CN1344168A - 眼用组合物 - Google Patents

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赤木幸惠
松下信利
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Abstract

本发明涉及对心脏无副作用的眼用组合物,该组合物是使用对肾上腺素能β2受体有高选择性的肾上腺素能β受体激动剂作为活性成分制得的。这些组合物可以用作干性眼疾和角结膜障碍的预防剂或治疗剂。

Description

眼用组合物
                   技术领域本发明涉及一种含有选择性β2肾上腺素能受体激动剂的眼用组合物。
技术背景
眼泪在由角膜和结膜组成的眼睛表面形成一层泪膜以保持眼睛的湿润而防止眼睛干燥。同时，眼泪起着透明的透光液体的作用，这种液体能够保持角膜表面的平滑使其显示清楚的图象。眼泪中也含有许多别的成分如防止由病毒、细菌等感染的抗体。而且，眼泪的作用还在于清洗掉偶然进入眼睛中的外来物质以及由角膜和结膜产生的细胞废物。另外，由于眼泪在角结膜发生障碍时能够作为各种生物活性物质的来源，所以它能够作为无血管组织的角膜的氧、湿气和营养的供给源并对眼睛伤口的愈合发挥积极的作用(Ocular Surface no Shindan to Chiryou(眼睛表面的诊断和治疗)，24-30(1993))。
眼泪分泌过少、干眼病、眼睛干燥、干燥性角膜结膜炎等均伴有眼泪分泌异常，对这些疾病在现有技术中已知的治疗方法包括对眼泪自然短缺者提供外部人工眼泪，并通过把人工眼泪与粘性物质结合的方式来延长人工眼泪在结膜囊中的保留时间。尽管如此，但由于实际眼泪所含的如上所述的各种生物活性物质对眼睛表面有稳定环境和功能性修复(伤口的愈合)的作用，如果只是用人工眼泪的湿润作用则不足以替代天然眼泪的功效。所以，迫切需要有能够定性和定量改善眼泪分泌的药物(Atarashii Ganka(新眼科学)，14，1631-1636(1996))。
到目前为止，已报导过用一种β肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素促进眼泪分泌(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，20,110-116(1981))。β肾上腺素能受体有两种亚型β1和β2，β1主要分布在心脏而β2主要分布在平滑肌和骨骼肌上。因为异丙肾上腺素是β肾上腺素能受体的非选择性激动剂，对β1和β2两种受体有强烈作用，所以它作用于β1肾上腺素能受体丰富的心脏上常常会引起对心血管系统的不利的副作用，具体来说诱发心率加快和心脏收缩力提高。这样，把β肾上腺素能受体的非选择性激动剂作为支气管扩张药服用，常常伴有心血管系统的副作用。就其不利的副作用而言，眼泪分泌促进剂异丙肾上腺素是很难用来促进眼泪分泌的。
现在已经进行的一种研究其目的是降低β肾上腺素能受体激动剂的副作用并延长作用时间，该研究集中在对β肾上腺素能受体亚型的器官分布上。近年来，在β肾上腺素能受体激动剂中已经开发出一些在心脏低分布的β2肾上腺素能受体高选择性的药物，称之为选择性β2肾上腺素能受体激动剂。由于β2肾上腺素能受体的选择性激动剂直接作用于平滑肌上的β2肾上腺素能受体来舒张支气管和血管，也松弛子宫等，所以它们被用于治疗支气管哮喘、先兆性流产等。这类药物的治疗剂量对心血管系统没有影响，不会出现心率增加和/或提高心脏收缩。但是，目前没有报导过这些β2肾上腺素能受体的选择性激动剂有关促进眼泪分泌、增加眼泪中蛋白浓度和治疗角结膜和眼睛干燥疾患的作用。
                     发明的详细描述
本发明的目的是提供一种对心脏的副作用尽可能低的眼用组合物，更具体地说，提供了能足以抑制心脏副作用并能够促进眼泪分泌的组合物。本发明另外一个目的是提供一种能增加分泌的眼泪中蛋白浓度的组合物。
本发明人提出，能促进眼泪分泌并更能促进起生物活性物质作用的眼泪蛋白的分泌的化合物可用于治疗干眼病和角结膜疾病。而且，他们选择了β肾上腺素能受体激动剂这种化合物作为药物具有促进眼泪分泌的活性。开发促进眼泪分泌为目的的β肾上腺素能受体的药物，必须避免它们对心脏的副作用。为了解决这个问题，本发明人注意了β肾上腺素能受体的两种亚型在泪腺和心脏上的不同分布。这就是，β1肾上腺素能受体在心脏上分布较多，而β2在泪腺上分布较多。本发明人提出，利用β肾上腺素能受体亚型在两种组织中的差异来避免对心脏的副作用，并且发现了具有高选择性的β肾上腺素能受体激动剂，能够用作增加眼泪分泌并对心脏副作用低的药物。而且，他们还确认了β2肾上腺素能受体激动剂除了促进眼泪分泌外，还能够增加眼泪中蛋白浓度，由此完成了本发明。也就是说，本发明涉及以下的组合物、和使用这些化合物增加眼泪分泌的方法以及抑制它们副作用的方法。
