KR20010114214A - 우리딘, 아데닌 및 시티딘 디포스페이트 및 그의 유사체에의한 점막수화 촉진방법 - Google Patents

우리딘, 아데닌 및 시티딘 디포스페이트 및 그의 유사체에의한 점막수화 촉진방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료를 필요로 하는 피험자들의 점막수화를 촉진하기 위한 방법 및 제조예에 관한 것으로서, 상기 방법은 퓨린염기 수용체 작용제, 가령 우리딘 5'-디포스페이트(UDP), 디뉴클레오티드, 시티딘 5'-디포스페이트(CDP), 아데노신 5'-디포스페이트(ADP) 또는 그의 치료적으로 유용한 유사체 및 유도체를 점액분비를 촉진하기에 유효한 양으로 피험자의 점막표면에 투여하는 것을 포함하며, 약학배합물 및 이의 제조방법은 또한 개시되어 있고, 이를 투여하는 방법으로는 액체, 겔, 크림 또는 콘택트 렌즈 또는 선택적인 방출막을 통한 국소 투여; 또는 코 점적 또는 분무, 분무기 또는 기타 장치에 의한 흡입, 경구형태(액체 또는 필), 주사가능한 상호동작가능한 적하 또는 좌약 형태의 조직 투여가 있으며, 폐 질환을 나타내는 세포이상을 발견하기 위한 목적으로 객담의 객출을 용이하게 하는 방법이 개시되어 있는 것을 특징으로 한다.

Description

우리딘, 아데닌 및 시티딘 디포스페이트 및 그의 유사체에 의한 점막수화 촉진방법{METHOD OF PROMOTING MUCOSAL HYDRATION WITH CERTAIN URIDINE, ADENINE AND CYTIDINE DIPHOSPHATES AND ANALOGS THEREOF}
도입
본 출원은 미국 가출원 제60/121,754호(1999. 2. 26)에 대한 우선권을 주장한다.
신체의 점막면상에서 수화의 양을 증가시키기 위해 치료적으로 바람직한 상황은 여럿 존재한다. 점막은 외부환경에 노출된 공간을 경계짓는 수화된 표면상피조직이다. 신체의 상기 점막면은 신체를 외부세계로부터 방어하고, 편안하도록 하기 위해 물, 염, 뮤신 및 기타 단백질의 적당한 혼합물에 의해 수화되어 있어야 한다. 점막은 전염병과 싸우며, 노출된 기관을 깨끗하고 건강하게 유지하는데 주요 역할을 한다. 점막은 눈, 질, 동비강 및 구강(구인두)의 표면상에서 발견된다.상기 점막의 수화가 손상되면, 안구 건조증, 질 건조증, 비부비동염, 구강 건조증, 각막 손상 등과 같은 의료상태가 야기된다.
안구 건조증은 안구 주위의 점막들이 눈물막내 염, 물 및 점액의 불균형으로 인해 적당하게 수화되지 않는 징후에 대한 일반적인 용어이다. 안구 건조증은 안구표면 질병과 함께 눈물생성 감소 또는 눈물막 증발을 특징으로 한다. 대략 3천 8백만명의 미국인들이 여러 종류의 안구건조증 질병에 의해 감염되어 있다. 일반적인 용어 "안구 건조증"의 여러 징후중에는: 건성각결막염(KCS), 연령-관련 안구건조증, 스티븐스-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구 반흔성 유천포창, 눈꺼풀염증, 각막 손상, 전염병, 릴리-데이 증후군, 선천성 눈물결여증, 영양장애 또는 영양결핍(비타민 결핍 포함), 약리 부작용, 안구 스트레스 및, 선 및 조직 파손, 스모그, 담배, 매우 건조한 공기에의 환경노출, 풍매 분진, 자가면역 및 다른 면역결핍장애 및, 눈을 깜박일 수 없는 혼수의 환자들이 포함된다. 본 발명은 수술중에 의식있는 자에게 세척액 또는 관주액으로서, 또는 신경근 차단 또는 눈꺼풀의 손실로 인해 눈을 깜박일 수 없는 사람 또는 혼수의 환자들을 유지시키는데 유용하다.
현재, 안구 건조증의 약학치료는 대부분 눈을 임시적으로 재수화시키기 위해 인공눈물(식염수)을 투여하는데 국한되어 있다. 그러나, 고통 완화는 잠깐이며, 자주 투여해야 할 필요가 있다. 그리고, 인공눈물은 종종 소프트 콘택트 렌즈와 맞지 않으며, 금기되어 있다(M. Lemp, Cornea 9(1):S48-550 (1990)). 눈물 분비를 촉진하기 위해, 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)과 같은 포스포디에스테라제 억제물질을 사용하는 것이 미국특허 제4,753,945호에 개시되어 있다. 상기 포스포디에스테라제 억제물질의 효능은 현재도 조사중에 있다(J. Gilbard 외 다수, Arch. Ophthal. 112:1614-16 (1994) 및 109:672-76 (1991); idem, Inv. Ophtal. Vis. Sci. 31:1381-88 (1990)). 멜라닌세포 촉진호르몬을 국소적용함으로써 눈물 분비를 촉진하는 방법은 미국특허 제4,868,154호에 기술되어 있다.
질 건조증은 많은 여성들에게 신체적 및 정서적으로 걱정을 안겨주는 통상적인 문제이다(E. Key, Nurs. Stand. 5:24-27 (1991)). 이는 성교중에 가장 일반적으로 나타나며, 성교동통을 야기하고, 심지어는 성교불능까지 초래할 수 있다. 종래에는 폐경기 여성에게 악영향을 미치는 조건으로 생각되었지만, 폐경전 및 폐경전후기동안에도 일어날 수 있다. 경구피임약을 사용하면, 일부 여성에게 질 습도를 낮출 수도 있다(W. Reginald 외 다수, Br. J. Obstet. Gynaecol. 96:1148-1152 (1989)). 수유와 무관하거나, 또는 수유의 결과인 분만후 질 건조증은 상당한 고충이 될 수 있다(P. Wisniewski 외 다수, Am. J. Obstet. Gynecol. 165:1249-1254 (1991)). 백혈병과 같이 악성질병을 치료하기 위해 화학요법 또는 방사선요법을 받은 여성들도 종종 치료결과로서 질 건조증을 경험한다(M. Cust 외 다수, Br. Med. J. 299:1494-1497 (1989)). 많은 질병증상들, 가령 조직괴사 및 기타 조직 자가면역 장애(S. Bhadauria 외 다수, Am. J. Obsete. Gynecol. 172:580-587 (1995)), 엘러스-단로스 증후군(Y. Sorokin 외 다수, J. Reprod. Med. 39:281-284 (1994)), 당뇨병(L. Sreebny 외 다수, Diabetes Care 15:900-904 (1992)), 및 쇼그렌 증후군(D. Marchesoni 외 다수, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 63:49-53 (1995))은 상당한 질병-관련 증상으로서 감소된 질 수화 및 윤활문제를가지고 있다.
