br s, 1 H) 3.32 - 3.55 (m, 8 H) 3.30 (s, 3 H) 3.23 (br s, 2 H) 2.70 (br d, J=6.24 Hz, 4 H) 2.44 (br s, 1 H) 2.27 (br d, J=8.93 Hz, 1 H) 1.59 - 1.85 (m, 6 H)。
スキーム32、化合物288:
工程1: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および2-クロロ-6-フェニルピラジン(53mg、276μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)、次いで、t-BuXPhos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、330μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物289: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物290: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物291: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物292: 2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物293: 2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物294: 4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物295: 2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物296: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物297: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物298: 4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物299: 2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物300: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物301: 4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物290: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物291: 4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物292: 2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物293: 2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物294: 4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物295: 2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物296: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物297: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物298: 4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物299: 2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物300: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物301: 4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
[0692] 化合物302: (S)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: THF/H2O(4:1)(2mL)中の(S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、324μmol)に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(69mg、356μmol)およびNaHCO3(136、1.62mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸中間体を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸中間体(189mg、324μmol)をジオキサン/H2O(3:1)(3mL)中のフェニルボロン酸(43mg、356μmol)と混合し、これにK2CO3(90mg、649μmol)、次いで、Pd(dppf)Cl2(24mg、32μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 581.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.42 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 6.83 - 7.00 (m, 3 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.52 (dd, J=6.79, 4.22 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=5.14 Hz, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 2.88 - 3.11 (m, 3 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=6.97 Hz, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.12 - 2.20 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.55 - 1.72 (m, 4 H)。
化合物303: 4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物304: 4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物305: 2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物306: 4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物307: 2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物308: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物309: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物304: 4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物305: 2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物306: 4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物307: 2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物308: 2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物309: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物310: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(120mg、270μmol)および4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(59mg、324μmol)のTHF(2mL)H2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(113mg、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 591.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.01 (br s, 1 H) 7.32 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 6.91 (br d, J=7.94 Hz, 2 H) 6.81 (br s, 2 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.47 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.10 (br d, J=3.97 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 2 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.11 (br s, 1 H) 3.00 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 2.88 (br s, 1 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.28 (br s, 1 H) 2.06 (br s, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 5 H)。
化合物311: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、337μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(51mg、371μmol)およびNaHCO3(85mg、1.01mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 563.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.29 (s, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 4 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=8.38, 5.20 Hz, 1 H) 4.35 (br t, J=4.52 Hz, 2 H) 3.33 - 3.78 (m, 8 H) 2.73 - 2.86 (m, 4 H) 2.52 - 2.65 (m, 1 H) 2.30 - 2.43 (m, 1 H) 1.70 - 2.01 (m, 7 H) 0.93 - 1.11 (m, 2 H) 0.61 - 0.76 (m, 2 H)。
化合物312: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(120mg、270μmol)および4-クロロ-6-フェニル-ピリミジン(62mg、324μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(113mg、1.35mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 599.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.29 - 8.45 (m, 1 H) 7.70 (br s, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.19 - 7.29 (m, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 4 H) 6.69 (s, 1 H) 6.47 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.13 (br s, 2 H) 3.08 (br s, 1 H) 3.00 (br s, 1 H) 2.93 - 2.94 (m, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.50 - 2.75 (m, 4 H) 2.27 (br s, 1 H) 2.14 (br d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.86 (br dd, J=13.89, 6.84 Hz, 2 H) 1.93 (br s, 1 H) 1.78 (br s, 3 H)。
化合物313: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(202mg、336μmol)のジオキサン/H2O(3:1)(2mL)中混合物にK2CO3(93mg、672μmol)、フェニルボロン酸(102mg、840μmol)、次いで、Pd(dppf)Cl2(25mg、34μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 599.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.43 (br s, 1 H) 7.95 (br s, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 5 H) 7.26 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 4.16 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 2.84 - 3.11 (m, 3 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.49 - 2.61 (m, 2 H) 2.10 - 2.34 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 1.49 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物314: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、312μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(272μL、1.56mmol)、次いで、4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(83mg、343μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 650.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.51 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 8.77 (dt, J=8.01, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.89, 1.59 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=7.95, 4.89 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 2 H) 6.62 - 6.70 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 4 H) 3.09 - 3.11 (m, 1 H) 2.93 - 3.09 (m, 3 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.57 - 2.68 (m, 4 H) 2.46 (ddt, J=14.72, 9.77, 5.00, 5.00 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.65 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物315: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、337μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(63mg、371μmol)およびNaHCO3(85mg、1.01mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 577.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (d, J=19.81 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 4 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 3 H) 3.48 - 3.77 (m, 5 H) 3.42 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 2.66 - 2.86 (m, 5 H) 2.49 - 2.62 (m, 1 H) 1.77 - 2.01 (m, 1 H) 1.68 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物316: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、396μmol)および4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(73mg、436μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(166mg、1.98mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.77 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.69 (br s, 2 H) 3.48 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.26 Hz, 3 H) 3.25 (br d, J=14.47 Hz, 1 H) 2.92 - 3.18 (m, 4 H) 2.68 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.57 (br t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.13 (br dd, J=14.69, 5.48 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.92 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.13 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物317: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(55mg、398μmol)およびNaHCO3(91mg、1.08mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.48 - 8.63 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.42 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 3.66 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.49 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.87 - 3.26 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 2.23 (dq, J=14.03, 7.02 Hz, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 1.70 (br s, 4 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.16 (t, J=7.02 Hz, 2 H)。
スキーム33、化合物318:
工程1: N-(2-エトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド: 0℃での4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(15g、47.67mmol)のDCM(150mL)中溶液にCDI(8.50g、52.44mmol)、次いで、2-エトキシエタンアミン(4.67g、52.44mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をMTBEでトリチュレートし、次いで、固体を濾去し、濾液を真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 291.7 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (br s, 1 H) 7.07 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 5.14 (br s, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=6.80 Hz, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 1.17 - 1.27 (m, 3 H)。
工程2: N-(2-エトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン: 10℃でのLiAlH4(2.15g、56.63mmol)のジオキサン(120mL)中混合物にN-(2-エトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(7.5g、25.74mmol)を添加し、得られた混合物を30分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。次いで、該混合物を、H2O(2.6mL)、1M NaOH水溶液(2.6mL)、次いで、再度H2O(2.6mL)を注意深く添加することにより注意深く中和し、次いで、MgSO4で乾燥させた。該混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 277.9 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.78 (br s, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.45 - 3.56 (m, 4 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 2.77 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 2.61 - 2.71 (m, 4 H) 2.55 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.69 (q, J=7.61 Hz, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 2 H) 1.15 - 1.23 (m, 3 H)。
工程3: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: 0℃でのN-(2-エトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(11g、39.65mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(11.57g、43.62mmol)のDCE(170mL)中溶液にAcOH(3.40mL、59.48mmol)、次いで、NaBH(OAc)3(12.61g、59.48mmol)を添加し、得られた混合物を10℃で1時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をDCMおよびNaHCO3飽和水溶液に溶解し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.24 - 7.39 (m, 5 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.36 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 2 H) 4.29 (dd, J=8.16, 4.41 Hz, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.39 - 3.52 (m, 4 H) 3.35 (dd, J=6.17, 5.07 Hz, 2 H) 2.39 - 2.75 (m, 10 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 1.96 - 2.00 (m, 1 H) 1.80 - 1.88 (m, 2 H) 1.78 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.48 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
工程4: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(7g、13.29mmol)のTHF/MeOH(1:1)(50mL)中溶液にLiOH・H2O(1.12g、26.58mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 513.5 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.58 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 5 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 5.05 - 5.17 (m, 1 H) 4.22 - 4.36 (m, 1 H) 3.75 (br s, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 4 H) 3.33 - 3.45 (m, 3 H) 3.27 (br d, J=7.28 Hz, 2 H) 2.68 - 2.89 (m, 4 H) 2.26 - 2.45 (m, 1 H) 2.05 - 2.23 (m, 1 H) 1.89 - 2.03 (m, 3 H) 1.79 (br s, 4 H) 1.12 - 1.26 (m, 3 H)。
工程5: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(4g、7.80mmol)のi-PrOH(40mL)中溶液に10wt%のPd(OH)2/C(2g)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 379.4 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 6.64 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.05 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.41 - 3.60 (m, 8 H) 2.69 - 2.86 (m, 4 H) 2.38 - 2.58 (m, 1 H) 2.18 - 2.35 (m, 1 H) 1.86 - 2.02 (m, 5 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.12 - 1.21 (m, 3 H)。
工程6: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、396μmol)および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(80mg、436μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中溶液にNaHCO3(166mg、1.98mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.53 (br s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 (dd, J=6.84, 4.85 Hz, 1 H) 3.69 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.50 (q, J=6.76 Hz, 2 H) 3.37 (td, J=5.46, 2.32 Hz, 2 H) 2.96 - 3.28 (m, 6 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.26 (dq, J=14.19, 7.18 Hz, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 1.86 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物319: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、396μmol)および4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(67mg、436μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(166mg、1.98mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (s, 1 H) 8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.75 (br s, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.69 (br s, 1 H) 3.48 (q, J=6.84 Hz, 2 H) 3.35 (br d, J=5.51 Hz, 3 H) 3.24 (br s, 1 H) 3.13 (br s, 3 H) 3.01 (br s, 1 H) 2.68 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.14 (br dd, J=14.66, 5.40 Hz, 1 H) 1.85 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.12 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物320: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、396μmol)および5-ブロモ-2-クロロピリミジン(84mg、436μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(166mg、1.98mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 535.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.31 (s, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.28 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.67 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.92 - 3.29 (m, 6 H) 2.70 (t, J=6.28 Hz, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 1.62 - 1.80 (m, 4 H) 1.16 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物321: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(315μL、1.81mmol)、次いで、4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(72mg、398μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.51 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.99 (br s, 1 H) 6.52 (dd, J=2.63, 1.75 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.69 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.72 Hz, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 2.92 - 3.30 (m, 6 H) 2.54 - 2.77 (m, 4 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 1.67 - 1.90 (m, 6 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物322: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(73mg、398μmol)およびNaHCO3(91mg、1.08mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。LCMS (ESI+): m/z = 525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.12 (br s, 1 H) 7.21 (br d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.74 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.68 (br s, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 3 H) 2.90 - 3.28 (m, 5 H) 2.70 (t, J=6.36 Hz, 2 H) 2.60 (br t, J=7.24 Hz, 2 H) 2.24 (br s, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.15 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物323: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(55mg、398μmol)およびNaHCO3(91mg、1.08mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 497.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.32 - 8.44 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.78 (dd, J=8.11, 5.04 Hz, 1 H) 3.78 (t, J=4.60 Hz, 2 H) 3.37 - 3.64 (m, 8 H) 3.30 (br s, 1 H) 3.28 (br s, 2 H) 2.73 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.28 - 2.41 (m, 1 H) 1.71 - 2.01 (m, 6 H) 1.19 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 2 H) 0.70 - 0.78 (m, 2 H)。
スキーム34、化合物324:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のTHF/H2O(4:1)(3mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(77mg、398μmol)およびNaHCO3(152mg、1.81mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 535.0 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(387mg、723μmol)のMeOH(20mL)中混合物に20wt%のPd/C(200mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて3時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 457.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.20 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 3.78 (br d, J=4.19 Hz, 2 H) 3.32 - 3.63 (m, 10 H) 2.75 - 2.87 (m, 4 H) 2.47 - 2.61 (m, 1 H) 2.37 (br s, 1 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H) 1.17 (t, J=7.06 Hz, 3 H)。
化合物325: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(55mg、398μmol)およびDIPEA(315μL、1.81mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 482.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.45 (dd, J=7.02, 4.38 Hz, 1 H) 3.71 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 3 H) 2.90 - 3.29 (m, 5 H) 2.71 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.60 (br d, J=2.63 Hz, 2 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 4 H) 1.16 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
化合物326: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に4-クロロ-6-フェニルピリミジン(76mg、398μmol)およびNaHCO3(91mg、1.08mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 3 H) 7.59 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.04 - 5.12 (m, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.44 - 3.62 (m, 8 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 2.77 - 2.86 (m, 4 H) 2.58 (br s, 1 H) 2.42 (br d, J=6.24 Hz, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 6 H) 1.21 (t, J=6.91 Hz, 3 H)。
化合物327: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、361μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(67mg、398μmol)およびNaHCO3(91mg、1.08mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.57 (br s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.07 (br s, 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.81 (br s, 2 H) 3.44 - 3.67 (m, 8 H) 3.33 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 4 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.52 (br d, J=11.00 Hz, 1 H) 1.72 - 2.05 (m, 6 H) 1.19 (t, J=6.97 Hz, 3 H)。
化合物328: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、362μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(315μL、1.81mmol)、次いで、4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(96mg、398μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 584.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm9.56 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 8.83 (dt, J=8.11, 1.86 Hz, 1 H) 8.58 - 8.66 (m, 1 H) 8.13 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.72 - 7.89 (m, 2 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.92 (br s, 1 H) 3.70 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.44 (q, J=7.02 Hz, 3 H) 3.09 - 3.29 (m, 5 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 2.61 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.41 - 2.57 (m, 3 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 1.66 - 1.83 (m, 6 H) 1.03 - 1.08 (m, 1 H) 1.06 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 1 H)。
化合物329: (S)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-エトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(387mg、723μmol)のジオキサン/H2O(3:1)(2mL)中混合物にK2CO3(300mg、2.17mmol)、フェニルボロン酸(220mg、1.81mmol)、次いで、Pd(dppf)Cl2(53mg、72μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.46 (br s, 1 H) 7.98 (br s, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 5 H) 7.10 - 7.20 (m, 1 H) 6.34 - 6.41 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 3.66 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 3 H) 3.30 (br s, 2 H) 2.88 - 3.29 (m, 5 H) 2.68 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.08 - 2.29 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 1.54 - 1.79 (m, 4 H) 1.13 - 1.19 (m, J=7.02 Hz, 3 H)。
スキーム35、化合物330:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および2-クロロ-5-メチル-ピリミジン(36mg、279μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に14時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.1 (M+H)+。注記: t-ブチルエステル出発物質は、実施例213と類似の方法で製造した。
工程2: (S)-4-(((S)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、371μmol)をDCM/TFA(5:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =484.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 2 H) 7.87 (br s, 1 H) 7.14 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 7.01 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 6.63 (br s, 1 H) 6.34 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.31 (br s, 1 H) 3.33 (br s, 2 H) 3.22 (br s, 2 H) 2.70 (br s, 4 H) 2.60 (br s, 6 H) 2.15 (br s, 3 H) 1.99 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 5 H) 1.63 (br s, 2 H) 1.48 (br s, 2 H)。
化合物331: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物332: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸(150mg、383μmol)および4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(71mg、421μmol)のTHF(2mL)およびH2O(.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.24 (br s, 1 H) 7.99 - 8.13 (m, 1 H) 7.27 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.56 (br s, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.37 (br d, J=6.60 Hz, 4 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 2.65 - 2.94 (m, 7 H) 2.61 (br t, J=7.52 Hz, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 1.55 - 2.03 (m, 9 H)。
化合物333: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物334: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸(150mg、383μmol)および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(77mg、421μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.98mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.52 (br s, 2 H) 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.48 Hz, 1 H) 3.32 - 3.50 (m, 4 H) 2.87 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 2.60 - 2.82 (m, 8 H) 2.10 - 2.25 (m, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H)。
