TW202317133A - 用於預防及/或治療乾眼症之藥物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供不會實質上影響眼內壓之適用於預防或治療乾眼症之化合物及包含其之用於預防及/或治療乾眼症之藥物。本發明係關於用於預防及/或治療乾眼症之藥物，其包含奧達特羅(olodaterol)或其鹽作為活性成分。

Description

用於預防及/或治療乾眼症之藥物
本發明係關於用於預防及/或治療乾眼症之藥物，其包含奧達特羅(olodaterol)或其鹽作為活性成分。
乾眼症為引起與淚液量或品質異常相關之眼睛乾燥症狀之疾病，該等症狀諸如眼睛不適感及視覺性能異常，其可在眼表(諸如角膜)上引起病症。淚液量異常主要係指淚液分泌不足之情況，其為乾眼症之基於淚液量之指標。關於淚液品質異常，淚液成分之異常(諸如淚液中所含的脂質或蛋白質組分不足)可降低淚膜之穩定性，由此引起眼表之乾燥(甚至在分泌淚液之情況下)。
已知克侖特羅(clenbuterol)及非諾特羅(fenoterol)為選擇性β 2腎上腺素受體促效劑，且已證實其可增強淚液及淚液蛋白質之分泌(專利文獻1)。
亦已證實另一種β 2腎上腺素受體促效劑沙丁胺醇(salbutamol)可增強淚腺分泌(專利文獻2)。然而，已報導沙丁胺醇對乾眼症之治療沒有足夠作用，且升高眼內壓(專利文獻3)。
專利文獻4將乾眼症列為與自體免疫性疾病、全身性紅斑性狼瘡症(systemic lupus erythematosus；SLE)相關之各種症狀之實例，且揭示β 2腎上腺素受體促效劑在治療SLE中之用途。其揭示在腎病模型中使用一些藥物之測試，但其未揭示使用β 2腎上腺素受體促效劑治療乾眼症之任何測試。
已知奧達特羅(化學名稱：6-羥基-8-((1R)-1-羥基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]胺基}乙基)-2H-1,4-苯并㗁𠯤-3-(4H)-酮)為選擇性β 2腎上腺素受體促效劑，其係由下式表示：
Figure 02_image003
。 由於β 2腎上腺素受體一般存在於支氣管或血管中，因此鹽酸奧達特羅已作為藥物推出，以用於以與噻托銨(tiotropium)之組合藥物形式治療慢性阻塞性肺病(COPD)。迄今為止尚未知曉奧達特羅對於治療眼病，尤其對乾眼症之作用。
β 2腎上腺素受體拮抗劑噻嗎洛爾(timolol)係用作用於治療青光眼或高眼壓之藥物，且具有降低眼壓之作用。特定言之，期望作為用於治療乾眼症之藥物的β 2腎上腺素受體促效劑不會實質上影響眼內壓；亦即，其不引起副作用，諸如眼內壓之升高或降低。 [引用清單] [專利文獻]
[PL 1] WO 01/41806 [PL 2] WO 2011/068786 [PL 3] WO 2017/043612 [PL 4] WO 2019/020634
[技術問題]
本發明所解決之問題為提供不會實質上影響眼內壓之適用於預防或治療乾眼症之化合物以及包含其之用於預防及/或治療乾眼症之藥物。 [問題之解決方案]
本發明人已充分研究以解決以上問題，且隨後出人意料地發現奧達特羅或其鹽可穩定淚膜、增強淚腺分泌及/或增加淚液量，從而可預防及/或治療乾眼症而不會對眼內壓產生實質性影響，且因此實現本發明。
在一個實施例中，提供用於預防及/或治療乾眼症之藥物，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。在另一實施例中，提供用於穩定淚膜之藥劑，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。在另一實施例中，提供用於增強淚腺分泌及/或增加淚液量之藥劑，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。 [本發明之有利作用]
奧達特羅或其鹽可延長淚膜破裂時間從而以劑量依賴性方式穩定淚膜，且預期其適用於預防及/或治療乾眼症。奧達特羅或其鹽亦可增強淚液分泌及增加淚液量，且甚至可在比其他選擇性β 2腎上腺素受體促效劑更低之濃度下顯著增加淚液量，從而可在較低暴露下提供對乾眼症之預防及/或治療作用。在較低暴露下提供對乾眼症之預防及/或治療作用可降低全身及/或局部副作用之風險。在投藥後之規定週期內不存在眼內壓之實質性升高或降低可實現提供對眼部具有高安全性之用於預防及/或治療之藥物。
若干實施例說明如下。 [第1項] 一種用於預防及/或治療乾眼症之藥物，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。
[第2項] 如第1項之藥物，其中乾眼症伴有由選自由以下組成之群中之至少一者引起之角膜及結膜上皮病症：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎及非感染性結膜炎。
[第3項] 如第1項之藥物，其中乾眼症為由選自由以下組成之群中之至少一者引起之疾病：淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病(xerophthalmia)、淚液不足、乾燥性角膜結膜炎、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、視覺顯示終端機(Visual Display Terminal；VDT)操作、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。
