ES2264197T3 - Dinucleotidos y sus usos. - Google Patents
Dinucleotidos y sus usos.Info
- Publication number
- ES2264197T3 ES2264197T3 ES98907435T ES98907435T ES2264197T3 ES 2264197 T3 ES2264197 T3 ES 2264197T3 ES 98907435 T ES98907435 T ES 98907435T ES 98907435 T ES98907435 T ES 98907435T ES 2264197 T3 ES2264197 T3 ES 2264197T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tetraphosphate
- uridin
- compound
- treatment
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a ciertos nuevo dinucleótidos y formulaciones de los mismos que son agonistas altamente selectivos del receptor purinérgico P2Y{sub,2} y/o P2Y{sub,4}. Los dinucleótidos son útiles en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas tales como la bronquitis crónica, la disquinesia ciliar primaria (PCD), la fibrosis cística, así como la prevención de la neumonía debida a la inmovilidad. Además, a causa de su capacidad general para limpiar las secreciones de mucus retenido y estimular la frecuencia del latido ciliar, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la sinusitis, la otitis media y la obstrucción del conducto nasolacrimal. También son útiles para le tratamiento de la queroconjuntivitis y del desprendimiento de retina.
Description
Dinucleótidos y sus usos.
Esta invención se refiere a ciertos
dinucleótidos que incrementan la hidratación de secreciones mucosas
retenidas, estimulan la producción de mucinas e incrementan la
frecuencia del batido ciliar para incrementar el aclaramiento de las
secreciones retenidas.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) afecta a 15 millones de pacientes en los Estados Unidos y es
la sexta causa de mortalidad. Se caracteriza por la retención de
secreciones mucosas en los pulmones. Muchos pacientes
diagnosticados con EPOC presentan un trastorno denominado bronquitis
crónica (BC), y cada año son hospitalizados 600.000 pacientes
debido a una exacerbación aguda de la BC. La fibrosis cística y la
disquinesia ciliar primaria (DCP) son otros ejemplos de trastornos
pulmonares que adoptan un perfil clínico similar a la EPOC. La
disquinesia ci-
liar, ya sea primaria o secundaria, da como resultado secreciones retenidas que solamente se pueden aclarar tosiendo.
liar, ya sea primaria o secundaria, da como resultado secreciones retenidas que solamente se pueden aclarar tosiendo.
Otro estado de enfermedad caracterizado por la
acumulación de secreciones mucosas retenidas es la sinusitis. La
sinusitis es una inflamación de los senos paranasales asociada
normalmente a una infección respiratoria superior. Es el motivo de
queja en atención sanitaria más común de este país, que se estima
que afecta a 31 millones de personas. (A. Moss y V. Parsons,
National Center for Health Statistics, 1986: 66-7,
DHHS Publication Nº (PHS) 86-1588 (1985)).
La otitis media (OM) es una infección vírica o
bacteriana del oído medio que afecta principalmente a niños menores
de tres años. Normalmente está provocada por una infección
respiratoria superior que se propaga al oído medio a través de la
nasofaringe y las trompas de Eustaquio. Cada año se realizan
25-50 millones de consultas aproximadamente para el
diagnóstico y el tratamiento de la OM. A los tres años, el 75% de
los niños aproximadamente habrá tenido al menos un episodio de OM
aguda (J. Klein, Clin. Infect. Dis. 19,
823-33 (1994)). Después del tratamiento apropiado
con antibióticos, el fluido acumulado permanece en el oído medio,
provocando un deterioro de la audición y retrasos potenciales en el
desarrollo cognitivo y del lenguaje. Una capacidad incrementada
para aclarar las secreciones del oído medio reduciría o eliminaría
las importantes secuelas de la otitis media.
Un trastorno adicional que resulta de las
secreciones retenidas es la neumonía. Los pacientes inmovilizados
por una variedad de razones presentan un riesgo elevado de
desarrollar neumonía. A pesar de la vigilancia adicional y de
numerosas intervenciones, la neumonía se desarrolla en 400.000
pacientes al año aproximadamente, con una morbosidad y mortalidad
considerables.
También hay situaciones en las que es
terapéuticamente deseable incrementar el drenaje del sistema
lagrimal. Cuando el sistema de drenaje lagrimal no funciona
correctamente, el resultado puede ser un lagrimeo excesivo
(epífora), descarga mucopurulenta, y dacriocistitis recurrente. Los
tratamientos actuales para la obstrucción de los conductos
nasolagrimales son en su mayoría procedimientos quirúrgicos
invasivos, y los investigadores han tratado de descubrir
tratamientos farmacéuticos no invasivos.
La secreción de la lágrima se puede estimular en
los tejidos accesorios lagrimales mediante mecanismos mediados por
el receptor purinérgico P2Y_{2} y/o P2Y_{4} similares a los que
hidratan el epitelio de las vías aéreas. La enfermedad del ojo seco
es el término general para los síntomas producidos por anormalidades
de la película lagrimal precorneal caracterizada por un descenso en
la producción de la lágrima o un incremento en la evaporación de la
película lagrimal, junto con la enfermedad de la superficie ocular
que se produce. Actualmente, el tratamiento farmacéutico de la
enfermedad del ojo seco está limitado en su mayoría a la
administración de lágrimas artificiales (disolución salina) para
rehidra-
tar temporalmente los ojos. No obstante, el alivio es de corta duración y es necesaria una dosificación frecuente.
tar temporalmente los ojos. No obstante, el alivio es de corta duración y es necesaria una dosificación frecuente.
Normalmente, las secreciones mucosas se eliminan
mediante el sistema de aclaramiento mucociliar (MCC). El MCC
depende de la acción integrada de tres componentes: 1) la secreción
de moco por las células de Globet y las glándulas de la submucosa;
2) el movimiento de los cilios de las células epiteliales que
impulsan el moco a través de la superficie luminal; y 3) el
transporte iónico dentro y fuera de las células epiteliales
luminales que controlan conjuntamente el flujo de agua en el
moco.
Ahora se sabe que nucleósidos fosfatos tales
como el uridin-5'-trifosfato (UTP)
modulan todos los componentes del sistema MCC. En primer lugar, se
ha demostrado que el UTP incrementa tanto la velocidad como la
cantidad total de secreción de mucina por las células de Globet
in vitro (M. Lethem, y col., Am J. Respir. Cell Mol.
Biol. 9, 315-22 (1993)). En segundo lugar, se ha
demostrado que el UTP incrementa la frecuencia del batido ciliar en
células epiteliales de las vías respiratorias humanas in
vitro (D. Drutz, y col., Drug Dev. Res. 37(3),
185 (1996)). Y, en tercer lugar, se ha demostrado que el UTP
incrementa la secreción de Cl^{-}, y por tanto, la secreción de
agua en células epiteliales de las vías respiratorias in
vitro (S. Mason, y col., Br. J. Pharmacol. 103,
1649-56 (1991)). Además, se piensa que la liberación
de tensioactivo por parte de las células alveolares de tipo II en
respuesta al UTP (Gobran, Am. J. Physiol. 267,
L625-L633 (1994)) contribuye al funcionamiento
óptimo de los pulmones y puede contribuir a la maximización del MCC
(M. Knowles, y col., N. Engl. J. Med. 325,
533-38 (1991)). Se ha demostrado que el UTP
incrementa el Ca^{++} intracelular debido a la estimulación de la
fosfolipasa C a través del receptor P2Y_{2} (H. Brown, y col.,
Mol. Pharmocol. 40, 648-55 (1991)).