[1]一种治疗和/或预防由干燥性眼疾和/或角结膜障碍引起的疾病的组合物，该组合物含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂作为活性成分。
[2]一种治疗和/或预防以下至少一种疾病的组合物，该疾病选自干燥性角膜结膜炎、眼泪分泌过少、干眼病、眼睛干燥、与年龄有关的干眼病、史蒂文斯-约翰逊综合征、角膜上皮疾病、角膜上皮脱落和角结膜溃疡，该组合物含有选择性β2肾上腺素能受体激动剂作为活性成分。
[3][1]或[2]的组合物，其中β2肾上腺素能受体的选择性激动剂对β2肾上腺素能受体的选择性不小于异丙肾上腺素对β2肾上腺素能受体选择性的10倍。
[4][1]到[3]中任意一项的组合物，其中所述的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂是选自下组中的一种或多种化合物：克喘素、酚丙喘宁、美喘清、沙丁胺醇、沙美特罗、六甲双喘宁、吡布特罗、马布特罗、间羟舒喘灵酯、福莫特罗、磺甲肾上腺素(meluadrine)、氯丁喘胺、左旋沙丁胺醇、及它们的盐。
[5].[1]到[4]中任意一项所述的组合物，其中所述的组合物是配制成口服给药的药物制剂。
[6].[1]到[4]中任意一个所述的组合物，其中所述的组合物是为非肠道给药配制的药物制剂。
[7].[6]项的组合物，其中所述的为非肠道给药配制的药物制剂是滴眼剂(眼用溶液)或眼膏(眼用油膏)。
[8].[7]项的组合物，其中所述的组合物含有整个滴眼液或眼膏的0.00001到5w/v％的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂。
[9].一种增加眼泪分泌的方法，该方法包括使用β2肾上腺素能受体的选择性激动剂。
[10].[9]项的方法，其中所述的增加眼泪分泌包括增加眼泪分泌量和/或眼泪中蛋白浓度。
[11].一种降低含β肾上腺素能受体激动剂作活性成分的增加眼泪分泌药副作用的方法，在该方法中使用对β2肾上腺素能受体具有选择性促进活性的化合物作为β肾上腺素能受体激动剂。
[12].一种增加眼泪分泌的组合物，它含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂作活性成分。
本发明提供了一种含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂作活性成分的眼用组合物。在该发明中，“眼用组合物”指的是只用于治疗和预防眼病的一种医用组合物。所以，例如，除了局部给药的药物制剂如滴眼液、眼膏等外，治疗和预防眼病为目的所用的其他类型的制剂也包括在本发明的眼用制剂内，虽然它们不是直接用于眼睛的，如口服的药剂。本发明中所用的β2肾上腺素能受体激动剂是选择性作用于β2肾上腺素能受体的化合物，也就是β2肾上腺素能受体的选择性激动剂。选择性指的是即使在能够检测到对心脏的副作用是可以忽略的药物剂量下，也能够观察到的一种对β2肾上腺素能受体有特异性的药物的促进活性，如支气管舒张活性和/或肺功能改善活性。β2肾上腺素能受体的选择性激动剂对β2肾上腺素能受体有高度的特异性，这一点可以通过对β1和β2肾上腺素能受体的刺激活性比作为指数来表示。因此，β2肾上腺素能受体的选择性激动剂对心血管系统不具有显著副作用如心率加快和心脏激动。
药物对β2肾上腺素能受体的选择性可用一个指数表示，该指数就是由β1肾上腺素能受体定向的药理活性与由β2肾上腺素能受体定向的药理活性之比。例如，β1肾上腺素能受体定向的药理活性是用切除心房的心率增加所需要的药物浓度(EC50)来表示。另一方面，β2肾上腺素能受体定向的药理活性是用切除气管或子宫的平滑肌松弛所需的药物浓度(EC50)来表示。因此，对β2肾上腺素能受体的特异性可用前面的EC50(β1)除以后面的EC50(β2)得到的数值表示。较大的数值表示该化合物对β2肾上腺素能受体有较高的选择性。在本发明中，β2肾上腺素能受体的选择性激动剂指的是对β2肾上腺素能受体选择性比对异丙肾上腺素受体的选择性高的一种化合物。用于比较药理活性的切除的器官一般从几内亚猪得到。
更具体地说，本发明的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂是这样的一种化合物其对β2肾上腺素能受体的选择性比异丙肾上腺素对β2肾上腺素能受体的选择性高至少10倍，优选100倍，更优选1000倍。β2肾上腺素能受体的选择性激动剂对气官平滑肌的相对特异性的例子如下：酚丙喘宁的特异性比异丙肾上腺素的高大约20倍；与异丙肾上腺素相比，沙丁胺醇的特异性高大约30倍；吡布特罗的高大约260倍；福莫特罗的高大约630倍；美喘清的高大约2000倍；以及克喘素的高大约7000倍。在本发明中，作为对照的标准化合物异丙肾上腺素可用盐酸或硫酸盐形式。
