CN110062625A - 尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法 - Google Patents

尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法 Download PDF

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Abstract

尼达尼布可通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法中。

Description

尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法
技术领域
本发明涉及尼达尼布通过与奥达特罗共给予用于治疗间质性肺病的方法。另外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，包含所述组合物的药物试剂盒以及用所述化合物或组合物治疗间质性肺病的方法。
背景技术
间质性肺病(ILD)包括多于200种肺病和呼吸病症的大型多样性组，其特征在于间质组织的炎症和纤维化，所述间质组织是肺的气囊之间的组织(参见，例如du Bois,Nat.Rev.Drug Discov.2010,9,129-140)。
ILD的一种最常见类型是特发性肺纤维化(IPF)。具有肺间质组织的类似病理性纤维化变化和进行性纤维化的其他ILD包括结缔组织疾病相关的ILD(CTD-ILD)(其主要是系统性硬化-ILD(SSc-ILD)和类风湿性关节炎-ILD(RA-ILD))、特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)、慢性过敏性肺炎(CHP)、无法分类的特发性间质性肺炎(IIP)、具有自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)和环境性/职业性纤维化肺病，如石棉肺和矽肺。
IPF是一种病因未知并且预后差的罕见疾病，其特征在于肺的间质组织的进行性纤维化导致肺容积减小和进行性肺功能不全。患有肺纤维化的患者的肺功能被测定为用力肺活量(FVC)。
最近，含有吡非尼酮或尼达尼布作为活性药物成分的药物已被批准用于治疗IPF。
成纤维细胞在纤维化过程的发病机制中发挥核心作用，并且若干种因素影响其增殖和细胞外基质(ECM)合成。在ILD中，这些间充质细胞关于增殖、迁移ECM合成以及对纤维发生细胞因子的反应具有增加的活性。来自经活化的成纤维细胞(成肌纤维细胞)的ECM的增加的沉积有助于肺组织的变硬和肺泡氧交换区域的破坏，这导致进行性呼吸困难和最终死亡。
内皮缩血管肽-1(ET-1)是肺纤维化发病机制中的重要介导物。ET-1是21氨基酸肽，其具有有效的血管收缩、支气管收缩和促有丝分裂活性(Gallelli等人,J.CellBiochem.2005,96,858-868.)。在肺中，成纤维细胞、内皮细胞、肺泡巨噬细胞和上皮细胞是ET-1的主要来源。除了其对肺性高血压的熟知贡献以外(Ahmedat等人,Eur.J.Pharmacol.2012,691,218-224)，其发挥各种促纤维化功能，如增强成纤维细胞对细胞凋亡的抗性、细胞因子释放、成纤维细胞增殖和诱导基质相关基因和ECM蛋白的表达。此外，ET-1与TGF-β合作发挥其促纤维化活性(Swigris等人,BioDrugs.2010,24,49-54.)。
尼达尼布即式A的化合物
描述于WO 01/27081中。WO 2004/013099披露了其单乙磺酸盐；其他盐形式呈现于WO 2007/141283中。
包含尼达尼布的药物剂型披露于WO 2009/147212和WO 2009/147220中。同样，已描述用于吸入的干粉制剂(Vartiainen等人,poster presentation at theInternational Colloquium of Lung and Airway Fibrosis in Dublin,2016年9月)。
尼达尼布用于治疗纤维化疾病的用途描述于WO 2006/067165中。
尼达尼布是血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的高效的口服可生物利用的抑制剂。它竞争性地结合至这些受体的三磷酸腺苷(ATP)结合口袋并阻断细胞内信号传导。另外，尼达尼布抑制Fms样酪氨酸蛋白激酶3(Flt 3)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(Lck)、酪氨酸蛋白激酶lyn(Lyn)和原癌基因酪氨酸蛋白激酶src(Src)(Hilberg等人,Cancer Res.2008,68,4774-4782)。
