CN116390730A - 用于预防和/或治疗干眼症的药剂 - Google Patents

用于预防和/或治疗干眼症的药剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了对于预防或治疗干眼症有用的化合物、和包含该化合物的用于预防和/或治疗干眼症的药剂，该药剂实质上不影响眼内压。本发明涉及用于预防和/或治疗干眼症的药剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。

Description

用于预防和/或治疗干眼症的药剂
技术领域
本发明涉及用于预防和/或治疗干眼症的药剂，该药剂包含奥达特罗(olodaterol)或其盐作为活性成分。
背景技术
干眼症是一种引起诸如眼睛的不适感和视觉功能方面异常等干眼症状的疾病，其与泪液量或质量的异常相关，干眼症可引起眼睛表面(诸如角膜)上的障碍。该泪液量的异常主要是指低泪液分泌的状态，其是基于泪液量的干眼症的指标。针对泪液质量的异常，泪液成分的异常(诸如泪液中所含的脂质或蛋白质成分少)可使泪液膜的稳定性劣化，即使有泪液分泌，其也可导致眼睛表面的干燥。
已知克仑特罗(clenbuterol)和非诺特罗(fenoterol)为选择性β2肾上腺素受体激动剂，并且已证实它们增强泪液和泪液蛋白质的分泌(专利文献1)。
也已证实了另一种β2肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇(salbutamol)增强泪液分泌(专利文献2)。但据报道，沙丁胺醇对干眼症的治疗不具有充分的效果，并且其增高了眼内压(专利文献3)。
专利文献4列出了干眼症作为与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)相关的各种症状中的一例，并且公开了β2肾上腺素受体激动剂在SLE的治疗中的用途。其公开了在肾病模型中使用某些药物的试验，但其并没有公开使用β2肾上腺素受体激动剂用于治疗干眼症的任何试验。
作为选择性β2肾上腺素受体激动剂，已知奥达特罗(化学名称：6-羟基-8-((1R)-1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基}乙基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮)，其由下式表示：
Figure BDA0004113695730000021
由于β2肾上腺素受体通常存在于支气管或血管，因此已将奥达特罗盐酸盐以与噻托溴铵(tiotropium)联合用药的形式用作治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。至今尚不清楚奥达特罗对治疗眼病、特别是干眼症的效果。
β2肾上腺素受体拮抗剂噻吗洛尔(timolol)被用作治疗青光眼或高眼压症的药剂，并且其具有降眼压作用。特别地，人们期望作为用于治疗干眼症的药剂的β2肾上腺素受体激动剂实质上不影响眼内压；即，其不引起诸如眼内压的增加或降低的副作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO01/41806
专利文献2：WO2011/068786
专利文献3：WO2017/043612
专利文献4：WO2019/020634
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题是提供对预防或治疗干眼症有用的化合物、和包含该化合物的用于预防和/或治疗干眼症的药剂，该药剂实质上不影响眼内压。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题进行了大量的研究后惊奇地发现，奥达特罗或其盐使泪液膜稳定、增强泪液分泌、和/或增加泪液量，其可预防和/或治疗干眼症而对眼内压没有实质影响，从而完成了本发明。
在一个实施方案中，提供了用于预防和/或治疗干眼症的药剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。在另一实施方案中，提供了稳定泪液膜剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。在又一实施方案中，提供了增强泪液分泌和/或增加泪液量剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。
发明效果
奥达特罗或其盐能以剂量依赖的方式延长泪液膜破裂时间以使泪液膜稳定，并且预期其对干眼症的预防和/或治疗有用。奥达特罗或其盐还可增强泪液分泌并增加泪液量，并且，与其他选择性β2肾上腺素受体激动剂相比，即使在更低的浓度下也可显著增加泪液量，这允许以较低的暴露来提供对干眼症的预防和/或治疗的效果。以低暴露来提供预防和/或治疗的效果可降低全身和/或局部副作用的风险。在施予后的规定期间内眼内压没有实质上的增加或降低，因而允许提供对眼睛安全性高的预防和/或治疗的药剂。
附图说明
[图1]图1示出了以0.0001％(w/v)、0.001％(w/v)或0.01％(w/v)的奥达特罗对食蟹猴进行单次眼部滴注后，在各浓度下的使泪液膜破裂时间延长的效果及其经时变化。
[图2]图2示出了以1％(w/v)非诺特罗或1％(w/v)克仑特罗滴眼液对食蟹猴进行单次眼部滴注后，使泪液膜破裂时间延长的效果及其经时变化。
[图3]图3示出了以0.00001％(w/v)、0.0001％(w/v)、0.001％(w/v)或0.01％(w/v)的奥达特罗对大鼠进行单次眼部滴注后，在各浓度下使泪液的量增加的效果及其经时变化。