La modulación por parte del UTP de todos los
componentes del sistema escalador mucociliar da como resultado una
aumento de 2,5 veces en el aclaramiento mucociliar del pulmón en
voluntarios normales sin ningún efecto secundario importante (K.
Olivier, y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154,
217-23 (1996)). Además, el UTP potencia
significativamente el aclaramiento por tos (aclaramiento de
secreciones retenidas mediante la tos) en pacientes con DCP (P.
Noone, y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 153, A530
(1996)).
Nótese que la solicitud PCT publicada WO
96/40059, publicada el 19 de diciembre de 1996, describe compuestos
dinucleótidos útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías
aéreas.
Debido a la capacidad probada del UTP para
incrementar el aclaramiento de secreciones mucosas retenidas, los
solicitantes tuvieron la motivación de investigar que otros
nucleósidos fosfatos podrían ser igualmente, si no más,
terapéuticamente eficaces. La presente invención se basa en esta
investigación.
Los dinucleótidos descritos previamente se
enumeran en la Tabla I, junto con sus referencias bibliográficas
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
(Los números entre paréntesis
corresponden a las referencias a
continuación)
\newpage
A = Adenosina
U = Uridina
G = Guanosina
T = Timidina
X = Xantosina
TAD = Tiazofurina
BAD = Ribósido de benzamida
D = 2,6-Diaminopurina
eA = Etenoadenosina
m^{7}G = 7-Metilguanosina
m^{2,7}G =
2,7-Dimetilguanosina
m^{2,2,7}G =
2,2,7-Trimetilguanosina
NAD = Ribósido de nicotinamida
C-NAD = Ribósido de
C-nicotinamida
C-PAD = Ribósido de
C-picolinamida
N = Nucleósido
\vskip1.000000\baselineskip
(1) M. A. G. Sillero y col., Eur. J.
Biochem., 76, 331 (1977).
(2) C. G. Vallejo y col., Biochim.
Biophys. Acta, 483, 304 (1976).
(3) H. Coste y col., J. Biol.
Chem., 262, 12096 (1987).
(4) K. E. Ng y col., Nucleic Acid Res.,
15, 3573 (1987).
(5) J. Stepinski y col., Nucleosides
& Nucleotides, 14, 717 (1995).
(6) A. Zatorski y col., J. Med.
Chem., 39, 2422 (1996).
(7) P. Rotilan y col., FEBS, 280,
371 (1991).
(8) P. C. Zamecnik y col., Proc. Natl.
Acad. Sci., 89, 2370 (1992).
(9) J. Walker y col.,
Biochemistry, 32, 14009 (1993).
(10) R. H. Hiderman y col., J. Biol.
Chem., 266, 6915 (1991).
(11) J. Luthje y col., Eur. J.
Biochem., 173, 241 (1988).
(12) R. H. Silverman y col.,
Microbiological Rev., 43, 27 (1979).
(13) C. D. Lobaton y col., Eur. J.
Biochem., 50, 495 (1975).
(14) G. Lowe y col., Nucleosides &
Nucleotides, 10, 181 (1991).
(15) G. M. Blackburn y col.,
Nucleosides & Nucleotides, 10, 549 (1991).
(16) J. C. Baker y col., Mutation
Res., 208, 87 (1988).
(17) G. Klein y col.,
Biochemistry, 27, 1897 (1988).
(18) E. Castro y col., Br. J.
Pharmacol., 100, 360 (1990).
(19) D. R. Elmaleh y col., Proc. Natl.
Acad. Sci., 81, 918 (1984).
(20) R. Bone y col., J. Biol.
Chem., 261, 16410 (1986).
(21) Fed. Amer. Soc. Exper. Bio., Abstr. Parte
I, Nº 1878 (1991).
(22) M. T.
Miras-Portugal y col., Ann. NY Acad. Sci.,
603, 523 (1990).
(23) A. Guranowski y col.,
Biochemistry, 27, 2959 (1988).
(24) F. Grummt y col., Plant Mol.
Bio., 2, 41 (1983).
(25) A. G. McLennan y col., Nucleic
Acid Res., 12, 1609 (1984).
(26) P. Zamecnik y col., Analytical
Biochem., 134, 1 (1983).
(27) E. Rapaport y col., Proc. Natl.
Acad. Sci., 78, 838 (1981).
(28) T. Kimura y col., Biol. Pharm.
Bull., 18, 1556 (1995).
(29) B. Schulze-Lohoff y
col., Hypertension, 26, 899 (1995).
(30) B. K. Kim y col., Proc. Natl.
Acad. Sci., 89, 11056 (1992).
(31) P. C. Zamecnik y col., Proc.
Natl. Acad. Sci., 89, 2370 (1992).
(32) H. Morii y col., Eur. J.
Biochem., 205, 979 (1992).
(33) E. Castro y col., Pflugers
Arch., 426, 524 (1994).
(34) H. Schluter y col., Nature,
367, 186 (1994).
(35) E. Castro y col., Br. J.
Pharmacol., 206, 833 (1992).
(36) T. Casillas y col.,
Biochemistry, 32, 14203 (1993).
(37) J. Pintor y col., J.
Neurochem., 64, 670 (1995).
(38) E. Castro y col., J. Biol.
Chem., 270, 5098 (1995).
(39) V. A. Panchenko y col.,
Neuroscience, 70, 353 (1996).
(40) E. Castro y col., Br. J.
Pharmacol., 100, 360 (1990).
(41) J. Pintor y col., Gen.
Pharmac., 26, 229 (1995).
(42) J. Pintor y col., Br. J.
Phamacol., 115, 895 (1995).
(43) A. Kanavarioti y col., Tett.
Lett., 32, 6065 (1991).
La invención proporciona nuevos compuestos con
la Fórmula I y sus composiciones farmacéuticas. La invención
también proporciona compuestos útiles en el aclaramiento de la
secreción mucosa retenida y en el aumento de la frecuencia del
batido ciliar. Por consiguiente, la invención se refiere a
compuestos seleccionados con la Fórmula general I o sus ésteres o
sales farmacéuticamente aceptables.
Fórmula
I
en la
que:
X es oxígeno;
n = 1;
m = 1;
n + m = 2; y
B y B' son cada uno independientemente un
residuo de purina o un residuo de pirimidina unidos a través de la
posición 9 ó 1, respectivamente;
Z = OH;
Z' = OH o N_{3};
Y = OH;
Y' = H u OH;
con la condición de que cuando Z' es N_{3}, Y'
es H; y con la condición adicional de que los compuestos de la Tabla
I están excluidos.
Una primera forma de realización de la invención
es un compuesto seleccionado del siguiente grupo de dinucleósidos
tetrafosfatos asimétricos:
P^{1}-(Timidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}T),
P^{1}-(Inosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}I),
P^{1}-(4-Tiouridin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}(4-SH-U)),
P^{1}-(Citosin-\beta-D-arabinofuranosido-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}araC),
P^{1}-(Uridin-5'-)P^{4}-(xantosin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}X),
P^{1}-(2-deoxiuridin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dU),
P^{1}-(3'-Azido-3'-deoxitimidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}(AZT)),
P^{1}-(2'-deoxiguanosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dG),
P^{1}-(2'-deoxiinosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dI),
P^{1}-(2'-deoxicitidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dC).