질 습도를 증가시키기 위한 현 요법으로는: 윤활제, 가령 윤활크림 또는 윤활젤리, 국소 에스트로겐 크림, 및 HRT(호르몬 대체요법)가 있다. 윤활젤리는 약리적 유효제를 함유하고 있지 않은 수성 제제로서, 단기간 및 임시적으로 경감시킨다. 규칙적으로 사용된다면, 국소 에스트로겐 크림은 조직순환으로 흡수된다. 이는 자궁내막 촉진을 야기할 수 있으며, 자궁내막 증식증 및 자궁내막 종양을 유발할 수 있다(M. Whitehead 외 다수, N. Eng. J. Med. 305:1599-1605 (1981)). HRT는 자궁위축증 및 질 건조증의 증상을 경감시키는데 유효하지만, 여러 금기사항 및 원치않는 위험 및 부작용을 가지고 있다.
점액 분비물의 부적절한 수화를 특징으로 하는 다른 질병은 이인후학자에 의해 인용되는 바와 같이, 급성 및 만성 부비동염 또는 비부비동염이다. 비부비동염은 보유되어 있는 두꺼운 점액 분비물과 연관된 부비동 질병이다. 이는 3천 1백만명으로 추정되는 미국인들이 걸린 건강관리 질병증상이다(A. Moss and V. Parsons, National Center for Health Statistics, 1986: 66-7, DHHS Publication No. (PHS) 86-1588 (1985)).
건조한 구강은 구인두강의 점막이 탈수되어 삼키는데 불편하고, 어려우며 숨쉬기가 곤란해지는 상태이다. 일반적으로 "건조한 구강"이라고 언급되는 상태중에는, 쇼그렌 증후군, 화학요법 및 후방사선치료 및 약리학적 부작용이 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 현 요법의 부작용 및 위험의 결과로서, 의료연구원들은 탈수된 점막을 치료하기 위한 대체요법을 개발하고 있다. 폐 점액 분비의 보유를 특징으로 하는 폐질환을 치료하기 위해 UDP 및 ADP를 사용하는 방법은 특허출원 (Boucher, R.C. Jr. 외 다수, PCT/US98/17894)에 기술되어 있다. 출원인은 UDP 및 기타 P2Y6수용체 작용제가 신체, 가령 눈, 여성 생식관, 부비강 및 구인두강에 널리 점막 표면상에서 수화 및 점액 생성을 촉진할 수 있는지를 조사하였다.
본 출원인은 P2Y6퓨린염기 수용체-매개 기작을 통해 점막조직으로부터 이온, 점액 및 유액 분비가 촉진될 수 있다는 것을 발견하였다. 국소적 또는 조직적으로 투여된 UDP 및 기타 퓨린염기 수용체 작용제는 점액 수화 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원인은 또한, UDP 및 P2Y6수용체의 기타 디포스페이트 작용제가 심폐 점액을 객출하는 것을 용이하게 한다는 것을 발견하였다. 상기 객출은 폐 질환, 가령 폐암 및 결핵의 지표인 세포학적 이상에 대해 객출된 심폐 점액을 분석함으로써 폐 질병을 진단하는 방법에 유용하다.
발명의 요약
상기 치료법이 필요한 피험자내 점액 수화를 촉진하는 방법이 개시된다. 본 발명의 방법은 안구 건조증, 질 건조증, 비부비동염 및 구강 건조증을 치료하는 방법을 포함하여 점액 수화를 증가시키는데 사용될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
안구 건조증은: 건성각결막염(KCS), 연령-관련 안구건조증, 스티븐스-존슨증후군, 쇼그렌 증후군, 안구 반흔성 유천포창, 눈꺼풀염증, 각막 손상, 전염병, 릴리-데이 증후군, 선천성 눈물결여증, 영양장애 또는 영양결핍(비타민 결핍 포함), 약리 부작용, 안구 스트레스 및, 선 및 조직 파손, 스모그, 담배, 매우 건조한 공기에의 환경노출, 풍매 분진, 자가면역 및 다른 면역결핍장애 및, 눈을 깜박일 수 없는 혼수의 환자들을 포함하는 것으로 정의된다. 본 발명은 또한, 수술(예를 들어, 라식, 방사상 각막절개술, 백내장 제거술)중에 의식있는 환자의 안과용 세척액 또는 관주액으로서, 또는 신경근 차단, 근육 또는 신경 손상, 또는 눈꺼풀 손실로 인해 깜박일 수 없는 사람 또는 혼수상태의 환자를 유지시키기 위해 사용될 수 있다. 화합물 우리딘 디포스페이트(UDP)는 배상세포를 함유하는 조직 제제내 점액 분비의 잠재 촉진인자인 것으로 밝혀졌다. 그리고, 본 발명에 따른 점액 분비의 생체내 예는 인상 세포진단학을 사용하여 동물상에서 진행된다.
상기 처리를 필요로 하는 피험자에게서 경부 및 질 분비를 촉진하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명의 방법은 질 건조증을 치료하기 위해 경부 및 질 분비를 증가시키는데 사용될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 질 건조증은 폐경, 출산, 수유, 화학요법 또는 방사선요법, 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 엘러-단로스 증후군, 조직 괴사 및 기타 조직적 자가면역 질병, 자궁적출술, 비뇨생식 수술, 정신신체장애, 불안, 정신성적 문제 및 약리학적 약물-연관 부작용과 연관되어 있으며, 이에 국한되지는 않는다.
그리고, 본 발명의 화합물은 점막면을 재수화시킬 수 있는 그들의 일반적인 능력때문에, 비부비동염 및 구강 건조증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한,본 발명의 화합물이 구강 건조증을 치료하기 위해 사용될 수 있다고 추정된다.
본 발명의 방법은 P2Y6수용체 작용제: 우리딘 5'-디포스페이트, P1,P3-디(우리딘-5')트리포스페이트, 시티딘 5'-디포스페이트 또는 아데노신 5'-디포스페이트 또는 그의 유사체를 점막 수화를 촉진하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 상기와 같은 치료요법을 실시하기 위한 약제를 제조하기 위해, 우리딘 5'-디포스페이트, P1,P3-디(우리딘-5')트리포스페이트, 시티딘 5'-디포스페이트 또는 아데노신 5'-디포스페이트 또는 그의 유사체를 사용하는 것이다.
본 발명은 우리딘 5'-디포스페이트, P1,P3-디(우리딘-5')트리포스페이트, 시티딘 5'-디포스페이트 또는 아데노신 5'-디포스페이트 또는 그의 유사체를 그를 위한 약학 운반체와 함께 포함하는 약학조성물을 개시하고 있다.
본 발명은 또한, 심폐 점액, 즉 객담 샘플을 얻는 것을 용이하게 하기 위해 우리딘 5'-디포스페이트, P1,P3-디(우리딘-5')트리포스페이트, 시티딘 5'-디포스페이트 또는 아데노신 5'-디포스페이트 또는 그의 유사체를 피험자의 적어도 하나의 폐에 투여함으로써 폐 상피내 세포 이상을 검출하기 위해 객담 샘플을 세포학적, 면역세포화학적, 세균학적 또는 DNA 분석(PCR을 통해)하는 것을 포함하는 폐질병을 발견하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법에 의해 발견할 수 있는 폐질병은 폐암과 결핵을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 진단방법을 위한 바람직한 디포스페이트 화합물은 UDP(우리딘 5'-디포스페이트)이다.