显示尼达尼布能抑制或减弱促进血管发生的细胞增殖(Hilberg等人,CancerRes.2008,68,4774-4782)，以及能抑制或减弱促进肺纤维化(例如IPF)、SSc-ILD和RA-ILD的肺成纤维细胞增殖、迁移(Hostettler等人,Respir Res.2014,15,157)和转化为成肌纤维细胞(Wollin等人,Eur.Respir J 2015,45,1434-1445.)。另外，其在肺纤维化模型中展现抗纤维化和消炎活性(Wollin等人,Eur.Respir J 2015,45,1434-1445；Wollin等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2014,394,209-220)。尼达尼布显示在SSc细胞模型中抑制成纤维细胞迁移、增殖和转化为成肌纤维细胞，在SSc动物模型中减弱皮肤和肺纤维化(Huang等人，Ann.Rheum.Dis.2016,74,883-890)和在RA-ILD动物模型中减少肺纤维化(Redente等人,Am J Respir Crit Care Med 2016,193,A4170)的能力。
对于临床试验中尼达尼布在治疗IPF患者中的使用，获得在FVC下降的比率减小方面的正面结果(Richeldi等人,N.Engl.J.Med.2014,370,2071-2082；Richeldi等人,N.Engl.J.Med.2011,365,1079-1087)。
奥达特罗即式B的化合物、
其盐以及在呼吸疾病中的用途披露于WO 2004/045618、WO 2005/111005和WO2005/102350中。
奥达特罗的制备呈现于WO 2007/020227和WO 2008/090193中。
WO 2005/110421、WO 2005/110359、WO 2007/042468、WO 2010/057927和WO 2010/057928描述了奥达特罗的药物制剂。
奥达特罗是批准用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的每日一次的β2-肾上腺素受体激动剂。
还已知肺成纤维细胞的促纤维化活性可通过β-肾上腺素受体激活被抑制(Lamyel等人,Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol 2011,384,133-145)。显示奥达特罗可减弱在原代人类肺成纤维细胞中的促纤维化事件(Herrmann等人,European RespiratoryJournal 2014,44,P878)，并且在肺纤维化的小鼠模型中具有抗纤维化性质(Herrmann等人,poster presentation at the European Respiratory Society InternationalCongress in London,2016年9月)。
附图说明
图1：
通过与1pM奥达特罗(左侧条)、30nM尼达尼布(右侧条)和与二者的组合(中间条)一起孵育，在经培养的人类肺成纤维细胞中对TGF-β诱导的ET-1释放的抑制，所述抑制针对未受刺激的ET-1水平(＝100％抑制＝虚线)和经TGF-β刺激的ET-1水平(＝0％抑制)进行归一化。
图2：
通过与10pM奥达特罗(左侧条)、30nM尼达尼布(右侧条)和与二者的组合(中间条)一起孵育，在经培养的人类肺成纤维细胞中对TGF-β诱导的ET-1释放的抑制，所述抑制针对未受刺激的ET-1水平(＝100％抑制＝虚线)和经TGF-β刺激的ET-1水平(＝0％抑制)进行归一化。
图3：
通过与100pM奥达特罗(左侧条)、30nM尼达尼布(右侧条)和与二者的组合(中间条)一起孵育，在经培养的人类肺成纤维细胞中对TGF-β诱导的ET-1释放的抑制，所述抑制针对未受刺激的ET-1水平(＝100％抑制＝虚线)和经TGF-β刺激的ET-1水平(＝0％抑制)进行归一化。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及选自尼达尼布和其药学上可接受的盐的酪氨酸激酶抑制剂，以通过与选自奥达特罗和其药学上可接受的盐的β2-肾上腺素受体激动剂共给予用于治疗有需要的患者的一种或多种间质性肺病的方法中。