[图4]图4示出了在以0.01％(w/v)或0.1％(w/v)的奥达特罗滴眼液对食蟹猴进行每天两次重复施予的情况下，对眼内压的经时影响(temporal effect)。
[图5]图5示出了以0.00001％(w/v)、0.0001(w/v)、0.001(w/v)或0.01％(w/v)的奥达特罗对SD大鼠进行单次眼部滴注后，使泪液膜破裂时间延长的效果及其经时变化。
具体实施方式
以下例示出几种实施方案。
[项1]用于预防和/或治疗干眼症的药剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。
[项2]根据项1所述的药剂，其中，该干眼症伴随由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitissicca)、上方角膜缘角结膜炎(superior limbic keratoconjunctivitis)、丝状角结膜炎(filamentary keratoconjunctivitis)、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍。
[项3]根据项1所述的药剂，其中，所述干眼症是由选自由泪液膜不稳定、泪液分泌过少、干眼病(xerophthalmia)、泪液不足、干燥性角结膜炎、泪腺功能异常(lacrimalgland dysfunction)、睑板腺功能异常(meibomian gland dysfunction)、VDT(VisualDisplay Terminal，视觉显示终端)操作、使用隐形眼镜、泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种引起的疾病。
[项4]根据项1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.1％(w/v)以下的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
[项5]根据项1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.01％(w/v)以下的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
[项6]根据项1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.1％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
[项7]根据项1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.01％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
[项8]根据项1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.005％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
[项9]根据项1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.001％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
[项10]根据项1至9中任一项所述的药剂，其中，所述药剂为滴眼剂的形式。
[项11]根据项1至10中任一项所述的药剂，其中，所述药剂实质上不增加和/或降低眼内压。
[项12]根据项1至11中任一项所述的药剂，其中，所述奥达特罗或其盐为奥达特罗盐酸盐。
[项13]稳定泪液膜剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。
[项14]增强泪液分泌和/或增加泪液量剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。
[项15]预防和/或治疗干眼症的方法，其包括向受试者施予治疗有效量的奥达特罗或其盐。
[项16]根据项15所述的方法，其中，所述干眼症伴随由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角结膜炎、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍。
[项17]根据项15所述的药剂，其中，所述干眼症是由选自由泪液膜不稳定、泪液分泌过少、干眼病、泪液不足、干燥性角结膜炎、泪腺功能异常、睑板腺功能异常、VDT(视觉显示终端)操作、使用隐形眼镜、泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种所引起的疾病。
[项18]根据项15至17中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.1％(w/v)以下。
[项19]根据项15至17中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.01％(w/v)以下。
[项20]根据项15至17中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.1％(w/v)。