본 발명은 특정 우리딘, 아데닌 또는 시티딘 디포스페이트 뿐만 아니라 기타 뉴클레오시드 포스페이트 화합물과 같은 퓨린염기 수용체 작용제를 투여함으로써 포유동물의 점막내 및 점막주위의 분비를 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 안구 건조증, 질 건조증, 비부비동염 및 구강 건조증을 치료하기 위해 점액수화를 증가시키는데 사용될 수 있으며, 이에 국한되지는 않는다. 안구 건조증은: 건성각결막염(KCS), 연령-관련 안구건조증, 스티븐스-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구 반흔성 유천포창, 눈꺼풀염증, 각막 손상, 전염병, 릴리-데이 증후군, 선천성 눈물결여증, 영양장애 또는 영양결핍(비타민 결핍 포함), 약리 부작용, 안구 스트레스 및, 선 및 조직 파손, 스모그, 담배, 매우 건조한 공기에의 환경노출, 풍매 분진, 자가면역 및 다른 면역결핍장애 및, 눈을 깜박일 수 없는 혼수의 환자들을 포함하는 것으로 정의된다. 본 발명은 또한, 수술중에 의식있는 환자의 안과용 세척액 또는 관주액으로서, 또는 신경근 차단, 근육 또는 신경 손상, 또는 눈꺼풀 손실로 인해 깜박일 수 없는 사람 또는 혼수상태의 환자를 유지시키기 위해 사용될 수 있다.
본 출원인은 우리딘 5'-디포스페이트(UDP) 및 관련 화합물이 경부 및 질 점막 제조물내에서 발견되는 퓨린염기 수용체에 대한 유효 작용제라는 것을 발견하였다. UDP가 환자의 점액 생성 및 분비를 촉진할 뿐만 아니라 점액 수화의 수준을 높여서 질 및 경부 점액의 자연방어 및 윤활특성을 유지시키기 때문에, 본 발명의 방법은 현재 가장 통상적으로 사용되는 질 건조증 치료법을 개선시킨다. 본 발명의 방법은 또한, 호르몬 대체요법(HRT) 또는 에스트로겐 대체요법(ERT)을 배제하거나, 또는 이의 보조약으로서 사용될 수 있다.
점액 분비물의 부적당한 수화에 의해 특징지어지는 다른 질병상태로는 부비동염이 있다. 부비동염은 보유된 두꺼운 점액분비물과 연관된 부비동 질병이다.
구강 건조증은 구인두강의 점막이 탈수되어, 삼키기에 불쾌하고, 어려우며, 숨쉬기가 곤란해지는 질병이다. 구강 건조증으로 보통 언급되는 증상들로는: 쇼그렌 증후군, 화학요법 및 후방사선 치료요법, 및 약리부작용이 있다.
본 출원인은 우리딘 5'-디포스페이트(UDP)가 점막 제제내에서 발견되는 퓨린염기 수용체에 대한 유효 작용제라는 것을 발견하였다. 본 발명의 방법은 건조한 눈에 대한 인공 눈물(즉, 식염수); 질 건조증에 대한 유성 윤활제; 부비동염에 대한 식염 세척액 또는 충혈제거제; 건조한 구강에 대한 인공 타액 또는 살라겐(Salagen)과 같은, 손상된 점액수화에 대한 가장 통상적으로 사용되는 치료법을 개선시킨다. UDP는 환자의 점액수화 기작을 촉진하기 때문에, 자연방어 및 윤활특성을 유지시킨다. 그리고, 본 발명의 방법은 점막 선이 기능장애 또는 부재한 경우에 유용하다.
본 발명은 또한, 심폐 점액, 즉 객담 샘플을 얻는 것을 용이하게 하기 위해 우리딘 5'-디포스페이트, P1,P3-디(우리딘-5')트리포스페이트, 시티딘 5'-디포스페이트 또는 아데노신 5'-디포스페이트 또는 그의 유사체를 피험자의 적어도 하나의 폐에 투여함으로써 폐 상피내 세포 이상을 검출하기 위해 객담 샘플을 세포학적, 면역세포화학적, 세균학적 또는 DNA 분석(PCR을 통해)하는 것을 포함하는 폐질병을발견하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법에 의해 발견할 수 있는 폐질병은 폐암과 결핵을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 진단방법을 위한 바람직한 디포스페이트 화합물은 UDP(우리딘 5'-디포스페이트)이다. 객담 샘플을 분석하기 전에, 객담 샘플을 먼저 액화제, 가령 N-아세틸-L-시스테인(NALC) 및 수산화나트륨에 의해 소화시킨다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염을 상기 수화를 증가시키는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물내 점액 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
UDP 및 그의 유사체는 하기 화학식 1로 나타낸다:
(상기 화학식 1에서,
X1및 X2는 각각 O-또는 S-이며; 바람직하게는 X1및 X2는 O-이고;
R1은 O, 이미도, 메틸렌 또는 디할로메틸렌(예, 디클로로메틸렌 또는 디플루오로메틸렌)이며; 바람직하게는 R1은 산소 또는 디플루오로메틸렌이고;
R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕실, 니트로 및 아지도로 구성된 군에서 선택되며; 바람직하게는 R2는 H이고; 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 우리딘 5'-디포스페이트(UDP) 및 우리딘 5'-O-(2-티오디포스페이트)(UDPβS)이다)
디뉴클레오티드는 하기 화학식 2로 나타낸다:
(상기 화학식 2에서,
X는 산소, 메틸렌, 디플루오로메틸렌 또는 이미도이며;
B 및 B'는 각각 9-위치 또는 1-위치를 통해 결합된 퓨린 잔기 또는 피리미딘 잔기이며;
Z = OH 또는 N3;
Z' = OH 또는 N3;
Y = H 또는 OH;
Y' = H 또는 OH;
Z가 N3인 경우에 Y는 H이거나, 또는 Z'가 N3인 경우에 Y'는 H이다)
푸라노스 당은 β-배위인 것이 바람직하다.
푸라노스 당은 β-D-배위인 것이 가장 바람직하다.