化合物335: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸(150mg、383μmol)および4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(65mg、421μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.06 - 8.29 (m, 2 H) 7.23 - 7.39 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 4.76 - 4.83 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 4 H) 3.03 (br s, 1 H) 2.78 - 2.97 (m, 4 H) 2.58 - 2.74 (m, 5 H) 2.31 (br d, J=5.70 Hz, 1 H) 2.11 - 2.22 (m, 1 H) 1.82 - 1.95 (m, 5 H) 1.76 (br s, 2 H) 1.65 (br d, J=4.82 Hz, 2 H)。
スキーム36、化合物336:
工程1: 7-(4-((2-アセトアミドエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 0℃でのN-(2-アミノエチル)アセトアミド(18.8mL、197.12mmol)およびNaBH3CN(8.26g、131.41mmol)のMeOH(300mL)中混合物にAcOH(37.6mL、657.07mmol)、次いで、7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(20g、65.71mmol)のMeOH(100mL)中溶液を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 391.4 (M+H)+。
工程2: (S)-7-(4-((2-アセトアミドエチル)(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 0℃での7-(4-((2-アセトアミドエチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(18g、46.09mmol)および(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-ブタン酸メチル(13.45g、50.70mmol)のDCE(200mL)中混合物にAcOH(4.0mL、69.14mmol)を添加し、次いで、NaBH(OAc)3(14.65g、69.14mmol)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(200mL)中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 640.5 (M+H)+。
工程3: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸メチル: (S)-7-(4-((2-アセトアミドエチル)(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3.47g、5.42mmol)をEtOAc中4MのHCl(30mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.4 (M+H)+。
工程4: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸メチル(3.5g、6.49mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:2:1)(50mL)中混合物にLiOH・H2O(1.09g、25.94mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=4に調整し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 526.4 (M+H)+。
工程5: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸(2g、3.80mmol)のi-PrOH(30mL)中混合物に10wt%のPd(OH)2/C(2g)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 392.2 (M+H)+。
工程6: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (2S)-4-[2-アセトアミドエチル-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル]アミノ]-2-アミノ-ブタン酸(150mg、383μmol)および5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(89mg、460μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.34 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.32 - 3.51 (m, 3 H) 2.76 - 2.91 (m, 3 H) 2.73 (br t, J=6.17 Hz, 3 H) 2.65 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.60 - 2.92 (m, 1 H) 2.15 (br d, J=3.09 Hz, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.87 (q, J=5.79 Hz, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H)。
化合物337: (S)-2-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物338: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物338: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物339: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム37、化合物340:
工程1: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(50mg、279μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にt-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 592.5 (M+H)+。
工程2: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(148mg、249μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 536.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.23 (br s, 1 H) 10.63 (br s, 1 H) 8.55 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 2 H) 8.07 (br s, 1 H) 7.86 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=2.57, 1.71 Hz, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 3.43 (br d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.16 (br s, 5 H) 2.63 - 2.78 (m, 4 H) 2.32 (br t, J=12.29 Hz, 1 H) 2.18 (br s, 1 H) 1.78 - 1.86 (m, 5 H) 1.66 - 1.76 (m, 4 H)。
化合物341: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(100mg、223μmol)および6-クロロ-N,N-ジメチルピリミジン-4-アミン(29mg、186μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(186μL、372μL)、次いで、tBuXPhos-Pd-G3(15mg、19μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に14時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 569.6 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(130mg、229μmol)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(400μL)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H) 7.76 (br s, 1 H) 6.93 - 7.12 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.55 (br s, 1 H) 4.26 (br s, 1 H) 3.22 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 3.10 - 3.14 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 2.54 - 2.68 (m, 5 H) 2.33 - 2.45 (m, 3 H) 1.67 - 1.96 (m, 7 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物342: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸(150mg、383μmol)および4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(76mg、460μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 538.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.09 (br s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 6.71 (br s, 1 H) 6.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.58 (br s, 1 H) 3.32 - 3.43 (m, 3 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 2.84 (br s, 1 H) 2.73 (br d, J=5.51 Hz, 6 H) 2.47 - 2.66 (m, 1 H) 2.62 (br t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.19 (br s, 1 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.81 - 1.94 (m, 5 H) 1.71 (br s, 2 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物343: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸(150mg、383μmol)および5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(64mg、460μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.06 (s, 2 H) 7.27 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.32 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 5 H) 2.56 - 2.65 (m, 3 H) 2.05 - 2.25 (m, 2 H) 1.92 (s, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.66 - 1.79 (m, 3 H) 1.52 - 1.64 (m, 2 H) 0.85 - 0.97 (m, 2 H) 0.53 - 0.64 (m, 2 H)。
化合物344: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(100mg、223μmol)および4-(tert-ブチル)-6-クロロピリミジン(32mg、186μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(186μL、372μmol)およびtBuXPhos-Pd-G3(15mg、19μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に14時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 582.5 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(130mg、223μmol)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(400μL)を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 526.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 7.72 (br t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.57 (br d, J=11.69 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.23 (br d, J=5.07 Hz, 3 H) 3.05 - 3.18 (m, 2 H) 2.52 - 2.72 (m, 6 H) 2.32 - 2.49 (m, 4 H) 1.67 - 1.99 (m, 7 H) 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.39 (dt, J=13.89, 6.73 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H)。
化合物345: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(100mg、223μmol)および4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(31mg、186μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(186μL、372μmol)、tBuXPhos-Pd-G3(15mg、19μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に14時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 579.5 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(130mg、225μmol)をDCM(2mL)およびTFA(500μL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 13.95 - 14.35 (m, 1 H) 10.36 - 10.81 (m, 1 H) 8.22 - 8.45 (m, 2 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 6.63 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.94 (br s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 6 H) 3.10 - 3.27 (m, 4 H) 2.64 - 2.81 (m,4 H) 2.27 - 2.46 (m, 2 H) 1.63 - 1.88 (m, 9 H)。
スキーム38、化合物346:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸(200mg、511μmol)および5-ブロモ-4-クロロピリミジン(109mg、562μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(215mg、2.55mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 548.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸(200mg、364.65μmol、1当量)のMeOH(20mL)中混合物に20wt%のPd/C(200mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて3時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.37 (br s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.34 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.59 (br s, 1 H) 6.48 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.49 (br s, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 4 H) 2.59 - 3.06 (m, 10 H) 2.06 - 2.26 (m, 2 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 1.59 - 1.81 (m, 4 H)。
化合物347: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸・塩酸塩(150mg、350μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(54mg、386μmol)およびDIPEA(305μL、1.75mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 495.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.49 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 3.33 - 3.49 (m, 4 H) 2.64 - 2.88 (m, 10 H) 2.25 (q, J=5.44 Hz, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 5 H) 1.50 - 1.81 (m, 4 H)。
スキーム39、化合物348:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および2-クロロ-6-メチル-ピリミジン(36mg、279μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXphos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 540.1 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、371μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 484.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 7.74 (br t, J=5.38 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 6.51 (br s, 1 H) 6.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.27 (q, J=6.11 Hz, 1 H) 3.22 - 3.25 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 2.51 - 2.84 (m, 7 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.36 - 2.43 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.92 (dt, J=13.33, 6.79 Hz, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 1 H) 1.71 - 1.79 (m, 5 H) 1.53 (q, J=7.27 Hz, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
スキーム40、化合物349:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および2-クロロキノキサリン(46mg、279μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物に2.0M t-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXphos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 576.1 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸: ((S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、347μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =520.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.74 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.66 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.30 (ddd, J=8.16, 5.62, 2.54 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 3.22 (br d, J=5.07 Hz, 2 H) 3.10 - 3.15 (m, 2 H) 2.52 - 2.71 (m, 7 H) 2.33 - 2.48 (m, 3 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.34 - 1.46 (m, 2 H)。
スキーム41、化合物350:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および4-クロロ-2-フェニルピリミジン(53mg、279μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXphos Pd(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 602.5 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、249μmol)をDCM/TFA(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 - 8.35 (m, 2 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.62 (br s, 1 H) 7.44 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 6.99 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.39 - 6.61 (m, 2 H) 6.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.01 - 3.25 (m, 4 H) 2.66 (br dd, J=13.39, 6.66 Hz, 2 H) 2.58 (br t, J=5.75 Hz, 4 H) 2.31 - 2.43 (m, 2 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 1.71 - 1.78 (m, 5 H) 1.33 - 1.62 (m, 6 H)。
化合物351: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物352: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸(100mg、171μmol)のジオキサン/H2O(3:1)(2mL)中混合物にK2CO3(71mg、513μmol)およびフェニルボロン酸(31mg、256μmol)、次いで、Pd(dppf)Cl2(13mg、17μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm δ ppm 8.85 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.61 (s, 6 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.14 (br t, J=6.24 Hz, 1 H) 3.33 - 3.60 (m, 10 H) 2.73 - 2.88 (m, 4 H) 2.57 (br s, 1 H) 2.39 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 5 H) 1.83 (br s, 4 H)。
スキーム42、化合物353:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および4-クロロ-6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン(57mg、279μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXphos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 617.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、324μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =561.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (br s, 1 H) 7.64 (br s, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 6.50 (br s, 2 H) 6.20 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.20 - 3.24 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.80 (m, 8 H) 2.39 (br t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.99 (dq, J=13.66, 6.73 Hz, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 5 H) 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 1.36 - 1.46 (m, 2 H)。
化合物354: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸(200mg、511μmol)および7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(95mg、562μmol)のTHF(2mL)、H2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(215mg、2.55mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.62 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.31, 5.26 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.60 (br t, J=5.69 Hz, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 3 H) 3.33 - 3.44 (m, 4 H) 2.77 - 2.89 (m, 4 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.56 (br s, 1 H) 1.75 - 2.10 (m, 9 H)。
化合物355: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物356: (S)-2-([4,4'-ビピリジン]-2-イルアミノ)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
スキーム43、化合物357:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および2-クロロ-6-フェニルピラジン(53mg、279μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物に2.0M t-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXphos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 602.5 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、371μmol)をDCM/TFA(5:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.02 (br s, 3 H) 7.74 (br s, 1 H) 7.33 - 7.50 (m, 4 H) 6.99 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.50 (br s, 1 H) 6.20 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 4.38 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 3.21 (br s, 2 H) 3.14 (br s, 2 H) 2.52 - 2.80 (m, 8 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.83 - 2.08 (m, 2 H) 1.68 - 1.81 (m, 5 H) 1.53 (br d, J=7.09 Hz,4 H)。
化合物358: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物359: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物360: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸・塩酸塩(150mg、383μmol)のDMA(2mL)中混合物にDIPEA(334uL、1.92mmol)、次いで、4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(102mg、421μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 597.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.79 (s, 1 H) 9.38 (br d, J=7.45 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 8.64 (t, J=8.11 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=8.11, 5.48 Hz, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.87 (t, J=6.80 Hz, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 6.64 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 5.44 (br d, J=7.89 Hz, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 6 H) 3.33 - 3.40 (m, 4 H) 2.54 - 2.85 (m, 6 H) 1.92 - 1.99 (m, 5 H) 1.74 - 1.90 (m, 4 H)。
化合物361: 4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物362: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(59mg、421μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 495.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.33 - 8.76 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 3.69 (br d, J=9.65 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 2.85 - 3.05 (m, 10 H) 2.72 - 2.77 (m, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.04 - 2.28 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.60 - 1.80 (m, 4 H)。
化合物363: 4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物364: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(40μL、421μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.35 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.91 - 4.94 (m, 1 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.81 (br d, J=13.59 Hz, 1 H) 2.75 (br t, J=6.14 Hz, 2 H) 2.56 - 2.71 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=4.82 Hz, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 4 H) 1.50 - 1.62 (m, 1 H)。
化合物365: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(89mg、460μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中溶液にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.28 (s, 2 H) 7.30 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.36 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.66 - 3.79 (m, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 2.98 (br dd, J=13.78, 7.17 Hz, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 5 H) 2.73 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 2.62 (br t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.88 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H)。
化合物366: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物367: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物368: 4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物367: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物368: 4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物369: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(64mg、460μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.07 (s, 2 H) 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.33 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 3.55 - 3.72 (m, 2 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 4 H) 2.78 (br t, J=7.17 Hz, 2 H) 2.71 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 1.87 (q, J=5.79 Hz, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 1 H) 1.62 - 1.71 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 0.84 - 0.97 (m, 2 H) 0.51 - 0.67 (m, 2 H)。
化合物370: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム44、化合物371:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン(89mg、460μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(161mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 548.4 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(210mg、383μmol)のMeOH(4mL)中混合物に10wt%のPd/C(50mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 470.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.26 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.58 (br s, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.54 (br s, 1 H) 3.58 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 2.85 - 2.92 (m, 4 H) 2.51 - 2.79 (m, 7 H) 2.16 (br s, 1 H) 2.05 (br d, J=5.95 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 2 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H)。
化合物372: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、511μmol)および3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(86mg、613μmol)のi-PrOH(4mL)中混合物にDIPEA(445μL、2.55mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 495.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物373: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物374: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム45、化合物375:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン(89mg、460μmol)のTHF(1.2mL)およびH2O(0.3mL)中混合物にNaHCO3(160.93mg、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 548.4 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(210mg、383μmol)およびフェニルボロン酸(56mg、459μmol)のジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にPd(dppf)Cl2(28mg、38μmol)およびK2CO3(106mg、766μmol)を添加し、得られた混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 546.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 3 H) 7.49 (br d, J=7.58 Hz, 3 H) 6.53 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 4.77 - 4.78 (m, 1 H) 4.13 - 4.28 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 3 H) 3.18 - 3.31 (m, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 6 H) 2.62 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br s, 1 H) 2.19 (br s, 1 H) 1.85 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 1.70 (br s, 4 H)。
化合物376: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物377: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、383μmol)および4-クロロ-2-(3-ピリジル)キナゾリン(102mg、421μmol)のDMA(4mL)中混合物にDIPEA(334μL、1.92mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 597.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, ethanol-d4) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.85 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.56 - 8.65 (m, 1 H) 8.29 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 7.18 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.04 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 3.68 (br d, J=15.66 Hz, 1 H) 3.50 (br d, J=15.21 Hz, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.05 (br d, J=4.63 Hz, 1 H) 2.97 (s, 3 H) 2.86 (br dd, J=11.91, 5.73 Hz, 2 H) 2.78 (s, 3 H) 2.70 - 2.76 (m, 1 H) 2.50 - 2.68 (m, 4 H) 2.40 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.50 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物378: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
スキーム46、化合物379:
工程1: (2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル: (2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチル(15g、93.05mmol)のTHF(100mL)中溶液に鉱油中60wt%NaH分散物(8.19g、204.72mmol)を-10℃で添加し、得られた混合物を30分間撹拌し、その時点で、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル(19.92g、93.05mmol)のTHF(10mL)中溶液を-10℃で滴下した。該混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、水で希釈し、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
工程2: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エタンアミン・塩酸塩: (2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(20g、88.80mmol)をEtOAc中4MのHCl(111mL)に溶解し、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。
工程3: 7-(4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エタンアミン・塩酸塩(11.94g、73.92mmol)のMeOH(100mL)中溶液にHOAc(5.64mL、98.56mmol)、NaBH3CN(6.19g、98.56mmol)、次いで、7-(4-オキソブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(15g、49.28mmol)のMeOH(50mL)中溶液を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、次いで、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 414.4 (M+H)+。
工程4: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル: 7-(4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(19g、32.16mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(8.53g、32.16mmol)のDCE(200mL)中混合物にAcOH(2.76mL、48.25mmol)を0℃で添加し、NaBH(OAc)3(10.23g、48.25mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、次いで、真空濃縮した。粗残留物をDCMおよびNaHCO3飽和水溶液の混合物に溶解し、層を分取した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。粗残留物を順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。LCMS (ESI+): m/z = 663.5 (M+H)+。