[第4項] 如第1至3項中任一項之藥物，其中所包含之奧達特羅或其鹽之濃度為0.1% (w/v)或更低。
[第5項] 如第1至3項中任一項之藥物，其中所包含之奧達特羅或其鹽之濃度為0.01% (w/v)或更低。
[第6項] 如第1至3項中任一項之藥物，其中所包含之奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.1% (w/v)。
[第7項] 如第1至3項中任一項之藥物，其中所包含之奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.01% (w/v)。
[第8項] 如第1至3項中任一項之藥物，其中所包含之奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.005% (w/v)。
[第9項] 如第1至3項中任一項之藥物，其中所包含之奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.001% (w/v)。
[第10項]   如第1至9項中任一項之藥物，其中藥物呈滴眼劑之形式。
[第11項]   如第1至10項中任一項之藥物，其中藥物不會實質上升高及/或降低眼內壓。
[第12項]   如第1至11項中任一項之藥物，其中奧達特羅或其鹽為鹽酸奧達特羅。
[第13項]   一種用於穩定淚膜之藥劑，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。
[第14項]   一種用於增強淚腺分泌及/或增加淚液量之藥劑，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。
[第15項]   一種預防及/或治療乾眼症之方法，其包含向個體投與治療有效量之奧達特羅或其鹽。
[第16項]   如第15項之方法，其中乾眼症伴有由選自由以下組成之群中之至少一者引起之角膜及結膜上皮病症：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎及非感染性結膜炎。
[第17項]   如第15項之藥物，其中乾眼症為由選自由以下組成之群中之至少一者引起之疾病：淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病、淚液不足、乾燥性角膜結膜炎、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、視覺顯示終端機(VDT)操作、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。
[第18項]   如第15至17項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.1% (w/v)或更低。
[第19項]   如第15至17項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.01% (w/v)或更低。
[第20項]   如第15至17項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.1% (w/v)。
[第21項]   如第15至17項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.01% (w/v)。
[第22項]   如第15至17項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.005% (w/v)。
[第23項]   如第15至17項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.001% (w/v)。
[第24項]   如第15至23項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽係以滴眼劑之形式投與。
[第25項]   如第15至24項中任一項之方法，其不會實質上升高及/或降低眼內壓。
[第26項]   如第15至25項中任一項之方法，其中奧達特羅或其鹽為鹽酸奧達特羅。
[第27項]   一種穩定淚膜之方法，其包含向個體投與治療有效量之奧達特羅或其鹽。
[第28項]   一種增強淚腺分泌及/或增加淚液量之方法，其包含向個體投與治療有效量之奧達特羅或其鹽。
[第29項]   奧達特羅或其鹽，其係用於預防及/或治療乾眼症。
[第30項]   如第29項之奧達特羅或其鹽，其中乾眼症伴有由選自由以下組成之群中之至少一者引起之角膜及結膜上皮病症：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎及非感染性結膜炎。
[第31項]   如第29項之奧達特羅或其鹽，其中乾眼症為由選自由以下組成之群中之至少一者引起之疾病：淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病、淚液不足、乾燥性角膜結膜炎、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、視覺顯示終端機(VDT)操作、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。