在第二方面中，本发明涉及选自气溶胶组合物、悬浮液和溶液的用于吸入给予的药物组合物，其包含根据权利要求1的抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂；以及涉及用于吸入给予的药物组合物，其选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液，该药物组合物包含待共给予的所述酪氨酸激酶抑制剂和所述β2-肾上腺素受体激动剂。
在第三方面中，本发明涉及药物试剂盒，其包含一种或多种药物组合物和用于其吸入给予的医疗装置，该药物试剂盒用于所述活性成分的同时、顺序和/或单独使用。
在第四方面中，本发明涉及通过用所述酪氨酸激酶抑制剂与所述β2-肾上腺素受体激动剂共给予来治疗有需要的患者的一种或多种间质性肺病的方法。
对于本领域技术人员而言，本发明的其他方面将直接从前述和以下描述中变得显而易见。
一般术语和定义
本文中没有明确定义的术语应被给出本领域技术人员根据本公开文本和上下文而给出的含义。然而，如说明书中所用，除非有相反规定，否则以下术语具有所指示的含义并且遵守以下约定。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，并且与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸性盐或碱性盐来修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性盐或有机盐；等等。
如本文所用的术语“治疗”(“treatment”和“treating”)包含治疗性即治愈性治疗和/或姑息性治疗以及预防的即预防性治疗二者。
治疗性治疗是指对已发展一种或多种表现出的急性或慢性形式的所述病症的患者的治疗。治疗性治疗可为对症治疗以减轻具体适应症的症状，或者病因治疗以逆转或部分逆转该适应症的病症或阻止或减慢该疾病的进展。
预防治疗(“预防”)是指在该疾病的临床发作之前对具有发展一种或多种所述病症的风险的患者进行治疗以降低所述风险。
术语“治疗”(“treatment”和“treating”)包括给予一种或多种活性化合物以预防或延迟该症状或并发症的发作，以及预防或延迟该疾病、病症或障碍的发展，和/或以消除或控制该疾病、病症或障碍以及减轻与该疾病、病症或障碍相关的症状或并发症。
术语“治疗有效量”意指本发明化合物的如下的量，所述量的本发明化合物(i)治疗或预防该特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除该特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。
具体实施方式
本发明允许更有效地治疗ILD患者，特别是减少全身性副作用。
在本发明的第一方面中，令人惊讶地发现，酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布和β2-肾上腺素受体激动剂奥达特罗在共给予时发挥协同抗纤维化作用。
可以证实，来自IPF患者的经培养的人类肺成纤维细胞(HLF)在用TGF-(纤维化过程的重要介导物)刺激后释放纤维化促细胞分裂原ET-1：
测定的原理是将IPF-HLF与转化生长因子β(TGF-β)一起孵育48h。在细胞培养上清液中，通过酶联免疫吸附测定法来测定促纤维化介导物内皮缩血管肽-1(ET-1)的浓度。
使用来自5名患有特发性肺纤维化(IPF)的不同患者的HLF进行重复测量。对于无TGF-β刺激的对照组，包括来自11次孵育的数据集，并且对于经TGF-β刺激的成纤维细胞，包括来自12次孵育的数据集。对于所有奥达特罗和/或尼达尼布治疗组，进行n＝6次孵育。分别在30nM浓度下的尼达尼布和/或1pM(图1)、10pM(图2)和100pM(图3)浓度下的奥达特罗存在下进行实验。
与1-100pM浓度下的奥达特罗一起孵育将ET-1释放减少1％-47％(图1至图3)。虽然与30nM的人类相关浓度下的尼达尼布一起孵育没有显著减少ET-1释放(7％，图1至图3)，但尼达尼布与奥达特罗的组合使用导致抑制能力协同增加高达22％-61％(图1至图3)。
因此，尼达尼布与奥达特罗的组合可有益地用于治疗ILD。
在口服施加至有需要的患者时，尼达尼布的治疗有效剂量在每天100mg至300mg范围内，优选地每天两次施加100mg或150mg，相隔约12小时。在经由吸入施加时，尼达尼布的治疗有效每日剂量在10mg至100mg范围内。在经由吸入施加时，奥达特罗的治疗有效剂量将在每天0.01μg至50μg范围内。