工程5: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル: (S)-7-(4-((3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(3.5g、5.28mmol)をEtOAc中4MのHCl(13.20mL)に溶解し、得られた混合物を室温で8時間撹拌し、次いで、水中に注ぎ、1M NaOHの添加によりpH=8に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 563.4 (M+H)+。
工程6: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸メチル(2.8g、4.98mmol)のTHF(10mL)およびH2O(10mL)およびMeOH(10mL)中混合物にLiOH・H2O(418mg、9.95mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、減圧濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 549.4 (M+H)+。
工程7: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(3g、5.13mmol)のi-PrOH(30mL)中溶液に20wt%のPd(OH)2/C(720mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて3時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 415.4 (M+H)+。
工程8: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、333μmol)のTHF(1.6mL)およびH2O(0.4mL)中混合物にNaHCO3(140mg、1.66mmol)、次いで、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(62mg、366μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 547.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.56 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.85 - 6.16 (m, 1 H) 5.07 (br dd, J=8.01, 5.32 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 3.78 (td, J=14.73, 3.67 Hz, 2 H) 3.49 - 3.64 (m, 5 H) 3.32 - 3.40 (m, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 4 H) 2.46 - 2.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物380: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物381: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、333μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(56mg、665μmol)、次いで、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(91mg、499μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に6時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 561.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.62 (s, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 5.84 - 6.17 (m, 1 H) 4.77 (dd, J=8.50, 5.07 Hz, 1 H) 3.96 (br d, J=4.40 Hz, 2 H) 3.78 (br t, J=14.37 Hz, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 5 H) 3.32 - 3.44 (m, 3 H) 2.72 - 2.88 (m, 4 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 1.73 - 2.00 (m, 6 H)。
化合物382: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、333μmol)のTHF(1.6mL)およびH2O(0.4mL)中混合物にNaHCO3(140mg、1.66mmol)、次いで、4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(57mg、366μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.87 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.84 - 6.15 (m, 1 H) 5.26 (dd, J=8.68, 5.26 Hz, 1 H) 3.97 (br s, 2 H) 3.77 (td, J=14.79, 3.55 Hz, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 5 H) 3.33 - 3.39 (m, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.43 - 2.69 (m, 2 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物383: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、333μmol)のTHF(1.6mL)およびH2O(0.4mL)中混合物にNaHCO3(140mg、1.66mmol)、次いで、5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(65mg、366μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.41 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 5.80 - 6.22 (m, 1 H) 4.64 (dd, J=8.62, 5.07 Hz, 1 H) 3.95 (br t, J=4.65 Hz, 2 H) 3.78 (td, J=14.67, 1.83 Hz, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 4 H) 3.32 - 3.46 (m, 3 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 1.96 (dt, J=11.77, 6.04 Hz, 2 H) 1.80 (br d, J=2.81 Hz, 4 H)。
化合物384: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、332μmol)のTHF(1.6mL)およびH2O(0.4mL)中混合物にNaHCO3(140mg、1.66mmol)、次いで、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(67mg、366μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 561.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (br d, J=6.11 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.82 - 6.17 (m, 1 H) 4.83 (br s, 1 H) 3.95 (br s, 2 H) 3.77 (td, J=14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 5 H) 3.32 - 3.45 (m, 3 H) 2.72 - 2.90 (m, 4 H) 2.43 - 2.56 (m, 1 H) 2.25 - 2.40 (m, 1 H) 1.70 - 2.03 (m, 6 H)。
化合物385: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物386: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物387: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物388: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物389: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物390: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物391: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物392: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物393: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物394: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物395: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物396: 2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物397: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物398: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物399: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物400: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物401: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物402: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物403: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物404: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物405: 4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物406: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物407: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物408: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物409: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物410: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物411: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物412: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物413: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物414: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物415: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物416: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物417: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物418: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物419: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物420: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物421: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物422: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物423: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物424: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物425: (R)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物426: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物427: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物428: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物429: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物430: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物431: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物432: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物433: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物434: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物435: (S)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物436: (S)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物437: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物438: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物439: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物440: (S)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物441: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物442: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物443: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物444: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物445: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物446: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物447: (S)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物448: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物449: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物450: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物451: (S)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物452: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物453: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物454: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物455: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物456: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物457: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物458: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物459: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物460: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物461: (S)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物462: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物463: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物464: (S)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物465: (S)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物466: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物467: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物468: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物469: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物470: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物471: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物472: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物473: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物474: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物475: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物476: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物477: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物478: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物479: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物480: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物481: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物482: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物483: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物484: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物485: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物486: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物487: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物488: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物489: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物490: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物491: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物492: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物493: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物494: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物495: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物496: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物497: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物498: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物499: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物500: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物501: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物502: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物503: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物504: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物505: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物506: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物507: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物508: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物509: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物510: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物511: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物512: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物513: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物514: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物515: (S)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物516: (S)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物517: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物518: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物519: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物520: (S)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物521: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物522: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物523: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物524: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物525: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物526: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物527: (S)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物528: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物529: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物530: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物531: (S)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物532: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物533: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物534: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物535: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物536: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物537: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物538: (S)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物539: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物540: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物541: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物542: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物543: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物544: (S)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物545: (S)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物546: (S)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物547: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物548: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物549: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物550: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物551: (S)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物552: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物553: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物554: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物555: (S)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物556: (S)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物557: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物558: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物559: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物560: (S)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物561: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物562: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物563: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物564: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物565: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物566: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物567: (S)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物568: (S)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物569: (S)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物570: (S)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物571: (S)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物572: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物573: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物574: (S)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物575: (S)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物576: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物577: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物578: (S)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物579: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物580: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物581: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物582: (S)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物583: (S)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物584: (S)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物585: (S)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物586: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物587: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物588: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物589: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物590: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物591: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物592: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物593: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物594: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物595: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物596: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物597: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物598: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物599: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物600: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物601: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物602: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物603: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物604: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物605: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物606: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物607: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物608: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物609: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物610: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物611: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物612: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物613: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物614: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物615: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物616: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物617: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物618: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物619: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物620: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物621: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物622: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物623: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物624: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物625: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物626: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物627: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物628: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物629: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物630: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物631: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物632: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物633: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物634: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物635: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物636: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物637: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物638: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物639: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物640: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物641: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物642: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物643: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物644: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物645: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物646: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物647: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物648: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物649: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物650: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物651: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物652: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物653: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物654: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物655: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物656: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物657: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物658: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物659: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物660: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物661: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物662: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物663: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物664: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物665: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物386: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物387: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物388: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物389: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物390: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物391: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物392: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物393: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物394: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物395: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物396: 2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物397: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物398: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物399: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物400: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物401: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物402: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物403: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物404: 2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物405: 4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物406: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物407: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物408: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物409: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物410: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物411: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物412: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物413: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物414: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物415: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物416: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物417: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物418: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物419: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物420: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物421: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物422: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物423: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物424: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物425: (R)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物426: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物427: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物428: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物429: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物430: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物431: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物432: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物433: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物434: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物435: (S)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物436: (S)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物437: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物438: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物439: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物440: (S)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物441: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物442: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物443: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物444: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物445: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物446: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物447: (S)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物448: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物449: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物450: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物451: (S)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物452: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物453: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物454: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物455: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物456: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物457: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物458: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物459: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物460: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物461: (S)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物462: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物463: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物464: (S)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物465: (S)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物466: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物467: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物468: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物469: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物470: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物471: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物472: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物473: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物474: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物475: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物476: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物477: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物478: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物479: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物480: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物481: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物482: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物483: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物484: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物485: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物486: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物487: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物488: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物489: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物490: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物491: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物492: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物493: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物494: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物495: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物496: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物497: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物498: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物499: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物500: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物501: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物502: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物503: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物504: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物505: (S)-4-((2-((5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物506: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物507: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物508: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物509: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物510: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物511: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物512: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物513: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物514: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物515: (S)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物516: (S)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物517: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物518: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物519: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物520: (S)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物521: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物522: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物523: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物524: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物525: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物526: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物527: (S)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物528: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物529: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物530: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物531: (S)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物532: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物533: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物534: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物535: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物536: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物537: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物538: (S)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物539: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物540: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物541: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物542: (S)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物543: (S)-4-((2-((2-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物544: (S)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物545: (S)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)-4-((2-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物546: (S)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物547: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物548: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物549: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物550: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物551: (S)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物552: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物553: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物554: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物555: (S)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物556: (S)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物557: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物558: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物559: (S)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物560: (S)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物561: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物562: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物563: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物564: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物565: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物566: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物567: (S)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物568: (S)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物569: (S)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物570: (S)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物571: (S)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物572: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物573: (S)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物574: (S)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物575: (S)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物576: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物577: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物578: (S)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物579: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物580: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物581: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物582: (S)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物583: (S)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物584: (S)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物585: (S)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)-4-((2-(ピリジン-2-イルオキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物586: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物587: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物588: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物589: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物590: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物591: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物592: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物593: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物594: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物595: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物596: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物597: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物598: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物599: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物600: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物601: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物602: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物603: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物604: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物605: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物606: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物607: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物608: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物609: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物610: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物611: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物612: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物613: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物614: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物615: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物616: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物617: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物618: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物619: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物620: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物621: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物622: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物623: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物624: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物625: (S)-4-((2-(3,5-ジフルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物626: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物627: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸。
化合物628: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物629: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物630: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物631: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物632: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物633: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物634: (S)-2-((1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物635: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物636: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物637: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物638: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。
化合物639: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物640: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物641: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物642: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物643: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物644: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物645: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物646: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。
化合物647: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メトキシピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物648: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物649: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物650: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物651: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物652: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物653: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物654: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物655: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物656: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物657: (S)-2-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物658: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物659: (S)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物660: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物661: (S)-2-((9H-プリン-6-イル)アミノ)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。
化合物662: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物663: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物664: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物665: (S)-4-((2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インドール-3-イル)アミノ)ブタン酸。
化合物666: (R)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチルを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物667: (S)-4-((2-メトキシエチル)(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンおよび(S)-4-((2-メトキシエチル)(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸を用いて手順A、4-クロロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3.。
化合物668: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシエタン-1-アミンを用いて手順A、2-クロロキノキサリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物669: (2S)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ブタン酸。
化合物670: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のDMA(3mL)中混合物に4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(68mg、378μmol)およびDIPEA(299μL、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで、室温に冷却させ、次いで、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.53 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.78 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.00 (br s, 1 H) 6.54 (dd, J=1.71, 2.69 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 4.58 (t, J=5.07 Hz, 1 H) 4.43 - 4.49 (m, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 2.80 - 3.19 (m, 6 H) 2.59 - 2.72 (m, 4 H) 1.94 - 2.31 (m, 4 H) 1.86 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.63 - 1.79 (m, 4 H)。
化合物671: (S)-4-((3,3-ジフルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(140mg、344μmol)のDMA(3mL)中溶液に4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(102mg、378μmol)およびDIPEA(299μL、1.72mmol)を添加し、得られた混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 572.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.57 (dd, J=0.73, 2.08 Hz, 1 H) 8.84 (td, J=1.86, 8.01 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=1.59, 4.89 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.90 - 4.93 (m, 1 H) 4.39 - 4.60 (m, 2 H) 3.23 - 3.32 (m, 3 H) 2.89 - 3.19 (m, 5 H) 2.55 - 2.66 (m, 4 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 6 H)。
化合物672: (R)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。実施例213のキラルSFC分離から。LCMS (ESI+): m/z = 500.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.98 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 4.22 (br s, 1 H) 3.75 (br d, J=6.62 Hz, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 3 H) 3.03 (s, 6 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.54 - 2.62 (m, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 2.01 (br dd, J=14.33, 5.07 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.72 (br s, 4 H) 1.19 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物673: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。実施例210のキラルSFC分離から。LCMS (ESI+): m/z = 513.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.34 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.41 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.41 (br s, 1 H) 3.75 (br s, 1 H) 3.36 - 3.40 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.29 - 3.30 (m, 1 H) 2.90 - 3.19 (m, 5 H) 2.70 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.06 (br dd, J=14.77, 5.51 Hz, 1 H) 1.87 (q, J=5.95 Hz, 2 H) 1.73 (br s, 4 H) 1.27 (s, 9 H) 1.19 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
化合物674: (R)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。実施例209のキラルSFC分離から。LCMS (ESI+): m/z = 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.31 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.74 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 3.90 (br s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.47 (t, J=5.51 Hz, 2 H) 3.38 (br s, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.35 (s, 1 H) 3.27 (br d, J=10.58 Hz, 1 H) 3.02 - 3.22 (m, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 4 H) 2.54 (br s, 1 H) 2.18 (br d, J=18.74 Hz, 1 H) 2.04 (s, 1 H) 1.85 - 1.97 (m, 4 H) 1.78 (br s, 1 H) 1.25 (d, J=5.95 Hz, 3 H)。
スキーム47、化合物675:
工程1: 4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシペンタン酸エチル。0℃で、2,2-ジフルオロペンタン二酸ジエチル(1g、4.46mmol)のTHF/メタノール(6/4mL)中溶液に水素化ホウ素ナトリウム(253mg、6.7mmol)を滴下した。添加後、該混合物を0℃で30分間撹拌し;次いで、室温まで加温し、1時間撹拌した。NH4Cl溶液の添加により反応をクエンチし;酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し;無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシペンタン酸エチル(800mg)を得た。LCMS (ESI+): m/z = 182.08; [M+H]+ 測定値183.4。
工程2: 5-(ベンジルオキシ)-4,4-ジフルオロペンタン酸エチル。0℃で、4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシペンタン酸エチル(800mg、4.4mmol)のTHF溶液にNaH(鉱油中60%分散体、264mg、6.6mmol)を添加し、10分間撹拌した。臭化ベンジル(6.6mmol、784μL)を添加し;ゆっくりと室温まで加温し、1時間撹拌した。NH4Cl溶液の添加により反応をクエンチし;酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し;無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(ベンジルオキシ)-4,4-ジフルオロペンタン酸エチル(1.17g、収率97%)を得た。
工程3: 5-(ベンジルオキシ)-4,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルペンタンアミド。5-(ベンジルオキシ)-4,4-ジフルオロペンタン酸エチル(1.17g、4.3mmol)のメタノール中溶液にNaOH溶液(2M、4.3mL)を室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。それを1N HCl溶液で酸性化し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
5-(ベンジルオキシ)-4,4-ジフルオロペンタン酸(720mg、2.95mmol)のTHF(10mL)中混合物にHATU(1.35g、3.53mmol)、DIEA(1.29mL、7.37mmol)、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(346mg、3.53mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物にH2O(10mL)を添加し;それをDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(ベンジルオキシ)-4,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルペンタンアミド(300mg)を得た。LCMS (ESI+): m/z = 287.13; [M+H]+ 測定値288.10。
工程4: 6-(ベンジルオキシ)-5,5-ジフルオロヘキサン-2-オン。0℃で、5-(ベンジルオキシ)-4,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルペンタンアミド(300mg、1.0mmol)のTHF溶液に臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(3M、0.7mL、2mmol)を添加した。それを0℃で30分間撹拌した。NH4Cl溶液の添加により反応をクエンチし;酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し;無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-(ベンジルオキシ)-5,5-ジフルオロヘキサン-2-オン(200mg)を得た。
[0809] 工程5: 2-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-1,8-ナフチリジン。6-(ベンジルオキシ)-5,5-ジフルオロヘキサン-2-オン(200mg、0.82mmol)および2-アミノピリジン-3-カルボアルデヒド(131mg、1.07mmol)のEtOH(10mL)中混合物にL-プロリン(48mg、0.41mmol)を添加した。該混合物を85℃で12時間還流した。LCMSは、反応が完了したことを示した。該混合物を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1~1:3)により精製して、2-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-1,8-ナフチリジン(160mg、収率59%)を黄色固体として得た。LCMS (ESI+): m/z = 328.14; [M+H]+ 測定値329.18。
工程6: 2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-オール。2-(4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル)-1,8-ナフチリジン(160mg、0.49mmol)が入っているフラスコにPd(OH)2(炭素上20wt%、15mg)を加え、次いで、MeOH(3mL)で希釈した。該フラスコに対して排気およびH2の充填を3回行い、次いで、H2雰囲気下にて15時間撹拌した。該混合物をCELITE(登録商標)のパッドで濾過し、真空濃縮して、2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-オールを得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 242.12; [M+H]+ 測定値243.024。
工程7: 2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタナール。室温での2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-オール(35mg、145μmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液にデス-マーチンペルヨージナン(64g、152μmol)を添加し、得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、2-メトキシエタン-1-アミン(17mg、219μmol)を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(77mg、364μmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、2,2-ジフルオロ-N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミンを得た。LCMS (ESI+): m/z = 299.18; [M+H]+ 測定値300.833。
工程8: (S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸メチル。2,2-ジフルオロ-N-(2-メトキシエチル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(15mg、50μmol)、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル(4mg、60μmol)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4mg、60μmol)のDCM/MeOH(1/0.5mL)中反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸メチルを得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.28; [M+H]+ 測定値549.337。
工程9: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸メチル(20mg、36μmol)のTHF/MeOH/H2O(4:1:1)(1.0mL)中溶液にLiOH(3mg、109μmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、該混合物をAcOHで中和し、分取逆相HPLCにより精製して、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 534.27; [M+H]+ 測定値535.184。
MeOH(1mL)中の(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸(14mg、26μmol)が入っているフラスコにPd(OH)2(炭素上20wt%、1mg)を加えた。該フラスコに対して排気およびH2の充填を3回行い、次いで、H2雰囲気下にて12時間撹拌した。該混合物をCELITE(登録商標)で濾過し、真空濃縮して、(S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 400.23; [M+H]+ 測定値401.067。
工程10: (S)-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。4-クロロキナゾリン(8mg、49μmol)、(S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)ブタン酸(13mg、33μmol)、およびDIEA(17μL、97μmol)のiPrOH(1mL)中混合物を85℃に15時間加熱した。次いで、該混合物をAcOHで中和し、分取逆相HPLCにより精製して、(S)-4-((2,2-ジフルオロ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-メトキシエチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸を得た。LCMS (ESI+): m/z = 528.27; [M+H]+ 測定値529.415。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.43 (m, 5H), 3.28 - 2.94 (m, 9H), 2.93 - 2.67 (m, 4H), 2.63 - 2.10 (m, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