另一方面，与β2肾上腺素能受体结合的亲和力不小于与β1肾上腺素能受体结合的亲和力10倍的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂能以治疗有效量用作本发明的眼泪分泌促进剂。β2肾上腺素能受体的选择性激动剂与β2肾上腺素能受体的亲和力优选不小于与β1肾上腺素能受体亲和力的100倍，更优选1000倍。与β1或β2肾上腺素能受体的结合亲和力可用本领域中的常规方法确定。例如，用心肌组织来试验β1肾上腺素能受体以及用肺部组织来试验β2肾上腺素能受体的竞争性结合测定法可测定该亲和力。
由于本发明组合物中含有选择性作用于β2肾上腺素能受体的激动剂，所以它不作用于心脏，因心脏是β2肾上腺素能受体分布较少的器官。因此，本发明组合物尽管含有β肾上腺素能受体激动剂作为活性成分，但它能有效地避免对心脏的副作用。所以，若使用增加眼泪分泌作用的剂量，可预计其对心脏的副作用是可以忽略的。
用于本发明的β2肾上腺素能受体激动剂的例子是β2肾上腺素能受体的选择性激动剂或其盐如克喘素、酚丙喘宁、美喘清、沙丁胺醇、沙美特罗、六甲双喘宁、吡布特罗、马布特罗、间羟舒喘灵酯、福莫特罗、磺甲肾上腺素(meluadrine)、氯丁喘胺、左旋沙丁胺醇等。而且，也可以使用这些β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的衍生物及它们的盐。在本发明中，盐是指医学上可接受的无毒盐。这些盐的例子有盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、葡萄酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐等。所有这些药物都对β2肾上腺素能受体具有比对β1肾上腺素能受体高的亲和性。按照结构修饰可以把β2肾上腺素能受体的选择性激动剂分为短期作用型和长期作用型。短期作用型对支气管舒张作用时间小于6小时，长期作用型对支气管舒张作用时间不少于6小时。在本发明中这两种类型都能使用。在它们之中，从延长保护角膜表面来看，长期作用型更优选。长期作用型包括吡布特罗、酚丙喘宁、美喘清、克喘素、马布特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、氯丁喘胺等。在本发明中，β2肾上腺素能受体的选择性激动剂能够单独用或联合使用，即多种这类化合物联合使用。
有多种蛋白质如IgG，IgA，EGF，乳铁蛋白，FGF，溶菌酶，纤连蛋白等可分泌到眼泪中。所有这些β2肾上腺素能受体的选择性激动剂都有促进眼泪分泌的作用。这些β2肾上腺素能受体的选择性激动剂是生理上和药理上可接受的化合物，能够作为眼泪蛋白分泌的促进剂。所以，与这些化合物联用，可望对眼泪分泌和各种蛋白分泌的提高具有促进作用，这对角膜结膜组织等具有修复功能。特别是，与这些化合物联用，能够预防由IgA和IgG分泌增加而引起的感染，使生物活性物质如EGF、乳铁蛋白、FGF、溶菌酶等分泌增加而加快角膜结膜组织修复和促进角膜上皮细胞增生和角膜上皮细胞分化的功能均有提高。所以，这些化合物能够用于治疗和/或预防伴有角膜结膜损伤的疾病。
本发明提供了含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂作活性成分的眼用组合物或眼泪分泌促进剂。本发明的组合物具有提高眼泪分泌量和/或促进蛋白分泌到眼泪中的活性。在优选实施方案中，本发明组合物不仅具有促进眼泪分泌而且具有蛋白分泌到眼泪中的作用。
本发明组合物基于其增加眼泪分泌作用，能用作眼泪分泌改善剂。在本发明中，眼泪分泌改善剂指的是对眼泪分泌量下降和眼泪质量异常具有改善作用的药用制剂。另一方面，本发明的眼泪分泌改善剂指的是这样的一种药物制剂其在增加眼泪分泌量和使蛋白分泌到眼泪中这两种作用中至少具有一种作用。
本发明的眼泪分泌改善剂能够有效改善由眼泪分泌量下降和眼泪性质异常引起的症状。眼泪分泌量下降和眼泪性质异常伴有主觉性的症状如干的感觉(眼睛干燥)、外来物质的触觉、灼伤感觉、充血、眼炎、眼睛劳损、视力疲劳、眼痒、眼睛不舒服的感觉、睁不开眼。所以，本发明的眼泪分泌改善剂能够有效改善这些不适症状。
或者，本发明的组合物也能够用于例如治疗和/或预防下列症状的目的：
干燥性眼疾，
角结膜疾病，
干燥性角膜结膜炎，
