JP2019536812A - オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ - Google Patents
オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019536812A JP2019536812A JP2019531166A JP2019531166A JP2019536812A JP 2019536812 A JP2019536812 A JP 2019536812A JP 2019531166 A JP2019531166 A JP 2019531166A JP 2019531166 A JP2019531166 A JP 2019531166A JP 2019536812 A JP2019536812 A JP 2019536812A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- administration
- pharmaceutical composition
- nintedanib
- olodaterol
- adrenergic receptor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Abstract
Description
ILDの最も一般的な種類の1つは、特発性肺線維症(IPF)である。肺間質における同様の病的な線維化変化および進行性線維症を伴う他のILDには、主に全身性硬化症−ILD(SSc−ILD)および関節リウマチ−ILD(RA−ILD)である結合組織疾患関連性ILD(CTD−ILD)、特発性非特異性間質性肺炎(iNSIP)、慢性過敏性肺炎(CHP)、分類不可能な特発性間質性肺炎(IIP)、自己免疫の特徴を有する間質性肺炎(IPAF)ならびに石綿症および珪肺症のような環境性/職業性線維化性肺疾患が含まれる。
IPFは、肺容量の減少および進行性肺機能不全につながる肺間質の進行性線維症を特徴とする、病因が不明で予後不良のまれな疾患である。肺線維症患者の肺機能は、努力肺活量(FVC)として測定される。
近年、有効活性成分としてピルフェニドンまたはニンテダニブを含有する薬物がIPFの処置に承認された。
エンドセリン−1(ET−1)は、肺線維症の病理発生において重要なメディエーターである。ET−1は、強力な血管収縮活性、気管支収縮活性、および分裂促進活性を有する21アミノ酸ペプチドである(Gallelli et al., J. Cell Biochem. 2005, 96, 858-868.)。肺において、線維芽細胞、内皮細胞、肺胞マクロファージ、および上皮細胞がET−1の主な源である。ET−1は、肺高血圧症への公知の寄与に加えて(Ahmedat et al., Eur. J. Pharmacol. 2012, 691, 218-224)、線維芽細胞のアポトーシスに対する耐性の亢進、サイトカイン放出、線維芽細胞増殖ならびにマトリックス関連遺伝子およびECMタンパク質の発現の誘発など、多様な線維化促進作用を示す。さらに、ET−1はTGF−βと協力して、その線維化促進作用を示す(Swigris et al., BioDrugs. 2010, 24, 49-54.)。
式Aの化合物であるニンテダニブは、
ニンテダニブを含む医薬剤形は、WO2009/147212およびWO2009/147220に開示されている。また、吸入のための乾燥粉末製剤が記載されている(Vartiainen et al., poster presentation at the International Colloquium of Lung and Airway Fibrosis in Dublin, September 2016)。
線維症の処置のためのニンテダニブの使用は、WO2006/067165に記載されている。
FVC低下の率の減少(rate reduction of decline in FVC)に関して、臨床試験でのIPFの患者の処置におけるニンテダニブの使用について、良い結果が得られた(Richeldi et al., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 2071-2082;Richeldi et al., N. Engl. J. Med. 2011, 365, 1079-1087)。
式Bの化合物であるオロダテロール、
オロダテロールの調製は、WO2007/020227およびWO2008/090193に示されている。
WO2005/110421、WO2005/110359、WO2007/042468、WO2010/057927およびWO2010/057928は、オロダテロールの医薬製剤について記載する。
オロダテロールは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に承認された1日1回投与のβ2−アドレナリン受容体作動薬である。
第2の態様において、本発明は、エアロゾル組成物、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、請求項1に記載の阻害剤および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物、ならびにエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、前記チロシンキナーゼ阻害剤および同時投与される前記β2−アドレナリン受容体作動薬を含む、医薬組成物に関する。
第3の態様において、本発明は、前記活性成分の同時、連続的、および/または別々の使用のための、1つまたは複数の医薬組成物およびそれらの吸入投与のための医療デバイスを含む医薬キットに関する。
第4の態様において、本発明は、前記β2−アドレナリン受容体作動薬との同時投与により、前記チロシンキナーゼ阻害剤によって、それを必要とする患者における1つまたは複数の間質性疾患を処置するための方法に関する。
本発明の他の態様は、上述および以下の記述から、当業者には直接に明らかとなろう。