当然，实际治疗有效量或治疗剂量将取决于本领域技术人员已知的因素，如患者的年龄和体重、给予途径和疾病的严重程度。在任何情况下，给予该组合的剂量和方式将允许基于患者的独特状况递送治疗有效量。同样地，确定例如由于对活性药物成分的不良反应而进行剂量调整的必要性和将剂量调整付诸实践将是本领域技术人员已知的。
在本发明的第二方面中，发现可配制适于吸入给予的尼达尼布的药物组合物。另外，包含尼达尼布和奥达特罗二者的用于吸入给予的药物组合物在本发明的这一方面的范围内。所述组合物可有利地用于治疗有需要的患者的ILD。
在IPF患者中，每天两次作为口服制剂给予的尼达尼布减慢疾病进展。这种口服施加可有利地与奥达特罗的吸入给予组合。然而，尼达尼布通常与全身性不良事件有关，如腹泻、恶心、呕吐和体重减轻，这可限制有效剂量并且可导致患者不依从(Richeldi等人,N.Engl.J.Med.2014,370,2071-2082)。
因此经由吸入同样给予尼达尼布将是有益的。事实上，发现尼达尼布在口服或经由吸入给予时可显示相同的抑制活性。因此，在一方面，预期在ILD患者中将尼达尼布和奥达特罗作为吸入制剂组合地局部给予至肺在保护肺部功能中发挥更大功效，例如导致改善FVC下降的减少。另一方面，预期吸入给予途径改善那些患者中的不良事件情况。这是因为以下事实所致：在组合疗法中可降低尼达尼布的日剂量，并且可避免与多种负面副作用相关的口服给予途径。
用于给予本发明的活性药物成分的合适制剂对于本领域普通技术人员将是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭、溶液、糖浆、酏剂、小药囊、注射剂、吸入剂和粉剂等。合适片剂可例如通过将一种或多种上述活性药物成分与已知赋形剂混合来获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂。
特别地，本发明的组合物可适于例如以如下形式吸入：气溶胶组合物、可吸入粉剂、喷雾剂、溶液、悬浮液、鼻用喷雾剂、滴鼻剂或吹入式粉剂，优选含有推进剂的计量剂量气溶胶、吸入用干粉剂和不含推进剂的可吸入悬浮液或溶液，包括浓缩物或无菌即用型可吸入溶液。根据本发明的各种剂型可包含适于配制所述剂型以例如稳定药物制剂和延长其保质期的药物载体/赋形剂，如稳定剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。优选地，将根据本发明的组合物配制为含有或不含可改善在整个肺中的分布和组织渗透的表面活性(即表面张力降低)药物赋形剂(例如表面活化剂和/或表面活性剂)的水-乙醇溶液。
上述用于吸入的药物组合物可通过用于将药物递送至呼吸道中的任何合适方法来给予。例如，所述组合物可通过任何常规方法来给予，如使用计量剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)或雾化器。优选地，所述组合物可用最先进的雾化器使用以下技术来施加，如喷射雾化器、振动筛孔雾化器、超声波雾化器、人力雾化器和软雾吸入器。用上述技术局部给予至肺是每天进行一次或多次，优选每天两次。单次给予可耗费数秒(对于DPI或MDI)至30min(对于使用雾化器的气溶胶给予)。
酪氨酸激酶抑制剂在上述药物制剂中的有利质量浓度在4mg/mL至40mg/mL范围内。β2-肾上腺素受体激动剂在上述药物制剂中的有利质量浓度在0.4μg/mL至8μg/mL范围内。
作为本发明的药物组合物的另一个优点，可通过允许使用固定剂量组合(即施加单一药物)和/或容许使用一种单一装置(例如雾化器或吸入器)来促进ILD的治疗，所述单一装置可改善例如使用便利性、患者依从性，并因此提高治疗成功率。
在本发明的第三方面中，提供了用于同时、顺序和/或单独使用有效剂量的上述活性药物成分的药物试剂盒。药物试剂盒的优点为本领域技术人员已知。所述药物试剂盒可包含一种或多种活性物质本身和/或一种或多种上述本发明药物组合物。另外，所述药物试剂盒可包含用于吸入给予的一种或多种上述医疗装置。例如，所述药物试剂盒的上述组分提供于该试剂盒的单独隔室中。
在第四方面中，本发明涉及用一种或多种上述活性药物成分治疗有需要的患者的一种或多种ILD的方法。此外，本发明涉及用一种或多种上述药物组合物治疗一种或多种ILD的方法。
优选实施方案
根据本发明的第一方面，提供了选自尼达尼布和其药学上可接受的盐的酪氨酸激酶抑制剂，以通过与选自奥达特罗和其药学上可接受的盐的β2-肾上腺素受体激动剂共给予用于治疗有需要的患者的一种或多种ILD的方法中。
根据一个实施方案，所述酪氨酸激酶抑制剂是呈其单乙磺酸盐形式的尼达尼布。