[项21]根据项15至17中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.01％(w/v)。
[项22]根据项15至17中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.005％(w/v)。
[项23]根据项15至17中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.001％(w/v)。
[项24]根据项15至23中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐以滴眼剂的形式被施予。
[项25]根据项15至24中任一项所述的方法，其实质上不增加和/或降低眼内压。
[项26]根据项15至25中任一项所述的方法，其中，所述奥达特罗或其盐为奥达特罗盐酸盐。
[项27]稳定泪液膜的方法，其包括对受试者施予治疗有效量的奥达特罗或其盐。
[项28]增强泪液分泌和/或增加泪液量的方法，其包括对受试者施予治疗有效量的奥达特罗或其盐。
[项29]奥达特罗或其盐，其用于预防和/或治疗干眼症。
[项30]根据项29所述的奥达特罗或其盐，其中，所述干眼症伴随由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角结膜炎、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍。
[项31]根据项29所述的奥达特罗或其盐，其中，所述干眼症是由选自由泪液膜不稳定、泪液分泌过少、干眼病、泪液不足、干燥性角结膜炎、泪腺功能异常、睑板腺功能异常、VDT(视觉显示终端)操作、使用隐形眼镜、泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种所引起的疾病。
[项32]根据项29至31中任一项所述的奥达特罗或其盐，其浓度为0.1％(w/v)以下。
[项33]根据项29至31中任一项所述的奥达特罗或其盐，其浓度为0.01％(w/v)以下。
[项34]根据项29至31中任一项所述的奥达特罗或其盐，其浓度为0.00001至0.1％(w/v)。
[项35]根据项29至31中任一项所述的奥达特罗或其盐，其浓度为0.00001至0.01％(w/v)。
[项36]根据项29至31中任一项所述的奥达特罗或其盐，其浓度为0.00001至0.005％(w/v)。
[项37]根据项29至31中任一项所述的奥达特罗或其盐，其浓度为0.00001至0.001％(w/v)。
[项38]根据项29至37中任一项所述的奥达特罗或其盐，其为滴眼剂的形式。
[项39]根据项29至38中任一项所述的奥达特罗或其盐，其实质上不增加和/或降低眼内压。
[项40]根据项29至39所述的奥达特罗或其盐，其为奥达特罗盐酸盐。
[项41]奥达特罗或其盐，其用于稳定泪液膜。
[项42]奥达特罗或其盐，其用于增强泪液分泌和/或增加泪液量。
[项43]奥达特罗或其盐在用于预防和/或治疗干眼症的药剂的制造中的用途。
[项44]根据项43所述的用途，其中，所述干眼症伴随由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角结膜炎、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍。
[项45]根据项43所述的用途，其中，所述干眼症是由选自由泪液膜不稳定、泪液分泌过少、干眼病、泪液不足、干燥性角结膜炎、泪腺功能异常、睑板腺功能异常、VDT(视觉显示终端)操作、使用隐形眼镜、泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种所引起的疾病。
[项46]根据项43至45中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.1％(w/v)以下。
[项47]根据项43至45中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.01％(w/v)以下。
[项48]根据项43至45中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.1％(w/v)。
[项49]根据项43至45中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.01％(w/v)。
[项50]根据项43至45中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.005％(w/v)。
[项51]根据项43至45中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.001％(w/v)。
[项52]根据项43至51中任一项所述的用途，其中，所述药剂为滴眼剂的形式。
[项53]根据项43至52中任一项所述的用途，其中，所述药剂实质上不增加和/或降低眼内压。
[项54]根据项43至53中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐为奥达特罗盐酸盐。
[项55]奥达特罗或其盐在用于稳定泪液膜的药剂的制造中的用途。
[项56]奥达特罗或其盐在用于增强泪液分泌和/或增加泪液量的药剂的制造中的用途。
奥达特罗是人β2肾上腺素受体的选择性激动剂，其由以下通式表示，并且，其对β1肾上腺素受体显示出弱的内在活性，而对β2肾上腺素受体显示出几乎完全的内在活性且具有高的β2肾上腺素受体选择性。
