JP2002537329A - 特定のウリジン、アデニン及びシチジン二リン酸並びにそれらの類似体による粘膜水和の促進方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 粘膜の水和を、その様な処置が必要な対象者において刺激するための方法を開示する。前記方法は対象者の粘膜表面に、プリン受容体アゴニスト、例えばウリジン５′−二リン酸（ＵＤＰ）、ジヌクレオチド、シチジン５′−二リン酸（ＣＤＰ）、アデノシン５′−二リン酸（ＡＤＰ）、又はそれらの治療的に有用な類似体及び誘導体を、ムチンの分泌を刺激するのに有効な量で投与することを含んで成る。医薬製剤及び同一のものを製造する方法も開示する。同一のものを投与する方法は：液体、ゲル、クリームを介する、又はコンタクトレンズ若しくは選択的放出膜の一部としての局所投与；あるいは点鼻液若しくはスプレー、ネブライザー若しくは他の装置による吸入、経口型（液体又はピル）、注射、手術中の滴下又は坐薬型を介する全身投与を含むだろう。肺疾患の細胞異常の兆候を検出するための痰の喀出を容易にする方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】序文 この出願は、１９９９年２月２６日に提出した米国仮特許出願第６０／１２１
，７５４号に対する優先権を主張する。

【０００２】技術分野 本発明は、プリン受容体アゴニスト、例えば特定のウリジン、アデニン、又は
シチジン二リン酸及び他のヌクレオシドリン酸化合物を投与することによって、
哺乳類の粘膜の内側及び周辺での分泌を制御する方法に関する。

【０００３】本発明の背景 身体の粘膜表面上の水和量を増大させることが治療的に望ましいという状況が
多く存在している。粘膜は、外部環境にさらされている腔を裏打ちする、水和し
た表面上皮組織である。身体のこれらの粘膜表面は、外界から身体を守り、そし
て快適に維持するために、水、塩、ムチン及び他のタンパク質の適当な混合物で
水和された状態でなければならない。粘膜は感染を撃退し、そして暴露している
器官を清潔かつ健康に保つことにおいて主要な役割を果たしている。粘膜は、眼
、腟、副鼻腔及び口（口腔咽頭）の表面上で見られる。これらの粘膜の水和障害
は、医学的な症状、例えば眼球乾燥、腟乾燥、鼻副鼻腔炎、口内乾燥、角膜損傷
等をもたらす。

【０００４】 眼球乾燥疾患は、眼の周りの粘膜が角膜の前の涙のフィルムにおける塩、水及
び粘液の不均衡のために適度に水和していないことを示唆する一般的な用語であ
る。眼球乾燥は、涙の産生の減少又は涙のフィルムの蒸発の増大によって、眼の
表面の疾患と一緒に起こることを特徴としている。約３８００万人のアメリカ人
が、ある型の眼球乾燥症にさらされている。中でも、一般的な用語「乾燥眼球疾
患」と称される兆候は：乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、年齢関連性眼球疾患、スティ
ーブンス−ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、眼の瘢痕性類天疱瘡、眼臉
炎、角膜損傷、感染、ライリー−デイ症候群、先天的無涙症、栄養学的な障害又
は欠損症（ビタミン欠損症を含む）、薬理学的な副作用、眼のストレス並びに腺
及び組織の破壊、スモッグ、煙、過度に乾燥している風、空気中の粒子にさらさ
れている環境、自己免疫疾患及び他の免疫欠損疾患、並びに患者に瞬きをさせる
ことができない昏睡である。本発明は手術の間、意識のある個体における洗浄及
び灌注溶液として、あるいは昏睡の患者又は神経筋遮断若しくは眼瞼の損失によ
って瞬きできないものを守るためにも有用だろう。

【０００５】 現在、眼球乾燥疾患の医薬処置は、一時的に眼を再水和するための、人工涙（
塩溶液）の投与にほとんど限定されている。しかし、救済期間は短く、そして頻
繁な投与が必要である。更に、人工涙は、しばしば反対の兆候及びソフトコンタ
クトレンズとの非適合性を有する。（Ｍ．Ｌｅｍｐ，Ｃｏｒｎｅａ ９（１）：
Ｓ４８−５５０（１９９０））。涙の分泌を刺激するためのホヌホジエステラー
ゼ阻害剤、例えば３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の使用は
、米国特許第４，７５３，９４５号に開示されている。これらのホヌホジエステ
ラーゼ阻害剤の有効性は現在研究されている（Ｊ．Ｇｉｌｂａｒｄ，ｅｔ ａｌ
．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌ．１１２：１６１４−１６（１９９４）及び１０ ９ ：６７２−７６（１９９１）；ｉｄｅｍ，Ｉｎｖ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．
Ｓｃｉ．３１：１３８１−８８（１９９０））。メラニン細胞刺激ホルモンの局
所適用による涙の分泌の刺激は、米国特許第４，８６８，１５４号に開示されて
いる。

【０００６】 腟乾燥は、多くの女性に肉体的及び感情的な悩みをもたらす非常に一般的な問
題である（Ｅ．Ｋｅｙ，Ｎｕｒｓ．Ｓｔａｎｄ．５：２４−２７（１９９１））
。それは、性交の間最も一般的に現れ、これは性交不快を起こし、そして最終的
に性交不能をもたらすことがある。それは、伝統的に閉経後の女性に影響を及ぼ
す症状とみなされるが、それは閉経前及び閉経中に起こりうる。経口避妊薬の使
用も、女性によっては腟の湿気の低下をもたらしうる（Ｗ．Ｒｅｇｉｎａｌｄ，
ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ，Ｇｙｎａｅｃｏｌ．９６：１１４８−
１１５２（１９８９））。乳汁分泌から独立して又はその結果としての、分娩後
の腟乾燥は、重大な不満となることがある（Ｐ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，ｅｔ
ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１６５：１２４９−１２５
４（１９９１））。悪性疾患、例えば白血病のために化学療法又は放射線療法を
受けている女性は、処置の結果として、しばしば腟乾燥を経験する（Ｍ．Ｃｕｓ
ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２９９：１４９４−１４９７（１９８９
））。多くの疾患の状態、例えば全身性硬化症及び他の全身性自己免疫疾患（Ｓ
．Ｂｈａｄａｕｒｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ．１７２：５８０−５８７（１９９５））、エーレルス−ダンロー症候群（Ｙ
．Ｓｏｒｏｋｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．３９：２８１−
２８４（１９９４））、糖尿病（Ｌ．Ｓｔｒｅｅｂｎｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １５：９００−９０４（１９９２））、及びシェーグレ
ン症候群（Ｄ．Ｍａｒｃｈｅｓｏｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅ
ｔ，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｂｉｏｌ．６３：４９−５３（１９９５）
）は、有意な疾患関連性の徴候として腟の水和及び潤滑の問題を減少させた。

【０００７】 腟の湿気を増大させるための現在の治療は：潤滑剤、例えば潤滑クリーム又は
ゼリー、局所エストロゲンクリーム、及びＨＲＴ（ホルモン補充療法）である。
潤滑ゼリーは、これらが薬理学的に活性な薬剤を含まない水性製剤である場合、
短命かつ一時的な救済を提供する。局所エストロゲンクリームは、定期的な基準
で使用するならば、体循環に吸収されうる。これは子宮内膜の刺激をもたらし、
そして子宮内膜過形成及び癌腫に到ることがある（Ｍ．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ｅ
ｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０５：１５９９−１６０５（１９８１
））。ＨＲＴは、腟の萎縮、それによる腟の乾燥の兆候を救うのに有効であるが
、複数の禁忌及び不所望の危険性及び副作用を有する。

【０００８】 粘液分泌の不適当な水和を特徴とする別の疾患状態は、急性及び慢性静脈洞炎
及び副鼻腔炎であり、これは現在耳鼻科医の専門である。副鼻腔炎は、典型的に
保持された、濃厚な粘液の分泌を伴う副鼻腔の疾患である。それはこの国の最も
一般的な保健医療の不満であり、推定３１００万人の人々が影響を受けている（
Ａ．Ｍｏｓｓ ａｎｄ Ｖ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，１９８６：６６−７，ＤＨＨ
Ｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．（ＰＨＳ）８６−１５８８（１９８５））
。

【０００９】 口内乾燥は、口腔咽頭の粘膜が脱水され、これが不快感をもたらし、のみ込む
ことが困難となり、そして呼吸しにくくなる症状である。中でも一般に「口内乾
燥」と関連している症状は、限定しないが、シェーグレン症候群、化学療法及び
照射後発処理、及び薬理学的な副作用である。