眼泪分泌过少，
干眼病，
眼睛干燥，
与年龄有关的干眼病，
史蒂文斯-约翰逊综合征，
角膜上皮疾病，
结膜上皮脱落和
角膜结膜溃疡。
而且，本发明还涉及β2肾上腺素能受体的选择性激动剂在制备眼用组合物中的应用。本发明也涉及β2肾上腺素能受体的选择性激动剂在治疗和/或预防上述眼病中的应用。另一方面，本发明涉及β2肾上腺素能受体的选择性激动剂在制备治疗和/或预防上述眼病的组合物的用途。
干燥性眼疾包括与眼泪分泌量下降和眼泪性质异常有关的疾病，能够用本领域已知眼泪试验测定，这些试验包括Schirmer试验、棉线试验、眼泪膜破裂时间(BUT)、廓清试验和乳铁蛋白测定试验。干燥性眼疾的例子有干燥性角结膜炎如表层扩散性角膜炎、表层点状角膜炎、丝状角膜炎等、眼泪分泌减少症、眼球干燥病、眼睛干燥、与年龄有关的干性眼病和史蒂文斯-约翰逊综合征等。眼泪分泌的改善能够实现这些干燥性眼病的治疗和/或预防。
另一方面，角膜结膜疾病包括与损伤有关的疾病，在角膜上皮和/或角结膜上用荧光素或孟加拉玫瑰染料能够检测。角结膜异常的疾病的例子有角膜上皮疾病、角膜上皮脱落、角结膜溃疡等。患有干燥性眼病的患者经常诉说前面所述的自觉症状，但不总是伴有角结膜损伤。尽管如此，干燥性眼疾的发展经常导致角结膜疾病的并发症。在本发明优选的实施方案中，本发明组合物能够有效治疗和/或预防角结膜疾病，因为该组合物能提高分泌到眼泪中蛋白浓度以及眼泪分泌量。对β2肾上腺素能受体刺激能够诱发眼泪中蛋白浓度的升高，这个发现是本发明的新颖性所在。
另外，本发明也可以用来给眼睛戴接触镜(contact lens)。在戴有接触镜时，眼泪在光学上具有泪镜的功能。从生理角度看，眼泪起着给角膜供氧的作用，而接触镜阻断了与大气的接触。而且，对接触镜的使用者来说，眼泪有着缓冲物质的作用，可缓解与镜片相关的不适感觉，这个作用也是很重要的。就本发明的眼泪分泌改善剂而言，戴接触镜者由于改善了眼泪的分泌而有望改善他们戴接触镜的感觉和校正视力等。
本发明的眼用组合物可以采用本领域的常规方法配制成滴眼液(眼用溶液)、注射液、眼膏(眼用膏剂)、膏剂、片剂、胶囊、粉剂、颗粒等用来口服和非肠道给药。滴眼液或眼膏是非肠道给药制剂，他们不仅容易给药而且能够快速起效。口服药剂具有持续的效果。
另一方面，接触镜表面能吸收本发明组合物和/或用本发明组合物浸润接触镜使之吸收。构成这类形状的接触镜其镜片是以校正视力为目的或者是作为药物载体的透明膜。，如果是后者，该膜是可溶的。在这类实施方案中，可以把前述接触镜与眼表面接触从而可望持续改善眼泪分泌。
作为活性成分的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂在本发明每种药用制剂中的含量可随给药方法不同而进行适当改变。例如，滴眼液中常含有0.00001到5w/v％，优选0.0001到1w/v％的活性成分。滴眼液的pH可以在一般眼用药物制剂的可接受范围，特别是调节到有利于活性成分稳定和对眼粘膜刺激较小的范围，例如，pH 3到9，优选5到8.5，更优选5.5到7.5之间。另外，本发明滴眼液的渗透压优选对眼粘膜刺激较小。具体来说，优选的渗透压例子通常是大于150到450mOsm，优选大于260到360mOsom。另一方面，相对于生理盐水，该渗透压的比，一般在大于0.6到2.0，优选大约0.7到1.7，更优选大约0.8到1.5之间。
本发明组合物包括含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂和缓冲液的滴眼液。本发明滴眼液还可以含有等渗剂，并且可以加入增粘剂和湿润剂来把眼泪保留在眼睛表面保持眼睛的湿润。为了增进眼睛表面的湿度，也可以向滴眼液中加入表面活性剂和增湿剂如精油或其组份等。本发明的滴眼液还可以根据偶然要求配制成药用制剂，使用一些容易与常规滴眼液结合的各种常用附加剂如防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、络合剂、吸收促进剂等。
缓冲剂可以是任意化合物，只要它们能够把滴眼液调节到生理pH；但是，优选在其剂量对活体不具有副作用的化合物。缓冲剂的例子有溴酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液和氨基酸盐等。
等渗剂包括需要给滴眼液达到生理等渗压的糖类、盐类等。等渗剂的例子有糖类如山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖等，多元醇类如甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及盐类如氯化钠、氯化钾等。