[第32項]   如第29至31項中任一項之奧達特羅或其鹽，其濃度為0.1% (w/v)或更低。
[第33項]   如第29至31項中任一項之奧達特羅或其鹽，其濃度為0.01% (w/v)或更低。
[第34項]   如第29至31項中任一項之奧達特羅或其鹽，其濃度為0.00001至0.1% (w/v)。
[第35項]   如第29至31項中任一項之奧達特羅或其鹽，其濃度為0.00001至0.01% (w/v)。
[第36項]   如第29至31項中任一項之奧達特羅或其鹽，其濃度為0.00001至0.005% (w/v)。
[第37項]   如第29至31項中任一項之奧達特羅或其鹽，其濃度為0.00001至0.001% (w/v)。
[第38項]   如第29至37項中任一項之奧達特羅或其鹽，其呈滴眼劑之形式。
[第39項]   如第29至38項中任一項之奧達特羅或其鹽，其不會實質上升高及/或降低眼內壓。
[第40項]   如第29至39項中任一項之奧達特羅或其鹽，其為鹽酸奧達特羅。
[第41項]   奧達特羅或其鹽，其係用於穩定淚膜。
[第42項]   奧達特羅或其鹽，其係用於增強淚腺分泌及/或增加淚液量。
[第43項]   一種奧達特羅或其鹽之用途，其係用於製造用以預防及/或治療乾眼症之藥物。
[第44項]   如第43項之用途，其中乾眼症伴有由選自由以下組成之群中之至少一者引起之角膜及結膜上皮病症：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎、及非感染性結膜炎。
[第45項]   如第43項之用途，其中乾眼症為由選自由以下組成之群中之至少一者引起之疾病：淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病、淚液不足、乾燥性角膜結膜炎、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、視覺顯示終端機(VDT)操作、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。
[第46項]   如第43至45項中任一項之用途，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.1% (w/v)或更低。
[第47項]   如第43至45項中任一項之用途，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.01% (w/v)或更低。
[第48項]   如第43至45項中任一項之用途，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.1% (w/v)。
[第49項]   如第43至45項中任一項之用途，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.01% (w/v)。
[第50項]   如第43至45項中任一項之用途，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.005% (w/v)。
[第51項]   如第43至45項中任一項之用途，其中奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.001% (w/v)。
[第52項]   如第43至51項中任一項之用途，其中藥物呈滴眼劑之形式。
[第53項]   如第43至52項中任一項之用途，其中藥物不會實質上升高及/或降低眼內壓。
[第54項]   如第43至53項中任一項之用途，其中奧達特羅或其鹽為鹽酸奧達特羅。
[第55項]   一種奧達特羅或其鹽之用途，其係用於製造用以穩定淚膜之藥物。
[第56項]   一種奧達特羅或其鹽之用途，其係用於製造用以增強淚腺分泌及/或增加淚液量之藥物。
奧達特羅為人類β 2腎上腺素受體之選擇性促效劑，其由以下通式表示，其顯示針對β 1腎上腺素受體之弱內在活性，同時顯示針對β 2腎上腺素受體之幾乎完美之內在活性且具有高β 2腎上腺素受體選擇性。
Figure 02_image005
本文中所使用之術語「奧達特羅或其鹽」包括奧達特羅及其與無機或有機酸形成之鹽。此類奧達特羅之鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及氫-對甲苯磺酸鹽；較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及氫甲烷磺酸鹽；更佳為鹽酸奧達特羅。鹽可根據有機合成化學領域中之習知方法或例如WO 2004/045618及US 2007/0027148 A中所描述之方法來製備。
奧達特羅或其鹽可以水合物或溶劑合物之形式存在。此類溶劑合物包括例如乙醇化物。水合物及溶劑合物可根據有機合成化學領域中之習知方法製備或可商購。
當奧達特羅或其鹽具有晶體多形體及晶體多形體組(亦即，晶體多形體系統)時，此類晶體多形體及晶體多形體組(亦即，晶體多形體系統)亦可涵蓋於本發明之範疇內。當結晶形式視晶體之製備、結晶作用及儲存之條件及狀態而變化時，晶體多形體組(亦即，晶體多形體系統)不僅包括在此等步驟中之各者中獲得之各結晶形式，且亦包括在此等步驟之兩者或更多者中獲得之結晶形式的任何混合物。