바람직한 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2a의 화합물이다:
(상기 화학식 2a에서,
X = O;
Z, Z', Y 및 Y' = OH;
B 및 B'는 화학식 2c 및 2d로 정의되고;
X = O;
Z, Z', Y 및 Y' = OH;
B = 우라실;
B'는 화학식 2c 및 2d로 정의되고; 또는
X = O;
Z, Y 및 Y' = OH;
Z' = H;
B = 우라실;
B'는 화학식 2c 및 2d로 정의되고; 또는
X = O;
Z 및 Y = OH;
Z' = N3;
Y' = H;
B = 우라실;
B' = 티민; 또는
X = O;
Z 및 Z' = N3;
Y 및 Y' = H;
B 및 B' = 티민; 또는
X = CH2, CF2또는 NH;
Z, Z' Y 및 Y' = OH;
B 및 B'는 화학식 2c 및 2d로 정의된다)
화학식 2의 화합물의 다른 바람직한 군은 하기 화학식 2b의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(상기 화학식 2b에서,
X는 산소, 메틸렌, 디플루오로메틸렌 또는 이미도이며; 및
B 및 B'는 각각 9-위치 또는 1-위치를 통해 결합된 화학식 2c의 퓨린잔기 또는 화학식 2d의 피리미딘 잔기이다)
B 및 B'가 우라실인 경우에 리보실 성분에 대해 N-1 위치에서 부착되며, 그후 m+n은 X가 산소인 경우에 3 또는 4이다. 리보실 성분은 도시된 바와 같이 D-배위이지만, L-배위 또는, D-배위 및 L-배위일 수도 있다. D-배위가 바람직하다.
(상기 화학식 2c에서,
R1은 수소, C1-8알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 페닐옥시이며; 상기 C1-8알킬, 페닐, 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-10아릴, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리, ω-A(알킬)CONH(알킬)-, 및 ω-A(알킬)NHCO(알킬)-을 형성하며, A는 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실이고;
R2는 O이거나, 또는 부재하며; 또는
R1및 R2는 C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시에 의해 에테노 성분의 4-위치 또는 5-위치상에서 선택적으로 치환된 5각 융합 이미다졸고리를 형성하며, 상기 C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-10아릴, C7-12아릴알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하며; 및
R3은 수소, NH2, C1-8알킬, C3-6시클로알킬, 페닐; 또는 페닐옥시이며; 상기 NH2, C1-8알킬, 페닐 또는 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C6-10아릴, C7-12아릴알킬, C1-4알콕시, C7-12아릴알킬옥시, C1-4알킬티오, 페닐티오, C7-12아릴알킬티오, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노, 페닐아미노, C7-12아릴알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리, ω-A(알킬)CONH(알킬)B- 및 ω-A(알킬)NHCO(알킬)B-(여기에서, A 및 B는 각각 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실임)를 형성한다)
아데닌의 치한된 유도체(화학식 2c)는 아데닌 1-옥시드; 1,N6-(4- 또는 5-치환된 에테노) 아데닌; 6-치환된 아데닌; 또는 8-치환된 아미노아데닌, [6-아미노헥실] 카바모일메틸-아데닌; 및 ω-아실화-아미노(히드록시, 티올 및 카르복시)알킬(C2-10)-아데닌을 포함하며, 여기에서 아실기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 치환된-벤조일 등중에서 선택되지만, 이에 제한되지는 않으며, 또는 카르복실 성분은 그의 에스테르 또는 아미드 유도체, 예를 들어 에틸 또는 메틸 에스테르 또는 그의 메틸, 에틸 또는 벤즈아미도 유도체로서 존재한다.
마찬가지로, 화학식 2b에서 B 또는 B' 또는 이 둘다 1-위치를 통해 결합된 하기 화학식 2d의 피리미딘일 수 있다:
(상기 화학식 2d에서,
R4는 수소, 히드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 디C1-4알킬아미노이며, 여기에서 알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하며;
R5는 수소, 아세틸, 벤조일, C1-6알킬, 페닐옥시, C1-5알칸오일, 아로일 또는 설포네이트이며;
R6은 수소, 머캅토, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, S-페닐, C1-5이치환된 아미노, 트리아졸일, C1-6알킬아미노, 또는 디-C1-4알킬아미노이며, 여기에서 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하거나, 또는 N3에 결합하여 치환된 고리를 형성하고; 또는
R5및 R6은 피리미딘 고리의 3 및 4 위치사이에서 5각의 융합 이미다졸 고리를 형성하며, 3, N4-에테노시토신 유도체를 형성하고, 여기에서 상기 에테노 성분은C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시에 의해 4-위치 또는 5-위치에서 선택적으로 치환되며; 상기 C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-10아릴, C7-12아릴알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하며;
R7은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 C2-8알케닐이며; 여기에서 상기 알케닐 성분은 산소를 통해 선택적으로 결합하여 고리를 형성하고, 상기 산소에 인접한 탄소상 상기 알케닐 성분의 적어도 하나의 수소는 C1-6알킬, 페닐, 치환된 C2-8알키닐, 할로겐, 치환된 C1-4알킬, CF3, C2-3알케닐, C2-3알키닐, 알릴아미노, 브로모비닐, 에틸 프로페노에이트 또는 프로페노산에 의해 선택적으로 치환되며; 또는
R6및 R7은 R6에서 N 또는 O를 통해 결합된 5각 또는 6각 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하며, 상기 고리는 작용기를 함유하는 치환체를 선택적으로 함유하며; R8이 아미노 또는 치환된 아미노인 경우 R7은 수소이며; 및
R8은 수소, 아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-4알킬티오, C7-12아릴알킬티오, 카르복스아미도메틸, 카르복시메틸, 메톡시, 메틸티오, 페녹시 또는 페닐티오이다)
상기 화학식 2d의 구조에서, 2-위치에서 6-위치사이의 점선은 상기 위치에 단일결합 또는 이중결합이 존재함을 보여주는 것이며, 이중결합 또는 단일결합의 상대위치는 R4, R6및 R7치환체가 케노-에놀 토토머화할 수 있는지의 유무에 의해 결정된다.
상기 화학식 2c 및 2d의 구조에서, 아실기는 알카노일기 또는 아로일기로 구성되는 것이 바람직하다. 알킬기는 하기 기술되는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 8개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 것이 유리하다. 아릴옥시와 같은 기의 아릴 성분을 포함하는 아릴기는 하기 기술되는 바와 같이 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐기인 것이 바람직하다. 상기 알케닐기 및 알키닐기는 하기 기술되는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체에 의해 선택적으로 치환된 에테닐 또는 에티닐과 같이, 2 내지 8개의 탄소원자, 특히 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 것이 유리하다. 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 아릴기상의 적당한 치환체는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-12아릴알콕시, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, 및, 아미노가 C1-4알킬에 의해 단일 또는 이중치환된 치환된 아미노로부터 선택되는 것이 유리하며, 이중치환된 경우, 알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성한다.