本明細書で特に定義しない用語は、本開示および文脈に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される場合、その逆のことが明記されない限り、以下の用語は示される意味を有し、以下の慣習が順守される。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を発症することなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な効果/リスク比に見合うそれら化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾された本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、それだけに限定されない。
治療的処置は、すでに急性型または慢性型の前記状態の1つまたは複数が明らかに発生している患者の処置を指す。治療的処置は、特別な徴候の症状を軽減するための対症療法、徴候の状態を元に戻すもしくは部分的に元に戻すための原因療法、または疾患の進行の停止もしくは速度を落とすことであり得る。
予防的処置(「予防」)は、前記状態の1つまたは複数の発生の危険がある患者の、前記危険を減少するために、疾患の臨床的発症より前に行う処置を指す。
「処置」および「処置する」という用語は、症状もしくは合併症の発症を予防もしくは遅らせるため、および疾患、状態もしくは障害の発生を予防もしくは遅らせるため、ならびに/または疾患、状態もしくは障害を解消もしくはコントロールするため、ならびに疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を軽減するための、1つまたは複数の活性化合物の投与を含む。
本発明の第1の態様において、驚くべきことに、チロシンキナーゼ阻害剤ニンテダニブおよびβ2−アドレナリン受容体作動薬オロダテロールは、同時投与する場合、相乗的な抗線維化作用を示すことがわかった。
証明できたように、IPFの患者の培養ヒト肺線維芽細胞(HLF)は、TGF−βによる刺激時に線維化過程の重要なメディエーターである線維化分裂促進因子ET−1を放出する。
アッセイの原理は、48時間の形質転換増殖因子ベータ(TGF−β)とのIPF−HLFのインキュベーションである。細胞培養上清中の線維化促進メディエーターエンドセリン−1(ET−1)の濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイによって測定された。
5人の異なる特発性肺線維症(IPF)の患者のHLFを使用して、繰り返し測定を行った。TGF−β刺激なしの対照群には、11のインキュベーションからのデータセットを含み、TGF−β刺激線維芽細胞には、12のインキュベーションからのデータセットを含んだ。すべてのオロダテロールおよび/またはニンテダニブで処置した群で、n=6のインキュベーションを行った。実験は、30nM濃度のニンテダニブならびに/またはそれぞれ1pM(図1)、10pM(図2)および100pM(図3)濃度のオロダテロール存在下で行った。
1〜100pMの濃度のオロダテロールとのインキュベーションにより、ET−1の放出が1%〜47%減少する(図1〜3)。30nMのヒトに対応する濃度(human relevant concentration)のニンテダニブとのインキュベーションでは、実質的にET−1の放出は減少しないが(7%、図1〜3)、ニンテダニブおよびオロダテロールの併用は、阻害能力において最大22%〜61%の相乗的増大をもたらす(図1〜3)。
ニンテダニブの治療有効用量は、それを必要とする患者に経口適用される場合、1日あたり100mg〜300mgの範囲、好ましくは、100mgまたは150mgを約12時間空けて1日2回の適用である。吸入によって適用される場合、ニンテダニブの治療有効1日用量は、10mg〜100mgの範囲である。オロダテロールの治療有効容量は、吸入によって適用される場合、1日あたり0.01μg〜50μgの範囲であろう。
本発明の第2の形態において、吸入投与に適したニンテダニブの医薬組成物は、製剤化され得るということがわかる。また、ニンテダニブおよびオロダテロールの両方を含む吸入投与のための医薬組成物は、本発明のこの態様の範囲内である。前記組成物は、有利には、それを必要とする患者におけるILDの処置に使用され得る。
よって、ニンテダニブも吸入によって投与することが有用であろう。実際に、ニンテダニブは経口的または吸入によって投与される場合、同じ阻害活性を示し得るということがわかる。したがって、吸入製剤としての肺へのニンテダニブおよびオロダテロールの併用局所投与は、一方では、例えばILDの患者においてFVC低下の改善された減少をもたらすなど、肺機能の維持においてより高い有効性を示すことが期待される。他方では、吸入投与経路は、これら患者における有害事象プロファイルを改善することが期待される。これは、併用療法においてはニンテダニブの1日用量が減少することがあることと、いくつかの負の副作用が関連する経口投与経路を避けることができることによる。
特に、本発明の組成物は、例えば、エアロゾル組成物、吸入可能粉末、噴霧剤、溶液、懸濁液、鼻腔用噴霧剤、点鼻剤または吸入粉剤、好ましくは、噴霧剤含有定量エアロゾル、吸入のための乾燥粉末および濃縮製剤を含む噴霧剤不使用の吸入可能懸濁液もしくは溶液、または減菌した即時使用可能な吸入可能溶液などの形態で、吸入に適したものであり得る。本発明による多様な剤形は、例えば、製剤を安定化し、その有効期間を延長するために、安定化剤、抗酸化剤、潤滑剤およびpH調製剤などの、本発明の剤形の製剤化に適した医薬担体/賦形剤を含み得る。本発明による組成物は、例えば、肺の至るところへの分布および組織透過性を改善し得るテンシド(tenside)および/または界面活性剤などの界面活性(すなわち、表面張力低下)医薬賦形剤有りまたは無しのエタノール水溶液として製剤化されることが好ましい。
本発明の医薬組成物の別の利点として、ILDの処置は、固定用量合剤の使用、すなわち単一薬剤の適用および/または、単一機器、例えば噴霧吸入器もしくは吸入器の使用を可能にすることによって促進されることがあり、それにより、例えば使いやすさ、患者の服薬遵守およびしたがって、処置の成功を改善し得る。