本文中，奧達特羅或其鹽在藥物中之濃度不受限制，但較佳為0.1% (w/v)或更低及/或以下，更佳為0.01% (w/v)或更低及/或以下，更佳為0.005% (w/v)或更低及/或以下。濃度之上限包括0.1% (w/v)、0.05% (w/v)、0.03% (w/v)、0.01% (w/v)、0.005% (w/v)、0.003% (w/v)及0.001% (w/v)。濃度之下限包括0.0000001% (w/v)、0.000001% (w/v)、0.000003% (w/v)、0.000005% (w/v)、0.00001% (w/v)、0.00003% (w/v)、0.00005% (w/v)、0.0001% (w/v)、0.0003% (w/v)及0.0005% (w/v)。濃度之範圍包括0.0000001至0.1% (w/v)、0.0000001至0.05% (w/v)、0.0000001至0.03% (w/v)、0.0000001至0.01% (w/v)、0.0000001至0.005% (w/v)、0.0000001至0.003% (w/v)、0.0000001至0.001% (w/v)、0.000001至0.1% (w/v)、0.000001至0.05% (w/v)、0.000001至0.03% (w/v)、0.000001至0.01% (w/v)、0.000001至0.005% (w/v)、0.000001至0.003% (w/v)、0.000001至0.001% (w/v)、0.000003至0.1% (w/v)、0.000003至0.05% (w/v)、0.000003至0.03% (w/v)、0.000003至0.01% (w/v)、0.000003至0.005% (w/v)、0.000003至0.003% (w/v)、0.000003至0.001% (w/v)、0.000005至0.1% (w/v)、0.000005至0.05% (w/v)、0.000005至0.03% (w/v)、0.000005至0.01% (w/v)、0.000005至0.005% (w/v)、0.000005至0.003% (w/v)、0.000005至0.001% (w/v)、0.00001至0.1% (w/v)、0.00001至0.05% (w/v)、0.00001至0.03% (w/v)、0.00001至0.01% (w/v)、0.00001至0.005% (w/v)、0.00001至0.003% (w/v)、0.00001至0.001% (w/v)、0.00003至0.1% (w/v)、0.00003至0.05% (w/v)、0.00003至0.03% (w/v)、0.00003至0.01% (w/v)、0.00003至0.005% (w/v)、0.00003至0.003% (w/v)、0.00003至0.001% (w/v)、0.00005至0.1% (w/v)、0.00005至0.05% (w/v)、0.00005至0.03% (w/v)、0.00005至0.01% (w/v)、0.00005至0.005% (w/v)、0.00005至0.003% (w/v)、0.00005至0.001% (w/v)、0.0001至0.1% (w/v)、0.0001至0.05% (w/v)、0.0001至0.03% (w/v)、0.0001至0.01% (w/v)、0.0001至0.005% (w/v)、0.0001至0.003% (w/v)、0.0001至0.001% (w/v)、0.0003至0.1% (w/v)、0.0003至0.05% (w/v)、0.0003至0.03% (w/v)、0.0003至0.01% (w/v)、0.0003至0.005% (w/v)、0.0003至0.003% (w/v)、0.0003至0.001% (w/v)、0.0005至0.1% (w/v)、0.0005至0.05% (w/v)、0.0005至0.03% (w/v)、0.0005至0.01% (w/v)、0.0005至0.005% (w/v)、0.0005至0.003% (w/v)及0.0005至0.001% (w/v)。
已知當β 2腎上腺素受體促效劑亦作用於β 1亞型(多種此類亞型存在於心臟中)時會引起全身性副作用，諸如心血管副作用，例如，心率增加及心律不整(專利文獻1)。奧達特羅或其鹽在以上濃度中之任一者或低於此等濃度之情況下基本上不會顯示全身及/或局部副作用，且預期提供具有良好耐受性之藥物。
奧達特羅或其鹽可藉由調配為包含其作為活性成分之藥物形式來投與。此類用於投與之形式包括例如非經腸投與之形式，較佳為經眼滴入之形式。劑型包括例如眼用組合物。眼用組合物可為具有預防性或治療作用(亦即，緩解、改善、減輕、預防或延遲個體或患者中之眼病及其症狀或抑制其發展的作用)之藥物，且包括例如滴眼劑及眼膏，較佳為滴眼劑，更佳為水性滴眼劑。眼用組合物可為由醫生指定之藥物或通常在藥店處出售之藥物(例如，人工淚液、潤滑劑)等。
本文中，藥物可藉由將活性成分與醫藥學上可接受之載劑調配在一起來製備。此類醫藥學上可接受之載劑包括例如緩衝劑、張力劑、pH調節劑、保藏劑、穩定劑及媒劑。藥物中所含有之載劑之量不受限制，且可為所屬領域中常用之任何量。
本文中之藥物之劑量(本文中亦稱為「治療有效量」)不受限制，只要其提供所需治療效果及耐受性即可。舉例而言，對於滴眼劑，較佳為每次每隻眼睛滴入1至3滴，更佳每次1或2滴，更佳每次1滴。較佳為每天每隻眼睛滴入1至6次，更佳每天1至3次，更佳每天1或2次，尤其較佳每天一次。更佳為每隻眼睛每天滴入1或2次且每次1滴，更佳為每天一次且每次1滴。