Una segunda forma de realización de la invención
es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
primera forma de realización o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas extremadamente selectivos del receptor purinérgico
P2Y_{2} y/o P2Y_{4}; así, pueden ser útiles en el tratamiento de
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas tales como bronquitis
crónica, DCP, y fibrosis cística, y también pueden ser útiles en el
tratamiento de pacientes inmovilizados que presentan riesgos de
desarrollar neumonía. Adicionalmente, debido a su capacidad general
para aclarar secreciones mucosas retenidas y estimular la frecuencia
del batido ciliar, los compuestos de la presente invención también
pueden ser útiles en el tratamiento de la sinusitis, otitis media y
obstrucción del conducto nasolagrimal. También pueden ser útiles
para el tratamiento del síndrome del ojo seco, desprendimiento de
retina y curación de lesiones. Además, debido a las actividades
farmacológicas de estos compuestos, son útiles para facilitar los
procesos de inducción del esputo. Adicionalmente, se postula que los
compuestos de la presente invención podrían mejorar el rendimiento
de los atletas incrementando el aclaramiento de las secreciones
mucosas de los pulmones.
Una forma de realización preferida de la
invención es el uso de un compuesto de la primera forma de
realización de la invención, o una composición farmacéutica de la
segunda forma de realización de la invención, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los
siguientes trastornos en un mamífero: enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, sinusitis, otitis media, obstrucción del
conducto nasolagrimal, síndrome del ojo seco, desprendimiento de
retina, y fibrosis cística.
Una forma de realización preferida adicional de
la invención es el uso de un compuesto de la primera forma de
realización de la invención, o una composición farmacéutica de la
segunda forma de realización de la invención, para facilitar la
inducción o la expectoración del esputo en un mamífero.
Una forma de realización más preferida de la
invención es el uso de una forma de realización preferida de la
invención como se ha descrito en los dos párrafos precedentes, en la
que el compuesto es
P^{1}-(2'-deoxicitidin-5')-P^{4}-(uridin-5')-tetrafosfato
(UP_{4}dC).
Esta invención proporciona nuevos compuestos con
la Fórmula I y sus composiciones farmacéuticas. La invención
también proporciona compuestos útiles en el aclaramiento de la
secreción mucosa retenida y en el aumento de la frecuencia del
batido ciliar. Por consiguiente, la invención se refiere a nuevos
compuestos seleccionados con la Fórmula general I:
Fórmula
I
en la
que:
X es oxígeno;
n = 1;
m = 1;
n + m = 2; y
B y B' son cada uno independientemente un
residuo de purina o un residuo de pirimidina unidos a través de la
posición 9 ó 1, respectivamente;
Z = OH;
Z' = OH o N_{3};
Y = OH;
Y' = H u OH;
con la condición de que cuando Z' es N_{3}, Y'
es H; y con la condición adicional de que los compuestos de la Tabla
I están excluidos; o
sus ésteres o sales farmacéuticamente
aceptables.
El azúcar furanosa está preferentemente en
configuración \beta.
El azúcar furanosa está más preferentemente en
configuración \beta-D.
Los compuestos preferidos con la Fórmula I son
los compuestos con la Fórmula IA.
\newpage
Fórmula
IA
en la
que:
X = O;
n + m = 2;
Z, Z', Y e Y' = OH;
B y B' son uracilo, timina, citosina, xantina,
hipoxantina o como se define en la Fórmula III; o
X = O;
n + m = 2;
Z, Z', e Y = OH;
Y' = H;
B = uracilo;
B' es uracilo, timina, citosina, guanina,
hipoxantina o como se define en la Fórmula III; o
X = O;
n + m = 2;
Z, e Y = OH;
Z' = N_{3};
Y' = H;
B = uracilo;
B' = timina;
con la condición de que los compuestos de la
Tabla I están excluidos; o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Otro grupo preferido de compuestos con la
Fórmula I son los compuestos con la Fórmula IB o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Fórmula
IB
\newpage
en la
que:
X es oxígeno;
n = 1;
m = 1;
n + m = 2; y
B y B' son cada uno independientemente un
residuo de pirimidina, como en la Fórmula III, unidos a través de
la posición 1. Los restos ribosilo están en configuración D-, tal y
como se muestran, pero pueden estar en L-, o D- y L-. Se prefiere
la configuración D-.
B o B', o ambos, pueden ser una pirimidina con
la fórmula general de la Figura III, unidas a través de la posición
1:
Fórmula
III
en la
que:
R_{4} es hidrógeno o hidroxi;
R_{5} es hidrógeno;
R_{6} es hidroxi, mercapto o amino;
R_{7} es hidrógeno, o alquilo; y
R_{8} es hidrógeno o sus ésteres, aminas o
sales farmacéuticamente aceptables.
En la estructura general con la Fórmula III
anterior, los grupos alquilo contienen 1 átomo de carbono.
Los compuestos seleccionados a los que se
refiere la presente invención son los siguientes:
P^{1}-(Timidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}T),
P^{1}-(Inosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}I),
P^{1}-(4-Tiouridin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}(4-SH-U)),
P^{1}-(Citosin-\beta-D-arabinofuranosido-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}araC),
P^{1}-(Uridin-5'-)P^{4}-(xantosin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}X),
P^{1}-(2-deoxiuridin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dU),
P^{1}-(3'-Azido-3'-deoxitimidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}(AZT)),
P^{1}-(2'-deoxiguanosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dG),
P^{1}-(2'-deoxiinosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dI),
P^{1}-(2'-deoxicitidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dC).
Los compuestos de la presente invención engloban
a sus ésteres farmacéuticamente aceptables, tales como, pero no
limitados a, ésteres de acetilo y benzoilo. Los ésteres se pueden
preparar mediante la reacción del compuesto hidroxi deseado con el
ácido apropiado, activado con carbonildiimidazol,
diciclohexilcarbodiimida u otro agente de condensación adecuado, o
con un anhídrido de ácido o cloruro de ácido con o sin un
catalizador básico, tal como una amina terciaria, una sal de amonio
cuaternaria o una base inorgánica.
Los compuestos de la presente invención también
engloban a sus sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas, tales
como, pero limitadas a, una sal de un metal alcalino tal como sodio
o potasio; una sal de un metal alcalino-térreo tal
como manganeso, magnesio o calcio; o una sal de amonio o
tetraalquilamonio; es decir, NX_{4}^{+} (en la que X es
C_{1-4}).
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales
que retienen la actividad biológica deseada del compuesto parental
y no confieren efectos toxicológicos no deseados. La presente
invención también engloba a los profármacos acilados (por ejemplo,
ésteres) de los compuestos descritos en el presente documento. Los
expertos en la materia reconocerán diversas metodologías sintéticas
que se pueden emplear para preparar las sales farmacéuticamente
aceptables no tóxicas y los profármacos acilados de los compuestos
englobados por las Fórmulas I, IA y IB.
Los compuestos de la presente invención son
agonistas extremadamente selectivos del receptor purinérgico
P2Y_{2} y/o P2Y_{4}; de ese modo, son útiles en el tratamiento
de mamíferos, incluyendo humanos, que padecen enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas tales como bronquitis crónica, DCP,
fibrosis cística, así como en la prevención de neumonía debida a
inmovilidad. Adicionalmente, debido a su capacidad general para
aclarar secreciones mucosas retenidas y estimular la frecuencia del
batido ciliar, los compuestos de la presente invención también son
útiles en el tratamiento de la sinusitis, otitis media y obstrucción
del conducto nasolagrimal en mamíferos, incluyendo humanos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles
en el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, con síndrome del
ojo seco y desprendimiento de retina.