本発明の第3の態様において、上記有効活性成分の有効用量の同時、連続的、および/または別々の使用のための医薬キットが提供される。医薬キットの利点は当業者には公知である。前記医薬キットは、活性物質自体1つまたは複数および/または本発明の上記医薬組成物1つまたは複数を包含し得る。また、前記医薬キットは、吸入投与のための上記医療デバイスの1つまたは複数を含み得る。例えば、前記医薬キットの上記構成要素は、キットの別々の区画で提供される。
第4の態様において、本発明は上記活性有効成分の1つまたは複数によって、それを必要とする患者における1つまたは複数のILDを処置するための方法に関する。さらに本発明は、上記医薬組成物の1つまたは複数によって、1つまたは複数のILDを処置するための方法に関する。
本発明の第1の態様によれば、ニンテダニブおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤を、オロダテロールおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるβ2−アドレナリン受容体作動薬との同時投与による、それを必要とする患者における1つまたは複数のILDを処置するための方法において使用するために提供する。
一実施形態によれば、前記チロシンキナーゼ阻害剤は、モノエタンスルホン酸塩の形態のニンテダニブである。
別の実施形態によれば、前記β2−アドレナリン受容体作動薬は、塩酸塩の形態のオロダテロールである。
別の実施形態によれば、処置方法における前記使用は、特発性肺線維症、特発性非特異性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、分類不可能な特発性間質性肺炎、自己免疫性特徴を伴う間質性肺炎、環境性および/または職業性線維症、石綿肺症、珪肺症、全身硬化症ILDおよび関節リウマチILDからなる群から選択され、
好ましくは、特発性肺線維症、全身硬化症ILDおよび関節リウマチILDからなる群から選択される1つまたは複数のILDを対象とし、
最も好ましくは、処置されるILDは、特発性肺線維症である。
別の実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害剤の経口1日用量は、100mg〜300mgの範囲、好ましくは200mg〜300mgの範囲、最も好ましくは300mgである。
別の実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害剤は吸入によって投与する。
別の実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害剤の吸入1日用量は、10mg〜100mgの範囲、好ましくは12.5mg〜70mgの範囲、最も好ましくは15mg〜35mgの範囲である。
別の実施形態によれば、β2−アドレナリン受容体作動薬は吸入によって同時投与する。
別の実施形態によれば、同時投与されるβ2−アドレナリン受容体作動薬の吸入1日用量は0.01μg〜50μg、好ましくは0.05μg〜25μg、より好ましくは1μg〜20μg、最も好ましくは5μg〜10μgの範囲である。
また、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、前記チロシンキナーゼ阻害剤および同時投与される前記β2−アドレナリン受容体作動薬を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物は、水溶液、エタノール溶液またはエタノール水溶液、最も好ましくは、例えば約4:1の水:エタノールの体積比を有するエタノール水溶液である。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物中の上記チロシンキナーゼ阻害剤の質量濃度は、4mg/mL〜40mg/mLの範囲、好ましくは5mg/mL〜28mg/mLの範囲、最も好ましくは6mg/mL〜14mg/mLの範囲である。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物中の同時投与される前記β2−アドレナリン受容体作動薬の質量濃度は、0.4μg/mL〜8μg/mL、好ましくは2μg/mL〜4μg/mLの範囲である。
別の実施形態によれば、吸入投与のための前記医薬組成物は、噴霧吸入器、好ましくはジェット噴霧吸入器、振動メッシュ噴霧吸入器、超音波噴霧吸入器、人力噴霧吸入器またはソフトミスト吸入器により適用する。
一実施形態によれば、前記医薬キットは、前記チロシンキナーゼ阻害剤および/または前記β2−アドレナリン受容体作動薬を含む1つまたは複数の医薬組成物のそれぞれのための別々の区画、ならびに前記医薬組成物を吸入投与するための医療デバイスを含む。
別の実施形態によれば、前記医薬キットは、
i)治療有効量の前記チロシンキナーゼ阻害剤を含む、好ましくは固形の剤形から選択される経口投与のための医薬組成物を含有する第1の区画、
ii)治療有効量の同時投与される前記β2−アドレナリン受容体作動薬を含む、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第2の区画、
iii)治療有効量の第2の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む。
i)治療有効量の前記チロシンキナーゼ阻害剤および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、好ましくはエアロゾル組成物、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第1の区画、
ii)治療有効量の同時投与される前記β2−アドレナリン受容体作動薬を含む、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第2の区画、
iii)治療有効量の第1の区画および第2の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む。
別の実施形態によれば、前記医薬キットは、