本文中所使用之術語「乾眼症」為引起與淚液量或品質異常相關之眼睛乾燥症狀之疾病，諸如眼睛不適感及視覺性能下降或異常，其可在眼表(諸如角膜)上引起病症。此類乾眼症狀包括例如眼睛疲勞、眼癢、眼痛、流淚、分泌物、眼睛乾燥、視力模糊、眼睛發紅、眼睛刺激、眼中有異物感(眼睛感覺發癢或發麻)、佩戴軟性隱形眼鏡或硬性隱形眼鏡時之眼睛不適感，以及眼睛之灼燒感、發炎及不適感(包括眼睛暴露於風及日光)。乾眼症可與選自由角膜及結膜上皮病症組成之群中之至少一者相關及/或由其引起，該角膜及結膜上皮病症係由選自由以下組成之群中之至少一者引起：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎及非感染性結膜炎、淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病、淚液不足、休格連氏徵候群(Sjogren syndrome)、乾燥性角膜結膜炎、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、格雷夫氏病(Graves' disease)、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、糖尿病、移植物抗宿主病、視覺顯示終端機(VDT)操作、手術、藥品、外傷、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。較佳地，乾眼症可與選自由角膜及結膜上皮病症組成之群中之至少一者相關及/或由其引起，該角膜及結膜上皮病症係由選自由以下組成之群中之至少一者引起：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎及非感染性結膜炎、淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病、淚液不足、乾燥性角膜結膜炎、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、視覺顯示終端機(VDT)操作、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。
本文中，穩定淚膜之作用主要與淚液品質異常相關，且為延長淚膜破裂時間(在本文中亦稱為「TBUT」)之作用，淚膜破裂時間為覆蓋角膜表面之淚膜穩定性之指標，該淚膜穩定性可藉由量測TBUT來評估。特定言之，當量測眼睛在不眨眼之情況下睜開後直至覆蓋角膜之淚膜破裂之時間時，對於人類，當該時間為10秒或更長時，可診斷為正常，且當該時間為5秒或更短時診斷為乾眼症。TBUT通常用諸如螢光素之染色溶液來量測，但量測方法不限於此。更特定言之，其可例如在以下測試1之條件下進行評估。當乾眼症與淚膜不穩定相關時，乾眼症可為短淚膜破裂時間型乾眼症。本文中之藥物可延長TBUT，例如甚至在投與之後15分鐘、較佳30分鐘、更佳60分鐘。延長作用可視活性成分之劑量而定。如以下測試2中所示，其他選擇性β 2腎上腺素受體促效劑不具有TBUT延長作用，而奧達特羅即使在低濃度下亦顯示持續的TBUT延長作用，如測試1中所示。不同於其他β 2腎上腺素受體促效劑，認為奧達特羅對穩定淚膜之作用係卓越的。
本文中，增加淚液量之作用為改善淚液量及/或淚液品質之作用，其增強淚液及/或淚液蛋白質之分泌。增加淚液量之作用可藉由在例如席爾梅爾氏測試(Schirmer's test)下量測淚腺分泌量來評估。特定言之，其可例如在以下測試3之條件下進行評估。當乾眼症與淚腺分泌量之減少相關時，乾眼症可為缺水性乾眼症，且可與休格連氏徵候群相關。當乾眼症與淚液品質異常相關時，乾眼症可為蒸發過強性乾眼症，且可與瞼板腺功能障礙相關。甚至可藉由低濃度(例如0.1% (w/v)或更低、0.01% (w/v)或更低、0.001% (w/v)或更低及0.0001% (w/v)或更低)之奧達特羅引起增加淚液量之作用。在眼部滴入後，增加淚液量之作用可持續例如0.5小時或更長、2小時或更長、8小時或更長，及16小時或更長。
本文中所使用之片語「不會實質上升高及/或降低眼內壓」意謂當向個體單次投與或重複投與活性成分持續某一時段時，與對照物相比，未產生眼內壓之顯著差異之情況。在一個實施例中，片語「不會實質上升高及/或降低眼內壓」意謂當向個體每天一次投與或每天兩次至六次重複投與0.1% (w/v)或更少之活性成分時，與對照物相比，例如剛投與之後或在投與後2小時、4小時、2天、7天或14天時，未產生眼內壓之顯著差異之情況，且眼內壓可在例如以下測試5之條件下進行評估。
本文中所使用之術語「預防」包括預防及延遲乾眼症症狀之發作。奧達特羅或其鹽可穩定淚膜且增加淚液量，且預期適用於預防乾眼症。
本文中所使用之術語「治療」包括乾眼症症狀之緩解、改善及緩和以及進程之抑制、預防及延遲。 [實例]
藉由以下實例及測試更詳細地說明本發明，但本發明不意欲受其限制。除非另外說明，否則濃度係指重量與體積之%「w/v (g/100 mL) %」。
[測試1]       延長淚膜破裂時間之作用 研究奧達特羅眼用溶液對延長淚膜破裂時間之作用。
(樣品製備) 製備以下眼用溶液1作為用於測試之奧達特羅眼用溶液。
眼用溶液1： 將鹽酸奧達特羅(0.0001 g)、緩衝劑及張力劑溶解於水中達到100 mL，且將pH調節劑添加至溶液中以製備濃度為0.0001% (w/v)之奧達特羅眼用溶液。 亦使用不同量之鹽酸奧達特羅來製備濃度為0.001及0.01% (w/v)之奧達特羅眼用溶液。 製備不含奧達特羅之眼用溶液(媒劑)作為奧達特羅眼用溶液組之對照組。