防腐剂的例子包括季铵盐如苯扎氯胺、苄索氯胺等，对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯等，山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、葡萄糖酸洗必泰、烷基聚氨基-甘油乙酯等。
增粘剂的例子有羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明质酸及其盐等。
湿润剂可以使用糖类和多元醇类。糖类的例子是甘露醇、右旋糖、藻酸(及其盐)、硫酸软骨素(及其盐)或透明质酸(及其盐)等。多元醇类的例子是甘油、聚乙二醇或丙二醇等。
多种表面活性剂均可以使用，它们可分为非离子、阳离子、阴离子和两性表面活性剂等。非离子表面活性剂的例子包括例如聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚山梨醇酯、脂肪酸的聚氧乙烯山梨醇酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。阳离子表面活性剂的例子是POE-POP嵌段-取代的亚烷基二胺，它包括亚烷基二胺(乙二胺等)加聚氧乙烯(POE)-聚氧丙烯(POP)嵌段。阴离子表面活性剂包括烷基苯磺酸和烷基磺酸酯。此外，两性表面活性剂的例子是盐酸烷基聚氨基乙基甘油等。
可以用胡椒油、茴香油、玫瑰油、薄荷油等作精油。精油成分有薄荷醇、樟脑、冰片等。
表面活性剂如聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等，水溶性聚合物如环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和乙醇等能够用作稳定剂(或增溶剂)。抗氧化剂的例子有抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠等。络合剂的例子有依地酸钠(乙二胺四乙酸二钠)、柠檬酸钠等。pH调节剂的例子是盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼酸钠等。
本发明的组合物包括口服药物，含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂、赋型剂和润滑剂。口服药中一般每1g药剂含有0.3μg到300mg，优选30μg到150mg的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂。口服药可以按照本领域常规方法制备。也就是说，本发明的口服药物可以通过组合各种常用辅剂配制成药用制剂，这些辅剂包括如赋型剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等，按照偶然要求还可以有甜味剂、矫味剂、矫味药、吸收剂、防腐剂、湿润剂、抗静止剂等。赋型剂的例子有玉米淀粉、马铃薯淀粉、蔗糖、滑石粉、高岭土、硫酸钙、碳酸钙或晶体纤维素等。润滑剂的例子有硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
可以使用羧甲基纤维素钙、低取代的羟甲基纤维素钠等作崩解剂。可以用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素聚合物、丙烯酸聚合物、甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯醇等作粘合剂。
本发明组合物的剂量可以按照症状、年龄、剂型等不同进行适当选择。在滴眼液时，一天好几次一次滴注0.00001到5w/v％滴眼液就能够达到治疗或预防功效。另一方面，在口服药时，一次或分次给药10μg到100mg的单位剂量。
                        发明的最佳实现方式
试验例1
使用日本白化体种雄性兔，检测含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的滴眼液对眼泪分泌的促进作用。
1.试验溶液的制备
试验前，把各β肾上腺素能受体激动剂分别溶于磷酸缓冲液中配制成0.1w/v％的溶液，把pH调节到6.0到7.5范围。试验中所用化合物如下所示。磷酸缓冲液作对照。
β1肾上腺素能受体的选择性激动剂：
               盐酸多巴酚丁胺(Funakoshi)
β2肾上腺素能受体的选择性激动剂：
               盐酸克喘素(Sigma)
               溴酸酚丙喘宁(Sigma)
               盐酸美喘清(Sigma).