Figure BDA0004113695730000091
本文使用的术语“奥达特罗或其盐”包括：奥达特罗及其与无机酸或有机酸的盐。这样的奥达特罗的盐包括例如盐酸盐、硫酸氢盐(hydrosulfate)、乙酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸氢盐(hydrophosphate)、酸式甲磺酸盐(hydromethanesulfonate)、硝酸氢盐(hydronitrate)、酸式马来酸盐(hydromaleate)、酸式乙酸盐(hydroacetate)、酸式苯甲酸盐(hydrobenzoate)、酸式柠檬酸盐(hydrocitrate)、酸式富马酸盐(hydrofumarate)、酸式酒石酸盐(hydrotartrate)、酸式草酸盐(hydrooxalate)、酸式琥珀酸盐(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸盐和酸式对甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulfonate)；优选地为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、酸式富马酸盐和酸式甲磺酸盐；更优选地为奥达特罗盐酸盐。盐可以按照有机合成化学领域的常规方法或例如WO2004/045618和US2007/0027148A中描述的方法来制备。
奥达特罗或其盐可以以水合物或溶剂合物的形式存在。这样的溶剂合物包括例如乙醇合物。水合物和溶剂合物可按照有机合成化学领域的常规方法来制备，或可商购获得。
当奥达特罗或其盐有多晶型和多晶型组(即，多晶型体系)时，本发明的范围也可包含这些多晶型和多晶型组(即，多晶型体系)。当结晶形式根据结晶的制备、晶化和储存的条件和状态而变化时，该多晶型组(即，多晶型体系)不仅包括在这些步骤的每一个中获得的每一结晶形式，而且包括在这些步骤中的两个以上中获得的结晶形式的任意混合物。
本文中，奥达特罗或其盐在药剂中的浓度没有限制，但优选为0.1％(w/v)以下和/或低于0.1％(w/v)，更优选0.01％(w/v)以下和/或低于0.01％(w/v)，进一步更优选0.005％(w/v)以下和/或低于0.005％(w/v)。其浓度的上限包括0.1％(w/v)、0.05％(w/v)、0.03％(w/v)、0.01％(w/v)、0.005％(w/v)、0.003％(w/v)和0.001％(w/v)。其浓度的下限包括0.0000001％(w/v)、0.000001％(w/v)、0.000003％(w/v)、0.000005％(w/v)、0.00001％(w/v)、0.00003％(w/v)、0.00005％(w/v)、0.0001％(w/v)、0.0003％(w/v)和0.0005％(w/v)。其浓度的范围包括0.0000001至0.1％(w/v)、0.0000001至0.05％(w/v)、0.0000001至0.03％(w/v)、0.0000001至0.01％(w/v)、0.0000001至0.005％(w/v)、0.0000001至0.003％(w/v)、0.0000001至0.001％(w/v)、0.000001至0.1％(w/v)、0.000001至0.05％(w/v)、0.000001至0.03％(w/v)、0.000001至0.01％(w/v)、0.000001至0.005％(w/v)、0.000001至0.003％(w/v)、0.000001至0.001％(w/v)、0.000003至0.1％(w/v)、0.000003至0.05％(w/v)、0.000003至0.03％(w/v)、0.000003至0.01％(w/v)、0.000003至0.005％(w/v)、0.000003至0.003％(w/v)、0.000003至0.001％(w/v)、0.000005至0.1％(w/v)、0.000005至0.05％(w/v)、0.000005至0.03％(w/v)、0.000005至0.01％(w/v)、0.000005至0.005％(w/v)、0.000005至0.003％(w/v)、0.000005至0.001％(w/v)、0.00001至0.1％(w/v)、0.00001至0.05％(w/v)、0.00001至0.03％(w/v)、0.00001至0.01％(w/v)、0.00001至0.005％(w/v)、0.00001至0.003％(w/v)、0.00001至0.001％(w/v)、0.00003至0.1％(w/v)、0.00003至0.05％(w/v)、0.00003至0.03％(w/v)、0.00003至0.01％(w/v)、0.00003至0.005％(w/v)、0.00003至0.003％(w/v)、0.00003至0.001％(w/v)、0.00005至0.1％(w/v)、0.00005至0.05％(w/v)、0.00005至0.03％(w/v)、0.00005至0.01％(w/v)、0.00005至0.005％(w/v)、0.00005至0.003％(w/v)、0.00005至0.001％(w/v)、0.0001至0.1％(w/v)、0.0001至0.05％(w/v)、0.0001至0.03％(w/v)、0.0001至0.01％(w/v)、0.0001至0.005％(w/v)、0.0001至0.003％(w/v)、0.0001至0.001％(w/v)、0.0003至0.1％(w/v)、0.0003至0.05％(w/v)、0.0003至0.03％(w/v)、0.0003至0.01％(w/v)、0.0003至0.005％(w/v)、0.0003至0.003％(w/v)、0.0003至0.001％(w/v)、0.0005至0.1％(w/v)、0.0005至0.05％(w/v)、0.0005至0.03％(w/v)、0.0005至0.01％(w/v)、0.0005至0.005％(w/v)、0.0005至0.003％(w/v)和0.0005至0.001％(w/v)。