(方法) 藉由每組5隻猴之部分交叉設計對10隻正常雄性石蟹獼猴進行TBUT量測測試。藉由肌肉內注射鹽酸氯胺酮(500 mg用於肌肉內注射之Ketalar (註冊商標)，Daiichi Sankyo Company, Limited.)對測試動物進行全身麻醉，且隨後使其眼睛閉合。隨後，在向右眼經眼滴入媒劑或各眼用溶液(每隻眼睛20 μL)之前且在之後的15、30及60分鐘時量測TBUT。特定言之，滴入1%螢光素溶液(每隻眼睛2 μL)，且在狹縫燈下量測自眼瞼打開後至角膜上之螢光素層(淚膜)破裂之時間三次，隨後計算平均值。(N=5隻眼睛)
(結果) 測試結果顯示於圖1中。圖1中之ΔTBUT顯示各濃度之奧達特羅眼用溶液組與不含奧達特羅之眼用溶液(媒劑)組(「對照組」)之TBUT平均值之間的差異。
(討論) 如圖1中所示，在經眼滴入奧達特羅時證實TBUT延長作用為濃度依賴性方式。在經眼滴入媒劑時未觀測到TBUT延長作用。 因此，奧達特羅具有顯著的穩定淚膜之作用，且適用於預防及/或治療乾眼症之藥物。特定言之，表明其適用於預防及/或治療短淚膜破裂時間型乾眼症之藥物。
[測試2]   延長淚膜破裂時間之作用 研究非諾特羅及克侖特羅眼用溶液對延長淚膜破裂時間之作用。
(樣品製備) 分別製備以下眼用溶液2及眼用溶液3作為用於測試之非諾特羅眼用溶液及克侖特羅眼用溶液。
眼用溶液2：(1%) 將鹽酸非諾特羅(1 mg)溶解於生理鹽水及水中達到100 μL，且將pH調節劑添加至溶液中以製備濃度為1% (w/v)之非諾特羅眼用溶液。
眼用溶液3：(1%) 將鹽酸克侖特羅(1 mg)溶解於生理鹽水及水中達到100 μL，且將pH調節劑添加至溶液中以製備濃度為1% (w/v)之克侖特羅眼用溶液。
(方法) 以類似於測試1之方法之方式來量測TBUT。(N=4或5隻眼睛)
(結果) 測試結果顯示於圖2中。圖2中之ΔTBUT顯示非諾特羅眼用溶液組或克侖特羅眼用溶液組與不含非諾特羅及克侖特羅之生理鹽水組之TBUT平均值之間的差異。
(討論) 如圖2中所示，未證實非諾特羅眼用溶液及克侖特羅眼用溶液之TBUT延長作用，且未觀測到穩定淚膜之作用。然而，如圖1中所示，證實奧達特羅(亦為選擇性β 2腎上腺素受體促效劑)即使在0.0001%之低濃度下仍顯示穩定淚膜之作用。此表明奧達特羅所展示之穩定淚膜之作用並非選擇性β 2腎上腺素受體促效劑所共有的，而係奧達特羅之特徵。 因此，奧達特羅具有特有及顯著的穩定淚膜之作用，且適用於預防及/或治療乾眼症之藥物。特定言之，預期其適用於預防及/或治療短淚膜破裂時間型乾眼症之藥物。
[測試3]   增加淚液量之作用 研究奧達特羅眼用溶液對增加淚液量之作用。
(樣品製備) 製備以下眼用溶液4作為用於測試之奧達特羅眼用溶液。
眼用溶液4： 將鹽酸奧達特羅(0.00001 g)、緩衝劑及張力劑溶解於水中達到100 mL，且將pH調節劑添加至溶液中以製備濃度為0.00001% (w/v)之奧達特羅眼用溶液。 亦使用不同量之鹽酸奧達特羅來製備濃度為0.0001、0.001及0.01% (w/v)之奧達特羅眼用溶液。 製備不含奧達特羅之眼用溶液(媒劑)作為奧達特羅眼用溶液組之對照組。
(方法) 乾眼症模型之製備 以2.5mL/kg向正常雄性SD (史-道二氏(Sprague-Dawley))大鼠腹膜內投與用生理鹽水稀釋五倍之松烯替林注射液(somnopentyl injection)，且對大鼠進行全身麻醉，隨後藉由吸入約1至3%之異氟醚來保持麻醉狀態。接著，將各臉頰上之皮膚切開以移除眶外淚腺，隨後用密歇爾縫合夾(Michel suture clamp)縫合。在此測試中，包括在移除眶外淚腺後13週確認淚液減少之個體作為實驗動物。
淚液量之量測 在經眼滴入媒劑或各眼用溶液之前及之後的規定時間用席爾梅爾試紙(Schirmer strip)量測淚液量。特定言之，在向雙眼(每隻眼睛5 μL)經眼滴入媒劑或各眼用溶液之後立即(0小時)、1.5小時、7.5小時及15.5小時腹膜內投與戊巴比妥(pentobarbital)。在全身麻醉處理之後半小時，將席爾梅爾試紙(1 mm×17 mm)插入大鼠之下眼瞼之結膜囊，且接著在插入1分鐘後，以0.5 mm之增量量測席爾梅爾試紙之濕潤部分。(N=14或16隻眼睛)
(結果) 測試結果顯示於圖3中。
(討論) 如圖3中所示，奧達特羅滴入組中之淚腺分泌增強，且在0.0001至0.01%奧達特羅滴入組中，淚腺分泌甚至在經眼滴入後8小時仍顯著增強。在較高濃度組(0.001%及0.01%奧達特羅滴入組)中，即使在經眼滴入之後16小時，仍觀測到淚液量增加，其證實長時間增強淚腺分泌之持續作用。因此，奧達特羅適用於預防及/或治療乾眼症之藥物，且特定言之，預期其適用於預防及/或治療缺水性乾眼症之藥物。
[測試4]    增加淚液量之作用 研究非諾特羅及克侖特羅眼用溶液對增加淚液量之作用。
(樣品製備) 分別製備以下眼用溶液5及眼用溶液6作為用於測試之非諾特羅眼用溶液及克侖特羅眼用溶液。
眼用溶液5： 將鹽酸非諾特羅(0.0001 g)、緩衝劑及張力劑溶解於水中達到100 mL，且將pH調節劑添加至溶液中以製備濃度為0.001% (w/v)之非諾特羅眼用溶液。 亦使用不同量之鹽酸非諾特羅來製備濃度為0.01、0.1及1% (w/v)之非諾特羅眼用溶液。
眼用溶液6： 將鹽酸克侖特羅(0.0001 g)、緩衝劑及張力劑溶解於水中達到100 mL，且將pH調節劑添加至溶液中以製備濃度為0.001% (w/v)之克侖特羅眼用溶液。 亦使用不同量之鹽酸克侖特羅來製備濃度為0.01、0.1及1% (w/v)之克侖特羅眼用溶液。