Aunque los compuestos de la presente invención
se ocupan principalmente del tratamiento de pacientes humanos,
también se pueden emplear con fines veterinarios para el tratamiento
de otros mamíferos tales como perros y gatos.
La utilidad farmacéutica de los compuestos de
esta invención está indicada por el ensayo del inositol fosfato
para la actividad del receptor P2Y_{2} y de otro receptor P2Y.
Este ensayo usado de manera generalizada, como se describe en E.
Lazarowski, y col., Brit. J. Pharm. 116,
1619-27 (1995), depende de la medición de formación
de inositol fosfato como una medida de la actividad de compuestos
que activan receptores unidos a la fosfolipasa C a través de
proteínas G.
proteínas G.
Los compuestos con las Fórmulas generales I, IA,
o IB se pueden administrar oral, tópica, parenteral, por inhalación
o pulverización, intra-operatoria, rectal, o
vaginalmente en formulaciones unitarias de dosificación que
contienen vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente
aceptables no tóxicos convencionales. El término tópicamente, como
se usa en el presente documento, incluye parches, geles, cremas,
ungüentos, o gotas para la nariz, oídos u ojos. El término
parenteral, como se usa en el presente documento, incluye
inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intraesternales o técnicas de infusión. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar
presentes uno o más compuestos de la presente invención en
asociación con uno o más vehículos o diluyentes o adyuvantes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros
principios activos. Uno de tales vehículos sería azúcares, en el
que los compuestos se pueden incorporar íntimamente a la matriz por
vitrificación o simplemente por mezcla con el vehículo (por ejemplo,
lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol) u otros excipientes
aceptables para el pulmón o para la administración en las vías
aéreas.
Uno o más compuestos de la presente invención se
pueden administrar separadamente o juntos, o separadamente o junto
con mucolíticos tales como ADNsa o acetilcisteína.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de la presente invención pueden estar en una forma
adecuada para su uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
caramelos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos
dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o
elixires. Las composiciones previstas para su uso oral se pueden
preparar según cualquier procedimiento conocido en la materia para
la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo
constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones
farmacéuticamente presentables y comestibles. Los comprimidos
contienen el principio activo en mezcla con excipientes
farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la
fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio;
agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, fécula de maíz,
o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, fécula,
gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos
pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir mediante técnicas
conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el
tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida
durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un
material de retardo del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo
o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina duras en las que
el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en
forma de cápsulas de gelatina blandas en las que el principio activo
se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
principios activos en mezcla con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo: carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa y alginato sódico. Los agentes dispersantes o
humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural o los
productos de condensación de un óxido de alileno con ácidos grasos,
o los productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes
alifáticos de cadena larga, o los productos de condensación de óxido
de etileno con ésteres parciales de ácidos grasos y un hexitol, o
los productos de condensación de óxido de etileno con ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol. Los
expertos en la materia reconocerán los numerosos excipientes y
agentes humectantes específicos englobados por la descripción
general anterior. Las suspensiones acuosas también pueden contener
uno o más agentes conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más
agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
agentes conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los
agentes de suspensión adecuados están ejemplificados por los ya
mencionados anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes,
aromatizantes, y colorantes.
Los compuestos con las Fórmulas generales I, IA
o IB se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El
fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usada, se puede
suspender o se puede disolver en el vehículo. De manera ventajosa,
en el vehículo se pueden disolver adyuvantes tales como anestésicos
locales, agentes conservantes y agentes tamponantes. La preparación
inyectable estéril puede ser una disolución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no
tóxico. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden
emplear están agua estéril, solución salina, o solución de
Ringer.
Los compuestos con las Fórmulas generales I, IA
o IB también se pueden administrar en forma de supositorios para la
administración del fármaco por el oído, recto o vagina. Estas
composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas
ordinarias, pero líquido a la temperatura corporal, y por tanto se
fundirá para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de
coco y polietilenglicoles.
Las disoluciones de los compuestos con las
Fórmulas generales I, IA o IB se pueden administrar por instalación
intra-operatoria.
Los niveles de dosificación del orden de entre
10^{-7} M aproximadamente a 10^{-1} M aproximadamente,
preferentemente en el intervalo de 10^{-5} M a 10^{-1} M, son
útiles en el tratamiento de las dolencias indicadas anteriormente.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con los
materiales portadores para producir una forma de dosificación única
variará dependiendo del hospedador tratado y el modo de
administración particular. No obstante, se entiende que el nivel de
dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá
de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general,
el sexo, la dieta, el periodo de administración, la vía de
administración, y la velocidad de excreción, la combinación de
fármacos y la gravedad de la enfermedad particular sometida a
terapia.
Los compuestos englobados por la presente
invención se pueden preparar por condensación de un nucleósido
mono-, di- o trifosfato, activado con un agente de condensación tal
como, pero no limitado a, carbonildiimidazol o
diciclohexilcarbodiimida con una segunda molécula del mismo mono-,
di-, o trifosfato, o una molécula diferente, para formar el
dinucleótido fosfato deseado, o un nucleósido fosfato, activado como
anteriormente, se puede condensar secuencialmente con un resto no
nucleósido mono-, di- o polifosfato, tal como, pero no limitado a
un anión monofosfato o pirofosfato para dar el dinucleótido
polifosfato deseado; siendo en tal caso el intermedio no aislado un
mononucleótido polifosfato; o un resto mono-, di- o polifosfato,
activado como se ha mencionado anteriormente, o en forma de un
haluro de ácido u otro derivado reactivo para el desplazamiento
nucleófilo, se puede condensar secuencialmente con un nucleósido
fosfato o polifosfato para dar el dinucleótido polifosfato deseado
o el dinucleótido polifosfato deseado se puede formar mediante la
modificación de un dinucleótido polifosfato formado previamente por
sustitución o derivación de un resto o restos sobre el anillo de
purina, pirimidina o carbohidrato. Los nucleósidos fosfatos usados
como materiales de partida pueden estar disponibles comercialmente,
o se pueden preparar a partir de los nucleósidos correspondientes
mediante procedimientos muy conocidos por los expertos en la
materia. Asimismo, cuando los nucleósidos no estén disponibles
comercialmente, se pueden preparar mediante la modificación de
otros nucleósidos fácilmente disponibles, o mediante la síntesis a
partir de precursores heterocíclicos y carbohidratos mediante
procedimientos muy conocidos por los expertos en la materia.
La siguiente es una lista de marcas comerciales
registradas que aparecen en los siguientes ejemplos:
DEAE celulosa™
columna PEI™ (Aldrich)
AG-MP50™ de intercambio
catiónico fuerte (BioRad)
resina Dower50 (H^{+})™
DEAE Sephadex™
columna PRPX-100™ (Hamilton)
columna de Sephadex DEAE A25™.
Aquellas personas con conocimientos en la
materia reconocerán que se pueden variar los materiales de partida
y se pueden emplear etapas adicionales para producir los compuestos
englobados por la presente invención, como se demuestra mediante
los siguientes ejemplos. En algunos casos puede ser necesaria la
protección de ciertas funciones reactivas para conseguir algunas de
las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de tales
grupos protectores será evidente para los expertos en la materia de
síntesis orgánica, así como las condiciones necesarias para conectar
y desconectar tales grupos.
La invención se ilustra en profundidad mediante
los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como una
limitación de la invención a los procedimientos descritos en
ellos.