根据另一个实施方案，所述β2-肾上腺素受体激动剂是呈其盐酸盐形式的奥达特罗。
根据另一个实施方案，在治疗方法中的所述用途是针对一种或多种ILD，所述一种或多种ILD选自：特发性肺纤维化、特发性非特异性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、未分类的特发性间质性肺炎、具有自身免疫特征的间质性肺炎、环境性和/或职业性纤维化、石棉肺、矽肺、系统性硬化ILD和类风湿性关节炎ILD，
优选地选自：特发性肺纤维化、系统性硬化ILD和类风湿性关节炎ILD，
最优选地，待治疗的ILD是特发性肺纤维化。
根据另一个实施方案，酪氨酸激酶抑制剂是口服给予。
根据另一个实施方案，酪氨酸激酶抑制剂的口服日剂量在100mg至300mg范围内，优选地在200mg至300mg范围内，最优选为300mg。
根据另一个实施方案，酪氨酸激酶抑制剂是经由吸入给予。
根据另一个实施方案，酪氨酸激酶抑制剂的吸入日剂量在10mg至100mg范围内，优选地在12.5mg至70mg范围内，最优选地在15mg至35mg范围内。
根据另一个实施方案，β2-肾上腺素受体激动剂是经由吸入共给予。
根据另一个实施方案，待共给予的β2-肾上腺素受体激动剂的吸入日剂量在0.01μg至50μg范围内，优选为0.05μg至25μg，更优选为1μg至20μg，最优选为5μg至10μg。
根据本发明的第二方面，提供了包含所述酪氨酸激酶抑制剂的用于吸入给予的药物组合物，其优选地选自气溶胶组合物、悬浮液和溶液。
另外，提供了包含待共给予的所述酪氨酸激酶抑制剂和所述β2-肾上腺素受体激动剂的用于吸入给予的药物组合物，其优选地选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液。
根据一个实施方案，用于吸入给予的所述药物组合物包含改善在肺中的分布和/或组织渗透的一种或多种赋形剂，优选表面活性赋形剂，即表面张力降低赋形剂，最优选表面活化剂和/或表面活性剂。
根据另一个实施方案，用于吸入给予的所述药物组合物是水溶液、乙醇溶液或水-乙醇溶液，最优选水-乙醇溶液，例如水:乙醇的体积比为约4:1。
根据另一个实施方案，上述酪氨酸激酶抑制剂在用于吸入给予的所述药物组合物中的质量浓度在4mg/mL至40mg/mL范围内，优选地在5mg/mL至28mg/mL范围内，最优选地在6mg/mL至14mg/mL范围内。
根据另一个实施方案，待共给予的所述β2-肾上腺素受体激动剂在用于吸入给予的所述药物组合物中的质量浓度在0.4μg/mL至8μg/mL范围内，优选为2μg/mL至4μg/mL。
根据另一个实施方案，用于吸入给予的所述药物组合物是用雾化器，优选喷射雾化器、振动筛孔雾化器、超声波雾化器、人力雾化器或软雾吸入器来施加。
根据本发明的第三方面，提供了药物试剂盒以用于同时、顺序和/或单独使用待共给予的上述酪氨酸激酶抑制剂和上述β2-肾上腺素受体激动剂。
根据一个实施方案，所述药物试剂盒包含单独隔室和医疗装置，该单独隔室用于包含所述酪氨酸激酶抑制剂和/或所述β2-肾上腺素受体激动剂的一种或多种药物组合物中的每一种，该医疗装置用于吸入给予所述药物组合物。
根据另一个实施方案，所述药物试剂盒包含
i)第一隔室，其含有优选地选自固体剂型的用于口服给予的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述酪氨酸激酶抑制剂，
ii)第二隔室，其含有优选地选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液的用于吸入给予的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的待共给予的所述β2-肾上腺素受体激动剂，
iii)医疗装置，其用于吸入给予治疗有效量的该第二隔室的内容物。
根据另一个实施方案，所述药物试剂盒包含
i)第一隔室，其含有优选地选自气溶胶组合物、悬浮液和溶液的用于吸入给予的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述酪氨酸激酶抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，
ii)第二隔室，其含有优选地选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液的用于吸入给予的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的待共给予的所述β2-肾上腺素受体激动剂，