【００１０】 この様に、現行の治療の非有効性及び危険性の結果として、医療研究者は脱水
された粘膜の処置のために別の方法を開発することを探求してきた。肺の粘液の
分泌の保持を特徴とする肺の障害を処置するためのＵＤＰ及びＡＤＰの使用は、
特許出願（Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ９
８／１７８９４）に記載されている。出願人は、ＵＤＰ及び他のＰ２Ｙ₆ 受容体
アゴニストが、身体中の粘膜表面、例えば眼、雌性の生殖器、副鼻腔及び口腔咽
頭上での水和及びムチンの産生を刺激しうるかどうかを研究することに動機付け
られた。

【００１１】 出願人は、粘膜組織からのイオン、ムチン及び体液の分泌が、Ｐ２Ｙ₆ プリン
受容体媒介機構を介して刺激されうることを発見した。局所又は全身投与したＵ
ＤＰ及び他のプリン受容体アゴニストは、粘膜の水和障害を処置する新規方法を
提供する。

【００１２】 出願人はまた、ＵＤＰ及びＰ２Ｙ₆ 受容体の他の二リン酸アゴニストも、肺の
深部の粘液の喀出を容易にすることを発見した。その様な喀出は、肺の疾患を診
断する方法において有用であり、これによって、喀出した肺の深部の粘液が肺の
疾患、例えば肺ガン及び結核の細胞学的な異常の徴候について解析される。

【００１３】本発明の要約 粘膜の水和を、その様な処置が必要な対象者において刺激する方法が開示され
る。本発明の方法は、限定しないが眼球乾燥疾患、腟乾燥、副鼻腔炎及び口内乾
燥の処置を含む、いずれかの理由のために粘膜の水和を増大させるために使用さ
れうる。

【００１４】 眼球乾燥疾患は：乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、年齢関連性眼球疾患、スティーブ
ンス−ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、眼の瘢痕性類天疱瘡、眼瞼炎、
角膜損傷、感染、ライリー−デイ症候群、先天的無涙症、栄養学的な障害又は欠
損症（ビタミン欠損症を含む）、薬理学的な副作用、眼のストレス並びに腺及び
組織の破壊、スモッグ、煙、過度に乾燥している風、空気中の粒子にさらされて
いる環境、自己免疫疾患及び他の免疫欠損疾患、並びに患者に瞬きをさせること
ができない昏睡である。本発明は、手術（例えばＬＡＳＩＫ、放射状角膜切開、
白内障除去）の間、意識のある個体におけるオフタルミン洗浄及び灌注溶液とし
て、あるいは昏睡の患者又は神経筋遮断、筋肉若しくは神経の損傷、若しくは眼
瞼の損失によって瞬きできないものを守るためにも有用だろう。化合物ウリジン
二リン酸（ＵＤＰ）は、杯細胞を含む組織調製物において、ムチン分泌の潜在的
な刺激因子であることが明らかとなった。更に、本発明に従うムチン分泌のｉｎ ｖｉｖｏでの例は、印象細胞学を用いて動物で行われた。

【００１５】 子宮頸及び腟の分泌の刺激を、その様な処置が必要な対象者において行う方法
を開示する。本発明の方法は、限定しないが腟乾燥の処置を含む、いずれかの理
由で子宮頸及び腟の分泌を増大させるために使用されうる。腟乾燥は、限定しな
いが、閉経、出産、授乳、化学療法又は放射線療法、糖尿病、シェーグレン症候
群、エーレルス−ダンロー症候群、全身性硬化症及び他の全身性自己免疫疾患、
子宮摘出、尿生殖器手術、心身の障害、不安、性的問題、及び薬理学的な薬剤関
連性副作用と関連している。

【００１６】 更に、粘膜を再水和するこれらの一般的な能力のため、本発明の化合物は副鼻
腔炎及び口内乾燥の処置にも有用なことがある。更に、本発明の化合物が口内乾
燥の処置に有用であることも仮定されている。

【００１７】 本発明の方法は、Ｐ２Ｙ₆ 受容体アゴニスト：ウリジン５′−二リン酸、Ｐ¹
，Ｐ³ −ジ（ウリジン−５′）三リン酸、シチジン５′−二リン酸若しくはアデ
ノシン５′−二リン酸又はそれらの類似体を、粘膜の水和を刺激するのに有効な
量で投与することを含んで成る。

【００１８】 本発明の別の観点は、上文で言及した処置の治療方法を行うための薬剤の製造
のための、ウリジン−５′−二リン酸、Ｐ¹ ，Ｐ³ −ジ（ウリジン−５′）三リ
ン酸、シチジン５′−二リン酸若しくはアデノシン５′−二リン酸又はそれらの
類似体の使用である。

【００１９】 本発明はまた、ウリジン−５′−二リン酸、Ｐ¹ ，Ｐ³ −ジ（ウリジン−５′
）三リン酸、シチジン５′−二リン酸若しくはアデノシン５′−二リン酸又はそ
れらの類似体を、その医薬担体と一緒に含んで成る医薬組成物を開示する。

【００２０】 本発明はまた、肺の深部の粘液、すなわち痰の試料を得ることを容易にするた
めに、個体の肺の少なくとも１つに、ウリジン５′−二リン酸、Ｐ¹ ，Ｐ³ −ジ
（ウリジン−５′）三リン酸、シチジン５′−二リン酸若しくはアデノシン５′
−二リン酸又はそれらの類似体を投与することを含んで成る、肺の疾患を検出す
る方法を開示し、それによって痰の試料は、肺上皮の細胞の異常を検出するため
の細胞学的な、免疫細胞化学的な、細菌の、又はＤＮＡの解析（例えば、ＰＣＲ
を介する）にかけられる。この方法によって検出可能な肺の疾患は、限定しない
が、肺ガン及び結核を含む。この診断方法にとって好ましい二リン酸化合物は、
ＵＤＰ（ウリジン５′−二リン酸）である。

【００２１】本発明の詳細な説明 本発明の方法は、限定しないが、眼球乾燥疾患、腟乾燥、副鼻腔炎及び口内乾
燥の処置を含む、いずれかの理由で、粘膜の水和を増大させるために使用されう
る。眼球乾燥疾患は：乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、年齢関連性眼球疾患、スティー
ブンス−ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、眼の瘢痕性類天疱瘡、眼瞼炎
、角膜損傷、感染、ライリー−デイ症候群、先天的無涙症、栄養学的な障害又は
欠損症（ビタミンを含む）、薬理学的な副作用、眼のストレス並びに腺及び組織
の破壊、スモッグ、煙、過度に乾燥している風、空気中の粒子にさらされている
環境、自己免疫疾患及び他の免疫欠損疾患、並びに患者に瞬きをさせることがで
きない昏睡である。本発明は、手術の間、意識のある個体におけるオフタルミン
洗浄及び灌注溶液として、あるいは昏睡の患者又は筋肉若しくは神経損傷、神経
筋遮断若しくは眼瞼の損失によって瞬きできないものを守るためにも有用だろう
。

【００２２】 出願人は、ウリジン５′−二リン酸（ＵＤＰ）及び関連化合物が、子宮頸及び
腟の粘膜調製物において見出されるプリン受容体にとって潜在的なアゴニストで
あることを発見した。本発明の方法が、現在最も一般的に使用されている腟乾燥
の処置の改良であるのは、ＵＤＰが患者本人のムチンの産生及び分泌を刺激し、
同様に粘膜の水和レベルを増大させるためであり、これが腟及び子宮頸の粘膜の
、天然の保護及び潤滑特性の維持を果たしている。本発明の方法は、ホルモン補
充療法（ＨＲＴ）又はエストロゲン補充療法（ＥＲＴ）を除いて、又はそれと一
緒に使用されうる。

【００２３】 粘液分泌の不適当な水和を特徴とする別の疾患状態は静脈洞炎である。静脈洞
炎は、典型的に保持された、濃厚な粘液の分泌を伴う副鼻腔の疾患である。

【００２４】 口内乾燥は、口腔咽頭の粘膜が脱水され、これが不快感をもたらし、のみ込む
ことが困難となり、そして呼吸しにくくなる症状である。中でも一般に「口内乾
燥」と関連している症状は、限定しないが、シェーグレン症候群、化学療法及び
照射後発処置、及び薬理学的な副作用である。