化合物676: (S)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-フェノキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(100mg、234μmol)のTHF/H2O(4:1)(2mL)中混合物に7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(43mg、258μmol)およびNaHCO3(59mg、703μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.28 - 8.65 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.26 (br t, J=7.95 Hz, 2 H) 6.87 - 7.09 (m, 3 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.11 (br dd, J=8.50, 5.07 Hz, 1 H) 4.41 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.86 (m, 8 H) 2.48 - 3.00 (m, 6 H) 1.69 - 2.17 (m, 6 H)。
スキーム48、化合物677:
工程1: (S)-2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、540μmol)および4-ブロモ-2-フルオロピリジン(105mg、594μmol)のDMSO(4mL)中混合物にK2CO3(373mg、2.70mmol)を添加し、該混合物を100℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 526.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2,2-ジフルオロエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(200mg、380μmol)のMeOH(4mL)中混合物に10wt%のPd/C(80mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて12時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 448.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 7.89 (dd, J=5.14, 1.10 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.40 (ddd, J=8.62, 6.97, 1.90 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 6.46 (dd, J=10.51, 7.95 Hz, 2 H) 5.68 - 6.08 (m, 1 H) 4.25 (dd, J=7.09, 4.89 Hz, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 2.50 - 2.84 (m, 10 H) 2.03 - 2.14 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.58 - 1.59 (m, 1 H) 1.48 - 1.59 (m, 1 H)。
化合物678: (S)-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸。(S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(103mg、264μmol)および7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(49mg、291μmol)のTHF(2mL)中混合物にNaHCO3(111mg、1.32mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 524.3
化合物679: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(100mg、231μmol)および7-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン(43mg、254μmol)のTHF(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(97mg、1.15mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 529.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.63 (br s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.15 - 5.35 (m, 1 H) 5.08 (br dd, J=8.38, 5.32 Hz, 1 H) 4.10 (s, 3 H) 3.54 - 3.75 (m, 6 H) 3.49 - 3.53 (m, 2 H) 3.41 (s, 5 H) 2.77 - 2.85 (m, 4 H) 2.53 - 2.74 (m, 2 H) 1.79 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物680: (S)-4-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。(S)-4-(((3-フルオロオキセタン-3-イル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸(5mg)の水(1mL)中溶液に硫酸(0.1mL)を添加した。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、(S)-4-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸をTFA塩として得た。LCMS 理論的m/z = 541.3; [M+H]+ 測定値541.24。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.23 (m, 1H), 3.92 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.41 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 8H), 2.41 (s, 1H), 2.06 - 1.66 (m, 9H)。
化合物681: (S)-4-((3-ヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、3-アミノプロパン-1-オールを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.2。
スキーム49、化合物682:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、312μmol)のTHF/H2O(4:1)(3mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(66mg、343μmol)およびNaHCO3(79mg、936μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 614.9 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(188mg、312μmol)のMeOH(20mL)中混合物に10wt%のPd/C(200mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて12時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCカラムにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 523.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 7.90 (br s, 1 H) 7.29 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 2 H) 6.46 (d, J=7.45 Hz, 2 H) 4.49 (br s, 1 H) 4.15 (t, J=5.26 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 2.82 - 3.30 (m, 6 H) 2.59 - 2.80 (m, 4 H) 2.24 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H) 1.66 - 1.96 (m, 6 H)。
化合物683: (R)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸。実施例224キラルSFC分離から。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.42 (br s, 1 H) 9.87 - 10.12 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.15 (br s, 1 H) 8.01 - 8.10 (m, 3 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.60 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 7.40 - 7.53 (m, 3 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 4.53 (br s, 1 H) 3.84 (br s, 1 H) 3.42 (br s, 2 H) 3.28 (br s, 2 H) 3.25 (d, J=3.09 Hz, 3 H) 3.17 (br s, 4 H) 2.71 (br d, J=6.39 Hz, 4 H) 2.15 - 2.41 (m, 2 H) 1.64 - 1.86 (m, 6 H) 1.09 (br dd, J=8.27, 6.28 Hz, 3 H)。
化合物684: (S)-4-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、1-(2-アミノエチル)ピロリジン-2-オンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 546.3. [M+H]+, 測定値546.3。
化合物685: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-(シクロプロピル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (2S)-2-アミノ-4-[シクロプロピル-[4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル]アミノ]ブタン酸(150mg、433μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(66mg、476μmol)およびDIPEA(377μL、2.16mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 450.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ ppm 8.24 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 4.50 (t, J=5.29 Hz, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.00 - 3.17 (m, 1 H) 2.53 - 2.95 (m, 7 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq, J=14.72, 5.02 Hz, 1 H) 1.58 - 2.00 (m, 7 H) 0.54 - 0.79 (m, 4 H)。
化合物686: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、337μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(52mg、371μmol)およびDIPEA(294μL、1.69mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 548.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.18 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.78 - 7.01 (m, 4 H) 6.46 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 4.09 - 4.32 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 2.76 - 3.29 (m, 6 H) 2.52 - 2.74 (m, 4 H) 2.23 - 2.42 (m, 1 H) 2.15 (dq, J=14.75, 4.86 Hz, 1 H) 1.67 - 1.91 (m, 6 H)。
スキーム50、化合物687:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(150mg、335μmol)および2-クロロベンゾ[d]チアゾール(47mg、279μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(279μL、558μmol)、次いで、t-BuXphos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 581.4 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、332μmol)をDCM/TFA(5:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =525.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.75 (br t, J=5.14 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 2 H) 6.72 (br s, 1 H) 6.24 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.38 (br d, J=5.14 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 2.51 - 2.78 (m, 8 H) 2.41 (br t, J=7.34 Hz, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 5 H) 1.49 - 1.61 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H)。
化合物688: (S)-2-((1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(44mg、259μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 565.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 6.99 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.41 (br s, 1 H) 6.17 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.73 (br d, J=5.26 Hz, 1 H) 3.98 (qd, J=9.41, 1.71 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.63 (br t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.22 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.55 - 2.75 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.34 (br t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 1.87 (br d, J=5.87 Hz, 1 H) 1.73 (q, J=5.69 Hz, 2 H) 1.46 - 1.56 (m, 2 H) 1.37 (br d, J=7.09 Hz, 2 H)。
化合物689: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、362μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物にNaHCO3(91mg、1.09mmol)、次いで、5-シクロプロピル-2-フルオロピリミジン(100mg、724μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 533.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.54 (br s, 2 H) 7.60 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.85 - 6.20 (m, 1 H) 4.82 - 4.87 (m, 1 H) 3.93 - 4.01 (m, 2 H) 3.79 (td, J=14.77, 3.53 Hz, 2 H) 3.40 - 3.57 (m, 6 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.32 - 2.65 (m, 2 H) 1.74 - 2.03 (m, 7 H) 1.04 - 1.12 (m, 2 H) 0.78 - 0.85 (m, 2 H)。
化合物690: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、362μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物にNaHCO3(91mg、1.09mmol)、次いで、4-クロロ-6-フェニルピリミジン(138mg、724μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.81 (s, 1 H) 7.87 (d, J=7.50 Hz, 2 H) 7.54 - 7.77 (m, 4 H) 7.29 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 5.86 - 6.19 (m, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 3.98 (br s, 2 H) 3.79 (td, J=14.72, 3.42 Hz, 2 H) 3.41 - 3.62 (m, 6 H) 3.34 (br d, J=7.94 Hz, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.35 - 2.66 (m, 2 H) 1.74 - 2.00 (m, 6 H)。
スキーム51、化合物691:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: 5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン(77mg、398μmol)および(S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、362μmol)のTHF(2mL)、H2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(152mg、1.81mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。フェニルボロン酸(38mg、315μmol)および(S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、262μmol)のジオキサン(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物にPd(dppf)Cl2(19mg、26μmol)およびK2CO3(73mg、525μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.40 - 7.57 (m, 5 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 6.47 (br s, 1 H) 5.90 - 6.31 (m, 2 H) 4.34 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.63 (td, J=15.22, 3.79 Hz, 2 H) 3.55 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 2.53 - 2.93 (m, 8 H) 2.40 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.89 - 2.02 (m, 2 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.22 - 1.58 (m, 4 H)。
化合物692: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、362μmol)および4-クロロ-2-(3-ピリジル)キナゾリン(96mg、398μmol)のDMA(4mL)中混合物にDIPEA(315μL、1.81mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に12時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 620.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.56 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 8.84 (dt, J=8.10, 1.79 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.96, 1.65 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 2 H) 7.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 5.68 - 6.03 (m, 1 H) 4.91 - 4.93 (m, 1 H) 3.83 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.63 (td, J=14.55, 3.75 Hz, 1 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.01 - 3.28 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.51 - 2.64 (m, 4 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 1.61 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物693: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、333μmol)および4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(66mg、366μmol)のDMA(4mL)中混合物にDIPEA(290μL、1.66mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に12時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 559.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.50 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.31 (br s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.51 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.77 - 6.13 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 3.33 - 3.43 (m, 2 H) 3.15 (br d, J=9.48 Hz, 2 H) 2.83 - 3.07 (m, 4 H) 2.56 - 2.73 (m, 4 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 1.64 - 1.91 (m, 6 H)。
スキーム52、化合物694:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: 5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン(77.00mg、398.08μmol、1.1当量)および(S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、362μmol)のTHF(2mL)、H2O(0.5mL)中混合物にNaHCO3(152mg、1.81mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 571.3 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(150mg、262μmol)のMeOH(3mL)中混合物に10wt%のPd/C(50mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて5時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 493.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.02 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 7.51 (br s, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 5.91 - 6.29 (m, 2 H) 4.38 (br s, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 3.56 - 3.60 (m, 2 H) 3.23 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 8 H) 2.39 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3 H) 1.47 - 1.61 (m, 2 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 1 H)。
スキーム53、化合物695:
工程1: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および4-クロロ-2-メトキシ-ピリミジン(40mg、276μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)およびt-BuXPhos-Pd-G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 561.5 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、357μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 505.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.33 (br s, 1 H) 11.23 (br s, 1 H) 10.10 (br d, J=18.58 Hz, 1 H) 8.12 (br s, 1 H) 8.02 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.56 - 6.79 (m, 2 H) 5.20 - 5.51 (m, 1 H) 4.58 - 4.82 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.21 (br s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.41 (br d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.20 - 2.34 (m, 1 H) 1.63 - 1.85 (m, 6 H)。
スキーム54、化合物696:
工程1: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および6-クロロ-N,N-ジメチルピリミジン-4-アミン(44mg、276μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)およびt-BuXPhos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2.5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 574.5 (M+H)+。
工程2: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、349μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 518.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d, J=18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。
スキーム55、化合物697:
工程1: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および4-(tert-ブチル)-6-クロロピリミジン(47mg、276μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)、次いで、t-BuXPhos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2.5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+。
工程2: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-(tert-ブチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、341μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 531.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.07 - 14.49 (m, 1 H) 12.99 - 13.76 (m, 1 H) 11.24 (br s, 1 H) 8.44 - 8.99 (m, 1 H) 8.48 (br d, J=18.46 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 (br s, 1 H) 5.25 - 5.49 (m, 1 H) 4.71 (br s, 1 H) 3.34 - 3.64 (m, 7 H) 3.31 (s, 3 H) 3.19 (br d, J=3.55 Hz, 3 H) 3.12 (br s, 6 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.21 (br s, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 6 H)。
スキーム56、化合物698:
工程1: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および4-クロロ-2-フェニルピリミジン(53mg、276μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)、次いで、t-BuXPhos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、330μmol)をDCM/TFA(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (br d, J=7.72 Hz, 2 H) 8.15 (br d, J=6.39 Hz, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.95 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 6.15 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.50 - 4.76 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 3.12 - 3.21 (m,5 H) 2.51 - 2.70 (m, 6 H) 2.28 - 2.46 (m, 4 H) 1.97 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.49 (br s, 2 H) 1.28 - 1.40 (m, 2 H)。
スキーム57、化合物699:
工程1: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および4-クロロ-2-フェニルピリミジン(53mg、276μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)およびt-BuXPhos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、330μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.30 (br s, 1 H) 10.95 (br s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.92 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.58 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 6.62 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 5.22 - 5.48 (m, 1 H) 4.50 (br s, 1 H) 3.34 - 3.65 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.13 (s, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 4 H) 2.34 (br s, 1 H) 2.22 (br s, 1 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。
スキーム58、化合物700:
工程1: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)および2-クロロ-6-フェニルピラジン(53mg、276μmol)の混合物にt-AmOH(3mL)を添加し、次いで、THF中2.0Mのt-BuONa(276μL、552μmol)およびt-BuXPhos Pd G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 607.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フェニルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、330μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.90 - 8.02 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 6.99 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 6.18 (dd, J=7.28, 2.43 Hz, 1 H) 4.55 - 4.80 (m, 1 H) 4.43 (br d, J=5.73 Hz, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 5 H) 2.52 - 2.77 (m, 7 H) 2.29 - 2.47 (m, 3 H) 2.00 (br dd, J=13.34, 6.50 Hz, 1 H) 1.77 - 1.88 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H)。
化合物701: (S)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)-2-((5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(52mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 579.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 2 H) 8.18 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 6.19 - 6.27 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 2 H) 3.65 (br s, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 2.54 - 2.78 (m, 7 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.37 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.53 (tq, J=13.50, 6.61 Hz, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物702: (S)-2-((5-シアノピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中混合物に2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(40mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を50℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 536.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.66 - 8.73 (m, 2 H) 8.42 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.44 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.54 - 2.79 (m, 8 H) 2.37 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.81 - 2.06 (m, 2 H) 1.75 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物703: (S)-2-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(1mL)およびH2O(0.25mL)中溶液に4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(44mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に9時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br s, 1 H) 8.31 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=4.16 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.46 (br s, 1 H) 6.18 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.68 - 4.78 (m, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.23 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.52 - 2.78 (m, 7 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.34 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.88 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 1.68 - 1.78 (m, 2 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物704: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(55mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に6時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.37 (br s, 2 H) 7.59 (br d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 4.01 (q, J=9.41 Hz, 2 H) 3.64 (br t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.07 Hz, 2 H) 2.53 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (br t, J=7.52 Hz, 2 H) 1.79 - 2.00 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物705: (S)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)-2-((2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中溶液に4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(52mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に9時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 579.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (br d, J=5.75 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 6.55 (br s, 1 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.43 (br d, J=5.99 Hz, 1 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 3.66 (t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.32 Hz, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 1.69 - 2.02 (m, 4 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H)。
化合物706: (S)-2-((5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に1-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン(39mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に6時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 551.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 2 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 6.37 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 3.64 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 3.23 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.52 - 2.79 (m, 7 H) 2.42 - 2.49 (m, 1 H) 2.38 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 1.78 - 1.99 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 3 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 2 H) 0.55 - 0.65 (m, 2 H)。
化合物707: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のi-PrOH(3mL)中混合物に3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(40mg、285μmol)およびDIPEA(226μL、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に1時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 536.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.25 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.33 (br d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.48 - 4.55 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 4 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.15 - 3.27 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 3 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 2.74 (br t, J=5.99 Hz, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 2.12 - 2.34 (m, 2 H) 1.71 - 1.92 (m, 6 H)。
化合物708: (S)-2-((2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のDMA(3mL)中混合物に4-クロロ-2-(ピリジン-3-イル)キナゾリン(77mg、285μmol)およびDIPEA(226μL、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 638.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.59 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.55 - 8.76 (m, 3 H) 8.33 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.75 - 7.93 (m, 2 H) 7.46 - 7.62 (m, 2 H) 6.91 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.24 - 6.37 (m, 1 H) 6.09 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 3.96 (q, J=9.50 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.20 (br t, J=4.95 Hz, 2 H) 2.53 - 2.85 (m, 8 H) 2.29 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 1.71 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 1.46 - 1.55 (m, 2 H) 1.40 (br d, J=6.60 Hz, 2 H)。