已知β2肾上腺素受体激动剂在对心脏中大量存在的β1亚型也起作用的情况下，会引起全身副作用，诸如心血管系统的副作用(例如，心率增加和心律不齐)(专利文献1)。在任意上述浓度或低于这些浓度的情况下，奥达特罗或其盐实质上不显示全身和/或局部副作用，并且预期提供具有良好耐受性的药剂。
奥达特罗或其盐可通过配制成包含其作为活性成分的药剂形式而施予。这种施予形式包括例如肠胃外施予(parenteral administration)的形式，优选眼部滴注的形式。剂型包括例如眼用组合物。该眼用组合物可以是这样的药剂，其具有对受试者或患者的眼病及其症状的预防或治疗效果、即减轻、改善、缓解、抑制眼病及其症状进展、预防、或延缓眼病及其症状，所述药剂例如包括滴眼剂和眼膏，优选滴眼剂，更优选水性滴眼剂。该眼用组合物可以是医生开具处方的药剂、或通常在药店有售的药剂等(例如人工泪液、润滑剂)。
本文中，药剂可通过将活性成分与药学上可接受的载体一起配置来制备。这种药学上可接受的载体包括例如缓冲剂、等渗剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂和基剂(vehicle)。药剂中所含的载体的量没有限制，可以是本领域中通常使用的任意量。
本文中药剂的剂量(本文中也称为“治疗有效量”)没有限制，只要其提供所期望的疗效和耐受性即可。例如，对于滴眼剂而言，优选每只眼睛一次滴注1至3滴，更优选一次滴注1或2滴，进一步更优选一次滴注1滴。优选每只眼睛每天滴注1至6次，更优选每天1至3次，进一步更优选每天1或2次，特别优选每天1次。进一步优选每只眼睛每天滴注1次或2次每次1滴，更优选每天滴注1次每次1滴。
本文所用的术语“干眼症”是引起下述干眼症状的疾病，诸如，与泪液量或质量的异常相关的眼睛的不适感和视觉功能方面的降低或异常，干眼症可引起眼睛表面(诸如角膜)上的障碍。这样的干眼症状包括例如眼睛疲劳、眼睛发痒、眼睛疼痛、流泪、流涕(discharge)、眼睛干燥、视力模糊、眼睛发红、眼刺激、眼中有异物感(眼中有异物(rumbling)或刺痛感)、当佩戴软性接触镜片或硬性接触镜片时眼睛的不适感、和包括眼睛暴露在风和太阳下时的眼睛的灼热感、炎症以及不适感。干眼症可能与下述病症有关和/或由其引起，该病症选自由：由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角结膜炎、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍；泪液膜不稳定；泪液分泌过少；干眼病；泪液不足；干燥综合征；干燥性角结膜炎；史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome)；葛瑞夫兹氏病(Graves’disease)；泪腺功能异常；睑板腺功能异常；糖尿病；移植物抗宿主病；VDT(视觉显示终端)操作；手术；药物；外伤；使用隐形眼镜；泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种。优选地，干眼症可能与下述病症有关和/或由其引起，该病症选自由：由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角结膜炎、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍；泪液膜不稳定；泪液分泌过少；干眼病；泪液不足；干燥性角结膜炎；泪腺功能异常；睑板腺功能异常；VDT(视觉显示终端)操作；使用隐形眼镜；泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种。
本文中，稳定泪液膜的效果主要与泪液质量的异常相关，并且为延长泪液膜破裂时间(本文中也称为“TBUT”)的效果，所述泪液膜破裂时间是覆盖角膜表面的泪液膜稳定性的指标，且稳定泪液膜的效果可通过测量TBUT来评估。具体而言，眼睛睁开后，在不眨眼的情况下测量直至覆盖角膜的泪液膜破坏的时间，那么当时间为10秒以上时可以针对人诊断为正常，当时间为5秒以下时，诊断为干眼症。TBUT通常用诸如荧光素的染色液进行测量，但测量不限于此。更具体地，可以例如在下述试验1的条件下进行评估。当干眼症与泪液膜不稳定相关时，干眼症可以是泪液膜破裂时间短型的干眼症。本文中的药剂可以例如甚至在施予之后的15分钟、优选30分钟、更优选60分钟延长TBUT。该延长效果可依赖于活性成分的剂量。其他选择性β2肾上腺素受体激动剂不具有下述试验2中所示的TBUT延长效果，而如试验1所示，奥达特罗即使在低浓度下也显示出持续的TBUT延长效果。与其他β2肾上腺素受体激动剂不同，认为奥达特罗对稳定泪液膜的效果非常好。