i)治療有効量の前記チロシンキナーゼ阻害剤および同時投与される前記β2−アドレナリン受容体作動薬を含む、好ましくはエアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第1の区画、
ii)治療有効量の第1の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む。
本発明の第4の態様によれば、上記チロシンキナーゼ阻害剤によって、1つまたは複数のILDを処置するための方法を提供する。
一実施形態によれば、上記医薬組成物の1つまたは複数によって、1つまたは複数のILDを処置するための方法を提供する。
以下の例は、本発明の説明の目的のためだけのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
A)IPF患者のFVC低下に対するニンテダニブおよびオロダテロール併用吸入処置の効果を評価するための臨床試験
ニンテダニブと組み合わせて吸入したオロダテロールのFVCの変化に対する影響を評価するための、40週間の単一実薬群(single active arm)相が後続する12週間の二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較試験。
主要組入れ基準:来院1(スクリーニング)に≧40歳の男性患者または女性患者、来院0の3年以内にATS/ERS/JRS/ALAT2011のガイドラインに基づきIPFと診断、来院0の18カ月以内にHRCTを実施、無作為化前に胸部高解像度コンピュータ断層撮影(HRCT)の中央判定による診断の確認および外科肺生検の可能性がある(可能であれば、後で)、来院1(スクリーニング)でのFVCが正常予測値の≧80%。
主要評価項目:ベースラインから第12週までのFVCの変化率(勾配)。
主な副次的評価項目:第52週までの絶対FVC(%予測値)低下≧10%または死亡によって定義される疾患進行を有する患者の割合。
安全性基準:有害事象(特にSAEおよびその他の重要なAE)、身体検査、体重測定、12誘導心電図、バイタルサインおよび臨床検査値評価。
統計学的手法:連続評価項目(continuous endpoint)のためのランダム係数回帰モデル、時間事象評価項目(time to event endpoint)のためのログランク検定、カプラン・マイヤープロットおよびコックス回帰、二値評価項目のためのロジスティック回帰モデルまたは他の適切な方法。
患者:≧18歳の男性患者または女性患者。肺での線維症の範囲が>10%、FVCが>40%予測値、DLCOが30%予測値〜89%予測値(Hbで補正)。
診断:(過去12カ月以内に)最新のACR/EULAR診断基準およびHRCTに従って、SSc−ILDまたはRA−ILDと診断された患者。
用法用量:3.17(DPPC):0.822(POPG):1(PA)の一定脂質モル(constant lipid molar ratio)比の、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC、0.0278M)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−(ホスホ−rac−(1−グリセロール))ナトリウム塩(POPG、0.0072M)およびパルミチン酸(PA、0.00876M)の脂質混合物1%を含有する水性リン酸緩衝(0.05M、pH6)懸濁液のエアロゾルとしてオロダテロール(5μg)およびニンテダニブ(30mg)の固定用量合剤の1日2回適用。
C)ニンテダニブを含有する経口投与のための製剤
・150mgのニンテダニブを含有する軟ゼラチンカプセル。
D)ニンテダニブを含有する吸入のための製剤
・53:29:18の質量比のニンテダニブ、マンニトールおよびL−ロイシンからなる吸入のための乾燥粉末製剤(Vartiainen et al., poster presentation at the International Colloquium of Lung and Airway Fibrosis in Dublin, September 2016)。L−ロイシンナノ結晶によって被覆された薬物粒子を、エアロゾル流通反応装置法(aerosol flow reactor method)によって高流動性および分散粉末の形態で得る。
300.0、500.0もしくは700.0mgのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、ならびに10mgのベンザルコニウム塩化物に注射のために精製水もしくは水を100mLまでつぎ足し、塩酸でpH3.0に酸性化する(任意選択により10mgもしくは15mgのエデト酸二ナトリウムを添加する)、または
300.0、500.0もしくは700.0mgのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、ならびに5mgのベンザルコニウム塩化物に精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足し、塩酸でpH3.0に酸性化する(任意選択により5mgのエデト酸二ナトリウムを添加する)、または
300.0、500.0もしくは700.0mgのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、ならびに15mgのベンザルコニウム塩化物に精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足し、塩酸でpH3.0に酸性化する(任意選択により10mgのエデト酸二ナトリウムを添加する)
ように構成することができる。
2.5mLの水(任意選択により0.5、2もしくは10mg/mLのポリソルベート80および/または0.001、0.005もしくは0.01%(w/w)のポビドンK25を含む)中、または
2.5mLの水とエタノールの混合物(4/1(v/v)の水/エタノールまたは1/1(v/v)の水/エタノールまたは1/4(v/v)の水/エタノール)(任意選択により0.5、2もしくは10mg/mLのポリソルベート80および/または0.001、0.005もしくは0.01%(w/w)のポビドンK25を含む)中、または