スキーム59、化合物709:
工程1: (S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に4,6-ジクロロピリミジン(42mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+。
工程2: (S)-2-((6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(141mg、259μmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にフェニルボロン酸(47mg、388μmol)、K2CO3(72mg、517μmol)、およびPd(dppf)Cl2(19mg、26μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 7.99 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 7.60 (br s, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 7.10 (br s, 1 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.21 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.47 (br s, 1 H) 4.02 (q, J=9.25 Hz, 2 H) 3.67 (br t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.22 (br t, J=5.20 Hz, 2 H) 2.53 - 2.83 (m, 7 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.39 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.84 (br dd, J=13.02, 6.79 Hz, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.54 (br d, J=4.77 Hz, 2 H) 1.38 - 1.47 (m, 2 H)。
スキーム60、化合物710:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(55mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に3時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+。
工程2: (S)-2-((5-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(152mg、258μmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中混合物にフェニルボロン酸(47mg、387μmol)、K2CO3(72mg、516μmol)、およびPd(dppf)Cl2(19mg、26μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 587.3 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 5 H) 7.06 (br dd, J=13.27, 6.54 Hz, 2 H) 6.57 (br s, 1 H) 6.25 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.41 (br d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.00 (q, J=9.41 Hz, 2 H) 3.60 (br t, J=5.50 Hz, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.85 (m, 8 H) 2.40 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.97 (br d, J=5.38 Hz, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.41 - 1.58 (m, 2 H) 1.22 - 1.40 (m, 2 H)。
スキーム61、化合物711:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)中混合物に5-ブロモ-4-クロロピリミジン(55mg、285μmol)およびNaHCO3(109mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に6時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 589.1 (M+H)+。
工程2: (S)-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(152mg、258μmol)のMeOH(10mL)中混合物に10wt%のPd/C(200mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて16時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 511.2 (M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.03 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 7.55 (br s, 1 H) 7.04 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=19.56 Hz, 2 H) 6.23 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 4.01 (q, J=9.46 Hz, 2 H) 3.65 (br t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.24 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 2.55 - 2.76 (m, 8 H) 2.40 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.95 (br dd, J=13.39, 6.54 Hz, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 3 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物712: (S)-2-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)アミノ)ブタン酸(140mg、259μmol)のDMA(3mL)中混合物に4-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン(51mg、285μmol)およびDIPEA(226μL、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 577.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.92 (br d, J=5.75 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.07 (br s, 1 H) 6.99 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 6.54 - 6.58 (m, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.20 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.51 (br s, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 3.65 (br t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.20 - 3.25 (m, 2 H) 2.55 - 2.78 (m, 8 H) 2.38 (br t, J=7.40 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 1.80 (br s, 1 H) 1.71 - 1.76 (m, 2 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.36 - 1.44 (m, 2 H)。
化合物713: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(152mg、336μmol)および2-クロロ-5-メチル-ピリミジン(36mg、280μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(280μL、560μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 545.3 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(180mg、330μmol)をDCM(2mL)およびTFA(600μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.34 (br s, 1 H) 10.93 (br s, 1 H) 8.30 (s, 2 H) 8.13 (br s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.24 - 5.44 (m, 1 H) 4.46 (br s, 1 H) 3.63 (br s, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.31 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 3.14 - 3.27 (m, 3 H) 2.66 - 2.77 (m, 4 H) 2.14 - 2.37 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 1.63 - 1.86 (m, 6 H)。
化合物714: (S)-2-((3-シアノピラジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(150mg、333μmol)のi-PrOH(2mL)中混合物にDIPEA(290μL、1.66mmol)、次いで、3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(93mg、665μmol)を添加し、得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =518.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.13 (br s, 1 H) 10.22 (br s, 1 H) 8.37 (d, J=2.43 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.43 Hz, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.00 - 6.33 (m, 1 H) 4.54 - 4.66 (m, 1 H) 3.90 (br t, J=4.74 Hz, 2 H) 3.75 (td, J=15.27, 3.42 Hz, 2 H) 3.35 (br s, 4 H) 3.16 (br s, 4 H) 2.67 - 2.76 (m, 4 H) 2.28 - 2.41 (m, 2 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.63 - 1.75 (m, 4 H)。
化合物715: (S)-2-([4,4'-ビピリジン]-2-イルアミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(50mg、88μmol)および4-ピリジルボロン酸(32mg、263μmol)のジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7mg、9μmol)およびK2CO3(36mg、262μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 569.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 9.07 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=6.72, 1.71 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.92 - 4.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.70, 3.61 Hz, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.51 (br dd, J=10.94, 5.44 Hz, 5 H) 3.37 (br t, J=7.89 Hz, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 4 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 1.78 - 1.99 (m, 6 H)。
スキーム62、化合物716:
工程1: (S)-2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(500mg、1.11mmol)のDMSO(4mL)中混合物にK2CO3(766mg、5.54mmol)および4-ブロモ-2-フルオロピリジン(234mg、1.33mmol)を添加し、得られた混合物を130℃に1時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.2 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((4-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((4-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(50mg、88μmol)およびフェニルボロン酸(32mg、263μmol)のジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7mg、9μmol)およびK2CO3(36mg、263μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 568.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.00 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.81 - 7.86 (m, 2 H) 7.56 - 7.61 (m, 4 H) 7.45 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=6.79, 1.65 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.86 - 6.17 (m, 1 H) 4.75 - 4.80 (m, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.84 (m, 4 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 1.75 - 1.98 (m, 6 H)。
スキーム63、化合物717:
工程1: (S)-2-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸・塩酸塩(200mg、444μmol)のDMSO(3mL)中混合物に添加した
(306mg、2.22mmol)および5-ブロモ-2-フルオロピリジン(94mg、532μmol)、得られた混合物を130℃に15時間加熱し、室温に冷却し、1M HCl水溶液の添加によりpH=6に調整し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 571.2 (M+H)+。
工程2: 2-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-((5-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-4-((2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸(20mg、35μmol)およびフェニルボロン酸(13mg、105μmol)のジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中混合物にPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3mg、4μmol)およびK2CO3(15mg、105μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に2時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 568.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.36 (dd, J=9.35, 2.26 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.37 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 5.87 - 6.19 (m, 1 H) 4.79 (dd, J=7.89, 5.44 Hz, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 3.80 (td, J=14.76, 3.61 Hz, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 5 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 2.76 - 2.85 (m, 4 H) 2.57 - 2.68 (m, 1 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 1.77 - 1.99 (m, 6 H)。
化合物718: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(150mg、331μmol)、4-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(48mg、286)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(286μL、572μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(23mg、29μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 584.4 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(80mg、141μmol)をDCM(1mL)およびTFA(400μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 528.3 (M+H)+。
化合物719: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(211mg、467μmol)および2-クロロ-6-メチル-ピラジン(50mg、389μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(389μL、778μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(31mg、39μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 545.4 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(268mg、494μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.5mL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 489.3 (M+H)+。
化合物720: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(211mg、467μmol)および2-クロロキノキサリン(64mg、389μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(389μL、778μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(31mg、39μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 581.4 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(309mg、533μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.5mL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 525.3 (M+H)+。
化合物721: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(211mg、467μmol)および4-クロロ-6-メチル-2-(4-ピリジル)ピリミジン(80mg、389μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(389μL、778μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(31mg、39μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチル-2-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 622.4 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(270mg、447μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.5mL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 566.3 (M+H)+。
化合物722: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(109mg、240μmol)および3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(42mg、200μmol)のTHF(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(200μL、400μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(31mg、39μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、(S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 583.4 (M+H)+)を得た。該ブタン酸エステル中間体、150mg、258μmol)をDCM(2mL)およびTFA(1.5mL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 527.3 (M+H)+。
スキーム64、化合物723:
工程1: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-アミノブタン酸tert-ブチル(130mg、290μmol)および3-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(61mg、290μmol)のt-AmOH(3mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(290μL、580μmol)、次いで、t-Bu Xphos Pd G3(23mg、29μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に15時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、標記化合物を得、さらに精製することなく使用した。LCMS (ESI+): m/z = 578.5 (M+H)+。
工程2: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)ブタン酸: (S)-4-((2-アセトアミドエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(200mg、346μmol)をDCM/TFA(3:1)(2mL)に溶解し、得られた混合物を室温で15時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z =522.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (br t, J=5.40 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.00 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=6.73 Hz, 1 H) 6.43 (br s, 1 H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 4.11 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.22 (br t, J=5.29 Hz, 2 H) 3.12 (dt, J=12.68, 6.23 Hz, 2 H) 2.53 - 2.69 (m, 6 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 5 H) 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H)。
化合物724: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(151mg、334μmol)および3-ブロモピリジン(44mg、278μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(278μL、556μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、(S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体(LCMS (ESI+): m/z = 530.3 (M+H)+)を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(160mg、302μmol)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(600μL)を添加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 474.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 6.85 (dd, J=8.38, 1.53 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 3.84 - 4.02 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.39 - 3.43 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 5 H) 2.64 - 2.69 (m, 4 H) 2.59 (br d, J=6.72 Hz, 4 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 1 H) 1.67 - 1.82 (m, 3 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H)。
化合物725: (S)-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ナフタレン-1-イルアミノ)ブタン酸: (S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸tert-ブチル(151mg、334μmol)および1-ヨードナフタレン(70mg、278μmol)のt-AmOH(2mL)中混合物にTHF中2.0Mのt-BuONa(278μL、556μmol)、次いで、t-BuXPhos-Pd-G3(22mg、28μmol)を添加し、得られた混合物を100℃に5時間加熱し、室温に冷却し、次いで、真空濃縮して、4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ナフタレン-1-イルアミノ)ブタン酸tert-ブチル中間体を得、さらに精製することなく使用した。該ブタン酸エステル中間体(160mg、302μmol)をDCM(2mL)およびTFA(600μL)に溶解し、得られた混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製し、次いで、キラルSFCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+。
化合物726: (S)-4-((2-モルホリノエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、2-モルホリノエタン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 548.3. [M+H]+, 測定値548.4。
化合物727: (2S)-4-((2,3-ジヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、3-アミノプロパン-1,2-ジオールを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 6H), 2.81 (dt, J = 19.3, 6.9 Hz, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.02 - 1.67 (m, 8H). LCMS 理論的m/z = 509.3. [M+H]+, 測定値509.3
化合物728: 4-((2-メトキシエチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ナフタレン-1-イルアミノ)ブタン酸。実施例329のキラルSFC精製から。LCMS (ESI+): m/z = 491.3 (M+H)+。
化合物729: (2S)-4-((3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、1-アミノ-3-フルオロプロパン-2-オールを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 511.3. [M+H]+, 測定値511.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 6H), 2.93 - 2.62 (m, 6H), 2.04 - 1.71 (m, 7H)。
化合物730: (S)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)(チアゾール-2-イルメチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、チアゾール-2-イルメタンアミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 532.2. [M+H]+, 測定値532.3。
化合物731: (S)-4-((2-(3-オキソモルホリノ)エチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、4-(2-アミノエチル)モルホリン-3-オンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 562.3. [M+H]+, 測定値562.3。
化合物732: (S)-4-(ベンジル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、ベンジルアミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.2。
化合物733: (S)-4-(((R)-2-ヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-1-アミノプロパン-2-オールを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物734: (2S)-4-(((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値535.3。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.56 (dq, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.2, 3.8, 2.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 8.0, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 4H), 3.66 - 3.40 (m, 5H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (dt, J = 21.2, 6.8 Hz, 5H), 2.68 (dt, J = 16.3, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.02 - 1.64 (m, 8H)。
化合物735: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、1-アミノ-3-フルオロプロパン-2-オールを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値511.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (ddq, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 18.6, 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.41 (m, 6H), 2.92 - 2.63 (m, 5H), 2.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.65 (m, 7H)。
化合物736: (S)-4-(((S)-2-ヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(S)-1-アミノプロパン-2-オールを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 493.3. [M+H]+, 測定値493.3。
化合物737: (2S)-4-((モルホリン-3-イルメチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、モルホリン-3-イルメタンアミンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値534.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 8.13 (ddt, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J = 10.3, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 3.83 (dtd, J = 16.5, 12.5, 7.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 3H), 2.96 (dd, J = 21.1, 13.3 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 26.9, 6.4 Hz, 5H), 2.62 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 7H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)。
化合物738: (2S)-4-((3,3-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、3-アミノ-1,1-ジフルオロプロパン-2-オールを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 529.3. [M+H]+, 測定値529.3。
化合物739: (S)-4-(((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、3-アミノ-1,1-ジフルオロプロパン-2-オールを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値509.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.76 - 3.40 (m, 5H), 2.81 (dt, J = 18.5, 6.9 Hz, 6H), 2.49 (brs, 1H), 2.03 - 1.67 (m, 8H)。
化合物740: (S)-4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて手順A、4-クロロピリド[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 508.3. [M+H]+, 測定値508.3。
化合物741: (S)-4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて手順A、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 508.3. [M+H]+, 測定値508.3。
化合物742: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて手順A、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物743: (S)-4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 507.3. [M+H]+, 測定値507.3。
化合物744: (S)-4-(((S)-2-フルオロ-3-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-2-フルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 526.3. [M+H]+, 測定値526.3。
化合物745: (S)-4-(メトキシ(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、O-メチルヒドロキシルアミンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値465.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (ddt, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (ddd, J = 14.6, 7.4, 5.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.96 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 4H)。
化合物746: (S)-4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物747: (S)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 553.3. [M+H]+, 測定値553.3。
化合物748: (S)-4-(((3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、3-(アミノメチル)オキセタン-3-オールを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS [M+H]+ 測定値521.2。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 3.06 - 2.56 (m, 6H), 2.30 (s, 1H), 2.16 - 1.69 (m, 6H)。
化合物749: (S)-4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロピリド[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 522.3. [M+H]+, 測定値522.3。
化合物750: (S)-4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 522.3. [M+H]+, 測定値522.3。
化合物751: (S)-4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 535.3. [M+H]+, 測定値535.3。
化合物752: (S)-4-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、1-(アミノメチル)シクロプロパン-1-カルボニトリルを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 514.3. [M+H]+, 測定値514.3。
化合物753: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物754: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物755: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 557.3. [M+H]+, 測定値557.3。
化合物756: (S)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。(S)-4-(ベンジル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(キナゾリン-4-イルアミノ)ブタン酸(87mg、0.17mmol)のMeOH(3mL)中混合物に1M HCl水溶液(340μL、0.34mmol)、次いで、20wt%のPd(OH)2/C(12mg)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下にて6時間撹拌し、次いで、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を分取逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。LCMS 理論的m/z = 435.2. [M+H]+, 測定値435.2。
化合物757: (S)-2-((8-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-8-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.2。
化合物758: (S)-2-((7-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物759: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-8-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物760: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-7-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.2。
化合物761: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-7-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物762: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-8-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 539.3. [M+H]+, 測定値539.3。
化合物763: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((8-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-8-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値543.3。
化合物764: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチルキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-メチルキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 521.3. [M+H]+, 測定値521.3。
化合物765: (S)-2-((6-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 525.3. [M+H]+, 測定値525.3。
化合物766: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-6-フルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値545.3。
化合物767: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 513.3. [M+H]+, 測定値513.2。
化合物768: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 531.3. [M+H]+, 測定値531.2。
化合物769: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.3。
化合物770: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物771: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 513.3. [M+H]+, 測定値513.2。
化合物772: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
化合物773: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 531.3. [M+H]+, 測定値531.2。
化合物774: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物775: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物776: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.2。
化合物777: (S)-2-((7,8-ジフルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-7,8-ジフルオロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 561.3. [M+H]+, 測定値561.3。
化合物778: (S)-2-((7,8-ジフルオロキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4,7-ジクロロキナゾリンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 543.3. [M+H]+, 測定値543.3。
化合物779: (S)-4-(((S)-3-フルオロ-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームBに従って、(S)-3-フルオロ-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順F、4-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 545.3. [M+H]+, 測定値545.2。