iii)医疗装置，其用于吸入给予治疗有效量的该第一隔室和该第二隔室的内容物。
根据另一个实施方案，所述药物试剂盒包含
i)第一隔室，其含有优选地选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液的用于吸入给予的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的待共给予的所述酪氨酸激酶抑制剂和所述β2-肾上腺素受体激动剂，
ii)医疗装置，其用于吸入给予治疗有效量的该第一隔室的内容物。
根据本发明的第四方面，提供了用上述酪氨酸激酶抑制剂治疗一种或多种ILD的方法。
根据一个实施方案，提供了用一种或多种上述药物组合物治疗一种或多种ILD的方法。
实施例和实验数据
以下实施例仅用于说明本发明的目的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
A)评价组合的吸入尼达尼布和奥达特罗治疗对IPF患者的FVC下降的作用的临床试验
进行了12周、双盲、随机化、安慰剂对照的、平行组试验，接着是40周的单一活性组阶段，从而评估吸入的奥达特罗与尼达尼布的组合对FVC变化的作用。
主要纳入标准：在访视1(筛选)时年龄≥40岁的男性或女性患者；在访视0的3年内基于ATS/ERS/JRS/ALAT 2011指南的IPF诊断；在访视0的18个月内进行了HRCT；在随机化之前通过胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和可能的手术肺活检(如果可用，稍后进行)的中心审查确认诊断；在访视1(筛选)时FVC≥80％正常预测值。
剂量学：每天两次用Pari雾化器施加10mg/mL尼达尼布和0.1mg/mL奥达特罗的水-乙醇溶液4/1(v/v)的气溶胶，持续30min
主要终点：FVC从基线至第12周的变化率(斜率)
关键次要终点：直至第52周时具有疾病进展的患者的比例，所述疾病进展定义为绝对FVC(预测值％)下降≥10％或死亡
安全标准：不良事件(尤其是SAE和其他显著AE)、身体检查、体重测量、12导联心电图、生命体征和实验室评估。
统计学方法：针对连续终点的随机系数回归模型、时序检验、针对到事件终点的时间的Kaplan-Meier曲线和Cox回归、logistic回归模型或针对二元终点的其他适当方法。
B)用经吸入的尼达尼布和奥达特罗的固定剂量组合治疗结缔组织疾病-ILD如SSc-ILD或RA-ILD的方法
患者：年龄≥18岁的男性或女性患者。肺中的纤维化程度>10％；FVC>40％预测值，DLCO为30％至89％预测值(针对Hb校正)。
诊断：根据最新的ACR/EULAR标准和HRCT，患者经诊断患有SSc-ILD或RA-ILD(在先前12个月内)。
剂量学：每天两次施加作为水性磷酸盐缓冲(0.05M，pH 6)悬浮液的气溶胶的奥达特罗(5μg)与尼达尼布(30mg)的固定剂量组合，所述悬浮液含有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC，0.0278M)、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-(磷酸-外消旋-(1-甘油))钠盐(POPG，0.0072M)和棕榈酸(PA，0.00876M)的1％的脂质混合物，其中恒定脂质摩尔比为3.17(DPPC):0.822(POPG):1(PA)。
C)含有尼达尼布的用于口服给予的制剂
·含有150mg尼达尼布的软明胶胶囊
·包含尼达尼布的用于口服给予的其他药物剂型披露于WO 2009/147212和WO2009/147220中。
D)含有尼达尼布的用于吸入的制剂
·用于吸入的干粉制剂(Vartiainen等人,poster presentation at theInternational Colloquium of Lung and Airway Fibrosis in Dublin,2016年9月)由质量比为53:29:18的尼达尼布、甘露醇和L-亮氨酸组成。由L-亮氨酸纳米晶体包衣的药物颗粒是通过气溶胶流动反应器方法以高度可流动和可分散的粉剂的形式获得。
·一种用于吸入的液体制剂是在4/1(v/v)的水/乙醇或1/1(v/v)的水/乙醇或1/4(v/v)的水/乙醇或乙醇中的尼达尼布(5mg/mL)的溶液。
·其他用于吸入的液体制剂可如下组成：
将300.0、500.0或700.0mg尼达尼布单乙磺酸盐以及10mg苯扎氯铵用纯化水或注射用水加满至100mL并用盐酸酸化至pH 3.0(任选地添加10mg或15mg依地酸二钠)，或者