2.5mLのエタノール(任意選択により0.5、2もしくは10mg/mLのポリソルベート80および/または0.001、0.005もしくは0.01%(w/w)のポビドンK25を含む)中
のニンテダニブ(10mg/mL)の懸濁液である。
・吸入のための液体製剤は、
23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2もしくは68.3mgのオロダテロール塩酸塩、ならびに10mgのベンザルコニウム塩化物、10mgのエデト酸二ナトリウムおよび3mgの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足す、または
23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2もしくは68.3mgのオロダテロール塩酸塩、ならびに8mgのベンザルコニウム塩化物、8mgのエデト酸二ナトリウムおよび4mgの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足す、または
23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2もしくは68.3mgのオロダテロール塩酸塩、ならびに5mgのベンザルコニウム塩化物、15mgのエデト酸二ナトリウムおよび2mgの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足す、または
23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2もしくは68.3mgのオロダテロール塩酸塩、ならびに15mgのベンザルコニウム塩化物、10mgのエデト酸二ナトリウムおよび2mgの無水クエン酸に、精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足す
ように構成することができる。
・吸入のための乾燥粉末製剤は、
1000:1:999の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびラクトース、または
1000:1:999の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびマンニトール、または
1000:1:999の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびブドウ糖、または
1000:1:999の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびキシリトール、または
1000:1:999の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびソルビトール、または
1000:1:999の質量比のニンテダニブモノスルホン酸塩、オロダテロール塩酸塩およびマルチトール
からなる。
・吸入のための別の液体製剤は、4/1(v/v)の水/エタノールまたは1/1(v/v)の水/エタノールまたは1/4(v/v)の水/エタノールまたはエタノール中のニンテダニブ(5mg/mL)およびオロダテロール(0.1mg/mL)の溶液である。
・吸入のための別の液体製剤は、3.17:0.822:1の一定脂質モル比DPPC:POPG:PAの、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC、0.0278M)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−(ホスホ−rac−(1−グリセロール))ナトリウム塩(POPG、0.0072M)およびパルミチン酸(PA、0.00876M)の脂質混合物1%を含有する水性リン酸緩衝剤中(0.05M、pH6)のニンテダニブ(30mg)およびオロダテロール(5μg)の懸濁液である。
300.0、500.0もしくは700.0mgのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2もしくは68.3mgのオロダテロール塩酸塩に精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足し、クエン酸でpH3.0に酸性化する、または
300.0、500.0もしくは700.0mgのニンテダニブモノエタンスルホン酸塩、23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2もしくは68.3mgのオロダテロール塩酸塩に精製水もしくは注射用水を100mLまでつぎ足し、塩酸でpH3.0に酸性化する
ように構成することができる。
2.5mLの水とエタノールの混合物(4/1(v/v)の水/エタノールまたは1/1(v/v)の水/エタノールまたは1/4(v/v)の水/エタノール)(任意選択により0.5、2もしくは10mg/mLのポリソルベート80および/または0.001、0.005もしくは0.01%(w/w)のポビドンK25を含む)中、または
2.5mLのエタノール(任意選択により0.5、2もしくは10mg/mLのポリソルベート80および/または0.001、0.005もしくは0.01%(w/w)のポビドンK25を含む)中
のニンテダニブモノエタンスルホン酸塩(10mg/mL)およびオロダテロール塩酸塩(2μg/mL)の懸濁液である。
Claims (15)
- オロダテロールおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるβ2−アドレナリン受容体作動薬との同時投与による、1つまたは複数の間質性肺疾患を処置するための方法に使用する、ニンテダニブおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤。
- 前記阻害剤がモノエタンスルホン酸塩の形態のニンテダニブである、請求項1のいずれか1項に記載の阻害剤。
- 前記β2−アドレナリン受容体作動薬が塩酸塩の形態のオロダテロールである、請求項1から2のいずれか1項に記載の阻害剤。