Una disolución de la sal trisódica de
uridin-5'-trifosfato (UTP)
(ProBioSint, 5,86 g, 0,01 mol) en agua (5 ml) se pasó a través de
una columna de resina de intercambio catiónico fuerte BioRad
AG-MP 50 en su forma tributilamina (volumen del
lecho de 50 ml) y se eluyó con agua destilada (300 ml
aproximadamente). A esta disolución se le añadió tributilamina (5
ml), y la suspensión se agitó hasta que el pH de la fracción acuosa
llegó a 8. Las fases se separaron y la disolución acuosa se evaporó
hasta un volumen pequeño, y a continuación se liofilizó durante
toda la noche. El residuo se disolvió en dimetilformamida seca (DMF,
20 ml) y el disolvente se evaporó a 0,1 mm de Hg. La sal de
tributilamina seca se llevó hasta 100 ml con acetona anhidra para
dar una disolución stock (0,1 M en UTP). Se añadió
diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Baker, 0,1 g, 0,5 mmol) a una
alícuota de la disolución de UTP anterior (1,0 ml, 1,0 mmol) y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La
diciclohexilurea depositada se retiró por filtración, la mezcla de
reacción se extrajo con éter (10 ml) y el residuo se disolvió en
dimetilsulfóxido deuterado seco (DMSO-d_{6}, 0,3
ml). Esta disolución de
uridin-5'-metafosfato cíclico (UcTP)
se añadió a una disolución de
timidin-5'-monofosfato (TMP, 0,064
g, 0,2 mmol) y tributilamina (0,2 ml) en
DMSO-d_{6} (0,3 ml) y se puso aparte a 50ºC
durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó en alto vacío
durante toda la noche, el residuo se disolvió en agua (1,0 ml), se
filtró para retirar un poco de la diciclohexilurea residual, y se
separó por cromatografía de intercambio iónico semipreparativa
(columna Hamilton PRP X-100, eluyendo con
bicarbonato de amonio 1,0 M isocrático, 5 ml/min, 30 min, múltiples
inyecciones de 100 \mul). El dinucleótido tetrafosfato eluyó entre
los minutos 21 y 23; el producto (11,1% de rendimiento en base al
UTP) se cuantificó por comparación de su espectro de absorción
ultravioleta a \lambda_{max} 263 nm con los de los patrones del
UMP y TMP.
RMN ^{1}H D_{2}O, \delta ppm desde el
tetrametilsilano: 1,78 (s, 3H); 2,19-2,22 (m, 2H);
4,04-4,13 (m, 6H) 4,22-4,27 (m,
2H); 4,52 (m, parcialmente oculto por el D_{2}O); 4,74 (m,
parcialmente oculto por el D_{2}O); 5,83 (d, J = 8,1 Hz,
1H); 5,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 6,195 (t, J = 6,9 Hz,
1H); 7,61 (s, 1H); 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H). RMN ^{31}P
(D_{2}O, \delta ppm desde el H_{3}PO_{4}) -22,71 (m, 2P);
-10,97 (m, 2P).
La condensación del
uridin-5'-trimetafosfato cíclico
(UcTP) y el inosin-5'-monofosfato se
llevó a cabo esencialmente como se ha descrito anteriormente,
excepto que la mezcla de reacción se almacenó a 25ºC durante cinco
semanas antes de la evaporación del disolvente. El residuo se
disolvió en agua (1,0 ml), se filtró, y se separó en alícuotas de
150 \mul por cromatografía de intercambio iónico en una columna
Hamilton PRP X-100, eluyendo con bicarbonato de
amonio 1,0 M isocrático, 5 ml/min, 30 min. Las fracciones que
eluyeron entre los minutos 6 y 9 se evaporaron y se liofilizaron
durante toda la noche para retirar el tampón. El dinucleótido
tetrafosfato (8% de rendimiento, 96% de pureza por HPLC (AUC)) se
cuantificó por comparación de su espectro de absorción ultravioleta
a 260 nm con los del UMP y el IMP a las mismas longitudes de
onda.
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta ppm desde el
tetrametilsilano): 4,13 (m, 6H) 4,24-4,27 (m, 2H);
4,47 (m, parcialmente oculto por el D_{2}O); 5,78 (d, J =
7,9 Hz, 1H); 5,83 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 6,003 (d, J =
5,7 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,37 (s,
1H). RMN ^{31}P (D_{2}O, \delta ppm desde el H_{3}PO_{4})
-22,43 (m, 2P); -10,72 (m, 2P).
\newpage
La sal sódica del
4-tiouridinmonofosfato (25 mg, 0,057 mmol) se
disolvió en agua (0,5 ml), se aplicó a una columna de resina de
intercambio catiónico fuerte de BioRad AG-MP50
(volumen del lecho de 2 ml, 3 meq) en su forma tributilamina, la
columna se eluyó con agua (\sim10 ml) y el eluido se liofilizó. La
sal de tributilamina de 4-tio-UMP
resultante se condensó con
uridin-5'-trimetafosfato cíclico
(0,1 mmol) preparado mediante la activación de UTP con
diciclohexilcarbodiimida (206 mg) esencialmente como se ha descrito
en el Ejemplo 7 (72 h de tiempo de reacción). Después de la
evaporación del DMSO de la mezcla de reacción, el residuo se
disolvió en agua (\sim1 ml) y se separó en alícuotas de 200
\mul por cromatografía de intercambio iónico en una columna
Hamilton PRP X-100, eluyendo con bicarbonato de
amonio 1,0 M isocrático, 5 ml/min, y controlando la elución a 328
nm. Las fracciones que eluyeron entre los minutos 15 y 25 se
liofilizaron para dar el compuesto del título (9,7% de rendimiento,
99,7% de pureza por HPLC (AUC)) que se cuantificó por comparación de
su espectro de absorción ultravioleta a 332 nm con aquel del
4-tio-UMP a la misma longitud de
onda.
RMN ^{1}H (D_{2}O, \delta ppm desde el
tetrametilsilano): 4,04 (m, parcialmente solapado por el HOD); 4,14
(m, parcialmente solapado por el HOD); 5,72 (m, 3H); 6,42 (d,
J = 7,4 Hz); 7,55 (d, J = 7,6 Hz); 7,70 (d, J =
8,1 Hz). RMN ^{31}P (D_{2}O, \delta ppm desde el
H_{3}PO_{4}) -20,88 (m, 2P); -9,27 (m, 2P).
Los Ejemplos 10-12 se prepararon
a partir de uridin-5'-trimetafosfato
cíclico (0,1 mmol) y el nucleósido 5'-monofosfato
pertinente (0,2 mmol) esencialmente como se ha descrito en el
Ejemplo 7, excepto que se usó hexano en lugar de éter para extraer
el exceso de DCC de la mezcla de reacción.
(20 mg); RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta
4,30-3,95 (m, 10H), 5,99 (d, J = 6,7 Hz, 1H),
6,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H);
RMN ^{31}P (D_{2}O) \delta -10,79 (m, 2P), -22,52 (m, 2P).
(27,7 mg); RMN ^{1}H (D_{2}O): \delta
4,50-4,40 (m, 10H), 5,80-5,70 (m,
3H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H); RMN ^{31}P
(D_{2}O): \delta -10,73 (m, 2P), -22,41 (m, 2P).
(40,6 mg); RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta
2,20-2,15 (m, 2H), 4,45-3,95 (m,
9H), 5,80-5,74 (m, 3H), 6,12 (t, J = 6,7 Hz,
1H), 7,80-7,74 (m, 2H); RMN ^{31}P (D_{2}O)
\delta 2,9 (m, 2P), -8,9 (m, 2P).