本文中，增加泪液量的效果为改善泪液量和/或泪液质量的效果，其增强了泪液和/或泪液蛋白质的分泌。增加泪液量的效果可以通过在例如Schirmer试验下测量泪液的分泌量来进行评估。具体而言，可以在例如下述试验3的条件下进行评估。当干眼症与泪液分泌量的减少相关时，干眼症可为缺水性干眼症，且可与干燥综合征相关。当干眼症异常与泪液质量的异常相关时，干眼症可以是蒸发性干眼症，且可能与睑板腺功能异常相关。即使以低浓度的奥达特罗，例如，0.1％(w/v)以下、0.01％(w/v)以下、0.001％(w/v)以下和0.0001％(w/v)以下，也可引起增加泪液量的效果。增加泪液量的效果可以在眼部滴注后持续例如0.5小时以上、2小时以上、8小时以上和16小时以上。
本文中使用的用语“实质上不增加和/或降低眼内压”是指这样的情况：在对受试者单次施予或重复施予活性成分一段时间后，与对照相比，在眼内压方面未产生显著差异。在一个实施方案中，用语“实质上不增加和/或降低眼内压”是指这样的情况：在将0.1％(w/v)以下的活性成分对受试者每天施予一次或每天重复施予两次至六次的情况下，例如在刚施予后、或在施予后2小时、4小时、2天、7天或14天，与对照相比，在眼内压方面未产生显著差异，并且可以在例如下述试验5的条件下对眼内压进行评估。
本文中使用的术语“预防”包括预防和延缓干眼症状的发病。奥达特罗或其盐可稳定泪液膜且增加泪液量，并且预期其对干眼症的预防有用。
本文中使用的术语“治疗”包括减轻、改善和缓解干眼症状，以及抑制、预防和延缓进展。
实施例
以下通过实施例和试验来更详细地说明本发明，但并非旨在将本发明限定于此。除非另有说明，否则浓度是指重量/体积％“w/v(g/100mL)％”。
[试验1]延长泪液膜破裂时间的效果
研究了奥达特罗滴眼液对延长泪液膜破裂时间的效果。
(样品制备)
制备以下滴眼液1作为用于试验的奥达特罗滴眼液。
滴眼液1：
将奥达特罗盐酸盐(0.0001g)、缓冲剂和等渗剂溶解于水以达到100mL，并将pH调节剂添加至溶液以制备浓度为0.0001％(w/v)的奥达特罗滴眼液。
通过改变奥达特罗盐酸盐的量，还制备了浓度为0.001和0.01％(w/v)的奥达特罗滴眼液。
制备不含奥达特罗的滴眼液(基剂)作为奥达特罗滴眼液组的对照组。
(方法)
以每组5只猴的部分交叉设计(partial crossover design)来对10只正常雄性食蟹猴进行TBUT测量试验。通过肌肉注射盐酸氯胺酮(肌肉注射用Ketalar 500mg(注册商标)，Daiichi Sankyo Company,Limited.)使试验动物全身麻醉，然后使其闭眼。然后，在将基剂或各滴眼液(20μL/眼)对右眼进行眼部滴注之前、和在进行眼部滴注后的15、30和60分钟，测量TBUT。具体而言，滴注1％的荧光素溶液(2μL/眼)，并在裂隙灯下，对刚打开眼睑之后直至角膜上的荧光素层(泪液膜)破裂的时间测量三次，随后算出平均值。(N＝5只眼睛)
(结果)
试验结果示于图1。图1中的ΔTBUT显示出每种浓度的奥达特罗滴眼液组和不含奥达特罗的滴眼液(基剂)组(“对照组”)的TBUT平均值之间的差异。
(讨论)
如图1所示，在眼部滴注奥达特罗的情况下，证实了以浓度依赖的方式的TBUT延长效果。而在基剂的眼部滴注中没有观察到TBUT延长效果。
因此，奥达特罗具有显著的稳定泪液膜的效果，并且作为用于预防和/或治疗干眼症的药剂是有用的。特别地，这表明其作为用于预防和/或治疗泪液膜破裂时间短型的干眼症的药剂是有用的。
[试验2]延长泪液膜破裂时间的效果
研究了非诺特罗和克仑特罗滴眼液对延长泪液膜破裂时间的效果。
(样品制备)
分别制备以下滴眼液2和滴眼液3作为用于试验的非诺特罗滴眼液和克仑特罗滴眼液。
滴眼液2：(1％)
将非诺特罗氢溴酸盐(1mg)溶解于生理盐水和水以达到100μL，并将pH调节剂添加至溶液以制备浓度为1％(w/v)的非诺特罗滴眼液。
滴眼液3:(1％)
将克仑特罗盐酸盐(1mg)溶解于生理盐水和水以达到100μL，并将pH调节剂添加至溶液以制备浓度为1％(w/v)的克仑特罗滴眼液。
(方法)
以与试验1的方法类似的方式测量TBUT。(N＝4或5只眼睛)
(结果)
试验结果示于图2。图2中的ΔTBUT显示出非诺特罗滴眼液组或克仑特罗滴眼液组与不含非诺特罗和克仑特罗的生理盐水组的TBUT平均值之间的差异。
(讨论)
如图2所示，在非诺特罗滴眼液和克仑特罗滴眼液中没有证实TBUT的延长，并且未观察到稳定泪液膜的效果。然而，如图1所示，同样作为选择性β2肾上腺素受体激动剂的奥达特罗即使在0.0001％的低浓度下也证实了其显示出稳定泪液膜的效果。这表明，奥达特罗所显示出的稳定泪液膜的效果并非是选择性β2肾上腺素受体激动剂所共通的，而是奥达特罗所特定的。
因此，奥达特罗具有独特且显著的稳定泪液膜的效果，并且作为用于预防和/或治疗干眼症的药剂是有用的。特别地，预期其作为用于预防和/或治疗泪液膜破裂时间短型的干眼症的药剂是有用的。
[试验3]增加泪液量的效果
研究了奥达特罗滴眼液对增加泪液的量的效果。
(样品制备)
制备以下滴眼液4作为用于试验的奥达特罗滴眼液。
滴眼液4：
将奥达特罗盐酸盐(0.00001g)、缓冲剂和等渗剂溶解于水以达到100mL，并将pH调节剂添加至溶液以制备浓度为0.00001％(w/v)的奥达特罗滴眼液。
通过改变奥达特罗盐酸盐的量，还制备了浓度为0.0001、0.001和0.01％(w/v)的奥达特罗滴眼液。
制备不含奥达特罗的滴眼液(基剂)作为奥达特罗滴眼液组的对照组。
(方法)
干眼症模型的制备
以2.5mL/kg将用生理盐水稀释5倍的Somnopentyl注射液对正常雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠进行腹膜内施予，并对大鼠进行全身麻醉，随后通过吸入约1至3％异氟烷来保持麻醉状态。然后，切开每侧面颊上的皮肤以摘除眶外泪腺，随后用Michel缝钉进行缝合。在该试验中，将在去除眶外泪腺13周之后确认到泪液降低的个体作为实验动物而包括在内。