- 前記1つまたは複数の間質性肺疾患が、特発性肺線維症、全身性硬化症ILDおよび関節リウマチILDからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の阻害剤。
- エアロゾル組成物、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、請求項1に記載の前記阻害剤および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- エアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物であって、請求項1に記載の前記阻害剤および請求項1に記載の同時投与される前記β2−アドレナリン受容体作動薬を含む、医薬組成物。
- テンシドおよび界面活性剤から選択される1つまたは複数の賦形剤を含む、請求項5から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がエタノール溶液および/または水溶液である、請求項5から7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- i)治療有効量の請求項1に記載の阻害剤を含む、固形投与剤形から選択される経口投与のための医薬組成物を含有する第1の区画、
ii)治療有効量の請求項1に記載の同時投与されるβ2−アドレナリン受容体作動薬を含む、エアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第2の区画、
iii)前記活性成分の同時、連続的および/または別々の使用のための、治療有効量の前記第2の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む医薬キット。 - i)請求項5に記載の医薬組成物を含有する第1の区画、
ii)治療有効量の請求項1に記載の同時投与されるβ2−アドレナリン受容体作動薬を含む、エアロゾル組成物、乾燥粉末、懸濁液および溶液から選択される吸入投与のための医薬組成物を含有する第2の区画、
iii)前記活性成分の同時、連続的および/または別々の使用のための、治療有効量の前記第1の区画および第2の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む医薬キット。 - i)請求項6に記載の医薬組成物を含有する第1の区画、
ii)前記活性成分の同時、連続的および/または別々の使用のための、治療有効量の前記第1の区画の内容物を吸入投与するための医療デバイス
を含む医薬キット。 - オロダテロールおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるβ2−アドレナリン受容体作動薬との同時投与により、ニンテダニブおよび薬学的に許容されるその塩から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤によって、1つまたは複数の間質性肺疾患を処置するための方法。
- 前記阻害剤がモノエタンスルホン酸塩の形態のニンテダニブである、請求項12に記載の処置するための方法。
- 前記β2−アドレナリン受容体作動薬が塩酸塩の形態のオロダテロールである、請求項12から13のいずれか1項に記載の処置するための方法。
- 前記1つまたは複数の間質性肺疾患が、特発性肺線維症、全身性硬化症ILDおよび関節リウマチILDからなる群から選択される、請求項12から14のいずれか1項に記載の処置するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16203359 | 2016-12-12 | ||
EP16203359.1 | 2016-12-12 | ||
PCT/EP2017/081691 WO2018108669A1 (en) | 2016-12-12 | 2017-12-06 | Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019536812A true JP2019536812A (ja) | 2019-12-19 |
JP2019536812A5 JP2019536812A5 (ja) | 2021-01-21 |
Family
ID=57544282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019531166A Ceased JP2019536812A (ja) | 2016-12-12 | 2017-12-06 | オロダテロールとの同時投与による間質性肺疾患の処置方法に使用するためのニンテダニブ |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200069679A1 (ja) |
EP (1) | EP3551187B1 (ja) |
JP (1) | JP2019536812A (ja) |
CN (1) | CN110062625A (ja) |
WO (1) | WO2018108669A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019173653A1 (en) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Pliant Therapeutics, Inc. | Amino acid compounds and methods of use |
AU2019324188A1 (en) * | 2018-08-22 | 2021-04-01 | Avalyn Pharma Inc. | Specially formulated compositions of inhaled nintedanib and nintedanib salts |
CN114617860A (zh) * | 2020-12-14 | 2022-06-14 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 一种含尼达尼布的吸入液及其制备方法 |
