CN1700894A - 使用羊毛硫抗生素治疗干眼病的方法 - Google Patents

使用羊毛硫抗生素治疗干眼病的方法 Download PDF

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Abstract

公开了使用羊毛硫抗生素例如耐久霉素治疗干眼病的方法，和用于实现上述治疗的药物制剂。

Description

使用羊毛硫抗生素治疗干眼病的方法
Luis Molina，Ph.D.
相关申请
本申请要求2002年10月18日提交的美国临时申请60/419,639的优先权，将该申请的全部内容引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及治疗干眼病的方法，以及这些治疗方法中适用的药物组合物。
发明背景
干眼病是角膜前泪液膜异常以及由其造成的眼睛表面疾病的总称，所述角膜前泪液膜异常的特征是眼泪产生减少或泪液膜蒸发增加。现在已经知道很多种引起干眼病的原因，约有三千八百万美国人感染了某种类型的干眼病。
授予Yerxa的美国专利6,277,855描述了使用烟碱乙酰胆碱受体激动剂治疗干眼病的方法。
授予Yerxa等人的美国专利5,900,407描述了使用三磷酸尿苷及其相关化合物治疗干眼病的方法。
授予Molina等人的美国专利5,716,931描述了使用羊毛硫抗生素例如耐久霉素治疗滞留性肺分泌的方法。
目前仍需要治疗干眼病的新方法。
发明概述
本发明的第一个方面是治疗患者干眼病的方法，包括对所述患者使用有效量的羊毛硫抗生素例如耐久霉素，用以治疗干眼病。典型地，羊毛硫抗生素可以在可药用的载体中进行局部或全身给药。
本发明的另一个方面是本文所述的羊毛硫抗生素在制备用于治疗本文所述的干眼病的药物中的用途。
本发明的另一个方面是用于治疗如本文所述的干眼病的药物组合物，其包含在本文所述的可药用载体中的本文所述的羊毛硫抗生素例如耐久霉素，或由上述物质组成，或基本上由上述物质组成。
优选实施方案的详细说明
本发明方法可以治疗的患者包括出于医治目的的人类和为了兽医或药物开发目的的动物(如，狗、猫、鼠、马)，尤其是哺乳动物。
本发明所述方法和组合物可以治疗任何类型的干眼病，包括但不限于干性角膜结膜炎(KCS)、年龄相关性干眼、史-约(Stevens-Johnson)综合征、金格伦(Sjogren)综合征、眼睛疤痕性类天疱疮、睑炎、赖利-戴综合征和先天性无泪症。干眼病还可能由以下因素引起：营养紊乱或不足(包括维生素)、药物副作用、眼睛压迫和腺体和组织的破坏、环境性暴露于烟雾、烟尘、过分干燥的空气、空气传播的微粒、自身免疫性和其它免疫缺乏性紊乱，和不能眨眼的昏迷患者。
申请人特别强调本文引用的全部专利参考文件在此全文引用作为参考。
本发明可以使用的羊毛硫抗生素包括但不限于耐久霉素、乳链菌肽、枯草菌素(Gross等Z.Physiol.Chem.，354，810(1973))、表皮菌素(Schnell等Nature，333，276(1988))，Pep 5(Sahl，J.Bacteriol.，162，833(1985))、gallidermin(Kellner等Eur.J.Biochem.177，53(1988))、mersacidin、actagardine(Kettenring等，J.Antibiotics，53，1082(1990))、肉桂霉素(Kessler等Helv.Chim.Acta，71，1924(1988))、耐久霉素和血管紧张肽转化酶抑制肽(Wakamiya等，Tetrahedron Lett.26，665(1985))。羊毛硫抗生素可以天然产生或通过基因工程技术制备。这样的化合物是已知的，并且可以根据已知方法，或对于本领域技术人员显而易见的变更方法制备。
耐久霉素的结构是已知的，参见Hayashi等，J.Antibiotics，43，1421(1990)。耐久霉素可以从Sigma化学公司(St.Louis，Mo.，USA)获得，目录编号为D3168，或者使用已知技术由轮枝链霉菌属噻唑霉素亚种(Strep toverticilliumCinnamoneum Subsp)的azacolutum(NRRL B-1699)(可从USDA农业研究服务部门获得，Peoria，III.，USA)制备，例如参见上述的Hayashi等，Pridham等，Phytopathology 46，575-581(1956)；Shotwell等，J.Am.Chem.Soc.80，3912(1958)；S.Nakamura等，Biochem.23，385(1984)。
如上所述，本文所述的活性化合物可以制备成其可药用的盐的形式。可药用的盐是指保持母体化合物理想的生物活性，并且不会产生不希望的毒性作用的盐。这种盐的实例是：(a)与无机酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等；与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、柠檬酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等等；(b)由元素阴离子形成的盐，例如；氯、溴和碘，和(c)由碱衍生的盐，例如铵盐、碱金属盐例如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、和有机碱形成的盐例如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺。