CDP 및 그의 유사체는 하기 화학식 3에 의해 나타낸다:
(상기 화학식 3에서,
R1, X1및 X2는 화학식 1에서와 같이 정의되며;
R5및 R6은 H인 반면, R7은 아무것도 아니며, N-3과 C-4(시토신)사이에 이중결합이 있거나, 또는
R5, R6및 R7은 에테노 고리의 4-위치 또는 5-위치에서 선택적으로 치환된 N-4와 C-4(3,N4-에테노시토신)사이의 이중결합에 의해 N-3에서 N-4에 고리를 형성하는 -CH=CH-이다)
ADP 및 그의 유사체는 하기 화학식 4에 의해 나타낸다:
(상기 화학식 4에서,
R1, X1및 X2는 화학식 1에서와 같이 정의되며;
R3및 R4는 H인 반면, R2는 아무것도 아니며, N-1와 C-6(아데닌)사이에 이중결합이 있거나, 또는
R3및 R4는 H인 반면, R2는 O이며, N-1과 C-6(아데닌 1-옥시드)사이에 이중결합이 있거나, 또는
R3, R4및 R2는 N-6과 C-6(1,N6-에테노아데닌)사이의 이중결합에 의해 N-6에서 N-1에 고리를 형성하는 -CH=CH-이다)
요컨대, 화학식 1, 2, 3 및 4는 자연발생 D-배위의 유효화합물을 상술하지만, 본 발명은 특별히 규정하지 않는한, L-배위의 화합물, D-배위와 L-배위의 화합물의 혼합물도 또한 포함한다. 자연발생 D-배위가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태, 가령 알칼리금속염, 가령 나트륨 또는 칼륨; 알칼리토류 금속염, 가령 망간, 마그네슘 또는 칼슘; 또는 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉 NX4 +(상기에서, X는 C1-4임)으로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 원치않는 독소효과를 부여하지 않는 염이다.
본 발명의 화합물은 화합물의 이종고리 및 푸라노실 히드록실상에 에스테르 또는 아미드 성분을 포함하는 전구약물의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 다른 측면은 폐경, 출산, 수유, 화학요법 또는 방사선요법, 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 엘러-단로스 증후군, 조직 괴사 및 기타 조직적 자가면역 질병, 자궁적출술, 비뇨생식 수술, 정신신체장애, 불안, 정신성적 문제 및 약리학적 약물-연관 부작용으로부터 야기하는 질 건조증을 앓는 포유동물을 치료하는 방법이며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 가령 우리딘 5'-디포스페이트[UDP] 및 그의 유사체, 화학식 2의 화합물, 가령 P1,P4-디(우리딘-5')트리포스페이트[U2P3] 및 그의 유사체, 화학식 3의 화합물, 가령 시티딘 5'-디포스페이트[CDP] 및 그의 유사체, 및 화학식 4의 화합물,가령 아데노신 5'-디포스페이트[ADP] 및 그의 유사체로 구성된 군에서 선택되는 P2Y6수용체 작용제를 포함하는 약학조성물과 그를 위한 약학 운반체를 제공한다.
상기 화합물들은 적당한 수단에 의해 환자의 점막에 투여될 수 있지만, 유효화합물을 함유하는 용액, 겔, 현탁액, 크림, 포말, 페서리 또는 정제에 의해 투여되는 것이 바람직하다. 선택적으로는, 유효화합물은 질 고리(P. Stumpf, Obstet. Gynecol. 75:9S (1990)) 또는 자궁내장치(K. Andersson 외 다수, Obstet. Gynecol. 79:963 (1992))로부터 연속방출함에 의해 투여된다.
상기 유효 화합물들은 적당한 수단에 의해 환자의 눈에 투여될 수 있지만, 점적, 스프레이 또는 겔의 형태로 유효화합물의 액체 또는 겔 현탁액을 투여함으로써 투여되는 것이 바람직하다. 선택적으로는, 유효화합물은 리포좀을 통해 눈에 가해질 수 있다. 그리고, 유효화합물은 펌프-카테테르 시스템을 통해 점막 표면상에 주입될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예는 연속적 또는 선택적-방출장치, 가령 OcusertTMSystem(Alza Corp., Palo Alto, CA)내에 사용된 것과 같은 막내에 함유되어 있는 유효화합물을 포함한다. 추가의 구체예로서, 유효화합물은 눈위에 위치되어 있는 콘택트렌즈에 의해 운반되거나 콘택트렌즈에 부착되어 함유될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예는 안구표면상에 가해질 수 있는 면봉 또는 스폰지내에 함유되어 있는 유효 화합물을 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 안구표면상에 가해질 수 있는 액체 분무액내에 함유되어 있는 유효화합물을 포함한다.
국소용액, 겔, 젤리, 연고, 크림, 포말, 페서리, 또는 정제는 생리적으로 적합한 부형제내에 유효화합물을 함유하며, 국소운반시스템 개발의 당업자는 종래의 기준을 사용하여 선택할 수 있다.
질에 투여하기 위해 배합되는 용액은 보통 관주액으로서 언급된다. 상기는1회용 멸균액으로서 제조되기 위해 고안된 전형적인 멸균주사방법으로 제조된 멸균액이다.
겔 또는 젤리는 젤라틴, 트라가칸트, 또는 셀룰로스 유도체를 포함하는 적당한 겔화제를 사용하여 제조될 수 있으며, 보습제, 완화제 및 방부제로서 글리세롤을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
연고는 지방 베이스, 왁스 베이스 또는 합성 베이스로 혼입된 유효성분으로 구성된 반-고형 제제이다.
적당한 크림의 예로는 유중수형 유제 및 수중유형 유제가 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 유중수형 크림은 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜과 같은 지방산 알콜의 성질과 유사한 성질을 갖는 적당한 유화제를 사용하고, 왁스를 유화함으로써 배합될 수 있다. 수중유형 크림은 세토마크로졸(cetomacrogol) 유화 왁스와 같은 유화제를 사용하여 배합될 수 있다. 적당한 성질들에는 광범위한 pH에 걸쳐 물리적 안정성과 화학적 안정성 모두와 유제의 점도를 변형시킬 수 있는 능력들이 포함된다. 수용성 또는 혼화성 크림 베이스는 방부시스템을 함유하며, 허용가능한 생리학적 pH를 유지하기 위해 완충될 수 있다.
포말 제제는 비활성 추진제를 사용하여 적당한 어플리케이터를 통해 가압된 에어로졸 통으로부터 운반되기 위해 배합된다. 포말 베이스를 배합하기 위한 적당한 부형제로는 프로필렌 글리콜, 유화 왁스, 세틸 알콜 및 글리세릴 스테아레이트가 있으며,이에 제한되지는 않는다. 유효 방부제로는 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 있다.
페서리는 질로 삽입하기 위해 적당하게 성형된 고체 유닛-투여량 형태로 있으며, 체온에서 녹거나, 또는 점액 분비물과 접촉시에 용해하는 베이스로 조성된다. 적당한 베이스의 예로는 테오브로민 오일, 합성 지방 베이스(예, Witepsol), 폴리에틸렌 글리콜(마크로졸) 및 글리세롤 좌약 주성분이 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
정제는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 콘 스타치, 스테아르산 마그네슘, 이산화규소 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 부형제를 포함하는 고체 투여형태 베이스내에 함유되어 있는 유효성분으로 조성되며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 투여하는 선택적인 방법은 눈, 누(sinuses), 구강 및 여성 생식관의 점막면을 포함하여, 수술중에 서서히 적하시키는 것이다.
상기 국소투여방법에 더해, 본 발명의 화합물을 조직적으로 투여하는 여러 방법들이 있다. 한 방법은 유효화합물로 구성된 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 흡입하는 것을 포함한다. 유효화합물은 폐를 통해 혈류로 흡수되어, 약학적 유효량으로 경부 및/또는 질조직과 접촉한다. 호흡가능한 입자는 액체 또는 고체이며, 입자크기는 흡입시에 구강 및 후두를 통해 통과하기에 충분히 작으며, 보통 호흡가능한 것으로 생각되는 크기인 1 내지 10미크론, 보다 바람직하게는 1-5미크론이다.