2.试验方法
各组用6只兔(12周龄，2.0到2.5kg体重)。把试验溶液(50μl)滴入兔的一只眼睛中并用下列方法测定滴入前从15到10分钟起的5分钟分泌泪量、注入后从5到10分钟起的5分钟以及从20到25分钟起的5分钟分泌的泪量，总共测三次。把一种局部麻醉剂0.4w/v％的盐酸羟丁普鲁卡因溶液(SantenPharmaceutical)(50μl)滴入兔的一只眼睛中，保留滴眼液5分钟后用吸水纸吸一次眼泪，然后把预先称过重的滤纸(5×35mm)插入下眼睑区。5分钟后，回收滤纸，称重并记录重量的增值作为分泌的眼泪量。在滴注试验溶液前分泌的眼泪量作为基础分泌量，用分泌的眼泪增加量与基础分泌量的比值作为眼泪分泌的增加率(％)。
3.结果
如表1所示，尽管在各种药物间存在差异，滴注所有试验的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂与滴注前相比时，都提高了眼泪分泌的增加率。另一方面，用一种β1肾上腺素能受体的选择性激动剂多巴酚丁胺，当与滴注前基础分泌量相比时，眼泪分泌增加率从滴注后5到10分钟起的5分钟内为8％，滴注后从20到25分钟起的5分钟内为-29％，显然没有提高。用磷酸缓冲液，也几乎没有观察到眼泪分泌增加率的提高。这就是说，β2肾上腺素能受体的选择性激动剂显示出促进眼泪分泌的优异活性。
                                  表1
药物浓度(w/v％)     眼泪分泌增加率(*)
 滴注后从5到10分钟起的5分钟内 滴注后从20到25分钟起的5分钟内
  多巴酚丁胺     0.1     8     -29
  盐酸克喘素     0.1     36     29
  溴酸酚丙喘宁     0.1     144     49
  盐酸美喘清     0.1     118     43
  磷酸缓冲液      -     9     5
*：％：与基础分泌量相比眼泪分泌的增加率。
试验例2
使用日本白化体种雄性兔，检测含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的滴眼液促进眼泪蛋白分泌的作用。1.试验溶液的制备
试验前，把各β肾上腺素能受体激动剂分别溶于磷酸缓冲液中配制成0.1w/v％的溶液，把pH调节到6.0到7.5范围。试验中所用滴眼液的化合物和组合物如下所示，用磷酸缓冲液作对照。
β1肾上腺素能受体的选择性激动剂：
盐酸多巴酚丁胺(Funakoshi)
β2肾上腺素能受体的选择性激动剂：
盐酸克喘素(Sigma)
溴酸酚丙喘宁(Sigma)
盐酸美喘清(Sigma)2.试验方法
各组用6只兔(12周龄，2.0到2.5kg体重)。把试验溶液(50μl)滴入兔的一只眼睛中并用下列方法测定滴入前从15到10分钟起的5分钟、滴入后从5到10分钟起的5分钟和从20到25分钟起的5分钟眼泪中蛋白的浓度，总共测三次。把一种局部麻醉剂0.4w/v％的盐酸羟丁普鲁卡因溶液(SantenPharmaceutical)(50μl)滴入兔的一只眼睛中，保留滴眼液5分钟后用吸水纸吸一次眼泪，然后把预先称过重的滤纸(5×35mm)插入下眼睑区。5分钟后，回收滤纸，称重并记录重量的增值作为分泌的眼泪量，把这样回收的滤纸放在1.5-ml试验管中，向其中加入1ml的磷酸缓冲溶液(PH7.4)，并把试管搅拌30秒。除去滤纸后，接着以3,000rpm把溶液离心分离5分钟，把Bio-Rad蛋白检测试剂盒中的染色剂加入上清液中测定蛋白量并计算滤纸中蛋白总量。从蛋白总量和分泌眼泪量中，计算出眼泪中的蛋白浓度。
把滴注试验溶液前眼泪中的蛋白浓度作为基础蛋白浓度，各蛋白浓度的增加与基础蛋白浓度的比值作为眼泪蛋白浓度增加率(％)。
3.结果
如表2所示，当与滴注前基础分泌量相比时，滴注后5到10分钟之间5分钟内0.1w/v％的美喘清对眼泪的蛋白浓度增加率为76％，而滴注后从20到25分钟起的5分钟内，增加率为109％，这证实了眼泪蛋白浓度的增加。在滴注后从5到10分钟起的5分钟内0.1w/v％咳喘素和0.1w/v％酚丙喘宁的眼泪蛋白浓度增加率都是16％，但是在滴注后从20到25分钟起的5分钟内分别升高到高于滴注前基础率53％和43％，这表明蛋白浓度的增加。另一方面，在滴注后从5到10分钟起用0.1w/v％的多巴酚丁胺的眼泪蛋白浓度增加率为9％，当与滴注前基础蛋白浓度相比时，滴注后从20到25分钟起的5分钟内增加率为-19％，几乎没有观察到变化。这就证实了β2肾上腺素能受体的选择性激动剂具有促进眼泪蛋白分泌的优异作用。
                           表2
药物浓度(w/v％)     眼泪分泌增加率(*)
 滴注后从5到10分钟起的5分钟内 滴注后从20到25分钟起的5分钟内
  多巴酚丁胺     0.1     6     -19
  盐酸克喘素     0.1     16     53
  溴酸酚丙喘宁     0.1     16     43
  盐酸美喘清     0.1     76     109
  磷酸缓冲液     -      -3     4
*：％：相对于基础浓度眼泪中蛋白浓度的增加率。
试验例3