【００２５】 出願人は、ウリジン５′−二リン酸（ＵＤＰ）が粘膜の調製物において見出さ
れたプリン受容体にとっての潜在的なアゴニストであることを発見した。本発明
の方法は、現在最も一般的に使用されている粘膜の水和障害の処置の改良であり
、眼球乾燥のための人工涙（すなわち塩溶液）；腟乾燥のための油状潤滑剤；静
脈洞炎のための塩溶液灌注又は鬱血除去薬；口内乾燥のための人口唾液又はＳａ
ｌａｇｅｎである。ＵＤＰが患者自身の粘膜水和機構を刺激するので、それは天
然の保護及び潤滑特性を保持している。更に、本発明の方法は、粘液腺が機能不
全であるか又は存在していなくても、有用であるだろう。

【００２６】 本発明はまた、肺の深部の粘液、すなわち痰の試料を得ることを容易にするた
めに、個体の肺の少なくとも１つに、ウリジン−５′−二リン酸、Ｐ¹ ，Ｐ³ −
ジ（ウリジン−５′）三リン酸、シチジン５′−二リン酸若しくはアデノシン５
′−二リン酸又はそれらの類似体を投与することを含んで成る、肺の疾患を検出
する方法を開示し、それによって痰の試料は、肺上皮の細胞の異常を検出するた
めの細胞学的な、免疫細胞化学的な、細菌の、又はＤＮＡの解析（例えば、ＰＣ
Ｒを介する）にかけられる。この方法によって検出可能な肺の疾患は、限定しな
いが、肺ガン及び結核を含む。この診断方法にとって好ましい二リン酸化合物は
、ＵＤＰ（ウリジン５′−二リン酸）である。痰の試料の解析前に、痰の試料は
最初に液化剤、例えばＮ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣＬ）及び水酸化ナ
トリウムで分解されうる。

【００２７】 本発明は、粘膜の水和を、それを必要とするヒトを含む哺乳類において刺激す
る方法を提供し、これは前記水和を増大せしめるために有効な量の式Ｉ，II，II
I 又はIVの化合物あるいは医薬として許容されるそれらのエステルを投与するこ
とを含んで成る。

【００２８】 ＵＤＰ及びその類似体は、一般式Ｉ

【化８】 （ここで、Ｘ₁ 及びＸ₂ は独立してＯ^- 又はＳ^- であり；好ましくは、Ｘ₁ 及び
Ｘ₂ はＯ^- であり； Ｒ¹ はＯ、イミド、メチレン又はジハロメチレン（例えば、ジクロロメチレン
又はジフルオロメチレン）であり；好ましくは、Ｒ₁ は酸素又はジフルオロメチ
レンであり； Ｒ² はＨ、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニ
ル、任意に置換されたアルキニル、アルコキシ、ニトロ及びアジドから成る群か
ら選択され；好ましくは、Ｒ₂ はＨであり；特に好ましい式Ｉの化合物はウリジ
ン５′−二リン酸（ＵＤＰ）及びウリジン５′−Ｏ−（２−チオ二リン酸）（Ｕ
ＤＰβＳ）である）で表される。

【００２９】 ジヌクレオチドは、一般式II：

【化９】 （ここで、Ｘは酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり； Ｂ及びＢ′は、それぞれが９又は１位で結合した、それぞれ独立したプリン残
基又はピリミジン残基であり； ＺはＯＨ又はＮ₃ であり； Ｚ′はＯＨ又はＮ₃ であり； ＹはＨ又はＯＨであり； Ｙ′はＨ又はＯＨであり； 但し、ＺがＮ₃ である場合、ＹはＨであり、又はＺ′がＮ₃ である場合、Ｙ′
はＨである。 フラノース糖は、好ましくはβ配置である。 フラノース糖は、最も好ましくはβ−Ｄ配置である）によって表される。

【００３０】 好ましい式IIの化合物は、式IIａ：

【化１０】 （ここで、ＸはＯであり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｂ及びＢ′は式IIｃ及びIIｄで定義され； ＸはＯであり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｂはウラシルであり； Ｂ′は式IIｃ及びIIｄで定義され；あるいは ＸはＯであり； Ｚ，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｚ′はＨであり； Ｂはウラシルであり； Ｂ′は式IIｃ及びIIｄで定義され；あるいは ＸはＯであり； Ｚ及びＹはＯＨであり； Ｚ′はＮ₃ であり； Ｙ′はＨであり； Ｂはウラシルであり； Ｂ′はチミンであり；あるいは ＸはＯであり； Ｚ及びＺ′はＮ₃ であり； Ｙ及びＹ′はＨであり； Ｂ及びＢ′はチミンであり；あるいは ＸはＣＨ₂ ，ＣＦ₂ ，又はＮＨであり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｂ及びＢ′は式IIｃ及びIIｄで定義される）である。

【００３１】 式IIの化合物の別の好ましい群は、式IIｂ：

【化１１】 （ここで、Ｘは酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり；そし
て Ｂ及びＢ′は、それぞれ９又は１位で結合した、それぞれ独立して式IIｃの様
なプリン残基又は式IIｄの様なピリミジン残基である。Ｂ及びＢ′が、Ｎ−１位
でリボース部分に結合しているウラシルの場合、ｍ＋ｎの合計は、Ｘが酸素であ
るとき３又は４に等しいことがある。前記リボース部分は示した様にＤ−配置で
あるが、Ｌ又はＤ及びＬ配置であってもよい。Ｄ配置が好ましい）の化合物又は
医薬として許容されるその塩である。

【００３２】

【化１２】 （ここで、Ｒ₁ は水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニル、又
はフェニルオキシであり；ここで前記Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、フェニルオキ
シの少なくとも１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_{1- 4} アルキル、Ｃ_6-10アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、
スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、ジＣ_{1- 4} アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここで前記
アルキル基は、ヘテロ環、ω−Ａ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）−、及びω
−Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アルキル）−を形成するために任意に結合し、ここ
で、Ａはアミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカルボキシルであり； Ｒ₂ はＯであるか又は存在しておらず；あるいは Ｒ₁ 及びＲ₂ は一緒に、エテノ部分の４又は５位でＣ_1-4 アルキル、フェニル
又はフェニルオキシで任意に置換された５員の縮合イミダゾール環を形成し、こ
こで前記Ｃ_1-4 アルキル、フェニル、フェニルオキシの少なくとも１つの水素が
、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール
、Ｃ_7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ス
ルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジＣ _1-4 アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここで、
前記ジアルキル基がヘテロ環がヘテロ環を形成するために任意に結合し；そして Ｒ₃ が水素、ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニルであ
り；又はフェニルオキシであり； ここで前記ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、又はフェニルオキシの少なくと
も１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ _7-12 アリールアルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルキルオキシ、Ｃ _1-4 アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、カルボキシ、
シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミ
ノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ_7-12アリールアルキルアミノ、
ジＣ_1-4 アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここ
で、前記ジアルキル基は、ヘテロ環、ω−Ａ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）
Ｂ−、及びω−Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アルキル）Ｂ−を形成するために任意
に結合し、ここでＡ及びＢは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカル
ボキシルである）。

【００３３】 アデニンの置換誘導体（式IIｃ）は、アデニン１−オキシド；１，Ｎ６−（４
又は５置換エテノ）アデニン；６置換アデニン；又は８置換アミノアデニン、［
６−アミノヘキシル］カルバモイルメチル−アデニン；及びω−アシル化アミノ
（ヒドロキシ、チオール及びカルボキシ）アルキル（Ｃ_2-10）−アデニンを含み
、ここで前記アシル基は、限定しないがアセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル、置換ベンゾイル等の中から選択され、あるいは前記カルボン酸部分は、
そのエステル若しくはアミド誘導体、例えばエチル若しくはメチルエステル又は
そのメチル、エチル若しくはベンズアミド誘導体として存在する。