本文描述的活性药物可使用与已描述的治疗干眼病的其它活性药物类似的方式给药，这些药物在例如授予Yerxa的美国专利6277,855或授予Yerxa等的美国专利5,900,407中进行了描述。
本文公开的活性化合物可以局部给药或全身给药。对于局部给药而言，活性化合物可通过任何合适的方式施用至患者的眼睛，优选使用活性化合物的溶液或凝胶混悬液以滴剂、喷雾或凝胶的形式给药。或者，活性化合物可以通过脂质体施用至眼睛。进一步而言，活性化合物可以通过泵-导管系统注入泪液膜。本发明的另一个实施方案包括连续或选择性释放装置中包含的活性化合物，例如膜，包括但不限于在Ocusert.TM.System(Alza Corp.，Palo Alto，Calif.)中使用的那些。在另一个实施方案中，活性化合物可以包含在、保持在或附着在置于眼睛的隐形眼镜上。本发明的另一个实施方案包括可应用于眼睛表面的药签或海绵中包含的活性化合物。本发明的另一个实施方案包括可应用于眼睛表面的液体喷雾中包含的活性化合物。
包含活性化合物的局部用溶液还可以包括生理相容性的载体，如眼科领域技术人员使用常规标准可以选择的那些载体。载体可选自已知的眼用载体，包括但不限于，盐水溶液、水聚醚例如聚乙二醇、聚乙烯例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、石油衍生物例如矿物油和白凡士林、动物脂肪例如羊毛脂、丙烯酸聚合物例如羧聚甲烯凝胶、植物脂例如花生油、多糖例如葡聚糖、氨基葡聚糖例如透明质酸钠和盐例如氯化钠和氯化钾。
除了上述的局部给药方法以外，还可以使用各种方法将本发明活性化合物对眼睛全身性给药。此处使用的术语全身性包括皮下注射；静脉内注射、肌肉内注射、胸骨内注射；输注；吸入、经皮给药、口服给药；和手术中滴注。
一种全身性给药方法包括可被患者吸入的包含活性化合物的可吸入的颗粒的气溶胶悬浮液。活性化合物通过肺吸入血流中，随后以药物有效量与泪腺接触。可吸入颗粒可以是液体或固体，颗粒大小要足够小以在吸入后能够通过口和喉；一般来说，考虑到可吸收性，因此颗粒大小范围为约1-10微米，优选1-5微米。
另一种将活性化合物对患者眼睛全身性给药的方法包括使用眼药水、洗眼液、滴鼻剂等液体制剂形式中的液体/液体混悬液，或者使用可被患者吸入的可吸收颗粒的鼻腔喷雾，。用于生产鼻腔喷雾、滴鼻剂或滴眼剂的活性化合物的液体药物组合物可通过以下方法制备：使用本领域技术人员已知的技术混合活性化合物与适当载体，例如无菌无热原的水或无菌盐水。
活性化合物全身给药的其它方法包括口服给药，其中包含活性化合物的药物组合物是片剂、锭剂、水或油性混悬液、粘性凝胶剂、可咀嚼胶质、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。片剂包括活性成分和适合片剂生产的药学上可接受的无毒性赋形剂。所述赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，或使用已知技术进行包衣以达到在胃肠道中延缓崩解和吸收的目的，并因此在较长时间内具有持续的活性。例如，可以使用缓释材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服制剂还可以使用硬明胶胶囊，其中活性组份与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者使用软明胶胶囊，其中活性组份与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。口服制剂还可以是可咀嚼胶质，将活性组份包埋在胶质中这样就可以通过咀嚼缓慢释放活性组份。
将活性化合物对患者眼睛全身性给药的其它方法包括活性化合物的栓剂形式，例如治疗有效量的化合物通过全身性吸收和循环到达眼睛部位。
活性化合物全身性给药的其它方法还包括直接在手术中滴注治疗有效量的活性化合物的凝胶、乳剂或液体混悬液。
对于全身性给药例如注射和输注，在无菌介质中制备药物制剂。根据载体和使用的浓度，活性组份可以是混悬或溶解在载体中。佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在载体中。无菌注射剂可以是无毒可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括无菌水、盐水溶液或林格溶液。