使用日本白化体种雄性兔，检测含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的注射液促进眼泪分泌和眼泪中蛋白分泌的作用。
1.试验溶液的制备方法
试验前，把盐酸克喘素溶于生理盐水中(浓度为50μl)，并把pH调节到6.0到7.5范围。把生理盐水用作对照。
2.试验方法
各组用6只兔(12周龄，2.4到2.6kg体重)。把试验溶液(50μg/每只兔)从耳静脉给药，并用下列方法测定给药前15到10分钟、给药后5到10分钟、20到25分钟、40到45分钟、60到65分钟和120到125分钟的眼泪分泌量，总共测六次。把一种局部麻醉剂0.4w/v％的盐酸羟丁普鲁卡因溶液(Santen Pharmaceutical)(50μl)注入兔的一只眼睛中，保留滴眼液5分钟后用吸水纸吸一次眼泪，然后把提前称过重的滤纸(5×35mm)插入下眼睑区。5分钟后，回收滤纸，称重并记录重量的增值作为分泌的眼泪量。在测定完眼泪分泌量后，把这样回收的滤纸放在1.5-ml试验管中，向其中加入1ml的磷酸缓冲溶液(pH7.4)，并把试管旋转30秒。除去滤纸后，接着以3,000rpm把溶液离心分离5分钟，把Bio-Rad蛋白检测试剂盒中的染色剂加入上清液中测定蛋白量并计算滤纸中蛋白总量。从蛋白总量和分泌眼泪量中，计算出眼泪中的蛋白浓度。把试验溶液给药前分泌的眼泪量作为基础分泌量，用分泌眼泪的增加与基础分泌量的比值作为眼泪分泌增加率(％)。另外，把试验溶液给药前眼泪中的蛋白浓度作为基础蛋白浓度，各蛋白浓度的增加与基础蛋白浓度的比值作为眼泪蛋白浓度的增加率(％)。
3.结果
如表3所示，通过静脉给药克喘素，观察到眼泪分泌量和眼泪中蛋白浓度的显著增加。这就是说，通过全身给药，也观察到了β2肾上腺素能受体的选择性激动剂对眼泪分泌的促进作用。这些结果已经表明通过口服药物也会得到相似的作用。
                            表3
    给药后的时间(分钟)5-10  20-25 40-45  60-65  120-125
  盐酸克喘素 眼泪分泌的增加率(％) 155    146    133    68     58
眼泪中蛋白分泌的增加率(％) 139    148    179    188    171
  生理盐水 眼泪分泌的增加率(％)   6    18      -2    11      -4
  眼泪中蛋白分泌的增加率(％)   -3    14      7    20      18
试验例1到3中的结果证实了本发明的眼泪分泌促进剂具有促进眼泪分泌和提高眼泪中分泌蛋白的浓度的活性，并且可以用作由眼睛干燥和/或角结膜障碍所引起疾病的治疗剂或预防剂，由于它对β1肾上腺素能受体的低药理活性，对心脏的副作用可以忽略。
实施例1
制备含有盐酸吡布特罗作β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的口服片剂。
用常规方法把玉米淀粉(290g)、晶体纤维素(500g)、羧甲基纤维素钙(210g)和盐酸吡布特罗(50g)混合，制粒、干燥并研制成粉。向这些粉末中再加入适量硬脂酸镁并混合得到压片用的粉末混合物，压制制片(含有10mg/每片盐酸吡布特罗)。对体重50kg的成年男性每天给药1到6片。
实施例2
制备含有盐酸酚丙喘宁作β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的滴眼液。
滴眼液的组份(100ml)：
盐酸酚丙喘宁        100mg
氯化钠              0.500g
氯化钾              0.080g
磷酸二氢钠          0.150g
磷酸氢二钠          0.100g
依地酸钠            0.005g
0.1N氢氧化钠溶液    适量
无菌纯水            适量
总量                100ml。
把依地酸钠缓慢溶于大约80ml的水中。向该依地酸钠溶液中加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠并使其溶解。接着，向溶液中加入氯化钠和氯化钾并使其溶解。向所得到的溶液中，加入盐酸酚丙喘宁并用0.1N氢氧化钠溶液把溶液调节到大约pH值为6.0到7.5，使其到总量为100ml。这样制备的滴眼液用0.2μm孔的醋酸纤维素滤纸过滤，并灌入无菌塑料容器中。滴眼液每次滴注1到3滴，一天3到6次。
实施例3
制备含有硫酸沙丁胺醇作β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的滴眼液。
滴眼液的组份(100ml)：
硫酸沙丁胺醇        100mg
氯化钠              0.500g
氯化钾              0.080g
磷酸二氢钠          0.150g
磷酸氢二钠          0.100g
依地酸钠            0.005g
0.1N氢氧化钠溶液    适量
无菌纯水            适量
总量                100ml。
用实施例2中所述的相似方法制备滴眼液，并且每次滴注1到3滴，一天3到6次。
实施例4
制备含有盐酸美喘清作β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的滴眼液。