【００３４】 同様に、式IIｂのＢ又はＢ′、あるいはその両方が、１位を介して結合した図
IIｄの一般式を有するピリミジンであってもよい：

【化１３】 （ここで、Ｒ₄ は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ_7-12アリ
ールアルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルアミ
ノ又はジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル基はヘテロ環を形
成する様に任意に結合し； Ｒ₅ は水素、アセチル、ベンゾイル、Ｃ_1-6 アルキル、フェニルオキシ、Ｃ_{1- 5} アルカノイル、アロイル、又はスルホン酸塩であり； Ｒ₆ はヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルコキ
シ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｓ−フェニル、Ｃ_1-5 二置換アミノ、トリア
ゾリル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、又はジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、
前記ジアルキル基は任意にヘテロ環を形成する様に結合しているか、又は置換さ
れた環を形成するためにＮ³ に結合し；あるいは Ｒ₅ 及びＲ₆ は一緒に、ピリミジン環の３位と４位の間に５員の縮合イミダゾ
ール環を形成し、そして３，Ｎ⁴ −エテノシトシン誘導体を形成し、ここで、前
記エテノ部分は４又は５位で、Ｃ_1-4 アルキル；フェニル；又はフェニルオキシ
で任意に置換され；ここで前記Ｃ_1-4 アルキル；フェニル又はフェニルオキシの
うち少なくとも１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_{1- 4} アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_{1- 4} アルキルアミノ、及びジＣ_1-4 アルキルアミノから成る群から選択され、ここ
で、前記ジアルキル基はヘテロ環を形成する様に任意に結合し； Ｒ₇ は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又はＣ_2-8 アルケニルであり；こ
こで、前記アルケニル部分は環を形成するために酸素を介して任意に結合し、こ
こで、前記酸素の隣りの炭素上の、前記アルケニル部分の少なくとも１つの水素
が、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、置換Ｃ_2-8 アルキニル、ハロゲン、置換Ｃ_1-4
アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ_2-3 アルケニル、Ｃ_2-3 アルキニル、アリルアミノ、ブロ
モビニル、プロペン酸エチル、又はプロペン酸で任意に置換され；あるいは Ｒ₆ 及びＲ₇ は一緒に、Ｒ₆ でＮ又はＯを介して結合した、５又は６員の飽和
又は不飽和環を形成し、前記環は、それ自身が官能性を有する置換基を任意に含
み；但し、Ｒ₈ がアミノ又は置換アミノである場合、Ｒ₇ は水素であり；そして Ｒ₈ は水素、アミノ又はジＣ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12 アリールアルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、カル
ボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ又は
フェニルチオである）。

【００３５】 上述した図IIｄの一般構造において、２〜６位の点線は、これらの位置におけ
る単結合又は二重結合の存在を示すことを意図し；単結合又は二重結合の相対的
な位置は、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ の置換基がケト−エノール互変異性であるかどう
かによって決定される。

【００３６】 上述した図IIｃ及び図IIｄの一般構造において、アシル基はアルカノイル又は
アロイル基を有利に含んで成る。アルキル基は、後述する様に、１又は複数の適
当な置換基によって任意に置換される、１〜８個の炭素原子、特に１〜４個の炭
素原子を有利に含む。アリールアルコキシの様な基のアリール部分を含むアリー
ル基は、好ましくは後述する様に１又は複数の適当な置換基によって任意に置換
されるフェニル基である。上文で言及したアルケニル及びアルキニル基は、後述
する様に１又は複数の適当な置換基によって任意に置換される、２〜８個の炭素
原子、特に２〜６個の炭素原子、例えばエテニル又はエチニルを有利に含む。上
文で言及したアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール基上の適当な置
換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-12ア
リールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸
塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、及び置換アミノから有利に選択され、ここ
で、前記アミノはＣ_1-4 アルキルによって一重又は二重に置換され、そして二重
に置換されている場合、前記アルキル基はヘテロ環を形成する様に任意に結合す
る。

【００３７】 ＣＤＰ及びその類似体は一般式III ：

【化１４】 （ここで、Ｒ₁ 、Ｘ₁ 、及びＸ₂ は式Ｉの様に定義され； Ｒ₅ 及びＲ₆ はＨであり、同時にＲ₇ は存在しておらず、そしてＮ−３とＣ−
４（シトシン）との間に二重結合があり；あるいは Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ は一緒に、エテノ環の４又は５位で任意に置換された、Ｎ
−４とＣ−４（３，Ｎ⁴ −エテノシトシン）との間の二重結合で、Ｎ−３からＮ
−４に環を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−である）で表される。

【００３８】 ＡＤＰ及びその類似体は、一般式IV：

【化１５】 （ここで、Ｒ₁ 、Ｘ₁ 及びＸ₂ は式Ｉの様に定義され、 Ｒ₃ 及びＲ₄ はＨであり、同時にＲ₂ は存在せず、そしてＮ−１とＣ−６（ア
デニン）との間に二重結合が存在し、あるいは Ｒ₃ 及びＲ₄ はＨであり、同時にＲ₂ はＯであり、そしてＮ−１とＣ−６（ア
デニン１−オキシド）との間に二重結合が存在し、あるいは、 Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、及びＲ₂ は一緒に、Ｎ−６とＣ−６（１，Ｎ６−エテノアデニン
）との間に二重結合を有する、Ｎ−６からＮ−１の環を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−
である）によって表される。

【００３９】 単純にするために、式Ｉ，II，III ，及びIVは本明細書で天然のＤ配置の活性
化合物を例示しているが、本発明はまた、特に断らない限り、Ｌ配置の化合物、
並びにＤ配置及びＬ配置の混合物を包含する。天然のＤ配置が好ましい。

【００４０】 本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩、例えば、限定しないが
アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例え
ばマンガン、マグネシウム、又はカルシウム塩；あるいはアンモニウム又はテト
ラアルキルアンモニウム塩、すなわちＮＸ₄ ⁺（ここで、ＸはＣ_1-4 である）の形
態で存在しうる。医薬として許容される塩は、本化合物の所望な生物学的活性を
有し、そして不所望な毒物学的効果を与えない塩である。

【００４１】 本発明の化合物はまた、プロドラッグの形態で存在することもあり、これは典
型的に前記化合物のヘテロ環及びフラノシルのヒドロキシル上のエステル又はア
ミド部分を含んで成る。

【００４２】 本発明の別の観点は、限定しないが閉経、出産、授乳、化学療法又は放射線療
法、糖尿病、シェーグレン症候群、エーレルス−ダンロー症候群、全身性硬化症
及び他の自己免疫疾患、子宮摘出、尿生殖器手術、心身の障害、不安、性的問題
、及び薬理学的な薬剤関連性の副作用に起因する腟の乾燥を有する哺乳類の処置
方法である。

【００４３】 本発明は更に、一般式Ｉ、すなわちウリジン５′−二リン酸［ＵＤＰ］及びそ
の類似体、一般式II、すなわちＰ¹ 、Ｐ⁴ −ジ（ウリジン−５′）三リン酸［Ｕ ₂ Ｐ₃］及びその類似体、一般式III 、すなわちシチジン５′−二リン酸［ＣＤＰ
］及びその類似体、並びに一般式IV、すなわちアデノシン５′−二リン酸［ＡＤ
Ｐ］及びその類似体から成る群から選択されるＰ２Ｙ₆受容体アゴニストを、医
薬として許容されるそれらの担体と一緒に含んで成る医薬組成物を提供する。

【００４４】 本明細書で開示した化合物は、いずれかの適当な手段によって患者の粘膜に投
与されうるが、好ましくは活性化合物を含む溶液、ゲル、懸濁液、クリーム、泡
、ペッサリー、又は錠剤によって投与される。あるいは、前記活性化合物は、腟
の環（ｖａｇｉｎａｌ ｒｉｎｇ）（Ｐ．Ｓｔｕｍｐｆ，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎ
ｅｃｏｌ．７５：９Ｓ（１９９０））又は子宮内の装置（Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｓｏ
ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．７９：９６３（１９９２）
）からの持続性の放出によって投与されうる。

【００４５】 本明細書で開示した活性化合物は、いずれかの手段によって患者の眼に投与さ
れうるが、好ましくは点滴剤、スプレー又はゲル形態の活性化合物の液体又はゲ
ル懸濁液によって投与される。あるいは、前記活性化合物はリポソームを介して
眼に適用されうる。更に、前記活性化合物はポンプ−カテーテル系を介して粘膜
表面上に注入されうる。本発明の別の態様は、持続性又は選択性放出装置、例え
ば膜、例えば、限定しないがＯｃｕｓｅｒｔ（商標）システム（Ａｌｚａ Ｃｏ
ｒｐ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）において適用されるものに含まれる活性化
合物を含む。追加の態様として、前記活性化合物は眼に据えられるコンタクトレ
ンズに含まれ、それによって保持され、又はそれに付着されうる。本発明の別の
態様は、眼の表面に適用されうる綿棒又はスポンジに含まれる活性化合物を含む
。本発明の別の態様は、眼の表面に適用されうる液体スプレーに含まれる活性化
合物を含む。

【００４６】 局所溶液、ゲル、ゼリー、軟膏、クリーム、泡、ペッサリー、又は錠剤は、局
所輸送系の開発の業界の者が常用の基準を用いて選択することができる場合に、
生理学的に適合性のある賦形剤中に前記活性化合物を含む。

【００４７】 腟への投与のために調製される溶液は、通常灌注に属する。これらは、頓用の
滅菌溶液として調製されることが意図される滅菌注射の典型的な方法で調製され
る滅菌溶液である。