将300.0、500.0或700.0mg尼达尼布单乙磺酸盐以及5mg苯扎氯铵用纯化水或注射用水加满至100mL并用盐酸酸化至pH 3.0(任选地添加5mg依地酸二钠)，或者
将300.0、500.0或700.0mg尼达尼布单乙磺酸盐以及15mg苯扎氯铵用纯化水或注射用水加满至100mL并用盐酸酸化至pH 3.0(任选地添加10mg依地酸二钠)。
·另一种用于吸入的液体制剂是在2.5mL水(任选地含有0.5、2或10mg/mL聚山梨醇酯80和/或含有0.001％、0.005％或0.01％(w/w)聚维酮K25)中，或
在2.5mL水与乙醇的混合物(4/1(v/v)的水/乙醇或1/1(v/v)的水/乙醇或1/4(v/v)的水/乙醇)(任选地含有0.5、2或10mg/mL聚山梨醇酯80和/或含有0.001％、0.005％或0.01％(w/w)聚维酮K25)中，或
在2.5mL乙醇(任选地含有0.5、2或10mg/mL聚山梨醇酯80和/或含有0.001％、0.005％或0.01％(w/w)聚维酮K25)中的尼达尼布(10mg/mL)的悬浮液。
E)含有奥达特罗的用于吸入的制剂
·用于吸入的液体制剂可如下组成：
将23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2或68.3mg奥达特罗盐酸盐以及10mg苯扎氯铵、10mg依地酸二钠和3mg无水柠檬酸用纯化水或注射用水加满至100ml，或
将23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2或68.3mg奥达特罗盐酸盐以及8mg苯扎氯铵、8mg依地酸二钠和4mg无水柠檬酸用纯化水或注射用水加满至100ml，或
将23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2或68.3mg奥达特罗盐酸盐以及5mg苯扎氯铵、15mg依地酸二钠和2mg无水柠檬酸用纯化水或注射用水加满至100ml，或
将23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2或68.3mg奥达特罗盐酸盐以及15mg苯扎氯铵、10mg依地酸二钠和2mg无水柠檬酸用纯化水或注射用水加满至100ml。
F)含有尼达尼布和奥达特罗的用于吸入的制剂
·用于吸入的干粉制剂由以下组成：
质量比为1000:1:999的尼达尼布单乙磺酸盐、奥达特罗盐酸盐和乳糖，或
质量比为1000:1:999的尼达尼布单乙磺酸盐、奥达特罗盐酸盐和甘露醇，或
质量比为1000:1:999的尼达尼布单乙磺酸盐、奥达特罗盐酸盐和葡萄糖，或
质量比为1000:1:999的尼达尼布单乙磺酸盐、奥达特罗盐酸盐和木糖醇，或
质量比为1000:1:999的尼达尼布单乙磺酸盐、奥达特罗盐酸盐和山梨醇，或
质量比为1000:1:999的尼达尼布单乙磺酸盐、奥达特罗盐酸盐和麦芽糖醇。
·一种用于吸入的液体制剂是在4/1(v/v)的水/乙醇中的尼达尼布(10mg/mL)和奥达特罗(0.1mg/mL)的溶液。
·另一种用于吸入的液体制剂是在4/1(v/v)的水/乙醇或1/1(v/v)的水/乙醇或1/4(v/v)的水/乙醇或乙醇中的尼达尼布(5mg/mL)和奥达特罗(0.1mg/mL)的溶液。
·另一种用于吸入的液体制剂是在水性磷酸盐缓冲液(0.05M，pH 6)中的尼达尼布(30mg)和奥达特罗(5μg)的悬浮液，所述缓冲液含有二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC，0.0278M)、1-棕榈酰-2-油酰基-sn-甘油-3-(磷酸-外消旋-(1-甘油))钠盐(POPG，0.0072M)和棕榈酸(PA，0.00876M)的1％的脂质混合物，其中恒定脂质摩尔比DPPC:POPG:PA为3.17:0.822:1。
·其他用于吸入的液体制剂可如下组成：
将300.0、500.0或700.0mg尼达尼布单乙磺酸盐，23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2或68.3mg奥达特罗盐酸盐用纯化水或注射用水加满至100ml并用柠檬酸酸化至pH 3.0，或
将300.0、500.0或700.0mg尼达尼布单乙磺酸盐，23.3、24.8、33.7、38.4、42.4、46.1、49.5、53.8、60.2或68.3mg奥达特罗盐酸盐用纯化水或注射用水加满至100ml并用盐酸酸化至pH 3.0。