La sal sódica del
3'-azido-3'-deoxitimidin-5'-monofosfato
(AZTMP) (50 mg, 0,135 mmol) se disolvió en agua (1 ml) y se aplicó
a una columna de resina de intercambio catiónico fuerte de BioRad
AG-MP50 en su forma tributilamina. La columna se
eluyó con agua (\sim10 ml) y el eluido se liofilizó. La sal de
tributilamina resultante se condensó con
uridin-5'-trimetafosfato cíclico
(0,1 mmol) preparado mediante la activación de UTP con
diciclohexilcarbodiimida (206 mg) esencialmente como se ha descrito
en el Ejemplo 7. Después de la evaporación de la mezcla de reacción,
el residuo se disolvió en agua (1,0 ml), se pasó a través de un
filtro de jeringa de 0,45 \mum para retirar un poco de sólido, y
el filtrado se sometió a HPLC preparativa en una columna Hamilton
PRP X-100, eluyendo con una mezcla isocrática de
bicarbonato de amonio 1,0 M (75%) y metanol (25%), 4 ml/min. La
fracción que eluyó entre los minutos 5 y 8 se liofilizó para dar el
UP_{4}(AZT) (7,9%) que se cuantificó por comparación de su
espectro de absorción ultravioleta a 264 nm con los del UMP y el TMP
a la misma longitud de onda.
RMN ^{1}H D_{2}O, \delta ppm desde el
tetrametilsilano: 1,78 (s, 3H); 2,30-2,34 (m, 2H);
4,07-4,14 (m, 6H) 4,22-4,29 (m, 2H);
4,52 (m, 1H); 5,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,84 (d, J =
8,1 Hz, 1H); 6,12 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,81 (d,
J = 8,1 Hz, 1H). RMN ^{31}P (D_{2}O, \delta ppm desde
el H_{3}PO_{4}) -22,51 (m, 2P); -11,06 (m, 1P); -10,81 (m,
1P).
\newpage
Ejemplos 17, 19 y
20
y
Se pasó
uridin-5'-trifosfato (5,0 g) en
agua (18 ml) a través de una columna de Dowex 50 H^{+}, y se
añadió tributilamina (3,0 g) al eluyente. La mezcla se concentró
hasta un aceite, se secó por evaporación con DMF seca y se
redisolvió en DMF seca (18 ml). Se añadió diciclohexilcarbodiimida
(DCC, 3,5 g), la disolución se agitó a temperatura ambiente durante
30 min, y el precipitado se retiró por filtración. Se añadió hexano
(70 ml) al filtrado, la fase inferior se separó y se lavó de nuevo
con hexano (70 ml) para completar la retirada de la DCC. Esta
disolución de
uridin-5'-trimetafosfato cíclico
(UcTP) se usó en los siguientes experimentos:
Ejemplo
17
Se disolvió
2'-deoxiguanosin-5'-monofosfato
(d-GMP, Sigma, 500 mg) en DMF (4,5 ml), se le añadió
tributilamina (1,0 ml) y la disolución se concentró sobre vacío
hasta un aceite. Se añadió un tercio de la disolución de
uridin-5'-trimetafosfato cíclico
(UcTP, anteriormente) y la disolución se calentó a 40ºC durante 24
h. La disolución se evaporó hasta un aceite, se disolvió en agua
(10 ml) y se aplicó a una columna de Sephadex DEAE (350 ml en una
columna de 4,5 x 22 cm) en su forma bicarbonato, equilibrada
previamente con bicarbonato de amonio 0,25 M. La columna se eluyó
sucesivamente con bicarbonato de amonio 0,25, 0,30, 0,35, 0,40 y
0,50 M. La elución se controló por HPLC (SynchroPak
AX-300, 75% de KH_{2}PO_{4} 0,50 M, 25% de MeCN,
1,0 ml/min, UV 254 nm), y la fracción que contenía el UP_{4}dG se
concentró hasta un sólido, y a continuación se
co-evaporó 6-7 veces con agua para
dar la sal de amonio del dinucleótido como un sólido
naranja-amarillento (140 mg, pureza estimada por
HPLC (AUC) del 94%).
Ejemplo
19
El
2'-deoxiinosin-5'-monofosfato
(d-IMP, Sigma, sal sódica, 1,0 g) se convirtió a la
forma ácido libre con la resina Dowex 50 (H^{+}) como se ha
descrito para el UTP anteriormente. El eluyente se neutralizó con
tributilamina (2,0 ml) y la mezcla se concentró sobre vacío hasta un
aceite. La sal de tributilamina resultante se secó por evaporación
con DMF, el residuo se disolvió en DMF (4,5 ml) y se trató con
uridin-5'-trimetafosfato cíclico
esencialmente como se ha descrito anteriormente para dar
P^{1}-(2'-deoxiinosin-5')P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato.
Ejemplo
20
El
2'-deoxicitidin-5'-monofosfato
(d-CMP, Sigma, 500 mg) se trató esencialmente como
anteriormente para dar
P^{1}-(2'-deoxicitidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
como un sólido blanco (130 mg) con una pureza estimada por HPLC del
82%.
Los compuestos de los Ejemplos
7-13, 17, 19 y 20 se probaron para demostrar su
capacidad para provocar la actividad del receptor P2Y_{1},
P2Y_{2}, P2Y_{4} y P2Y_{6} usando el ensayo del inositol
fosfato como se describe por E. Lazarowski, y col., Brit. J.
Pharm. 116, 1619-27 (1995). Los resultados se
resumen en la Tabla II a continuación.
| Ejemplo | P2Y_{1} | P2Y_{2} | P2Y_{4} | P2Y_{6} |
| 7 | IA | 0,11 | 0,2 | 0,88 |
| 8 | IA | 0,11 | 0,15 | 0,8 |
| 9 | >100 | 0,37 | 4,16 | 1,79 |
| 10 | IA | 0,19 | 0,32 (65%) | 1,3 |
| 11 | IA | 0,13 | 0,38 (75%) | 3,39 |
| 12 | IA | 0,1 | 0,39 | 0,92 |
| 13 | nd | 0,2 | 0,13 | 0,54 |
| IA Respuesta <2 veces la basal | ||||
| DÉBIL CE_{50} > 100 \mumol | ||||
| (XX%) Porcentaje de respuesta del control positivo del mismo estudio | ||||
| nd no determinado |
La invención, y la forma y el proceso de
realización y su uso, se describen ahora en términos tan completos,
claros, concisos y exactos que permite que cualquier persona experta
en la materia a la que pertenece la realice y haga uso de la misma.
Se debe entender que lo anterior describe formas de realización
preferidas de la presente invención y que se pueden introducir
modificaciones en ella sin apartarse de la presente invención según
se expone en las reivindicaciones. Para señalar y reivindicar clara
y distintamente la materia objeto contemplada como invención, las
siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.
Claims (10)
1. Un compuesto seleccionado del siguiente
grupo de dinucleósidos tetrafosfatos asimétricos:
P^{1}-(Timidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}T),
P^{1}-(Inosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}I),
P^{1}-(4-Tiouridin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}(4-SH-U)),
P^{1}-(Citosin-\beta-D-arabinofuranosido-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}araC),
P^{1}-(Uridin-5'-)P^{4}-(xantosin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}X),
P^{1}-(2-deoxiuridin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dU),
P^{1}-(3'-Azido-3'-deoxitimidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}(AZT)),
P^{1}-(2'-deoxiguanosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dG),
P^{1}-(2'-deoxiinosin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dI),
P^{1}-(2'-deoxicitidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dC).
2. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
3. Uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se ha
descrito en la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica en un mamífero.
4. Uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se ha
descrito en la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la sinusitis, otitis media, u
obstrucción del conducto nasolagrimal en un mamífero.
5. Uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se ha
descrito en la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del síndrome del ojo seco en un
mamífero.
6. Uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se ha
descrito en la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del desprendimiento de retina en un
mamífero.
7. Uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se ha
descrito en la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para facilitar la inducción del esputo en un
mamífero.
8. Uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se ha
descrito en la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para facilitar la expectoración en un mamífero.
9. Uso de un compuesto como se ha descrito en
la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se ha
descrito en la reivindicación 2 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la fibrosis cística.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 9, en el que dicho compuesto es
P^{1}-(2'-deoxicitidin-5'-)P^{4}-(uridin-5'-)tetrafosfato
(UP_{4}dC).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US797472 | 1985-11-13 | ||
| US08/797,472 US5900407A (en) | 1997-02-06 | 1997-02-06 | Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds |
| US08/798,508 US5837861A (en) | 1997-02-10 | 1997-02-10 | Dinucleotides and their use as modulators of mucociliary clearance and ciliary beat frequency |
| US798508 | 1997-02-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2264197T3 true ES2264197T3 (es) | 2006-12-16 |
Family
ID=27121880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98907435T Expired - Lifetime ES2264197T3 (es) | 1997-02-06 | 1998-02-06 | Dinucleotidos y sus usos. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6348589B1 (es) |
| EP (1) | EP0981534B1 (es) |
| JP (1) | JP4531867B2 (es) |
| KR (1) | KR100606131B1 (es) |
| CN (1) | CN1262556C (es) |
| AT (1) | ATE325129T1 (es) |
| AU (1) | AU738907C (es) |
| BR (1) | BR9807169A (es) |
| CA (1) | CA2279963C (es) |
| DE (1) | DE69834392T2 (es) |
| DK (1) | DK0981534T3 (es) |
| ES (1) | ES2264197T3 (es) |
| NO (1) | NO326718B1 (es) |
| NZ (1) | NZ337225A (es) |
| PT (1) | PT981534E (es) |
| WO (1) | WO1998034942A2 (es) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673779B2 (en) | 1996-03-27 | 2004-01-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ciliary dyskinesia with dinucleoside polyphosphate compounds or UTP analogues |
| US6319908B1 (en) | 1996-07-03 | 2001-11-20 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof |
| US5763447C1 (en) | 1996-07-23 | 2002-05-07 | Inspire Pharmaceuticals | Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds |
| CN1262556C (zh) | 1997-02-06 | 2006-07-05 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用 |
| US7223744B2 (en) | 1997-02-10 | 2007-05-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof |
| US6818629B2 (en) * | 1997-02-10 | 2004-11-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate |
| US6596725B2 (en) | 1997-02-10 | 2003-07-22 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Use of certain dinucleotides to stimulate removal of fluid in retinal detachment and retinal edema |
| US7078391B2 (en) | 1997-02-10 | 2006-07-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating edematous retinal disorders |
| US6462028B2 (en) | 1997-07-25 | 2002-10-08 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of promoting cervical and vaginal secretions |
| DK1012154T3 (da) * | 1997-07-25 | 2004-07-26 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Salte af di(uridin-5'-tetraphosphat), fremgangsmåde til fremstilling og anvendelser deraf |
| TW593331B (en) | 1997-07-25 | 2004-06-21 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof |
| US6548658B2 (en) * | 1997-07-25 | 2003-04-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Di-(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof |
| US6872710B2 (en) | 1997-07-25 | 2005-03-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof |
| ID29198A (id) * | 1997-08-29 | 2001-08-09 | Univ North Carolina | Pemakaian uridin 5'-difosfat dan persamaannya untuk mengobati penyakit paru-paru |
| WO1999061012A2 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic dinucleotide and derivatives |
| WO2000039145A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Targeted gene transfer using g protein coupled receptors |
| KR20010114214A (ko) | 1999-02-26 | 2001-12-31 | 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 우리딘, 아데닌 및 시티딘 디포스페이트 및 그의 유사체에의한 점막수화 촉진방법 |
| SK284178B6 (sk) * | 1999-06-30 | 2004-10-05 | Yamasa Corporation | Kryštalická forma P1-(2'-deoxycytidín-5'-)P4-(uridín-5'- )tetrafosfátu a spôsob ich prípravy |
| WO2001012644A1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | Adani, Alexander | Dinucleoside 5',5'-tetraphosphates as inhibitors of viral reverse transcriptases and viruses |
| EP1261323A2 (en) * | 1999-12-22 | 2002-12-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating gastrointestinal tract disease with purinergic receptor agonists |
| US6864243B1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-03-08 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating retinal degeneration with purinergic receptor agonists |
| MXPA02011710A (es) | 2000-05-30 | 2004-07-30 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Promotores de la extension de la ectocornea. |
| US6555675B2 (en) * | 2000-08-21 | 2003-04-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapuetic use as purinergic receptor agonists |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7115585B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| EP1366055A2 (en) * | 2000-12-15 | 2003-12-03 | Pharmasset Limited | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
| WO2002062816A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Celltech R & D Limited | Non-natural nucleotides and dinucleotides |
| WO2003000056A1 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Joint lubrication with p2y purinergic receptor agonists |
| US20050009777A1 (en) * | 2001-07-25 | 2005-01-13 | Mack Stephen Robert | Non-natural carbon-linked nucleotides and dinucleotides |
| WO2003030892A1 (en) * | 2001-10-11 | 2003-04-17 | Alcon, Inc. | Methods for treating dry eye |
| CA2465894A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating or preventing inflammatory diseases |
| US7084128B2 (en) | 2002-01-18 | 2006-08-01 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing intraocular pressure |
| CA2502600A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Molichem Medicines, Inc. | Methods of treating dry eye disease with lantibiotics |
| US6984628B2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-01-10 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions comprising trefoil factor family peptides |
| EP1753445A4 (en) * | 2004-05-06 | 2009-05-20 | Molichem Medicines Inc | TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS |
| WO2005107787A1 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Molichem Medicines, Inc. | Treatment of membrane-associated diseases and disorders using lantibiotic containing compositions |
| GB0417886D0 (en) * | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Univ Cardiff | Method and means for enhanced pulmonary delivery |
| GB0502250D0 (en) * | 2005-02-03 | 2005-03-09 | Ic Vec Ltd | Use |
| US7368439B2 (en) * | 2005-06-15 | 2008-05-06 | Bar - Ilan University | Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof |
| US7851456B2 (en) * | 2005-06-29 | 2010-12-14 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | P2Y6 receptor agonists for treating lung diseases |
| EP2036567A3 (en) | 2005-12-06 | 2009-12-09 | P2-Science APS | Modulation of the P2Y2 receptor pathway |
| US20070249556A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-25 | Brubaker Kurt E | Method of treating inflammation |
| JP5193040B2 (ja) * | 2006-07-26 | 2013-05-08 | ヤマサ醤油株式会社 | ジ（ピリミジンヌクレオシド５’−）ポリホスフェートの製造法 |
| JP2009544754A (ja) * | 2006-07-28 | 2009-12-17 | アプライド バイオシステムズ， エルエルシー | ジヌクレオチドｍｒｎａキャップアナログ |
| CA2702094C (en) | 2007-10-10 | 2018-05-01 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
| US8168597B2 (en) * | 2008-10-22 | 2012-05-01 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating cystic fibrosis |
| EP2376518A4 (en) * | 2008-12-18 | 2013-12-04 | Avaris Ab | COMPLEX AND METHOD FOR AMPLIFYING NUCLEAR RELEASE |
| US9011909B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-04-21 | Wisconsin Pharmacal Company, Llc | Prebiotic suppositories |
| PL2614838T3 (pl) | 2010-09-10 | 2016-10-31 | Dikwafozol i kwas hialuronowy lub ich sole do zastosowania w leczeniu zespołu suchego oka | |
| US8945605B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
| JP6219271B2 (ja) | 2011-06-07 | 2017-10-25 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 治療の方法 |
| AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
| US9486529B2 (en) | 2012-03-26 | 2016-11-08 | Santen Pharmceutical Co., Ltd. | Ophthalmic solution comprising diquafosol |
| CA2872029A1 (en) | 2012-05-29 | 2013-12-05 | Parion Sciences, Inc. | Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases |
| DK2931713T3 (en) | 2012-12-17 | 2017-01-30 | Parion Sciences Inc | CHLORPYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES BENEFITED BY INDEPENDENT MOSPHEREWIN |
| KR20150095870A (ko) | 2012-12-17 | 2015-08-21 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물 |
| CA2896686A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds |
| PL3670522T3 (pl) | 2014-07-24 | 2022-02-21 | W.R. Grace & Co. - Conn. | Krystaliczna postać chlorku rybozydu nikotynamidu |
| FI3268379T3 (fi) | 2015-03-09 | 2023-12-15 | Grace W R & Co | Nikotiiniamidiribosidin kiteinen muoto |
| WO2016185026A1 (en) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical composition for modulation polarization and activation of macrophages |
| US11414407B2 (en) | 2017-12-22 | 2022-08-16 | Elysium Health, Inc. | Crystalline forms of nicotinamide riboside chloride |
| EP3919062A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-08 | Institut Gustave-Roussy | Modulators of purinergic receptors and related immune checkpoint for treating acute respiratory distress syndrom |
| EP4157288A2 (en) | 2020-06-02 | 2023-04-05 | Institut Gustave-Roussy | Modulators of purinergic receptors and related immune checkpoint for treating acute respiratory distress syndrom |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855304A (en) | 1985-01-10 | 1989-08-08 | Repligen Corporation | Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals |
| US5049550A (en) | 1987-11-05 | 1991-09-17 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents |
| US5292498A (en) | 1991-06-19 | 1994-03-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of treating lung disease with uridine triphosphates |
| NZ290127A (en) * | 1994-07-15 | 1998-05-27 | Lepetit Spa | Dinucleoside-5',5'-p1,p2-pyrophosphates; medicaments for treating tumours and viral infections |
| US5635160A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions |
| US5837861A (en) * | 1997-02-10 | 1998-11-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotides and their use as modulators of mucociliary clearance and ciliary beat frequency |
| US5681823A (en) | 1996-05-02 | 1997-10-28 | Prp Inc. | P1, P4 -dithio-P2 -P3 -monochloromethylene 5', 5'"-diadenosine P1, P4 -tetraphosphate as antithrombotic agent |
| US5789391A (en) * | 1996-07-03 | 1998-08-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds |
| US5763447C1 (en) | 1996-07-23 | 2002-05-07 | Inspire Pharmaceuticals | Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds |
| WO1998015563A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Pharmasset, Ltd. | Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides |
| CN1262556C (zh) | 1997-02-06 | 2006-07-05 | 印斯拜尔药品股份有限公司 | 特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用 |
-
1998
- 1998-02-06 CN CNB988032597A patent/CN1262556C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 AT AT98907435T patent/ATE325129T1/de active
- 1998-02-06 PT PT98907435T patent/PT981534E/pt unknown
- 1998-02-06 CA CA002279963A patent/CA2279963C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 EP EP98907435A patent/EP0981534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 US US09/101,395 patent/US6348589B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 JP JP53505598A patent/JP4531867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-06 DE DE69834392T patent/DE69834392T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 DK DK98907435T patent/DK0981534T3/da active
- 1998-02-06 KR KR1019997007070A patent/KR100606131B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-06 WO PCT/US1998/002702 patent/WO1998034942A2/en active IP Right Grant
- 1998-02-06 ES ES98907435T patent/ES2264197T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 NZ NZ337225A patent/NZ337225A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 AU AU63242/98A patent/AU738907C/en not_active Ceased
- 1998-02-06 BR BR9807169-6A patent/BR9807169A/pt active Search and Examination
-
1999
- 1999-08-04 NO NO19993776A patent/NO326718B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 US US10/007,451 patent/US6977246B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998034942A2 (en) | 1998-08-13 |
| AU738907B2 (en) | 2001-09-27 |
| ATE325129T1 (de) | 2006-06-15 |
| BR9807169A (pt) | 2000-06-06 |
| JP2001526635A (ja) | 2001-12-18 |
| AU738907C (en) | 2002-05-16 |
| CA2279963A1 (en) | 1998-08-13 |
| NO993776L (no) | 1999-10-06 |
| NO993776D0 (no) | 1999-08-04 |
| WO1998034942A3 (en) | 2000-01-06 |
| DK0981534T3 (da) | 2006-09-04 |
| CN1262556C (zh) | 2006-07-05 |
| NO326718B1 (no) | 2009-02-02 |
| DE69834392D1 (de) | 2006-06-08 |
| US6977246B2 (en) | 2005-12-20 |
| KR100606131B1 (ko) | 2006-07-31 |
| EP0981534A2 (en) | 2000-03-01 |
| CN1292795A (zh) | 2001-04-25 |
| CA2279963C (en) | 2008-04-22 |
| US6348589B1 (en) | 2002-02-19 |
| KR20000070807A (ko) | 2000-11-25 |
| PT981534E (pt) | 2006-09-29 |
| DE69834392T2 (de) | 2007-02-08 |
| EP0981534B1 (en) | 2006-05-03 |
| US20020082417A1 (en) | 2002-06-27 |
| JP4531867B2 (ja) | 2010-08-25 |
| NZ337225A (en) | 2002-03-28 |
| AU6324298A (en) | 1998-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2264197T3 (es) | Dinucleotidos y sus usos. | |
| US5837861A (en) | Dinucleotides and their use as modulators of mucociliary clearance and ciliary beat frequency | |
| EP1087777B1 (en) | Therapeutic dinucleotide and derivatives | |
| ES2217569T3 (es) | Sales de di(uridina 5'-tetrafosfato), metodo para su preparacion y usos de las mismas. | |
| US6555675B2 (en) | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapuetic use as purinergic receptor agonists | |
| US7091334B2 (en) | Method for large-scale production of di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof | |
| KR100990346B1 (ko) | 상피 및 망막 조직 질환 치료용 조성물 및 방법 | |
| US6867199B2 (en) | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use | |
| US6548658B2 (en) | Di-(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof | |
| US7939510B2 (en) | Di(uridine 5′-)tetraphosphate and salts thereof | |
| MXPA99007236A (es) | Ciertos dinucleotidos y su uso como modeladores de eliminacion mucociliar y frecuencia del ritmo ciliar | |
| MXPA99011769A (es) | Sales de 5'-tetrafosfato de di(uridina), metodo para su preparacion y usos de las mismas |