製備不含非諾特羅或克侖特羅之眼用溶液(媒劑)作為非諾特羅或克侖特羅眼用溶液組之對照組。
(方法) 以類似於測試3之方式量測淚液量。(N=10隻眼睛)
(結果) 以下表1及表2分別顯示，根據測試3及測試4之結果，在經眼滴入後0.5及8小時的媒劑滴入組與眼用溶液滴入組之間的在席爾梅爾氏測試中之增量差異(mm/min)。表1及表2中之符號「-」意謂未進行。
表1：在經眼滴入後0.5小時的席爾梅爾氏測試中之增量差異
   0.00001% 0.0001% 0.001% 0.01% 0.1% 1%
奧達特羅 2.8 6.0 7.2 6.9 - -
非諾特羅 - - 1.8 4.8 6.1 3.6
克侖特羅 - - 2.0 2.7 3.6 3.0
表2：在經眼滴入後8小時的席爾梅爾氏測試中之增量差異
   0.00001% 0.0001% 0.001% 0.01% 0.1% 1%
奧達特羅 0.4 1.7 2.1 2.8 - -
非諾特羅 - - 0.0 0.2 0.9 1.1
克侖特羅 - - 0.3 1.1 2.4 3.9
(討論) 根據表1中之結果，奧達特羅在比非諾特羅及克侖特羅低得多之濃度下增強淚液分泌。如表2中之結果中所示，表明奧達特羅即使在低濃度下亦具有顯著且持續之作用。 因此，奧達特羅具有顯著的增強淚腺分泌之作用，且適用於預防及/或治療乾眼症之藥物。特定言之，預期其適用於預防及/或治療缺水性乾眼症之藥物。
[測試5]    眼內壓測試 研究奧達特羅眼用溶液對眼內壓之作用。
(樣品製備) 以類似於測試1之方式製備眼用溶液1 (0.01及0.1%)作為用於測試之奧達特羅眼用溶液。製備不含奧達特羅之眼用溶液(媒劑)作為奧達特羅眼用溶液組之對照組。
(方法) 藉由每組3隻猴之部分交叉設計對9隻正常雄性石蟹獼猴進行眼內壓量測測試。將媒劑或各眼用溶液(每隻眼睛20 μL)每天兩次重複滴入測試動物之右眼，且在第1天、第7天及第14天在即將經眼滴入之前且在經眼滴入之後2小時以及在第1天在經眼滴入之後4小時進行眼內壓量測。特定言之，向右眼滴入一滴0.4%鹽酸奧布卡因(oxybuprocaine hydrochloride)眼用溶液(商品名：Benoxil (註冊商標)眼用溶液，0.4%)以便提供表面麻醉，且接著用Mentor眼壓計(壓平式)量測眼內壓三次，隨後計算平均值。(N=6隻眼睛)
(結果) 測試結果顯示於圖4中。
(討論) 如圖4中所示，0.01%及0.1%奧達特羅眼用溶液未顯示眼內壓之升高及/或降低。因此，預期奧達特羅為不引起影響眼內壓之副作用的藥物。
[測試6]   延長淚膜破裂時間之作用 使用切除眶外淚腺之乾眼症模型大鼠來研究奧達特羅眼用溶液對延長淚膜破裂時間之作用。
(樣品製備) 製備以下眼用溶液7作為用於測試之奧達特羅眼用溶液。
眼用溶液7： 將鹽酸奧達特羅(0.00001 g)、緩衝劑及張力劑溶解於水中達到100 mL，且將pH調節劑添加至溶液中以製備濃度為0.00001% (w/v)之奧達特羅眼用溶液。 亦使用不同量之鹽酸奧達特羅來製備濃度為0.0001、0.001及0.01% (w/v)之奧達特羅眼用溶液。 製備不含奧達特羅之眼用溶液(媒劑)作為奧達特羅眼用溶液組之對照組。
(切除眶外淚腺之乾眼症模型大鼠之製備) 對雄性SD大鼠進行全身麻醉，在麻醉狀態下將各耳頰上之皮膚切開，且接著切除眶外淚腺以製備切除眶外淚腺之乾眼模型大鼠。
(方法) 將未經處理之正常大鼠分配至未經處理組，且將切除眶外淚腺之乾眼模型大鼠分配至媒劑組及各眼用溶液組，各組由6隻大鼠組成。對各組進行TBUT量測測試。 在向大鼠之雙眼經眼滴入媒劑或各眼用溶液(每隻眼睛5 μL)之後0.5及2小時量測TBUT。特定言之，在全身麻醉處理之後半小時，將FLUORES目測試紙(FLUORES Ocular Examination Test Paper)插入測試動物之雙眼之各結膜囊以便將眼表染色，且在狹縫燈下量測自眼瞼打開後至角膜上之螢光素層(淚膜)破裂之時間三次，隨後計算平均值。(N=12隻眼睛)
(結果) 測試結果顯示於圖5中。圖5中之TBUT顯示各濃度之奧達特羅眼用溶液組、不含奧達特羅之眼用溶液(媒劑)組(「對照組」)及未經處理之組的量測值之平均值。
(討論) 如圖5中所示，在經眼滴入濃度為0.00001%或更高之奧達特羅眼用溶液之後0.5及2小時證實TBUT延長作用。 因此，奧達特羅具有顯著及持續的穩定淚膜之作用，且適用於預防及/或治療乾眼症之藥物。特定言之，表明其適用於預防及/或治療短淚膜破裂時間型乾眼症之藥物。 [工業適用性]
奧達特羅或其鹽即使在低濃度下仍可穩定淚膜及持續增加淚液量，且預期其適用於預防及/或治療乾眼症。
[圖1]   圖1顯示在向石蟹獼猴單次經眼滴入0.0001% (w/v)、0.001% (w/v)或0.01% (w/v)之奧達特羅後，在各濃度下延長淚膜破裂時間之作用及其時程變化。 [圖2]   圖2顯示在向石蟹獼猴單次經眼滴入1% (w/v)非諾特羅或1% (w/v)克侖特羅眼用溶液後，延長淚膜破裂時間之作用及其時程變化。 [圖3]   圖3顯示在向大鼠單次經眼滴入0.00001% (w/v)、0.0001% (w/v)、0.001% (w/v)或0.01% (w/v)之奧達特羅後，在各濃度下增加淚液量之作用及其時程變化。 [圖4]   圖4顯示每天兩次向石蟹獼猴重複投與0.01% (w/v)或0.1% (w/v)之奧達特羅眼用溶液對眼內壓之時間效應。 [圖5]   圖5顯示在向SD大鼠單次經眼滴入0.00001% (w/v)、0.0001% (w/v)、0.001% (w/v)或0.01% (w/v)之奧達特羅後，延長淚膜破裂時間之作用及其時程變化。