【００４８】 ゲル又はゼリーは、限定しないがゼラチン、トラガカント、又はセルロース誘
導体を含む適当なゲル化剤を用いて製造されることがあり、そして湿潤剤、皮膚
軟化薬、及び保存剤としてグリセロールを含むことがある。

【００４９】 軟膏は脂肪、ロウ、又は合成基剤に組み込まれる活性成分から成る半固体製剤
である。

【００５０】 適当なクリームの例は、限定しないが油中水及び水中油懸濁液を含む。油中水
クリームは、限定しないが脂肪アルコール、例えばセチルアルコール又はセトス
テアリルアルコールのそれら及び乳化ワックスに類似の特性を有する適当な乳化
剤を用いて調製されうる。水中油クリームは、乳化剤、例えばセトマクロゴル（
ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）乳化ワックスを用いて調製されうる。適当な特性は
、乳濁液の粘度並びに広範なpHに及ぶ物理学的及び化学的、その両方の安定性を
修飾する能力を含む。水溶性又は混和性クリーム基剤は保存系を含むことがあり
、そしてまた、許容される生理学的pHを維持するために緩衝化されうる。

【００５１】 泡製剤は、不活性な噴霧剤を用いて、適当な塗布器を介して、加圧したエアロ
ゾルキャニスターから輸送される様に調整されうる。前記泡製剤の調製に適した
補形薬は、限定しないがプロピレングリコール、乳化ワックス、セチルアルコー
ル、及びステアリン酸グリセリルを含む。潜在的な保存剤はメチルパラベン及び
プロピルパラベンを含む。

【００５２】 ペッサリーは腟への注入のために適当に形づくられた固形の単位投与形態であ
り、そして体温で融解するか、又は粘膜の分泌物と接触したときに溶解する基剤
から成ってもよい。適当な基剤の例は、限定しないが、カカオ油、合成脂肪基剤
（例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、ポリエチレングリコール（マクロゴル）、グリ
セロール坐剤を含む。

【００５３】 錠剤は、限定しないが、補形薬、例えばラクトース、ミクロクリスタリンセル
ロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、及びヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを含みうる固体剤形に含まれる活性成分から成
る。

【００５４】 本発明の化合物を投与する別の方法は、眼、副鼻腔、口及び雌性の生殖器の粘
膜表面に関与する手術の過程の間の手術間の滴下である。

【００５５】 上述した局所的な投与方法に加えて、本発明の化合物を全身投与する様々な方
法が存在している。その様な手段のうちの１つは、対象者が吸入する、活性化合
物から成る呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁液を含むだろう。前記活性化合物は
、肺を介して血流に吸収され、そして医薬として有効な量で子宮頸及び／又は腟
組織と接触するだろう。前記の呼吸に適した粒子は、吸入時に口及び喉頭を通過
するのに十分なほど小さい粒球を有する液体又は固体であってもよく；通常、約
１〜１０ミクロン、しかし更に好ましくは１〜５ミクロンに及ぶサイズの粒子が
呼吸可能であるとみなされる。

【００５６】 対象者の粘膜組織への活性化合物の全身性投与の別の手段は、液体製剤の点鼻
液、又は対象者が吸入する呼吸可能な粒子の点鼻スプレーの形態での液／液懸濁
液の投与を含むだろう。点鼻スプレー又は点鼻液を生成するための前記活性化合
物の液体医薬組成物は、前記活性化合物を、適当な担体、例えば滅菌した発熱物
質無しの水又は滅菌塩溶液とを当業者に知られている技術によって組み合わせる
ことによって調製されうる。

【００５７】 前記活性化合物の全身性投与の他の手段は経口投与を含み、ここでの式Ｉ，II
，III 、又はIVの化合物を含む医薬組成物は錠剤、ロゼンジ、水性若しくは油性
懸濁液、分散可能な粉末若しくは顆粒、乳濁液、硬若しくは軟カプセル、又はシ
ロップ若しくはエリクシルの形態で存在する。経口での使用が意図される組成物
は、医薬組成物の製造のための業界で知られているいずれかの方法に従い調製さ
れることがあり、その様な組成物は、医薬として洗練され、かつ口に合う製剤を
提供するための甘味剤、風味剤、着色剤、及び保存剤から成る群から選択される
１又は複数の薬剤を含むことがある。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の医薬
として許容される補形薬と一緒に前記活性成分を含む。これらの補形薬は、例え
ば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン
酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスタ
ーチ又はアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、又はアカシア；並びに潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであっても
よい。前記錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊
及び吸収を遅らせ、そしてそれによってより長期間に及んで維持される作用を提
供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時
間を遅らせる材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリ
セリルが利用されうる。経口使用のための製剤も、前記活性成分が不活性な固体
の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンが混合され
ている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは前記活性成分が水性または油性媒体
、例えば落花生油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチ
ンカプセルとして存在していてもよい。

【００５８】 対象者の子宮頸及び腟組織への活性化合物の全身投与の追加の手段は、治療と
して有効な量の前記化合物が、全身性の吸収及び循環を介して粘膜組織に到達す
る様な、前記活性化合物の坐剤形態を含むだろう。

【００５９】 上文で言及した指示のための、医薬組成物に含まれる前記活性化合物の量は、
約１０^-7〜約１０^-1ｍｏｌ／Ｌ、及び更に好ましくは約１０^-6〜約１０^-1ｍｏｌ
／Ｌの、対象者の粘膜上での前記活性化合物の濃度を達成するのに十分な量であ
る。

【００６０】 投与した前記活性化合物の特定の製剤の溶解度に依存して、涙の分泌を促進す
るための一日量は、１ないし複数回の単位投与量の投与に分割されうる。ＵＤＰ
（例）のための合計の一日量は、対象者の年齢及び症状に依存して０．２mg〜３
００mgに及ぶことがある。ＵＤＰのために現在好ましい単位投与量は約０．１〜
５０mgであり、１日当たり２〜６回の投与計画で与えられる。

【００６１】 投与した活性化合物の特定の製剤の溶解度に依存して、粘膜のムチン産生及び
／又は水和を促進するための一日量は、１ないし複数回の単位投与量の投与に分
割されうる。ＵＤＰ（例）のための合計の一日量は、対象者の年齢及び状態に依
存して１〜１０００mgに及ぶことがあり、これは一日当たり最大４回の計画で、
又は急激な悪化に対して必要とされる基準で与えられる。

【００６２】 式Ｉ，II，III 、及びIVの複数の化合物は、当業者に公知の方法によって、及
び引用によって本明細書に組み入れられる既知の方法（Ｐ．Ｚａｍｅｃｎｉｋ，
ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：８３８
−８４２（１９８１）；Ｋ．Ｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．１５：３５７２−３５８０（１９７７）；Ｋ．Ｍ．Ｊａｃｏｂｕｓ，
ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７８９，３９１号及びＷ．Ｐｅｎｄｅｒｇａｓｔ
，ｅｔ ａｌ．，国際特許番号ＷＯ ９８／３４９４２；Ｂｏｕｃｈｅｒ，ＲＣ
，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ９８／１７８９４）に従い製造されること
もあり；いくつかは、例えばＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，
ＰＯ Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８から市販され
ている。米国特許第５，７８９，３９１号及び国際特許番号ＷＯ ９８／３４９
４２は、引用によって本明細書に組み入れられる。

【００６３】例１： ＵＤＰはヒト粘膜上皮細胞培養物からのムチンの放出を刺激する 以下のものは、粘膜上皮及び杯細胞を含むｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞培養系に
おける、ＵＤＰに応じてのムチンの放出を示す例である。ムチンは、粘膜の杯及
び非杯性上皮細胞によって分泌される高分子量の糖タンパク質であり、粘膜の水
和にとって重要である。この研究の目的は、正常ヒト気管支／気管上皮細胞（Ｎ
ＨＴＢＥ）におけるムチンの放出に対するＵＤＰの効果を示すことである。

【００６４】 ＮＨＴＢＥ細胞は、商業的な供給源（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ；ＣＣ−２５４０）
から得た。前記細胞はドナー特異的（非喫煙者）であり、そして低温保存の初代
培養として輸送される。気管支／上皮増殖培地（ＢＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ
；ＣＣ−３１７０）は増殖のために使用した。供給したＢＥＧＭ培地は次の様に
修飾した：ＥＧＦ（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ；＃４１１０−８０）のレベルは２５ng／
mlの最終濃度に増大させ；ウシ下垂体抽出物（ＢＰＥ，Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｃ
Ｃ４００９）のレベルは０．１３mg／mlに増大させ；レチノイン酸（Ｓｉｇｍａ
；Ｒ−２６２５）のレベルは５×１０^-8Ｍの最終濃度に増大させた。増殖層の細
胞は、５００細胞／cm² で播種した。培地は２４時間後、及びその後、細胞が７
５％コンフルエント（５〜１４日）になるまで４８時間ごとに交換した。コンフ
ルエント性は７５％を超えないことが重要である。細胞はトリプシンで分離した
。１度回収したら、細胞は継代２回目で液体窒素で保存した［凍結溶液：８０％
培地（ＢＥＧＭ）、１０％ＦＢＳ，１０％滅菌ＤＭＳＯ］。