对于口服，水混悬液的制备是将水加入至具有分散剂或湿润剂、助悬剂、一种或多种防腐剂及其它赋形剂的分散性粉末和颗粒中。助悬剂包括，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和海藻酸钠。分散剂或湿润剂包括天然磷脂、丙炔氧化物和脂肪酸的缩合物、环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合物、环氧乙烷和由脂肪酸与己糖醇生成的部分酯的缩合物、环氧乙烷和由脂肪酸与己糖酐生成的部分酯的缩合物。防腐剂包括，例如，乙基和对羟苯甲酸正丙酯。其它赋形剂包括甜味剂(如蔗糖、糖精)，矫味剂和着色剂。本领域技术人员能够识别上文的一般描述的很多特定赋形剂和湿润剂。
对于直肠给药，栓剂形式的组分可以通过混合活性组份和适合的非灌注赋形剂制备，所述赋形剂常温下是固态但在直肠温度下是液态，因此能够在直肠中熔化释放出化合物。这种赋形剂包括可可脂和聚乙二醇。
羊毛硫抗生素的适当剂量取决于很多因素，例如特定的羊毛硫抗生素、患者状态、给药途径等等，但是可以根据已知技术确定剂量。例如对于局部用药，使用剂量可以为每毫升载体0.1、1或10纳克羊毛硫抗生素至每毫升载体10或20毫克羊毛硫抗生素，或更多。
本发明组合物可以包括一种或多种其它的活性剂，例如授予Yerxa的美国专利6,277，855中记载的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，和授予Yerxa等人的美国专利5,900,407中记载的三磷酸尿苷。
实施例1 使用耐久霉素局部治疗干眼病
制备药物制剂包括，使用无菌、无热原生理盐水作为载体，含有10纳克至1毫克耐久霉素作为活性物质。患有干眼病的成人受试者每只眼睛都使用几滴此药物制剂以减轻干眼病的症状。如有需要受试者可以反复使用药物制剂，以进一步减轻或持续减轻干眼病的症状。
实施例2 对Albino兔局部使用耐久霉素
使用新西兰(Albino)兔作为试验模型用于测试耐久霉素的活性。每种剂型使用四只动物：耐久霉素以0.5mg/ml溶解在pH6-7的盐水(0.9％氯化钠)中，与0.9％氯化钠和pH6-7的0.9％氯化钠(载体)相比较。通过计算机控制程序随机将动物分为三组，每组四只。
使用微量加液器对右眼施用等分部分(1×50μl)，而左眼不进行治疗。在滴入药品前每隔15秒和滴入后15、30、60、120和180分钟进行抽样，收集眼泪分泌物，利用Schirmer试条测量经治疗的眼睛的眼泪分泌物。
以眼泪滴到Schirmer试条上15秒的移动值测量眼泪分泌物。眼泪分泌物以毫米(mm)和基线值百分率(％)表示。基线值％是个体％的平均值。Tmax是获得最大平均值的时间，以分钟(min)表示。
AUC0-180分钟平均值(基线至180分钟的曲线下面积)是根据梯形法计算得到的个体AUC0-180分钟值的平均值，表示为mm×mm和％×min。
试验结果列于下述的表1。Tmax是滴入耐久霉素和载体后30分钟后得到的，对于盐来说时间值为0。基线值(n＝12)是3.1±1.4mm。与盐疗法相比，载体稍微增加了眼泪分泌物分别以mm和％表示的AUC0-180分钟值1.33和2.43倍，增加了分别以mm和％表示的最大值1.29和2.05倍。耐久霉素明显增加了眼泪分泌物分别以mm和％表示的AUC0-180分钟值1.92和3.56倍，增加了分别以mm和％表示的最大值2.47和4.59倍。
上文所述用于说明本发明，但并不限于此。本发明根据下述权利要求以及其中包括的与权利要求等同的内容进行定义。
表1：Albino兔眼泪分泌物
滴入后时间(分钟) 盐水 载体 耐久霉素0.5mgml
         眼泪分泌物(mm)          眼泪分泌物(％)          眼泪分泌物(mm)          眼泪分泌物(％)         眼泪分泌物(mm)           眼泪分泌物(％)
    平均值   SD   平均值   SD     平均值   SD   平均值   SD   平均值   SD   平均值   SD
    0     3.8   1.3   100.0   0.0     2.8   17   100.0   0.0   2.8   1.3   100.0   0.0
    15     3.5   1.3   100.0   20.4     4.3   2.5   155.8   65.2   6.0   2.8   329.2   326.7
    30     2.8   1.5   81.3   37.5     4.9   1.7   205.0   61.4   9.4   2.5   459.4   370.7
    60     3.0   2.2   75.0   54.0     4.0   0.8   195.8   137.7   4.8   1.4   260.4   262.8
    120     2.3   1.9   62.5   43.3     2.9   2.3   158.8   151.0   3.5   0.7   157.3   95.4
    180     1.8   2.4   43.8   59.1     2.4   1.4   1442   145.0   4.9   3.9   245.8   213.2
    AUC0-180mm×min％×min 465.0 12515.6 617.8 30362.5 891.6 44554.7