泪液的量的测量
在眼部滴注基剂或每种滴眼液之前以及滴注之后的规定时间，用Schirmer条带测量泪液的量。具体而言，在向双眼进行眼部滴注基剂或各滴眼液(5μL/眼)之后立即地(0小时)、在1.5小时、7.5小时和15.5小时之后腹膜内施予戊巴比妥(Pentobarbital)。在全身麻醉处理后半小时，将Schirmer条带(1mm×17mm)插入大鼠的下眼睑的结膜囊，然后，在插入1分钟后，以0.5mm的增量来测量Schirmer条带的湿润部分。(N＝14或16只眼睛)
(结果)
试验结果示于图3。
(讨论)
如图3所示，在奥达特罗滴注组中泪液分泌增强，并且在0.0001至0.01％奥达特罗滴注组中，即使在眼部滴注后8小时，泪液分泌也高度增强。在较高浓度组，0.001和0.01％奥达特罗滴注组，即使眼部滴注后16小时仍观察到泪液量的增加，这显示了长期持续的增强泪液分泌的效果。因此，奥达特罗作为用于预防和/或治疗干眼症的药剂是有用的，并且特别地，预期其作为用于预防和/或治疗缺水性干眼症的药剂是有用的。
[试验4]增加泪液量的效果
研究了非诺特罗和克仑特罗滴眼液对增加泪液的量的效果。
(样品制备)
分别制备以下滴眼液5和滴眼液6作为用于试验的非诺特罗滴眼液和克仑特罗滴眼液。
滴眼液5：
将非诺特罗氢溴酸盐(0.0001g)、缓冲剂和等渗剂溶解于水以达到100mL，并将pH调节剂添加至溶液以制备浓度为0.001％(w/v)的非诺特罗滴眼液。
通过改变非诺特罗氢溴酸盐的量，还制备了浓度为0.01、0.1和1％(w/v)的非诺特罗滴眼液。
滴眼液6：
将克仑特罗盐酸盐(0.0001g)、缓冲剂和等渗剂溶解于水以达到100mL，并将pH调节剂添加至溶液以制备浓度为0.001％(w/v)的克仑特罗滴眼液。
通过改变克仑特罗盐酸盐的量，还制备了浓度为0.01、0.1和1％(w/v)的克仑特罗滴眼液。
制备不含非诺特罗或克仑特罗的滴眼液(基剂)作为非诺特罗或克仑特罗滴眼液组的对照组。
(方法)
以与试验3类似的方式测量泪液的量。(N＝10只眼睛)
(结果)
下表1和2中分别显示了基于试验3和试验4的结果，在眼部滴注后0.5和8小时，在基剂滴注组和滴眼液滴注组之间Schirmer试验(Schirmer’s test)中增量的差异(mm/min)。表1和2中符号“-”是指未测定。
Figure BDA0004113695730000181
Figure BDA0004113695730000191
(讨论)
根据表1中的结果，与非诺特罗和克仑特罗相比，奥达特罗在低得多的浓度下增强了泪液分泌。如表2中的结果所示，这表明奥达特罗即使在低浓度下也具有显著且持续的效果。
因此，奥达特罗具有显著的增强泪液分泌的作用，并且作为用于预防和/或治疗干眼症的药剂是有用的。特别地，预期其作为用于预防和/或治疗缺水性干眼症的药剂是有用的。
[试验5]眼内压试验
研究了奥达特罗滴眼液对眼内压的效果。
(样品制备)
以与试验1类似的方式制备滴眼液1(0.01和0.1％)作为用于该试验的奥达特罗滴眼液。制备不含奥达特罗的滴眼液(基剂)作为奥达特罗滴眼液组的对照组。
(方法)
以每组3只猴的部分交叉设计来对9只正常雄性食蟹猴进行眼内压测量试验。将基剂或各滴眼液(20μL/眼)每天两次重复滴注至试验动物的右眼，在第1天、第7天和第14天，测定刚要进行眼部滴注之前和眼部滴注之后2小时的眼内压，并在第1天测定眼部滴注之后4小时的眼内压。具体而言，向右眼滴注一滴0.4％的奥布卡因盐酸盐滴眼液(商品名：Benoxil(注册商标)滴眼液0.4％)以提供表面麻醉，然后用Mentor眼压计(压平法)测量三次眼内压，随后算出平均值。(N＝6只眼睛)
(结果)
试验结果示于图4。
(讨论)
如图4所示，0.01％和0.1％的奥达特罗滴眼液未显示眼内压的增加和/或降低。因此，预期奥达特罗是不引起影响眼内压的副作用的药剂。
[试验6]延长泪液膜破裂时间的效果
使用摘除了眶外泪腺的干眼症模型大鼠来研究奥达特罗滴眼液对延长泪液膜破裂时间的效果。
(样品制备)
制备以下滴眼液7作为用于试验的奥达特罗滴眼液。
滴眼液7：
将奥达特罗盐酸盐(0.00001g)、缓冲剂和等渗剂溶解于水以达到100mL，并将pH调节剂添加至溶液以制备浓度为0.00001％(w/v)的奥达特罗滴眼液。
通过改变奥达特罗盐酸盐的量，还制备了浓度为0.0001、0.001和0.01％(w/v)的奥达特罗滴眼液。
制备不含奥达特罗的滴眼液(基剂)作为奥达特罗滴眼液组的对照组。
(摘除了眶外泪腺的干眼症模型的大鼠的制备)
对雄性SD大鼠实施全身麻醉，在麻醉状态下切开各耳侧面颊的皮肤，然后摘除眶外泪腺以制备摘除了眶外泪腺的干眼症模型大鼠。
(方法)
将未处理的正常大鼠分配到未处理组，将摘除了眶外泪腺的干眼症模型大鼠分配到基剂组和各滴眼液组，每组由6只大鼠组成。对每组进行TBUT测量试验。
在将基剂或各滴眼液(5μL/眼)眼部滴注至大鼠的双眼后的0.5和2小时测量TBUT。具体而言，在全身麻醉处理后半小时，将FLUORES Ocular Examination Test Paper(荧光素眼科检测试纸)插入试验动物双眼的各结膜囊，以将眼睛表面染色，并在裂隙灯下，对刚打开眼睑之后直至角膜上的荧光素层(泪液膜)破裂的时间测量三次，随后算出平均值。(N＝12只眼睛)
(结果)
试验结果示于图5。图5中的TBUT显示出每种浓度的奥达特罗滴眼液组、不含奥达特罗(基剂)组(“对照组”)和未处理组的测量值的平均值。
(讨论)