점막조직에 유효화합물을 조직적으로 투여하는 다른 방법은 액체 배합물의 코 점적 형태 또는, 흡입가능한 코 분무 형태의 액체/액체 현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 코 분무 또는 코 점적을 형성하기 위한 유효화합물의 액체 약학조성물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 멸균발열성 물질제거증류수 또는 멸균 식염수와 같은 적당한 부형제와 유효화합물을 조합함으로써 제조된다.
유효화합물을 조직투여하는 다른 방법으로는 경구투여방법이 있는데, 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 함유하는 약학조성물은 정제, 구중정, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 있다. 경구용 조성물은 약학조성물을 제조하기 위한 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 약학적으로 우아하고, 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 향료, 착색제, 및 방부제로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 함유한다. 정제는 정제를 제조하기에 적당한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물내에 유효성분을 함유한다. 상기 부형제는 예를 들어, 비활성 희석제, 가령 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 가령 콘스타치 또는 알긴산; 결합제, 가령 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 가령 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크이다. 정제는 코팅되어 있지 않거나, 또는 위장관내 분해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간동안 지연된 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연물질이 사용될 수 있다. 경구용 배합물은 경질 젤라틴 캡슐로서 재현될 수 있으며, 여기에서 유효성분은 비활성 고형 희석제, 가령 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되며, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 재현될 수 있으며, 여기에서 유효성분은 물 또는 오일 매질, 가령 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
유효화합물을 피험자의 경부 및 질 조직에 조직투여하기 위한 추가의 방법은 치료적으로 유효한 양의 화합물이 조직흡수 및 순환을 통해 점막조직에 도달하도록 좌약형태의 유효화합물을 포함한다.
상기 지시에 대해, 약학조성물내에 포함되는 유효화합물의 양은 피험자의 점막상에 유효화합물의 농도가 약 10-7내지 약 10-1Moles/ℓ, 및 보다 바람직하게는 약 10-6내지 약 10-1Moles/ℓ로 되기에 충분한 양이다.
투여되는 유효화합물의 특정 배합물의 용해도에 따라, 눈물분비를 촉진시키는 1일 투여량은 하나 또는 그 이상의 단위투여량 투여로 세분화된다. UDP(일례)에 대한 전체 1일 투여량은 피험자의 연령 및 조건에 따라 0.2㎎ 내지 300㎎이다. UDP에 대한 바람직한 단위투여량은 1일에 2 내지 6회의 투여 식이요법으로 제공되는 약 0.1 내지 50㎎이다.
투여되는 유효화합물의 특정 배합물의 용해도에 따라, 점막 점액생성 및/또는 수화를 촉진시키기 위한 1일 투여량은 하나 또는 그 이상의 단위투여량 투여로 세분화된다. UDP(일례)에 대한 전체 1일 투여량은 1일에 4회 이하의 식이요법으로 주어지거나, 또는 급성 악화에 기초하여 필요에 따라, 피험자의 연령 및 상태에 따라 1 내지 1000㎎이다.
화학식 1, 2, 3 및 4의 일부 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 공지된 방법(P. Zamecnik 외 다수, Proc. Natl Acad. Sci. USA 89:838-842 (1981);K. Ng 외 다수, Nucleic Acids Res. 15:3572-3580 (1977); K.M.Jacobus 외 다수, 미국특허제5,789,391호 및 W. Pendergast 외 다수, 국제특허 제WO98/34942호; Boucher, RC, Jr. 외 다수, PCT/US98/17894)에 따라 제조될 수 있으며, 이는 이후에 참고문헌으로 통합되며; 일부는 Sigma Chemical Company(PO Box 14508, St. Louis, MO63178)와 같이 상업용으로 유용하다. 미국특허 제5,789,391호 및 국제특허 제WO98/34942호의 합성방법이 이후에 참고문헌으로 통합된다.
실시예 1:
UDP는 인간 점막상피세포 배양액으로부터의 점액방출을 촉진한다.
본 실시예는 점막 상피세포 및 배상세포를 함유하는 시험관내 세포배양시스템에서 UDP에 대한 반응으로 점액방출을 나타내는 실시예이다. 점막의 배상세포 및 비-배상 상피세포에 의해 분비되는 고분자량 당단백질군인 점액은 점막수화에 대해 반응할 수 있다. 본 연구의 목적은 정상인 기관지/기관 상피세포(NHTBE)에서 점액방출에 UDP가 미치는 효과를 입증하는 것이었다.
NHTBE 세포는 상업용 소스로부터 얻어졌다(Clonetics; CC-2540). 상기 세포는 공여자-특이적(비-흡연자)이며, 저온보존된 제1 배양액으로서 보존된다. 확장을 위해 기관지/상피 성장배지(BEGM; Clonetics; CC-3170)를 사용하였다. 공급한 BEGM 배지는 하기와 같이 변형시켰다: EGF(Intergen; #4110-80)의 수준을 25ng/㎖의 최종농도로 높이고; 소 뇌하수체 추출물(BPE, Clonetics, CC 4009)의 수준을0.13㎎/㎖로 높이고; 레티노산(Sigma; R-2625)의 수준을 5×10-8M의 최종농도로 높였다. 확장단계를 위한 세포를 500세포/㎠로 심었다. 배지를 24시간후에 교환하고, 세포가 75% 융합될때까지(5-14일) 매 48시간마다 교환하였다. 75% 융합율을 초과하지 않는 것이 중요하다. 세포를 트립신에 의해 해리시켰다. 한번 수집하면, 세포를 통과(passage)-2[동결액: 80% 배지(BEGM), 10% FBS, 10% 멸균 DMSO]에서 액체질소내에 저장하였다.