US11331322B1 (en) * | 2021-09-15 | 2022-05-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for preventing and/or treating dry eye |
CN114869866B (zh) * | 2022-05-05 | 2024-02-20 | 珠海瑞思普利医药科技有限公司 | 一种治疗特发性肺纤维化的干粉吸入剂及其制备方法 |
WO2023235267A2 (en) * | 2022-05-28 | 2023-12-07 | Avalyn Pharma Inc. | Nintedanib and nintedanib combination dry powder compositions and uses |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4460581A (en) * | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
JP2008525370A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 線維症の治療又は予防のための薬物 |
JP2009511541A (ja) * | 2005-10-10 | 2009-03-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器系疾患治療用の新規な医薬組成物 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
DE10233500A1 (de) | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
DE10253282A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
DE102004019539A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
DE102004024452A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation von Betaagonisten |
DE102004024451A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten |
DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP5270343B2 (ja) | 2005-08-15 | 2013-08-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベータミメティックスの製造方法 |
US20070088030A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Barbara Niklaus-Humke | Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists |
EP1870400A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
US20100022770A1 (en) | 2007-01-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of beta mimetics |
UA107560C2 (uk) | 2008-06-06 | 2015-01-26 | Фармацевтична лікарська форма для негайного вивільнення похідної індолінону | |
LT2299987T (lt) | 2008-06-06 | 2018-05-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmacinės vaisto formos kapsulė, apimanti indolinono darinio suspensijos kompoziciją |
WO2010057927A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists |
WO2010057928A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists |
JP2015533131A (ja) * | 2012-10-09 | 2015-11-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 咳を治療するためのベータ2−アドレナリン受容体作動薬 |
-
2017
- 2017-12-06 WO PCT/EP2017/081691 patent/WO2018108669A1/en active Application Filing
- 2017-12-06 JP JP2019531166A patent/JP2019536812A/ja not_active Ceased
- 2017-12-06 US US16/466,116 patent/US20200069679A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-06 EP EP17811550.7A patent/EP3551187B1/en active Active
- 2017-12-06 CN CN201780076503.9A patent/CN110062625A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4460581A (en) * | 1982-10-12 | 1984-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones |
JP2008525370A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 線維症の治療又は予防のための薬物 |
JP2009511541A (ja) * | 2005-10-10 | 2009-03-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器系疾患治療用の新規な医薬組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
EUR.RESPIR.J., vol. 45(5), JPN6021038193, 2015, pages 1434 - 1445, ISSN: 0004605562 * |
EUR.RESPIR.J., vol. 48(suppl60), JPN6021038192, November 2016 (2016-11-01), pages 5056, ISSN: 0004605563 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200069679A1 (en) | 2020-03-05 |
CN110062625A (zh) | 2019-07-26 |
WO2018108669A1 (en) | 2018-06-21 |
EP3551187A1 (en) | 2019-10-16 |
EP3551187B1 (en) | 2021-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3551187B1 (en) | Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol | |
US11813266B2 (en) | Combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (PF-ILD) | |
US10092564B2 (en) | Use of masitinib for treatment of an amyotrophic lateral sclerosis patient subpopulation | |
US20140046063A1 (en) | Treatment of service persistant asthma with masitinib | |
US8906357B2 (en) | Treatment of multiple sclerosis with masitinib | |
CN116981455A (zh) | 用于治疗肺疾病的肺泡2型细胞增殖的小分子调节剂 | |
RU2322238C2 (ru) | Лечение ревматоидного артрита | |
JP2021505630A (ja) | 慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の予防または減少における3−[5−アミノ−4−(3−シアノベンゾイル)−ピラゾール−1−イル]−n−シクロプロピル−4−メチルベンズアミドの使用 | |
TW200306185A (en) | Combinations comprising EPOTHILONES and anti-metabolites | |
CA3177652A1 (en) | Methods of treating pulmonary fibrosis | |
SK8572003A3 (en) | Histamine receptor antagonists | |
JP6429401B2 (ja) | 変異を有するi型コラーゲンの小胞体内過剰蓄積正常化剤 | |
WO2007040188A1 (ja) | 杯細胞過形成抑制のための医薬組成物 | |
US20240009214A1 (en) | Method of Treating Viral Infection | |
TW202045184A (zh) | 預防或治療肺纖維化的藥物 | |
JP2017531011A (ja) | 麻酔のための新規の方法、化合物および組成物 | |
US20130095059A1 (en) | Inhaled no donor kmups derivative preventing allergic pulmonary vascular and bronchial inflammation via suppressed cytokines, inos and inflammatory cell counts in asthma model | |
WO2023026247A1 (en) | Combination of a nurr1 agonist with at least one of an aldosterone antagonist, an insulin modulator and a sulfonylurea | |
JP2003063995A (ja) | 免疫学的疾患の治療のための配合製剤 | |
JP2023503723A (ja) | 好酸球性喘息の処置のためのmasitinibの使用 | |
GB2543484A (en) | Ketamine for the treatment of somatoform pain disorder | |
TW201642871A (zh) | 包含阿卡波糖之醫藥組合物及其用於免疫調節之用途 | |
JPWO2014199486A1 (ja) | 嚥下障害改善用医薬品 | |
JP2007126441A (ja) | 杯細胞過形成抑制のための医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201207 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201207 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211228 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220413 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20220829 |