【００６５】 ＮＨＴＢＥ細胞は、ムチン分泌表現型に達するための分化のプログラムを受け
なくてはならない。これは、最終的に空気／液体の界面の条件下で多孔性膜の細
胞培養インサート（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（商標）；１２mm、０．４５μｍの孔径
、Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ＃３４６０）上で細胞を培養することによって
達成した。インサート膜は、最初にラットの尾のコラーゲン（Ｃｏｌｌａｂｏｒ
ａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＃４０２３６）を用い
て次の様にコーティングした：２３５μｌのコーティング溶液（０．０２Ｎ酢酸
に溶解した５０μｇ／mlのラットの尾のコラーゲン）をインサートの頂点の面に
加えた。前記インサートを組織培養のフードにおいて室温で１時間乾燥させて、
そして次にナイスタチン（２０，０００Ｕ／Ｌ，Ｓｉｇｍａ；Ｎ−１６３８）及
びゲンタマイシン（１００μｇ／ml）を含む５００mlのＰＢＳで１回洗浄した。
次に、５００μｌのＰＢＳを吸引し、そして前記インサートを頂点及び基底の区
画においてＢＥＧＭ培地で平衡化し；１時間インキュベートした。凍結したＮＨ
ＴＢＥ細胞を素速く融解し、そしてコラーゲンコーティングしたインサート上に
２０，０００細胞／ｃｍ² で播種した。培地は２４時間後及び、その後細胞が６
０〜７５％コンフルエント（培養５〜７日）になるまで４８時間ごとに交換した
。この時、細胞の頂点の面を浸している培養液を除去することによって、培養を
空気−液体の界面に切り換えた。培地の基底外側の面を浸している培養液は、実
験をするときまで毎日交換しなければならない。このＡＬＩ培養液の組成は次の
通りである：最終濃度０．５ng／mlのｈｒＥＧＦ、０．５μｇ／mlのヒドロコル
チゾン、５μｇ／mlのインスリン、１０μｇ／mlのトランスフェリン、０．５μ
ｇ／mlのエピネフリン、６．５ng／mlのトリヨードサイロニン、５０μｇ／mlの
ゲンタマイシン、５０ng／mlのアンホテリシンＢ（全てＳｉｎｇｌｅＱｕｏｔｓ
としてＣｌｏｎｅｔｉｃｓによって供給された）、８mg／mlのＢＰＥ、５×１０ ^-8 Ｍの全トランス体のレチノイン酸（Ｓｉｇｍａ ＃Ｒ−２６２５）、１．５μ
ｇ／mlＢＳＡ（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ，＃３３１０−８０）、及び２０Ｕ／mlのナイ
スタチン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ−１６３８）を含む、１：１の気管支上皮細胞増殖
培地：高グルコースを有するダルベッコ改変イーグル培地（ＢＥＧＭ：ＤＭＥＭ
−Ｈ）の混合物。ＳｉｎｇｌｅＱｕｏｔｓはＣｌｏｎｅｔｉｃｓから別々に購入
した（＃ＣＣ−４１７５）。Ｇｒａｙ，ｅｔａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｅ
ｌｌ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１４（１）：１０４−１１２（１９９６）で報告
された様に、ムチン表現型は培養１４日目に見られ（空気／液体界面７日目）、
そして繊毛は培養２１日目に見られた（空気／液体界面１４日目）。

【００６６】 １７Ｑ２ＩｇＧで表される抗ムチン抗体を含む腹水は、Ｒｅｅｎ Ｗｕ教授（
カリフォルニア大学デーヴィス校 内科）の好意によって提供された。１７Ｑ２
抗体は、プロテインＧカラム（Ｐｉｅｒｃｅ＃４４４４１）で精製した。アルカ
リホスファターゼは、ＥＺ−Ｌｉｎｋマレイミド活性化アリカリホスファターゼ
キット（Ｐｉｅｒｃｅ＃３１４８６）を用いて１７Ｑ２抗体に複合した。

【００６７】 ＵＤＰ（１０^-8〜１０^-4）を分化した培養物の頂点の面に加えた。インキュベ
ーション期間（２時間）の終了時に、刺激培地を除去し、そしてムチン含量の解
析まで−８０℃で保存した。ムチンは上述した様にＥＬＩＳＡで定量した。

【００６８】 ＵＤＰは、濃度依存型で、ヒト気道上皮の分化した培養物からのムチン糖タン
パク質の放出を刺激した（図１）。ＥＣ₅₀は５．５５×１０^-7Ｍと計算された。

【表１】

【００６９】例２ 粘膜杯細胞からのムチン放出の刺激 以下のものは、印象細胞学を用いた粘膜からのムチンの分泌に対するｉｎ ｖ
ｉｖｏでのＵＤＰ及び類似体の効果を測定するための方法の一例である。印象細
胞学は、ムチン含有杯細胞を染色し、そして同定するために使用する技術である
（Ｒｏｌａｎｄｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏ．３ ５０ ：２４９（１９９４））。

【００７０】 ＵＤＰ又は塩溶液を粘膜表面に適用し、そして印象細胞学は、溶液の適用から
５，１５，３０及び６０分後に行う。検体を過ヨウ素酸シック試薬（ＡＢ−ＰＡ
Ｓ）で染色し、そしてＰＡＳで染色されている領域をコンピューターソフトウェ
ア（Ｗｉｎｒｏｏｆ 又は ＢｉｏＱｕａｎｔ）で解析する。塩溶液のコントロ
ールと比較して減少したＡＢ−ＰＡＳの染色領域は、ＵＤＰが粘膜の杯細胞から
のムチンの分泌を刺激することを示している。

【００７１】 本発明は、主にヒトの対象者への処置に関するが、他の哺乳類の対象者、例え
ばイヌ及びネコの処置のために、獣医学的目的のために利用されることもある。

【００７２】 前記活性化合物を含む局所溶液も、眼科の業界の熟練者が常用の基準を用いて
選択できる様な、生理学的に適合性のある担体を含みうる。前記担体は、限定し
ないが、塩溶液、水、ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニ
ル、例えばポリビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えばメチ
ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、石油誘導体、例えば鉱
油及びホワイトペトロラタム、動物油、例えばラノリン、アクリル酸ポリマー、
例えばカルボキシポリメチレンゲル、植物油、例えば落花生油及び多糖、例えば
デキストラン、及びグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウム及び
塩、例えば塩化ナトリウム及び塩化カリウムを含む既知の眼の担体から選択され
うる。

【００７３】 本発明の化合物を投与する別の方法は、眼、副鼻腔、口及び雌性の生殖器の粘
膜表面に関与する、外科的な手順の間の手術中の滴下である。

【００７４】 本発明並びにそれを作製し、そして使用する様式及び方法は、それに適した当
業者のいずれかが同一のものを作製し、そして使用することを可能にするその様
な完全な、明瞭、簡潔かつ正確な語句で今回記載されている。前述のものが本発
明の好ましい態様を記載し、そして特許請求の範囲に記載の本発明の精神又は範
囲を逸脱することなく改良が行われうることが理解されるだろう。本発明とみな
される要旨を詳細に指摘し、そして明確に請求するために、特許請求の範囲を記
載する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年４月２５日（２００１．４．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （ここで、Ｘは酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり； Ｂ及びＢ′は、それぞれが９又は１位で結合した、式IIｃ及びIIｄで表した様
な、それぞれ独立したプリン残基又はピリミジン残基であり； ＺはＯＨ又はＮ₃ であり； Ｚ′はＯＨ又はＮ₃ であり； ＹはＨ又はＯＨであり； Ｙ′はＨ又はＯＨであり； 但し、ＺがＮ₃ である場合、ＹはＨであり、又はＺ′がＮ₃ である場合、Ｙ′
はＨである）；