化合物780: (S)-4-(((R)-2-メトキシプロピル)(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)-2-((7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ブタン酸。スキームAに従って、(R)-2-メトキシプロパン-1-アミンを用いて手順A、4-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジンを用いて手順H、および手順Pを使用して製造した。LCMS 理論的m/z = 527.3. [M+H]+, 測定値527.3。
生物学的実施例
実施例B1 - 固相インテグリンαVβ6結合アッセイ
マイクロプレートをPBS中の組換えヒトインテグリンαVβ6(2μg/mL)でコーティングした(100μL/ウェル、25℃、一夜)。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー(0.05% Tween20;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で洗浄した。該プレートを200μL/ウェルのブロックバッファー(1% BSA;5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で37℃にて2時間ブロックした。試験化合物および組換えTGFβ1 LAP(0.67μg/mL)の結合バッファー(0.05% BSA;2.5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)による希釈液を添加した。該プレートを25℃で2時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン-抗hLAPと一緒に1時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のIC50値を4パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
実施例B1 - 固相インテグリンαVβ6結合アッセイ
マイクロプレートをPBS中の組換えヒトインテグリンαVβ6(2μg/mL)でコーティングした(100μL/ウェル、25℃、一夜)。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー(0.05% Tween20;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で洗浄した。該プレートを200μL/ウェルのブロックバッファー(1% BSA;5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で37℃にて2時間ブロックした。試験化合物および組換えTGFβ1 LAP(0.67μg/mL)の結合バッファー(0.05% BSA;2.5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)による希釈液を添加した。該プレートを25℃で2時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン-抗hLAPと一緒に1時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のIC50値を4パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
第1のシリーズの選択された例示化合物についてのαVβ6インテグリン阻害について得られたIC50値を表B-1に示す。第2のシリーズの選択された例示化合物についてのαVβ6インテグリン阻害について得られたIC50値を表B-2に示す。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。表B-1およびB-2におけるIC50値は4つの範囲で示されている:50nM未満;50nMから250nMまで;250nM超から1000nMまで;1000nM超。
実施例B2 - 開示された化合物は固相アッセイでαVβ6を強力に阻害する
固相インテグリンαVβ6結合アッセイにおいて試験するために、第3のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例B1におけるように、マイクロプレートをPBS中の組換えヒトインテグリンαVβ6(2μg/mL)でコーティングした(100μL/ウェル、25℃、一夜)。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー(0.05% Tween20;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で洗浄した。該プレートを200μL/ウェルのブロックバッファー(1% BSA;5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で37℃にて2時間ブロックした。試験化合物および組換えTGFβ1 LAP(0.67μg/mL)の結合バッファー(0.05% BSA;2.5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)による希釈液を添加した。該プレートを25℃で2時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン-抗hLAPと一緒に1時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のIC50値を4パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
固相インテグリンαVβ6結合アッセイにおいて試験するために、第3のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例B1におけるように、マイクロプレートをPBS中の組換えヒトインテグリンαVβ6(2μg/mL)でコーティングした(100μL/ウェル、25℃、一夜)。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー(0.05% Tween20;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で洗浄した。該プレートを200μL/ウェルのブロックバッファー(1% BSA;5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で37℃にて2時間ブロックした。試験化合物および組換えTGFβ1 LAP(0.67μg/mL)の結合バッファー(0.05% BSA;2.5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)による希釈液を添加した。該プレートを25℃で2時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン-抗hLAPと一緒に1時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のIC50値を4パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
実施例B3 - 開示された化合物は固相アッセイでαVβ1を強力に阻害する
固相インテグリンαVβ1結合アッセイにおいて試験するために、第4のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例B1およびB2と同様に、マイクロプレートをPBS中の組換えヒトインテグリンαVβ1(2μg/mL)でコーティングした(100μL/ウェル、25℃、一夜)。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー(0.05% Tween20;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で洗浄した。該プレートを200μL/ウェルのブロックバッファー(1% BSA;5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で37℃にて2時間ブロックした。試験化合物および組換えTGFβ1 LAP(0.67μg/mL)の結合バッファー(0.05% BSA;2.5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)による希釈液を添加した。該プレートを25℃で2時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン-抗hLAPと一緒に1時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のIC50値を4パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
固相インテグリンαVβ1結合アッセイにおいて試験するために、第4のシリーズの例示化合物を選択した。試験した化合物は、合成例のセクションに記載した手順に従って製造した化合物サンプルであり、実施例に示されるような立体化学純度を有していた。実施例B1およびB2と同様に、マイクロプレートをPBS中の組換えヒトインテグリンαVβ1(2μg/mL)でコーティングした(100μL/ウェル、25℃、一夜)。コーティング溶液を除去し、洗浄バッファー(0.05% Tween20;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で洗浄した。該プレートを200μL/ウェルのブロックバッファー(1% BSA;5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)で37℃にて2時間ブロックした。試験化合物および組換えTGFβ1 LAP(0.67μg/mL)の結合バッファー(0.05% BSA;2.5% シュークロース;0.5mM MnCl2;1×TBS中)による希釈液を添加した。該プレートを25℃で2時間インキュベートし、洗浄し、ビオチン-抗hLAPと一緒に1時間インキュベートした。結合した抗体をペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のIC50値を4パラメータロジスティック回帰分析により算出した。
実施例B4 - 開示された化合物はヒトαVβ6インテグリンを強力に阻害する
従前に記載されているような(Ullman EF et al., Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5426-5430, June 1994)、ALPHASCREEN(登録商標)(Perkin Elmer, Waltham, MA)近接アッセイ(proximity-based assay)(ビーズベースの非放射性増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(bead-based, non-radioactive Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))を用いて生化学的効力を決定するために、第5のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαVβ6への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、組換えTGFβ1 LAPおよびビオチン化抗LAP抗体+アクセプタービーズおよびドナービーズと共にインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαVβ6の6×Hisタグに結合するためにニトリロ三酢酸Niキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各1mMのCaCl2およびMgCl2を追加した50mM Tris-HCl、pH7.5、0.1% BSA中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった:1.αVβ6インテグリン、試験阻害剤化合物、LAP、ビオチン化抗LAP抗体およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。2.2時間後、ドナービーズを添加した。さらに30分間のインキュベーションの後、サンプルを測定した。
従前に記載されているような(Ullman EF et al., Luminescent oxygen channeling immunoassay: Measurement of particle binding kinetics by chemiluminescence. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5426-5430, June 1994)、ALPHASCREEN(登録商標)(Perkin Elmer, Waltham, MA)近接アッセイ(proximity-based assay)(ビーズベースの非放射性増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(bead-based, non-radioactive Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay))を用いて生化学的効力を決定するために、第5のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαVβ6への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、組換えTGFβ1 LAPおよびビオチン化抗LAP抗体+アクセプタービーズおよびドナービーズと共にインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαVβ6の6×Hisタグに結合するためにニトリロ三酢酸Niキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各1mMのCaCl2およびMgCl2を追加した50mM Tris-HCl、pH7.5、0.1% BSA中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった:1.αVβ6インテグリン、試験阻害剤化合物、LAP、ビオチン化抗LAP抗体およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。2.2時間後、ドナービーズを添加した。さらに30分間のインキュベーションの後、サンプルを測定した。
680nmでドナービーズを励起し、Biotek Instruments(Winooski, VT, USA)SynergyNeo2マルチモードプレートリーダーを使用して、生じた蛍光シグナルを520~620nmで測定することにより、インテグリン結合を評価した。蛍光出力を50%低減するために必要な阻害剤濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。IC50決定のためのデータ解析は、Dotmatics ELN Software(Core Informatics Inc., Branford, Ct)を使用して非線形4パラメータロジスティック回帰分析によって行った。
実施例B5 - 開示された化合物はヒトαVβ1インテグリンを強力に阻害する
実施例B4に記載されているように、ALPHASCREEN(登録商標)近接アッセイを用いて生化学的効力を決定するために、第6のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαVβ1への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、ビオチン化精製組換えフィブロネクチン+アクセプタービーズおよびドナービーズと共にインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαVβ1の6×Hisタグに結合するためにニトリロ三酢酸Niキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各1mMのCaCl2およびMgCl2を追加した50mM Tris-HCl、pH7.5、0.1% BSA中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった:1.αVβ1インテグリン、試験阻害剤化合物、フィブロネクチン-ビオチン化およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。2.2時間後、ドナービーズを添加した。さらに30分間のインキュベーションの後、サンプルを測定した。
実施例B4に記載されているように、ALPHASCREEN(登録商標)近接アッセイを用いて生化学的効力を決定するために、第6のシリーズの例示化合物を選択した。ヒトインテグリンαVβ1への結合の阻害剤の効力を測定するために、阻害剤化合物およびインテグリンを、製造元の推奨に従って、ビオチン化精製組換えフィブロネクチン+アクセプタービーズおよびドナービーズと共にインキュベートした。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングした。アクセプタービーズは、ヒトインテグリンαVβ1の6×Hisタグに結合するためにニトリロ三酢酸Niキレート剤を有していた。すべてのインキュベーションは、室温で、各1mMのCaCl2およびMgCl2を追加した50mM Tris-HCl、pH7.5、0.1% BSA中にて行った。試薬の添加順序は以下のとおりであった:1.αVβ1インテグリン、試験阻害剤化合物、フィブロネクチン-ビオチン化およびアクセプタービーズをすべて一緒に添加した。2.2時間後、ドナービーズを添加した。さらに30分間のインキュベーションの後、サンプルを測定した。
680nmでドナービーズを励起し、Biotek Instruments(Winooski, VT, USA)SynergyNeo2マルチモードプレートリーダーを使用して、生じた蛍光シグナルを520~620nmで測定することにより、インテグリン結合を評価した。蛍光出力を50%低減するために必要な阻害剤濃度を決定することにより、化合物の効力を評価した。IC50決定のためのデータ解析は、Dotmatics ELN Software(Core Informatics Inc., Branford, Ct)を使用して非線形4パラメータロジスティック回帰分析によって行った。
実施例B1、B2、B3、B4およびB5の組合せ阻害結果
表B-3(図2)は、固相アッセイにおけるαVβ1インテグリンおよびαVβ6インテグリンの阻害ならびにALPHASCREEN(登録商標)アッセイにおけるヒトαVβ1インテグリンおよびヒトαVβ6インテグリンの阻害に関する実施例B1、B2、B3、B4およびB5からのIC50データを示す。IC50データは4つの範囲で示されている:50nM未満;50nMから250nMまで;250nM超から1000nMまで;1000nM超。
表B-3(図2)は、固相アッセイにおけるαVβ1インテグリンおよびαVβ6インテグリンの阻害ならびにALPHASCREEN(登録商標)アッセイにおけるヒトαVβ1インテグリンおよびヒトαVβ6インテグリンの阻害に関する実施例B1、B2、B3、B4およびB5からのIC50データを示す。IC50データは4つの範囲で示されている:50nM未満;50nMから250nMまで;250nM超から1000nMまで;1000nM超。
刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願などのすべての参考文献は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
上記の発明は、理解を明確にする目的で例示および実施例によりある程度詳細に記載されているが、特定の軽微な変更および修正が行われることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
上記の発明は、理解を明確にする目的で例示および実施例によりある程度詳細に記載されているが、特定の軽微な変更および修正が行われることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
また、本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
式(A):
[式中、
R 1 は、C 6 ~C 14 アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C 6 ~C 14 アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R 1a によって置換されていてもよく;
R 2 は、水素;重水素;R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル;-OH;R 2a によって置換されていてもよい-O-C 1 ~C 6 アルキル;R 2b によって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキル;R 2b によって置換されていてもよい-O-C 3 ~C 6 シクロアルキル;R 2c によって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O) 2 R 2d であり;ただし、窒素原子と直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のR 2a 部分で置換されていてもよく;
各R 1a は、独立して、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 4 ~C 8 シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C 6 ~C 14 アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR 3 、-SR 3 、-NR 4 R 5 、-NO 2 、-C=NH(OR 3 )、-C(O)R 3 、-OC(O)R 3 、-C(O)OR 3 、-C(O)NR 4 R 5 、-NR 3 C(O)R 4 、-NR 3 C(O)OR 4 、-NR 3 C(O)NR 4 R 5 、-S(O)R 3 、-S(O) 2 R 3 、-NR 3 S(O)R 4 、-NR 3 S(O) 2 R 4 、-S(O)NR 4 R 5 、-S(O) 2 NR 4 R 5 、または-P(O)(OR 4 )(OR 5 )であり、ここで、各R 1a は、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR 6 、-NR 6 R 7 、-C(O)R 6 、-CN、-S(O)R 6 、-S(O) 2 R 6 、-P(O)(OR 6 )(OR 7 )、C 3 ~C 8 シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C 6 ~C 14 アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよく;
各R 2a 、R 2b 、R 2c 、R 2e およびR 2f は、独立して、オキソまたはR 1a であり;
R 2d は、R 2e によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、またはR 2f によって置換されていてもよいC 3 ~C 5 シクロアルキルであり;
R 3 は、独立して、水素、重水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~10員ヘテロアリールまたは3~12員ヘテロシクリルであり、ここで、R 3 の該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~10員ヘテロアリールおよび3~12員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR 8 、-NR 8 R 9 、-P(O)(OR 8 )(OR 9 )、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよく;
R 4 およびR 5 は、各々独立して、水素、重水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R 4 およびR 5 の該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR 8 、-NR 8 R 9 、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよいか;または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR 8 、-NR 8 R 9 、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R 6 およびR 7 は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルキニルであるか;または
R 6 およびR 7 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R 8 およびR 9 は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルキニルであるか;または
R 8 およびR 9 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は、独立して、水素または重水素であり;
R 14 は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
各R 15 は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
各R 16 は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩。
[態様2]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル;R 2b によって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキル;R 2c によって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O) 2 R 2d であり;
R 3 が、独立して、水素、重水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R 3 の該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR 8 、-NR 8 R 9 、-P(O)(OR 8 )(OR 9 )、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよく;
各R 15 が、水素であり;
各R 16 が、水素であり;
式(I):
で示される、
態様1記載の化合物。
[態様3]
R 1a 、R 2a 、R 2b 、R 2c 、R 2e 、R 2f 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、またはR 14 のうち少なくとも1つが重水素である、態様1または2記載の化合物、またはその塩。
[態様4]
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、およびR 14 が水素であり;pが3であり;式(II):
の化合物によって示される、
態様1または2記載の化合物、またはその塩。
[態様5]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様6]
R 1 が、
ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニルまたはイソキノリニルであり;かつ、
重水素、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 パーハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 3 ~C 8 ハロシクロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルコキシル、5~10員ヘテロアリール、C 6 ~C 14 アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよい、
態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様7]
R 1 が、
ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、キナゾリン-4-イル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル、1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル、ピラジン-2-イル、キノリン-4-イル、ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、チエノピリミジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、キノキサリン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル、ナフタレン-1-イル、9H-プリン-6-イルまたはイソキノリン-1-イルであり;かつ、
1個以上の重水素;メチル;シクロプロピル;フルオロ;クロロ;ブロモ;ジフルオロメチル;トリフルオロメチル;メチルおよびフルオロ;メチルおよびトリフルオロメチル;メトキシ;シアノ;ジメチルアミノ;フェニル;ピリジン-3-イル;またはピリジン-4-イルによって置換されていてもよい、
態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様8]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様9]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R 1a が、ハロゲンによって置換されていてもよい、5~10員ヘテロアリールまたはC 1 ~C 6 アルキルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様10]
R 1 が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい、ピリミジン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様11]
R 1 が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様12]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様13]
R 1 が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシによって置換されていてもよい、キナゾリン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様14]
R 1 が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、キナゾリン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様15]
R 2 が、
水素;
重水素;
ヒドロキシ;または
重水素、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 3 ~C 8 ハロシクロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルコキシル、C 6 ~C 14 アリール、C 6 ~C 14 アリールオキシ、5~10員ヘテロアリール、5~10員ヘテロアリールオキシ、オキソで置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル、-C(O)NR 4 R 5 、-NR 3 C(O)R 4 、もしくは-S(O) 2 R 3 で置換されていてもよい、C 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 アルコキシル
である、態様1または3~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様16]
R 2 が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり;
これらの各々が、1個以上の、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン-2-イルオキシ、メチル化もしくはフッ素化されていてもよいピリジン-3-イルオキシ、N-モルホリニル、N-ピロリジン-2-オニル、ジメチルピラゾール-1-イル、ジオキシラン-2-イル、モルホリン-2-イル、オキセタン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-2-イル、チアゾール-2-イルで置換されていてもよく;
これらの各々が、0、1、2または3個の、重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノまたはオキソで置換されている、
態様1または3~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様17]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様18]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲン;ハロゲンによって置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキル;C 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;-NR 4 R 5 ;-NR 3 C(O)R 4 ;-S(O) 2 R 3 ;またはオキソである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様19]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、フルオロ;フルオロによって置換されているシクロブチル;メチルによって置換されているピラゾリル;または-S(O) 2 CH 3 である、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様20]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様21]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、水素;ハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC 6 ~C 14 アリール;または、ハロゲンもしくはC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様22]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、水素;メチル;エチル;ジフルオロメチル;-CH 2 CHF 2 ;-CH 2 CF 3 ;フルオロによって置換されているシクロプロピル;フルオロによって置換されていてもよいフェニル;またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様23]
R 2 が、-CH 2 CH 2 OCH 3 である、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様24]
R 2 が、ハロゲンおよび-OR 3 の両方によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 3 が、C 1 ~C 6 アルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様25]
R 2 が、R 2b によって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様26]
R 2 が、シクロプロピルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様27]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2または3であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様28]
R 1 が、
であり、ここで、各R
1a
が、独立して、重水素、アルキル、ハロアルキルまたはヘテロアリールである、態様27記載の化合物、またはその塩。
[態様29]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2または3であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様30]
R 1 が、
であり、mが、0、1、2、3、4または5であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様31]
R 1 が、
であり、ここで、各R
1a
が、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシであり、態様30記載の化合物、またはその塩。
[態様32]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4または5であり、各R 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様33]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3または4であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様34]
R 1 が、
からなる群から選択される、態様30記載の化合物、またはその塩。
[態様35]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3または4であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様36]
R 1 が、
からなる群から選択される、態様35記載の化合物、またはその塩。
[態様37]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3または4であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様38]
R 1 が、
からなる群から選択される、態様37記載の化合物、またはその塩。
[態様39]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4、5または6であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様40]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4、5または6であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様41]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1または2であり、各R
1a
が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R
1a
の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様42]
R 1 が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様43]
R 1 が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様44]
R 1 が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様45]
R 1 が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様46]
R 2 が、
であり、ここで、nが、1、2、3、4、5または6であり、R
3
が、フルオロによって置換されていてもよいC
1
~C
2
アルキル;フルオロによって置換されていてもよいフェニル;フルオロまたはメチルによって置換されていてもよいピリジニル;またはフルオロによって置換されていてもよいシクロプロピルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様47]
R 2 が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様48]
R 2 が、
および1個以上の水素原子が重水素原子に置き換えられている上記の基のいずれかからなる群から選択される、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様49]
R 2 が、フッ素および-OCH 3 の両方によって置換されているC 3 ~C 5 アルキルである、態様1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様50]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様51]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様52]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲンである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様53]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、重水素である、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様54]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、オキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様55]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、オキソによって置換されていてもよい4~5員ヘテロシクリルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様56]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲンまたは-OR 6 によって置換されていてもよいC 6 ~C 14 アリールである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様57]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲンまたは-OR 6 によって置換されていてもよいフェニルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩
[態様58]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、C 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様59]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様60]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、-CN、ハロゲンまたは-OR 6 によって置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様61]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、-S(O) 2 R 3 である、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様62]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいピリジルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様63]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいインダゾリルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様64]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよい1H-ピロロピリジルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様65]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいキノリニルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様66]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいフェニルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様67]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいインダニルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様68]
図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその塩。
[態様69]
化合物番号1~147から選択される化合物、またはその塩。
[態様70]
化合物番号1~665から選択される化合物、またはその塩。
[態様71]
化合物番号1~780から選択される化合物、またはその塩。
[態様72]
態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[態様73]
線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[態様74]
線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、態様73記載の方法。
[態様75]
線維性疾患が、肝線維症、心臓線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、態様73記載の方法。
[態様76]
態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
[態様77]
さらに、線維性疾患の治療についての使用説明書を含む、態様76記載のキット。
[態様78]
個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[態様79]
細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、該細胞に、態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[態様80]
線維性疾患治療用医薬の製造における態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[態様81]
α V β 6 インテグリンの阻害における使用のための態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその塩、該使用が、α V β 6 インテグリンと、α V β 6 インテグリンを阻害するのに有効な量の該化合物とを接触させることを含む、該化合物またはその塩。
[態様82]
少なくとも1つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体において該活性を調節する方法であって、該対象体において少なくとも1つのインテグリンの活性を調節するのに有効な量の態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む方法であり、該少なくとも1つのインテグリンが、αvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち少なくとも1つを含む、方法。
[態様83]
該対象体におけるαvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち1つまたは両方の活性を阻害することを含む、態様82記載の方法。
[態様84]
該対象体が、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有するかまたはそのリスクがあり;
該方法が、該対象体におけるαvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち1つまたは両方の活性を阻害することにより該対象体における線維性疾患を治療することを含む、
態様82または83に記載の方法。
[態様85]
対象体が、NASHの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαvβ1インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のNASHを治療する、態様82または83記載の方法。
[態様86]
該対象体が、IPFの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαvβ6インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のIPFを治療する、態様82または83記載の方法。
[態様87]
該対象体が、PSCの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、αvβ6インテグリンおよびαvβ1インテグリンのうち少なくとも1つの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のPSCを治療する、態様82または83記載の方法。