NHTBE 세포는 점액-분비 표현형을 얻기 위해 분화프로그램을 거쳐야 한다. 이는 공기/액체 계면의 조건하에서 다공성 막 세포 배양액 삽입물(TranswellTM; 12㎜, 세공크기 0.45㎛, Corning-Costar #3460)상에서 세포를 마지막으로 배양함으로써 이뤄졌다. 삽입막을 먼저 하기와 같이 쥐 꼬리 콜라겐(Collaborative Biomedical Products #40236)으로 코팅하였다: 코팅액(0.02N 아세트산에 용해된 쥐꼬리 콜라겐 50㎍/㎖) 235㎕를 삽입물의 정점면에 첨가했다. 상기 삽입물을 조직배양 후드내에서 1시간동안 실온건조시키고, 니스테틴(20,000유닛/ℓ시그마; N-1638) 및 겐타마이신(100㎍/㎖)을 함유하는 PBS 500㎕에 의해 1회 세척하였다. 다음으로, PBS 500㎕를 흡기시키고, 삽입물을 정점 및 기저 구획에서 BEGM 배지에 의해 평형화시키고; 1시간동안 배양하였다. 동결된 NHTBE 세포를 신속하게 해동시키고, 20,000세포/㎠에서 콜라겐-코팅된 삽입물상에 심었다. 배지를 24시간후에 교환하고, 그후에 세포가 60-75% 융합될때까지(배양 5-7일) 매 48시간마다 교환시켜줬다. 상기 지점에서, 세포의 정점면을 유영하는 배지를 제거함으로써 공기-액체계면으로 배양액을 변경시켰다. 배양액의 기저측면을 유영하는 배지는 실험이 끝날때까지 매일 교환시켜야 한다. 상기 ALI 배지의 조성은 하기와 같다: 최종 농도 hrEGF 0.5ng/㎖, 히드로코르티손 0.5μ/㎖, 인슐린 5㎍/㎖, 트랜스페린 10㎍/㎖, 에피네프린 0.5㎍/㎖, 트리이오도티로닌 6.5ng/㎖, 겐타마이신 50㎍/㎖, 암포테리신-B(모두 SingleQuots로서 Clonetics제) 50ng/㎖, BPE 8㎎/㎖, 5×10-8M 모든-트랜스 레티노산(Sigma #R-2625), BSA(Intergen, #3310-80) 1.5㎍/㎖ 및 니스테틴(Sigma #N-1638) 20U/㎖을 함유하는, 기관지 상피세포 성장배지:높은 글루코스를 갖는 Dulbecco의 변형 이글스 배지의 1:1 혼합물(BEGM:DMEM-H). SingleQuots는 Clonetics(#CC-4175)로부터 따로 구입할 수 있다. Gray 외 다수, Am J. Resp. Cell Molec. Biol. 14(1):104-112 (1996)에 보고된 바와 같이, 점액 표현형은 배양액내에서 14일까지 보여졌으며(공기/액체 계면 7일), 섬모는 배양액내에서 21일까지 나타났다(공기/액체 계면 14일).
17Q2 IgG으로 표시되는 항-점액 항체를 함유하는 복수액은 Professor Reen Wu;(Department of Internal Medicine, University of California at Davis)에 의해 제공받았다. 17Q2 항체는 단백질 G 컬럼(Protein G Column)(Pierce #44441)으로 정제하였다. EZ-링크 말레미드 활성화 알칼리 포스파타제 킷(EZ-Link Malemide Activated Alkaline Phosphatase kit)(Pierce #31486)을 사용하여 알칼리 포스파타제를 17Q2 항체에 결합시켰다.
분화된 배양액의 정점에 UDP(10-8~10-4)를 첨가하였다. 배양 종반(2시간)에촉진배지를 제거하고, 점액 함량을 분석할때까지 -80℃에서 저장하였다. 점액을 상기 기술된 바에 따라 ELISA로 정량화하였다.
UDP는 농도-의존성 방법으로 인간 기도상피의 분화된 배양액으로부터 점액 당단백질의 방출을 촉진시켰다(도 1). EC50은 5.55×10-7M로 계산되었다.
실시예 2:
점막 배상세포로부터 점액방출의 촉진
하기는 인상세포학을 사용하여 점막으로부터의 점액분비에 UDP 및 생체내 유사체가 미치는 효과를 측정하는 방법예이다. 인상세포학은 점액-함유 배상세포를 염색하고, 확인하기 위해 사용되는 방법이다(Rolando, M. 외 다수, Adv. Exp. Med. Bio. 350-249 (1994)).
UDP 또는 식염수를 점막표면에 가하고, 인상 세포학은 용액을 가한후 5분, 15분, 30분 및 60분에 실시했다. 시편을 페리오산과 쉬프 제제(AB-PAS)로 염색하고, PAS 염색부위를 컴퓨터 소프트웨어(Winroof 또는 BioQuant)로 분석하였다. 식염수 조절에 비해 AB-PAS 염색부위가 감소하는 것은 UDP가 점막의 배상세포로부터의 점액 분비를 촉진한다는 것을 보여준다.
본 발명은 인간을 치료하는 것과 일차적으로 연관되어 있지만, 기타 포유동물, 가령 개 및 고양이를 수의목적으로 치료하기 위해 사용될 수도 있다.
유효 화합물을 함유하는 국소용액은 생리적으로 적합한 부형제를 함유할 수도 있으며, 안과분야의 당업자는 종래의 기준을 사용하여 선택할 수 있다. 부형제는 식염수, 물 폴리에테르, 가령 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 가령 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 셀룰로스 유도체, 가령 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 석유 유도체, 가령 미네랄 오일 및 백등류, 동물성 지방, 가령 라놀린, 아크릴산의 중합체, 가령 카르복시폴리메틸렌 겔, 식물성 지방, 가령 땅콩유 및 다당류, 가령 덱스트란, 및 글리코스아미노글리칸, 가령 히알루론산 나트륨, 및 염, 가령 염화나트륨 및 염화칼륨을 포함하는 공지된 안과용 부형제로부터 선택될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 투여하는 선택적인 방법은 눈, 부비동, 구강 및 여성 생식관의 점막 표면을 포함하여, 수술과정중에 외과적 적하법이다.
본 발명의 제조방법 및 이를 사용하여 제조하는 과정은 당업자가 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 기재된다. 전술한 것은 본 발명의 바람직한 구체예이며, 청구의 범위에 설정된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주로부터 일탈하지 않으면서 변형될 수 있다고 이해된다. 특히, 본 발명의 주제를 지적하고, 명확하게 청구하기 위해, 하기 청구의 범위는 상기 명세서에 기초되어 있다.