如图5所示，对于0.00001％以上的浓度的奥达特罗滴眼液，在眼部滴注后0.5和2小时证实有TBUT延长效果。
因此，奥达特罗具有显著的且持续的稳定泪液膜的效果，并且作为用于预防和/或治疗干眼症的药剂是有用的。特别地，这表明其作为用于预防和/或治疗泪液膜破裂时间短型的干眼症的药剂是有用的。
产业上的可利用性
奥达特罗或其盐即使在低浓度下也可稳定泪液膜且持续地增加泪液量，预期其对干眼症的预防和/或治疗有用。

Claims (28)

1.用于预防和/或治疗干眼症的药剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中，所述干眼症伴随由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角结膜炎、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍。
3.根据权利要求1所述的药剂，其中，所述干眼症是由选自由泪液膜不稳定、泪液分泌过少、干眼病、泪液不足、干燥性角结膜炎、泪腺功能异常、睑板腺功能异常、VDT(视觉显示终端)操作、使用隐形眼镜、泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种引起的疾病。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.1％(w/v)以下的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.01％(w/v)以下的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.1％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.01％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.005％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中，以0.00001至0.001％(w/v)的浓度包含所述奥达特罗或其盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药剂，其中，所述药剂为滴眼剂的形式。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药剂，其中，所述药剂实质上不增加和/或降低眼内压。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药剂，其中，所述奥达特罗或其盐为奥达特罗盐酸盐。
13.稳定泪液膜剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。
14.增强泪液分泌和/或增加泪液量剂，其包含奥达特罗或其盐作为活性成分。
15.奥达特罗或其盐在用于预防和/或治疗干眼症的药剂的制造中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述干眼症伴随由选自由浅层点状角膜病变、角膜上皮缺损、角膜糜烂、角膜溃疡、结膜上皮缺损、干燥性角结膜炎、上方角膜缘角结膜炎、丝状角结膜炎、非感染性角膜炎和非感染性结膜炎组成的组中的至少一种所引起的角膜和结膜上皮障碍。
17.根据权利要求15所述的用途，其中，所述干眼症是由选自由泪液膜不稳定、泪液分泌过少、干眼病、泪液不足、干燥性角结膜炎、泪腺功能异常、睑板腺功能异常、VDT(视觉显示终端)操作、使用隐形眼镜、泪液异常和角结膜炎组成的组中的至少一种所引起的疾病。
18.根据权利要求15至17中任一项所的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.1％(w/v)以下。
19.根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.01％(w/v)以下。
20.根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.1％(w/v)。
21.根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.01％(w/v)。
22.根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.005％(w/v)。
23.根据权利要求15至17中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐的浓度为0.00001至0.001％(w/v)。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的用途，其中，所述药剂为滴眼剂的形式。
25.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中，所述药剂实质上不增加和/或降低眼内压。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的用途，其中，所述奥达特罗或其盐为奥达特罗盐酸盐。
27.奥达特罗或其盐在用于稳定泪液膜的药剂的制造中的用途。
28.奥达特罗或其盐在用于增强泪液分泌和/或增加泪液量的药剂的制造中的用途。
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