【化２】 （ここで、Ｒ₁ は水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニル、又
はフェニルオキシであり；ここで前記Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、フェニルオキ
シの少なくとも１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_{1- 4} アルキル、Ｃ_6-10アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、
スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジ
Ｃ_1-4 アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここで
前記アルキル基は、ヘテロ環、ω−Ａ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）−、及
びω−Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アルキル）−を形成するために任意に結合し、
ここで、Ａはアミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカルボキシルであり； Ｒ₂ はＯであるか又は存在しておらず；あるいは Ｒ₁ 及びＲ₂ は一緒に、エテノ部分の４又は５位でＣ_1-4 アルキル、フェニル
又はフェニルオキシで任意に置換された５員の縮合イミダゾール環を形成し、こ
こで前記Ｃ_1-4 アルキル、フェニル、フェニルオキシの少なくとも１つの水素が
、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール
、Ｃ_7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ス
ルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジＣ _1-4 アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここで、
前記ジアルキル基がヘテロ環がヘテロ環を形成するために任意に結合し；そして Ｒ₃ が水素、ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニル、又
はフェニルオキシであり； ここで前記ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、又はフェニルオキシの少なくと
も１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ _7-12 アリールアルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルキルオキシ、Ｃ _1-4 アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、カルボキシ、
シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミ
ノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ_7-12アリールアルキルアミノ、
及びジＣ_1-4 アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、
ここで、前記ジアルキル基は、ヘテロ環、ω−Ａ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキ
ル）Ｔ−、及びω−Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アルキル）Ｔ−を形成するために
任意に結合し、ここでＡ及びＴは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシ、又
はカルボキシルである）；

【化３】 （ここで、Ｒ₄ は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ_7-12アリ
ールアルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルアミ
ノ又はジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル基はヘテロ環を形
成する様に任意に結合し； Ｒ₅ は水素、アセチル、ベンゾイル、Ｃ_1-6 アルキル、フェニルオキシ、Ｃ_{1- 5} アルカノイル、アロイル、又はスルホン酸塩であり； Ｒ₆ はヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルコキ
シ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｓ−フェニル、Ｃ_1-5 二置換アミノ、トリア
ゾリル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、又はジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、
前記ジアルキル基は任意にヘテロ環を形成する様に結合しているか、又は置換さ
れた環を形成するためにＮ³ に結合し；あるいは Ｒ₅ 及びＲ₆ は一緒に、ピリミジン環の３位と４位の間に５員の縮合イミダゾ
ール環を形成し、そして３，Ｎ⁴ −エテノシトシン誘導体を形成し、ここで、前
記エテノ部分は４又は５位で、Ｃ_1-4 アルキル、フェニル又はフェニルオキシで
任意に置換され；ここで前記Ｃ_1-4 アルキル、フェニル又はフェニルオキシのう
ち少なくとも１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4
アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニ
トロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4
アルキルアミノ、及びジＣ１−４アルキルアミノから成る群から選択され、ここ
で、前記ジアルキル基はヘテロ環を形成する様に任意に結合し； Ｒ₇ は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又はＣ_2-8 アルケニルであり、こ
こで、前記アルケニル部分は環を形成するために酸素を介して任意に結合し、こ
こで、前記酸素の隣りの炭素上の、前記アルケニル部分の少なくとも１つの水素
が、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、置換Ｃ_2-8 アルキニル、ハロゲン、置換Ｃ_1-4
アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ_2-3 アルケニル、Ｃ_2-3 アルキニル、アリルアミノ、ブロ
モビニル、プロペン酸エチル、又はプロペン酸で任意に置換され；あるいは Ｒ₆ 及びＲ₇ は一緒に、Ｒ₆ でＮ又はＯを介して結合した、５又は６員の飽和
又は不飽和環を形成し、前記環は、それ自身が官能性を有する置換基を任意に含
み；但し、Ｒ₈ がアミノ又は置換アミノである場合、Ｒ₇ は水素であり；そして Ｒ₈ は水素、アミノ又はジＣ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12 アリールアルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、カル
ボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ又は
フェニルチオである）；

【化４】 （ここで、Ｒ₁ 、Ｘ₁ 、及びＸ₂ は式Ｉの様に定義され； Ｒ₅ 及びＲ₆ はＨであり、同時にＲ₇ は存在しておらず、そしてＮ−３とＣ−
４との間に二重結合があり；あるいは Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ は一緒に、エテノ環の４又は５位で任意に置換された、Ｎ
−４とＣ−４との間の二重結合で、Ｎ−３からＮ−４に環を形成する−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−である）；

【化５】 （ここで、Ｒ₁ 、Ｘ₁ 及びＸ₂ は式Ｉの様に定義され、 Ｒ₃ 及びＲ₄ はＨであり、同時にＲ₂ は存在せず、そしてＮ−１とＣ−６との
間に二重結合が存在し、あるいは Ｒ₃ 及びＲ₄ はＨであり、同時にＲ₂ はＯであり、そしてＮ−１とＣ−６との
間に二重結合が存在し、あるいは、 Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、及びＲ₂ は一緒に、Ｎ−６とＣ−６との間に二重結合を有する、
Ｎ−６からＮ−１の環を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物を投与するこ
とを含んで成る方法。

【化６】 （ここで、Ｘ₁ 及びＸ₂ はそれぞれ独立してＯ^- 又はＳ^- のいずれかであって； Ｒ₁ はＯ、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり； Ｒ₂ は水素、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルケ
ニル、アルキニル及び任意に置換されたアルキニル、アルコキシル、ニトロ及び
アジドから成る群から選択される）の化合物を投与することを含んで成る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/10 Ａ６１Ｐ 11/10 15/02 15/02 27/02 27/02 27/16 27/16 43/00 １０１ 43/00 １０１ // Ｃ０７Ｈ 19/10 Ｃ０７Ｈ 19/10 19/20 19/20 19/207 19/207 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ライドアウト，ジャネット エル． アメリカ合衆国，ノース カロライナ 27607−3010，ローリー，モーニングサイ ド ドライブ 3101 (72)発明者 ジョーンズ，アーサー シー． アメリカ合衆国，ノース カロライナ，ダ ーハム，ウィナボー コート ５ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD03 GG05 GG06 LL10 LL11 LL12 LL14 LL17 LL18 LL22 LL23 LL29 LL45 LL46 LL50 4C085 HH17 KA24 KA36 4C086 AA01 AA02 EA17 EA18 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA34 ZA67 ZA81 ZC42