·另一种用于吸入的液体制剂是在2.5mL水(任选地含有0.5、2或10mg/mL聚山梨醇酯80和/或含有0.001％、0.005％或0.01％(w/w)聚维酮K25)中，或
在2.5mL水与乙醇的混合物(4/1(v/v)的水/乙醇或1/1(v/v)的水/乙醇或1/4(v/v)的水/乙醇)(任选地含有0.5、2或10mg/mL聚山梨醇酯80和/或含有0.001％、0.005％或0.01％(w/w)聚维酮K25)中，或
在2.5mL乙醇(任选地含有0.5、2或10mg/mL聚山梨醇酯80和/或含有0.001％、0.005％或0.01％(w/w)聚维酮K25)中的尼达尼布单乙磺酸盐(10mg/mL)和奥达特罗盐酸盐(2μg/mL)的悬浮液。

Claims (15)

1.一种选自尼达尼布和其药学上可接受的盐的酪氨酸激酶抑制剂，其通过与选自奥达特罗和其药学上可接受的盐的β2-肾上腺素受体激动剂共给予用于治疗有需要的患者的一种或多种间质性肺病的方法中。
2.根据权利要求1的抑制剂，其中
该抑制剂是呈其单乙磺酸盐形式的尼达尼布。
3.根据权利要求1至2中一项或多项的抑制剂，其中
该β2-肾上腺素受体激动剂是呈其盐酸盐形式的奥达特罗。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的抑制剂，其中
该一种或多种间质性肺病选自特发性肺纤维化、系统性硬化间质性肺病和类风湿性关节炎间质性肺病。
5.一种用于吸入给予的药物组合物，其选自气溶胶组合物、悬浮液和溶液，该药物组合物包含根据权利要求1的抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.一种用于吸入给予的药物组合物，其选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液，该药物组合物包含根据权利要求1的抑制剂和根据权利要求1的待共给予的β2-肾上腺素受体激动剂。
7.根据权利要求5至6中一项或多项的药物组合物，其包含选自表面活化剂和表面活性剂的一种或多种赋形剂。
8.根据权利要求5至7中一项或多项的药物组合物，其中该组合物是乙醇溶液和/或水溶液。
9.一种药物试剂盒，该药物试剂盒包含
i)第一隔室，其含有选自固体剂型的用于口服给予的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1的抑制剂，
ii)第二隔室，其含有选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液的用于吸入给予的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1的待共给予的β2-肾上腺素受体激动剂，
iii)医疗装置，其用于吸入给予治疗有效量的该第二隔室的内容物，该药物试剂盒用于同时、顺序和/或单独使用所述活性成分。
10.一种药物试剂盒，该药物试剂盒包含
i)第一隔室，其含有根据权利要求5的药物组合物，
ii)第二隔室，其含有选自气溶胶组合物、干粉剂、悬浮液和溶液的用于吸入给予的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1的待共给予的β2-肾上腺素受体激动剂，
iii)医疗装置，其用于吸入给予治疗有效量的该第一隔室和该第二隔室的内容物，
该药物试剂盒用于同时、顺序和/或单独使用所述活性成分。
11.一种药物试剂盒，该药物试剂盒包含
i)第一隔室，其含有根据权利要求6的药物组合物，
ii)医疗装置，其用于吸入给予治疗有效量的该第一隔室的内容物，该药物试剂盒用于同时、顺序和/或单独使用所述活性成分。
12.一种通过将选自尼达尼布和其药学上可接受的盐的酪氨酸激酶抑制剂与选自奥达特罗和其药学上可接受的盐的β2-肾上腺素受体激动剂共给予来治疗有需要的患者的一种或多种间质性肺病的方法。
13.根据权利要求12的治疗方法，其中
该抑制剂是呈其单乙磺酸盐形式的尼达尼布。
14.根据权利要求12至13中一项或多项的治疗方法，其中
该β2-肾上腺素受体激动剂是呈其盐酸盐形式的奥达特罗。
15.根据权利要求12至14中一项或多项的治疗方法，其中
该一种或多种间质性肺病选自特发性肺纤维化、系统性硬化间质性肺病和类风湿性关节炎间质性肺病。
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Application publication date: 20190726

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