Claims (12)

  1. 수화를 높이기에 유효한 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법:
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서,
    X1및 X2는 각각 O-또는 S-이며;
    R1은 O, 이미도, 메틸렌 또는 디할로메틸렌이고;
    R2는 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 알콕실, 니트로 및 아지도로 구성된 군에서 선택된다)
    (화학식 2)
    (상기 화학식 2에서,
    X는 산소, 메틸렌, 디플루오로메틸렌 또는 이미도이며;
    B 및 B'는 각각 9-위치 또는 1-위치를 통해 결합된 퓨린 잔기 또는 피리미딘 잔기이며;
    Z = OH 또는 N3;
    Z' = OH 또는 N3;
    Y = H 또는 OH;
    Y' = H 또는 OH;
    Z가 N3인 경우에 Y는 H이거나, 또는 Z'가 N3인 경우에 Y'는 H이다)
    (화학식 2a)
    (상기 화학식 2a에서,
    X = O;
    Z, Z', Y 및 Y' = OH;
    B 및 B'는 화학식 2c 및 2d로 정의되고;
    X = O;
    Z, Z', Y 및 Y' = OH;
    B = 우라실;
    B'는 화학식 2c 및 2d로 정의되고; 또는
    X = O;
    Z, Y 및 Y' = OH;
    Z' = H;
    B = 우라실;
    B'는 화학식 2c 및 2d로 정의되고; 또는
    X = O;
    Z 및 Y = OH;
    Z' = N3;
    Y' = H;
    B = 우라실;
    B' = 티민; 또는
    X = O;
    Z 및 Z' = N3;
    Y 및 Y' = H;
    B 및 B' = 티민; 또는
    X = CH2, CF2또는 NH;
    Z, Z' Y 및 Y' = OH;
    B 및 B'는 화학식 2c 및 2d로 정의된다)
    (화학식 2c)
    (상기 화학식 2c에서,
    R1은 수소, C1-8알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 또는 페닐옥시이며; 상기 C1-8알킬, 페닐, 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-10아릴, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리, ω-A(알킬)CONH(알킬)-, 및 ω-A(알킬)NHCO(알킬)-(여기서, A는 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실임)을 형성하고;
    R2는 O이거나, 또는 부재하며; 또는
    R1및 R2는 C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시에 의해 에테노 성분의 4-위치 또는 5-위치상에서 선택적으로 치환된 5각 융합 이미다졸고리를 형성하며, 상기 C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시,C1-4알킬, C6-10아릴, C7-12아릴알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하며; 및
    R3은 수소, NH2, C1-8알킬, C3-6시클로알킬, 페닐; 또는 페닐옥시이며; 상기 NH2, C1-8알킬, 페닐 또는 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알킬, C6-10아릴, C7-12아릴알킬, C1-4알콕시, C7-12아릴알킬옥시, C1-4알킬티오, 페닐티오, C7-12아릴알킬티오, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노, 페닐아미노, C7-12아릴알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리, ω-A(알킬)CONH(알킬)B- 및 ω-A(알킬)NHCO(알킬)B-(여기에서, A 및 B는 각각 아미노, 머캅토, 히드록시 또는 카르복실임)를 형성한다)
    (화학식 2d)
    (상기 화학식 2d에서,
    R4는 수소, 히드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 디C1-4알킬아미노이며, 여기에서 알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하며;
    R5는 수소, 아세틸, 벤조일, C1-6알킬, 페닐옥시, C1-5알칸오일, 아로일 또는 설포네이트이며;
    R6은 수소, 머캅토, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, S-페닐, C1-5이치환된 아미노, 트리아졸일, C1-6알킬아미노, 또는 디-C1-4알킬아미노이며, 여기에서 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하거나, 또는 N3에 결합하여 치환된 고리를 형성하고; 또는
    R5및 R6은 피리미딘 고리의 3 및 4 위치사이에서 5각의 융합 이미다졸 고리를 형성하며, 3, N4-에테노시토신 유도체를 형성하고, 여기에서 상기 에테노 성분은 C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시에 의해 4-위치 또는 5-위치에서 선택적으로 치환되며; 상기 C1-4알킬, 페닐 또는 페닐옥시의 적어도 하나의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-10아릴, C7-12아릴알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설포네이트, 포스페이트, 설폰산, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-C1-4알킬아미노로 구성된 군에서 선택된 성분에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 디알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하며;
    R7은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 C2-8알케닐이며; 여기에서 상기 알케닐 성분은 산소를 통해 선택적으로 결합하여 고리를 형성하고, 상기 산소에 인접한 탄소상 상기 알케닐 성분의 적어도 하나의 수소는 C1-6알킬, 페닐, 치환된 C2-8알키닐, 할로겐, 치환된 C1-4알킬, CF3, C2-3알케닐, C2-3알키닐, 알릴아미노, 브로모비닐, 에틸 프로페노에이트 또는 프로페노산에 의해 선택적으로 치환되며; 또는
    R6및 R7은 R6에서 N 또는 O를 통해 결합된 5각 또는 6각 포화 또는 불포화 고리를 함께 형성하며, 상기 고리는 작용기를 함유하는 치환체를 선택적으로 함유하며; R8이 아미노 또는 치환된 아미노인 경우 R7은 수소이며; 및
    R8은 수소, 아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-4알킬티오, C7-12아릴알킬티오, 카르복스아미도메틸, 카르복시메틸, 메톡시, 메틸티오, 페녹시 또는 페닐티오이다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    B 및 B'는 하기 화학식 2c 및 2d의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 염인 것을 특징으로 하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법:
    (화학식 2c)
    (화학식 2d)
    (상기 화학식 2c 및 2d에서,
    R4는 히드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 아랄콕시, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 및 디알킬아미노이며, 여기에서 알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하며;
    R5는 수소, 아실, C1-6알킬, 아로일, C1-5알칸오일, 벤조일 또는 설포네이트이며;
    R6은 히드록시, 머캅토, 알콕시, 아랄콕시, C1-6알킬티오, C1-5이치환된 아미노, 트리아졸일, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이며, 여기에서 상기 알킬기는 선택적으로 결합하여 이종고리를 형성하거나, 또는 N-3에 결합하여 선택적으로 치환된 고리를 형성하고; 또는
    R7은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 알케닐이며; 여기에서 상기 알케닐 성분은 산소를 통해 선택적으로 결합하여 산소에 인접한 탄소상에서 알킬기 또는 아릴기, 치환된 알키닐 또는 수소에 의해 선택적으로 치환된 고리를 형성하며,
    R6이 아미노 또는 치환된 아미노 이외이고, R5-R6이 R6에서 N 또는 O를 통해 결합된 5각 또는 6각 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 경우(상기 고리는 작용기를 함유하는 치환체를 함유함), R8은 아미노 또는 치환된 아미노 및 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 퍼할로메틸 C2-6알킬, C2-3알케닐, 또는 치환된 에테닐(예, 알릴아미노, 브로모비닐 및 에틸 프로페노에이트 또는 프로페노산), C2-3알키닐 또는 치환된 알키닐이며;
    R8은 수소, 알콕시, 아릴알콕시, 알킬티오, 아릴알킬티오, 카르복스아미도메틸, 카르복시메틸, 메톡시, 메틸티오, 페녹시 또는 페닐티오이다)
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    안구 건조증을 치료하기 위해, 수화를 증가시키기에 유효한 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물이 눈에 투여되는 것을 특징으로 하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    부비동염을 치료하기 위해, 수화를 증가시키기에 유효한 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물이 부비동에 투여되는 것을 특징으로 하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    구강 건조증을 치료하기 위해, 수화를 증가시키기에 유효한 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물이 구강에 투여되는 것을 특징으로 하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각막 손상을 치료하기 위해, 수화를 증가시키기에 유효한 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물이 눈에 투여되는 것을 특징으로 하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    질 건조증을 치료하기 위해, 수화를 증가시키기에 유효한 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물이 질에 투여되는 것을 특징으로 하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법.
  8. 제 3 항에 있어서,
    바람직한 화합물은 UDP인 것을 특징으로 하는 포유동물의 점막수화를 촉진하는 방법.
  9. 객출을 증가시키는 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 피험자의 적어도 하나의 폐에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는, 폐질환의 지표인, 객담내에 함유되어 있는 심폐 상피세포내 세포이상을 발견하기 위한 목적으로 객담 샘플의 객출을 용이하게 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    폐 질환은 폐암 및 결핵을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    객담분석은 세포학적 분석, 면역세포화학적 분석, 세균 분석 및 DNA 분석을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    바람직한 화합물은 UDP인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020017010900A 1999-02-26 2000-02-25 우리딘, 아데닌 및 시티딘 디포스페이트 및 그의 유사체에의한 점막수화 촉진방법 KR20010114214A (ko)

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