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 粘膜の水和を、それを必要とする哺乳類において刺激する方
   法であって、水和を増大させるのに有効な量の式Ｉ、II、III 又はIV： 【化１】 （ここで、Ｘ₁ 及びＸ₂ はそれぞれ独立してＯ^- 又はＳ^- のいずれかであって； Ｒ¹ はＯ、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり； Ｒ² はＨ、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニ
   ル、任意に置換されたアルキニル、アルコキシル、ニトロ及びアジドから成る群
   から選択される）； 【化２】 （ここで、Ｘは酸素、メチレン、ジフルオロメチレン、又はイミドであり； Ｂ及びＢ′は、それぞれ９又は１位で連結した、それぞれ独立したプリン残基
   又はピリミジン残基であって； ＺはＯＨ又はＮ₃ であり； Ｚ′はＯＨ又はＮ₃ であり； ＹはＨ又はＯＨであり； Ｙ′はＨ又はＯＨであり； 但し、ＺがＮ₃ である場合、ＹはＨであり、又はＺ′がＮ₃ である場合、Ｙ′
   はＨである）； 【化３】 （ここで、ＸはＯであり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｂ及びＢ′は式IIｃ及びIIｄで定義され； ＸはＯであり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｂはウラシルであり； Ｂ′は式IIｃ及びIIｄで定義され；又は ＸはＯであり； Ｚ，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｚ′はＨであり； Ｂはウラシルであり； Ｂ′は式IIｃ及びIIｄで定義され；又は ＸはＯであり； Ｚ及びＹはＯＨであり； Ｚ′はＮ₃ であり； Ｙ′はＨであり； Ｂはウラシルであり； Ｂ′はチミンであり；又は ＸはＯであり； Ｚ及びＺ′はＮ₃ であり； Ｙ及びＹ′はＨであり； Ｂ及びＢ′はチミンであり；又は ＸはＣＨ₂ ，ＣＦ₂ ，若しくはＮＨであり； Ｚ，Ｚ′，Ｙ、及びＹ′はＯＨであり； Ｂ及びＢ′は式IIｃ及びIIｄで定義される）； 【化４】 （ここで、Ｒ₁ は水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニル、又
   はフェニルオキシであり；ここで前記Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、フェニルオキ
   シの少なくとも１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_{1- 4} アルキル、Ｃ_6-10アリール、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、
   スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、ジＣ_{1- 4} アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここで前記
   アルキル基は、ヘテロ環、ω−Ａ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）−、及びω
   −Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アルキル）−を形成するために任意に結合し、ここ
   で、Ａはアミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカルボキシルであり； Ｒ₂ はＯであるか又は存在しておらず；あるいは Ｒ₁ 及びＲ₂ は一緒に、エテノ部分の４又は５位でＣ_1-4 アルキル、フェニル
   又はフェニルオキシで任意に置換された５員の縮合イミダゾール環を形成し、こ
   こで前記Ｃ_1-4 アルキル、フェニル、フェニルオキシの少なくとも１つの水素が
   、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール
   、Ｃ_7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ス
   ルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、及びジＣ _1-4 アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここで、
   前記ジアルキル基がヘテロ環がヘテロ環を形成するために任意に結合し；そして Ｒ₃ が水素、ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、フェニルであ
   り；又はフェニルオキシであり； ここで前記ＮＨ₂ 、Ｃ_1-8 アルキル、フェニル、又はフェニルオキシの少なくと
   も１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ _7-12 アリールアルキル、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルキルオキシ、Ｃ _1-4 アルキルチオ、フェニルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、カルボキシ、
   シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミ
   ノ、Ｃ_1-4 アルキルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ_7-12アリールアルキルアミノ、
   ジＣ_1-4 アルキルアミノから成る群から選択される部分で任意に置換され、ここ
   で、前記ジアルキル基は、ヘテロ環、ω−Ａ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）
   Ｂ−、及びω−Ａ（アルキル）ＮＨＣＯ（アルキル）Ｂ−を形成するために任意
   に結合し、ここで、Ａ及びＢは独立してアミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカ
   ルボキシルである）； 【化５】 （ここで、Ｒ₄ は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、Ｃ_7-12アリ
   ールアルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルアミ
   ノ又はジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、前記アルキル基はヘテロ環を形
   成する様に任意に結合し； Ｒ₅ は水素、アセチル、ベンゾイル、Ｃ_1-6 アルキル、フェニルオキシ、Ｃ_{1- 5} アルカノイル、アロイル、又はスルホン酸塩であり； Ｒ₆ はヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12アリールアルコキ
   シ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｓ−フェニル、Ｃ_1-5 二置換アミノ、トリア
   ゾリル、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、又はジＣ_1-4 アルキルアミノであり、ここで、
   前記ジアルキル基は任意にヘテロ環を形成する様に結合しているか、又は置換さ
   れた環を形成するためにＮ³ に結合し；あるいは Ｒ₅ 及びＲ₆ は一緒に、ピリミジン環の３位と４位の間に５員の縮合イミダゾ
   ール環を形成し、そして３，Ｎ⁴ −エテノシトシン誘導体を形成し、ここで、前
   記エテノ部分は４又は５位で、Ｃ_1-4 アルキル；フェニル；又はフェニルオキシ
   で任意に置換され；ここで前記Ｃ_1-4 アルキル；フェニル又はフェニルオキシの
   うち少なくとも１つの水素が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_{1- 4} アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、
   ニトロ、スルホンアミド、スルホン酸塩、リン酸塩、スルホン酸、アミノ、Ｃ_{1- 4} アルキルアミノ、及びジＣ１−４アルキルアミノから成る群から選択され、こ
   こで、前記ジアルキル基はヘテロ環を形成する様に任意に結合し； Ｒ₇ は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、又はＣ_2-8 アルケニルであり、こ
   こで、前記アルケニル部分は環を形成するために酸素を介して任意に結合し、こ
   こで、前記酸素の隣りの炭素上の、前記アルケニル部分の少なくとも１つの水素
   が、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、置換Ｃ_2-8 アルキニル、ハロゲン、置換Ｃ_1-4
   アルキル、ＣＦ₃ 、Ｃ_2-3 アルケニル、Ｃ_2-3 アルキニル、アリルアミノ、ブロ
   モビニル、プロペン酸エチル、又はプロペン酸で任意に置換され；あるいは Ｒ₆ 及びＲ₇ は一緒に、Ｒ₆ でＮ又はＯを介して結合した、５又は６員の飽和
   又は不飽和環を形成し、前記環は、それ自身が官能性を有する置換基を任意に含
   み；但し、Ｒ₈ がアミノ又は置換アミノである場合、Ｒ₇ は水素であり；そして Ｒ₈ は水素、アミノ又はジＣ_1-4 アルキルアミノ、Ｃ_1-4 アルコキシ、Ｃ_7-12 アリールアルコキシ、Ｃ_1-4 アルキルチオ、Ｃ_7-12アリールアルキルチオ、カル
   ボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ又は
   フェニルチオである）の化合物を投与することを含んで成る方法。
2. 【請求項２】 Ｂ及びＢ′が独立して式IIｃ及びIIｄ 【化６】 【化７】 （ここで、Ｒ₄ はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、アラルコキシ、Ｃ _1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、及びジアルキルアミノであり、アルキ
   ル基がヘテロ環を形成する様に任意に結合し； Ｒ₅ は水素、アシル、Ｃ_1-6 アルキル、アロイル、Ｃ_1-5 アルカノイル、ベン
   ゾイル、又はスルホン酸塩であり； Ｒ₆ はヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アラルコキシ、Ｃ_1-6 アルキル
   チオ、Ｃ_1-5 二置換アミノ、トリアゾリル、アルキルアミノ、又はジアルキルア
   ミノであり、ここで、アルキル基が任意に、ヘテロ環を形成するために結合し、
   又は任意に置換された環を形成するために結合し； Ｒ₇ は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルケニルであり、ここで、アル
   ケニル部分はアルキニル又は水素で置換されたアルキル又はアリール基によって
   酸素に隣接している炭素上で任意に置換された環を形成するために、酸素を介し
   て任意に結合し、ここでＲ₈ はアミノ又は置換されたアミノ及びハロゲン、アル
   キル、置換されたアルキル、ペルハロメチルＣ_2-6 アルキル、Ｃ_2-3 アルケニル
   、又は置換されたエテニル（例えば、アリルアミノ、ブロモビニル及びプロペン
   酸エチル、又はプロペン酸）、Ｃ_2-3 アルキニル又は置換されたアルキニルであ
   り、Ｒ₆ がアミノ又は置換されたアミノ以外であり、そしてＲ₅ −Ｒ₆ が一緒に
   、Ｒ₆ のＮ又はＯを介して結合した５又は６員の飽和又は不飽和環を形成しうる
   場合、前記環は置換基を含むことがあり、これ自身が官能性を含み； Ｒ₈ は水素、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールアル
   キルチオ、カルボキサミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、
   フェノキシ、又はフェニルチオである）の化合物又は医薬として許容されるその
   エステル若しくは塩である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 水和を増大させるのに有効な量の式Ｉ，II，III 又はIVの化
   合物が、乾燥眼球疾患を処置するために眼に投与される、請求項１又は２に記載
   の方法。
4. 【請求項４】 水和を増大させるのに有効な量の式Ｉ，II，III 又はIVの化
   合物が、副鼻腔炎を処置するために副鼻腔に投与される、請求項１又は２に記載
   の方法。
5. 【請求項５】 水和を増大させるのに有効な量の式Ｉ，II，III 又はIVの化
   合物が口内乾燥疾患を処置するために口に投与される、請求項１又は２に記載の
   方法。
6. 【請求項６】 水和を増大させるのに有効な量の式Ｉ，II，III 又はIVの化
   合物が角膜損傷を処置するために眼に投与される、請求項１又は２に記載の方法
   。
7. 【請求項７】 水和を増大させるのに有効な量の式Ｉ，II，III 又はIVの化
   合物が腟乾燥を処置するために腟に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
8. 【請求項８】 好ましい化合物がＵＤＰである、請求項３に記載の方法。
9. 【請求項９】 痰に含まれる肺の深部の上皮細胞の細胞異常性を検出するた
   めの、痰の試料を喀出することを容易にする方法であって、前記細胞異常性が肺
   疾患の兆候であり、対象者の少なくとも１つの肺に、喀出を増大させる量の式Ｉ
   ，II，III 又はIVの化合物を投与することを含んで成る方法。
10. 【請求項１０】 前記肺疾患が肺ガン及び結核を含んで成る群から選択され
    る、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 痰の解析が細胞学的解析、免疫組織化学的解析、細菌解析
    及びＤＮＡ解析を含んで成る、請求項９に記載の方法。
12. 【請求項１２】 好ましい化合物がＵＤＰである、請求項９に記載の方法。