また、本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
式(A):
R 1 は、C 6 ~C 14 アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C 6 ~C 14 アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R 1a によって置換されていてもよく;
R 2 は、水素;重水素;R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル;-OH;R 2a によって置換されていてもよい-O-C 1 ~C 6 アルキル;R 2b によって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキル;R 2b によって置換されていてもよい-O-C 3 ~C 6 シクロアルキル;R 2c によって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O) 2 R 2d であり;ただし、窒素原子と直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のR 2a 部分で置換されていてもよく;
各R 1a は、独立して、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 4 ~C 8 シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C 6 ~C 14 アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR 3 、-SR 3 、-NR 4 R 5 、-NO 2 、-C=NH(OR 3 )、-C(O)R 3 、-OC(O)R 3 、-C(O)OR 3 、-C(O)NR 4 R 5 、-NR 3 C(O)R 4 、-NR 3 C(O)OR 4 、-NR 3 C(O)NR 4 R 5 、-S(O)R 3 、-S(O) 2 R 3 、-NR 3 S(O)R 4 、-NR 3 S(O) 2 R 4 、-S(O)NR 4 R 5 、-S(O) 2 NR 4 R 5 、または-P(O)(OR 4 )(OR 5 )であり、ここで、各R 1a は、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR 6 、-NR 6 R 7 、-C(O)R 6 、-CN、-S(O)R 6 、-S(O) 2 R 6 、-P(O)(OR 6 )(OR 7 )、C 3 ~C 8 シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C 6 ~C 14 アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよく;
各R 2a 、R 2b 、R 2c 、R 2e およびR 2f は、独立して、オキソまたはR 1a であり;
R 2d は、R 2e によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、またはR 2f によって置換されていてもよいC 3 ~C 5 シクロアルキルであり;
R 3 は、独立して、水素、重水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~10員ヘテロアリールまたは3~12員ヘテロシクリルであり、ここで、R 3 の該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~10員ヘテロアリールおよび3~12員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR 8 、-NR 8 R 9 、-P(O)(OR 8 )(OR 9 )、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよく;
R 4 およびR 5 は、各々独立して、水素、重水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R 4 およびR 5 の該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR 8 、-NR 8 R 9 、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよいか;または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR 8 、-NR 8 R 9 、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R 6 およびR 7 は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルキニルであるか;または
R 6 およびR 7 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R 8 およびR 9 は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC 2 ~C 6 アルキニルであるか;または
R 8 およびR 9 は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R 10 、R 11 、R 12 およびR 13 は、独立して、水素または重水素であり;
R 14 は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
各R 15 は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
各R 16 は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩。
[態様2]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル;R 2b によって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキル;R 2c によって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O) 2 R 2d であり;
R 3 が、独立して、水素、重水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R 3 の該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 6 シクロアルキル、C 6 ~C 14 アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR 8 、-NR 8 R 9 、-P(O)(OR 8 )(OR 9 )、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよく;
各R 15 が、水素であり;
各R 16 が、水素であり;
式(I):
態様1記載の化合物。
[態様3]
R 1a 、R 2a 、R 2b 、R 2c 、R 2e 、R 2f 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、またはR 14 のうち少なくとも1つが重水素である、態様1または2記載の化合物、またはその塩。
[態様4]
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、およびR 14 が水素であり;pが3であり;式(II):
態様1または2記載の化合物、またはその塩。
[態様5]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様6]
R 1 が、
ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニルまたはイソキノリニルであり;かつ、
重水素、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 パーハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 3 ~C 8 ハロシクロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルコキシル、5~10員ヘテロアリール、C 6 ~C 14 アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよい、
態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様7]
R 1 が、
ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、キナゾリン-4-イル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル、1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル、ピラジン-2-イル、キノリン-4-イル、ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、チエノピリミジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、キノキサリン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル、ナフタレン-1-イル、9H-プリン-6-イルまたはイソキノリン-1-イルであり;かつ、
1個以上の重水素;メチル;シクロプロピル;フルオロ;クロロ;ブロモ;ジフルオロメチル;トリフルオロメチル;メチルおよびフルオロ;メチルおよびトリフルオロメチル;メトキシ;シアノ;ジメチルアミノ;フェニル;ピリジン-3-イル;またはピリジン-4-イルによって置換されていてもよい、
態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様8]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様9]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R 1a が、ハロゲンによって置換されていてもよい、5~10員ヘテロアリールまたはC 1 ~C 6 アルキルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様10]
R 1 が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい、ピリミジン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様11]
R 1 が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様12]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様13]
R 1 が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル、またはC 1 ~C 6 アルコキシによって置換されていてもよい、キナゾリン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様14]
R 1 が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、キナゾリン-4-イルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様15]
R 2 が、
水素;
重水素;
ヒドロキシ;または
重水素、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 ヒドロキシアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 3 ~C 8 ハロシクロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルコキシル、C 6 ~C 14 アリール、C 6 ~C 14 アリールオキシ、5~10員ヘテロアリール、5~10員ヘテロアリールオキシ、オキソで置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル、-C(O)NR 4 R 5 、-NR 3 C(O)R 4 、もしくは-S(O) 2 R 3 で置換されていてもよい、C 1 ~C 6 アルキルまたはC 1 ~C 6 アルコキシル
である、態様1または3~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様16]
R 2 が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり;
これらの各々が、1個以上の、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン-2-イルオキシ、メチル化もしくはフッ素化されていてもよいピリジン-3-イルオキシ、N-モルホリニル、N-ピロリジン-2-オニル、ジメチルピラゾール-1-イル、ジオキシラン-2-イル、モルホリン-2-イル、オキセタン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-2-イル、チアゾール-2-イルで置換されていてもよく;
これらの各々が、0、1、2または3個の、重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノまたはオキソで置換されている、
態様1または3~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様17]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様18]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲン;ハロゲンによって置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキル;C 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;-NR 4 R 5 ;-NR 3 C(O)R 4 ;-S(O) 2 R 3 ;またはオキソである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様19]
R 2 が、R 2a によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、フルオロ;フルオロによって置換されているシクロブチル;メチルによって置換されているピラゾリル;または-S(O) 2 CH 3 である、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様20]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様21]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、水素;ハロゲンによって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC 6 ~C 14 アリール;または、ハロゲンもしくはC 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様22]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、水素;メチル;エチル;ジフルオロメチル;-CH 2 CHF 2 ;-CH 2 CF 3 ;フルオロによって置換されているシクロプロピル;フルオロによって置換されていてもよいフェニル;またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様23]
R 2 が、-CH 2 CH 2 OCH 3 である、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様24]
R 2 が、ハロゲンおよび-OR 3 の両方によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 3 が、C 1 ~C 6 アルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様25]
R 2 が、R 2b によって置換されていてもよいC 3 ~C 6 シクロアルキルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様26]
R 2 が、シクロプロピルである、態様1~14のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様27]
R 1 が、
[態様28]
R 1 が、
[態様29]
R 1 が、
[態様30]
R 1 が、
[態様31]
R 1 が、
[態様32]
R 1 が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4または5であり、各R 1a が、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R 1a の該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様33]
R 1 が、
[態様34]
R 1 が、
[態様35]
R 1 が、
[態様36]
R 1 が、
[態様37]
R 1 が、
[態様38]
R 1 が、
[態様39]
R 1 が、
[態様40]
R 1 が、
[態様41]
R 1 が、
[態様42]
R 1 が、
[態様43]
R 1 が、
[態様44]
R 1 が、
[態様45]
R 1 が、
[態様46]
R 2 が、
[態様47]
R 2 が、
[態様48]
R 2 が、
[態様49]
R 2 が、フッ素および-OCH 3 の両方によって置換されているC 3 ~C 5 アルキルである、態様1~11のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様50]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様51]
R 2 が、-OR 3 によって置換されていてもよいC 1 ~C 6 アルキルであり、R 3 が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様52]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲンである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様53]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、重水素である、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様54]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、オキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様55]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、オキソによって置換されていてもよい4~5員ヘテロシクリルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様56]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲンまたは-OR 6 によって置換されていてもよいC 6 ~C 14 アリールである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様57]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、ハロゲンまたは-OR 6 によって置換されていてもよいフェニルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩
[態様58]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、C 1 ~C 6 アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様59]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様60]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、-CN、ハロゲンまたは-OR 6 によって置換されていてもよいC 3 ~C 8 シクロアルキルである、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様61]
R 2 が、R 2a によって置換されているC 1 ~C 6 アルキルであり、ここで、R 2a が、-S(O) 2 R 3 である、態様1~14または27~45のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様62]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいピリジルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様63]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいインダゾリルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様64]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよい1H-ピロロピリジルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様65]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいキノリニルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様66]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいフェニルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様67]
R 1 が、R 1a によって置換されていてもよいインダニルである、態様1~4のいずれか1つに記載の化合物、またはその塩。
[態様68]
図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその塩。
[態様69]
化合物番号1~147から選択される化合物、またはその塩。
[態様70]
化合物番号1~665から選択される化合物、またはその塩。
[態様71]
化合物番号1~780から選択される化合物、またはその塩。
[態様72]
態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[態様73]
線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[態様74]
線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、態様73記載の方法。
[態様75]
線維性疾患が、肝線維症、心臓線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、態様73記載の方法。
[態様76]
態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
[態様77]
さらに、線維性疾患の治療についての使用説明書を含む、態様76記載のキット。
[態様78]
個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[態様79]
細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、該細胞に、態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
[態様80]
線維性疾患治療用医薬の製造における態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[態様81]
α V β 6 インテグリンの阻害における使用のための態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその塩、該使用が、α V β 6 インテグリンと、α V β 6 インテグリンを阻害するのに有効な量の該化合物とを接触させることを含む、該化合物またはその塩。
[態様82]
少なくとも1つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体において該活性を調節する方法であって、該対象体において少なくとも1つのインテグリンの活性を調節するのに有効な量の態様1~71のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む方法であり、該少なくとも1つのインテグリンが、αvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち少なくとも1つを含む、方法。
[態様83]
該対象体におけるαvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち1つまたは両方の活性を阻害することを含む、態様82記載の方法。
[態様84]
該対象体が、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有するかまたはそのリスクがあり;
該方法が、該対象体におけるαvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち1つまたは両方の活性を阻害することにより該対象体における線維性疾患を治療することを含む、
態様82または83に記載の方法。
[態様85]
対象体が、NASHの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαvβ1インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のNASHを治療する、態様82または83記載の方法。
[態様86]
該対象体が、IPFの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαvβ6インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のIPFを治療する、態様82または83記載の方法。
[態様87]
該対象体が、PSCの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、αvβ6インテグリンおよびαvβ1インテグリンのうち少なくとも1つの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のPSCを治療する、態様82または83記載の方法。
Claims (87)
- 式(A):
R1は、C6~C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで、該C6~C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは、R1aによって置換されていてもよく;
R2は、水素;重水素;R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;-OH;R2aによって置換されていてもよい-O-C1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2bによって置換されていてもよい-O-C3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;ただし、窒素原子と直接結合している炭素原子は、ハロゲン以外のR2a部分で置換されていてもよく;
各R1aは、独立して、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C4~C8シクロアルケニル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-SR3、-NR4R5、-NO2、-C=NH(OR3)、-C(O)R3、-OC(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3C(O)NR4R5、-S(O)R3、-S(O)2R3、-NR3S(O)R4、-NR3S(O)2R4、-S(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、または-P(O)(OR4)(OR5)であり、ここで、各R1aは、可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-CN、-S(O)R6、-S(O)2R6、-P(O)(OR6)(OR7)、C3~C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、または、重水素、オキソ、-OHもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
各R2a、R2b、R2c、R2eおよびR2fは、独立して、オキソまたはR1aであり;
R2dは、R2eによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはR2fによって置換されていてもよいC3~C5シクロアルキルであり;
R3は、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~10員ヘテロアリールまたは3~12員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~10員ヘテロアリールおよび3~12員ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R4およびR5の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルは、独立して、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよいか;または
R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、-OR8、-NR8R9、または、重水素、ハロゲン、オキソもしくは-OHによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R6およびR7は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9は、各々独立して、水素、重水素、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルケニル、または、重水素、ハロゲンもしくはオキソによって置換されていてもよいC2~C6アルキニルであるか;または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一緒になって、重水素、ハロゲン、オキソ、または、重水素、オキソもしくはハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;
各R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素または重水素であり;
R14は、重水素であり;
qは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;
各R15は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
各R16は、独立して、水素、重水素またはハロゲンから選択され;
pは、3、4、5、6、7、8または9である]
で示される化合物またはその塩。 - R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;R2cによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル;または-S(O)2R2dであり;
R3が、独立して、水素、重水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールまたは3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、R3の該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C14アリール、5~6員ヘテロアリールおよび3~6員ヘテロシクリルが、独立して、ハロゲン、重水素、オキソ、-CN、-OR8、-NR8R9、-P(O)(OR8)(OR9)、または、重水素、ハロゲン、-OHもしくはオキソによって置換されていてもよいC1~C6アルキルによって置換されていてもよく;
各R15が、水素であり;
各R16が、水素であり;
式(I):
請求項1記載の化合物。 - R1a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、またはR14のうち少なくとも1つが重水素である、請求項1または2記載の化合物、またはその塩。
- R10、R11、R12、R13、およびR14が水素であり;pが3であり;式(II):
請求項1または2記載の化合物、またはその塩。 - R1が、R1aによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、
ピリミジニル、キナゾリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリジニル、ピロロピリミジニル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、プリニルまたはイソキノリニルであり;かつ、
重水素、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6パーハロアルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ハロシクロアルキル、C3~C8シクロアルコキシル、5~10員ヘテロアリール、C6~C14アリール、シアノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよい、
請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。 - R1が、
ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、キナゾリン-4-イル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル、1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-イル、ピラジン-2-イル、キノリン-4-イル、ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、チエノピリミジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、キノキサリン-2-イル、1H-インダゾール-3-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル、ナフタレン-1-イル、9H-プリン-6-イルまたはイソキノリン-1-イルであり;かつ、
1個以上の重水素;メチル;シクロプロピル;フルオロ;クロロ;ブロモ;ジフルオロメチル;トリフルオロメチル;メチルおよびフルオロ;メチルおよびトリフルオロメチル;メトキシ;シアノ;ジメチルアミノ;フェニル;ピリジン-3-イル;またはピリジン-4-イルによって置換されていてもよい、
請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。 - R1が、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよいピリミジン-4-イルであり、ここで、R1aが、ハロゲンによって置換されていてもよい、5~10員ヘテロアリールまたはC1~C6アルキルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、ピラゾリル、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい、ピリミジン-4-イルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、メチルおよびトリフルオロメチルの両方によって置換されているピリミジン-4-イルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよいキナゾリン-4-イルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、ハロゲン、ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシによって置換されていてもよい、キナゾリン-4-イルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシによって置換されていてもよい、キナゾリン-4-イルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、
水素;
重水素;
ヒドロキシ;または
重水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ハロシクロアルキル、C3~C8シクロアルコキシル、C6~C14アリール、C6~C14アリールオキシ、5~10員ヘテロアリール、5~10員ヘテロアリールオキシ、オキソで置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリル、-C(O)NR4R5、-NR3C(O)R4、もしくは-S(O)2R3で置換されていてもよい、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシル
である、請求項1または3~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。 - R2が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり;
これらの各々が、1個以上の、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フルオロ、フルオロアルキル、フェノキシ、ジメチルアミド、メチルスルホニル、シクロプロポキシル、ピリジン-2-イルオキシ、メチル化もしくはフッ素化されていてもよいピリジン-3-イルオキシ、N-モルホリニル、N-ピロリジン-2-オニル、ジメチルピラゾール-1-イル、ジオキシラン-2-イル、モルホリン-2-イル、オキセタン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-2-イル、チアゾール-2-イルで置換されていてもよく;
これらの各々が、0、1、2または3個の、重水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、シアノまたはオキソで置換されている、
請求項1または3~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。 - R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲン;ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキル;C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;-NR4R5;-NR3C(O)R4;-S(O)2R3;またはオキソである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、フルオロ;フルオロによって置換されているシクロブチル;メチルによって置換されているピラゾリル;または-S(O)2CH3である、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、水素;ハロゲンによって置換されていてもよいC1~C6アルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキル;ハロゲンによって置換されていてもよいC6~C14アリール;または、ハロゲンもしくはC1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、水素;メチル;エチル;ジフルオロメチル;-CH2CHF2;-CH2CF3;フルオロによって置換されているシクロプロピル;フルオロによって置換されていてもよいフェニル;またはフルオロもしくはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、-CH2CH2OCH3である、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、ハロゲンおよび-OR3の両方によって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R3が、C1~C6アルキルである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2bによって置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、シクロプロピルである、請求項1~14いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
であり、ここで、mが、0、1、2、3、4または5であり、各R1aが、適用可能な場合、独立して、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、-CNまたはヘテロアリールであり、ここで、R1aの該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールが、独立して、重水素によって置換されていてもよい、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。 - R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R1が、
- R2が、
- R2が、
- R2が、
- R2が、フッ素および-OCH3の両方によって置換されているC3~C5アルキルである、請求項1~11いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、フッ素によって置換されていてもよいフェニルである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、-OR3によって置換されていてもよいC1~C6アルキルであり、R3が、フッ素またはメチルによって置換されていてもよいピリジニルである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲンである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、重水素である、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、オキソによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、オキソによって置換されていてもよい4~5員ヘテロシクリルである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいC6~C14アリールである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいフェニルである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、C1~C6アルキルによって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、メチルによって置換されていてもよいピラゾリルである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、-CN、ハロゲンまたは-OR6によって置換されていてもよいC3~C8シクロアルキルである、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R2が、R2aによって置換されているC1~C6アルキルであり、ここで、R2aが、-S(O)2R3である、請求項1~14または27~45いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよいピリジルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよいインダゾリルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよい1H-ピロロピリジルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよいキノリニルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよいフェニルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- R1が、R1aによって置換されていてもよいインダニルである、請求項1~4いずれか1項記載の化合物、またはその塩。
- 図1の化合物番号1~66から選択される化合物、またはその塩。
- 化合物番号1~147から選択される化合物、またはその塩。
- 化合物番号1~665から選択される化合物、またはその塩。
- 化合物番号1~780から選択される化合物、またはその塩。
- 請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 線維性疾患の治療を必要とする個体における線維性疾患の治療方法であって、請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、請求項73記載の方法。
- 線維性疾患が、肝線維症、心臓線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症である、請求項73記載の方法。
- 請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
- さらに、線維性疾患の治療についての使用説明書を含む、請求項76記載のキット。
- 個体においてαvβ6インテグリンを阻害する方法であって、請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 細胞においてTGFβ活性化を阻害する方法であって、該細胞に、請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 線維性疾患治療用医薬の製造における請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- αVβ6インテグリンの阻害における使用のための請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその塩、該使用が、αVβ6インテグリンと、αVβ6インテグリンを阻害するのに有効な量の該化合物とを接触させることを含む、該化合物またはその塩。
- 少なくとも1つのインテグリンの活性を調節することを必要とする対象体において該活性を調節する方法であって、該対象体において少なくとも1つのインテグリンの活性を調節するのに有効な量の請求項1~71いずれか1項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象体に投与することを含む方法であり、該少なくとも1つのインテグリンが、αvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち少なくとも1つを含む、方法。
- 該対象体におけるαvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち1つまたは両方の活性を阻害することを含む、請求項82記載の方法。
- 該対象体が、特発性肺線維症(IPF)、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性強皮症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患およびクローン病からなる群から選択される線維性疾患を有するかまたはそのリスクがあり;
該方法が、該対象体におけるαvβ1インテグリンおよびαvβ6インテグリンのうち1つまたは両方の活性を阻害することにより該対象体における線維性疾患を治療することを含む、
請求項82または83に記載の方法。 - 対象体が、NASHの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαvβ1インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のNASHを治療する、請求項82または83記載の方法。
- 該対象体が、IPFの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、少なくともαvβ6インテグリンの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のIPFを治療する、請求項82または83記載の方法。
- 該対象体が、PSCの治療を必要としており、該対象体に投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の量が、αvβ6インテグリンおよびαvβ1インテグリンのうち少なくとも1つの活性を阻害するのに有効であり、該阻害により該対象体のPSCを治療する、請求項82または83記載の方法。
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