滴眼液的组份(100ml)：
盐酸美喘清          10mg
氯化钠              0.700g
氯化钾              0.100g
硼磷                1.000g
硼酸钠              0.200g
依地酸钠            0.050g
0.1N氢氧化钠溶液    适量
无菌纯水            适量
总量                100ml。
把依地酸钠缓慢溶于大约80ml的水中。向该依地酸钠溶液中加入硼酸和硼酸钠并使其溶解。接着，向溶液中加入氯化钠和氯化钾并使其溶解。向所得到的溶液中，加入盐酸美喘清并用0.1N氢氧化钠溶液把溶液调节到大约pH值为6.0到7.5，配制到总量为100ml。这样制备的滴眼液用0.2μm孔醋酸纤维素滤纸过滤，并灌入无菌塑料容器中。滴眼液每次滴注1到3滴，一天3到6次。
实施例5
制备含有盐酸吡布特罗作β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的滴眼液。
滴眼液的组份(100ml)：
盐酸吡布特罗        10mg
氯化钠              0.700g
氯化钾              0.100g
硼磷                1.000g
硼酸钠              0.200g
依地酸钠            0.050g
0.1N氢氧化钠溶液    适量
无菌纯水            适量
总量                100ml。
用实施例4中所述的相似方法制备滴眼液，并且每次滴注1到3滴，一天3到6次。
实施例6
制备含有盐酸克喘素作β2肾上腺素能受体的选择性激动剂的滴眼液。
滴眼液的组份(100ml)：
盐酸克喘素          1mg
氯化钠              0.500g
氯化钾              0.080g
磷酸二氢钠          0.150g
磷酸氢二钠          0.100g
依地酸钠            0.005g
0.1N氢氧化钠溶液    适量
无菌纯水            适量
总量                100ml。
用实施例2中所述的相似方法制备滴眼液，并且每次滴注1到3滴，一天3到6次。
                         工业实用性
本发明提供了对心脏副作用可以忽略的眼用组合物。本发明组合物不仅在促进眼泪分泌而且在促进眼泪中蛋白分泌方面均有优异的效果。由于本发明组合物含有参与维护和修复角膜的作用的成分，所以它可以用于治疗和预防各种眼病。
本发明的组合物能够用作例如与干燥性眼疾和角结膜障碍有关疾病的预防剂或治疗剂。

Claims (12)

1.一种治疗和/或预防由干燥性眼疾和/或角结膜障碍引起的疾病的组合物，该组合物含有β2受体的选择性激动剂作为活性成分。
2.一种治疗和/或预防以下至少一种疾病的组合物，这些疾病选自干燥性角膜结膜炎、眼泪分泌过少、干眼病、眼睛干燥、与年龄有关的干眼病、史蒂文斯-约翰逊综合征、角膜上皮疾病、角膜上皮脱落和角结膜溃疡，该组合物含有选择性β2肾上腺素能受体激动剂作为活性成分。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中β2肾上腺素能受体的选择性激动剂对β2肾上腺素能受体的选择性不小于异丙肾上腺素对β2肾上腺素能受体选择性的10倍。
4.权利要求1到3中任意一项所述的组合物，其中所述的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂是选自于下组中的一种或多种化合物：克喘素、酚丙喘宁、美喘清、沙丁胺醇、沙美特罗、六甲双喘宁、吡布特罗、马布特罗、间羟舒喘灵酯、福莫特罗、磺甲肾上腺素、氯丁喘胺、左旋沙丁胺醇、及它们的盐。
5.权利要求1到4中任意一项所述的组合物，其中所述的组合物是配制成口服给药的药物制剂。
6.权利要求1到4中任意一个所述的组合物，其中所述的组合物是为非肠道给药配制的药物制剂。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述的为非肠道给药配制的药物制剂是滴眼剂或眼膏。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述的组合物含有整个滴眼液或眼膏的0.00001到5w/v％的β2肾上腺素能受体的选择性激动剂。
9.一种增加眼泪分泌的方法，该方法包括使用β2肾上腺素能受体的选择性激动剂。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的增加眼泪分泌包括眼泪分泌量的增加和/或眼泪中蛋白浓度的增加。
11.一种降低含β肾上腺素能受体激动剂作活性成分的增加眼泪分泌药副作用的方法，在该方法中使用对β2肾上腺素能受体具有选择性促进活性的化合物作为β肾上腺素能受体激动剂。
12.一种增加眼泪分泌的组合物，它含有β2肾上腺素能受体的选择性激动剂作活性成分。
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