Claims (11)

1.一种治疗干眼病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用在药用有效的载体中的治疗有效量的羊毛硫抗生素。
2.如权利要求1所述的方法，其中羊毛硫抗生素是耐久霉素。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述给药方式包括所述化合物的局部给药。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述局部给药是通过选自液体滴剂、液体洗剂、凝胶、软膏、喷雾和脂质体的输送载体进行的。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述局部给药包括通过装置将所述化合物输注至所述眼睛表面，所述装置选自泵-导管系统、持续或选择性释放装置和隐形眼镜。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述给药方式是全身性施用所述化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述全身性给药包括通过滴鼻剂或鼻腔喷雾施用所述化合物的液体/液体混悬液，或对患者口腔或鼻咽导气管使用雾状液体，这样治疗有效量的所述化合物就能通过全身性吸收和循环与患者的泪管组织相接触。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物的全身性给药是施用所述化合物的口服形式，这样治疗有效量的所述化合物就能通过全身性吸收和循环与患者的泪管组织相接触。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述全身性给药包括使用所述化合物的注射形式，这样治疗有效量的所述化合物就能通过全身性吸收和循环与患者的泪管组织相接触。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述全身性给药包括使用所述化合物的栓剂形式，这样治疗有效量的所述混合物就能通过全身性吸收和循环与患者的泪管组织相接触。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述全身性给药包括手术中滴注所述化合物的凝胶、软膏、粉末、泡沫、晶体、脂质体、喷雾或液体混悬液形式，这样治疗有效量的所述化合物就能通过全身性吸收和循环与患者的泪管组织相接触。
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