Figure 111134724-A0101-11-0002-1

Claims (28)

  1. 一種用於預防及/或治療乾眼症之藥物，其包含奧達特羅(olodaterol)或其鹽作為活性成分。
  2. 如請求項1之藥物，其中該乾眼症伴有由選自由以下組成之群中之至少一者引起之角膜及結膜上皮病症：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎、及非感染性結膜炎。
  3. 如請求項1之藥物，其中該乾眼症為由選自由以下組成之群中之至少一者引起之疾病：淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病(xerophthalmia)、淚液不足、乾燥性角膜結膜炎、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、視覺顯示終端機(Visual Display Terminal；VDT)操作、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。
  4. 如請求項1至3中任一項之藥物，其中所包含之該奧達特羅或其鹽之濃度為0.1% (w/v)或更低。
  5. 如請求項1至3中任一項之藥物，其中所包含之該奧達特羅或其鹽之濃度為0.01% (w/v)或更低。
  6. 如請求項1至3中任一項之藥物，其中所包含之該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.1% (w/v)。
  7. 如請求項1至3中任一項之藥物，其中所包含之該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.01% (w/v)。
  8. 如請求項1至3中任一項之藥物，其中所包含之該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.005% (w/v)。
  9. 如請求項1至3中任一項之藥物，其中所包含之該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.001% (w/v)。
  10. 如請求項1至9中任一項之藥物，其中該藥物呈滴眼劑之形式。
  11. 如請求項1至10中任一項之藥物，其中該藥物不會實質上增加及/或降低眼內壓。
  12. 如請求項1至11中任一項之藥物，其中該奧達特羅或其鹽為鹽酸奧達特羅。
  13. 一種用於穩定淚膜之藥劑，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。
  14. 一種用於增強淚腺分泌及/或增加淚液量之藥劑，其包含奧達特羅或其鹽作為活性成分。
  15. 一種奧達特羅或其鹽之用途，其係用於製造用以預防及/或治療乾眼症之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該乾眼症伴有由選自由以下組成之群中之至少一者引起之角膜及結膜上皮病症：淺表點狀角膜病變、角膜上皮損傷、角膜糜爛、角膜潰瘍、結膜上皮損傷、乾燥性角膜結膜炎、上方角膜緣角結膜炎、絲狀角膜結膜炎、非感染性角膜炎、及非感染性結膜炎。
  17. 如請求項15之用途，其中該乾眼症為由選自由以下組成之群中之至少一者引起之疾病：淚膜不穩定、淚腺分泌不足、乾眼病、淚液不足、乾燥性角膜結膜炎、淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙、視覺顯示終端機(VDT)操作、隱形眼鏡之使用、淚液異常及角膜結膜炎。
  18. 如請求項15至17中任一項之用途，其中該奧達特羅或其鹽之濃度為0.1% (w/v)或更低。
  19. 如請求項15至17中任一項之用途，其中該奧達特羅或其鹽之濃度為0.01% (w/v)或更低。
  20. 如請求項15至17中任一項之用途，其中該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.1% (w/v)。
  21. 如請求項15至17中任一項之用途，其中該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.01% (w/v)。
  22. 如請求項15至17中任一項之用途，其中該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.005% (w/v)。
  23. 如請求項15至17中任一項之用途，其中該奧達特羅或其鹽之濃度為0.00001至0.001% (w/v)。
  24. 如請求項15至23中任一項之用途，其中該藥物呈滴眼劑之形式。
  25. 如請求項15至24中任一項之用途，其中該藥物不會實質上增加及/或降低眼內壓。
  26. 如請求項15至25中任一項之用途，其中該奧達特羅或其鹽為鹽酸奧達特羅。
  27. 一種奧達特羅或其鹽之用途，其係用於製造用以穩定淚膜之藥物。
  28. 一種奧達特羅或其鹽之用途，其係用於製造用以增強淚腺分泌及/或增加淚液量之藥物。
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